CA2309676C - Obtention de vaccins destines a prevenir les effets pathogenes associes a une infection retrovirale - Google Patents
Obtention de vaccins destines a prevenir les effets pathogenes associes a une infection retrovirale Download PDFInfo
- Publication number
- CA2309676C CA2309676C CA2309676A CA2309676A CA2309676C CA 2309676 C CA2309676 C CA 2309676C CA 2309676 A CA2309676 A CA 2309676A CA 2309676 A CA2309676 A CA 2309676A CA 2309676 C CA2309676 C CA 2309676C
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- protein
- leu
- host
- gln
- mutation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 title claims abstract description 19
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 title description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 180
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 179
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 102
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 80
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 73
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims abstract description 50
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 28
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102100021696 Syncytin-1 Human genes 0.000 claims abstract 12
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 64
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 64
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 42
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 27
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 22
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 14
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 10
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 10
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 10
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000013638 trimer Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 claims description 4
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 claims description 3
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 claims description 3
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 claims description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 25
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 168
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 150
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 51
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 42
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 37
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 31
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 24
- XOIATPHFYVWFEU-DCAQKATOSA-N Glu-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XOIATPHFYVWFEU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 20
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 19
- 108010011667 Ala-Phe-Ala Proteins 0.000 description 17
- HUWSBFYAGXCXKC-CIUDSAMLSA-N Glu-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O HUWSBFYAGXCXKC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 17
- UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N Val-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 17
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 17
- CGWVCWFQGXOUSJ-ULQDDVLXSA-N Arg-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CGWVCWFQGXOUSJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 16
- LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 16
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 15
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 15
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 14
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 12
- UYPPAMNTTMJHJW-KCTSRDHCSA-N Gly-Ile-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O UYPPAMNTTMJHJW-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 12
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 12
- YDWZGVCXMVLDQH-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O YDWZGVCXMVLDQH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 11
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 11
- LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 11
- JNRFYJZCMHHGMH-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JNRFYJZCMHHGMH-UBHSHLNASA-N 0.000 description 11
- XUIOBCQESNDTDE-FQPOAREZSA-N Tyr-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O XUIOBCQESNDTDE-FQPOAREZSA-N 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 10
- PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- HIIZIQUUHIXUJY-GUBZILKMSA-N Lys-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HIIZIQUUHIXUJY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 10
- QHWMVGCEQAPQDK-UMPQAUOISA-N Trp-Thr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O QHWMVGCEQAPQDK-UMPQAUOISA-N 0.000 description 10
- BVWADTBVGZHSLW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N BVWADTBVGZHSLW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 10
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 10
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 9
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 8
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 8
- XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N Gln-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- OUBUHIODTNUUTC-WDCWCFNPSA-N Gln-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OUBUHIODTNUUTC-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 7
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 7
- JUWJEAPUNARGCF-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JUWJEAPUNARGCF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 7
- PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- KEGBFULVYKYJRD-LFSVMHDDSA-N Thr-Ala-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEGBFULVYKYJRD-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 7
- XKGZEDNYGPNJAR-XIRDDKMYSA-N Trp-Asn-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)N XKGZEDNYGPNJAR-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 7
- SGQSAIFDESQBRA-IHPCNDPISA-N Trp-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SGQSAIFDESQBRA-IHPCNDPISA-N 0.000 description 7
- NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N Val-Pro-Trp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 7
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 7
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 7
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 7
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 7
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 6
- OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- ALCAUWPAMLVUDB-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ALCAUWPAMLVUDB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- QCTLGOYODITHPQ-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QCTLGOYODITHPQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 6
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 6
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N Gln-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- PNTWNAXGBOZMBO-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PNTWNAXGBOZMBO-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 5
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 5
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 5
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 5
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- FWTBMGAKKPSTBT-GUBZILKMSA-N Met-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FWTBMGAKKPSTBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 5
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N Ala-Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N Ala-Leu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 4
- LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- WSOKZUVWBXVJHX-CIUDSAMLSA-N Asp-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WSOKZUVWBXVJHX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- NXQCSPVUPLUTJH-WHFBIAKZSA-N Cys-Ser-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O NXQCSPVUPLUTJH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N Gly-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- IALVDKNUFSTICJ-GMOBBJLQSA-N Ile-Met-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N IALVDKNUFSTICJ-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 4
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- GGNOBVSOZPHLCE-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GGNOBVSOZPHLCE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- YAWKHFKCNSXYDS-XIRDDKMYSA-N Met-Glu-Trp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N YAWKHFKCNSXYDS-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- XLTSAUGGDYRFLS-UMPQAUOISA-N Met-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O XLTSAUGGDYRFLS-UMPQAUOISA-N 0.000 description 4
- PBWNICYZGJQKJV-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Cys Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PBWNICYZGJQKJV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N Thr-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 4
- YEGMNOHLZNGOCG-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YEGMNOHLZNGOCG-UBHSHLNASA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- PVQLRJRPUTXFFX-CIUDSAMLSA-N Ala-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PVQLRJRPUTXFFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N Ala-Val-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 3
- ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N Cys-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)CS NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 3
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 3
- SOBBAYVQSNXYPQ-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SOBBAYVQSNXYPQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 3
- VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N Ile-Cys-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- WKSHBPRUIRGWRZ-KCTSRDHCSA-N Ile-Trp-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N WKSHBPRUIRGWRZ-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 3
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 3
- QTZXSYBVOSXBEJ-WDSKDSINSA-N Met-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O QTZXSYBVOSXBEJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- PTLMYJOMJLTMCB-KKUMJFAQSA-N Phe-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N PTLMYJOMJLTMCB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 3
- XEVHXNLPUBVQEX-DVJZZOLTSA-N Thr-Trp-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N)O XEVHXNLPUBVQEX-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 3
- RNFZZCMCRDFNAE-WFBYXXMGSA-N Trp-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RNFZZCMCRDFNAE-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 3
- XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N Val-Gln-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 3
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- XRUJOVRWNMBAAA-NHCYSSNCSA-N Ala-Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 XRUJOVRWNMBAAA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- 241000713826 Avian leukosis virus Species 0.000 description 2
- 241000713756 Caprine arthritis encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- XFKUFUJECJUQTQ-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XFKUFUJECJUQTQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PYFIQROSWQERAS-LBPRGKRZSA-N Gly-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 PYFIQROSWQERAS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N Leu-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- BGGTYDNTOYRTTR-MEYUZBJRSA-N Leu-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O BGGTYDNTOYRTTR-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 2
- JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- FGXIJNMDRCZVDE-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N FGXIJNMDRCZVDE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RSTWKJFWBKFOFC-JYJNAYRXSA-N Pro-Trp-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RSTWKJFWBKFOFC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 241001529934 Simian T-lymphotropic virus 3 Species 0.000 description 2
- 241000713675 Spumavirus Species 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 2
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- MHCLIYHJRXZBGJ-AAEUAGOBSA-N Trp-Gly-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O MHCLIYHJRXZBGJ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- LNWSJGJCLFUNTN-ZOBUZTSGSA-N Val-Trp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N LNWSJGJCLFUNTN-ZOBUZTSGSA-N 0.000 description 2
- 208000010094 Visna Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 2
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 2
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002122 leukaemogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N Ala-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N Ala-Gln-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DUMYKLNEYCJLQK-UHFFFAOYSA-N Ala-Gln-Gln-His Chemical compound CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 DUMYKLNEYCJLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BDQNLQSWRAPHGU-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BDQNLQSWRAPHGU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UCDOXFBTMLKASE-HERUPUMHSA-N Ala-Ser-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N UCDOXFBTMLKASE-HERUPUMHSA-N 0.000 description 1
- OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N Ala-Thr-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- 101100107610 Arabidopsis thaliana ABCF4 gene Proteins 0.000 description 1
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N Arg-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N Arg-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HIMXTOIXVXWHTB-DCAQKATOSA-N Arg-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N HIMXTOIXVXWHTB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BSGSDLYGGHGMND-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N BSGSDLYGGHGMND-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N Arg-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QYXNFROWLZPWPC-FXQIFTODSA-N Asn-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QYXNFROWLZPWPC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JXMREEPBRANWBY-VEVYYDQMSA-N Asn-Thr-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JXMREEPBRANWBY-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- LJRPYAZQQWHEEV-FXQIFTODSA-N Asp-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LJRPYAZQQWHEEV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZXRQJQCXPSMNMR-XIRDDKMYSA-N Asp-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZXRQJQCXPSMNMR-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000714230 Avian leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000713838 Avian myeloblastosis virus Species 0.000 description 1
- 241000713836 Avian myelocytomatosis virus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000714266 Bovine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- ZGERHCJBLPQPGV-ACZMJKKPSA-N Cys-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N ZGERHCJBLPQPGV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HJXSYJVCMUOUNY-SRVKXCTJSA-N Cys-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N HJXSYJVCMUOUNY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102100025698 Cytosolic carboxypeptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical group SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282323 Felidae Species 0.000 description 1
- 241000714174 Feline sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 101150048348 GP41 gene Proteins 0.000 description 1
- INKFLNZBTSNFON-CIUDSAMLSA-N Gln-Ala-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O INKFLNZBTSNFON-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- INFBPLSHYFALDE-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O INFBPLSHYFALDE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OETQLUYCMBARHJ-CIUDSAMLSA-N Gln-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OETQLUYCMBARHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N Gln-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ODBLJLZVLAWVMS-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ODBLJLZVLAWVMS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RKAQZCDMSUQTSS-FXQIFTODSA-N Gln-Asp-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RKAQZCDMSUQTSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NMYFPKCIGUJMIK-GUBZILKMSA-N Gln-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N NMYFPKCIGUJMIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DSRVQBZAMPGEKU-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DSRVQBZAMPGEKU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N Glu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ATRHMOJQJWPVBQ-DRZSPHRISA-N Glu-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ATRHMOJQJWPVBQ-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- RCCDHXSRMWCOOY-GUBZILKMSA-N Glu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RCCDHXSRMWCOOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N Glu-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SBYVDRJAXWSXQL-AVGNSLFASA-N Glu-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SBYVDRJAXWSXQL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N Glu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- PMSDOVISAARGAV-FHWLQOOXSA-N Glu-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PMSDOVISAARGAV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N Gly-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)CN ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- MHZXESQPPXOING-KBPBESRZSA-N Gly-Lys-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MHZXESQPPXOING-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N His-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IGBBXBFSLKRHJB-BZSNNMDCSA-N His-Lys-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IGBBXBFSLKRHJB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WPUAVVXYEJAWIV-KKUMJFAQSA-N His-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N WPUAVVXYEJAWIV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 101000932590 Homo sapiens Cytosolic carboxypeptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241001135958 Human type D retrovirus Species 0.000 description 1
- IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- QUAAUWNLWMLERT-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QUAAUWNLWMLERT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N Leu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FOEHRHOBWFQSNW-KATARQTJSA-N Leu-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O FOEHRHOBWFQSNW-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N Leu-Gln-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N Leu-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- YESNGRDJQWDYLH-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YESNGRDJQWDYLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N Leu-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- NTEVEUCLFMWSND-SRVKXCTJSA-N Lys-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NTEVEUCLFMWSND-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MRWXLRGAFDOILG-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MRWXLRGAFDOILG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WKUXWMWQTOYTFI-SRVKXCTJSA-N Lys-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N WKUXWMWQTOYTFI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QBHGXFQJFPWJIH-XUXIUFHCSA-N Lys-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN QBHGXFQJFPWJIH-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N Met-Glu-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 101001033003 Mus musculus Granzyme F Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- HTKNPQZCMLBOTQ-XVSYOHENSA-N Phe-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O HTKNPQZCMLBOTQ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N Phe-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- AGTHXWTYCLLYMC-FHWLQOOXSA-N Phe-Tyr-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AGTHXWTYCLLYMC-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 102100037265 Podoplanin Human genes 0.000 description 1
- MTMJNKFZDQEVSY-BZSNNMDCSA-N Pro-Val-Trp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O MTMJNKFZDQEVSY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 108010072476 SIV envelope protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 101100068078 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GCN4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SVWQEIRZHHNBIO-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SVWQEIRZHHNBIO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WGDYNRCOQRERLZ-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N WGDYNRCOQRERLZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZWSZBWAFDZRBNM-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZWSZBWAFDZRBNM-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001247203 Syngnathidae Species 0.000 description 1
- UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N Thr-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N Thr-Gly-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- HYLNRGXEQACDKG-NYVOZVTQSA-N Trp-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HYLNRGXEQACDKG-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 1
- IMXAAEFAIBRCQF-SIUGBPQLSA-N Tyr-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N IMXAAEFAIBRCQF-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- ZRPLVTZTKPPSBT-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZRPLVTZTKPPSBT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 240000003864 Ulex europaeus Species 0.000 description 1
- 235000010730 Ulex europaeus Nutrition 0.000 description 1
- BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N Val-Glu-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 108010055246 excisionase Proteins 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 208000021601 lentivirus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/21—Retroviridae, e.g. equine infectious anemia virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1036—Retroviridae, e.g. leukemia viruses
- C07K16/1045—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV
- C07K16/1063—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV env, e.g. gp41, gp110/120, gp160, V3, PND, CD4 binding site
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/246—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/15011—Lentivirus, not HIV, e.g. FIV, SIV
- C12N2740/15022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16111—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV env
- C12N2740/16122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16111—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV env
- C12N2740/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Abstract
Pour obtenir un vaccin contre les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte par un rétrovirus, dans le cas où les cellules cibles du rétrovirus possèdent un récepteur membranaire pour une protéine de l'hôte et où l'infection virale induit une réponse immunitaire dirigée à la fois contre une protéine d'enveloppe du virus et contre une protéine de l'hôte, on prépare un agent vaccinal à base d'un polypeptide comprenant un fragment d'une zone immunodominante et conservée de la protéine d'enveloppe du rétrovirus, sous une forme modifiée telle que l'agent vaccinal induit une réponse immunitaire dirigée contre la protéine d'enveloppe et non contre la protéine de l'hôte.
Description
Obtention de vaccins destinés à prévenir les effets pathogènes associes à une infection rétrovirale La présente invention concerne un procédé pour obtenir des vaccins destinés à prévenir les effets pathogènes associés, chez les humains ou chez les animaux vertébrés, à des infections rétrovirales.
Les effets pathogènes associés à une infection rétrovirale sont les effets néfastes, incluant d'éventuels effets oncogènes ou immunosuppresseurs, induits par l'introduction d'un rétrovirus dans l'organisme d'un hôte (mammifère, oiseau ou encore poisson), suivie de la pénétration et de la réplication dudit rétrovirus dans des cellules de l'hôte qui sont des cellules cibles du rétrovirus, c'est-à-dire des cellules dans lesquelles le virus est capable de pénétrer.
Les rétrovirus sont ainsi nommés parce qu'ils ont la capacité, grâce à l'enzyme appelée transcriptase inverse, d'effectuer une transcription d'ARN en ADN, alors que chez les êtres vivants l'information génétique va habituellement de l'ADN
des chromosomes aux protéines, par l'intermédiaire de l'ARN
messager.
Dans la famille des rétrovirus, on distingue trois sous-familles : les oncovirus, les lentivirus et les spumavirus.
Les oncovirus sont des rétrovirus ainsi nommés car ils peuvent être associés à des cancers et des infections malignes. On peut citer par exemple les virus leucémogènes (tels que le virus de la leucémie aviaire (ALV), le virus de la leucémie mucine (MULV), encore nommé virus de Moloney, le virus de la leucémie féline (FELV), des virus de la leucémie humaine tels que HTLV1 et HTLV2, le virus de la leucémie simienne ou STLV, le virus de la leucémie bovine ou BLV), les oncovirus de type D des primates, les oncovirus de type B inducteurs de tumeurs mammaires, ou des oncovirus provoquant un cancer rapide (tel que le virus du sarcome de Rous ou RSV) ; voir par exemple STEHELIN et al., J. Mol.Biol.
101 : 349-365 (1976).
Les lentivirus sont ainsi nommés parce qu'ils sont responsables de pathologies à évolution lente impliquant très fréquemment des phénomènes immunosupresseurs, incluant des SIDAS.
WO 99/25377 PCf/FR98/02447
Les effets pathogènes associés à une infection rétrovirale sont les effets néfastes, incluant d'éventuels effets oncogènes ou immunosuppresseurs, induits par l'introduction d'un rétrovirus dans l'organisme d'un hôte (mammifère, oiseau ou encore poisson), suivie de la pénétration et de la réplication dudit rétrovirus dans des cellules de l'hôte qui sont des cellules cibles du rétrovirus, c'est-à-dire des cellules dans lesquelles le virus est capable de pénétrer.
Les rétrovirus sont ainsi nommés parce qu'ils ont la capacité, grâce à l'enzyme appelée transcriptase inverse, d'effectuer une transcription d'ARN en ADN, alors que chez les êtres vivants l'information génétique va habituellement de l'ADN
des chromosomes aux protéines, par l'intermédiaire de l'ARN
messager.
Dans la famille des rétrovirus, on distingue trois sous-familles : les oncovirus, les lentivirus et les spumavirus.
Les oncovirus sont des rétrovirus ainsi nommés car ils peuvent être associés à des cancers et des infections malignes. On peut citer par exemple les virus leucémogènes (tels que le virus de la leucémie aviaire (ALV), le virus de la leucémie mucine (MULV), encore nommé virus de Moloney, le virus de la leucémie féline (FELV), des virus de la leucémie humaine tels que HTLV1 et HTLV2, le virus de la leucémie simienne ou STLV, le virus de la leucémie bovine ou BLV), les oncovirus de type D des primates, les oncovirus de type B inducteurs de tumeurs mammaires, ou des oncovirus provoquant un cancer rapide (tel que le virus du sarcome de Rous ou RSV) ; voir par exemple STEHELIN et al., J. Mol.Biol.
101 : 349-365 (1976).
Les lentivirus sont ainsi nommés parce qu'ils sont responsables de pathologies à évolution lente impliquant très fréquemment des phénomènes immunosupresseurs, incluant des SIDAS.
WO 99/25377 PCf/FR98/02447
-2-Le Tableau 1 annexé indique à titre illustratif les pathologies associées à certains lentivirus, ainsi que les principales cellules cibles de ces lentivirus.
Les spumavirus manifestent assez peu de spécificité pour un type de cellule donné ou une espèce donnée, et ils sont parfois associés à des phénomènes immunosupresseurs. ; c'est le cas par exemple du virus spumeux du singe (ou SFV).
L'un des buts de la présente invention est l'élaboration de procédés et produits vaccinaux visant à prévenir efficacement les effets pathogènes, y compris les effets oncogènes ou immunosupresseurs, associés à l'infection d'un organisme-hôte par un rétrovirus.
L'immunosupression associée à l'infection a été constatée pour un très grand nombre de rétrovirus, et peut être considérée comme une constante pathogène de l'infection rétrovirale ; voir notamment BENDINELLI et al., Advances in Cancer Research 45 : 125-181 (1985). C'est le cas notamment des infections à lentivirus.
C'est également le cas dans bon nombre d'infections à oncovirus ;
voir par exemple P. SONIGO dans l'ouvrage "SIDA et infection par VIH", MONTAGNIER et al. (Médecine Science Flammarion), pages 113-122 (1989).
De nombreux vaccins humains et animaux ont été essayés pour prévenir les effets pathogènes des infections à rétrovirus mais, en règle générale, ces vaccins sont peu efficaces ou inefficaces.
En particulier, dans le domaine du SIDA humain ou animal, on constate que, 14 ans après la découverte du virus HIV (BARRE-SINOUSSI et al., Science 220 : 868-871, 1983), on n'a pas encore pu trouver un vaccin parvenant à enrayer efficacement une infection post-vaccinale HIV ou SIV ; voir par exemple LINHART et al., AIDS Research and Human Retroviruses 13 : 593-599 (1997) ;
VOGT et al., Vaccine 13 : 202-208 (1995) ; et LETVIN et al., J.Virol. 69 : 4569-4571 (1995).
La majorité des préparations vaccinales utilisées comprennent des protéines de l'enveloppe rétrovirale sous différentes formes, par exemple, des virus inactivés, des protéines d'enveloppe comme les protéines gp 120 et gp 160 de HIV (voir notamment GORSE, G.J., Vaccine 10 : 383-388, 1992), des cores de virus avec des protéines d'enveloppe, ou des protéines d'enveloppe associées à différents
Les spumavirus manifestent assez peu de spécificité pour un type de cellule donné ou une espèce donnée, et ils sont parfois associés à des phénomènes immunosupresseurs. ; c'est le cas par exemple du virus spumeux du singe (ou SFV).
L'un des buts de la présente invention est l'élaboration de procédés et produits vaccinaux visant à prévenir efficacement les effets pathogènes, y compris les effets oncogènes ou immunosupresseurs, associés à l'infection d'un organisme-hôte par un rétrovirus.
L'immunosupression associée à l'infection a été constatée pour un très grand nombre de rétrovirus, et peut être considérée comme une constante pathogène de l'infection rétrovirale ; voir notamment BENDINELLI et al., Advances in Cancer Research 45 : 125-181 (1985). C'est le cas notamment des infections à lentivirus.
C'est également le cas dans bon nombre d'infections à oncovirus ;
voir par exemple P. SONIGO dans l'ouvrage "SIDA et infection par VIH", MONTAGNIER et al. (Médecine Science Flammarion), pages 113-122 (1989).
De nombreux vaccins humains et animaux ont été essayés pour prévenir les effets pathogènes des infections à rétrovirus mais, en règle générale, ces vaccins sont peu efficaces ou inefficaces.
En particulier, dans le domaine du SIDA humain ou animal, on constate que, 14 ans après la découverte du virus HIV (BARRE-SINOUSSI et al., Science 220 : 868-871, 1983), on n'a pas encore pu trouver un vaccin parvenant à enrayer efficacement une infection post-vaccinale HIV ou SIV ; voir par exemple LINHART et al., AIDS Research and Human Retroviruses 13 : 593-599 (1997) ;
VOGT et al., Vaccine 13 : 202-208 (1995) ; et LETVIN et al., J.Virol. 69 : 4569-4571 (1995).
