CN102459272B - 对P110δ具有选择性的为PI3K抑制剂的二环嘧啶化合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了式(I)(Ia和Ib)化合物，包括其立体异构体、互变异构体、代谢物和药用盐，其中(i)X1为N，和X2为S，(ii)X1为CR7，和X2为S，(iii)X1为N，和X2为NR2，或者(iv)X1为CR7，和X2为O，所述化合物用于抑制PI3K的δ同工型，以及用于治疗由脂质激酶介导的障碍例如炎症、免疫性疾病和癌症。本发明披露使用式(I)化合物在哺乳动物细胞中体外、原位和体内诊断、预防或治疗所述障碍或相关病理性病症的方法。

Description

对P110δ具有选择性的为PI3K抑制剂的二环嘧啶化合物和使用方法
相关申请的交叉参考
根据37 CFR§1.53(b)提交该非临时申请，该申请根据35 USC§119(e)要求2009年5月27日提交的美国临时申请61/181452和2009年12月17日提交的61/287607的优先权，将61/181452和61/287607整体并入本申请作为参考。
技术领域
本发明大体上涉及用于治疗由脂质激酶介导的障碍的化合物，所述障碍为例如炎症、免疫性疾病和癌症，以及更具体地涉及抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及使用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理性病症的方法。
背景技术
磷脂酰肌醇(Phosphatidylinositol)(PI)是细胞膜中发现的磷脂中的一种，其在细胞内信号转导(intracellular signal transduction)中起着重要作用。已经在多种细胞过程例如恶性转化(malignant transformation)、生长因子信号传导、炎症和免疫中牵涉经由3’-磷酸化的磷酸肌醇(3’-phosphorylatedphosphoinositide)进行的细胞信号传导(cell signaling)(Rameh et al(1999)J.Biol Chem，274：8347-8350)。负责这些磷酸化信号传导产物产生的酶即磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase)(也称为PI3-激酶或PI3K)最初被鉴定为与病毒癌蛋白(viral oncoprotein)和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性物(activity)，其在肌醇环的3’-羟基处对磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou et al(1992)Trends Cell Biol 2：358-60)。
磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase、PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇环的3’-羟基残基处对脂质进行磷酸化的脂类激酶(lipid kinase)(Whitman etal(1988)Nature，332：664)。通过PI3-激酶产生的3-磷酸化的磷脂(PIP3)充当募集具有脂质结合结构域(lipid binding domain)(包括plekstrin同源(plekstrinhomology、PH)结构域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(phosphoinositide-dependent kinase-1，PDK1))的第二信使。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的易位，使得Akt与PDK1接触，这导致对Akt进行活化。肿瘤抑制因子磷酸酶(tumor-suppressor phosphatase)即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt活化的负调节剂。PI3-激酶、Akt和PDK1在调节多种细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡(apoptosis)和运动性(motility))中是重要的，并且是疾病如癌症、糖尿病和免疫炎症(immuneinflammation)的分子机理的重要组成部分(Vivanco et al(2002)Nature Rev.Cancer 2：489；Phillips et al(1998)Cancer 83：41)。
PI3激酶是异源二聚体，其由p85和p110亚单元组成(Otsu等人(1991)Cell 65：91-104；Hiles等人(1992)Cell 70：419-29)。已经鉴定出四种不同的I型PI3Ks，称为PI3Kα(alpha)、β(beta)、δ(delta)和γ(gamma)，每种由不同的110kDa催化亚单元和调节亚单元组成。更具体地，三种催化亚单元，即p110α、p110β和p110δ，每种与相同的调节亚单元p85相互作用；而p110γ与不同的调节亚单元p101相互作用。这些PI3K中的每种在人类细胞和组织中的表达模式也是不同的。
p110δ同工型牵涉在与免疫-炎症性疾病相关的生物学功能中，包括来自B-细胞受体、T细胞受体的信号传导，肥大细胞和单核细胞/巨噬细胞的FcR信号传导和破骨细胞功能/RANKL信号传导(Deane J and Fruman D A(2004)Annu.Rev.Immunol.2004.22：563-98；Janas et al.，The Journal of Immunology，2008、180：739-746；Marone R et al.，Biochim.Biophy.Acta 2007、1784：159-185)。PI3Kδ基因缺失或选择性引入PI3Kδ的催化失活突变体导致B细胞增殖和信号传导的几乎完全缺失，还导致通过T细胞进行的信号传导受损。
发明内容
本发明大体上涉及式I化合物，所述式I化合物具有PI3激酶抑制活性和相对于与p110α同工型的结合与p110δ同工型选择性结合。式I化合物相对于与p110α同工型的结合而言对于p110δ同工型具有至少10倍的选择性结合。
式I化合物具有以下结构及其立体异构体、互变异构体或药用盐：
各种取代基包括X1、X2、mor、R1、R2、R2’和R3如本申请所定义.
本发明另一个方面提供药物组合物，其包含式I化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
本发明另一个方面提供式I化合物在制备用于治疗疾病或障碍的药物中的用途，所述疾病或障碍选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍和PI3激酶的p110δ同工型介导的疾病或障碍。
本发明还涉及使用式I化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、组织或相关病理性病症的方法，例如癌症(cancer)、全身性炎症和局部炎症(systemic and local inflammation)、免疫-炎症性疾病(immune-inflammatory disease)例如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、免疫抑制(immune suppression)、器官移植排斥(organ transplant rejection)、变态反应(allergy)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、皮炎(dermatitis)、哮喘(asthma)、全身性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus)、舍格伦综合征(Syndrome)、多发性硬化(multiplesclerosis)、硬皮病/全身性硬化症(scleroderma/systemic sclerosis)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)(ITP)、抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies)(ANCA)、血管炎(vasculitis)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD)、牛皮癣(psoriasis)和用于全身关节保护性作用。
本发明另一个方面提供治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向患有疾病或病症的患者给药式I化合物，所述疾病或病症选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍和PI3激酶的p110δ同工型介导的疾病或障碍。所述方法还进一步包括给药额外的治疗剂，所述治疗剂选自化疗药物、抗炎药物、免疫调节药物、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗肝病的药物、抗病毒药物、用于治疗血液疾病的药物、用于治疗糖尿病的药物和用于治疗免疫缺陷障碍的药物。
本发明另一个方面提供试剂盒，用于治疗PI3激酶的p110δ同工型介导的病症，所述试剂盒包括含有式I化合物的药物组合物；和使用说明书。
具体实施方式
发明详述
现详细说明本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构和化学式说明。当本发明结合所列举的实施方案描述时，应该理解它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所定义的本发明范围内的所有变化、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到，与本申请描述的方法和物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和物质。如果一篇或多篇引入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所描述的技术等)不同或矛盾，以本申请为准。
定义
本申请使用的术语“烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链单价烃基，其中所述烷基可任选独立被一个或多个下文描述的取代基取代。在另一实施方案中，烷基具有1-8个碳原子(C1-C8)，或具有1-6碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
本申请使用的术语“亚烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链二价烃基，其中所述亚烷基可任选独立被一个或多个下文描述的取代基取代。在另一实施方案中，亚烷基具有1-8碳原子(C1-C8)，或具有1-6碳原子(C1-C6)。亚烷基的实例包括，但不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。
术语“烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp2双键)的直链或支链单价烃基，其中所述烯基可任选独立地被一个或多个本申请描述的取代基取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向(或者“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语“亚烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即，碳碳sp2双键)的直链或支链二价烃基，其中所述烯基可任选被取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向(或者“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚烯丙基(-CH2CH＝CH-)等。
术语“炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp三键)的直链或支链单价烃基，其中所述炔基可任选独立地被一个或多个本申请描述的取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
术语“亚炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp三键)的直链或支链二价烃基，其中所述炔基可任选被取代。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(亚炔丙基、-CH2C≡C-)等。
术语“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环(carbocyclic ring)”和“环烃基(cycloalkyl)”是指具有3至12个碳原子(C3-C12)作为单环或7至12个碳原子作为二环的单价非芳香性饱和或部分饱和的环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，具有9或10个环原子的二环碳环可排列为二环[5，6]或[6，6]系统，或排列为桥连系统(bridged system)如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、金刚烷基等。
“芳基”表示通过从母体芳族环系中的单个碳原子除去一个氢原子得到的、具有6-20个碳原子(C6-C20)的单价芳族烃基。在示例性结构中一些芳基表示为“Ar”。芳基包括含有与饱和、部分饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环的二环基团。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基、茚基(indenyl)、茚满基(indanyl)、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘基等得到的基团。芳基可任选被本申请所述的一个或多个取代基取代。
“亚芳基”表示通过从母体芳族环系中的两个碳原子除去两个氢原子得到的、具有6-20个碳原子(C6-C20)的二价芳族烃基。在示例性结构中一些亚芳基表示为“Ar”。亚芳基包括含有与饱和、部分饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环的二环基团。典型的亚芳基包括但不限于由苯(亚苯基)、取代的苯、萘基、蒽基、亚联苯基、亚茚基(indenylene)、亚茚满基(indanylene)、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基等得到的基团。亚芳基可任选被取代。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”和“杂环(heterocyclicring)”在本申请中可交换使用，是指具有3至约20个环原子的饱和或部分饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或叁键)的碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立地被一个或多个下面描述的取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子以及4至1个选自N、O、P和S中的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子以及6至1个选自N、O、P和S中的杂原子)的二环，例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统。杂环描述在Paquette、Leo A.；“Principles of Modem Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)(特别是第1、3、4、6、7和9章)；“The Chemistryof Heterocyclic Compounds，A series of Monographs”(John Wiley & Sons，NewYork，1950 to present)(特别是第13、14、16、19和28卷)；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中。“杂环基”还包括杂环基团与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基(piperidino)、吗啉代(morpholino)、硫吗啉代(thiomorpholino)、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂基(oxazepinyl)、二氮杂基(diazepinyl)、硫杂基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基(dithianyl)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和脲基吡啶基(N-pyridyl urea)。螺环部分也包括在本定义的范围内。两个环碳原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基的实例为氧代嘧啶基(pyrimidinonyl)和1，1-二氧代-硫吗啉基。本申请的杂环基团任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。
