CN101951908A

CN101951908A - 与用于治疗作为化学疗法的结果而发展的神经性疼痛的σ受体配体结合的化合物的应用

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Publication number: CN101951908A
Application number: CN2009801055066A
Authority: CN
Inventors: 若泽·曼努埃尔·贝延斯-卡夫雷尔; 赫尔穆特·H·布施曼; 若泽-米格尔·贝拉-埃尔南德斯; 丹尼尔·萨马尼略-卡斯塔涅多; 弗朗西斯科·拉斐尔·涅托-洛佩斯
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-02-18
Filing date: 2009-02-17
Publication date: 2011-01-19
Also published as: US20110052723A1; KR20110008166A; BRPI0908217A2; CA2712640A1; PL2254579T3; HUE036546T2; US20170112829A1; DK2254579T3; EP2254579B1; WO2009103487A1; PT2254579T; EP2254579A1; ES2665042T3; RU2537226C2; AU2009217031B2; JP5859207B2; JP2011512338A; MX2010009026A; RU2010138634A; AU2009217031A1

Abstract

本发明涉及与σ受体结合的化合物在用于治疗或预防由化学疗法引起的神经性疼痛中的应用。

Description

与用于治疗作为化学疗法的结果而发展的神经性疼痛的σ受体配体结合的化合物的应用

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防由化学疗法引起的神经性疼痛的σ受体结合的化合物的应用。

背景技术

在医药领域中，对于疼痛的治疗是非常重要的。目前，在世界范围内都需要额外的疼痛治疗。在最近发表的使用镇痛药领域的大量科技著作中都记载了对疼痛的特效治疗的迫切需要。

“疼痛”被国际疼痛研究协会(IASP)定义为“与实际发生的或可能发生的组织损伤有关的、或依据这样的损伤描述的使人不愉快的感觉和情绪经历”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain，2^nd Edition)，IASP Press(2002)，210)。尽管疼痛总是主观的，但能够对其成因和综合征进行分类。本发明中所讨论的最相关的疼痛亚型是神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏，并且尤其是外周神经病(peripheral neuropathy)。

一方面，癌症及其相关治疗是世界上一些最大的健康保健。在大多数情况下，化学疗法与外科手术结合或替代外科手术是一种用于控制或帮助患者抗击癌症的方法。

化学疗法被定义为使用化学物质来治疗疾病，并且根据本发明的含义是指主要使用细胞毒类药物(被称为化疗药物)来治疗癌症。癌症治疗中的化学疗法包括有效的化疗药物的个性化组合，其被设计成减慢癌瘤的迅速生长，使肿瘤萎缩、杀死癌细胞、以及防止癌症扩散。化疗药物阻止细胞以典型的、失控的方式复制，其中在复制过程中癌细胞分裂。

外周神经毒性是一种临床上常见的癌症化疗的并发症。对于若干种有效的药物(例如紫杉烷类、长春花碱类、顺铂、硼替佐米、沙立度胺和来那度胺)而言，神经毒性是剂量限制性的并且有时会迫使其他的连续治疗终止(Polomano and Bennett，2001；Park et al.，2008)。由于这些药物是用于治疗许多血液恶性肿瘤和实体瘤的选择，每年有成千上万的患者接受这些药物的治疗。由抗瘤剂引起的感觉异常的神经毒性在许多患者中是温和感觉异常(paresthesiae)或触物感痛(dysesthesiae)，而在一些患者中是慢性疼痛外周神经病(Quasthoff和Hartung，2002)。神经病症的发生和严重程度取决于单一剂量密度、治疗的持续时间、累积剂量、先前的治疗或与其他神经性药物和共存病症(例如糖尿病和酗酒)的合并治疗(Albertset al.，1995；Postma et al.，1995；Forsyth et al.，1997；Quasthoff和Hartung，2002)。本领域中已知，在相当大数量的病例中神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏、并且尤其是外周神经病症都是由化疗引起的。这些非常特殊的症状由化疗药物的神经毒性引起。这些症状的治疗对于保持受痛苦折磨的患者的生活质量是十分关键的(Mielkeet al.，2006；Park et al.，2008；Argyriou et al.，2008)。不幸的是，人们还未发现对由化疗诱导的外周神经病的有效治疗方法(Wolf et al.，2008)。

因此，本发明的目的是提供一种用于治疗作为化学疗法的结果而发展的神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏，尤其是外周神经病的新形式。

发明内容

本发明出人意料地证实了，给予与σ受体结合的化合物对于化学疗法之后发展的神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的治疗非常有效。当σ配体以(中性)拮抗剂(其是一种反激动剂或部分拮抗剂)的形式特异于σ受体拮抗剂时，本发明的益处更加明显。甚至更出人意料的是，本发明证实了同时给予σ配体和化疗药物能够防止与化疗有关的按频率发作的疼痛。

本发明涉及与σ受体结合的化合物在制造用于治疗作为化学疗法的结果而发展的疼痛的药物中的应用。本发明还涉及与σ受体结合的化合物在制造用于预防或治疗作为化学疗法的结果而发展的疼痛的药物中的应用。优选地，待治疗的疼痛是神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。更优选地，待治疗的疼痛是外周神经性疼痛、异常性疼痛、灼性神经痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。

在本发明的一种优选实施方式中，与σ受体结合的化合物被用于预防作为化学疗法的结果而发展的疼痛的发展。

在本发明的另一种优选实施方式中，与σ受体结合的化合物被用于治疗作为化学疗法的结果而发展的疼痛。

根据本发明的含义，“化学疗法”被定义为利用化疗药物来治疗癌症、肿瘤或恶性瘤。

根据本发明，“作为化学疗法的结果而发展”被定义为：a)在化学疗法开始后发展或在化学疗法开始时随其一起发展，以及b)由此在使用化疗药物的同时发展或在使用化疗药物后发展。因此，待治疗的症状可能是或者就是由于化疗药物的毒性、细胞毒性或尤其是外周神经毒性所引起的。

根据本发明的含义，“化疗药物”是指化学疗法中使用的化合物，尤其是那些通过有效地靶向快速分裂细胞而损害有丝分裂(细胞分裂)的化合物。由于这些药物会导致损伤细胞，因此称它们有细胞毒性。一些药物会使细胞经受凋亡(所谓的“细胞自杀”)。在本发明的意义上优选的化疗药物是衍生自铂的药物，尤其是铂的衍生物顺铂、卡铂和奥沙利铂；植物生物碱和萜类(萜类化合物)。在本发明的意义上更优选的化疗药物是硼替佐米、沙立度胺及其衍生物，尤其是来那度胺。

“植物生物碱”(和萜类化合物)是衍生自通过阻止微管功能而阻断细胞分裂的植物的生物碱类。由于微管对于细胞分裂是极其重要的，因此它们的抑制作用也会妨碍细胞有丝分裂。植物生物碱的主要实例是长春花碱类和紫杉烷类。

“长春花碱类”结合于微管蛋白的特异性位点，抑制微管蛋白组装成微管(细胞周期的M阶段)。它们来自于马达加斯加长春花(Madagascar periwinkle)、长春花(Catharanthus roseus)(以前被称为玫瑰红长春花(Vinca rosea))。长春花碱类包括长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春酰胺。

“紫杉烷类”来自于太平洋紫杉树(Pacific yew tree)、短叶红豆杉(Taxus brevifolia)。紫杉烷能够增强微管的稳定性，防止在分裂后期发生同源染色体的分离。紫杉烷类包括紫杉醇和多西他奇。

化疗药物的实例(由它们的商品名表示)，包括紫杉醇(Taxol

)、易瑞沙(Iressa)、吉非替尼(Gefintinib)和聚谷氨酸紫杉醇(Xyotax)，为：

13-顺-维甲酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-氟尿嘧啶5-FU、6-巯基嘌呤、6-MP、6-TG 6-硫鸟嘌呤、注射用紫杉醇(Abraxane)、异维甲酸(Accutane