La majorité des préparations vaccinales utilisées comprennent des protéines de l'enveloppe rétrovirale sous différentes formes, par exemple, des virus inactivés, des protéines d'enveloppe comme les protéines gp 120 et gp 160 de HIV (voir notamment GORSE, G.J., Vaccine 10 : 383-388, 1992), des cores de virus avec des protéines d'enveloppe, ou des protéines d'enveloppe associées à différents
-3-vecteurs (virus chimères, bactéries) ; voir Levy J.A., Trans.Med.Rev. 2 : 265-271, 1988 et Microbiol.Rev.57 : 183-289, 1993, en particulier page 247.
D'autres préparations utilisent des fragments de l'enveloppe rétrovirale ou des peptides immunodominants issus des glycoprotéines d'enveloppe, ces peptides étant présentés sous différentes formes (lipopeptides, peptides liés à une protéine support), de façon à les rendre immunogènes ; voir notamment Eriksson et al., Vaccine, 11 : 859-865 (1993).
Les stratégies vaccinales classiquement décrites, par exemple dans le domaine du SIDA humain, simien ou félin, préconisent de ne pas modifier les épitopes conservés et immunodominants des protéines d'enveloppe, ce qui peut sembler tout à fait logique. En effet, d'une part, ces épitopes conservés sont communs à
différentes souches virales, ce qui est favorable à l'élaboration d'un vaccin qui doit induire une réponse immunitaire dirigée contre une majorité de souches. D'autre part, ces épitopes immunodominants sont bien reconnus par le système immunitaire, cellulaire ou humoral, lors du processus vaccinal et infectieux et, de surcroît, ils représentent fréquemment des sites de neutralisation ; voir par exemple HO et al., J.Virol. 61 : 2024-2028 (1987) ; JOHNSON et al., J.Exp.Med 175 : 961-971 (1992) ;
SHAFFERMAN et al., P.N.A.S. U.S.A. 88 : 7126-7130 (1991) ; et HAMMOND et al., J.Immunol. 146 : 1470-1477 (1991).
Le procédé de l'invention consiste, au contraire, à modifier des épitopes conservés et immunodominants de certaines protéines de l'enveloppe virale, afin d'aboutir à un vaccin efficace.
En effet, les auteurs de la présente invention ont découvert que des zones conservées et immunodominantes de l'enveloppe rétrovirale peuvent être à l'origine de phénomènes auto-immuns nuisibles. A titre d'exemple, dans le cas du SIDA humain, ils ont observé que certaines zones conservées et immunodominantes de l'enveloppe du VIH présentent des analogies de structure tridimensionnelle et/ou des réactions croisées avec certaines zones d'au moins une protéine du système immunitaire humain, de sorte que l'administration comme vaccin d'une protéine virale contenant lesdites zones intactes induit une réponse immunitaire
D'autres préparations utilisent des fragments de l'enveloppe rétrovirale ou des peptides immunodominants issus des glycoprotéines d'enveloppe, ces peptides étant présentés sous différentes formes (lipopeptides, peptides liés à une protéine support), de façon à les rendre immunogènes ; voir notamment Eriksson et al., Vaccine, 11 : 859-865 (1993).
Les stratégies vaccinales classiquement décrites, par exemple dans le domaine du SIDA humain, simien ou félin, préconisent de ne pas modifier les épitopes conservés et immunodominants des protéines d'enveloppe, ce qui peut sembler tout à fait logique. En effet, d'une part, ces épitopes conservés sont communs à
différentes souches virales, ce qui est favorable à l'élaboration d'un vaccin qui doit induire une réponse immunitaire dirigée contre une majorité de souches. D'autre part, ces épitopes immunodominants sont bien reconnus par le système immunitaire, cellulaire ou humoral, lors du processus vaccinal et infectieux et, de surcroît, ils représentent fréquemment des sites de neutralisation ; voir par exemple HO et al., J.Virol. 61 : 2024-2028 (1987) ; JOHNSON et al., J.Exp.Med 175 : 961-971 (1992) ;
SHAFFERMAN et al., P.N.A.S. U.S.A. 88 : 7126-7130 (1991) ; et HAMMOND et al., J.Immunol. 146 : 1470-1477 (1991).
Le procédé de l'invention consiste, au contraire, à modifier des épitopes conservés et immunodominants de certaines protéines de l'enveloppe virale, afin d'aboutir à un vaccin efficace.
En effet, les auteurs de la présente invention ont découvert que des zones conservées et immunodominantes de l'enveloppe rétrovirale peuvent être à l'origine de phénomènes auto-immuns nuisibles. A titre d'exemple, dans le cas du SIDA humain, ils ont observé que certaines zones conservées et immunodominantes de l'enveloppe du VIH présentent des analogies de structure tridimensionnelle et/ou des réactions croisées avec certaines zones d'au moins une protéine du système immunitaire humain, de sorte que l'administration comme vaccin d'une protéine virale contenant lesdites zones intactes induit une réponse immunitaire
-4-qui est à l'origine de réactions auto-immunes néfastes conduisant à l'échec vaccinal.
A l'origine de la présente invention, on trouve, d'une part, l'observation mentionnée précédemment que des zones conservées et immunodominantes de certains rétrovirus, présentes habituellement dans des préparations vaccinales, sont précisément, dans bon nombre de cas, des zones qui provoquent des réactions auto-immunes néfastes parce qu'elles présentent des analogies de structure tridimensionnelle et/ou des réactions croisées avec certaines protéines de l'hôte du virus. A l'origine de la présente invention, on trouve aussi, d'autre part, l'observation que lesdites protéines de l'hôte utilisent la même cellule cible, ou les mêmes cellules cibles, que lesdits rétrovirus. L'ensemble de ces observations effectuées par les auteurs de l'invention les ont conduit à penser que les protéines d'enveloppes rétrovirales et les protéines de l'hôte qui présentent des analogies de structure tridimensionnelle et/ou des réactions croisées se fixent dans de nombreux cas sur les mêmes cellules cibles et possèdent, sur ces cellules cibles, des récepteurs membranaires communs.
On dit qu'une protéine présente une réaction croisée avec une autre protéine lorsqu'il est possible d'obtenir, par immunisation in vivo ou in vitro à l'aide de l'une desdites protéines, une réponse immunitaire dirigée aussi contre l'autre protéine, par exemple lorsque cette immunisation induit une réponse humorale (dite de type B) et permet d'obtenir et de sélectionner au moins un anticorps monoclonal qui est capable de reconnaître l'autre protéine, ou lorsqu'une même réponse immunitaire cellulaire (c'est-à-dire de type T) induite in vitro par l'une des protéines reconnaît les deux protéines, selon les tests connus de mise en évidence d'une réponse immunitaire de type T, tels que par exemple les tests de cytotoxicité in vitro. On sait que le terme "immunisation" désigne le processus d'induction d'une réponse immunitaire consécutive à la stimulation, par mise en contact in vivo ou in vitro, de cellules immunocompétentes d'un hôte avec un antigène, et que l'un des buts de l'administration d'un agent vaccinal est justement d'obtenir une telle immunisation.
L'invention a donc pour objet un procédé d'obtention d'un vaccin contre les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus capable de pénétrer dans une cellule cible dudit hôte, ladite cellule cible possédant un récepteur membranaire pour une protéine dudit hôte, procédé dans lequel on prépare un agent vaccinal à base d'un polypeptide comprenant au moins une partie d'une protéine d'enveloppe d'une souche pathogène dudit rétrovirus, et . dans lequel ledit polypeptide est préparé sous une forme modifiée, étant entendu que ladite partie de la protéine d'enveloppe est choisie parmi celles qui comprennent au moins un fragment d'une zone immunodominante de ladite protéine d'enveloppe, ledit fragment contenant au moins un acide aminé qui est un acide aminé conservé de ladite zone immunodominante et qui est présent dans ladite souche pathogène, ledit polypeptide, à l'état non modifié, induit une réponse immunitaire dirigée à la fois contre ladite zone immunodominante et contre la protéine de l'hôte, et ledit polypeptide modifié est choisi par ceux qui induisent une réponse immunitaire dirigée contre ladite zone immunodominante de la protéine d'enveloppe et non contre la protéine de l'hôte.
L'invention a pour objet un procédé de recherche et d'obtention d'un vaccin contre les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH capable de pénétrer dans une cellule cible dudit hôte, ladite cellule cible possédant un récepteur membranaire pour une protéine de l'hôte interleukine-2 (IL-2), dans lequel:
a) on prépare des agents vaccinaux à base d'un polypeptide comprenant au moins une partie d'une protéine d'enveloppe gp4l d'une souche pathogène dudit rétrovirus, ledit polypeptide étant présent, dans lesdits agents vaccinaux, sous une forme modifiée, ladite partie de la protéine d'enveloppe gp4l étant choisie parmi celles qui comprennent au moins un fragment d'une zone 5a immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp4l, ledit fragment contenant au moins un acide aminé qui est un acide aminé conservé de ladite zone immunodominante et qui est présent dans ladite souche pathogène, ledit polypeptide étant choisi parmi ceux qui, à l'état non modifié, induisent une réponse immunitaire dirigée à la fois contre ladite zone immunodominante et contre la protéine de l'hôte IL-2, et b) on sélectionne comme vaccin un tel polypeptide modifié choisi parmi ceux qui induisent une réponse immunitaire dirigée contre ladite zone immunodominante de la protéine d'enveloppe gp4l et non contre la protéine de l'hôte IL-2.
L'invention a pour objet un procédé de recherche et d'obtention d'un vaccin contre les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH pénétrant dans une cellule cible dudit hôte, ladite cellule cible possédant un récepteur membranaire pour une protéine de l'hôte interleukine-2 (IL-2), dans lequel:
a) on prépare des agents vaccinaux à base d'un polypeptide comprenant au moins une partie d'une protéine d'enveloppe gp4l d'une souche pathogène dudit rétrovirus, ledit polypeptide étant présent, dans lesdits agents vaccinaux, sous une forme modifiée, - ladite partie de la protéine d'enveloppe gp4l étant choisie parmi celles qui comprennent au moins un fragment d'une zone immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp4l, ledit fragment contenant au moins un acide aminé qui est un acide aminé conservé de ladite zone immunodominante et qui est présent dans ladite souche pathogène, - ledit polypeptide étant choisi parmi ceux qui, à l'état non modifié, induisent une réponse immunitaire dirigée à la fois contre ladite zone immunodominante et contre la protéine de l'hôte IL-2, et 5b b) on sélectionne comme vaccin un tel polypeptide modifié choisi parmi ceux qui induisent une réponse immunitaire dirigée contre ladite zone immunodominante de la protéine d'enveloppe gp4l et non contre la protéine de l'hôte IL-2.
L'invention a pour objet un agent vaccinal pouvant être obtenu selon le procédé décrit plus haut.
L'invention a pour objet un agent vaccinal obtenu tel que défini plus haut.
L'invention a pour objet un agent vaccinal contre les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH, ledit rétrovirus étant capable de pénétrer une cellule cible dudit hôte possédant un récepteur membranaire pour une protéine interleukine-2 (IL-2) dudit hôte, ledit rétrovirus possédant une protéine d'enveloppe gp4l induisant une réponse immunitaire dirigée à la fois contre une zone conservée et immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp4l et contre ladite protéine de l'hôte, ledit vaccin contenant un agent vaccinal capable d'induire une réponse immunitaire dirigée contre ladite zone de ladite protéine d'enveloppe gp4l et non contre ladite protéine IL-2.
L'invention a pour objet un agent vaccinal contre les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH, ledit rétrovirus pénétrant une cellule cible dudit hôte possédant un récepteur membranaire pour une protéine interleukine-2 (IL-2) dudit hôte, ledit rétrovirus possédant une protéine d'enveloppe gp4l induisant une réponse immunitaire dirigée à la . fois contre une zone conservée et immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp4l et contre ladite protéine de l'hôte, 5c ledit agent vaccinal étant capable d'induire une réponse immunitaire dirigée contre ladite zone de ladite protéine d'enveloppe gp4l et non contre ladite protéine IL-2.
L'invention a pour objet des anticorps pouvant être obtenus par immunisation à l'aide d'un vaccin tel que décrit plus haut, lesdits anticorps reconnaissant ladite protéine d'enveloppe gp4l et non la protéine de l'hôte IL-2.
L'invention a pour objet des anticorps obtenus par immunisation à l'aide d'un agent vaccinal de l'invention, lesdits anticorps reconnaissant ladite protéine d'enveloppe gp4l et non la protéine de l'hôte IL-2.
L'invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant les anticorps tels que décrits plus haut.
L'invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant les anticorps telle que décrite plus haut et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un polypeptide modifié pouvant être obtenu par le procédé tel que décrit plus haut, dans la préparation d'une composition vaccinale destinée à prévenir les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH capable de pénétrer dans une cellule cible dudit hôte, ladite cellule cible possédant un récepteur membranaire pour une protéine interleukine-2 de l'hôte, et ledit rétrovirus possédant une protéine d'enveloppe gp4l induisant une réponse immunitaire dirigée à la fois contre une zone conservée et immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp4l et contre ladite protéine de l'hôte interleukine-2.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un polypeptide modifié obtenu par le procédé tel que décrit plus haut, dans la préparation d'une composition vaccinale destinée à prévenir les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH pénétrant dans une cellule cible dudit hôte, ladite cellule cible possédant un récepteur membranaire pour une protéine interleukine-2 de l'hôte, et ledit rétrovirus possédant une protéine d'enveloppe gp4l induisant une réponse immunitaire dirigée à la fois contre une zone conservée et 5d immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp4l et contre ladite protéine de l'hôte interleukine-2.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un agent vaccinal tel que défini plus haut dans la préparation d'une composition vaccinale contre ledit rétrovirus.
L'invention a pour objet un polynucléotide codant pour un polypeptide modifié
tel que défini plus haut.
L'invention a pour objet un vecteur d'expression contenant ledit polynucléotide tel que défini plus haut.
Dans la définition du procédé de l'invention qui vient d'être donnée, l'agent vaccinal est dit "à base" d'un polypeptide modifié. Cela signifie que l'agent vaccinal comprend un tel polypeptide modifié, mais cela ne signifie pas que l'agent vaccinal est nécessairement de nature exclusivement polypeptidique. En fait, dans cet agent vaccinal, ledit polypeptide peut, éventuellement, être lié (notamment de façon covalente) ou associé, de façon connue en soi, à toute molécule biocompatible qui peut être choisie, par exemple, parmi les polymères, les lipides, les peptides (y compris des lipopeptides, des glycopeptides, des protéines), les acides nucléiques, les oligosaccharides, etc. Ladite molécule biocompatible peut notamment servir de support à l'agent immunogène polypeptidique.
Elle peut aussi servir à modifier la conformation du polypeptide et, dans ce dernier cas, ladite molécule doit être considérée comme un substituant modifiant le résidu d'acide aminé auquel il est attaché, ledit substituant modifiant ainsi, en définitive, l'antigénicité du polypeptide dont ce résidu d'acide aminé fait partie.
Le procédé de l'invention peut comprendre, au moins dans une phase préliminaire de recherche, une étape consistant à
sélectionner des polypeptides (non modifiés) comprenant au moins une partie, telle que définie ci-dessus, de la protéine d'enveloppe virale d'une souche pathogène du rétrovirus. Cette partie de protéine, qui comprend au moins un fragment immunogène d'une zone immunodominante, est telle que le polypeptide (non modifié) est capable d'induire une réponse immunitaire dirigée à
la fois contre la protéine virale (plus précisément contre le fragment de la zone immunodominante contenu dans ladite partie) et contre la protéine de l'hôte, et c'est l'existence d'une telle réponse immunitaire, dirigée contre la protéine d'enveloppe virale et contre la protéine de l'hôte, qui définit, dans la présente demande, le caractère pathogène d'une souche virale. On peut ainsi sélectionner les polypeptides (non modifiés) comprenant un tel fragment.
Un fragment polypeptidique est dit immunogène si l'immunisation d'un hôte, in vivo ou in vitro, avec ledit fragment, éventuellement lié à un support approprié (tel qu'une protéine, un lipide ou un polypeptide), permet d'obtenir une réponse immunitaire, de type B et/ou de type T, dirigée contre ledit fragment polypeptidique.
Dans la présente demande, lorsqu'on parle d'une réponse immunitaire, sans autres précisions, il s'agit d'une réponse immunitaire d'un vertébré, consécutive à une immunisation in vitro ou in vivo.
Le procédé de l'invention peut aussi comprendre au moins une étape consistant à modifier, de la façon qui sera indiquée ci-après, un polypeptide ainsi sélectionné, et à choisir, parmi les polypeptides ainsi modifiés, au moins un polypeptide modifié qui induit une réponse immunitaire dirigée contre la protéine d'enveloppe virale et non contre la protéine de l'hôte.
Ainsi, alors que l'art antérieur enseignait, comme noté ci-dessus, de ne pas modifier les épitopes conservés et immunodominants des protéines d'enveloppes rétrovirales, le procédé de l'invention a pour but, au contraire, de modifier l'antigénicité de tels épitopes de façon à obtenir une réponse immunitaire différenciée vis-à-vis de la protéine d'enveloppe virale et d'une protéine de l'hôte.
On sait que pour modifier l'antigénicité d'un fragment immunogène d'un polypeptide, il est possible de modifier ledit polypeptide à l'aide d'une mutation portant sur au moins un acide aminé. On définira plus loin ce qu'il faut entendre ici par "mutation". L'acide aminé muté peut être situé dans le fragment immunogène, ou même dans une zone du polypeptide extérieure audit fragment. On sait en effet que la modification d'un acide aminé
situé à l'extérieur d'un fragment peut affecter la structure spatiale dudit fragment, et donc son antigénicité ; en particulier, il a été montré que la conformation d'un résidu d'acide aminé, dans un peptide, peut être influencée par la nature des résidus d'acides aminés à des positions allant de +8 à -8 par rapport à ce résidu d'acide aminé ; voir par exemple GARNIER et al., J.Mol.Biol. 120 : 97-120 (1978). Au-delà, la nature des résidus d'acides aminés a encore une influence, mais cette influence n'est ni systématique ni quantifiable à partir de la seule connaissance de la séquence peptidique considérée.
Un acide aminé muté peut donc être situé, dans le polypeptide modifié, à l'intérieur ou à l'extérieur du fragment immunogène.
Lorsqu'il est à l'extérieur du fragment immunogène, il n'est généralement pas séparé de l'extrémité la plus proche dudit fragment immunogène, dans la chaîne polypeptidique, par plus de huit (et notamment par plus de sept) résidus d'acides aminés. En particulier, un acide aminé, muté conformément à la présente invention, et situé à l'extérieur du fragment immunogène, n'est généralement pas séparé par plus de huit résidus d'acides aminés, et en particulier par plus de sept résidus d'acides aminés, de l'acide aminé conservé le plus proche appartenant à la zone immunodominante dont au moins un fragment est contenu dans le polypeptide non modifié.
Le polypeptide modifié conformément à la présente invention peut être par exemple la protéine d'enveloppe entière d'une souche virale pathogène, modifiée par au moins une mutation comme indiqué
ci-dessus. Le polypeptide modifié peut être aussi une partie de la protéine d'enveloppe d'une souche virale pathogène, modifiée par -B-au moins une mutation comme indiqué précédemment, ladite partie comprenant au moins un fragment immunogène tel que défini précédemment. Le polypeptide modifié peut être également une protéine chimère comprenant au moins une partie de la protéine d'enveloppe, ladite partie de la protéine d'enveloppe étant définie comme précédemment et comportant au moins une mutation.
Le polypeptide modifié utilisé selon l'invention peut être par exemple une glycoprotéine transmembranaire d'un rétrovirus ou un fragment d'une glycoprotéine transmembranaire, en particulier un fragment comprenant une zone externe de ladite glycoprotéine transmembranaire (modifiée), c'est-à-dire une zone qui se trouve sur la face extérieure de la membrane virale. Bien entendu, un tel fragment de protéine comprend au moins une partie d'une zone immunodominante, comme indiqué ci-dessus. Lorsqu'on fait référence à une zone "externe" d'une protéine, il s'agit plus précisément de sa surface accessible au solvant qui peut être définie notamment à
l'aide de logiciels tels que X-plor (voir ci-après) utilisant l'algorithme décrit par Lee & Richards, J. Mol.Biol 55 : 379-400, 1971. Ledit polypeptide peut aussi être sous la forme d'un oligomère d'au moins une partie de ladite glycoprotéine transmembranaire, à l'état modifié.
La définition donnée ci-dessus du procédé de l'invention implique que le polypeptide utilisé comprenne au moins une partie d'une zone immunodominante et conservée d'une protéine d'enveloppe virale. Dans ia description de la présente demande, on appelle "zone conservée" une zone, éventuellement réduite à un seul résidu d'acide aminé, de la protéine virale, où l'on retrouve, pour une majorité de souches d'un virus donné (par exemple dans au moins 6 souches sur 10 environ), un ou plusieurs acides aminés identiques ou fonctionnellement analogues situés à la même position dans des alignements de séquences peptidiques de ladite protéine des diverses souches. Un tel acide aminé identique ou fonctionnellement analogue est appelé acide aminé conservé. La notion de conservation d'acides aminés fonctionnellement analogues est connue, et il existe de nombreuses matrices de substitutions permettant de quantifier cette notion (Dayhoff, M.O. et al., in Atlas of Protein Sequence and Structure, 1978, Vol 5, Suppl 3, Chapitres 22 et 23).
Les zones conservées peuvent être facilement déterminées, après séquençage de protéines de diverses souches du virus étudié, par les méthodes d'alignements multiples des séquences obtenues.
On peut utiliser pour cela par exemple le programme Clustal-w (Thompson J.D. et al., Nucleic Acids Research 22 : 4673 - 4680, 1994). Par ailleurs, les séquences de protéines de diverses souches virales sont souvent accessibles sur des bases de données.