术语“杂芳基”是指5、6或7元环的单价芳族基团，以及包括5-20个环原子的稠环系(其中至少一个环是芳族的)，其含有独立选自氮、氧和硫中的一个或多个杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。本申请的杂芳基任选独立地被本申请描述的一个或多个取代基取代。
二环杂芳基的实例包括：
杂环或杂芳基在适当连接时可以是碳连接的(碳联的)或氮连接的(氮联的)。通过举例而非限制，碳连接的杂环或杂芳基在以下位置进行连接：吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran或thiophen)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮丙啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。杂环或杂芳基的环氮原子可与氧连接形成N-氧化物。
通过举例而非限制，氮连接的杂环或杂芳基在以下位置进行连接：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑的1位；异吲哚或异二氢吲哚的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。
术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指治疗性处置和预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍如癌的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小病变程度、稳定(即，并非恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗(treatment)”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病症或障碍的对象以及易患所述病症或障碍的对象或将要预防所述病症或障碍的对象。
短语“治疗有效量”表示(i)治疗或预防本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍中的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍中的一种或多种症状发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞渗入周围器官(peripheralorgan)中；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可达到预防现存的癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞程度，则其可以是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
本申请使用的“炎性疾病”可指任意疾病、障碍或综合征，其中过量或失调的炎症性应答导致过度炎症性症状、宿主组织受损或组织功能丧失。“炎性疾病”也指由粒细胞内流和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理状态。
本申请使用的“炎症”是指由组织损伤或破坏引起的局部保护性应答，其用于摧毁、稀释或阻隔(隔离物(sequester))有害物质(injurious agent)和受损组织。炎症明显与粒细胞内流和/或嗜中性粒细胞趋化性有关。以下原因可导致炎症：感染了病原性微生物和病毒，和非传染性方式例如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注、对外来抗体的免疫应答和自身免疫性应答。因此，用式I化合物治疗的炎性疾病涵盖与特异性防御体系的反应有关的障碍和与非特异性防御体系的反应有关的障碍。
“特异性防御体系”是指对特异性抗原的存在产生反应的免疫系统组分。由特异性防御体系应答引起的炎症的实例包括经典的对外来抗原的应答、自身免疫性疾病和由T-细胞介导的迟发型超敏反应。特异性防御体系炎症反应的进一步实例为慢性炎症性疾病、实体移植的组织和器官(例如肾脏移植和骨髓移植)的排斥和移植物抗宿主病(GVHD)。
本申请使用的术语“非特异性防御体系”是指由无免疫记忆能力的白细胞(例如，粒细胞和巨噬细胞)介导的炎性疾病。至少部分是由非特异性防御体系反应引起的炎症的实例包括与以下病症相关的炎症，所述病症为例如成人(急性)呼吸窘迫综合征(ARDS)或多发性器官损伤综合征(multiple organinjury syndrome)；再灌注损伤；急性肾小球肾炎；反应性关节炎；具有急性炎症性成分的皮肤病；急性化脓性脑膜炎或其它中枢神经系统炎性疾病例如中风；热损伤；炎症性肠病；粒细胞输注相关综合征(granulocyte transfusionassociated syndroomes)；和细胞因子诱导的毒性。
本申请使用的“自身免疫性疾病”是指其中组织损伤与体液或细胞介导的对身体自身成分的应答相关的任意类型障碍。
本申请使用的“变态反应性疾病”是指由变态反应引起的任意症状、组织受损或组织功能丧失。本申请使用的“关节炎性疾病”是指以由于多种病因导致的关节炎症性损害为特征的任意疾病。本申请使用的“皮炎”是指以由多种病因导致的皮肤炎症为特征的一大类皮肤病中的任一种。本申请使用的″移植排斥″是指直接抗被移植组织例如器官或细胞(例如，骨髓)的任意免疫反应，特征在于被移植组织和周围组织功能的丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少。本发明的治疗方法包括治疗与炎症细胞活化相关的障碍的方法。
“炎症细胞活化”是指在炎症细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即，多形核性白细胞例如嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树状突细胞、朗氏细胞和内皮细胞)中由刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)诱导的增殖性细胞应答、可溶性介质(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、类前列腺素或血管活性胺)的产生或细胞表面表达新的或增加数目的介质(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘附分子)。本领域技术人员应当理解的是，这些细胞中这些表型中的一种或其组合的活化可促成炎性疾病的发生、持续(perpetuation)或恶化。
术语“NSAID”为“非甾体抗炎药”的缩写，其为具有止痛、解热(降低高体温并缓解疼痛，但不破坏意识)和在较高剂量时具有抗炎作用(减少炎症)的治疗药物。术语“非甾体”用于将这些药物与甾体类药物区分开，所述甾体类药物的众多作用中包括类似的(among a broad range of other effects)阻抑花生四烯酸(eicosanoid-depressing)、抗炎作用。作为止痛药，NSAID是独特的，因为它们是非麻醉性的。NSAID包括阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)。NSAID通常被指示用于存在疼痛和炎症时治疗急性或慢性病症。NSAID一般被指示用于缓解以下病症的症状：类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性关节炎(例如，强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、莱特尔综合征(Reiter′s syndrome)、急性痛风、痛经、转移性骨疼痛、头痛和偏头痛、术后痛、由于炎症和组织损伤引起的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。大多数NSAID用作酶即环氧合酶的非选择性抑制剂，抑制环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)同工酶。环氧合酶催化由花生四烯酸(本身是通过磷脂酶A2从细胞磷脂双层衍生的)形成前列腺素和血栓烷。在众多作用中，前列腺素包括在炎症过程中用作信使分子。COX-2抑制剂包括塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)和伐地考昔(valdecoxib)。
术语“癌症(cancer)”是指哺乳动物中特征通常为未调节的细胞生长的生理条件或描述所述生理条件。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤以及白血病(leukemia)或淋巴样恶性肿瘤(lymphoid malignancy)。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC″)、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamouscarcinoma of the lung)；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；子宫颈癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌；肝细胞瘤(hepatoma)；乳腺癌(breast cancer)；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾脏癌(kidney cancer)或肾癌(renal cancer)；前列腺癌；外阴癌(vulval cancer)；甲状腺癌；肝脏癌(hepaticcarcinoma)；肛门癌；阴茎癌；以及头颈癌。
“化疗药物”是可用于治疗癌症的化合物，而与其作用机理无关。化疗药物包括，但是不限于：烷化剂、抗代谢药、纺丝体毒植物生物碱(spindle poisonplant alkaloids)、细胞毒性/抗肿瘤抗生素(cytotoxic/antitumor antibiotics)、拓扑异构酶抑制剂(topoisomerase inhibitors)、抗体、光敏性药物和激酶抑制剂。化疗药物包括在“靶向疗法”和常规化学疗法中使用的化合物。化疗药物的实例包括：厄洛替尼(erlotinib)(Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(docetaxel)(Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS No.51-21-8)、吉西他滨(gemcitabine)(Lilly)、PD-0325901(CAS No.391210-10-9，Pfizer)、顺铂(cisplatin)(顺-二胺、二氯化铂(II)、CAS No.15663-27-1)、卡铂(carboplatin)(CAS No.41575-94-4)、紫杉醇(paclitaxel)(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、曲妥单抗(trastuzumab)(Genentech)、替莫唑胺(temozolomide)(4-甲基-5-氧代-2，3，4，6，8-五氮杂二环[4.3.0]壬-2，7，9-三烯-9-甲酰胺、CAS No.85622-93-1， Schering Plough)、他莫昔芬(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N N-二甲基-乙基胺，)、多柔比星(doxorubicinAkti-1/2、HPPD和雷帕霉素(rapamycin)。
化疗药物的其它实例包括：奥沙利铂(oxaliplatin)(Sanofi)、硼替佐米(bortezomib)(Millennium Pharm.)、舒尼替尼(sutent)(SU11248，Pfizer)、来曲唑(letrozole)(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(Novartis)、XL-518(MEK抑制剂，Exelixis，WO 2007/044515)、ARRY-886(MEK抑制剂，AZD6244，Array BioPharma，Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，SemaforePharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司群(fulvestrant)(AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司、Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(GSK572016，GlaxoSmith Kline)、lonafamib(SARASARTM，SCH 66336，Schering Plough)、索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006、Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(AstraZeneca)、伊立替康(irinotecan)(CPT-11，Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRATM，Johnson & Johnson)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel)(AmericanPharmaceutical Partners，Schaumberg，Il)、vandetanib(rINN，ZD6474，AstraZeneca)、chloranmbucil、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、temsirolimus(Wyeth)、pazopanib(Glaxo SmithKline)、canfosfamide(Telik)、塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶(aziridine)如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，刺孢霉素γ1I、刺孢霉素ωI1((Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186))；蒽环类抗生素(dynemicin)，dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星(nemorubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurinA、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)(Roche)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine、DMFO)；类视黄醇(retinoid)如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在“化疗药物”的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，包括例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、(伏氯唑(vorozole))、(来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，例如MEK抑制剂(WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转导途径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Raf和H-Ras，如oblimersen(Genta Inc.)；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，例如和rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如rmRH；(ix)抗血管生成药物如贝伐单抗(Genentech)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