)、放线菌素-D、阿霉素

、氟尿嘧啶注射剂

(Adrucil

)、阿那格雷

(Agrylin)、氢化可的松

(Ala-Cort

)、阿地白介素(Aldesleukin)、阿地白介素(Alemtuzumab)、ALIMTA、阿利维A酸、Alkaban-AQ

、爱克兰

(Alkeran

)、维A酸、α干扰素、六甲密胺、甲氨蝶呤、氨磷汀、氨鲁米特、阿那格雷、尼鲁米特

(Anandron

)、阿那曲唑、阿拉伯糖胞嘧啶(Arabinosylcytosine)、阿糖胞苷(Ara-C)、Aranesp

、阿可达

(Aredia

)、阿那曲唑

(瑞宁得

(Arimidex

))、阿诺新

、奈拉滨

、三氧化二砷、门冬酰胺酶、ATRA、阿瓦斯汀

、阿扎胞苷、BCG、BCNU、贝伐单抗、贝沙罗汀、百克沙

(BEXXAR)、比卡鲁胺、BiCNU、博来霉素

(Blenoxane

)、博来霉素、硼替佐米、白消安、白舒非

、C225、亚叶酸钙、阿仑单抗(Campath

)、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂

(Camptosar

)、喜树碱-11、卡培他滨、Carac TM、卡铂、卡莫司汀、卡莫司汀糯米纸胶囊剂、康士得

、CC-5013、CCNU(o)、CDDP(t)、CeeNU(t)、Cerubidine(t)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、亚叶酸因子、克拉屈滨、可的松、可美净(t)(Cosmegen(t))、CPT-11(o)、环磷酰胺、Cytadren(t)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、Cytosar-U(t)、环磷酰胺

、达卡巴嗪、放线菌素D(Dactinomycin)、阿法达贝泊汀、道诺霉素、柔红霉素、盐酸柔红霉素(t)、柔红霉素脂质体、枸橼酸柔红霉素脂质体(t)、地塞米松(Decadron)、泼尼松龙(t)(Delta-Cortef(t))、去氢可的松(t)(Deltasone(t))、地尼白介素2、diftitox、脂质体阿糖胞苷注射剂(DepoCyt(t))、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、Dexasone(t)、右雷佐生、DHAD(o)、DIC(t)、Diodex(t)、多西他赛、盐酸多柔比星脂质体(Doxil(t))、多柔比星、多柔比星脂质体、Droxia(t)、DTIC、氮烯咪胺(t)(DTIC-Dome(t))、醋酸甲泼尼龙注射剂(Duralone(t))、氟尿嘧啶(t)(Efudex(t))、醋酸亮丙瑞林(Eligard(t))、Ellence(t)、乐沙定(Eloxatin(t))、门冬酰胺酶(Elspar(t))、Emcyt(t)、表柔比星、阿法依伯汀、爱必妥、埃罗替尼、欧文氏菌L-门冬酰胺酶(Erwinia L-asparaginase(t))、雌莫司汀、氨磷汀(Ethyol)、凡毕复(t)、依托泊苷、磷酸依托泊苷(t)、氟硝丁酰胺(Eulexin(t))、易维特(t)、依西美坦、法乐通(t)、氟维司群(t)、弗隆

、非格司亭、氟尿苷、福达华(t)、氟达拉滨、氟尿嘧啶(t)、氟脲嘧啶、氟脲嘧啶(乳霜)、氟甲睾酮、氟他胺、亚叶酸(o)、FUDR(t)、氟维司群、G-CSF(t)、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、奥佐米星、健择(t)(Gemzar(t))、格列卫^TM、卡氮芥糯米纸胶囊剂(t)(Gliadelwafer(t))、GM-CSF(o)、戈舍瑞林、粒细胞-集落刺激因子(t)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(o)、氟甲睾酮制剂(t)(Halotestin(t))、赫赛汀(t)、地塞米松(Hexadrol(t))、克瘤灵(Hexalen(t))、六甲蜜胺(t)、HMM(t)、和美新(t)(Hycamtin(t))、羟基脲(Hydrea(t))、醋酸氢化可的松(t)、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、磷酸氢化可的松(t)、羟基脲、Ibritumomab、替伊莫单抗(IbritumomabTiuxetan)、依达比星

、去甲氧柔红霉素异环磷酰胺(ldarubicin Ifex

)、IFN-α、异磷酰胺、IL-11、IL-2、甲磺酸伊马替尼、咪唑甲酰胺、干扰素α、干扰素α-2b(PEG结合物)(o)、白介素-2(t)、白介素-11(o)、lntron A

(干扰素α-2b)、易瑞沙

、伊立替康、异维A酸、Kidrolase(t)、Lanacort(t)、L-门冬酰胺酶(t)、LCR(o)、来那度胺(Lenalidamide或Lenolidamide)、来曲唑、亚叶酸、留可然(Leukeran(t))、Leukine(t)、亮丙瑞林、长春新碱(o)、克拉立平(t)、阿糖胞苷脂质体(t)(Liposomal Ara-C(t))、液体强的松(Liquid Pred(t))、洛莫司汀、L-PAM(o)、L-沙可来新(o)、醋酸亮丙瑞林(Lupron(t))、醋酸亮丙瑞林(Lupron Depot(t))、丙卡巴肼(t)、Maxidex(t)、双氯乙基甲胺、盐酸双氯乙基甲胺、Medralone(t)、美卓乐(Medrol

)、梅格施(Megace(t))、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮(o)、美法仑、巯嘌呤、美司钠、美钠针剂(t)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠(o)、甲泼尼龙、泼尼松(t)、丝裂霉素、丝裂霉素C(o)、米托蒽醌、M-泼尼松龙(M-Prednisol(t))、MTC(o)、MTX(o)、氮芥(t)、莫司汀(Mustine)、丝裂霉素(Mutamycin(t))、马勒兰(Myleran(t))、Mylocel(t)、麦罗塔(Mylotarg(t))、诺维本(Navelbine(t))、奈拉滨、环磷酰胺(Neosar(t))、Neulasta(t)、Neumega(t)、优保津(Neupogen(t))、索拉非尼(Nexavar

)、尼鲁米特(Nilandron(t))、尼鲁米特、喷司他丁粉针剂(Nipent

)、恩比兴(Nitrogen Mustard(o))、Novaldex(t)、诺消灵(t)、奥曲肽、醋酸奥曲肽(o)、Oncospar(t)、安可平(Oncovin(t))、Ontak(t)(白介素融合毒素)、Onxal(t)、Oprevelkin、Orapred(t)、泼尼松制剂(Orasone(t))、奥沙利铂、紫杉醇、与蛋白质结合的紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、Panretin(t)、伯尔定(Paraplatin(t))、泼尼松磷酸钠制剂(Pediapred(t))、PEG干扰素、培门冬酶、培非司汀(Pegfilgrastim)、PEG-INTRON(t)、PEG-L-门冬酰胺酶、PEMETREXED、喷司他丁、苯丙氨酸甘露莫司汀(o)、顺铂(t)、顺铂-AQ(t)、泼尼松龙、泼尼松、Prelone(t)、丙卡巴肼、PROCRIT

阿地白介素(t)、具有卡莫司汀植入物的Prolifeprospan 20(t)、巯嘌呤(Purinethol(t))、雷洛昔芬、来那度胺

、甲氨蝶呤胶囊剂(t)(Rheumatrex(t))、美罗华(t)、利妥昔单抗、Roferon-A

、(干扰素-α-2a)Rubex(t)、盐酸柔红霉素(t)、善得定

、善得定LAR(t)、沙格司亭、氢化可的松琥珀酸钠(Solu-Cortef(t))、甲强龙制剂(Solu-Medrol(t))、索拉非尼、STI-571、链佐星、SlM 11248、舒尼替尼、索坦

、他莫昔芬、特罗凯

、蓓萨罗丁(Targretin(t))、紫杉酚

、泰索帝(t)、Temodar

、替莫唑胺、鬼臼噻吩甙、TESPA(o)、沙利度胺、Thalomid

、泰斯(t)(TheraCys(t))、硫鸟嘌呤、硫鸟嘌呤片剂(Thioguanine Tabloid(t))、硫代膦酰胺(o)、塞替派粉针剂(Thioplex(t))、塞替派、TICE

、拓扑杀(Toposar(t))、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、甲强龙制剂、维甲酸(Tretinoin)、Trexall(t)、三氧二砷(t)、TSPA(o)、VCR(o)、硫酸长春碱制剂(Velban(t))、Velcade