Par exemple, le serveur Web de la base de données HIV de Los Alamos présente les séquences HIV1, HIV2, SIV et FIV, remises à
jour régulièrement. L'adresse de ce serveur sur le réseau Internet est :
http://hiv-web.lanl.gov/HTML/sequences.html Les tableaux 2a, 2b, 2c et 2d annexés sont des exemples d'alignement de séquence des régions appartenant aux glycoprotéines d'enveloppes homologues de la région 545-682 de la glycoprotéine transmembranaire de HIV1 (entrée SWISSPROT ENV_HV1 BR), respectivement pour HIV1, HIV2, FIV et SIV. La dernière ligne des tableaux résume, à l'aide de symboles, le degré d'homologie, et donc le degré de conservation, observé. Le symbole "*" indique une position de l'alignement où le même résidu est présent dans toutes les séquences, le symbole ":" indique une position dans l'alignement où les acides aminés présents dans les différentes séquences sont très similaires, le symbole "." indique une position dans l'alignement où les acides aminés présents dans les différentes séquences sont similaires, et l'absence de symbole indique une position dans l'alignement où les acides aminés présents dans les différentes séquences sont peu similaires. Cette symbolique est utilisée par le programme d'alignement Clustal W
(version 1.7).
Dans la description de la présente demande, on appelle zone immunodominante d'une protéine une séquence peptidique qui induit dans une grande majorité des cas (par exemple dans au moins 7 cas sur 10 environ) une réponse humorale et/ou cellulaire du système immunitaire dirigée contre ladite zone après immunisation avec une protéine contenant ladite séquence ou avec un peptide constitué
essentiellement par ladite séquence.
La définition du procédé de l'invention fait référence aux cellules cibles d'un virus qui sont les cellules à l'intérieur desquelles le virus est capable de pénétrer. Les cellules cibles des rétrovirus sont généralement connues. Les virus ont la propriété de se fixer sur les cellules qu'ils sont susceptibles d'infecter. On peut donc éventuellement rechercher par des expériences de routine in vitro les cellules cibles d'un virus étudié.
La définition du procédé de l'invention fait aussi référence aux cellules de l'hôte ayant un récepteur membranaire pour une protéine de l'hôte. Les cellules de l'hôte ayant un récepteur pour une protéine dudit hôte sont souvent connues et, dans le cas contraire, il est possible, par des expériences de routine, de déterminer si une protéine donnée se fixe sur un certain type de cellules. On peut par exemple utiliser une protéine radiomarquée et déterminer si elle se fixe sur ledit type de cellule. On peut également rechercher si la protéine se fixe sur un récepteur membranaire donné en utilisant une lignée cellulaire transfectée par un gène exprimant ledit récepteur membranaire.
Les protéines de l'hôte pour lesquelles certaines cellules de l'hôte possèdent un récepteur membranaire sont principalement des protéines appartenant à l'ensemble des médiateurs protéiques solubles. Cet ensemble inclut des protéines appelées, selon les cas, hormones, facteurs de croissance ou cytokines, bien qu'il n'y ait pas de frontières tranchées entre ces diverses catégories de médiateurs ; voir par exemple CAVAILLON J.M., Les Cytokines (Masson, Paris, 1996) chapitre 1, pages 1-3 et préface.
Dans la présente demande, on considère qu'une réponse immunitaire, par exemple une réponse anticorps, obtenue par immunisation à l'aide du polypeptide modifié préparé conformément au procédé de l'invention, est dirigée contre la protéine d'enveloppe virale et non contre la protéine de l'hôte, lorsque les anticorps obtenus ont des affinités pour la protéine de l'hôte et pour la protéine d'enveloppe du rétrovirus qui présentent une différence importante, se traduisant notamment par des différences de réactivité considérées comme très significatives dans des tests ELISA, telles que par exemple des densités optiques dans un rapport d'environ 4 (ou davantage), ce qui signifie que la densité
optique observée après fixation desdits anticorps sur la protéine virale est au moins quatre fois plus élevée que celle observée pour la fixation desdits anticorps sur la protéine de l'hôte. De façon analogue, une réponse immunitaire de type cellulaire est considérée comme dirigée contre la protéine d'enveloppe mais non contre la protéine de l'hôte lorsque l'immunisation in vitro de cellules immunocompétentes de l'hôte avec le candidat vaccin induit la formation de cellules activées dont la réaction vis-à-vis de cellules (incluant des lignées cellulaires transfectées) exprimant la protéine d'enveloppe rétrovirale est significativement plus élevée que la réaction vis-à-vis de cellules exprimant la protéine de l'hôte, par exemple lorsque, dans la mesure optique finale, ou dans le comptage final de radioactivité (notamment radioactivité de 51Cr relargué par des cellules cibles) du test mis en oeuvre, ou encore dans l'appréciation par tous moyens connus d'une lyse cellulaire causée par des cellules cytotoxiques induites, les échelles de réponse sont dans un rapport d'environ 4 (ou davantage). Les critères qui viennent d'être indiqués permettent au moins de faire un premier choix parmi les peptides modifiés étudiés, mais en définitive c'est l'absence ou la diminution de l'effet pathogène dû à la suppression ou à l'affaiblissement (mis en évidence par tout moyen approprié) de la réponse immunitaire vis-à-vis de la protéine de l'hôte, qui constituera le critère de sélection des peptides modifiés susceptibles de constituer des agents vaccinaux satisfaisants.
Les zones immunodominantes et conservées dont on souhaite modifier l'antigénicité, conformément à l'invention, peuvent être choisies parmi celles qui donnent in vitro une réaction croisée, de type B et/ou de type T, avec la protéine de l'hôte définie précédemment.
On peut aussi choisir une telle zone immunodominante et conservée parmi celles pour lesquelles on a déterminé
préalablement une analogie de structure tridimensionnelle avec une zone de ladite protéine de l'hôte, ladite analogie de structure étant susceptible d'être associée à une réaction croisée in vitro et/ou in vivo. L'analogie de structure tridimensionnelle entre certaines zones de deux protéines fait référence à des dispositions équivalentes, dans l'espace, de résidus d'acides aminés qui sont similaires en raison notamment de leur chaîne latérale et/ou de leurs groupements chimiques fonctionnels analogues. Les structures tridimensionnelles des protéines peuvent être obtenues à l'aide de spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) et/ou de spectres de diffraction des rayons X. Par exemple, la structure de la protéine gp4l de SIV a été obtenue à
l'aide du spectre RMN (Caffrey M. et al., J. Mol.Biol. 271, 819-826, 1997). En outre, il est possible, dans certains cas, d'obtenir un bon modèle à l'aide de techniques de modélisation moléculaire, à partir des coordonnées atomiques d'une protéine de structure connue. On peut utiliser pour cela, notamment, le logiciel de modélisation moléculaire X-plor (référence : "A system for X-ray crystallography and NMR, Version 3.1", Axel T. Brunger, Yale Unversity Press, 1992).
Pour rechercher une analogie de structure tridimensionnelle, on peut faire appel par exemple aux méthodes connues de visualisation et de superposition sur écran graphique de la structure tridimensionnelle de molécules biologiques. Il existe des logiciels qui permettent la visualisation des structures tridimensionnelles des molécules avec différents modes de représentation, le calcul de paramètres géométriques (tels que distances, angles, etc) et la superposition objective et quantitative de plusieurs structures moléculaires (notamment logiciels RASMOL : Sayle, R.A. et Milner-White E.J., J. Mol.Biol., 247, 536-540, 1995 et ANTHEPROT : Geourjon C. et Deléage G., J.Mol.Graph.13, 209-212, 1995) ainsi que l'estimation de l'accessibilité aux solvants (logiciels X-plor, déjà mentionné, et CCP4 : Collaborative Computational Project Number 4, Acta Cryst., D50, 760-763, 1994.
Cependant, afin d'avoir une estimation plus fine de ces analogies structurales, il est utile de considérer, au niveau de chaque acide aminé, les groupements fonctionnels positionnés de manière analogue dans les deux protéines que l'on compare. Pour cela, les co-inventeurs de la présente invention utilisent des méthodes permettant de calculer des surfaces moléculaires dans le but de comparer des propriétés fonctionnelles entre deux structures tridimensionnelles, pour tenir compte non pas des acides aminés dans leur globalité, mais aussi, plus spécialement, des groupements chimiques fonctionnels de chacun d'entre eux (par exemple : fonctions amide, carboxylique, hydroxyle, sulfhydryle, amine, etc.). On peut ainsi prendre en considération, dans les structures comparées, des acides aminés fonctionnellement analogues, et non pas seulement des acides aminés identiques.
On considère donc qu'une zone d'une protéine rétrovirale présente une analogie de structure tridimensionnelle avec une zone donnée d'une protéine de l'hôte, lorsque les techniques qui viennent d'être mentionnées permettent de mettre en évidence, dans les deux zones comparées, une organisation spatiale similaire de certains acides aminés identiques ou fonctionnellement analogues.
Il est à noter que les acides aminés fonctionnellement analogues et regroupés de façon similaire dans l'espace peuvent être relativement éloignés les uns des autres dans une même chaîne peptidique. Mais l'analogie de structure tridimensionnelle, entre deux protéines que l'on compare, peut aussi concerner la disposition dans l'espace, de façon similaire, d'acides aminés identiques ou fonctionnellement analogues dans le cas où, l'une des protéines étant oligomérisée, les résidus d'acides aminés impliqués sont situés sur des chaînes différentes de l'oligomère, tandis que les résidus d'acides aminés de l'autre protéine qui sont impliqués dans cette analogie peuvent être situés sur une même chaîne peptidique de cette autre protéine.
Il est particulièrement avisé de rechercher des analogies de structure tridimensionnelle et/ou des réactions croisées avec des zones de la protéine de l'hôte impliquées dans la fixation de ladite protéine sur son récepteur.
Parmi les protéines de l'hôte dont il est fait mention dans la définition du procédé de l'invention, on citera en particulier les médiateurs solubles tels que définis ci-dessus. Compte tenu de la remarque, faite précédemment, que des effets immunosupresseurs sont généralement associés aux infections rétrovirales, il est particulièrement important de rechercher des analogies de structure et/ou des réactions croisées entre une protéine externe d'un rétrovirus et des médiateurs protéiques solubles du système immunitaire. Parmi ces médiateurs du système immunitaire, on citera les cytokines, et notamment l'interleukine-2, l'interleukine-10, 1'interleukine-15, ainsi que 1'interleukine-8 et les chemokines.
Pour préparer le polypeptide modifié qui constitue l'agent vaccinal obtenu selon l'invention, on peut utiliser les méthodes connues de synthèse peptidique ou les méthodes du génie génétique.
On peut isoler ou préparer une séquence polynucléotidique codant pour au moins une partie de la protéine d'enveloppe du virus et, si désiré, on peut introduire à ce stade., dans la séquence nucléotidique, les mutations permettant d'obtenir un produit de traduction muté qui constitue le polypeptide modifié. On peut également synthétiser directement une séquence polynucléotidique modifiée comportant une ou plusieurs mutations et codant pour le polypeptide modifié. Les séquences polynucléotidiques mutées ainsi obtenues sont introduites de façon connue dans un vecteur approprié permettant d'exprimer ledit polypeptide, éventuellement sous forme modifiée. Un tel vecteur est par exemple E. coli, un baculovirus, ou une cellule de mammifère. On peut aussi effectuer la mutation sur un polypeptide non modifié obtenu selon l'une des méthodes précédentes.
Dans la présente demande, on appelle "mutation" toute modification d'une région (éventuellement réduite à un seul résidu d'acide aminé) d'un polypeptide, par des moyens physiques, des moyens chimiques (modification covalente ou non covalente) et/ou biologiques (mutations par substitution, délétion et/ou insertion d'un ou plusieurs acides aminés), conduisant à la modification des potentialités fonctionnelles du ou des acides aminés constitutifs de ladite région, dite "région mutée". A titre d'exemple, on peut effectuer des modifications conduisant à l'abolition, l'acquisition et/ou la modulation des propriétés de ponts disulfure, de liaisons hydrogène, d'interactions électrostatiques et/ou d'interactions hydrophobes, la modification de la capacité
d'une protéine à former un hétéro-complexe, ou encore, dans le cas d'une protéine oligomère, la modification de l'état d'oligomérisation ou de la stabilité de l'oligomère.
La modification d'un acide aminé a d'une chaîne polypeptidique (y compris la modification d'un acide aminé
terminal du polypeptide considéré) peut influencer la conformation des acides aminés voisins dans la chaîne, y compris, comme on l'a rappelé ci-dessus, la conformation d'un acide aminé b séparé de a par un nombre de résidus d'acides aminés pouvant aller jusqu'à
sept ou huit, et lorsque l'acide aminé b fait partie d'un épitope, toute modification de l'acide aminé a (notamment toute addition d'un substituant ou toute modification d'un substituant) est susceptible de modifier l'antigénicité de l'épitope considéré.
Dans la phase de recherche de polypeptides modifiés conformément à l'invention, le choix des acides aminés à muter et/ou le choix des méthodes de mutation peut être fait de façon arbitraire ou de façon raisonnée.On peut utiliser notamment l'une au moins des méthodes de modification suivante :
1) le remplacement d'un ou plusieurs acides aminés ayant une chaîne latérale hydrophobe (Exemples : Ala, Leu, Val, Ile, Phe, Trp, Met, Tyr, Cys) par un ou plusieurs acides aminés ayant une chaîne latérale hydrophile (Exemples : Arg, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, His, Lys) ou indifférente (Exemples : Gly, Pro) et vice versa ;
2) le remplacement d'un ou plusieurs acides aminés ayant une chaîne latérale positivement chargée (Exemples : Arg, Lys, His) par un ou plusieurs acides aminés ayant une chaîne latérale négativement chargée (Exemples : Asp, Glu) ou neutre et vice versa ;
3) l'acquisition, la suppression et/ou la modification d'un ou plusieurs ponts disulfure ;
4) la réalisation de mimotopes, en particulier obtenus par retro inverso ;
A l'origine de la présente invention, on trouve, d'une part, l'observation mentionnée précédemment que des zones conservées et immunodominantes de certains rétrovirus, présentes habituellement dans des préparations vaccinales, sont précisément, dans bon nombre de cas, des zones qui provoquent des réactions auto-immunes néfastes parce qu'elles présentent des analogies de structure tridimensionnelle et/ou des réactions croisées avec certaines protéines de l'hôte du virus. A l'origine de la présente invention, on trouve aussi, d'autre part, l'observation que lesdites protéines de l'hôte utilisent la même cellule cible, ou les mêmes cellules cibles, que lesdits rétrovirus. L'ensemble de ces observations effectuées par les auteurs de l'invention les ont conduit à penser que les protéines d'enveloppes rétrovirales et les protéines de l'hôte qui présentent des analogies de structure tridimensionnelle et/ou des réactions croisées se fixent dans de nombreux cas sur les mêmes cellules cibles et possèdent, sur ces cellules cibles, des récepteurs membranaires communs.
On dit qu'une protéine présente une réaction croisée avec une autre protéine lorsqu'il est possible d'obtenir, par immunisation in vivo ou in vitro à l'aide de l'une desdites protéines, une réponse immunitaire dirigée aussi contre l'autre protéine, par exemple lorsque cette immunisation induit une réponse humorale (dite de type B) et permet d'obtenir et de sélectionner au moins un anticorps monoclonal qui est capable de reconnaître l'autre protéine, ou lorsqu'une même réponse immunitaire cellulaire (c'est-à-dire de type T) induite in vitro par l'une des protéines reconnaît les deux protéines, selon les tests connus de mise en évidence d'une réponse immunitaire de type T, tels que par exemple les tests de cytotoxicité in vitro. On sait que le terme "immunisation" désigne le processus d'induction d'une réponse immunitaire consécutive à la stimulation, par mise en contact in vivo ou in vitro, de cellules immunocompétentes d'un hôte avec un antigène, et que l'un des buts de l'administration d'un agent vaccinal est justement d'obtenir une telle immunisation.
L'invention a donc pour objet un procédé d'obtention d'un vaccin contre les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus capable de pénétrer dans une cellule cible dudit hôte, ladite cellule cible possédant un récepteur membranaire pour une protéine dudit hôte, procédé dans lequel on prépare un agent vaccinal à base d'un polypeptide comprenant au moins une partie d'une protéine d'enveloppe d'une souche pathogène dudit rétrovirus, et . dans lequel ledit polypeptide est préparé sous une forme modifiée, étant entendu que ladite partie de la protéine d'enveloppe est choisie parmi celles qui comprennent au moins un fragment d'une zone immunodominante de ladite protéine d'enveloppe, ledit fragment contenant au moins un acide aminé qui est un acide aminé conservé de ladite zone immunodominante et qui est présent dans ladite souche pathogène, ledit polypeptide, à l'état non modifié, induit une réponse immunitaire dirigée à la fois contre ladite zone immunodominante et contre la protéine de l'hôte, et ledit polypeptide modifié est choisi par ceux qui induisent une réponse immunitaire dirigée contre ladite zone immunodominante de la protéine d'enveloppe et non contre la protéine de l'hôte.
L'invention a pour objet un procédé de recherche et d'obtention d'un vaccin contre les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH capable de pénétrer dans une cellule cible dudit hôte, ladite cellule cible possédant un récepteur membranaire pour une protéine de l'hôte interleukine-2 (IL-2), dans lequel:
a) on prépare des agents vaccinaux à base d'un polypeptide comprenant au moins une partie d'une protéine d'enveloppe gp4l d'une souche pathogène dudit rétrovirus, ledit polypeptide étant présent, dans lesdits agents vaccinaux, sous une forme modifiée, ladite partie de la protéine d'enveloppe gp4l étant choisie parmi celles qui comprennent au moins un fragment d'une zone 5a immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp4l, ledit fragment contenant au moins un acide aminé qui est un acide aminé conservé de ladite zone immunodominante et qui est présent dans ladite souche pathogène, ledit polypeptide étant choisi parmi ceux qui, à l'état non modifié, induisent une réponse immunitaire dirigée à la fois contre ladite zone immunodominante et contre la protéine de l'hôte IL-2, et b) on sélectionne comme vaccin un tel polypeptide modifié choisi parmi ceux qui induisent une réponse immunitaire dirigée contre ladite zone immunodominante de la protéine d'enveloppe gp4l et non contre la protéine de l'hôte IL-2.
L'invention a pour objet un procédé de recherche et d'obtention d'un vaccin contre les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH pénétrant dans une cellule cible dudit hôte, ladite cellule cible possédant un récepteur membranaire pour une protéine de l'hôte interleukine-2 (IL-2), dans lequel:
a) on prépare des agents vaccinaux à base d'un polypeptide comprenant au moins une partie d'une protéine d'enveloppe gp4l d'une souche pathogène dudit rétrovirus, ledit polypeptide étant présent, dans lesdits agents vaccinaux, sous une forme modifiée, - ladite partie de la protéine d'enveloppe gp4l étant choisie parmi celles qui comprennent au moins un fragment d'une zone immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp4l, ledit fragment contenant au moins un acide aminé qui est un acide aminé conservé de ladite zone immunodominante et qui est présent dans ladite souche pathogène, - ledit polypeptide étant choisi parmi ceux qui, à l'état non modifié, induisent une réponse immunitaire dirigée à la fois contre ladite zone immunodominante et contre la protéine de l'hôte IL-2, et 5b b) on sélectionne comme vaccin un tel polypeptide modifié choisi parmi ceux qui induisent une réponse immunitaire dirigée contre ladite zone immunodominante de la protéine d'enveloppe gp4l et non contre la protéine de l'hôte IL-2.
L'invention a pour objet un agent vaccinal pouvant être obtenu selon le procédé décrit plus haut.
L'invention a pour objet un agent vaccinal obtenu tel que défini plus haut.
L'invention a pour objet un agent vaccinal contre les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH, ledit rétrovirus étant capable de pénétrer une cellule cible dudit hôte possédant un récepteur membranaire pour une protéine interleukine-2 (IL-2) dudit hôte, ledit rétrovirus possédant une protéine d'enveloppe gp4l induisant une réponse immunitaire dirigée à la fois contre une zone conservée et immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp4l et contre ladite protéine de l'hôte, ledit vaccin contenant un agent vaccinal capable d'induire une réponse immunitaire dirigée contre ladite zone de ladite protéine d'enveloppe gp4l et non contre ladite protéine IL-2.
L'invention a pour objet un agent vaccinal contre les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH, ledit rétrovirus pénétrant une cellule cible dudit hôte possédant un récepteur membranaire pour une protéine interleukine-2 (IL-2) dudit hôte, ledit rétrovirus possédant une protéine d'enveloppe gp4l induisant une réponse immunitaire dirigée à la . fois contre une zone conservée et immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp4l et contre ladite protéine de l'hôte, 5c ledit agent vaccinal étant capable d'induire une réponse immunitaire dirigée contre ladite zone de ladite protéine d'enveloppe gp4l et non contre ladite protéine IL-2.
L'invention a pour objet des anticorps pouvant être obtenus par immunisation à l'aide d'un vaccin tel que décrit plus haut, lesdits anticorps reconnaissant ladite protéine d'enveloppe gp4l et non la protéine de l'hôte IL-2.
L'invention a pour objet des anticorps obtenus par immunisation à l'aide d'un agent vaccinal de l'invention, lesdits anticorps reconnaissant ladite protéine d'enveloppe gp4l et non la protéine de l'hôte IL-2.
L'invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant les anticorps tels que décrits plus haut.