还包括在“化疗药物”定义中的有治疗性抗体，比如阿仑珠单抗(alemtuzumab，Campath)、贝伐珠单抗(Genentech)；西妥昔单抗(Imclone)；帕木单抗(panitumumab，Amgen)、利妥昔单抗(Genentech/Biogen Idec)、培妥珠单抗(pertuzumab，2C4，Genentech)、曲妥单抗(Genentech)、托西莫单抗单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物轭合物奥吉妥珠单抗(gemtuzumabozogamicin，Wyeth)。
具有作为化疗药物的治疗潜力而与本发明的PI3K抑制剂联用的人源化单克隆抗体包括：阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、贝伐珠单抗(bevacizumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumabmertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、ipilimumab、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊珠单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培妥珠单抗(pertuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞利珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲司珠单抗(trastuzumab)、Tucotuzumab西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗(visilizumab)。
“代谢物”是通过具体化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本申请所述的试验确定它们的活性。所述产物可起因于例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
术语“手性”是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团的取向在空间上的排列不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“非对映异构体”是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱来分离。非对映异构体包括几何异构体(顺式/反式和E/Z异构体)和阻转异构体(atropisomer)。
“对映异构体”是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和常规用语(convention)通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.、“Stereochemistry ofOrganic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomers)及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，所述异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒(low energybarrier)互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子移变互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本申请使用的短语“药用盐”是指本发明化合物的药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药用盐可涉及另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的包合物(inclusion)。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。此外，药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为药用盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
若本发明化合物为碱，则期望的药用盐可通过本领域可得的任何合适方法来制备，例如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)或用有机酸(如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理游离碱。
若本发明化合物为酸，则期望的可药用盐可通过任何合适方法来制备，例如用无机或有机碱(如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适盐的示例性实例包括但不限于从以下物质得到的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪；以及从以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、铁、铜、锌、铝和锂。
短语“药用的”表示所述物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上是相容的。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物(association)或络合物(complex)。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
术语“该发明化合物”和“本发明化合物”和“式I化合物”包括式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐和前药。
本申请给出的任意式或结构(包括式I化合物)也预期表示所述化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物或它们的混合物。
本申请给出的任意式或结构(包括式I化合物)也预期表示所述化合物的同位素标记形式和未标记形式。同位素标记的化合物具有本申请给出的式所描述的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替换。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。各种同位素标记的本发明化合物例如其中结合了放射性同位素例如3H、13C和14C的那些化合物。所述同位素标记的化合物可用在代谢研究、反应动力性研究、检测或成像技术例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)中，或用在放射活性治疗患者中。氘标记或氘取代的本发明化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重同位素例如氘取代可因较大代谢稳定性而得到一些治疗益处，例如体内半衰期延长或剂量需要量减少。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药可大体上通过以下方式用实施例中披露的操作和下面描述的制备方法来制备，所述方式为用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。此外，用较重同位素特别是氘(即，2H或D)取代可因较大代谢稳定性而得到一些治疗益处，例如体内半衰期延长或剂量需要量减少或治疗指数得到改善。应当理解的是，该上下文中的氘被认为是式化合物(I)中的取代基。所述较重同位素(特别是氘)的浓度可通过同位素富集因子(isotopic enrichment factor)定义。在本发明的化合物中，未被专门指定为特定同位素的原子是表示该原子的任意稳定同位素。除非另有说明，当将一处位置专门指定为″H″或″氢″，该位置应被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，本在本发明化合物中，被专门指定为氘(D)的任意原子意欲表示氘。
本发明的式I化合物
式I化合物包括选自式Ia和Ib的化合物及其立体异构体、互变异构体或药用盐：
其中(i)X1为N，和X2为S，(ii)X1为CR7，和X2为S，(iii)X1为N，和X2为NR2，或者(iv)X1为CR7，和X2为O；
R1选自
C1-C12烷基，
C2-C8烯基，
C2-C8炔基，
C6-C20芳基，
C2-C20杂环基，
C3-C12碳环基，
C1-C20杂芳基，
-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)，
-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-NHR2’、
-(C1-C12亚烷基)-NR2’-(C1-C12烷基)、
-(C1-C12亚烷基)-NR2’-(C3-C12碳环基)、
-(C1-C12亚烷基)-NR2’-(C2-C20杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-NR2’-(C1-C20杂芳基)、
-(C1-C12亚烷基)-NR2’-(C6-C20芳基)、
-(C1-C12亚烷基)-NR2’-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)，
-(C1-C12亚烷基)-NR2’-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)，
-(C1-C12亚烷基)-NR2’-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)，
-(C1-C12亚烷基)-NR2’-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)，
-(C1-C12亚烷基)-NR2’-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-N(C1-C12烷基)R2’，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-N(C1-C12烷基)R2’，
-(C2-C12亚烯基)-(C2-C20杂环基)，
-(C1-C20杂芳基)-(C2-C20杂环基)，
-(C1-C20杂芳基)-(C3-C12碳环基)，
-C(＝O)-(C2-C20杂环基)，
-C(＝O)-(C1-C20杂芳基)，
-C(＝O)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)，
-C(＝O)-(C2-C20杂环基)-(C1-C20杂芳基)，
-C(＝O)-(C1-C12烷基)，
-C(＝O)-NR2’-(C1-C12烷基)，和
-CR4＝CR5R6，其中R4选自H、F、Cl、Br、I和C1-C12烷基，以及R5与R6形成C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基或C3-C12碳环基，
其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个基团，所述基团独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-CHO、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH2OH、-COC(OH)(CH3)2、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONH2、-CH2CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、-C(O)-环丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基和吗啉代；
R2和R2’独立地选自H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个基团，所述基团独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3；
R3为二环杂芳基，其选自：
其中，波浪线表示连接位点；
其任选取代有一个或多个基团，所述基团独立地选自C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-NH-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-N(C1-C12烷基)-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-NH-(C2-C20杂环基)、-O-(C2-C20杂环基)、-NH-(C3-C12碳环基)、-O-(C3-C12碳环基)、F、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1-C12烷基)、-CON(C1-C12烷基)2、-CO(C1-C12烷基)、-NO2、-NH2、-NH(C1-C12烷基)、-N(C1-C12烷基)2、-NHCO(C1-C12烷基)、-NHS(O)2(C1-C12烷基)、-N(C1-C12烷基)S(O)2(C1-C12烷基)、-OH、-O(C1-C12烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-C12烷基)、-SH、-S(C1-C12烷基)、-S(O)(C1-C12烷基)、-S(O)2(C1-C12烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C12烷基)和-S(O)2N(C1-C12烷基)2、其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个基团，所述基团独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SH、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3；
R7选自H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个基团，所述基团独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3；
Mor吗啉基团或选自下面的二环结构：
其任选取代有一个或多个基团，所述基团选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2CH3；
并且其中，对p110α的IC50结合活性比对p110δ的结合活性高10或更多倍；