、凡毕士(VePesid(t))、维A酸胶囊剂(Vesanoid(t))、醋酸亮丙瑞林植入剂(Viadur(t))、维达扎(t)、长春碱、硫酸长春碱(o)、硫酸长春新碱注射剂(Vincasar Pfs(t))、长春新碱、长春瑞滨、酒石酸长春瑞滨(o)、VLB(o)、VM-26(o)、VP-16(t)、威猛(Vumon(t))、希罗达

(Xeloda

)、Xyotax、链佐星(Zanosar(t))、泽娃灵^TM(Zevalin ^TM)、右雷佐生(t)、诺雷德

(Zoladex

)、唑来膦酸、和择泰

癌症治疗(大多数为化学疗法)中使用的其他药物是：

(商品名)：艾达乐、力比泰、安得卡、瑞宁得、Borea、楷莱、开普拓、康士得、弟凯得(Decapeptyl)、乐沙定、Eutirox、氟维司群、弗隆、健择、Gonapeptyl、Grisetin、赫赛汀、Isovorin、米托坦、Megefren、美特维克、诺维本、诺瓦得士、诺肖林(Novantrone)、伯尔定、普沙林、Prostacur、布舍瑞林、他莫昔芬(Tamoxifeno Funk)、泰素、泰索帝、Testex、Elmu/Prolongatum、雷替曲塞、替加氟(Utefos)、灭必治、希罗达、诺雷得；

(活性化合物)：阿纳托(司)唑、比卡鲁胺、Busereline、卡培他滨、顺铂、卡铂、多柔比星(Desoxorubicin)、多西他奇、鬼臼乙叉甙、氟维司群、2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷(Gemcitabine)、戈舍瑞林、依立替康、来曲唑、醋酸亮丙瑞林(Leuproreline)、甲地孕酮、邻氯苯对氯苯二氯乙烷(Mitotane)、盐酸米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、雷替曲塞、它莫西芬、喃氟啶、曲普瑞林、长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春酰胺。

紫杉醇(Taxol

)是用于治疗实体瘤的最有效和最常用的抗肿瘤药之一。其具有两种严重的副作用，骨髓抑制和外周神经毒性。在大多数患者中，粒细胞集落刺激因子能够有效抵抗中性粒细胞白血病。然而，对于防止或减少神经损害(其使神经毒性成为一种显著的剂量限制性副作用)没有可接受的治疗方法(Rowinsky et al.，1993a，b；Wasserheit et al.，1996；Gordon et al.，1997；Mielke et al.，2006)。紫杉醇诱导的神经毒性通常作为一种感觉神经病而出现，其最常见的症状是麻木感、麻刺感、灼痛以及冷诱发的异常性疼痛(cold allodynia)(Rowinsky et al.，1993a；Chaudhry et al.，1994；Forsyth et al.，1997；Dougherty et al.，2004)。感觉的症状通常对称地从足部开始，但有时也会在双手和双足同时出现(Rowinsky et al.，1993a；Quasthoff和Hartung，2002；Mielke et al.，2006)。临床上大量的患有紫杉醇诱导的神经病的患者都有神经性疼痛的经历。例如，在对用紫杉醇剂量为135、175和250-300mg/m²治疗的27位患者进行的研究中，分别有50％、79％和100％的患者出现神经病症状，有0、21％和71％的患者发展为剂量限制性神经毒性(Postma et al.，1995)。

“神经性疼痛”被IASP定义为“由神经系统的原发损害或机能障碍引起或导致的疼痛”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain，2^nd Edition)，IASP Press(2002)，210)。对于本发明的目的而言，待治疗的神经性疼痛是指“神经原性疼痛”的症状，其被IASP定义为“由外周或中枢神经系统中的原发损害、机能障碍或短暂干扰而引起或导致的疼痛”。根据本发明的神经性疼痛限于由化学疗法导致的神经性疼痛，这意味着这种疼痛是由于在化学疗法中使用化疗药物而导致的。这种疼痛的最可能原因是化疗药物的神经毒性，尤其是外周神经毒性。

根据IASP的定义，“异常性疼痛”被定义为“由于非正常地引起疼痛的刺激物而导致的疼痛”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain，2^nd Edition)，IASP Press(2002)，210)。根据IASP的定义，“外周神经性疼痛”被定义为“由外周神经系统中的原发损害或机能障碍引起或导致的疼痛”，而“外周神经原性疼痛”被定义为“由外周神经系统中的原发损害、机能障碍或短暂干扰引起或导致的疼痛”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain，2^nd Edition)，IASP Press(2002)，213)。

根据IASP的定义，“灼性神经痛”被定义为“一种在创伤性神经损害之后的持续灼痛、异常性疼痛和痛觉过度的综合征，通常伴有血管收缩和催汗机能障碍以及之后的营养改变(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain，2^nd Edition)，IASPPress(2002)，210)”。

根据IASP的定义，“痛觉过敏”被定义为“对于正常疼痛的刺激物的反应增加”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classificationof chronic pain，2^nd Edition)，IASP Press(2002)，211)。

根据IASP的定义，“感觉过敏”被定义为“对于除感觉之外的刺激的敏感性增加”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain，2^nd Edition)，IASP Press(2002)，211)。

根据IASP的定义，“痛觉过度”被定义为“特征在于对刺激物，尤其是重复的刺激物的异常疼痛反应以及阈值增加的疼痛综合征”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain，2^ndEdition)，IASP Press(2002)，212)。

IASP列出了“异常性疼痛”、“痛觉过敏”和“痛觉过度”之间的差异如下(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification ofchronic pain，2^nd Edition)，IASP Press(2002)，212)：

异常性疼痛	阈值较低	刺激物和反应模式不同
			痛觉过敏	阈值增加	刺激物和反应速率相同
痛觉过度	阈值升高	刺激物和反应速率可以相同或不同
				反应增加

根据IASP的定义，“神经痛”被定义为“在一条或多条神经中分布的疼痛”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification ofchronic pain，2^nd Edition)，IASP Press(2002)，212)。

根据IASP的定义，“神经炎”被定义为“一条或多条神经的炎症”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain，2^nd Edition)，IASP Press(2002)，212)。

根据IASP的定义，“神经病/神经炎”被定义为“神经中的功能紊乱或病理变化：在一条神经中的单一神经病变，在多条神经中多样的单一神经病变，如果是弥漫的和两侧的神经则是多发性神经病”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain，2^nd Edition)，IASP Press(2002)，212)。

本申请中使用的“(一个或多个)σ受体”是公知的并且利用以下的引文来定义：“其结合位点代表不同于阿片类物质、NMDA、多巴胺能、以及其他已知的神经递质或激素受体家族的典型蛋白”(G.Ronsisvalle et al.Pure Appl.Chem.73，1499-1509(2001))。基于配体结合研究、解剖学分布以及生化性质的药理学数据区别于至少两种σ受体亚型(R.Quiron et al.，Trends Pharmacol.Sci.13，85-86(1992)；M.L.Leitner，Eur.J.Pharmacol.259，65-69(1994)；S.B.Hellewell和W.D.Bowen；Brain Res.527，244-253(1990))(G.Ronsisvalle et al.Pure Appl.Chem.73，1499-1509(2001))。σ受体((σ1)和(σ2))的蛋白质序列是本领域中已知的(例如Prasad，P.D.et al.，J.Neurochem.70(2)，443-451(1998))。他们显示出对各种镇痛药(例如喷他佐辛)的非常高的亲和性。

本申请中使用的“与σ受体结合的一种或多种化合物”或“σ配体”被定义为一种在σ受体上的IC₅₀值≤5000nM，更优选≤1000nM，更优选≤500nM的化合物。更优选地，IC₅₀值≤250nM。更优选地，IC₅₀值≤100nM。最优选地，IC₅₀值≤50nM。另外，本发明中使用的词语“与σ受体结合的一种或多种化合物”被定义为利用10nM特异于σ受体(例如，优选[³H]-(+)喷他佐辛)的放射性配体的位移至少≥50％，从而该σ受体可以是任何σ受体亚型。优选地，所述化合物结合于σ-1受体亚型。