L'invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant les anticorps telle que décrite plus haut et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un polypeptide modifié pouvant être obtenu par le procédé tel que décrit plus haut, dans la préparation d'une composition vaccinale destinée à prévenir les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH capable de pénétrer dans une cellule cible dudit hôte, ladite cellule cible possédant un récepteur membranaire pour une protéine interleukine-2 de l'hôte, et ledit rétrovirus possédant une protéine d'enveloppe gp4l induisant une réponse immunitaire dirigée à la fois contre une zone conservée et immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp4l et contre ladite protéine de l'hôte interleukine-2.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un polypeptide modifié obtenu par le procédé tel que décrit plus haut, dans la préparation d'une composition vaccinale destinée à prévenir les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH pénétrant dans une cellule cible dudit hôte, ladite cellule cible possédant un récepteur membranaire pour une protéine interleukine-2 de l'hôte, et ledit rétrovirus possédant une protéine d'enveloppe gp4l induisant une réponse immunitaire dirigée à la fois contre une zone conservée et 5d immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp4l et contre ladite protéine de l'hôte interleukine-2.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un agent vaccinal tel que défini plus haut dans la préparation d'une composition vaccinale contre ledit rétrovirus.
L'invention a pour objet un polynucléotide codant pour un polypeptide modifié
tel que défini plus haut.
L'invention a pour objet un vecteur d'expression contenant ledit polynucléotide tel que défini plus haut.
Dans la définition du procédé de l'invention qui vient d'être donnée, l'agent vaccinal est dit "à base" d'un polypeptide modifié. Cela signifie que l'agent vaccinal comprend un tel polypeptide modifié, mais cela ne signifie pas que l'agent vaccinal est nécessairement de nature exclusivement polypeptidique. En fait, dans cet agent vaccinal, ledit polypeptide peut, éventuellement, être lié (notamment de façon covalente) ou associé, de façon connue en soi, à toute molécule biocompatible qui peut être choisie, par exemple, parmi les polymères, les lipides, les peptides (y compris des lipopeptides, des glycopeptides, des protéines), les acides nucléiques, les oligosaccharides, etc. Ladite molécule biocompatible peut notamment servir de support à l'agent immunogène polypeptidique.
Elle peut aussi servir à modifier la conformation du polypeptide et, dans ce dernier cas, ladite molécule doit être considérée comme un substituant modifiant le résidu d'acide aminé auquel il est attaché, ledit substituant modifiant ainsi, en définitive, l'antigénicité du polypeptide dont ce résidu d'acide aminé fait partie.
Le procédé de l'invention peut comprendre, au moins dans une phase préliminaire de recherche, une étape consistant à
sélectionner des polypeptides (non modifiés) comprenant au moins une partie, telle que définie ci-dessus, de la protéine d'enveloppe virale d'une souche pathogène du rétrovirus. Cette partie de protéine, qui comprend au moins un fragment immunogène d'une zone immunodominante, est telle que le polypeptide (non modifié) est capable d'induire une réponse immunitaire dirigée à
la fois contre la protéine virale (plus précisément contre le fragment de la zone immunodominante contenu dans ladite partie) et contre la protéine de l'hôte, et c'est l'existence d'une telle réponse immunitaire, dirigée contre la protéine d'enveloppe virale et contre la protéine de l'hôte, qui définit, dans la présente demande, le caractère pathogène d'une souche virale. On peut ainsi sélectionner les polypeptides (non modifiés) comprenant un tel fragment.
Un fragment polypeptidique est dit immunogène si l'immunisation d'un hôte, in vivo ou in vitro, avec ledit fragment, éventuellement lié à un support approprié (tel qu'une protéine, un lipide ou un polypeptide), permet d'obtenir une réponse immunitaire, de type B et/ou de type T, dirigée contre ledit fragment polypeptidique.
Dans la présente demande, lorsqu'on parle d'une réponse immunitaire, sans autres précisions, il s'agit d'une réponse immunitaire d'un vertébré, consécutive à une immunisation in vitro ou in vivo.
Le procédé de l'invention peut aussi comprendre au moins une étape consistant à modifier, de la façon qui sera indiquée ci-après, un polypeptide ainsi sélectionné, et à choisir, parmi les polypeptides ainsi modifiés, au moins un polypeptide modifié qui induit une réponse immunitaire dirigée contre la protéine d'enveloppe virale et non contre la protéine de l'hôte.
Ainsi, alors que l'art antérieur enseignait, comme noté ci-dessus, de ne pas modifier les épitopes conservés et immunodominants des protéines d'enveloppes rétrovirales, le procédé de l'invention a pour but, au contraire, de modifier l'antigénicité de tels épitopes de façon à obtenir une réponse immunitaire différenciée vis-à-vis de la protéine d'enveloppe virale et d'une protéine de l'hôte.
On sait que pour modifier l'antigénicité d'un fragment immunogène d'un polypeptide, il est possible de modifier ledit polypeptide à l'aide d'une mutation portant sur au moins un acide aminé. On définira plus loin ce qu'il faut entendre ici par "mutation". L'acide aminé muté peut être situé dans le fragment immunogène, ou même dans une zone du polypeptide extérieure audit fragment. On sait en effet que la modification d'un acide aminé
situé à l'extérieur d'un fragment peut affecter la structure spatiale dudit fragment, et donc son antigénicité ; en particulier, il a été montré que la conformation d'un résidu d'acide aminé, dans un peptide, peut être influencée par la nature des résidus d'acides aminés à des positions allant de +8 à -8 par rapport à ce résidu d'acide aminé ; voir par exemple GARNIER et al., J.Mol.Biol. 120 : 97-120 (1978). Au-delà, la nature des résidus d'acides aminés a encore une influence, mais cette influence n'est ni systématique ni quantifiable à partir de la seule connaissance de la séquence peptidique considérée.
Un acide aminé muté peut donc être situé, dans le polypeptide modifié, à l'intérieur ou à l'extérieur du fragment immunogène.
Lorsqu'il est à l'extérieur du fragment immunogène, il n'est généralement pas séparé de l'extrémité la plus proche dudit fragment immunogène, dans la chaîne polypeptidique, par plus de huit (et notamment par plus de sept) résidus d'acides aminés. En particulier, un acide aminé, muté conformément à la présente invention, et situé à l'extérieur du fragment immunogène, n'est généralement pas séparé par plus de huit résidus d'acides aminés, et en particulier par plus de sept résidus d'acides aminés, de l'acide aminé conservé le plus proche appartenant à la zone immunodominante dont au moins un fragment est contenu dans le polypeptide non modifié.
Le polypeptide modifié conformément à la présente invention peut être par exemple la protéine d'enveloppe entière d'une souche virale pathogène, modifiée par au moins une mutation comme indiqué
ci-dessus. Le polypeptide modifié peut être aussi une partie de la protéine d'enveloppe d'une souche virale pathogène, modifiée par -B-au moins une mutation comme indiqué précédemment, ladite partie comprenant au moins un fragment immunogène tel que défini précédemment. Le polypeptide modifié peut être également une protéine chimère comprenant au moins une partie de la protéine d'enveloppe, ladite partie de la protéine d'enveloppe étant définie comme précédemment et comportant au moins une mutation.
Le polypeptide modifié utilisé selon l'invention peut être par exemple une glycoprotéine transmembranaire d'un rétrovirus ou un fragment d'une glycoprotéine transmembranaire, en particulier un fragment comprenant une zone externe de ladite glycoprotéine transmembranaire (modifiée), c'est-à-dire une zone qui se trouve sur la face extérieure de la membrane virale. Bien entendu, un tel fragment de protéine comprend au moins une partie d'une zone immunodominante, comme indiqué ci-dessus. Lorsqu'on fait référence à une zone "externe" d'une protéine, il s'agit plus précisément de sa surface accessible au solvant qui peut être définie notamment à
l'aide de logiciels tels que X-plor (voir ci-après) utilisant l'algorithme décrit par Lee & Richards, J. Mol.Biol 55 : 379-400, 1971. Ledit polypeptide peut aussi être sous la forme d'un oligomère d'au moins une partie de ladite glycoprotéine transmembranaire, à l'état modifié.
La définition donnée ci-dessus du procédé de l'invention implique que le polypeptide utilisé comprenne au moins une partie d'une zone immunodominante et conservée d'une protéine d'enveloppe virale. Dans ia description de la présente demande, on appelle "zone conservée" une zone, éventuellement réduite à un seul résidu d'acide aminé, de la protéine virale, où l'on retrouve, pour une majorité de souches d'un virus donné (par exemple dans au moins 6 souches sur 10 environ), un ou plusieurs acides aminés identiques ou fonctionnellement analogues situés à la même position dans des alignements de séquences peptidiques de ladite protéine des diverses souches. Un tel acide aminé identique ou fonctionnellement analogue est appelé acide aminé conservé. La notion de conservation d'acides aminés fonctionnellement analogues est connue, et il existe de nombreuses matrices de substitutions permettant de quantifier cette notion (Dayhoff, M.O. et al., in Atlas of Protein Sequence and Structure, 1978, Vol 5, Suppl 3, Chapitres 22 et 23).
Les zones conservées peuvent être facilement déterminées, après séquençage de protéines de diverses souches du virus étudié, par les méthodes d'alignements multiples des séquences obtenues.
On peut utiliser pour cela par exemple le programme Clustal-w (Thompson J.D. et al., Nucleic Acids Research 22 : 4673 - 4680, 1994). Par ailleurs, les séquences de protéines de diverses souches virales sont souvent accessibles sur des bases de données.
Par exemple, le serveur Web de la base de données HIV de Los Alamos présente les séquences HIV1, HIV2, SIV et FIV, remises à
jour régulièrement. L'adresse de ce serveur sur le réseau Internet est :
http://hiv-web.lanl.gov/HTML/sequences.html Les tableaux 2a, 2b, 2c et 2d annexés sont des exemples d'alignement de séquence des régions appartenant aux glycoprotéines d'enveloppes homologues de la région 545-682 de la glycoprotéine transmembranaire de HIV1 (entrée SWISSPROT ENV_HV1 BR), respectivement pour HIV1, HIV2, FIV et SIV. La dernière ligne des tableaux résume, à l'aide de symboles, le degré d'homologie, et donc le degré de conservation, observé. Le symbole "*" indique une position de l'alignement où le même résidu est présent dans toutes les séquences, le symbole ":" indique une position dans l'alignement où les acides aminés présents dans les différentes séquences sont très similaires, le symbole "." indique une position dans l'alignement où les acides aminés présents dans les différentes séquences sont similaires, et l'absence de symbole indique une position dans l'alignement où les acides aminés présents dans les différentes séquences sont peu similaires. Cette symbolique est utilisée par le programme d'alignement Clustal W
(version 1.7).
Dans la description de la présente demande, on appelle zone immunodominante d'une protéine une séquence peptidique qui induit dans une grande majorité des cas (par exemple dans au moins 7 cas sur 10 environ) une réponse humorale et/ou cellulaire du système immunitaire dirigée contre ladite zone après immunisation avec une protéine contenant ladite séquence ou avec un peptide constitué
essentiellement par ladite séquence.
La définition du procédé de l'invention fait référence aux cellules cibles d'un virus qui sont les cellules à l'intérieur desquelles le virus est capable de pénétrer. Les cellules cibles des rétrovirus sont généralement connues. Les virus ont la propriété de se fixer sur les cellules qu'ils sont susceptibles d'infecter. On peut donc éventuellement rechercher par des expériences de routine in vitro les cellules cibles d'un virus étudié.
La définition du procédé de l'invention fait aussi référence aux cellules de l'hôte ayant un récepteur membranaire pour une protéine de l'hôte. Les cellules de l'hôte ayant un récepteur pour une protéine dudit hôte sont souvent connues et, dans le cas contraire, il est possible, par des expériences de routine, de déterminer si une protéine donnée se fixe sur un certain type de cellules. On peut par exemple utiliser une protéine radiomarquée et déterminer si elle se fixe sur ledit type de cellule. On peut également rechercher si la protéine se fixe sur un récepteur membranaire donné en utilisant une lignée cellulaire transfectée par un gène exprimant ledit récepteur membranaire.
Les protéines de l'hôte pour lesquelles certaines cellules de l'hôte possèdent un récepteur membranaire sont principalement des protéines appartenant à l'ensemble des médiateurs protéiques solubles. Cet ensemble inclut des protéines appelées, selon les cas, hormones, facteurs de croissance ou cytokines, bien qu'il n'y ait pas de frontières tranchées entre ces diverses catégories de médiateurs ; voir par exemple CAVAILLON J.M., Les Cytokines (Masson, Paris, 1996) chapitre 1, pages 1-3 et préface.
Dans la présente demande, on considère qu'une réponse immunitaire, par exemple une réponse anticorps, obtenue par immunisation à l'aide du polypeptide modifié préparé conformément au procédé de l'invention, est dirigée contre la protéine d'enveloppe virale et non contre la protéine de l'hôte, lorsque les anticorps obtenus ont des affinités pour la protéine de l'hôte et pour la protéine d'enveloppe du rétrovirus qui présentent une différence importante, se traduisant notamment par des différences de réactivité considérées comme très significatives dans des tests ELISA, telles que par exemple des densités optiques dans un rapport d'environ 4 (ou davantage), ce qui signifie que la densité
optique observée après fixation desdits anticorps sur la protéine virale est au moins quatre fois plus élevée que celle observée pour la fixation desdits anticorps sur la protéine de l'hôte. De façon analogue, une réponse immunitaire de type cellulaire est considérée comme dirigée contre la protéine d'enveloppe mais non contre la protéine de l'hôte lorsque l'immunisation in vitro de cellules immunocompétentes de l'hôte avec le candidat vaccin induit la formation de cellules activées dont la réaction vis-à-vis de cellules (incluant des lignées cellulaires transfectées) exprimant la protéine d'enveloppe rétrovirale est significativement plus élevée que la réaction vis-à-vis de cellules exprimant la protéine de l'hôte, par exemple lorsque, dans la mesure optique finale, ou dans le comptage final de radioactivité (notamment radioactivité de 51Cr relargué par des cellules cibles) du test mis en oeuvre, ou encore dans l'appréciation par tous moyens connus d'une lyse cellulaire causée par des cellules cytotoxiques induites, les échelles de réponse sont dans un rapport d'environ 4 (ou davantage). Les critères qui viennent d'être indiqués permettent au moins de faire un premier choix parmi les peptides modifiés étudiés, mais en définitive c'est l'absence ou la diminution de l'effet pathogène dû à la suppression ou à l'affaiblissement (mis en évidence par tout moyen approprié) de la réponse immunitaire vis-à-vis de la protéine de l'hôte, qui constituera le critère de sélection des peptides modifiés susceptibles de constituer des agents vaccinaux satisfaisants.
Les zones immunodominantes et conservées dont on souhaite modifier l'antigénicité, conformément à l'invention, peuvent être choisies parmi celles qui donnent in vitro une réaction croisée, de type B et/ou de type T, avec la protéine de l'hôte définie précédemment.
On peut aussi choisir une telle zone immunodominante et conservée parmi celles pour lesquelles on a déterminé
préalablement une analogie de structure tridimensionnelle avec une zone de ladite protéine de l'hôte, ladite analogie de structure étant susceptible d'être associée à une réaction croisée in vitro et/ou in vivo. L'analogie de structure tridimensionnelle entre certaines zones de deux protéines fait référence à des dispositions équivalentes, dans l'espace, de résidus d'acides aminés qui sont similaires en raison notamment de leur chaîne latérale et/ou de leurs groupements chimiques fonctionnels analogues. Les structures tridimensionnelles des protéines peuvent être obtenues à l'aide de spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) et/ou de spectres de diffraction des rayons X. Par exemple, la structure de la protéine gp4l de SIV a été obtenue à
l'aide du spectre RMN (Caffrey M. et al., J. Mol.Biol. 271, 819-826, 1997). En outre, il est possible, dans certains cas, d'obtenir un bon modèle à l'aide de techniques de modélisation moléculaire, à partir des coordonnées atomiques d'une protéine de structure connue. On peut utiliser pour cela, notamment, le logiciel de modélisation moléculaire X-plor (référence : "A system for X-ray crystallography and NMR, Version 3.1", Axel T. Brunger, Yale Unversity Press, 1992).
Pour rechercher une analogie de structure tridimensionnelle, on peut faire appel par exemple aux méthodes connues de visualisation et de superposition sur écran graphique de la structure tridimensionnelle de molécules biologiques. Il existe des logiciels qui permettent la visualisation des structures tridimensionnelles des molécules avec différents modes de représentation, le calcul de paramètres géométriques (tels que distances, angles, etc) et la superposition objective et quantitative de plusieurs structures moléculaires (notamment logiciels RASMOL : Sayle, R.A. et Milner-White E.J., J. Mol.Biol., 247, 536-540, 1995 et ANTHEPROT : Geourjon C. et Deléage G., J.Mol.Graph.13, 209-212, 1995) ainsi que l'estimation de l'accessibilité aux solvants (logiciels X-plor, déjà mentionné, et CCP4 : Collaborative Computational Project Number 4, Acta Cryst., D50, 760-763, 1994.
Cependant, afin d'avoir une estimation plus fine de ces analogies structurales, il est utile de considérer, au niveau de chaque acide aminé, les groupements fonctionnels positionnés de manière analogue dans les deux protéines que l'on compare. Pour cela, les co-inventeurs de la présente invention utilisent des méthodes permettant de calculer des surfaces moléculaires dans le but de comparer des propriétés fonctionnelles entre deux structures tridimensionnelles, pour tenir compte non pas des acides aminés dans leur globalité, mais aussi, plus spécialement, des groupements chimiques fonctionnels de chacun d'entre eux (par exemple : fonctions amide, carboxylique, hydroxyle, sulfhydryle, amine, etc.). On peut ainsi prendre en considération, dans les structures comparées, des acides aminés fonctionnellement analogues, et non pas seulement des acides aminés identiques.
On considère donc qu'une zone d'une protéine rétrovirale présente une analogie de structure tridimensionnelle avec une zone donnée d'une protéine de l'hôte, lorsque les techniques qui viennent d'être mentionnées permettent de mettre en évidence, dans les deux zones comparées, une organisation spatiale similaire de certains acides aminés identiques ou fonctionnellement analogues.
Il est à noter que les acides aminés fonctionnellement analogues et regroupés de façon similaire dans l'espace peuvent être relativement éloignés les uns des autres dans une même chaîne peptidique. Mais l'analogie de structure tridimensionnelle, entre deux protéines que l'on compare, peut aussi concerner la disposition dans l'espace, de façon similaire, d'acides aminés identiques ou fonctionnellement analogues dans le cas où, l'une des protéines étant oligomérisée, les résidus d'acides aminés impliqués sont situés sur des chaînes différentes de l'oligomère, tandis que les résidus d'acides aminés de l'autre protéine qui sont impliqués dans cette analogie peuvent être situés sur une même chaîne peptidique de cette autre protéine.
Il est particulièrement avisé de rechercher des analogies de structure tridimensionnelle et/ou des réactions croisées avec des zones de la protéine de l'hôte impliquées dans la fixation de ladite protéine sur son récepteur.
Parmi les protéines de l'hôte dont il est fait mention dans la définition du procédé de l'invention, on citera en particulier les médiateurs solubles tels que définis ci-dessus. Compte tenu de la remarque, faite précédemment, que des effets immunosupresseurs sont généralement associés aux infections rétrovirales, il est particulièrement important de rechercher des analogies de structure et/ou des réactions croisées entre une protéine externe d'un rétrovirus et des médiateurs protéiques solubles du système immunitaire. Parmi ces médiateurs du système immunitaire, on citera les cytokines, et notamment l'interleukine-2, l'interleukine-10, 1'interleukine-15, ainsi que 1'interleukine-8 et les chemokines.
Pour préparer le polypeptide modifié qui constitue l'agent vaccinal obtenu selon l'invention, on peut utiliser les méthodes connues de synthèse peptidique ou les méthodes du génie génétique.
On peut isoler ou préparer une séquence polynucléotidique codant pour au moins une partie de la protéine d'enveloppe du virus et, si désiré, on peut introduire à ce stade., dans la séquence nucléotidique, les mutations permettant d'obtenir un produit de traduction muté qui constitue le polypeptide modifié. On peut également synthétiser directement une séquence polynucléotidique modifiée comportant une ou plusieurs mutations et codant pour le polypeptide modifié. Les séquences polynucléotidiques mutées ainsi obtenues sont introduites de façon connue dans un vecteur approprié permettant d'exprimer ledit polypeptide, éventuellement sous forme modifiée. Un tel vecteur est par exemple E. coli, un baculovirus, ou une cellule de mammifère. On peut aussi effectuer la mutation sur un polypeptide non modifié obtenu selon l'une des méthodes précédentes.
Dans la présente demande, on appelle "mutation" toute modification d'une région (éventuellement réduite à un seul résidu d'acide aminé) d'un polypeptide, par des moyens physiques, des moyens chimiques (modification covalente ou non covalente) et/ou biologiques (mutations par substitution, délétion et/ou insertion d'un ou plusieurs acides aminés), conduisant à la modification des potentialités fonctionnelles du ou des acides aminés constitutifs de ladite région, dite "région mutée". A titre d'exemple, on peut effectuer des modifications conduisant à l'abolition, l'acquisition et/ou la modulation des propriétés de ponts disulfure, de liaisons hydrogène, d'interactions électrostatiques et/ou d'interactions hydrophobes, la modification de la capacité
d'une protéine à former un hétéro-complexe, ou encore, dans le cas d'une protéine oligomère, la modification de l'état d'oligomérisation ou de la stabilité de l'oligomère.
La modification d'un acide aminé a d'une chaîne polypeptidique (y compris la modification d'un acide aminé
terminal du polypeptide considéré) peut influencer la conformation des acides aminés voisins dans la chaîne, y compris, comme on l'a rappelé ci-dessus, la conformation d'un acide aminé b séparé de a par un nombre de résidus d'acides aminés pouvant aller jusqu'à
sept ou huit, et lorsque l'acide aminé b fait partie d'un épitope, toute modification de l'acide aminé a (notamment toute addition d'un substituant ou toute modification d'un substituant) est susceptible de modifier l'antigénicité de l'épitope considéré.