条件是，其中(ii)X1为CR7，和X2为S，R1为-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)，R3为任选取代的苯并[d]咪唑-1-基和R7为H的式Ib化合物不包括其中R1为取代有-S(O)2CH3的C2-C20杂环基的化合物。
示例性式I化合物包括其中mor为未取代吗啉基团的化合物，其具有结构Ic和Id：
示例性式I化合物包括噻唑并嘧啶，其中(i)X1为N，和X2为S：
示例性式I化合物包括噻吩并嘧啶，其中(ii)X1为CR7，和X2为S：
示例性式I化合物包括嘌呤，其中(iii)X1为N，和X2为NR2：
示例性式I化合物包括呋喃并嘧啶，其中(iv)X1为CR7，和X2为O：
在其它示例性实施方案中，mor选自以下结构：
其中波浪线表示与嘧啶环的4-位连接。
R1的示例性实施方案包括以下基团：
其中，波浪线表示与式I结构的连接位点。
R1的示例性实施方案还包括以下基团：
示例性实施方案包括R3为取代有一个或多个基团的二环杂芳基，所述基团独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CH2CN、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OCH3)CH3、-C(CH3)2OH、-CH(CH3)OCH3、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-C(CH2CH3)F2、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2CH3和选自以下的基团：
示例性实施方案包括其中二环杂芳基R3为嘌呤，即具有以下结构：
其中R8选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CH2CN、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OCH3)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH 、-NHC(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2CH3和选自下面的基团：
R9独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3；和
n为0、1、2、3或4。
示例性式I化合物包括以下结构：
示例性式I化合物包括选自式Ie和If的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐：
其中(i)X1为N，和X2为S，(ii)X1为CR7和X2为S，(iii)X1为N和X2为NR2，或(iv)X1为CR7和X2为O；
R1选自
C1-C12烷基，
C2-C8烯基，
C2-C8炔基，
C6-C20芳基，
-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)，
-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、
-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-NHR2、
-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12烷基)、
-(C1-C12亚烷基)-N(C1-C12烷基)(C2-C20杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、
-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-N(C1-C12烷基)R2，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-N(C1-C12烷基)R2，
-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C2-C20杂环基)、
-(C2-C12亚烯基)-(C2-C20杂环基)、
-NR2-(C2-C20杂环基)，
-C(＝O)-(C2-C20杂环基)和
-C(＝O)-(C1-C12烷基)，
其中烷基、烯基、炔基、亚烷基，、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个基团，所述基团独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、氧杂环丁烷基和吗啉代；
R2选自H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个基团，所述基团独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3；
R3选自：
其中，波浪线表示连接位点；
它们各自任选取代有一个或多个基团，所述基团独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OCH3)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2CH3和选自下面的基团
R8选自H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个基团，所述基团独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3；
并且其中对p110α的IC50结合活性比对p110δ的结合活性高10或更多倍；
条件是，其中(ii)X1为CR7，和X2为S，R1为-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基，R3为任选取代的苯并[d]咪唑-1-基和R8为H的式If化合物不包括其中R1为取代有-S(O)2CH3的C2-C20杂环基的化合物。
本发明的式I化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。
此外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，若式I化合物含有双键或稠环，则其顺式和反式形式以及其混合物都包括在本发明的范围中。单一的位置异构体和位置异构体的混合物也都在本发明的范围中。
在本申请所示的结构中，当未指定任何具体手性原子的立体化学时，则预期了所有立体异构体并且都包括在本发明的化合物中。当立体化学被表示具体构型的楔形实线(solid wedge)或虚线指定时，则所述立体异构体被如此指定和定义。
本发明化合物可以呈非溶剂化形式以及与药用溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在，预期的是本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。
本发明化合物可以按不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式都包括在本发明的范围中。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本申请所述的化合物相同，但不同的是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的原子代替。预期任何具体说明的原子或元素的所有同位素都包括在本发明化合物中，它们的用途的也在本发明的范围中。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32p、33p、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如，用3H和14C标记的那些化合物)用于化合物和/或底物的组织分布测定。氚(3H)标记的和碳-14(14C)同位素由于其易于制备及可检测性，从而是有用的。此外，用较重的同位素如氘(即，2H)取代可得到因较好的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求降低)而得到的某些治疗益处，因此在一些情况中可以是优选的。发射正电子的同位素如15O、13N、11C和18F用于正电子发射断层扫描(PET)研究中以检查底物受体的占据。同位素标记的本发明化合物通常可通过遵循与方案中和/或下文本申请的实施例中披露的操作所类似的操作，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
生物评价
式I化合物作为酶活性(或其它生物活性)抑制剂的相对效力可通过以下方式来建立，所述方式为确定每种化合物抑制活性至预定义程度时的浓度，然后比较结果。通常，优选的是确定生物化学测定中抑制50％活性的浓度，即50％抑制浓度或″IC50″。可使用本领域已知的常规技术来确定IC50值。大体上，可通过以下方式确定IC50，所述方式为在一定浓度范围的进行研究的抑制剂存在下，测量给定酶的活性。然后将通过实验获得的酶活性值对所使用的抑制剂浓度作图。将显示50％酶活性的抑制剂的浓度(与在缺少任意抑制剂情况下的活性相比较)设为IC50值。类似地，可通过活性的适当确定结果来定义其它抑制浓度。例如，在一些情况下可能期望确立90％抑制浓度即IC90，以此类推。
因此，″选择性PI3Kδ抑制剂″可被理解为是指就PI3Kδ而言表现出50％抑制浓度(IC50)的化合物，该IC50比针对I类PI3K家族任意或所有其它成员的IC50值低至少10倍。
可通过多种直接和间接的检测方法确定式I化合物的PI3激酶活性。对本申请描述的一些示例性化合物抑制PI3Kα、β、γ和δ同工型(实施例901)的活性进行测定。抑制PI3Kδ的IC50值范围为小于1nM(纳摩尔)至约10μM(微摩尔)。本发明的一些示例性化合物具有小于10nM的PI3Kδ抑制性IC50值。所述化合物对p110δ(delta)同工型(为Ia类PI3激酶)的选择性超过对其它Ia类PI3激酶的选择性，因此对p110δ同工型的选择性超过p110α(alpha)同工型和p110β(beta)同工型。具体地，它们对p110δ(delta)的选择性超过对p110α(alpha)的选择性。所述化合物对p110δ同工型的选择性也超过了p110γ(gamma)(为Ib类激酶)。如通过生物化学IC50值的比例所示例(实施例901)，本发明式I化合物对PI3激酶p110δ(delta)的选择性超过对PI3激酶p110α(alpha)同工型的选择性的至少10倍。
一些式I化合物可具有抗增殖活性，从而治疗过度增殖性障碍例如癌症。所述式I化合物可在哺乳动物中抑制肿瘤生长，并可用于治疗人类癌症患者。可根据WO 2006/046031；US 2008/0039459；US 2008/0076768；US2008/0076758；WO 2008/070740；WO 2008/073785中描述的方法测试式I化合物的体外细胞增殖活性和体内肿瘤生长抑制活性，将这些文献并入本申请作为参考。
对由本发明化合物造成的药物诱导的免疫抑制的评价可使用体内功能性测试进行，如诱导关节炎和治疗性或预防性处置啮齿动物模型以评价疾病得分、T细胞依赖性抗体应答(TDAR)和迟发型超敏反应(DTH)。其它体内系统，包括宿主针对感染的防卫或肿瘤抗性(tumor resistance)鼠科动物模型(Burleson GR，Dean JH和Munson AE.Methods in Immunotoxicology，Vol.1.Wiley-Liss，New York，1995)，可视为说明观察到的免疫抑制的性质或机理。所述体内测试系统可补充有完全确立的体外或离体功能性测定以供评价免疫能力。这些测定可包括B或T细胞针对丝裂原(mitogen)或特定抗原的增殖，在B或T细胞或者经永生化的(immortalized)B或T细胞系中测定通过PI3K途径的信号传导、测定细胞表面标志物对B或T细胞信号传导的响应、自然杀伤细胞(natural killer(NK)cell)活性、肥大细胞活性、肥大细胞脱粒(degranulation)、巨噬细胞吞噬或杀伤活性，以及嗜中性粒细胞的氧化爆发(oxidative burst)和/或趋化作用。在这些测试的每一种中，可包括确定由特定效应细胞(例如，淋巴细胞、NK、单核细胞/巨噬细胞、嗜中性粒细胞)产生的细胞因子。体外和离体测定可用于临床前测试和临床测试中，使用淋巴组织和/或外周血(House RV.″Theory and practice of cytokine assessment inimmunotoxicology″(1999)Methods 19：17-27；Hubbard AK.″Effects ofxenobiotics on macrophage function：evaluation in vitro″(1999)Methods；19：8-16；Lebrec H，et al(2001)Toxicology 158：25-29)。
使用自身免疫机理模拟人关节炎的胶原诱导关节炎(collagen-inducedArthritis，CIA)的6-周详细研究；大鼠和小鼠模型(实施例902)。胶原诱导关节炎(CIA)是最常用的人风湿性关节炎(RA)的动物模型之一。在罹患CIA的动物中形成的关节炎症非常类似在罹患RA的患者中观察到的炎症。阻断肿瘤坏死因子(TNF)是对CIA有效的处置，因为其为高度有效的处置RA患者的疗法。CIA是通过T细胞和抗体(B细胞)介导的。认为巨噬细胞在疾病形成中在介导组织损伤中起重要作用。CIA是用乳化于弗氏完全佐剂(CompleteFreund’s Adjuvant)(CFA)中的胶原对动物进行免疫接种来诱导的。其最常见是在DBA/1小鼠种系中诱导，但该疾病也可在Lewis大鼠中诱导。
有充分证据证明B细胞在自身免疫性疾病和/或炎性疾病的发病中起关键作用。耗尽B细胞的基于蛋白质的疗法如B细胞单克隆抗体(Rituxan)对于由自身抗体致使的炎性疾病(如风湿性关节炎)是有效的(Rastetter等(2004)Annu Rev Med 55：477)。CD69是在包括T细胞、胸腺细胞、B细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的白细胞中的早期激活标志物。CD69人全血测定(实施例903)在确定化合物抑制人全血中B淋巴细胞产生的CD69的能力，所述B细胞是通过将表面IgM与山羊F(ab’)2抗人IgM交联来激活的。
T细胞依赖性免疫应答(TDAR)是对于免疫功能的预测性测定，当需要研究化合物的潜在免疫毒性作用时进行。IgM-空斑形成细胞(PFC)测定，使用绵羊红细胞(SRBC)作为抗原，现在为广为接受并经验证的标准测试。基于US National Toxicology Program(NTP)数据库(M.I.Luster等(1992)Fundam.Appl.Toxicol.18：200-210)，证明TDAR对于在小鼠中检测成体暴露的免疫毒性是高度预测性的测定。该测定的有用性来自下述：其为整体的测定方法，涉及免疫应答的多种重要组分。TDAR依赖于下述细胞区室(cellularcompartments)的功能：(1)抗原呈递细胞，如巨噬细胞或树突状细胞；(2)T辅助细胞，其在所述应答的产生，以及在同族型转换(isotype switching)中起重要作用；和(3)B细胞，其为最终的效应细胞，并负责抗体产生。在任一区室中化学诱导的变化可导致TDAR整体的显著变化(M.P.Holsapple In：G.R.Burleson，J.H.Dean和A.E.Munson，Editors，Modern Methods inImmunotoxicology，Volume 1，Wiley-Liss Publishers，New York，NY(1995)，pp.71-108)。通常该测定是作为ELISA测定可溶性抗体(R.J.Smialowizc等(2001)Toxicol.Sci.61：164-175)或作为空斑(或抗体)形成细胞测定(L.Guo等(2002)Toxicol.Appl.Pharmacol.181：219-227)以检测分泌抗原特异性抗体的浆细胞来进行的。所选的抗原是全细胞(例如，绵羊红细胞)或可溶性蛋白质抗原(T.Miller等(1998)Toxicol.Sci.42：129-135)。
根据本发明的方法对表1-3中的示例性式I化合物进行制备、表征和就抑制PI3Kδ和选择性进行试验，所述化合物具有以下结构和相应命名(ChemDraw Ultra，9.0.1版本，CambridgeSoft Corp.，Cambridge MA)。
表1
表2.