与σ受体结合的化合物通常也被称为σ配体，其是现有技术中公知的。它们中的许多包括在上文中定义的“与σ受体结合的一种或多种化合物”中。尽管σ配体的许多应用都是已知的，例如抗精神病药物、抗焦虑药、抗抑郁药、治疗中风、抗癫痫药以及许多其他的适应症，包括抗偏头痛和一般性疼痛，但现有技术并没有提到这些化合物能够用于治疗作为化学疗法的结果而发展的疼痛症状。

表1列出了一些现有技术中已知的σ配体，(即，具有的IC₅₀≤5000nM的σ配体)。这些化合物中的一些可以结合于σ-1受体和/或结合于σ-2受体。这些σ配体还包括它们各自的盐、碱和酸。

表1

优选地，上表还包括还原的氟哌啶醇。还原的氟哌啶醇是在人体内产生的氟哌啶醇的活性代谢产物，其表现出对于σ-1受体的高亲和性(在低纳摩尔范围内)，并产生在试验动物和人类细胞中的σ-1受体的不可逆阻断。

表2列出了现有技术中已知的一些σ配体(即IC₅₀≤250nM)，它们表现出对σ受体的亲和性高于表1中列出的化合物。这些化合物中的一些可以结合于σ-1受体和/或σ-2受体。这些σ配体还包括它们各自的盐、碱、和酸。

表2

产生给定的作用化合物(acting compound)的前药的已知方法的实例是本领域技术人员已知的(例如在Krogsgaard-Larsen et al.，Textbook of Drugdesign and Discovery，Taylor & Francis(2002年4月))。

在本申请中，“约”意指“大约”并且用于说明性目的使用术语“约”指出剂量稍微处于所引用的范围之外也是有效且安全的，并且这样的剂量也包括在本发明权利要求所要求保护的范围内。

“与结合于σ受体的化合物一起给药”或“与结合于σ受体的化合物联合给药”的化合物可以作为相同组合物的部分给药，或可以在相同的治疗方案中同时或在分隔的时间分别给药。

与本发明相联系的“中性形式”是指非离子形式或中型净带电形式，例如在等电点处的两性离子(Zwitter-Ion)。

根据本发明，术语“盐”被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物呈离子形式或带电，并且如果适用的话，其还耦合于反离子(阳离子或阴离子)。“盐”还应该被理解为活性化合物与其他分子和离子的配合物，尤其是经由离子间相互作用形成的配合物。盐的优选实例包括那些通过醋酸盐、单三氟醋酸盐、醋酸酯盐、柠檬酸盐、甲酸盐、苦味酸盐、氢溴酸盐、单氢溴酸盐、单盐酸盐或氢氯酸离子和分子而形成的盐。

本发明的上下文中的术语“生理学可接受的盐”被理解为意指根据本发明的化合物中的至少一种的盐，这些化合物是人类和/或哺乳动物生理学耐受的。

根据本发明的术语“溶剂化物”被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，该活性化合物具有经由非共价键与其结合的另一种分子(最可能是极性溶剂)。溶剂化物的实例包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。

本说明书的上下文中的术语“治疗”或“待治疗”意指给予根据本发明的化合物或制剂来预防、改善或消除与神经性疼痛、痛觉过敏和/或异常性疼痛有关的一种或多种症状。

此外，根据本发明的术语“待治疗”或“治疗”包括对神经性疼痛、痛觉过敏和/或异常性疼痛的症状的治疗，阻止或预防神经性疼痛、痛觉过敏和/或异常性疼痛的症状，以及阻止或预防神经性疼痛、痛觉过敏和/或异常性疼痛症状的诱因。

根据本发明的各种实施方式，与σ受体结合的化合物或包含该化合物的药物组合物可以以单位剂量形式肠内(intestinally)给药、肠内(enterally)给药、肠胃外给药或局部给药、口服给药、皮下给药、鼻内给药、通过吸入给药、通过口服吸收给药、静脉给药、肌内给药、经皮给药、腹膜内给药、直肠给药、阴道给药、经皮肤给药、舌下给药、经颊给药、经口腔粘膜给药(orally transmucosally)。给药剂量形式可以包括以下形式：片剂、胶囊剂、糖锭剂、锭剂、贴剂(patches)、软锭剂、凝胶剂、糊剂、滴剂、气雾剂、丸剂、散剂、液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、软膏剂、霜剂、栓剂、冷冻干燥注射剂、可注射组合物、食品添加剂、营养棒和食物棒、糖浆剂、饮料、液体、甜酒(cordials)等，其能够是食品添加剂、营养棒和食物棒、糖浆剂、饮料、液体、甜酒中的常规制剂、延迟释放制剂、控释制剂、以及各种微颗粒递送体系。在片剂的情况下，可以使用本领域中已知的各种载体，例如稀释剂或吸收剂，例如淀粉、糊精、硫酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸铝等；润湿剂和胶粘剂，例如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉胶浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶、明胶、羧甲基纤维素钠、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干淀粉、藻酸盐、琼脂粉、海带多糖、碳酸氢钠和柠檬酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪族酯(polyoxyethylene sorbitol aliphatic ester)、十二烷基硫酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、果糖、各种二糖和多糖等；崩解抑制剂，例如蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收加速剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液态蜡、聚乙烯等。片剂可以被进一步配制成包衣片，例如糖衣片、薄膜包衣片、肠溶衣片、或双层片剂以及多层片剂。在丸剂的情况下，可以使用本领域中已知的各种载体，例如稀释剂和吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，例如阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液态糖、米糊或面粉糊等；崩解剂，例如琼脂粉、干淀粉、藻酸盐、十二烷基硫酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素。在栓剂的情况下，可以使用本领域中已知的各种载体，例如聚乙烯、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。在胶囊剂的情况下，其是通过将作为活性成分的结合于σ受体的所述化合物与上述载体混合，然后将混合物置于硬质明胶胶囊或软胶囊中来制备的。而且，所述结合于σ受体的化合物可以以如下的剂量形式使用：微胶囊、水相中的混悬剂、硬胶囊、或注射剂。在注射剂的情况下，例如液剂、乳剂、冻干注射剂和混悬剂，可以使用现有技术常用的所有稀释剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、氧乙烯化异硬脂醇、聚氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪族酯等。另外，为了获得等渗注射剂，可以向制剂中加入适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，以及常规的共溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。另外，如果需要的话，可以向该药物制剂中加入着色剂、防腐剂、香味剂、矫味剂、食品甜味剂或其他物质。

在本发明的某些实施方式中，配方或药物组合物可以含有一种活性成分(与σ受体结合的化合物)以及可选地至少一种辅助物质和/或添加剂。在本发明的其他实施方式中，该配方或药物组合物可以含有可选地一种或多种另外的活性成分。

在本发明的某些实施方式中，辅助物质和/或添加剂可以具体地选自防腐剂、乳化剂和/或用于肠胃外应用的载体。这些辅助物质和/或添加剂的选择以及使用量的选择取决于如何应用该药物组合物。这些实例包括肠胃外配方，例如静脉皮下或肌内应用配方，其也能够通过其他的给药途径来应用。

在本发明的某些实施方式中，结合于σ受体的化合物的给药途径包括肌内注射、静脉注射、皮下注射、舌下给药、经颊给药、透皮贴片、口服摄入、可植入式渗透泵、胶原埋植剂、气雾剂或栓剂。

在本发明的可替代实施方式中，结合于σ受体的化合物可以以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次、每天十次、每天十一次、每天十二次、每天十三次、每天十四次、每天十五次、每天十六次、每天十七次、每天十八次、每天十九次、每天二十次或更高剂量的方案给药，在一定的时间段范围内单独给药或与其他药物组合给药，包括但不限于在一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天、十天、十一天、十二天、十三天、十四天、十六天、十八天、二十天、二十四天、三十天、或更多天的时间周期内；或在一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、十二个月、十三个月、十四个月、十六个月、十八个月、二十个月、二十四个月、三十个月、三十六个月、四十八个月、六十个月、七十二个月、八十四个月、或更多个月的时间周期内。

在本发明的一些实施方式中，一种、两种、三种、四种、五种或更多种剂量或一天、两天或三天的治疗方案的效力可以持续长达约五天、十天、十五天、二十天、二十五天或三十天。在本发明的其他实施方式中，每天仅给药一次或每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每七天一次、每八天一次、每九天一次、每十天一次、每十一天一次、每十二天一次、每十三天一次、每十四天一次、每十六天一次、每十八天一次、每二十天一次、每二十四天一次、每三十天一次、或更多天一次。