Dans la phase de recherche de polypeptides modifiés conformément à l'invention, le choix des acides aminés à muter et/ou le choix des méthodes de mutation peut être fait de façon arbitraire ou de façon raisonnée.On peut utiliser notamment l'une au moins des méthodes de modification suivante :
1) le remplacement d'un ou plusieurs acides aminés ayant une chaîne latérale hydrophobe (Exemples : Ala, Leu, Val, Ile, Phe, Trp, Met, Tyr, Cys) par un ou plusieurs acides aminés ayant une chaîne latérale hydrophile (Exemples : Arg, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, His, Lys) ou indifférente (Exemples : Gly, Pro) et vice versa ;
2) le remplacement d'un ou plusieurs acides aminés ayant une chaîne latérale positivement chargée (Exemples : Arg, Lys, His) par un ou plusieurs acides aminés ayant une chaîne latérale négativement chargée (Exemples : Asp, Glu) ou neutre et vice versa ;
3) l'acquisition, la suppression et/ou la modification d'un ou plusieurs ponts disulfure ;
4) la réalisation de mimotopes, en particulier obtenus par retro inverso ;
5) les substitutions, suppressions, additions et/ou autres modifications d'au moins un acide aminé potentiellement donneur ou accepteur de liaisons hydrogène ;
6) les substitutions, suppressions, additions et/ou autres modifications d'au moins un acide aminé potentiellement donneur ou accepteur de liaisons ioniques ;
7) le changement de l'encombrement stérique par substitutions, suppressions, additions et/ou autres modifications d'un ou plusieurs acides aminés ;
8) l'utilisation d'acides aminés non naturellement présents dans les protéines ;
9) la modification de la glycosylation (création, suppression ou modification de sites de glycosylation ou de leurs sucres associés).
Bien entendu, les polypeptides modifiés ainsi obtenus sont testés, comme indiqué ci-dessus, afin de sélectionner les polypeptides modifiés qui induisent une réponse immunitaire dirigée contre la protéine d'enveloppe et non contre la protéine de l'hôte.
Le procédé de l'invention peut être appliqué à l'obtention de vaccins, notamment contre les virus suivants . HIV, FIV, SIV, oncovirus leucémogènes (virus des leucémies aviaire, murine, féline, humaine, simienne et bovine c'est-à-dire, respectivement, ALV, MULV, FELV, HTLV, STLV, BLV), des rétrovirus de type D des primates, des rétrovirus de type B inducteurs des tumeurs mammaires, virus du sarcome de Rous, virus Visna-maedi (infectant le mouton), virus du sarcome des félins, virus de la myelocytomatose aviaire et virus de la myeloblastose aviaire.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un polypeptide modifié, tel que défini précédemment, dans la préparation d'une composition vaccinale destinée à prévenir les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte par un rétrovirus.
L'invention concerne également une composition vaccinale pouvant être obtenue par le procédé de l'invention, et contenant comme ingrédient actif un polypeptide modifié tel que décrit. ci-dessus. Une telle composition peut être utilisée dans une méthode de vaccination destinée à prévenir les effets pathogènes des infections à rétrovirus, cette méthode consistant essentiellement à administrer à un animal vertébré, y compris un humain, un polypeptide modifié tel que défini ci-dessus en quantité
suffisante pour obtenir un effet de vaccination. La formulation des compositions vaccinales, et leur méthode d'administration, sont connues en soi et ne seront pas décrites davantage ici.
L'invention a aussi pour objet un polynucléotide rétroviral modifié codant pour un polypeptide modifié tel que défini précédemment. Le polynucléotide modifié peut être obtenu comme indiqué précédemment. L'invention s'étend à un vecteur d'expression dans lequel ledit polynucléotide modifié a été
inséré, ledit vecteur d'expression étant ainsi capable d'exprimer le polypeptide modifié.
Le polypeptide modifié obtenu selon l'invention peut également servir d'agent immunogène en vue d'induire par immunisation la formation d'anticorps utilisables notamment dans le traitement des infections rétrovirales, et l'invention concerne donc également des anticorps obtenus en réponse à l'immunisation d'animaux (y compris des humains), in vivo ou in vitro, à l'aide de l'agent vaccinal contenant un polypeptide modifié décrit ci-dessus. Les anticorps de l'invention sont notamment des anticorps polyclonaux purifiés ou des anticorps monoclonaux présentant la caractéristique de reconnaître la protéine d'enveloppe rétrovirale sans reconnaître la protéine de l'hôte. La purification des anticorps polyclonaux, et la sélection des anticorps monoclonaux, peuvent être effectués à l'aide de la protéine virale et de la protéine de l'hôte, de façon à ne retenir que les anticorps reconnaissant la protéine virale et non la protéine de l'hôte. Les anticorps de l'invention peuvent être utilisés notamment dans le traitement précoce des infections provoquées chez ledit hôte par le rétrovirus contre lequel ils sont dirigés. La posologie est la posologie usuelle des anticorps. Les compositions pharmaceutiques contenant de tels anticorps constituent également l'un des objets de l'invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
On expose ci-après comment les auteurs de la présente invention ont recherché des analogies structurales et antigéniques entre une protéine d'enveloppe d'un virus, à savoir la protéine gp4l de HIV 1, et une cytokine, à savoir l'interleukine-2 (en abrégé : IL-2) humaine.
On remarquera que les séquences peptidiques de gp4l et de l'IL-2 humaine ne sont pas homologues. En effet, les deux protéines ne présentent globalement entre elles que 16,5%
d'identité de séquence, ce seuil d'homologie n'étant pas significatif, comme on peut le constater aisément à l'aide de simulations in silico réalisées sur des séquences de même composition mais dont l'ordre des acides aminés a été
aléatoirement modifié.
Des travaux anciens (Bost et al., Immunology 65 : 611-615, 1988) avaient signalé une homologie de séquence entre la protéine gp4l et l'IL-2 (séquence LERILL). Il faut noter que cette séquence LERILL de gp4l ne constitue pas une zone immunodominante de cette protéine ; voir LEVY J.A, Microbiol. Rev. 57 : 183-289 (1993) en particulier page 232. La séquence LERILL est d'ailleurs située à
l'intérieur de la particule virale ; elle correspond à la partie C-terminale de gp41.
Ayant observé que l'IL-2 et les rétrovirus associés aux SIDAS
semblent avoir des cellules cibles communes, les auteurs de la présente invention ont fait l'hypothèse que le récepteur de l'interleukine-2 humaine pourrait être commun à l'IL-2 et à la protéine gp4l de HIV, et ils ont donc recherché d'éventuelles analogies structurales tridimensionnelles entre ces deux dernières.
Dans la présente demande, les numérotations des résidus d'acides aminés de la séquence peptidique de l'interleukine-2 et de gp4l sont celles utilisées dans la banque SWISSPROT (version 34).
Les séquences peptidiques de l'IL-2 et de la protéine gp4l sont connues. Dans la présente demande, on fait référence aux séquences publiées suivantes :
- pour IL-2 : entrée SWISSPROT (version 34) ayant pour code IL2 HUMAN ;
- pour gp4l : entrée SWISSPROT (version 34) ayant pour code ENV_HV1BR.
Les structures publiées qui ont été utilisées sont les suivantes :
- pour IL-2 : entrée PDB (Brookhaven Databank) 1IRL ;
pour gp4l : entrées PDB (Brookhaven Databank) - 1AIK, - 1ENV.
Par ailleurs, la structure tridimensionnelle de VIL-2, déterminée par RMN, est connue (Mott, P.C. et al., J. Mol.Biol., 248 : 979,1995), de même que la structure de certains domaines de la protéine gp4l, qui a été obtenue à l'aide du spectre de diffraction des rayons X (Chan, D.C. et al., Cell, 89, 263-273, 1997 ; Weissenhorn, W et al., Nature, 387, 426-430, 1997). D'autre part, un modèle tridimensionnel d'une partie du domaine externe, dans la région 545-671, de la protéine gp4l (forme trimère) a été
obtenu, par modélisation moléculaire, par les co-inventeurs de la présente invention. Ce modèle moléculaire a été obtenu en utilisant le logiciel X-plor par une stratégie proche de celle de la modélisation moléculaire sous contraintes RMN. Les contraintes nécessaires pour la modélisation moléculaire de la forme trimère ont été déduites de la structure tridimensionnelle du mutant pII
du domaine "leucine zipper" de la protéine GCN4 (code PDB : 1GCM), cristallisé sous la forme d'un trimère de type "coiled coil".
En examinant les structures obtenues, des analogies tridimensionnelles ont été trouvées entre certaines zones de la protéine gp4l et certaines zones de l'interleukine-2 participant à
la fixation sur son récepteur. Le mode de fixation de l'IL-2 sur son récepteur, ainsi que les zones de l'IL-2 impliquées dans cette fixation, sont en effet connus ; voir BAZAN J.F., P.N.A.S. USA 87 : 6934-6938 (1990) ; Bamborough P. et al., Structure 2 : 839-851 (1994) ; Gnarra J., R. et al., P.N.A.S. USA 87 : 3440-3444 (1990) ; Takeshita T. et al., Science 257 : 379-382 (1992) ; et CAVAILLON
J.M., Les Cytokines (Masson, Paris, 1996), pages 119-125.
Ces résultats ont été confirmés par des études de comparaisons globales des structures de gp4l et de l'IL-2, et aussi par des comparaisons locales faites en s'intéressant plus spécialement aux groupements fonctionnels analogues de chacune des structures, comme déjà indiqué dans la description ci-dessus.
On a observé notamment que les régions 53-61 et 88-93 de l'IL-2, organisées en hélice alpha, se superposent de façon satisfaisante avec deux des trois hélices du trimère central de gp4l. Cela implique que dans les deux protéines, des groupements portés par des hélices différentes peuvent avoir des propriétés d'accessibilité et d'organisation relative comparables.
Il a également été trouvé des analogies structurales tridimensionnelles locales entre une région immunodominante fortement conservée de la glycoprotéine gp4l de VIH (plus précisément dans la région 545-682) et l'interleukine-2 humaine.
La séquence peptidique de la région 545-682 de la protéine gp4l de HIV 1 (code SWISSPROT : ENV__HV1BR) est reproduite dans le Tableau 3 annexé.
Dans le Tableau 3bis annexé, on a représenté les séquences peptidiques de quatre zones de cette région de gp4l (555-577, 572-601, 590-620 et 628-663), dans lesquelles on a relevé des analogies structurales et/ou des réactions croisées avec l'IL-2.
Les zones de l'IL-2 concernées par les analogies de structure qui viennent d'être mentionnées sont les zones 27-47, 45-69, 99-121 et 131-153 de l'IL-2. Les séquences peptidiques de ces zones sont représentées dans le Tableau 4 annexé.
Il est important de noter que la zone 27-47 de l'IL-2 est impliquée dans la fixation de l'IL-2 sur la chaîne bêta de son récepteur. En effet, les acides aminés dans la zone 27-47 appartiennent à l'hélice A qui participe à la fixation sur le récepteur de l'IL-2 (RIL-2), plus précisément sur bêta RIL-2.
Les acides aminés dans la zone 45-69 appartiennent à une région de l'IL-2 qui participe à la fixation sur alpha RIL-2.
Les acides aminés dans la région 99-121 appartiennent à
l'hélice E participant à la fixation sur bêta RIL-2.
Les acides aminés dans la zone 131-153 de l'IL-2 appartiennent à l'hélice F participant à la fixation sur gamma RIL-2.
A titre illustratif, on précise dans le Tableau 4bis annexé
les analogies des structures qui ont été trouvées entre la zone 572-601 de gp4l et la zone 27-47 de l'IL-2 humaine. Les acides aminés externes impliqués dans cette analogie de structure tridimensionnelle sont soulignés dans le Tableau 4bis.
Il faut noter cependant qu'une même zone de gp4l peut présenter des analogies de structure tridimensionnelle avec plusieurs zones distinctes de l'IL-2.
En outre, les auteurs de l'invention ont remarqué que dans la région 600-612 de gp4l, les trois lysines (K) en position 606 sur les trois chaînes de trimère de gp4l sont susceptibles de former un épitope conformationnel, ces lysines de gp4l pouvant correspondre, dans l'espace, aux lysines 52, 96 et 55 de l'IL-2.
Ils ont également observé des réactivités immunologiques croisées entre les protéines gp4l et IL-2. En particulier, en utilisant les techniques ELISA et PEPSCAN, avec des anticorps provenant de sérums HIV+ purifiés par immunopurification sur une colonne contenant de VIL-2 humaine immobilisée, ils ont constaté
que certains de ces anticorps reconnaissent des zones de l'IL-2 impliquées dans la fixation de l'IL-2 sur les chaînes alpha, bêta et gamma de son récepteur, et notamment des zones appartenant à
l'hélice A (KTQLQLEHLLLTLQ), l'hélice E (RPRDLISNINVIVLELK), l'hélice F (TIVEFLNRWITFCQSIISTLT), la boucle AB et le début de l'hélice B (NNYKNPKLTRMLTFKFYMPKK).
En utilisant les techniques de dépôt ponctuel sur filtre (ou "dot") et les techniques d'immunotransfert _du type western blot, il a également été montré que des anticorps polyclonaux provenant de sérums de malades HIV+, et immunopurifiés sur de l'IL-2 humaine, reconnaissent des oligomères de la protéine gp4l.
Les études effectuées ont également montré que des anticorps monoclonaux anti-gp41 murins et humains dirigés contre des zones conservées immunodominantes de la protéine gp4l de HIV
reconnaissent des zones de l'IL-2 qui participent à la fixation de cette dernière sur les chaînes alpha, bêta et gamma du récepteur de VIL-2.
On peut donc obtenir des vaccins contre le virus HIV, conformément à l'invention, notamment en préparant des polypeptides contenant au moins l'une des zones de gp4l décrites dans le Tableau 3bis, lesdits polypeptides étant sous forme modifiée, c'est-à-dire contenant au moins une mutation, comme indiqué précédemment. Il faut bien comprendre que ces découpages de la région 545-682 en zones peuvent présenter un certain caractère arbitraire, et c'est pourquoi certaines zones indiquées peuvent être chevauchantes.
EXEMPLE 2 = Mutations sur gp4l de 1IIV1 On prépare selon les méthodes connues des glycoprotéines d'enveloppe gp4l mutées. Ces mutations sont décrites dans le Tableau 5 annexé qui représente la séquence concernée de gp4l et, alignées sous cette dernière, les séquences mutées. Le niveau des mutations est signalé en soulignant les acides aminés concernés.
On prépare des compositions vaccinales comprenant chacune, en solution saline aqueuse, stérile et apyrogène, l'une des protéines gp4l mutées obtenues ci-dessus.
On immunise des lapins ou des souris avec les protéines mutées obtenues, et on recherche si les anticorps développés par ces animaux reconnaissent ou ne reconnaissent pas l'interleukine-2 humaine, par exemple par la technique ELISA ou PEPSCAN. On sélectionne les protéines mutées qui induisent la formation d'anticorps ne reconnaissant pas l'IL-2, mais reconnaissant la protéine gp4l.
La technique PEPSCAN est décrite par J. WORTHINGTON et K.
MORGAN, "Epitope mapping using synthetic peptides", in "PEPTIDE
ANTIGENS-A practical approach" (G.B. WISDOW Ed.), Oxford University Press (1994).
EXEMPLE 3 = Mutations sur gp36 de FIV
La séquence de la protéine gp36 de FIV est connue (référence ENV_FIVPE).
Dans le Tableau 6 annexé, on a représenté certaines séquences de cette protéine, homologues des zones conservées de gp4l décrites au Tableau 3bis, avec des exemples de mutations.
LENTIVIRUS HOTE PRINCIPALE
CELLULE
CIBLE
EIAV Cheval Macrophage Anémie hémolytique VISNA VIRUS Mouton Macrophage Visna maedi :
encéphalite-pneumonie interstitielle CAEV Chèvre Macrophage Immunodéficience -encéphalopathie -arthrite BIV Bovin Lymphocyte T Immunodéficience -lymphocytose bovine FIV Chat+félidés Lymphocyte T Immunodéficience (SIDA) SIV Primates Lymphocyte T Immunodéficience (SIDA) (singes) IHIV Homme Lymphocyte T Immunodéficience (SIDA) EIAV désigne le virus de l'anémie infectieuse équine CAEV désigne le virus de l'encéphalite caprine FIV signifie : virus de l'immunodéficience féline SIV signifie : virus de l'immunodéficience simienne HIV signifie : Virus de l'immunodéficience humaine.
TABLEAU 2a GP41_HV1Z2 QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1Z6 QARQLMSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HVlEL QARQLMSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1Z8 QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHMLQLTVWGIKQLQARVLAVESYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1BN QARLLLSGIVQQQNNLLMAIEAQQHMLELTVWGIKQLQARVLAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1J3 QARLLLSGIVQQQNNLLRAIEGQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1KB QARQLLPGIVQQQNNLLRAIDAQQHLLQLTVWGIKQLQARVLAVERYLKDQQLMGIWGCS
GP41_HV1Y2 QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARVLAVERYLRDQQLLGIWGCS
GP41_HV1RH QARHLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARVLAVERYLRDQQLLGIWGCS
GP41_HV1PV QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1B8 QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEGQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1MF QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1BR- QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HVlWl QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARVLAVERYLRDQQLLGIWGCS
GP41_HV1ZH QARRLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLKLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1Z2 GKLICTTTVPWNSSWSNRSLNDIWQNMTWMEWEREIDNYTGLIYRLIEESQTQQEKNEQE
GP41_HV1Z6 GKLICTTTVPWNSSWSNRSLNDIWQNMTWMEWEREIDNYTGLIYRLIEESQTQQEKNEQE
GP41_HV1C4 GKLICTTAVPWNASWSNKTLDQIWNNMTWMEWDREIDNYTHLIYTLIEESQNQQEKNQQE
GP41HVlSl GKLICTTAVPWNASWSNKSLDQIWNNMTWMEWEREIDNYTNLIYTLIEESQNQQEKNEQE
GP41_HVlSC GKLICTTTVPWNTSWSNKSLDKIWGNMTWMEWEREIDNYTSLIYTLIEESQNQQEKNEQE
GP41HVlKB GKFICTTAVPWNTSWSNKSFNEIWDNMTWMEWEREINNYTNLIYNLIEESQNQQEKNEQD
GP41_HV1PV GKLICTTAVPWNASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQE
GP41_HV1BR GKLICTTAVPWNASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQE
GP41_HV1W1 GKLICTTTVPWNASWSNKSMDQIWNNMTWMEWEREIDNYTSLIYNLIEESQNQQEKNEQE
GP41_HV1W2 GKLICTTTVPWNASWSNKSMNQIWDNLTWMEWEREIDNYTSIIYSLIEESQNQQGKNEQE
GP41 HVlZH GKIICPTNVPWNSSWSNKSQSDIWDKMTWLEWDKEVSNYTQVIYNLIEESQTQQEINERD
TABLEAU 2a (suite) GP41_HV1Z2 LLELDKWASLWNWFNITQ
GP41_HV1Z8 LLQLDKWASLWNWFSITK
GP41_HV1C4 LLQLDKWASLWTWSDITK
GP41_HV1J3 LLGLDKWASLWNWFTITN
GP41_HV1SC LLELDKWASLWNWFNITN
GP41_HV1MN LLELDKWASLWNWFDITN
GP41_HV1S3 LLELDKWASLWNWFSITN
GP41_HV1H2 LLELDKWASLWNWFNITN
GP41_HV1BR LLELDKWASLWNWFNITN
GP41_HV1W1 LLELDKWASLWNWFSITN
TABLEAU 2b GP41_HV2D1 QSRTLLAGIVQQQQQLLDVVKRQQEMLRLTVWGTKNLQARVTAIEKYLKDQAQLNSWGCA
GP41_HV2CA QSRTLLAGIVQQQQQLLDVVKRQQELLRLTVWGTKILQARVTAIEKYLKDQAQLNSWGCA
GP41_HV2ST QSRTLLAGIVQQQQQLLDVVKRQQEMLRLTVWGTKNLQARVTAIEKYLKDQAQLNSWGCA
GP41_HV2D1 FRQVCHTTVPWVNDSLTPDWNNMTWQEWEKRVHYLEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKL
GP41_HV2ST FRQVCHTTVPWVNDTLTPDWNNMTWQEWEQRIRNLEANISESLEQAQIQQEKNMYELQKL
- *******;*** *;;*;*.*,*;***;**:... *;***; **;**;***********;
GP41_HV2Dl NSWDVFGNWFDLTS
GP41_HV2G1 NSWDVFGNWFDLTS
GP41_HV2BE NSWDILGNWFDLTS
GP41_HV2NZ NSWDVFTNWLDFTS
GP41_HV2S2 NSWDVFSNWFDLTS
GP41_HV2ST NSWDVFGNWFDLTS
TABLEAU 2c GP36_FIVPE QYHQVLATHQEAIEKVTGALKINNLRLVTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQELGCN
GP36_FIVSD QYQQVLATHQEALDKITEALKINNLRLVTLEHQMLVIGLKVEAIEKFLYTAFAMQELGCN
GP36_FIVPE QNQFFCKIPLELWTRYNMTINQTIWNHGNITLGEWYNQTKDLQQKFYEIIMDIEQNNVQG
GP36_FIVSD QNQFFCEIPKELWLRYNMTLNQTIWNHGNITLGEWYNQTKYLQQKFYEIIMDIEQNNVQG
_ ******.;** ****.**********.**.*****. **.;** ***;;******
GP36_FIVPE KTGIQQLQKWEDWVRWIGNIPQ
GP36_FIVU1 KKGLQQLQKWEDWVGWIGNIPQ
GP36_FIVU8 KKGLQQLQEWEDWVGWIGNIPQ
GP36_FIVSD KQGLQKLQNWQDWMGWIGKIPQ
TABLEAU 2d GP41_SIVMK QSRTLLAGIVQQQQQLLGVVKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLEDQAQLNAWGCA
GP41!_SIVM1 QSRTLLAGIVQQQQQLLDWKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVSAIEKYLKDQAQLNAWGCA
GP41_SIVS4 QSRTLLAGIVQQQQQLLDWKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLKDQAQLNSWGCA
GP41_SIVSP QSRTLLAGIVQQQQQLLDVVKRQQELLRLTVWGAKNLQTRVTAIEKYLKDQAQLNSWGCA
GP41_SIVAT QSRHLLAGILQQQKNLLAAVEAQQQMLKLTIWGVKNLNARVTALEKYLEDQARLNSWGCA
GP41_SIVA1 QSQHLLAGILQQQKNLLAAVGAQQQMLKLTIWGVKNLNARVTALEKYLADQARLNAWGCA
GP41_SIVML FRQVCHITVPWPNASL-----TPDWNNDTWQEWERKVDFLEENITALLEEAQIQQEKNMY
GP41_SIVM1 FRQVCHTTVPWPNASL-----TPDWNNETWQEWERKVDFLEANITALLEEAQIQQEKNMY
GP41_SIVS4 FRQVCHTTVPWPNETL-----VPNWNNMTWQEWERQVDFLEANITQLLEEAQIQQEKNMY
GP41_SIVAI WKQVCHTTVPWKYNN------TPKWDNMTWLEWERQINALEGNITQLLEEAQNQESKNLD
GP41_SIVCZ. GKAVCYTTVPWNNSWPGSNSTDDIWGNLTWQQWDKLVSNYTGKIFGLLEEAQSQQEKNER
GP41_SIVMK ELQKLNSWDVFGNWFDLAS
GP41_SIVML KLQKLNSWDVFGNWFDLAS
GP41_SIVS4 ELQKLNSWDIFGNWFDLTS
GP41_SIVAI LYQKLDDWSGFWSWFSLST
GP41_SIVCZ DLLELDQWASLWNWFDITK
:* . **...