表3.
式I化合物的给药
可通过适于待处置的病症的途径给予式I化合物。合适的途径包括口服途径、胃肠外途径(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、皮内、鞘膜内和硬膜外途径)、经皮途径、直肠途径、经鼻途径、局部途径(包括口腔和舌下途径)、阴道途径、腹膜内途径、肺内途径和鼻内途径。对于局部免疫抑制处置，所述化合物可通过病灶内给药(intralesional administration)给予，包括灌注或者将移植物与抑制剂在移植之前相接触。应当理解的是，优选的途径可随着例如接受者的情况而改变。当式I化合物是经口给药时，其可与可药用载体或赋形剂配制为丸剂、胶囊、片剂等。当式I化合物是肠胃外给药时，其可与可药用的肠胃外媒介物配制，并且呈如下文详述的单位剂量可注射形式。
治疗人类患者的剂量可为约10毫克至约1000毫克的式I化合物。典型的剂量可为约100毫克至约300毫克化合物。剂量可每日一次(QID)、每日两次(BID)或更频繁给药，这取决于药物代谢动力学和药效学性质，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄。此外，毒性因素可能影响剂量和给药方案。当口服给药时，在指定时间期限内，丸剂、胶囊剂或片剂可每日服用，或以更低的频率服用。所述方案可重复多个治疗周期
用式I化合物进行治疗的方法
本发明式I化合物用于治疗患有由异常细胞生长引起的疾病或病症的人或动物患者，因此，与PI3激酶相关特别是与PI3激酶的p110δ(delta)同工型相关的功能或行为例如免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍或神经障碍可用如下方法治疗，所述方法包括向所述患者给药如上定义的本发明化合物。也可通过以下方法制备患有癌症的人或动物患者，所述方法包括向所述患者给药如上定义的本发明化合物。所述患者的症状可因此得到好转或改善。
式I化合物可用于体外、原位和体内诊断或治疗处置动物细胞、有机体或相关病理性病症，例如全身性炎症和局部炎症、免疫-炎症性疾病如类风湿性关节炎、免疫抑制、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、皮炎、哮喘、全身性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/全身性硬化症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和用于全身关节保护性作用。
本发明方法还包括治疗例如以下疾病：关节炎性疾病如类风湿性关节炎、单关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎；贝赫切特病；脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病和中毒性休克综合征；继发于败血症的多发性器官损伤综合征、创伤或出血；眼部障碍(ophthalmic disorder)例如变应性结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎(uveitis)和甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy)；嗜酸细胞肉芽肿(eosinophilic granuloma)；肺或呼吸疾病如哮喘、慢性支气管炎、变应性鼻炎、ARDS、慢性肺部炎症性疾病(例如，慢性阻塞性肺病)、硅肺病、肺结节病、胸膜炎(pleurisy)、肺泡炎(alveolitis)、血管炎、肺气肿(emphysema)、肺炎、支气管扩张和肺型氧中毒(pulmonary oxygentoxicity)；心肌膜、脑或骨端的再灌注损伤；纤维化如囊性纤维化；瘢痕疙瘩形成或瘢痕组织形成；动脉粥样硬化；自身免疫性疾病如全身性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、一些形式的糖尿病和Reynaud’s综合征；和移植排斥障碍如GVHD和同种异体移植物排斥；慢性肾小球肾炎；炎症性肠病如慢性炎症性肠病(CIBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎；炎症性皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣或或荨麻疹；由于感染引起的发热和肌痛；中枢或外周神经系统炎性疾病如脑膜炎、脑炎和由于小创伤引起的脑或脊髓损伤(brain or spinalcord injury due to minor trauma)；斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)；牵涉白细胞渗出的疾病(diseases involving leukocyte diapedesis)；酒精性肝炎(alcoholic hepatitis)；细菌性肺炎(bacterial pneumonia)；抗原-抗体复合物介导的疾病(antigen-antibody complexmediated disease)；低血容量性休克(hypovolemic shock)；I型糖尿病(Type I diabetes mellitus)；急性和迟发型超敏反应(acute and delayed hypersensitivity)；由于白细胞恶性增生和转移引起的病症(disease states due to leukocyte dyscrasia and metastasis)；热损伤；粒细胞输注相关综合征(granulocyte transfusion-associated syndrome)；和细胞因子诱导的毒性。
本发明方法可用于治疗经受或可经受再灌注损伤的受试者，所述再灌注损伤即由组织或器官经受了一段时间再灌注后缺血的情况导致的损伤。术语“局部缺血”是指由于动脉血流入受阻引起的局部组织缺血。再灌注后的短暂性局部缺血特征性地导致嗜中性粒细胞活化并在感染区转移渗过血管的内皮。经活化的嗜中性粒细胞的累积，随后导致产生反应性氧代谢产物，其破坏所牵涉的组织或器官的组分。该“再灌注损伤”现象通常与例如以下病症有关：血管性休克(包括全身缺血和局灶性缺血(global and focal ischemia))、失血性休克(hemorrhagic shock)、心机缺血(myocardial ischemia)或梗塞(infarction)、器官移植(organ transplantation)和脑血管痉挛(cerebralvasospasm)。举例而言，在心脏搭桥操作结束时或在心脏停搏过程中，当心脏一旦阻止接受血液开始再灌注时就会发生再灌注损伤。预期的是，抑制PI3Kδ活性可导致所述情况中再灌注损伤量减少。
药物制剂
为了使用本发明化合物对哺乳动物(包括人)进行治疗性处置(包括预防性处置)，通常根据标准药学实践将其配制为药物组合物。根据本发明的这一方面，其提供了药物组合物，其包含本发明化合物，以及结合有药用稀释剂或载体。
典型的制剂通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，如碳水化合物、蜡、水溶性聚合物和/或水可溶胀聚合物(swellablepolymer)、亲水性物质或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为给予哺乳动物安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。一般而言，安全溶剂为无毒性水性溶剂如水和可在水中溶解或混溶的其它无毒性溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG300)等及其混合物。制剂还可包括以下物质中的一种或多种：缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂(processing aid)、着色剂、增甜剂、芳香剂、矫味剂和提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优质外观或辅助制造药物产品(即药物)的其它已知添加剂。
制剂可使用常规溶出和混合操作制备。例如，将散装的药品(即，本发明化合物或化合物的经稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂(complexation agent)的复合物))在一种或多种上述的赋形剂存在下溶于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成以下药物剂型，所述药物剂型提供容易可控的药物剂量，且使患者能够依从所开出的方案。
根据用于给药药物的方法，用于施用的药物组合物(或制剂)可按多种方式包装。一般地，用于分配的物品(article)包括容器，容器内存放有适当形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防止不慎取得包装中的内含物的的防干扰装置(tamper-proofassemblage)。此外，在容器上具有描述容器中的内含物的标签。所述标签还可包括适当的注意事项。
可制备本发明化合物的药物制剂用于多种给药途径和类型。例如，具有期望纯度的式I化合物可任选与药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington′s Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition，Osol，A.Ed.)以冻干制剂、磨细的粉末剂或水溶液剂形式混合。配制可如下进行：在环境温度在适当的pH以及在适当的纯度，与生理学可接受的载体(即在采用的剂量和浓度下对接受者是无毒性的载体)混合。配制的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但范围可为约3至约8。在pH为5的乙酸盐缓冲液中配制是合适的实施方案。
化合物通常可储存为固体组合物、冻干制剂或水性溶液剂。
按与良好医学实践一致的方式(即量、浓度、时间表、过程、媒介物和给药途径)来配制、确定剂量和给药本发明的药物组合物。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体障碍、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、给药的时间表和医学实践者已知的其它因素。所给药的化合物的“治疗有效量”将由这些考虑因素控制，并且是预防、改善或治疗过度增殖性病症所需的最小量。
作为通常的建议，每剂量肠胃外给药的初始药学有效量的抑制剂为约每日0.01-100毫克/kg，即约0.1至20毫克/kg患者体重，所使用的化合物的典型的最初范围为0.3至15毫克/kg/日。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定性在所用的剂量和浓度下对接受者是无毒性的，并且包括缓冲剂如磷酸盐、枸橼酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸(methionine)；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵、苄索氯胺；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐的抗衡离子，如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分还可包埋在通过例如凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊(nanocapsules))中或在巨乳液(macroemulsion)中，分别为羟基甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。所述技术披露于Remington′s Pharmaceutical Sciences 16th edition，Osol，A.Ed.(1980)中。
可制备式I化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有式I化合物的的固态疏水性聚合物的半渗透性基质，其中基质以成形的制品形式(例如薄膜或微胶囊)存在。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(US3773919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯、降解性乳酸-羟乙酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括适于本申请详述的给药途径的那些制剂。制剂可适宜地以单位剂量形式存在并可通过药学领域公知的任何方法制备。技术和制剂通常参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。所述方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂(accessory ingredient)的载体结合的步骤。通常制剂如下制备：使活性成分与液态载体或微细粉碎的固态载体或与这两种载体同时均匀和紧密的结合，然后必要时，对产品进行成型。