根据本发明披露的内容，结合于σ受体的化合物的剂量取决于各种因素，包括疾病的性质和严重程度、性别、年龄、体重和受治疗者的个体反应、所采用的特定化合物、给药的途径和频率等。所述结合于σ受体的化合物或包含其的药用组合物可以以单独剂量形式或分开的剂量形式给药，例如每天给予一至四剂。对于本文中举例说明的治疗方法，本领域技术人员会容易地理解并实现变化，这些方法对于反映不同的治疗需求是必需或合乎需要的。

在本发明的一种特别优选的实施方式中，神经性疼痛是外周神经性疼痛。

根据IASP的定义，“外周神经性疼痛”被定义为“由外周神经系统中的原发损害或机能障碍引起或导致的疼痛”，而“外周神经原性疼痛”被定义为“由外周神经系统中的原发损害、机能障碍或短暂干扰引起或导致的疼痛”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain，2^nd Edition)，IASP Press(2002)，213)。

在本发明的另一种优选实施方式中，神经原性疼痛是异常性疼痛。

根据IASP的定义，“异常性疼痛”被定义为“由于非正常地引起疼痛的刺激物而导致的疼痛”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain，2^nd Edition)，IASP Press(2002)，210)。

在本发明的另一种优选实施方式中，神经性疼痛是灼性神经痛。

在本发明的另一种优选实施方式中，神经性疼痛是痛觉过敏。

在本发明的另一种优选实施方式中，神经性疼痛是感觉过敏。

在本发明的另一种优选实施方式中，神经性疼痛是痛觉过度。

在本发明的另一种优选实施方式中，神经性疼痛是神经痛。

在本发明的另一种优选实施方式中，神经性疼痛是神经炎。

在本发明的另一种优选实施方式中，神经性疼痛是神经病/神经炎。

根据IASP的定义，“神经炎”被定义为“神经中的功能紊乱或病理变化：在一条神经中的单一神经病变，在多条神经中多样的单一神经病变，如果是弥漫和两侧的神经则是多发性神经病”(IASP，慢性疼痛的分类，第二版，(Classification of chronic pain，2^ndEdition)，IASP Press(2002)，212)。

在本发明的另一种优选实施方式中，神经性疼痛是口颌面痛。

本发明的其他方面涉及结合于σ受体的化合物的应用，可选地以其外消旋化合物、纯的立体异构体(尤其是对映异构体或非对映异构体)或以立体异构体的混合物的形式(尤其是对映异构体或非对映异构体)以任意适合的混合比的应用；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐的形式，尤其是生理学可接受的盐，或溶剂化物的形式，尤其是水合物的形式来治疗作为化学疗法的结果而发展的异常性疼痛的应用。

本发明的另一方面涉及结合于σ受体的化合物的应用，可选地以其外消旋化合物、纯的立体异构体(尤其是对映异构体或非对映异构体)或以立体异构体的混合物的形式(尤其是对映异构体或非对映异构体)以任意适合的混合比的应用；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐的形式，尤其是生理学可接受的盐，或溶剂化物的形式，尤其是水合物的形式来生产用于治疗作为化学疗法的结果而发展的痛觉过敏的药物的应用。

在本发明的一种特别优选的实施方式中，在化学疗法中使用的至少一种化疗剂选自铂衍生物、长春花碱或紫杉烷。在本发明的另一种特别优选的实施方式中，在化学疗法中使用的至少一种化疗剂选自铂衍生物、长春花碱(vinca alkaloid)、紫杉烷、硼替佐米、沙利度胺或其衍生物。

在本发明的一种特别优选的实施方式中，在化学疗法中使用的至少一种化疗剂选自由顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西他赛组成的组。在本发明的另一种特别优选的实施方式中，在化学疗法中使用的至少一种化疗剂选自由顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西他赛；硼替佐米；沙利度胺和来那度胺。

优选地，化学疗法中所使用的至少一种化疗剂是顺铂。

优选地，化学疗法中所使用的至少一种化疗剂是卡铂。

优选地，化学疗法中所使用的至少一种化疗剂是奥沙利铂。

优选地，化学疗法中所使用的至少一种化疗剂是长春新碱。

优选地，化学疗法中所使用的至少一种化疗剂是长春碱。

优选地，化学疗法中所使用的至少一种化疗剂是长春瑞滨。

优选地，化学疗法中所使用的至少一种化疗剂是长春地辛。

优选地，化学疗法中所使用的至少一种化疗剂是紫杉醇。

优选地，化学疗法中所使用的至少一种化疗剂是多西他赛。

优选地，化学疗法中所使用的至少一种化疗剂是硼替佐米。

优选地，化学疗法中所使用的至少一种化疗剂是沙利度胺。

优选地，化学疗法中所使用的至少一种化疗剂是来那度胺。

本发明还包括用于治疗患有作为化学疗法的结果而发展的神经性疼痛的患者或哺乳动物(包括人类)的方法，其中所述化学疗法涉及使用结合于σ受体的化合物，可选地以其外消旋化合物、纯的立体异构体(尤其是对映异构体或非对映异构体)或以立体异构体的混合物的形式(尤其是对映异构体或非对映异构体)以任意适合的混合比；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐的形式，尤其是生理学可接受的盐，或溶剂化物的形式，尤其是水合物的形式。根据本发明的一种优选的治疗方法包含对正在经受或将要经受化学疗法的患者或哺乳动物使用选自表1或表2或本文中提到的结合于σ受体的化合物。还优选该治疗方法包含使用选自铂衍生物、长春花碱或紫杉烷的至少一种化疗剂；尤其是选自由顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；以及紫杉醇和多西他赛组成的中的至少一种化疗剂。还优选该治疗方法包含施用选自铂衍生物、长春花碱、紫杉烷、硼替佐米、沙利度胺或其衍生物中的至少一种化疗剂；尤其是选自由顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西他赛；硼替佐米；沙利度胺和来那度胺组成的组中的至少一种化疗剂。

根据本发明的治疗方法还包括在化学疗法期间同时给予化疗药物或与结合于σ受体的化合物同时或联合给予药物。同时给药可以在化学疗法之前、之中或之后进行。同时给药也可以周期性或不间断地进行。

本发明的另一种特别优选的实施方式是治疗或预防作为化学疗法的结果而发展的疼痛，其中结合于σ受体的化合物与至少一种化疗药物(B)结合以形成一种剂量固定的活性物质组合。优选地，这种活性物质组合中的化疗药物(B)选自铂衍生物、长春花碱或紫杉烷，尤其是化疗药物(B)选自顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；或紫杉醇和多西他赛。还优选该活性物质组合中的化疗药物(B)选自铂衍生物、长春花碱、紫杉烷、硼替佐米、来那度胺或其衍生物；尤其是化疗药物(B)选自顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西他赛；硼替佐米；或沙利度胺和来那度胺。

本发明的另一种可替代的实施方式涉及一种试剂盒，该试剂盒包含结合于σ受体的化合物，可选地以其外消旋化合物、纯的立体异构体(尤其是对映异构体或非对映异构体)或以立体异构体的混合物的形式(尤其是对映异构体或非对映异构体)；优选以任意适合的混合比；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐的形式，尤其是生理学可接受的盐，或溶剂化物的形式，尤其是水合物的形式。

口颌面区域(即面部和口部)代表身体中一些最经常发生疼痛的区域。流行病学研究已经表明了若干种口颌面疼痛病症的高患病率，例如颞下颌病症(TMD)、灼口综合征、和牙痛(Dworkin，2001；Feinman和Newton-John，2004；LeResche，2001；Lipton et al.，2001)。临床医师在处理急性和慢性口颌面疼痛病症的实践中遇到的许多困难均是受阻于对它们的复杂因素和相互作用缺少认识和理解、许多这样的病症的病因或发病机理的不确定性、以及缺少止痛药对口颌面疼痛的比较有效果的信息。