gp4l (région 545-682) QLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVP
WNASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHS
TABLEAU 3bis Zones de gp41 Zone 555-577 QQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWG
Zone 572-601 QLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIW
Zone 590-620 RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Zone 628-663 WNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQ
Zone 27-47 TKKTQLQLEHLLLDLQMILNG
Zone 45-69 LNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKK
Zone 99-121 HLRPRDLISNINVIVLELKGSET
Zone 131-153 TATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
TABLEAU 4Bis gp41 IL-2 Zone 572-601 Zone 27-47 Mutations au niveau de la zone 555-577 Zone 555-577 QQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWG
Mutation 1 : QQQNNLLAAIEAQQHLLQLTVWG
Mutation 2 QQQNNLLRAIERQQHLLQLTVWG
Mutation 3 QQQNNLLRAIERQQHLLQLTVWG
Mutation 4 QQQNNLLRAIEAQQELLQLTVWG
Mutation 5 : QQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWG
Mutation 6 QQQNNLLRAIEAQQHLLRLTVWG
Mutation 7 QQQNNLLRAIEAQQHLLKLTVWG
Mutation 8 : QQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWG
Mutations au niveau de la zone 572-601 Zone 572-601 QLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIW
Mutation 1 : QLTVWGIKQLQARILAVERYLKAQQLLGIW
Mutation 2 QLTVWGIKQLQARILAVEAYLKDQQLLGIW
Mutation 3 QLTVWGIKQLQARILAVEAYLKAQQLLGIW
Mutation 4 QLTVWGIKQLQARILAVEDYLKRQQLLGIW
Mutation 5 : QLTVWGIKQLQARITAVERYLKDQQLLGIW
TABLEAU 5 (suite) Mutations au niveau de la zone 590-620 Zone 590-620 RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 1 KYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 2 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 3 RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 4 RYLKDQèQLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 5 RYLKDQARLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 6 RYLKDQQLLGSWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 7 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 8 RYLKDQQLLGIWGCSFKLICTTAVPWNASWS
Mutation 9 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASSS
Mutation 10 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNADTL
Mutation 11 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNATNR
Mutation 12 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNANTR
Mutation 13 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNANTS
Mutations au niveau de la zone 628-663 Zone 628-663 WNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQ
Mutation 1 : WNNMTWMEWDREINNYESLIHSLIEESQNQQEKNEQ
Mutation 2 WNNMTWMEWDREINNYTSNIHSLIEESQNQQEKNEQ
Zone 651-673 EAIEKVTGALKINNLRLVTLEHQ
Mutation 1 EAIEKVTRALKINNLRLVTLEHQ
Mutation 2 EAIEKVTGALKINNLRLVTLEHQ
Mutation 3 EAIEKVTGALKINNLRLVTLEHQ
Mutation 4 EAIEKVTGALKINNLRLVTLEHQ
Zone 668-697 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQEL
Mutation 1 VTLEHQVLVIGLKVEAMEAFLYTAFAMQEL
Mutation 2 VTLEHQVLVIGLKVEAMENFLYTAFAMQEL
Mutation 3 VTLEHQVLVIGLKVEAMEYFLYTAFAMQEL
Mutation 4 VTLEHQVLVIGLKVEAME_FLYTAFAMQEL
Mutation 5 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFRMQEL
Mutation 6 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQEL
Mutation 7 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQEL
Mutation 8 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFL_TAFRMQEL
Mutation 9 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFL_TAFAMQEL
Mutation 10 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFRMQEL
Mutation 11 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFRMQEL
Mutation 12 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFRMQEL
Mutation 13 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQIL
Mutation 14 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQIL
Mutation 15 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQIL
Mutation 16 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQFL
Zone 686-718 KFLYTAFAMQELGCNQNQFFCKIPLELWTRYNM
Mutation 1 KFLYTAFAMQELGCNQNKFFCKIPLELWTRYNM
Mutation 2 KFLYTAFAMQELGCNQNRFFCKIPLELWTRYNM
Mutation 3 KFLYTAFAMQELGCNQNGFFCKIPLELWTRYNM
Mutation 4 KFLYTAFAMQELGCNQNAFFCKIPLELWTRYNM
Mutation 5 KFLYTAFAMQELGCNQNQLFCKIPLELWTRYNM
Mutation 6 KFLYTAFAMQELGCNQNQHFCKIPLELWTRYNM
Mutation 7 KFLYTAFAMQELGCNQNQIFCKIPLELWTRYNM
Mutation 8 KFLYTAFAMQELGCNQNQAFCKIPLELWTRYNM
Mutation 9 KFLYTAFAMQELGCNQNQ9FCKIPLELWTRYNM
Mutation 10 KFLYTAFAMQELGCNQNQRFCKIPLELWTRYNM
Zone 727-762 WNHGNITLGEWYNQTKDLQQKFYEIIMDIEQNNVQGKT
Mutation 1 WNHGNITLGEWYNQTKDLQNKFYEIIMDIEQNNVQGKT
Mutation 2 WNHGNITLGEWYNQTKDLQHKFYEIIMDIEQNNVQGKT
Mutation 3 WNHGNITLGEWYNQTKDLQSKFYEIIMDIEQNNVQGKT
Mutation 4 WNHGNITLGEWYNQTKDLQAKFYEIIMDIEQNNVQGKT
Mutation 5 WNHGNITLGEWYNQTKDLQGKFYEIIMDIEQNNVQGKT
Mutation 6 WNHGNITLGEWYNQTKDLQEKFYEIIMDIEQNNVQGKT
LISTE DES SEQUENCES
<110> HIPPOCAMPE
<120> Obtention de vaccins destinés à prévenir les effets pathogènes associés à une infection rétrovirale <130> S.1 HIPPO
<140> CA 2,309,676 <141> 1998-11-17 <150> FR 97 14387 <151> 1997-11-17 <160> 73 <170> Microsoft Word97 <210> 1 <211> 138 <212> PRT
<213> HIV1 <220>
<223> Séquence peptidique de la région 545-682 de la protéine gp4lde HIV1 (Code SWISSPROT : ENV_HV1BR) <400> Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser Asn Lys Ser Leu Glu Gln Ile Trp Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp Phe Asn Ile Thr Asn <210> 2 <211> 23 <212> PRT
<213> HIV1 <220>
<223> Séquence peptidique de la région 557-577 de la protéine gp4l de HIV1 (Code SWISSPROT : ENV HV1BR) <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly <210> 3 <211> 30 <212> PRT
<213> HIV1 <220>
<223> Séquence peptidique de la région 572-601 de la protéine gp4l de HIV1 (Code SWISSPROT : ENV HV1BR) <400> Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp <210> 4 <211> 31 <212> PRT
<213> HIV1 <220>
<223> Séquence peptidique de la région 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 (Code SWISSPROT : ENV HV1BR) <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 5 <211> 36 <212> PRT
<213> HIV1 <220>
<223> Séquence peptidique de la région 628-663 de la protéine gp4l de HIV1 (Code SWISSPROT : ENV HV1BR) <400> Trp Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln <210> 6 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Ala Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly <210> 7 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Arg Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly <210> 8 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Ala Ala Ile Glu Arg Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly <210> 9 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln Glu Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly <210> 10 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln Gln Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly <210> 11 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gin His Leu Leu Arg Leu Thr Val Trp Gly <210> 12 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Lys Leu Thr Val Trp Gly <210> 13 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gin Gln Gln Leu Leu Lys Leu Thr Val Trp Gly <210> 14 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 572-601 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ife Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Ala Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp <210> 15 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 572-601 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Ala Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp <210> 16 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 572-601 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Ala Tyr Leu Lys Ala Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp <210> 17 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 572-601 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Asp Tyr Leu Lys Arg Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp <210> 18 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 572-601 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gin Leu Gln Ala Arg Ile Thr Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp <210> 19 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Lys Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 20 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Ala Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 21 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Gln Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Giy Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 22 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Ala Gln Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 23 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Ala Arg Leu Gly Ile Trp Giy Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 24 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gin Leu Leu Asn Ser Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 25 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gln Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 26 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gin Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Phe Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 27 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Ser Ser <210> 28 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Asp Thr Leu <210> 29 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Thr Asn Arg <210> 30 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp41 de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Asn Thr Arg <210> 31 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Asn Thr Ser <210> 32 <211> 36 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 628-663 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Trp Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Glu Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln <210> 33 <211> 36 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 628-663 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Trp Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Asn Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gin Glu Lys Asn Glu Gln <210> 34 <211> 23 <212> PRT
<213> FIV
<220>
<223> Sequence peptidique de la région 651-673 de la protéine gp36 de FIV (Code SWISSPROT : ENV FIVPE) <400> Glu Ala Ile Glu Lys Val Thr Gly Ala Leu Lys Ile Asn Asn Leu Arg Leu Val Thr Leu Glu His Gln <210> 35 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 651-673 de la protéine gp36 de FIV
<400> Glu Ala Ile Glu Lys Val Thr Arg Ala Leu Lys Ile Asn Asn Leu Arg Leu Val Thr Leu Glu His Gln <210> 36 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 651-673 de la protéine gp36 de FIV
<400> Glu Ala Ile Glu Lys Val Thr Asp Ala Leu Lys Ile Asn Asn Leu Arg Leu Val Thr Leu Glu His Gln <210> 37 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 651-673 de la protéine gp36 de FIV
<400> Glu Ala Ile Glu Lys Val Thr Ala Ala Leu Lys Ile Asn Asn Leu Arg Leu Val Thr Leu Glu His Gln <210> 38 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 651-673 de la protéine gp36 de FIV
<400> Glu Ala Ile Glu Lys Val Thr Gln Ala Leu Lys Ile Asn Asn Leu Arg Leu Val Thr Leu Glu His Gln <210> 39 <211> 30 <212> PRT
<213> FIV
<220>
<223> Séquence peptidique de la région 668-697 de la protéine gp36 de FIV (Code SWISSPROT : ENV FIVPE) <400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 40 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Ala Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 41 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Asn Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 42 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Tyr Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gin Glu Leu <210> 43 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Arg Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 44 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Lys Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 45 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Glu Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 46 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Gln Thr Ala Phe Ala Met Gin Glu Leu <210> 47 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Arg Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 48 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Ala Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 49 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gin Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Gln Met Gln Glu Leu <210> 50 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Lys Met Gln Glu Leu <210> 51 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Arg Met Gln Glu Leu <210> 52 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Ile Leu <210> 53 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Ala Leu <210> 54 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val, Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Ser Leu <210> 55 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Phe Leu <210> 56 <211> 33 <212> PRT
<213> FIV
<220>
<223> Séquence peptidique de la région 686-718 de la protéine gp36 de FIV (Code SWISSPROT : ENV FIVPE) <400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln Phe Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 57 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Lys Phe Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 58 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Arg Phe Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 59 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gly Phe Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 60 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Ala Phe Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 61 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln Leu Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 62 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln His Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 63 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln Ile Phe Cys Lys. Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 64 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln Ala Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 65 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln Gln Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 66 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln Arg Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 67 <211> 38 <212> PRT
<213> FIV
<220>
<223> Séquence peptidique de la Région 727-762 de la protéine gp36 de FIV (Code SWISSPROT : ENV FIVPE) <400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln Gln Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr <210> 68 <211> 38 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 727-762 de la protéine gp36 de FIV
<400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln Asn Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr <210> 69 <211> 38 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 727-762 de la protéine gp36 de FIV
<400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln His Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr <210> 70 <211> 38 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 727-762 de la protéine gp36 de FIV
<400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln Ser Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr <210> 71 <211> 38 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 727-762 de la protéine gp36 de EIV
<400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln Ala Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr <210> 72 <211> 38 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 727-762 de la protéine gp36 de FIV
<400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln Gly Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr <210> 73 <211> 38 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 727-762 de la protéine gp36 de FIV
<400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln Glu Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr
Bien entendu, les polypeptides modifiés ainsi obtenus sont testés, comme indiqué ci-dessus, afin de sélectionner les polypeptides modifiés qui induisent une réponse immunitaire dirigée contre la protéine d'enveloppe et non contre la protéine de l'hôte.
Le procédé de l'invention peut être appliqué à l'obtention de vaccins, notamment contre les virus suivants . HIV, FIV, SIV, oncovirus leucémogènes (virus des leucémies aviaire, murine, féline, humaine, simienne et bovine c'est-à-dire, respectivement, ALV, MULV, FELV, HTLV, STLV, BLV), des rétrovirus de type D des primates, des rétrovirus de type B inducteurs des tumeurs mammaires, virus du sarcome de Rous, virus Visna-maedi (infectant le mouton), virus du sarcome des félins, virus de la myelocytomatose aviaire et virus de la myeloblastose aviaire.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un polypeptide modifié, tel que défini précédemment, dans la préparation d'une composition vaccinale destinée à prévenir les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte par un rétrovirus.
L'invention concerne également une composition vaccinale pouvant être obtenue par le procédé de l'invention, et contenant comme ingrédient actif un polypeptide modifié tel que décrit. ci-dessus. Une telle composition peut être utilisée dans une méthode de vaccination destinée à prévenir les effets pathogènes des infections à rétrovirus, cette méthode consistant essentiellement à administrer à un animal vertébré, y compris un humain, un polypeptide modifié tel que défini ci-dessus en quantité
suffisante pour obtenir un effet de vaccination. La formulation des compositions vaccinales, et leur méthode d'administration, sont connues en soi et ne seront pas décrites davantage ici.
L'invention a aussi pour objet un polynucléotide rétroviral modifié codant pour un polypeptide modifié tel que défini précédemment. Le polynucléotide modifié peut être obtenu comme indiqué précédemment. L'invention s'étend à un vecteur d'expression dans lequel ledit polynucléotide modifié a été
inséré, ledit vecteur d'expression étant ainsi capable d'exprimer le polypeptide modifié.
Le polypeptide modifié obtenu selon l'invention peut également servir d'agent immunogène en vue d'induire par immunisation la formation d'anticorps utilisables notamment dans le traitement des infections rétrovirales, et l'invention concerne donc également des anticorps obtenus en réponse à l'immunisation d'animaux (y compris des humains), in vivo ou in vitro, à l'aide de l'agent vaccinal contenant un polypeptide modifié décrit ci-dessus. Les anticorps de l'invention sont notamment des anticorps polyclonaux purifiés ou des anticorps monoclonaux présentant la caractéristique de reconnaître la protéine d'enveloppe rétrovirale sans reconnaître la protéine de l'hôte. La purification des anticorps polyclonaux, et la sélection des anticorps monoclonaux, peuvent être effectués à l'aide de la protéine virale et de la protéine de l'hôte, de façon à ne retenir que les anticorps reconnaissant la protéine virale et non la protéine de l'hôte. Les anticorps de l'invention peuvent être utilisés notamment dans le traitement précoce des infections provoquées chez ledit hôte par le rétrovirus contre lequel ils sont dirigés. La posologie est la posologie usuelle des anticorps. Les compositions pharmaceutiques contenant de tels anticorps constituent également l'un des objets de l'invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
On expose ci-après comment les auteurs de la présente invention ont recherché des analogies structurales et antigéniques entre une protéine d'enveloppe d'un virus, à savoir la protéine gp4l de HIV 1, et une cytokine, à savoir l'interleukine-2 (en abrégé : IL-2) humaine.
On remarquera que les séquences peptidiques de gp4l et de l'IL-2 humaine ne sont pas homologues. En effet, les deux protéines ne présentent globalement entre elles que 16,5%
d'identité de séquence, ce seuil d'homologie n'étant pas significatif, comme on peut le constater aisément à l'aide de simulations in silico réalisées sur des séquences de même composition mais dont l'ordre des acides aminés a été
aléatoirement modifié.
Des travaux anciens (Bost et al., Immunology 65 : 611-615, 1988) avaient signalé une homologie de séquence entre la protéine gp4l et l'IL-2 (séquence LERILL). Il faut noter que cette séquence LERILL de gp4l ne constitue pas une zone immunodominante de cette protéine ; voir LEVY J.A, Microbiol. Rev. 57 : 183-289 (1993) en particulier page 232. La séquence LERILL est d'ailleurs située à
l'intérieur de la particule virale ; elle correspond à la partie C-terminale de gp41.
Ayant observé que l'IL-2 et les rétrovirus associés aux SIDAS
semblent avoir des cellules cibles communes, les auteurs de la présente invention ont fait l'hypothèse que le récepteur de l'interleukine-2 humaine pourrait être commun à l'IL-2 et à la protéine gp4l de HIV, et ils ont donc recherché d'éventuelles analogies structurales tridimensionnelles entre ces deux dernières.
Dans la présente demande, les numérotations des résidus d'acides aminés de la séquence peptidique de l'interleukine-2 et de gp4l sont celles utilisées dans la banque SWISSPROT (version 34).
Les séquences peptidiques de l'IL-2 et de la protéine gp4l sont connues. Dans la présente demande, on fait référence aux séquences publiées suivantes :
- pour IL-2 : entrée SWISSPROT (version 34) ayant pour code IL2 HUMAN ;
- pour gp4l : entrée SWISSPROT (version 34) ayant pour code ENV_HV1BR.
Les structures publiées qui ont été utilisées sont les suivantes :
- pour IL-2 : entrée PDB (Brookhaven Databank) 1IRL ;
pour gp4l : entrées PDB (Brookhaven Databank) - 1AIK, - 1ENV.
Par ailleurs, la structure tridimensionnelle de VIL-2, déterminée par RMN, est connue (Mott, P.C. et al., J. Mol.Biol., 248 : 979,1995), de même que la structure de certains domaines de la protéine gp4l, qui a été obtenue à l'aide du spectre de diffraction des rayons X (Chan, D.C. et al., Cell, 89, 263-273, 1997 ; Weissenhorn, W et al., Nature, 387, 426-430, 1997). D'autre part, un modèle tridimensionnel d'une partie du domaine externe, dans la région 545-671, de la protéine gp4l (forme trimère) a été
obtenu, par modélisation moléculaire, par les co-inventeurs de la présente invention. Ce modèle moléculaire a été obtenu en utilisant le logiciel X-plor par une stratégie proche de celle de la modélisation moléculaire sous contraintes RMN. Les contraintes nécessaires pour la modélisation moléculaire de la forme trimère ont été déduites de la structure tridimensionnelle du mutant pII
du domaine "leucine zipper" de la protéine GCN4 (code PDB : 1GCM), cristallisé sous la forme d'un trimère de type "coiled coil".
En examinant les structures obtenues, des analogies tridimensionnelles ont été trouvées entre certaines zones de la protéine gp4l et certaines zones de l'interleukine-2 participant à
la fixation sur son récepteur. Le mode de fixation de l'IL-2 sur son récepteur, ainsi que les zones de l'IL-2 impliquées dans cette fixation, sont en effet connus ; voir BAZAN J.F., P.N.A.S. USA 87 : 6934-6938 (1990) ; Bamborough P. et al., Structure 2 : 839-851 (1994) ; Gnarra J., R. et al., P.N.A.S. USA 87 : 3440-3444 (1990) ; Takeshita T. et al., Science 257 : 379-382 (1992) ; et CAVAILLON
J.M., Les Cytokines (Masson, Paris, 1996), pages 119-125.
Ces résultats ont été confirmés par des études de comparaisons globales des structures de gp4l et de l'IL-2, et aussi par des comparaisons locales faites en s'intéressant plus spécialement aux groupements fonctionnels analogues de chacune des structures, comme déjà indiqué dans la description ci-dessus.
On a observé notamment que les régions 53-61 et 88-93 de l'IL-2, organisées en hélice alpha, se superposent de façon satisfaisante avec deux des trois hélices du trimère central de gp4l. Cela implique que dans les deux protéines, des groupements portés par des hélices différentes peuvent avoir des propriétés d'accessibilité et d'organisation relative comparables.
Il a également été trouvé des analogies structurales tridimensionnelles locales entre une région immunodominante fortement conservée de la glycoprotéine gp4l de VIH (plus précisément dans la région 545-682) et l'interleukine-2 humaine.
La séquence peptidique de la région 545-682 de la protéine gp4l de HIV 1 (code SWISSPROT : ENV__HV1BR) est reproduite dans le Tableau 3 annexé.
Dans le Tableau 3bis annexé, on a représenté les séquences peptidiques de quatre zones de cette région de gp4l (555-577, 572-601, 590-620 et 628-663), dans lesquelles on a relevé des analogies structurales et/ou des réactions croisées avec l'IL-2.