适于口服给药的式I化合物的制剂可制备为离散的单位，如各自含有预定量的式I化合物的丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂。压制片可如下制备：在合适的机器中对自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分以及任选混合的粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂进行压制。模制片可如下制备：在合适的机器中对用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或刻痕，并任选进行配制以提供活性成分从其中缓慢或控制释放。可制备片剂、含片(troche)、糖锭、水性混悬剂或油性混悬剂、可分散粉末剂或可分散颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂例如明胶胶囊、糖浆剂或酏剂，以用于口服。预期用于口服的式I化合物的制剂可根据制备药物组合物的领域已知的任何方法制备，所述组合物可含有一种或多种试剂，包括增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。含有活性成分以及混合有适于制造片剂的无毒性生理学可接受的赋形剂的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂(granulating anddisintegrating agent)，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术(包括微胶囊化)包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收，由此在较长的时间提供持续的作用。例如，可采用延时物质，如单独的或与蜡结合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
对于治疗眼部或其它外部组织如嘴和皮肤而言，所述制剂优选应用为局部软膏剂(ointment)或乳膏剂(cream)，其含有的活性成分的量为例如，0.075至20％w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡(paraffinic)或可与水混溶的软膏基质一起使用。可供选择地，活性成分可与水包油性乳膏基质一起配制成乳膏。如果期望的话，乳膏基质的水相可包括多元醇(即，具有两个或更多个羟基的醇)，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及这些醇的混合物。局部制剂可预期包括增强活性成分通过皮肤或其它作用区域吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。本发明乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成，包括至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或至少一种乳化剂与脂肪和油两者的混合物。
亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起用作稳定剂。同时，含有或不含有稳定剂的乳化剂构成了所谓的乳化蜡(emulsifying wax)，所述蜡和油和脂肪一起构成了形成软膏制剂的油性分散相的所谓乳化软膏基质。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括十八醇/十六醇(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
式I化合物的水性混悬剂含有活性物质以及混合有适于制备水性混悬剂的赋形剂。所述赋形剂包括助悬剂，如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散剂或润湿剂(dispersing or wetting agent)，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙氧基十六醇(heptadeca ethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物(hexitol anhydride)的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂如蔗糖或糖精。
式I化合物的药物组合物可呈无菌注射制剂，如无菌注射水性混悬剂或油性混悬液制剂形式存在。该混悬液可使用上文已提及的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂根据本领域已知方法配制。无菌注射制剂还可以是于无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，如于1，3-丁二醇中的溶液，或制备为冻干粉末。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油(sterilefixed oil)通常可用作溶剂或助悬介质。出于该目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。
可与载体物质结合以产生单一剂量形式的活性成分的量将随着所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意在对人类口服给药的定时释放制剂可含有约1至1000毫克活性物质，以及混合有适当和适宜量的载体物质，所述载体其可占总组合物(重量∶重量)的约5至约95％。可制备药物组合物以提供给药时容易测量的量。例如，意在用于静脉输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg活性成分，从而实现以约30毫升/hr的速率输注合适体积。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。
适于局部给药至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体(尤其是活性成分的含水溶剂)中。在所述制剂中存在的活性成分的浓度优选为约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w。
适于在口内局部给药的制剂包括糖锭(lozenge)，其含有于矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性成分；锭剂(pastille)，其含有于惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱口剂，其包含于液态载体中的活性成分。
适于直肠给药的制剂可呈现为栓剂形式，其具有合适基质(其包含例如可可脂或水杨酸酯)。
适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如为0.1至500微米的粒度(包括在0.1和500微米之间，增量为例如0.5、1、30微米、35微米等的粒度)，其通过鼻道经快速吸入给药或通过口经吸入给药，以便到达肺泡囊(alveolarsacs)。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾剂或干粉给药的制剂可根据常规方法制备，并可与其它治疗药物(如迄今用于治疗或预防下文所述的病症的化合物)一起递送。
适于阴道给药的制剂可呈现为阴道栓剂、棉塞(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂，这些制剂除了活性成分外还含有本领域已知为适当的载体。
制剂可包装在单位剂量或多剂量容器例如密封安瓿或小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在立即使用前仅需要加入无菌液态载体例如水，用于注射。即时注射溶液剂(Extemporaneous injection solutions andsuspension)和混悬剂从前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有本申请上文所述的日剂量或单位日亚剂量(sub-dose)或其适当分数的活性成分的制剂。
本发明还提供了兽用组合物(veterinary composition)，由此其含有上文定义的至少一种活性成分以及兽用载体。兽用载体是用于给药所述组合物目的的物质，并可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域要么是惰性的要么是可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合可经肠胃外、口服或经任何其它期望的途径给药。
联用治疗
式I化合物可单独使用或与其它治疗药物联用，用来治疗本申请描述的疾病或病症，如炎症和过度增殖性病症(例如，癌症)。在某些实施方案中，式I化合物与具有抗炎或抗过度增殖性质或用于治疗炎症、免疫应答障碍或过度增殖性病症(例如，癌症)的第二种化合物在药物组合制剂或给药方案中作为联用治疗组合。所述第二种治疗剂可为NSAID抗炎药物。所述第二种治疗剂可为化疗药物。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选具有对式I化合物的补充活性，由此它们不彼此不利地影响。在组合中所述化合物的存在量适宜地为对于所预期的目的是有效的量。在一个实施方案中，本发明的组合物包含与治疗剂例如NSAID联用的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐或前药。
联用治疗可作为同时或先后方案给药。当先后给药时，组合物可按两次或多次给药方式给药。联用给药包括使用分开的制剂或单一的药物制剂同时给药，和以任一顺序先后给药，其中优选的是存在两种(或所有)活性药物同时发挥其生物活性的一段时间。
任何上述同时给药药物的合适剂量是目前所用的剂量，并且由于新鉴定的药物和其它治疗药物或治疗的联用作用(协同)，所述剂量可降低。
联用治疗可提供“协同(synergy)”及提供“协同作用(synergistic)”，即，当活性成分一起使用时实现的作用大于分开使用这些化合物导致的作用的总和。当活性成分：(1)在组合的单位剂量制剂中同时配制以及同时给药或递送时；(2)作为分开的制剂经交替或平行递送时；或(3)通过一些其它方案给药时，可达到协同作用。当在交替治疗中递送时，当化合物例如通过在分开的注射器中分开注射，通过分开的丸剂或胶囊剂或分开输注而先后给药或递送时，可达到协同作用。一般而言，在交替治疗期间，将有效剂量的各种活性成分先后(即顺次)给药，而在联用治疗中，将有效剂量的两种或多种活性成分一起给药。
在具体的治疗实施方案中，式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐或其前药，可与其它治疗药物、激素药物或抗体药物(例如本申请描述的药物)联用，或与外科治疗和放射治疗联用。本发明的联用治疗由此包括给药至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐或前药，以及使用至少一种其它癌症治疗方法。对式I化合物和其它药学活性的化疗药物的量和相关的给药时限进行选择，以便实现期望的联用治疗作用。
式I化合物的代谢物
本申请描述的式I的体内代谢产物也落入本发明的范围内。所述产物可以是由例如所给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶法裂解等而引起的。因此，本发明包括式I化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
代谢产物通常如下鉴定：制备本发明化合物的放射标记的(例如，14C或3H)同位素，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5毫克/kg)肠胃外给药至动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或给药至人，允许足够发生代谢的时间(通常约30秒至30小时)，然后将其转化产物与尿、血样或其它生物样品中分离。这些产物容易分离，因为它们进行了标记(其它的通过使用能够与代谢物中存活的抗原表位结合的抗体来分离)。通过常规方式例如MS、LC/MS或NMR分析确定代谢物结构。一般而言，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究中相同的方式来完成。所述代谢产物，只要它们不是在体内另外存在的，就用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。