因此，本发明的优选方面是结合于σ受体的化合物用于治疗口颌面疼痛，优选地为神经性疼痛、痛觉过敏或异常性疼痛的形式，更优选地为作为化疗结果而发展的神经性疼痛、痛觉过敏或异常性疼痛的形式的应用，其中结合于σ受体的化合物为其外消旋化合物、纯的立体异构体的形式(尤其是对映异构体或非对映异构体)或立体异构体的混合物的形式(尤其是对映异构体或非对映异构体)以任意适合的混合比；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐的形式，尤其是生理学可接受的盐，或溶剂化物的形式，尤其是水合物的形式。

上文中提到的所有出版物均以其全文结合于本文作为参考。

尽管前述的发明已经出于澄清和便于理解的目的进行了较详细的描述，但应当理解，本领域技术人员在阅读本发明的披露内容后能够作出各种形式和细节上的改变而不会背离本发明的真正范围，本发明的范围由所附权利要求限定。

以下的实施例和附图仅仅是本发明的某些实施方式的举例说明，而不能认为其以任何方式进行限制。

实施例

药理学实验

最近，在小鼠和大鼠中发展了紫杉醇引起的疼痛神经病的模型。这些模型示出了重复给予紫杉醇产生的机械性痛觉过敏和异常性疼痛(Authier et al.，2000；Polomano et al.，2001；Dina et al.，2001y2004；Smith et al.，2004；Flatters y Bennett，2004)、冷诱发的异常性疼痛(Polomano et al.，2001；Smith et al.，2004；Flatters y Bennett，2004)以及在一些研究中的热(暖)诱发的痛觉过敏(Polomano et al.，2001；Dina et al.，2001；Flatters y Bennett，2004)；然而，其他的研究并没有发现这种热诱发的痛觉过敏(Authier et al.，2000；Smith et al.，2004)。不过，啮齿动物中的由紫杉醇引起的疼痛性神经病代表一种感兴趣的模型，以用于测试药物对由化学疗法引起的神经性疼痛的效果。

图1：小鼠中由紫杉醇引起的冷诱发的异常性疼痛的时间过程。从第一天到第五天每天一次经由腹膜内直射用紫杉醇(2mg/kg)或其载体处理动物。在第一次注射紫杉醇或其载体的3天前(PRE)和几天后，记录在丙酮试验中后爪舔/咬的持续时间。每一只动物仅在一个有疼痛反应的模型(nociceptive model)中进行测试。每个点和垂线表示在至少12只小鼠中获得的值的平均±S.E.M。在紫杉醇处理和载体处理组之间的值的统计学显著性差异：^*p＜0.05；^**p＜0.01；以及在预处理日和处理后的几天的值之间的统计学显著性差异：#p＜0.05；##p＜0.01(两种方式重复测量ANOVA，之后进行Newman-Keuls测试)。

图2：同时给予紫杉醇+BD-1063(32mg/kg)或紫杉醇+盐水对丙酮试验中后爪舔/咬持续期间中的效果的时间过程。从第一天到第五天每天一次，在每一次用紫杉醇(2mg/kg)腹膜内注射的30分钟前，用BD-1063(32mg/kg)或盐水皮下注射处理小鼠。在第一次注射紫杉醇+BD-1063或紫杉醇+盐水的3天前(PRE)和几天后记录每一只动物评价的反应。每个点和垂线表示在至少16只动物中获得值的平均±S.E.M。相比于紫杉醇+盐水的统计学显著性差异：^*p＜0.05，^**p＜0.01；以及在预处理日和处理后的几天的值之间的统计学显著性差异：#p＜0.05，##p＜0.01(两种方式重复测量ANOVA，之后进行Newman-Keuls测试)。

图3：用几种剂量的BD-1063或盐水单一处理对用紫杉醇预处理的小鼠的后爪舔/咬期间(丙酮试验)的第10天(最大效果的一天)的效果。从第一天到第五天每天一次用紫杉醇或其载体经由腹膜内处理动物并在第10天接受一次BD-1063(8、16、32或64mg/kg)或盐水注射。在第一次注射紫杉醇或其载体的3天前(PRE)和10天后记录每一只动物后爪舔/咬的持续时间。在这一天，在注射BD-1063或盐水前的即时(时刻0)和注射BD-1063或盐水后的几个时刻(60、120和180分钟)记录后爪舔/咬的持续时间。每一只动物接受盐水或一种剂量的BD-1063。每个点和垂线表示在至少12只动物中获得值的平均±S.E.M。处理后同一天，在BD-1063-处理和盐水处理组之间的统计学显著性差异：^*p＜0.05；^**p＜0.01；以及在预处理日和第10天给予药物或盐水之后的不同时刻获得的值之间的统计学显著性差异：#p＜0.05；##p＜0.01(两种方式重复测量ANOVA，之后进行Newman-Keuls测试)。

图4：小鼠组的紫杉醇引起冷诱发的异常性疼痛的时间过程，一组是σ-1受体敲除小鼠而另一组是野生型小鼠。从第一天到第五天每天一次用紫杉醇(2mg/kg)或其载体经由腹膜内处理动物。在第一次注射紫杉醇或其载体的3天前(PRE)和几天后记录在丙酮试验中后爪舔/咬的持续时间。每一只动物仅在一个有疼痛反应的模型中进行测试。结果是仅有用紫杉醇处理的野生型动物表现出丙酮试验中的后爪舔/咬的持续时间增加。每个点和垂线表示在至少12只小鼠中获得的值的平均±S.E.M。在紫杉醇处理和载体处理组之间的值的统计学显著性差异：^*p＜0.05；^**p＜0.01；而在预处理日和处理后的几天的值之间的统计学显著性差异：#p＜0.05；##p＜0.01(两种方式重复测量ANOVA，之后进行Newman-Keuls测试)。

图5：小鼠中由紫杉醇引起的机械异常性疼痛的时间过程。从第一天到第五天每天一次经由腹膜内用紫杉醇(2mg/kg)或其载体处理动物。在第一次注射紫杉醇或其载体的3天前(PRE)和几天后记录Von-Frey测试中的阈值力(treshold force)。每一只动物仅在一次有疼痛反应的模型中进行测试。每个点和垂线表示在至少12只小鼠中获得的值的平均±S.E.M。紫杉醇处理和载体处理组之间的值的统计学显著性差异：^*p＜0.05；^**p＜0.01；而在预处理日和处理后的几天的值之间的统计学显著性差异：#p＜0.05；##p＜0.01(两种方式重复测量ANOVA，之后进行Newman-Keuls测试)。

图6：用几种剂量的BD-1063或盐水单次处理对用紫杉醇预处理的小鼠在第10天(最大效果的一天)引起后爪回缩(withdrawal)的阈值力(von-Frey测试)的影响。从第一天到第五天每天一次经由腹膜内用紫杉醇或其载体处理动物，并在第10天接受一次BD-1063(8、16、32或64mg/kg)或盐水注射。在第一次注射紫杉醇或其载体的3天前(PRE)和10天后记录每只动物的阈值力。在这一天，在注射BD-1063或盐水前的即时(时刻0)和注射BD-1063或盐水后的几个时刻(60、120和180分钟)记录阈值力。每一只动物接受盐水或一种剂量的BD-1063。每个点和垂线表示在至少12只动物中获得的值的平均±S.E.M。在处理后同一时刻的BD-1063-处理和盐水处理组之间的统计学显著性差异：^**p＜0.01；而在预处理日和第10天中给予药物或盐水之后的不同时刻获得的值之间的统计学显著性差异：#p＜0.05；##p＜0.01(两种方式重复测量ANOVA，之后进行Newman-Keuls测试)。

图7：两组小鼠中由紫杉醇引起的机械异常性疼痛的时间过程，其中一组是σ-1受体敲除小鼠而另一组是野生型小鼠。从第一天到第五天每天一次经由腹膜内用紫杉醇(2mg/kg)或其载体处理动物。在第一次注射紫杉醇或其载体的3天前(PRE)和几天后记录Von-Frey测试中的阈值力。每一只动物仅在一个有疼痛反应的模型中进行测试。结果是仅有用紫杉醇处理的野生型动物表现出von-Frey测试中的阈值强度减少。每个点和垂线表示在至少12只小鼠中获得的值的平均±S.E.M。紫杉醇处理和载体处理组之间的值的统计学显著性差异：^*p＜0.05；^**p＜0.01；而在预处理日和处理后的几天的值之间的统计学显著性差异：#p＜0.05；##p＜0.01(两种方式重复测量ANOVA，之后进行Newman-Keuls测试)。