Les zones de l'IL-2 concernées par les analogies de structure qui viennent d'être mentionnées sont les zones 27-47, 45-69, 99-121 et 131-153 de l'IL-2. Les séquences peptidiques de ces zones sont représentées dans le Tableau 4 annexé.
Il est important de noter que la zone 27-47 de l'IL-2 est impliquée dans la fixation de l'IL-2 sur la chaîne bêta de son récepteur. En effet, les acides aminés dans la zone 27-47 appartiennent à l'hélice A qui participe à la fixation sur le récepteur de l'IL-2 (RIL-2), plus précisément sur bêta RIL-2.
Les acides aminés dans la zone 45-69 appartiennent à une région de l'IL-2 qui participe à la fixation sur alpha RIL-2.
Les acides aminés dans la région 99-121 appartiennent à
l'hélice E participant à la fixation sur bêta RIL-2.
Les acides aminés dans la zone 131-153 de l'IL-2 appartiennent à l'hélice F participant à la fixation sur gamma RIL-2.
A titre illustratif, on précise dans le Tableau 4bis annexé
les analogies des structures qui ont été trouvées entre la zone 572-601 de gp4l et la zone 27-47 de l'IL-2 humaine. Les acides aminés externes impliqués dans cette analogie de structure tridimensionnelle sont soulignés dans le Tableau 4bis.
Il faut noter cependant qu'une même zone de gp4l peut présenter des analogies de structure tridimensionnelle avec plusieurs zones distinctes de l'IL-2.
En outre, les auteurs de l'invention ont remarqué que dans la région 600-612 de gp4l, les trois lysines (K) en position 606 sur les trois chaînes de trimère de gp4l sont susceptibles de former un épitope conformationnel, ces lysines de gp4l pouvant correspondre, dans l'espace, aux lysines 52, 96 et 55 de l'IL-2.
Ils ont également observé des réactivités immunologiques croisées entre les protéines gp4l et IL-2. En particulier, en utilisant les techniques ELISA et PEPSCAN, avec des anticorps provenant de sérums HIV+ purifiés par immunopurification sur une colonne contenant de VIL-2 humaine immobilisée, ils ont constaté
que certains de ces anticorps reconnaissent des zones de l'IL-2 impliquées dans la fixation de l'IL-2 sur les chaînes alpha, bêta et gamma de son récepteur, et notamment des zones appartenant à
l'hélice A (KTQLQLEHLLLTLQ), l'hélice E (RPRDLISNINVIVLELK), l'hélice F (TIVEFLNRWITFCQSIISTLT), la boucle AB et le début de l'hélice B (NNYKNPKLTRMLTFKFYMPKK).
En utilisant les techniques de dépôt ponctuel sur filtre (ou "dot") et les techniques d'immunotransfert _du type western blot, il a également été montré que des anticorps polyclonaux provenant de sérums de malades HIV+, et immunopurifiés sur de l'IL-2 humaine, reconnaissent des oligomères de la protéine gp4l.
Les études effectuées ont également montré que des anticorps monoclonaux anti-gp41 murins et humains dirigés contre des zones conservées immunodominantes de la protéine gp4l de HIV
reconnaissent des zones de l'IL-2 qui participent à la fixation de cette dernière sur les chaînes alpha, bêta et gamma du récepteur de VIL-2.
On peut donc obtenir des vaccins contre le virus HIV, conformément à l'invention, notamment en préparant des polypeptides contenant au moins l'une des zones de gp4l décrites dans le Tableau 3bis, lesdits polypeptides étant sous forme modifiée, c'est-à-dire contenant au moins une mutation, comme indiqué précédemment. Il faut bien comprendre que ces découpages de la région 545-682 en zones peuvent présenter un certain caractère arbitraire, et c'est pourquoi certaines zones indiquées peuvent être chevauchantes.
EXEMPLE 2 = Mutations sur gp4l de 1IIV1 On prépare selon les méthodes connues des glycoprotéines d'enveloppe gp4l mutées. Ces mutations sont décrites dans le Tableau 5 annexé qui représente la séquence concernée de gp4l et, alignées sous cette dernière, les séquences mutées. Le niveau des mutations est signalé en soulignant les acides aminés concernés.
On prépare des compositions vaccinales comprenant chacune, en solution saline aqueuse, stérile et apyrogène, l'une des protéines gp4l mutées obtenues ci-dessus.
On immunise des lapins ou des souris avec les protéines mutées obtenues, et on recherche si les anticorps développés par ces animaux reconnaissent ou ne reconnaissent pas l'interleukine-2 humaine, par exemple par la technique ELISA ou PEPSCAN. On sélectionne les protéines mutées qui induisent la formation d'anticorps ne reconnaissant pas l'IL-2, mais reconnaissant la protéine gp4l.
La technique PEPSCAN est décrite par J. WORTHINGTON et K.
MORGAN, "Epitope mapping using synthetic peptides", in "PEPTIDE
ANTIGENS-A practical approach" (G.B. WISDOW Ed.), Oxford University Press (1994).
EXEMPLE 3 = Mutations sur gp36 de FIV
La séquence de la protéine gp36 de FIV est connue (référence ENV_FIVPE).
Dans le Tableau 6 annexé, on a représenté certaines séquences de cette protéine, homologues des zones conservées de gp4l décrites au Tableau 3bis, avec des exemples de mutations.
LENTIVIRUS HOTE PRINCIPALE
CELLULE
CIBLE
EIAV Cheval Macrophage Anémie hémolytique VISNA VIRUS Mouton Macrophage Visna maedi :
encéphalite-pneumonie interstitielle CAEV Chèvre Macrophage Immunodéficience -encéphalopathie -arthrite BIV Bovin Lymphocyte T Immunodéficience -lymphocytose bovine FIV Chat+félidés Lymphocyte T Immunodéficience (SIDA) SIV Primates Lymphocyte T Immunodéficience (SIDA) (singes) IHIV Homme Lymphocyte T Immunodéficience (SIDA) EIAV désigne le virus de l'anémie infectieuse équine CAEV désigne le virus de l'encéphalite caprine FIV signifie : virus de l'immunodéficience féline SIV signifie : virus de l'immunodéficience simienne HIV signifie : Virus de l'immunodéficience humaine.
TABLEAU 2a GP41_HV1Z2 QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1Z6 QARQLMSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HVlEL QARQLMSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1Z8 QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHMLQLTVWGIKQLQARVLAVESYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1BN QARLLLSGIVQQQNNLLMAIEAQQHMLELTVWGIKQLQARVLAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1J3 QARLLLSGIVQQQNNLLRAIEGQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1KB QARQLLPGIVQQQNNLLRAIDAQQHLLQLTVWGIKQLQARVLAVERYLKDQQLMGIWGCS
GP41_HV1Y2 QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARVLAVERYLRDQQLLGIWGCS
GP41_HV1RH QARHLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARVLAVERYLRDQQLLGIWGCS
GP41_HV1PV QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1B8 QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEGQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1MF QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1BR- QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HVlWl QARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARVLAVERYLRDQQLLGIWGCS
GP41_HV1ZH QARRLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLKLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCS
GP41_HV1Z2 GKLICTTTVPWNSSWSNRSLNDIWQNMTWMEWEREIDNYTGLIYRLIEESQTQQEKNEQE
GP41_HV1Z6 GKLICTTTVPWNSSWSNRSLNDIWQNMTWMEWEREIDNYTGLIYRLIEESQTQQEKNEQE
GP41_HV1C4 GKLICTTAVPWNASWSNKTLDQIWNNMTWMEWDREIDNYTHLIYTLIEESQNQQEKNQQE
GP41HVlSl GKLICTTAVPWNASWSNKSLDQIWNNMTWMEWEREIDNYTNLIYTLIEESQNQQEKNEQE
GP41_HVlSC GKLICTTTVPWNTSWSNKSLDKIWGNMTWMEWEREIDNYTSLIYTLIEESQNQQEKNEQE
GP41HVlKB GKFICTTAVPWNTSWSNKSFNEIWDNMTWMEWEREINNYTNLIYNLIEESQNQQEKNEQD
GP41_HV1PV GKLICTTAVPWNASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQE
GP41_HV1BR GKLICTTAVPWNASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQE
GP41_HV1W1 GKLICTTTVPWNASWSNKSMDQIWNNMTWMEWEREIDNYTSLIYNLIEESQNQQEKNEQE
GP41_HV1W2 GKLICTTTVPWNASWSNKSMNQIWDNLTWMEWEREIDNYTSIIYSLIEESQNQQGKNEQE
GP41 HVlZH GKIICPTNVPWNSSWSNKSQSDIWDKMTWLEWDKEVSNYTQVIYNLIEESQTQQEINERD
TABLEAU 2a (suite) GP41_HV1Z2 LLELDKWASLWNWFNITQ
GP41_HV1Z8 LLQLDKWASLWNWFSITK
GP41_HV1C4 LLQLDKWASLWTWSDITK
GP41_HV1J3 LLGLDKWASLWNWFTITN
GP41_HV1SC LLELDKWASLWNWFNITN
GP41_HV1MN LLELDKWASLWNWFDITN
GP41_HV1S3 LLELDKWASLWNWFSITN
GP41_HV1H2 LLELDKWASLWNWFNITN
GP41_HV1BR LLELDKWASLWNWFNITN
GP41_HV1W1 LLELDKWASLWNWFSITN
TABLEAU 2b GP41_HV2D1 QSRTLLAGIVQQQQQLLDVVKRQQEMLRLTVWGTKNLQARVTAIEKYLKDQAQLNSWGCA
GP41_HV2CA QSRTLLAGIVQQQQQLLDVVKRQQELLRLTVWGTKILQARVTAIEKYLKDQAQLNSWGCA
GP41_HV2ST QSRTLLAGIVQQQQQLLDVVKRQQEMLRLTVWGTKNLQARVTAIEKYLKDQAQLNSWGCA
GP41_HV2D1 FRQVCHTTVPWVNDSLTPDWNNMTWQEWEKRVHYLEANISQSLEQAQIQQEKNMYELQKL
GP41_HV2ST FRQVCHTTVPWVNDTLTPDWNNMTWQEWEQRIRNLEANISESLEQAQIQQEKNMYELQKL
- *******;*** *;;*;*.*,*;***;**:... *;***; **;**;***********;
GP41_HV2Dl NSWDVFGNWFDLTS
GP41_HV2G1 NSWDVFGNWFDLTS
GP41_HV2BE NSWDILGNWFDLTS
GP41_HV2NZ NSWDVFTNWLDFTS
GP41_HV2S2 NSWDVFSNWFDLTS
GP41_HV2ST NSWDVFGNWFDLTS
TABLEAU 2c GP36_FIVPE QYHQVLATHQEAIEKVTGALKINNLRLVTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQELGCN
GP36_FIVSD QYQQVLATHQEALDKITEALKINNLRLVTLEHQMLVIGLKVEAIEKFLYTAFAMQELGCN
GP36_FIVPE QNQFFCKIPLELWTRYNMTINQTIWNHGNITLGEWYNQTKDLQQKFYEIIMDIEQNNVQG
GP36_FIVSD QNQFFCEIPKELWLRYNMTLNQTIWNHGNITLGEWYNQTKYLQQKFYEIIMDIEQNNVQG
_ ******.;** ****.**********.**.*****. **.;** ***;;******
GP36_FIVPE KTGIQQLQKWEDWVRWIGNIPQ
GP36_FIVU1 KKGLQQLQKWEDWVGWIGNIPQ
GP36_FIVU8 KKGLQQLQEWEDWVGWIGNIPQ
GP36_FIVSD KQGLQKLQNWQDWMGWIGKIPQ
TABLEAU 2d GP41_SIVMK QSRTLLAGIVQQQQQLLGVVKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLEDQAQLNAWGCA
GP41!_SIVM1 QSRTLLAGIVQQQQQLLDWKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVSAIEKYLKDQAQLNAWGCA
GP41_SIVS4 QSRTLLAGIVQQQQQLLDWKRQQELLRLTVWGTKNLQTRVTAIEKYLKDQAQLNSWGCA
GP41_SIVSP QSRTLLAGIVQQQQQLLDVVKRQQELLRLTVWGAKNLQTRVTAIEKYLKDQAQLNSWGCA
GP41_SIVAT QSRHLLAGILQQQKNLLAAVEAQQQMLKLTIWGVKNLNARVTALEKYLEDQARLNSWGCA
GP41_SIVA1 QSQHLLAGILQQQKNLLAAVGAQQQMLKLTIWGVKNLNARVTALEKYLADQARLNAWGCA
GP41_SIVML FRQVCHITVPWPNASL-----TPDWNNDTWQEWERKVDFLEENITALLEEAQIQQEKNMY
GP41_SIVM1 FRQVCHTTVPWPNASL-----TPDWNNETWQEWERKVDFLEANITALLEEAQIQQEKNMY
GP41_SIVS4 FRQVCHTTVPWPNETL-----VPNWNNMTWQEWERQVDFLEANITQLLEEAQIQQEKNMY
GP41_SIVAI WKQVCHTTVPWKYNN------TPKWDNMTWLEWERQINALEGNITQLLEEAQNQESKNLD
GP41_SIVCZ. GKAVCYTTVPWNNSWPGSNSTDDIWGNLTWQQWDKLVSNYTGKIFGLLEEAQSQQEKNER
GP41_SIVMK ELQKLNSWDVFGNWFDLAS
GP41_SIVML KLQKLNSWDVFGNWFDLAS
GP41_SIVS4 ELQKLNSWDIFGNWFDLTS
GP41_SIVAI LYQKLDDWSGFWSWFSLST
GP41_SIVCZ DLLELDQWASLWNWFDITK
:* . **...
gp4l (région 545-682) QLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVP
WNASWSNKSLEQIWNNMTWMEWDREINNYTSLIHS
TABLEAU 3bis Zones de gp41 Zone 555-577 QQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWG
Zone 572-601 QLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIW
Zone 590-620 RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Zone 628-663 WNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQ
Zone 27-47 TKKTQLQLEHLLLDLQMILNG
Zone 45-69 LNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKK
Zone 99-121 HLRPRDLISNINVIVLELKGSET
Zone 131-153 TATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
TABLEAU 4Bis gp41 IL-2 Zone 572-601 Zone 27-47 Mutations au niveau de la zone 555-577 Zone 555-577 QQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWG
Mutation 1 : QQQNNLLAAIEAQQHLLQLTVWG
Mutation 2 QQQNNLLRAIERQQHLLQLTVWG
Mutation 3 QQQNNLLRAIERQQHLLQLTVWG
Mutation 4 QQQNNLLRAIEAQQELLQLTVWG
Mutation 5 : QQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWG
Mutation 6 QQQNNLLRAIEAQQHLLRLTVWG
Mutation 7 QQQNNLLRAIEAQQHLLKLTVWG
Mutation 8 : QQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWG
Mutations au niveau de la zone 572-601 Zone 572-601 QLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIW
Mutation 1 : QLTVWGIKQLQARILAVERYLKAQQLLGIW
Mutation 2 QLTVWGIKQLQARILAVEAYLKDQQLLGIW
Mutation 3 QLTVWGIKQLQARILAVEAYLKAQQLLGIW
Mutation 4 QLTVWGIKQLQARILAVEDYLKRQQLLGIW
Mutation 5 : QLTVWGIKQLQARITAVERYLKDQQLLGIW
TABLEAU 5 (suite) Mutations au niveau de la zone 590-620 Zone 590-620 RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 1 KYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 2 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 3 RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 4 RYLKDQèQLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 5 RYLKDQARLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 6 RYLKDQQLLGSWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 7 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWS
Mutation 8 RYLKDQQLLGIWGCSFKLICTTAVPWNASWS
Mutation 9 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASSS
Mutation 10 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNADTL
Mutation 11 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNATNR
Mutation 12 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNANTR
Mutation 13 : RYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNANTS
Mutations au niveau de la zone 628-663 Zone 628-663 WNNMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQ
Mutation 1 : WNNMTWMEWDREINNYESLIHSLIEESQNQQEKNEQ
Mutation 2 WNNMTWMEWDREINNYTSNIHSLIEESQNQQEKNEQ
Zone 651-673 EAIEKVTGALKINNLRLVTLEHQ
Mutation 1 EAIEKVTRALKINNLRLVTLEHQ
Mutation 2 EAIEKVTGALKINNLRLVTLEHQ
Mutation 3 EAIEKVTGALKINNLRLVTLEHQ
Mutation 4 EAIEKVTGALKINNLRLVTLEHQ
Zone 668-697 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQEL
Mutation 1 VTLEHQVLVIGLKVEAMEAFLYTAFAMQEL
Mutation 2 VTLEHQVLVIGLKVEAMENFLYTAFAMQEL
Mutation 3 VTLEHQVLVIGLKVEAMEYFLYTAFAMQEL
Mutation 4 VTLEHQVLVIGLKVEAME_FLYTAFAMQEL
Mutation 5 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFRMQEL
Mutation 6 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQEL
Mutation 7 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQEL
Mutation 8 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFL_TAFRMQEL
Mutation 9 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFL_TAFAMQEL
Mutation 10 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFRMQEL
Mutation 11 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFRMQEL
Mutation 12 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFRMQEL
Mutation 13 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQIL
Mutation 14 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQIL
Mutation 15 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQIL
Mutation 16 VTLEHQVLVIGLKVEAMEKFLYTAFAMQFL
Zone 686-718 KFLYTAFAMQELGCNQNQFFCKIPLELWTRYNM
Mutation 1 KFLYTAFAMQELGCNQNKFFCKIPLELWTRYNM
Mutation 2 KFLYTAFAMQELGCNQNRFFCKIPLELWTRYNM
Mutation 3 KFLYTAFAMQELGCNQNGFFCKIPLELWTRYNM
Mutation 4 KFLYTAFAMQELGCNQNAFFCKIPLELWTRYNM
Mutation 5 KFLYTAFAMQELGCNQNQLFCKIPLELWTRYNM
Mutation 6 KFLYTAFAMQELGCNQNQHFCKIPLELWTRYNM
Mutation 7 KFLYTAFAMQELGCNQNQIFCKIPLELWTRYNM
Mutation 8 KFLYTAFAMQELGCNQNQAFCKIPLELWTRYNM
Mutation 9 KFLYTAFAMQELGCNQNQ9FCKIPLELWTRYNM
Mutation 10 KFLYTAFAMQELGCNQNQRFCKIPLELWTRYNM
Zone 727-762 WNHGNITLGEWYNQTKDLQQKFYEIIMDIEQNNVQGKT
Mutation 1 WNHGNITLGEWYNQTKDLQNKFYEIIMDIEQNNVQGKT
Mutation 2 WNHGNITLGEWYNQTKDLQHKFYEIIMDIEQNNVQGKT
Mutation 3 WNHGNITLGEWYNQTKDLQSKFYEIIMDIEQNNVQGKT
Mutation 4 WNHGNITLGEWYNQTKDLQAKFYEIIMDIEQNNVQGKT
Mutation 5 WNHGNITLGEWYNQTKDLQGKFYEIIMDIEQNNVQGKT
Mutation 6 WNHGNITLGEWYNQTKDLQEKFYEIIMDIEQNNVQGKT
LISTE DES SEQUENCES
<110> HIPPOCAMPE
<120> Obtention de vaccins destinés à prévenir les effets pathogènes associés à une infection rétrovirale <130> S.1 HIPPO
<140> CA 2,309,676 <141> 1998-11-17 <150> FR 97 14387 <151> 1997-11-17 <160> 73 <170> Microsoft Word97 <210> 1 <211> 138 <212> PRT
<213> HIV1 <220>
<223> Séquence peptidique de la région 545-682 de la protéine gp4lde HIV1 (Code SWISSPROT : ENV_HV1BR) <400> Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser Asn Lys Ser Leu Glu Gln Ile Trp Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp Phe Asn Ile Thr Asn <210> 2 <211> 23 <212> PRT
<213> HIV1 <220>
<223> Séquence peptidique de la région 557-577 de la protéine gp4l de HIV1 (Code SWISSPROT : ENV HV1BR) <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly <210> 3 <211> 30 <212> PRT
<213> HIV1 <220>
<223> Séquence peptidique de la région 572-601 de la protéine gp4l de HIV1 (Code SWISSPROT : ENV HV1BR) <400> Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp <210> 4 <211> 31 <212> PRT
<213> HIV1 <220>
<223> Séquence peptidique de la région 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 (Code SWISSPROT : ENV HV1BR) <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 5 <211> 36 <212> PRT
<213> HIV1 <220>
<223> Séquence peptidique de la région 628-663 de la protéine gp4l de HIV1 (Code SWISSPROT : ENV HV1BR) <400> Trp Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln <210> 6 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Ala Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly <210> 7 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Arg Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly <210> 8 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Ala Ala Ile Glu Arg Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly <210> 9 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln Glu Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly <210> 10 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln Gln Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly <210> 11 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gin His Leu Leu Arg Leu Thr Val Trp Gly <210> 12 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Lys Leu Thr Val Trp Gly <210> 13 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 555-577 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gin Gln Gln Leu Leu Lys Leu Thr Val Trp Gly <210> 14 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 572-601 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ife Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Ala Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp <210> 15 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 572-601 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Ala Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp <210> 16 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 572-601 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Ala Tyr Leu Lys Ala Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp <210> 17 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 572-601 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Asp Tyr Leu Lys Arg Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp <210> 18 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 572-601 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gin Leu Gln Ala Arg Ile Thr Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp <210> 19 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Lys Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 20 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Ala Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 21 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Gln Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Giy Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 22 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Ala Gln Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 23 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Ala Arg Leu Gly Ile Trp Giy Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 24 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gin Leu Leu Asn Ser Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 25 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gln Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 26 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gin Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Phe Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser <210> 27 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Ser Ser Ser <210> 28 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Asp Thr Leu <210> 29 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Thr Asn Arg <210> 30 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp41 de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Asn Thr Arg <210> 31 <211> 31 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 590-620 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val Pro Trp Asn Ala Asn Thr Ser <210> 32 <211> 36 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 628-663 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Trp Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Glu Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln <210> 33 <211> 36 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 628-663 de la protéine gp4l de HIV1 <400> Trp Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Asn Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gin Glu Lys Asn Glu Gln <210> 34 <211> 23 <212> PRT
<213> FIV
<220>
<223> Sequence peptidique de la région 651-673 de la protéine gp36 de FIV (Code SWISSPROT : ENV FIVPE) <400> Glu Ala Ile Glu Lys Val Thr Gly Ala Leu Lys Ile Asn Asn Leu Arg Leu Val Thr Leu Glu His Gln <210> 35 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 651-673 de la protéine gp36 de FIV
<400> Glu Ala Ile Glu Lys Val Thr Arg Ala Leu Lys Ile Asn Asn Leu Arg Leu Val Thr Leu Glu His Gln <210> 36 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 651-673 de la protéine gp36 de FIV
<400> Glu Ala Ile Glu Lys Val Thr Asp Ala Leu Lys Ile Asn Asn Leu Arg Leu Val Thr Leu Glu His Gln <210> 37 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 651-673 de la protéine gp36 de FIV
<400> Glu Ala Ile Glu Lys Val Thr Ala Ala Leu Lys Ile Asn Asn Leu Arg Leu Val Thr Leu Glu His Gln <210> 38 <211> 23 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 651-673 de la protéine gp36 de FIV
<400> Glu Ala Ile Glu Lys Val Thr Gln Ala Leu Lys Ile Asn Asn Leu Arg Leu Val Thr Leu Glu His Gln <210> 39 <211> 30 <212> PRT
<213> FIV
<220>
<223> Séquence peptidique de la région 668-697 de la protéine gp36 de FIV (Code SWISSPROT : ENV FIVPE) <400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 40 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Ala Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 41 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Asn Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 42 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Tyr Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gin Glu Leu <210> 43 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Arg Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 44 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Lys Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 45 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Glu Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 46 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Gln Thr Ala Phe Ala Met Gin Glu Leu <210> 47 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Arg Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 48 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Ala Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu <210> 49 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gin Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Gln Met Gln Glu Leu <210> 50 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Lys Met Gln Glu Leu <210> 51 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Arg Met Gln Glu Leu <210> 52 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Ile Leu <210> 53 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Ala Leu <210> 54 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val, Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Ser Leu <210> 55 <211> 30 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 668-697 de la protéine gp36 de FIV
<400> Val Thr Leu Glu His Gln Val Leu Val Ile Gly Leu Lys Val Glu Ala Met Glu Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Phe Leu <210> 56 <211> 33 <212> PRT
<213> FIV
<220>
<223> Séquence peptidique de la région 686-718 de la protéine gp36 de FIV (Code SWISSPROT : ENV FIVPE) <400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln Phe Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 57 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Lys Phe Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 58 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Arg Phe Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 59 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gly Phe Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 60 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Ala Phe Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 61 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln Leu Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 62 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln His Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 63 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln Ile Phe Cys Lys. Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 64 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln Ala Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 65 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln Gln Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 66 <211> 33 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 686-718 de la protéine gp36 de FIV
<400> Lys Phe Leu Tyr Thr Ala Phe Ala Met Gln Glu Leu Gly Cys Asn Gln Asn Gln Arg Phe Cys Lys Ile Pro Leu Glu Leu Trp Thr Arg Tyr Asn Met <210> 67 <211> 38 <212> PRT
<213> FIV
<220>
<223> Séquence peptidique de la Région 727-762 de la protéine gp36 de FIV (Code SWISSPROT : ENV FIVPE) <400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln Gln Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr <210> 68 <211> 38 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 727-762 de la protéine gp36 de FIV
<400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln Asn Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr <210> 69 <211> 38 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 727-762 de la protéine gp36 de FIV
<400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln His Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr <210> 70 <211> 38 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 727-762 de la protéine gp36 de FIV
<400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln Ser Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr <210> 71 <211> 38 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 727-762 de la protéine gp36 de EIV
<400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln Ala Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr <210> 72 <211> 38 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 727-762 de la protéine gp36 de FIV
<400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln Gly Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr <210> 73 <211> 38 <212> PRT
<213> Séquence artificielle <220>
<223> Mutation de la séquence 727-762 de la protéine gp36 de FIV
<400> Trp Asn His Gly Asn Ile Thr Leu Gly Glu Trp Tyr Asn Gln Thr Lys Asp Leu Gln Glu Lys Phe Tyr Glu Ile Ile Met Asp Ile Glu Gln Asn Asn Val Gln Gly Lys Thr
Claims (16)
1. Procédé de recherche et d'obtention d'un vaccin contre les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH
pénétrant dans une cellule cible dudit hôte, ladite cellule cible possédant un récepteur membranaire pour une protéine de l'hôte interleukine-2 (IL-2), dans lequel:
a) on prépare des agents vaccinaux à base d'un polypeptide comprenant au moins une partie d'une protéine d'enveloppe gp4l d'une souche pathogène dudit rétrovirus, ledit polypeptide étant présent, dans lesdits agents vaccinaux, sous une forme modifiée, - ladite partie de la protéine d'enveloppe gp41 étant choisie parmi celles qui comprennent au moins un fragment d'une zone immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp41, ledit fragment contenant au moins un acide aminé qui est un acide aminé conservé de ladite zone immunodominante et qui est présent dans ladite souche pathogène, - ledit polypeptide étant choisi parmi ceux qui, à l'état non modifié, induisent une réponse immunitaire dirigée à la fois contre ladite zone immunodominante et contre la protéine de l'hôte IL-2, et b) on sélectionne comme vaccin un tel polypeptide modifié choisi parmi ceux qui induisent une réponse immunitaire dirigée contre ladite zone immunodominante de la protéine d'enveloppe gp4l et non contre la protéine de l'hôte IL-2.