制品
在本发明的另一实施方案中，其提供了含有用于治疗上文描述的疾病和病症的物质的制品和“试剂盒”。在一个实施方案中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含式I化合物。所述试剂盒还可包含附在容器上或容器中的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用来指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及所述治疗产品的使用。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器、发泡包装(blister pack)等。容器可从多种材料(如玻璃或塑料)形成。容器可装有有效治疗所述病症的式I的化合物或其制剂，并可具有无菌入口(例如，容器可为静脉注射溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性药物是式I化合物。标签或包装说明书指示所述组合物用于治疗选择的病症如癌症。此外，标签或包装说明书可指示待治疗的患者是患有病症如过度增殖性病症、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含式I化合物的组合物可用于治疗起因于异常细胞生长的病症。标签或包装说明书还可指示所述组合物可用于治疗其它病症。可供选择地或另外地，所述制品还可包含第二种容器，所述容器包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。试剂盒还可包括从商业和使用者角度看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
试剂盒还可包含给药式I化合物以及第二种药物制剂(如果存在)的说明。例如，若试剂盒包含第一种组合物(含有式I化合物)和第二种药物制剂，则试剂盒还可包含将第一种和第二种药物组合物同时、先后或分开给予需要所述制剂的患者的说明。
在另一实施方案中，试剂盒适于递送固态口服形式的式I化合物，如片剂或胶囊剂。这样的试剂盒优选包括多个单位剂量。所述试剂盒可以包括针对预期用途为目的的剂量卡片。这样的试剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的，并且广泛用于包装药物单位剂量形式。如果期望的话，可提供记忆辅助装置(memory aid)，其可呈例如数字、字母或其它标记形式，或具有日历插入物，所述记忆辅助装置指定在可对所述剂量进行给药的治疗时间表中的天数。
根据一实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式I化合物的第一容器；以及任选地(b)在其中含有第二种药物制剂的第二容器，其中所述第二种药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二种化合物。可供选择地或另外地，所述试剂盒还可包含第三容器，其包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可包括从商用和使用者角度来看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
在试剂盒包含式I和第二种治疗药物的组合物的某些其它实施方案中，所述试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器，如分开的瓶或分开的箔包装(foil packet)，然而，分开的组合物还可容纳在单一的未分开的容器中。典型地，试剂盒包含给药分开的组分的说明。当分开的组分优选以不同剂量形式(例如口服和肠胃外)给药时，当以不同剂量间隔给药时，或当对联用的单独组分进行滴定对开具处方的医师是期望之时，试剂盒形式是特别有益的。
式I化合物的制备
可通过包括与化学领域公知的那些方法类似的方法的合成路线合成式I化合物，特别是根据本申请所含的描述和在以下文献中针对杂环描述的那些方法合成式I化合物，所述文献为：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Editors Katritzky and Rees，Elsevier，1997，e.g.Volume 3；Liebigs Annalen derChemie，(9)：1910-16，(1985)；Helvetica Chimica Acta、41：1052-60，(1958)；Arzneimittel-Forschung，40(12)：1328-31，(1990)，将这些文献各自明确并入本申请作为参考。起始物质通常由商业来源(例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI))获得或使用本领域技术人员公知的方法容易地制备(例如，通过以下文献中大体描述的方法制备，所述文献为Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-23，Wiley，N.Y.(1967-2006ed.)、或Beilsteins Handbuchder organischen Chemie、4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin(包括增刊)(也可通过Beilstein在线数据库获得)。
在一些实施方案中，使用公知的制备噻唑、嘧啶和噻唑并嘧啶的操作(US6608053；US 6492383；US 6232320；US 6187777；US 3763156；US3661908；US 3475429；US 5075305；US 2003/220365；GB 1390658；GB1393161；WO 93/13664)可容易地制备式I的噻唑并嘧啶化合物(X1为N，和X2为S)。
在一些实施方案中，使用公知的制备嘌呤的操作(Hammarstrom etal(2007)Tetrahedron Lett.48(16)：2823-2827；Cerna et al(2006)Organic Letters8(23)：5389-5392；Chang et al(2006)J.Med.Chem.49(10)：2861-2867；Yang etal(2005)J.Comb.Chem.7：474-482；Liu et al(2005)J.Comb.Chem.7：627-636；Hocek et al(2004)Synthesis 17：2869-2876；Hammarstrom etal(2003)Tetrahedron Lett.44：8361-8363；Hammarstrom et al(2002)Tetrahedron Lett.43：8071-8073；Booth et al(1987)J.Chem.Soc，Perkin Trans.1：Organic and Bio-Organic Chem.7：1521-1526；Booth et al(1981)J.Chem.Soc.，Chemical Communications 15：788-789；Yoneda et al(1976)J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1：Organic and Bio-Organic Chem.14：1547-1550；Taylor etal(1971)J.Org.Chem.36(21)：3211-3217；Lister，J.H.；Fenn，M.D.ThePurines，Supplementary 1，John Wiley & Sons，1996，Volume 54；TheChemistry of Heterocyclic Compounds，Editors Weissberger，A.；Taylor E.C.，Wiley Interscience、1971，Volume 24；Legraverend，M.；Grierson，D.S.(2006)Bioorg.Med.Chem.14：3987-4006；Hocek，M.(2003)Eur.J.Org.Chem.245-254；US 7122665；US 6743919；US 5332744；US 4728644；US3016378；US 2008/0058297；US 2003/0139427；WO 2008/043031)可容易地制备式I的嘌呤化合物(X1为N，和X2为NR2).
合成式I化合物中有用的合成化学性转化和保护基方法学(保护和脱保护)及必要试剂和中间体是本领域公知的并包括例如在以下文献中披露的那些，所述文献为R.Larock、Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；and L.Paquette、ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其随后版本。
式I的化合物可单独制备或作为包含至少2种，例如5至1,000种或10至100种化合物的化合物库来制备。式I的化合物库可通过本领域技术人员已知的操作，使用溶液相或固相化学，通过组合的“分裂和混合(split andmix)”途径来制备，或通过多平行合成(multiple parallel syntheses)来制备。因此，本发明另一个方面提供了含有至少2种化合物或其药用盐的化合物库。
嘌呤化合物可使用2，4，8-三氯嘌呤作为起始物质来制备。其中三个氯可被不同取代基置换。更具体地，最具有反应性的氯(即，4位的氯)被吗啉代基团取代，形成吗啉代嘌呤。
出于说明的目的，方案1示出了制备式I的嘌呤化合物及关键中间体的一般方法。对于单独反应步骤的更详细说明而言，参见一般操作和实施例部分。本领域技术人员应该理解，可使用其它合成途径来合成本发明化合物。尽管在一般操作、实施例、方案1中描述和讨论了具体原料和试剂，但是可容易地替换为其它原料和试剂，从而提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过所描述的方法制备的许多示例化合物可根据本公开使用本领域技术人员公知的常规化学来进一步修饰。
方案1
在制备式I化合物的过程中，可能有必要保护中间体的远端官能团(例如，伯胺或仲胺)。对所述保护的需要会根据远端官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基-保护基包括包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。对所述保护的需要可容易地由本领域技术人员确定。对于保护基的一般描述和它们的用途，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley& Sons，New York，1991。
分离方法
在制备式I化合物的方法中，将反应产物彼此分离和/或与原料分离可能是有益的。通过本领域常见技术将每步或多步中期望的产物分离和/或纯化为期望的同质性程度。通常所述分离涉及多相萃取、用溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及多种方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻(size exclusion)；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法涉及用所选择的试剂处理混合物，从而与期望的产物、未反应的原料、反应副产物等结合或使得期望的产物、未反应的原料、反应副产物等分离。所述试剂包括吸附剂(adsorbent)或吸收剂(absorbent)，如活性炭、分子筛、离子交换介质等。可供选择地，所述试剂可以是酸(在碱性物质的情况下)，碱(在酸性物质的情况下)，结合剂如抗体、结合蛋白，选择性螯合剂如冠醚，液/液离子交换试剂(LIX)等。对适当的分离方法的选择依赖于所涉及的物质的性质。例如，沸点和分子量(在蒸馏和升华中)、存在或不存在极性官能团(在色谱法中)、在酸性和碱性介质中物质的稳定性(在多相萃取中)等等。
可通过本领域技术人员公知的方法(如色谱法和/或分级结晶)，基于非对映异构体的物理化学差别，将非对映异构混合物分离为其单独的非对映异构体。对映异构体可通过以下方式分离：通过使对映异构体混合物与适当的光学活性的化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher′s酰氯)反应将其转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体，然后将单独的非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯的对映异构体。此外，一些本发明化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳(biaryl))并视为本发明的部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱分离。