方法：

一般描述：

用至少n＝10/试验组的CD-1小鼠(Charles River，U.S.A.)完成试验。在五天中每天一次腹膜内给予紫杉醇，以产生由紫杉醇引起的疼痛性外周神经病。对照动物接受同样体积的溶剂(乙醇和克列莫佛EL的混合物)。

用上文所述的(Nieto et al.，2008)由电力驱动的Von Frey细丝(filament)来评评机械异常性疼痛(Dynamic Plantar Aesthesiometer，Ugo Basile，Varese，意大利)，并使用丙酮滴加方法(acetone dropmethod)来评价冷诱发的异常性疼痛(Polomano et al.，2001；Smith etal.，2004)。

在每次注射紫杉醇前立即皮下注射已知的σ受体拮抗剂、BD-1063以测试σ拮抗剂是否会对疼痛性外周神经病构成影响，或在第10天(当紫杉醇注射完成且完全形成神经病时)皮下注射已知的σ受体拮抗剂、BD-1063以测试BD-1063是否干扰紫杉醇引起的神经病疼痛的不同信号的表达。另外，为了研究在这个过程中σ1受体的影响，利用野生型小鼠和σ1受体敲除小鼠来确定异常性疼痛的发展差异。

具体描述：

使用体重为25-30克的小鼠。在之前的试验中，动物组在笼中圈养且不限量提供食物和水。它们在控制温度和光的房间内(22±1℃，开灯08.00h并熄灯20.00h，每20分钟换空气)饲养。在开灯阶段(从9.00h到15.00h)进行测试。

将紫杉醇溶解于由50％克列莫佛EL和50％纯乙醇组成的溶液中，以获得6mg/ml的浓度。这种紫杉醇溶液在-20℃最多保存14天并在给予之前在常规的盐水(NaCl 0.9％)中稀释到2mg/10ml的最终浓度。在注射时，用与紫杉醇溶液相同比例的盐水(NaCl0.9％)来稀释紫杉醇载体。

以10ml/kg的体积，每天一次，连续五天腹膜内(i.p.)给予紫杉醇(2mg/kg)。因此，累积剂量是每只小鼠10mg/kg。在对照组中，按照相同的方案给予紫杉醇载体。当相对于野生型小鼠组测试σ1-敲除小鼠组时，应用相同的紫杉醇注射方案。

在给药之前将BD-1063溶解于常规盐水中，并皮下施加8、16、32或64mg/kg的剂量。

用两种不同的方法检测BD-1063对由紫杉醇引起的神经性疼痛的效果。为了评价σ受体拮抗剂BD-1063在紫杉醇引起疼痛的形成中的效果，连续五天每次在腹膜内紫杉醇注射30分钟前，动物接受一次BD-1063皮下注射。依据测试(见下文)，不进行任何额外的处理，随后在2-4周内测试动物对不同疼痛刺激的反应。每一只动物仅在一个有疼痛反应的模型中进行测试。为了测试BD-1063对由紫杉醇引起的疼痛表现中影响，在第10天进行单次BD-1063注射，在这一天机械性异常性疼痛或冷诱发的异常性疼痛会出现最大的表达(参见附图和细节)。每一只动物仅接受一种剂量的BD-1063且仅在一个有疼痛反应的模型中进行测试。

冷诱发的异常性疼痛的评价过程。如上文所述的Smith et al.，2004的描述通过以注射器连接到细的聚乙烯管形成的丙酮泡轻触后爪的脚底皮肤来测试冷诱发的异常性疼痛。小鼠在底层由丝网制成的透明塑料箱子(7×7×13cm)中圈养并使之适应30分钟。适应期过后，向每只爪子交替地施加丙酮三次，每次间隔30秒，记录持续时间和舔或咬的频率。在饲养室(chamber)的后方放置小镜子以能够清晰地观察爪子。用秒表记录舔或咬爪子所花费的时间并表示为六次测量中舔/咬的累计时间。因为在试验中的舔咬时间持续超过10秒很罕见，因此在每次试验中采用每隔10秒就中断时间。

为了阐明在对照小鼠中紫杉醇引起的冷诱发的异常性疼痛的时程，在给予紫杉醇之前(预处理值，第一次用紫杉醇处理3天前)并在第一次紫杉醇或其载体注射后的不同日子(第7、10、14、17、21和24天)对动物进行测试。

之后用同样的步骤比较σ1-敲除小鼠和野生型小鼠，从而阐明在对照小鼠中紫杉醇引起的冷诱发的异常性疼痛的时间过程。相应地，在给予紫杉醇之前(预处理值，第一次用紫杉醇处理3天前)并且在第一次紫杉醇或其载体注射后的不同日子(第7、10、14、17、21和24天)对两组相等数量的敲除小鼠组和野生型小鼠组的动物进行测试。

之后用同样的步骤测试BD-1063对于形成冷诱发的异常性疼痛的效果，但是在这种情况中，在五次给予紫杉醇腹膜内注射的每次的前30分钟，皮下注射BD-1063或其载体。在给予紫杉醇/BD-1063前(预处理值，在第一次用紫杉醇/BD-1063处理前3天)并在第一次紫杉醇/BD-1063或其载体注射后的不同日子(第7、10、14、17、21和24天)再一次对动物进行测试。在第10天评价BD-1063在紫杉醇引起的疼痛表达中的效果，因为这一天能观察到最大的异常性疼痛效果。因此，第10天，在对器械的适应性周期之后，记录基线潜伏期，30分钟后皮下注射BD-1063或盐水，并在注射后30、60、90、120和180分钟再一次评价爪子的回缩潜伏期。大约33％的用紫杉醇处理的对照动物并不会表现出冷诱发的异常性疼痛；因此，在本测试中就区分出了“应答者(responders)”和“非应答者(non-responders)”小鼠。很容易识别“非应答者”小鼠，因为它们在给予紫杉醇后的第7天和第10天舔/咬用丙酮刺激的爪子少于2秒钟。“非应答者”动物并不用于测试BD-1063在冷诱发的异常性疼痛表达中的效果，因为它们不能表达足够的冷诱发的异常性疼痛。

评格机械异常性疼痛的步骤。为了评格机械性异常性疼痛，使用Dynamic Plantar Aesthesiometer(Ugo Basile。意大利)测量爪子的回缩阈值。电力Von Frey装置使用单一非柔性细丝相对后爪脚底平面施加逐渐增加的力(从0到10克)超过20秒的周期。有疼痛反应的回缩反射自动关闭刺激并在屏幕上显示机械阈值。在试验日，分别将小鼠置于带有丝网底部的测试隔室(9×9×14cm)中并使之适应2小时。在适应之后，每只小鼠交替的对每个后爪测试三次。

为了说明在对照小鼠中紫杉醇引起的机械异常性疼痛的时间过程，在给药紫杉醇之前(预处理值；紫杉醇处理3天前)并且在第一次注射紫杉醇或其载体后的不同日子(第7、10、14、和17天)对动物进行测试。

之后用同样的步骤比较σ-1-敲除小鼠和野生型小鼠，从而说明在对照小鼠中紫杉醇引起的机械异常性疼痛的时间过程。相应地，在给予紫杉醇之前(预处理值，第一次用紫杉醇处理3天前)并在第一次注射紫杉醇或其载体后的不同日子(第7、10、14、17、21和24天)对两组相同数量的敲除小鼠组和野生型小鼠组进行测试。

之后用同样的步骤测试BD-1063(其是一种已知的σ受体拮抗剂)对紫杉醇引起的机械异常性疼痛的发展的影响。在这种情况中，在五次紫杉醇腹膜内注射的每次的前30分钟，皮下注射BD-1063或其载体。在给予紫杉醇/BD-1063之前(预处理值，第一次紫杉醇/BD-1063处理3天前)并在第一次注射紫杉醇/BD-1063或其载体后的不同日子(第7、10、14、17、21和24天)再一次对动物进行测试。在第10天评价BD-1063对紫杉醇引起的机械异常性疼痛表达中的影响，因为在这一天能观察到最大的机械阈值变化。因此，第10天，在对器械的适应性周期之后，记录基线潜伏期，30分钟之后皮下注射BD-1063或盐水，并在注射后30、60、90、120和180分钟再一次评价爪子的回缩潜伏期。大部分(96％)用紫杉醇处理的动物表现出机械阈值的减少；那些并没有表现出机械异常性疼痛的动物并不用于测试BD-1063对紫杉醇引起的机械异常性疼痛表达的影响。