pénétrant dans une cellule cible dudit hôte, ladite cellule cible possédant un récepteur membranaire pour une protéine de l'hôte interleukine-2 (IL-2), dans lequel:
a) on prépare des agents vaccinaux à base d'un polypeptide comprenant au moins une partie d'une protéine d'enveloppe gp4l d'une souche pathogène dudit rétrovirus, ledit polypeptide étant présent, dans lesdits agents vaccinaux, sous une forme modifiée, - ladite partie de la protéine d'enveloppe gp41 étant choisie parmi celles qui comprennent au moins un fragment d'une zone immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp41, ledit fragment contenant au moins un acide aminé qui est un acide aminé conservé de ladite zone immunodominante et qui est présent dans ladite souche pathogène, - ledit polypeptide étant choisi parmi ceux qui, à l'état non modifié, induisent une réponse immunitaire dirigée à la fois contre ladite zone immunodominante et contre la protéine de l'hôte IL-2, et b) on sélectionne comme vaccin un tel polypeptide modifié choisi parmi ceux qui induisent une réponse immunitaire dirigée contre ladite zone immunodominante de la protéine d'enveloppe gp4l et non contre la protéine de l'hôte IL-2.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel ladite zone immunodominante est choisie - parmi celles qui donnent une réaction croisée, de type B et/ou de type T, avec ladite protéine de l'hôte IL-2, et/ou - parmi celles pour lesquelles on a déterminé préalablement une analogie de structure tridimensionnelle avec une partie de ladite protéine de l'hôte IL-2.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel ledit agent vaccinal contient, sous forme modifiée, un polypeptide comprenant au moins une partie de la zone 545-682 de la protéine gp4l de HIV1.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel ledit agent vaccinal est un oligomère d'au moins une partie de la protéine d'enveloppe gp4l dudit rétrovirus VIH sous forme modifiée.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel lesdits polypeptides modifiés sont obtenus par la réalisation de mimotopes.
6. Agent vaccinal obtenu selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 5.
7. Agent vaccinal contre les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH, ledit rétrovirus pénétrant une cellule cible dudit hôte possédant un récepteur membranaire pour une protéine interleukine-2 (IL-2) dudit hôte, ledit rétrovirus possédant une protéine d'enveloppe gp4l induisant une réponse immunitaire dirigée à la fois contre une zone conservée et immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp41 et contre ladite protéine de l'hôte, ledit agent vaccinal étant capable d'induire une réponse immunitaire dirigée contre ladite zone de ladite protéine d'enveloppe gp4l et non contre ladite protéine IL-2.
8. Agent vaccinai selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, dans lequel l'agent vaccinal est un mimotope d'au moins une partie de ladite zone conservée et immunodominante.
9. Anticorps obtenus par immunisation à l'aide d'un agent vaccinal selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, lesdits anticorps reconnaissant ladite protéine d'enveloppe gp4l et non la protéine de l'hôte IL-2.
10. Composition pharmaceutique contenant les anticorps selon la revendication 9 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
11. Utilisation d'un polypeptide modifié obtenu par le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans la préparation d'une composition vaccinale destinée à prévenir les effets pathogènes associés à l'infection d'un hôte, animal ou humain, par un rétrovirus VIH pénétrant dans une cellule cible dudit hôte, ladite cellule cible possédant un récepteur membranaire pour une protéine interieukine-2 de l'hôte, et ledit rétrovirus possédant une protéine d'enveloppe gp4l induisant une réponse immunitaire dirigée à la fois contre une zone conservée et immunodominante de ladite protéine d'enveloppe gp41 et contre ladite protéine de l'hôte interleukine-2.
12. Utilisation d'un agent vaccinal tel que défini dans l'une quelconque des revendications 6 à 8 dans la préparation d'une composition vaccinale contre ledit rétrovirus.
13. Polynucléotide codant pour un polypeptide modifié tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5.
14. Vecteur d'expression contenant ledit polynucléotide selon la revendication 13.
15. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la protéine d'enveloppe gp4l est sous la forme d'un trimère.
16. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'agent vaccinal est un oligomère d'au moins une partie de la glycoprotéine transmembranaire dudit rétrovirus sous une forme modifiée.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR97/14387 | 1997-11-17 | ||
FR9714387A FR2771011B1 (fr) | 1997-11-17 | 1997-11-17 | Obtention de vaccins destines a prevenir les effets pathogenes associes a une infection retrovirale |
PCT/FR1998/002447 WO1999025377A1 (fr) | 1997-11-17 | 1998-11-17 | Obtention de vaccins destines a prevenir les effets pathogenes associes a une infection retrovirale |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CA2309676A1 CA2309676A1 (fr) | 1999-05-27 |
CA2309676C true CA2309676C (fr) | 2012-08-07 |
Family
ID=9513450
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CA2309676A Expired - Fee Related CA2309676C (fr) | 1997-11-17 | 1998-11-17 | Obtention de vaccins destines a prevenir les effets pathogenes associes a une infection retrovirale |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6455265B1 (fr) |
EP (1) | EP1034000B1 (fr) |
JP (1) | JP4837823B2 (fr) |
KR (1) | KR20010032210A (fr) |
CN (1) | CN1281371A (fr) |
AP (1) | AP2000001841A0 (fr) |
AT (1) | ATE353017T1 (fr) |
AU (1) | AU1243499A (fr) |
BR (1) | BR9814204A (fr) |
CA (1) | CA2309676C (fr) |
DE (1) | DE69837012T2 (fr) |
DK (1) | DK1034000T3 (fr) |
EA (1) | EA200000528A1 (fr) |
ES (1) | ES2281938T3 (fr) |
FR (1) | FR2771011B1 (fr) |
IL (2) | IL136163A0 (fr) |
OA (1) | OA11522A (fr) |
PT (1) | PT1034000E (fr) |
WO (1) | WO1999025377A1 (fr) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2771011B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-01-28 | Hippocampe | Obtention de vaccins destines a prevenir les effets pathogenes associes a une infection retrovirale |
CN1396178A (zh) * | 2002-06-17 | 2003-02-12 | 成都阳辉生物科技有限责任公司 | 抗乙肝病毒等包膜病毒感染的工程多肽及其制备方法 |
DE60336978D1 (de) | 2003-04-11 | 2011-06-16 | Pasteur Institut | Synthetische Peptid-HIV-Vakzine: das CBD-Epitop als effizientes Immunogen zur Induktion HIV-neutralisierender Antikörper |
RU2390525C2 (ru) | 2003-07-30 | 2010-05-27 | Майметикс Корпорейшн | Новая растворимая и стабилизированная тримерная форма полипептидов gp41 |
AU2005267607B8 (en) * | 2003-09-11 | 2009-07-16 | Idexx Laboratories, Inc. | Method and device for detecting feline immunodeficiency virus |
AU2004273076B2 (en) * | 2003-09-11 | 2008-02-14 | Idexx Laboratories, Inc. | Method and device for detecting feline immunodeficiency virus |
EP1709447B1 (fr) * | 2003-12-18 | 2009-06-24 | Idexx Laboratories, Inc. | Procede pour detecter le virus d'immunideficience feline |
ATE504834T1 (de) * | 2004-02-19 | 2011-04-15 | Idexx Lab Inc | Verfahren und vorrichtung zum nachweis von katzen-immunschwächevirus |
ZA200608178B (en) * | 2004-03-30 | 2008-10-29 | Roussy Inst Gustave | Polypeptide sequence involved in the modulation of the immunosuppresive effect of viral proteins |
CA2570610A1 (fr) * | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Idexx Laboratories, Inc. | Procede et dispositif pour detecter un virus d'immunodeficience feline |
JP4866848B2 (ja) * | 2004-06-30 | 2012-02-01 | アイデックス ラボラトリーズ インコーポレイテッド | ネコ免疫不全ウイルス(fiv)のenvタンパク質のv3領域に由来するペプチドの使用を含むfivを検出するための方法および装置 |
US7291338B2 (en) * | 2005-03-09 | 2007-11-06 | Idexx Laboratories, Inc. | Method and device for detecting feline immunodeficiency virus |
EP1879617A1 (fr) * | 2005-05-02 | 2008-01-23 | Mymetics Corporation | Anticorps ou fragment de celui-ci, possedant une activite neutralisante contre le vih mais pas contre il2 |
TWI343180B (en) * | 2005-07-01 | 2011-06-01 | Ind Tech Res Inst | The acoustic wave sensing-device integrated with micro channels |
WO2007099387A1 (fr) * | 2006-03-03 | 2007-09-07 | Mymetics Corporation | Vésicules de type virosome comprenant des antigènes dérivés de gp41 |
CN1869704B (zh) * | 2006-06-14 | 2010-06-30 | 厦门大学 | 快速鉴定与病原菌互作的宿主蛋白的方法 |
US20110195089A1 (en) * | 2008-10-08 | 2011-08-11 | The Adminstrators Of The Tulane Educational Fund | Compositions, methods, and kits for enhancing the immunogenicity of pathogenic antigens |
MX2011007703A (es) | 2009-02-06 | 2011-09-28 | Mymetics Corp | Antigenos gp41 novedosos. |
AU2010210073B2 (en) | 2009-02-06 | 2016-06-09 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Splitting gp41 |
WO2011022725A2 (fr) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Mimotopes du vih et leurs utilisations |
EP2553452B1 (fr) | 2010-04-02 | 2015-03-04 | IDEXX Laboratories, Inc. | Détection du virus de l'immunodéficience féline |
AU2012267786B2 (en) | 2011-06-10 | 2017-08-03 | Oregon Health & Science University | CMV glycoproteins and recombinant vectors |
NZ715459A (en) | 2012-08-30 | 2017-05-26 | Top Ind S A S | A hyperbarically-inactivated microorganism, immunogenic compositions comprising same and methods for producing same |
WO2021185851A1 (fr) | 2020-03-17 | 2021-09-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Compositions de vaccin pour la prévention et le traitement du vih |
CN111701016A (zh) * | 2020-06-28 | 2020-09-25 | 张全志 | 逆转录病毒原病毒序列在逆转录病毒疫苗设计中的应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993001304A1 (fr) * | 1991-07-10 | 1993-01-21 | Synbiotics Corporation | Peptides synthetiques relatifs a des proteines d'enveloppe du vif |
CA2140663C (fr) * | 1992-07-20 | 2004-01-27 | Carl T. Wild | Composes inhibant la replication du vih |
GB9219936D0 (en) * | 1992-09-21 | 1992-11-04 | Pitman Moore Inc | Vaccines |
US6479055B1 (en) * | 1993-06-07 | 2002-11-12 | Trimeris, Inc. | Methods for inhibition of membrane fusion-associated events, including respiratory syncytial virus transmission |
US6017536A (en) * | 1993-06-07 | 2000-01-25 | Trimeris, Inc. | Simian immunodeficiency virus peptides with antifusogenic and antiviral activities |
FR2771011B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-01-28 | Hippocampe | Obtention de vaccins destines a prevenir les effets pathogenes associes a une infection retrovirale |
-
1997
- 1997-11-17 FR FR9714387A patent/FR2771011B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-17 EA EA200000528A patent/EA200000528A1/ru unknown
- 1998-11-17 OA OA1200000145A patent/OA11522A/fr unknown
- 1998-11-17 WO PCT/FR1998/002447 patent/WO1999025377A1/fr active IP Right Grant
- 1998-11-17 CA CA2309676A patent/CA2309676C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-17 AU AU12434/99A patent/AU1243499A/en not_active Abandoned
- 1998-11-17 BR BR9814204-6A patent/BR9814204A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-17 AP APAP/P/2000/001841A patent/AP2000001841A0/en unknown
- 1998-11-17 CN CN98811909A patent/CN1281371A/zh active Pending
- 1998-11-17 EP EP98955673A patent/EP1034000B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 IL IL13616398A patent/IL136163A0/xx active IP Right Grant
- 1998-11-17 DE DE69837012T patent/DE69837012T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 ES ES98955673T patent/ES2281938T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 DK DK98955673T patent/DK1034000T3/da active
- 1998-11-17 KR KR1020007005402A patent/KR20010032210A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-17 JP JP2000520810A patent/JP4837823B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-17 AT AT98955673T patent/ATE353017T1/de active
- 1998-11-17 PT PT98955673T patent/PT1034000E/pt unknown
-
2000
- 2000-05-15 US US09/570,921 patent/US6455265B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-16 IL IL136163A patent/IL136163A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-22 US US10/198,938 patent/US7253270B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-16 US US11/826,471 patent/US7829683B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2771011A1 (fr) | 1999-05-21 |
PT1034000E (pt) | 2007-05-31 |
ES2281938T3 (es) | 2007-10-01 |
EA200000528A1 (ru) | 2001-02-26 |
WO1999025377A1 (fr) | 1999-05-27 |
OA11522A (fr) | 2004-02-09 |
AU1243499A (en) | 1999-06-07 |
KR20010032210A (ko) | 2001-04-16 |
IL136163A0 (en) | 2001-05-20 |
JP2001524456A (ja) | 2001-12-04 |
US20080003229A1 (en) | 2008-01-03 |
IL136163A (en) | 2007-07-04 |
US20050048478A9 (en) | 2005-03-03 |
AP2000001841A0 (en) | 2000-06-30 |
ATE353017T1 (de) | 2007-02-15 |
FR2771011B1 (fr) | 2000-01-28 |
US7253270B2 (en) | 2007-08-07 |
DE69837012D1 (de) | 2007-03-22 |
DE69837012T2 (de) | 2007-11-29 |
CN1281371A (zh) | 2001-01-24 |
BR9814204A (pt) | 2000-10-03 |
CA2309676A1 (fr) | 1999-05-27 |
US6455265B1 (en) | 2002-09-24 |
DK1034000T3 (da) | 2007-06-04 |
JP4837823B2 (ja) | 2011-12-14 |
US7829683B2 (en) | 2010-11-09 |
US20040014046A1 (en) | 2004-01-22 |
EP1034000A1 (fr) | 2000-09-13 |
EP1034000B1 (fr) | 2007-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2309676C (fr) | Obtention de vaccins destines a prevenir les effets pathogenes associes a une infection retrovirale | |
EP0283327B1 (fr) | Peptides ayant des propriétés immunologiques de HIV-2 | |
EP0354109B1 (fr) | Particules HBsAg recombinantes hybrides ayant des caractéristiques morphologiques de l'antigène HBsAg contenant une séquence immunogène induisant des anticorps neutralisants dirigés contre HIV ou susceptible d'être reconnue par de tels anticorps. Séquences nucléotidiques codant pour de telles particules. Vaccins les contenant | |
EP0656010B8 (fr) | Utilisation de peptide reconnu par une réponse immunitaire pour l'obtention de médicaments déstinés à l'induction de la supression immunitaire. | |
FR2687404A1 (fr) | Peptides immunologiquement apparentes aux proteines d'un agent viral et leurs applications biologiques. | |
CA2054720A1 (fr) | Retrovirus hautement cytopathogenique hiv-ndk, fragments d'adn de ce retrovirus, procede de preparation d'une proteine et/ou enzyme de ce virus et leurs utilisations | |
EP0835309A2 (fr) | Vaccin contre des agents infectieux, composition pour le traitement et la prevention des infections a hiv | |
EP0424519B1 (fr) | Antigenes de la glycoproteine transmembranaire d'enveloppe d'un retrovirus humain du type hiv-2 (antigenes presentant avec eux une parente immunologique) | |
CA1341520C (fr) | Peptides susceptibles d'etre reconnus par des anticorps induits contre des retrovirus d'immunodeficience humaine (virus hiv) leurs applicationsau diagnostic des infections dues acertains de ces virus et, le cas echeant, a la vaccination contre le sida | |
FR2614025A1 (fr) | Peptides susceptibles d'etre reconnus par des anticorps induits contre des retrovirus d'immunodeficience humaine (virus hiv) leurs applications au diagnostic des infections dues a certains de ces virus et, le cas echeant, a la vaccination contre le sida | |
MXPA00004633A (en) | Method for obtaining vaccines for preventing the pathogenic effects related to a retroviral infection | |
FR2829150A1 (fr) | Gene env mute codant pour une glypoproteine du vih-1 et applications | |
FR2696188A1 (fr) | Molécule CD4 de chat, séquence nucléique codant pour cette molécule et leurs applications. | |
FR2789590A1 (fr) | Compositions immunogenes utilisables comme vaccins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EEER | Examination request | ||
MKLA | Lapsed |
Effective date: 20171117 |