结果

A)在对照小鼠中紫杉醇引起的冷诱发的异常性疼痛和机械异常性疼痛的时间过程。在预处理日在紫杉醇处理和载体处理的动物获得的值与丙酮试验和Von Frey试验获的值并没有明显差异。在给予紫杉醇-载体的5天过程中，与预处理的值相比，在任何测试中的任意后处理日的数据并没有明显改变动物的反应。

在丙酮测试中(图1)，在5天中每天一次给予紫杉醇(2mg/kg，腹膜内)能够根据它们的反应来区分两组动物。与预处理日的值相比，大部分(67％)用紫杉醇处理的动物花费在舔/咬刺激过的爪子上的时间(图1)和在所有后处理的几天舔/咬爪子的频率显著增加(p＜0.01)。这些动物组成了紫杉醇-应答动物。另外，33％的紫杉醇处理的动物并没有表现出冷诱发的异常性疼痛，且它们对丙酮的反应和舔/咬的频率不能与那些在两个阶段用紫杉醇-载体处理过的动物区分开来(图1)。当比较在同一天评价中获得的不同组动物的这两种变量值时，观察到紫杉醇-应答组与其他两组(紫杉醇-非应答组或紫杉醇-载体组)在每天处理后的评价的统计学显著差异(图1)。紫杉醇引起的冷诱发的异常性疼痛在第一次注射所记录的两个变量的抗肿瘤药物后10-14天最大化(图1)；因此，在第10天评价BD-1063对冷诱发的异常性疼痛表达中的影响。

给予紫杉醇(2mg/kg，腹膜内，持续5天)引起小鼠机械异常性疼痛，因为与预处理日的值和在紫杉醇-载体处理的动物中相同日获得的值相比，它显著的减少了第10天在Von Frey测试中爪子回缩的阈值力(图5)。因此，在第10天测试BD-1063对机械异常性疼痛表达的影响。

B)BD-1063对紫杉醇引起的冷诱发的异常性疼痛和机械异常性疼痛发展的影响。在两个试验组(紫杉醇+盐水组和紫杉醇+BD-1063组)的丙酮测试的预处理值类似。

在第1天到第5天用紫杉醇(腹膜内)和盐水(皮下)同时对动物组给药，表现出在丙酮测试中爪子舔/咬的持续时间显著增加(图2)，它开始于第7天并在注射后第10-14天最大化，正如仅注射紫杉醇的试验一样(图1)。另一方面，当分析舔/咬的持续时间时，在第1天到第5天，在接受32mg/kg剂量的BD-1063和紫杉醇联合腹膜内注射的动物中，爪子舔/咬的持续时间(贯穿联合给药后24天)在统计学上显著性地与在两组中(紫杉醇+盐水和紫杉醇+BD-1063组(32mg/kg))在第7天之前所获得的值不同。因此，腹膜内紫杉醇和BD-1063(32mg/kg)联合给药抑制了紫杉醇引起的冷诱发的异常性疼痛的发展。

C)BD-1063对紫杉醇引起的冷诱发的异常性疼痛表达中的影响。在用BD-1063或盐水处理之前，第10天的爪子舔/咬的持续时间和频率与预处理日所有处理动物组中的值显著不同。正如所预期的，在第一次注射10天后紫杉醇引起冷诱发的异常性疼痛。在第10天单次的皮下注射盐水并不能显著改变紫杉醇引起的冷诱发的异常性疼痛表达。用不同量的BD-1063(8、16、32或64mg/kg)的剧烈处理抑制了紫杉醇引起的冷诱发的异常性疼痛表达。BD-1063的效果是剂量依赖性的，这明显不同于盐水的效果(图3)。

D)BD-1063对紫杉醇引起的机械异常性疼痛表达的影响。在用BD-1063或盐水处理之前，第10天的爪子回缩的阈值力与预处理日所有处理动物组的值显著不同。正如所预期的，在第一次注射10天后紫杉醇引起机械异常性疼痛。在第10天单次的皮下注射盐水并不能显著改变紫杉醇引起的机械异常性疼痛表达。用不同量的BD-1063(32或64mg/kg)的剧烈处理抑制了紫杉醇引起的机械异常性疼痛表达。BD-1063的效果是剂量依赖性的，这明显不同于盐水的效果(图6)。

E)比较野生型小鼠和σ-1受体敲除小鼠中由紫杉醇引起的冷诱发的异常性疼痛的时间过程。在丙酮测试中(图4)，在五天中每天一次给予紫杉醇(2mg/kg，腹膜内)导致两组动物表现出不同的效果。在野生型动物中，紫杉醇引起的冷诱发的异常性疼痛在第一次抗肿瘤药物注射后10天最大化(图4)。相对而言，在σ-1受体敲除动物中，紫杉醇引起的冷异常性疼痛并没有明显的表现(图4)。因此，紫杉醇引起的冷异常性疼痛是一种与σ-1受体有关的效应。

F)比较野生型小鼠和σ-1受体敲除小鼠的由紫杉醇引起的机械异常性疼痛的时间过程。在von-Frey测试中(图7)，在五天中每天一次给予紫杉醇(2mg/kg，腹膜内)导致两组动物表现出不同效果。在野生型动物中，紫杉醇引起的机械异常性疼痛在第一次抗肿瘤药物注射后10天最大化(图7)。在σ-1受体敲除动物中，紫杉醇引起的机械异常性疼痛并没有明显的表现(图7)。因此，紫杉醇引起的机械异常性疼痛是一种与σ-1受体有关的效应。

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Claims

1.结合于σ受体的化合物在用于治疗或预防作为化学疗法的结果而发展的疼痛中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述结合于σ受体的化合物用于预防作为化学疗法的结果而发展的疼痛的发展。

3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述结合于σ受体的化合物用于治疗作为化学疗法的结果而发展的疼痛。

4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述疼痛是神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。

5.根据权利要求4所述的应用，其中，所述神经性疼痛选自外周神经性疼痛、异常性疼痛、灼性神经痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物可以是中性的形式，以碱或酸的形式、或以盐的形式，优选为生理学可接受的盐，以溶剂化物或多晶型物的形式和/或以其外消旋化合物、纯的立体异构体的形式，尤其是对映异构体或非对映异构体的形式、或以立体异构体的混合物的形式，尤其是任意适当混合比的对映异构体或非对映异构体的形式。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结合于σ受体的化合物的IC₅₀值≤5000nM，优选所述结合于σ受体的化合物的IC₅₀值≤1000nM，更优选所述结合于σ受体的化合物的IC₅₀值≤500nM，最优选所述结合于σ受体的化合物的IC50值≤250nM。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结合于σ受体的化合物的IC₅₀值≤100nM，更优选所述结合于σ受体的化合物的IC₅₀值≤50nM。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的应用，其特征在于，使用的所述结合于σ受体的化合物作为拮抗剂、部分拮抗剂或反激动剂与所述σ受体结合。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的应用，其特征在于，所述结合于σ受体的化合物与σ-1受体亚型结合。

11.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结合于σ受体的化合物选自由以下物质组成的组：

12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述结合于σ受体的化合物选自由以下物质组成的组：

13.根据权利要求1至12中任一项所述的应用，其特征在于，在所述化学疗法中使用的至少一种化疗剂选自铂衍生物、长春花碱或紫杉烷、硼替佐米或沙利度胺及其衍生物。

14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，在所述化学疗法中使用的至少一种化疗剂选自由顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西他赛、硼替佐米、沙利度胺和来那度胺组成的组。

15.根据权利要求1所述的应用，用于治疗或预防作为化学疗法的结果而发展的疼痛，其中，所述结合于σ受体的化合物与至少一种形成固定剂量的活性物质组合的化疗药物(B)相结合。

16.根据权利要求15所述的应用，其中，所述化疗药物(B)选自铂衍生物、长春花碱或紫杉烷、硼替佐米或沙利度胺及其衍生物，尤其是所述化疗药物(B)选自顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西他赛、硼替佐米、沙利度胺和来那度胺。