单一的立体异构体，例如，基本上不含其立体异构体的对映异构体，可通过以下方式获得：使用诸如形成非对映异构体的方法，用光学活性的拆分剂来拆分外消旋混合物(Eliel，E.and Wilen，S.“Stereochemistry ofOrganic Compounds，”John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)：283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分开和离析，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构的盐，然后通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构的化合物，分离所述非对映异构体，然后转化为纯的立体异构体，(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富含的立体异构体。参见：“Drug Stereochemistry，Analytical Methods andPharmacology，”Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York(1993)。
在方法(1)的情况下，非对映异构的盐可通过以下方式形成：使对映异构纯的手性碱如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与带有酸性官能团的不对称化合物如羧酸和磺酸反应。可通过分级结晶或离子色谱法诱导非对映异构体盐分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离而言，加入手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可引起非对映异构体的盐的形成。
可供选择地，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，形成非对映异构对(E.and Wilen，S.“Stereochemistry of OrganicCompounds”，John Wiley & Sons，Inc.，1994，p.322)。非对映异构化合物可通过以下方式形成：使不对称化合物与对映异构纯的手性衍生试剂如薄荷基衍生物反应，接着分离非对映异构体，然后水解得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，如在碱的存在下制备薄荷基酯例如(-)氯甲酸薄荷基酯，或Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob III.J.Org.Chem.，(1982)47：4165)，然后就两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在而分析1H NMR光谱。阻转异构化合物的稳定的非对映异构体可遵循分离阻转异构的萘基-异喹啉(WO96/15111)的方法通过正相和反相色谱分开和离析。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可使用手性固定相通过色谱来分离(“Chiral LiquidChromatography”(1989)W.J.Lough，Ed.、Chapman and Hall，New York；Okamoto，J.Chromatogr.，(1990)513：375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于区分带有不对称碳原子的其它手性分子的方法(如旋光性或圆二色性)来区分。
一般制备操作
一般操作A C-2苏楚基偶联(Suzuki coupling)
苏楚基型偶联反应用于在2-氯-嘌呤21的嘧啶环的2-位连接稠合的二环杂环或稠合的二环杂芳基。所述苏楚基型偶联反应用于在噻唑并嘧啶(i)、噻吩并嘧啶(ii)、呋喃并嘧啶(iv)和吡咯并嘧啶(v)的嘧啶环的2-位连接稠合的二环杂环或稠合的二环杂芳基。例如，21可与约1.5当量的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶24合并并溶解在3当量碳酸钠(其为浓度为1M的水溶液)和等体积乙腈溶液。加入催化量或更大量的低价钯试剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)。可用多种硼酸或硼酸酯代替所指示的吲唑硼酸酯。同样可选择地，可对稠合二环杂环或稠合二环杂芳基的氮进行保护，例如保护为N-THP。在一些情况下，可用醋酸钾代替碳酸钠来调整水层的pH。然后将反应混合物在微波反应器例如BiotageOptimizer(Biotage，Inc.)中在压力下加热至约140-150℃，保持10至30分钟。将内容物用乙酸乙酯或另一种有机溶剂萃取。蒸发有机层后，可在硅胶上通过或反相HPLC纯化苏楚基偶联产物22。取代基R1’、R2’、R4’可为所定义的R1、R2、R4，或其被保护形式或前体。
在所述苏楚基偶联步骤中可使用多种钯催化剂，从而形成化合物包括示例性实施方案22。苏楚基偶联是钯介导的杂芳基卤化物例如21与硼酸例如24之间的交叉偶联反应。低价即Pd(II)和Pd(0)催化剂可用在苏楚基偶联反应中，包括PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(Oac)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、Cl2Pd[P(呋喃基)3]2、Cl2Pd(PmePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2和包封的催化剂Pd EnCatTM 30、Pd EnCatTM TPP30和Pd(II)EnCatTMBINAP30(US 2004/0254066)。
一般操作B C-6氮取代
向2，6-二氯嘌呤中间体27/溶剂例如乙醇中加入吗啉或吗啉类似物和非亲核性碱例如三乙胺(Net3、1.5当量、63μl)。可选择地，乙腈可用作溶剂，碳酸钾可用作碱。将反应混合物在室温搅拌约1小时或过夜，真空除去挥发物，残余物在DCM和盐水之间分配。如果混合物是不溶的，则对其进行超声处理并过滤收集固体产物。用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到N’-(2-氯嘌呤-6-基)-胺取代的中间体28，其通常为结晶固体，或进行研磨。取代基R1’和R2’可为所定义的R1或R2，或其被保护形式或前体。
一般操作C N-9氮烷基化
将9-H嘌呤中间体29吸收到DMF中，向反应混合物中加入2当量碳酸铯。将反应混合物加热至50℃，随后向反应混合物中加入1至3当量的烷基卤化物R2’-X。通过TLC或LC/MS监测反应并搅拌直到结束(通常经过数小时)。将反应混合物用EtOAc和水萃取，干燥有机层，过滤并浓缩得到粗制9-烷基化嘌呤30，将其直接用在下一反应中或通过反相HPLC纯化。取代基R1’、R3’和R4’可为所定义的R1、R3和R4，或其被保护形式或前体。
在哌啶基团的N-烷基化实施方案中，向氯化4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶鎓或氯化4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶鎓(0.4mmol)、碳酸钾(0.25g，1.8mmol)于乙腈(2.0mL)中的悬浮液中加入亲电试剂(1.4mmol)。将所得混合物在压力管中在约95℃搅拌5-18小时。过滤反应混合物，浓缩并可通过RP-HPLC纯化。
一般操作D THP脱保护
大体上，N-9-四氢吡喃基取代的31可用催化量的对甲苯磺酸(PTSA)的甲醇溶液处理，加热至约50℃直到除去四氢吡喃(THP)基团得到化合物32。通过LC-MS或TLC监测反应。取代基R1’和R3’可为所定义的R1和R3，或其被保护形式或前体。
一般操作E用胺置换烷基溴化物：
大体上，将取代的33悬浮在二氯甲烷中，随后向反应混合物中加入3当量Hunig’s碱(DIPEA)和1.5当量胺(NHR2)。可使用其它溶剂例如四氢呋喃和甲醇或溶剂的混合物。通过TLC或LC-MS监测反应直到结束，通常在30分钟内结束。反应混合物用水萃取，干燥有机层，过滤并浓缩至干。可将中间体34以粗制品形式用于随后的反应中，或在一些情况下，通过柱色谱法纯化。
一般操作F 酰胺偶联
将2，6，8取代的9-烷基羧基嘌呤35(其中n为1-12)用1.5当量HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、过量的(例如3当量)烷基胺(HNR10R11)和过量的(例如3当量)碳酸铯/二甲基甲酰胺(DMF)处理。可选择地，可使用其它偶联剂。搅拌反应混合物直到结束，在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢盐溶液萃取。干燥有机层，过滤并浓缩得到酰化的粗制中间体，将该中间体通过反相HPLC纯化，得到产物36。取代基R1’和R3’可如R1和R3所定义，或其被保护形式或前体。
一般操作G Stille偶联
向微波小瓶中的中间体37中加入1.2当量的芳基溴化物、1当量的碘化亚铜(I)或噻吩-甲酸铜和作为溶剂的1，4-二噁烷。将反应混合物在氮气中脱气5分钟，然后加入0.12当量的四(三苯基膦)钯(0)。将反应混合物在CEM或Biotage微波中在140℃加热20-30分钟。过滤粗制反应混合物并定时地通过Biotage Isolute scx-2碱性spe柱，然后通过正相或反相色谱法纯化，得到纯的产物38。取代基R2’和R3’为如R2和R3所定义，或其被保护形式或前体。
一般操作H 嘌呤的N-9烷基化
方案1显示了制备多官能化嘌呤的一般方法，开始于将2，6-二氯-9H-嘌呤的N-9氮保护为四氢吡喃基基团(THP)。用吗啉置换更具反应性的氯基团得到4-(2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉。用强碱除去C-8质子并与各种亲电试剂(R1)反应。用温和的酸脱保护后，用各种亲电试剂(R2)将N-9烷基化。通过一般操作A将C-2的氯与各种硼酸酯试剂和钯催化剂进行苏楚基偶联，得到碳联的C2-C20杂环基和碳联的C1-C20杂芳基，作为R3。
一般操作I C-2卤代与胺-杂芳基的Buchwald偶联
向微波管中装入Xphos(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯，CAS登记号：564483-18-7，0.1当量)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.05当量)、碳酸铯(2当量)、相应的2-氯嘌呤39(1当量)和胺(1.2当量)例如苯并咪唑。将容器排空并用氮气回填，然后加入DMF或1，4-二噁烷。将混合物在微波设备例如Biotage中在约140℃加热约25-35分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。通常，粗制产物40通过快速色谱法或RP-HPLC纯化。
可选择地，可通过改良操作进行该反应：向微波管中装入醋酸钯(0.10当量)、二(三叔丁基膦)钯(0.10当量)、叔丁醇钠(2当量)、相应的2-氯嘌呤39(1当量)和胺(2当量)。将容器排空并用氮气回填，然后加入甲苯。将混合物在Biotage微波中在约140℃加热约25-35分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。通常，通过快速色谱法或RP-HPLC纯化粗制产物40。
可用多种钯催化剂和配体进行所述Buchwald(和苏楚基)偶联，所述钯催化剂和配体包括：氯化{[叔丁基XPhos][2-(2-氨基乙基苯基)钯(II))/[叔丁基XPhos]混合物(PdP/P的摩尔比＝1∶1)、氯化(2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)、氯化(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物、氯化[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)、氯化(2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)、甲基-叔丁基醚加合物、氯化(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物。
多种磷配体可也可用在Buchwald(和苏楚基)偶联中，所述磷配体包括：2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯、Xphos(CAS登记号：564483-18-7)、外消旋-2-二叔丁基膦基-1，1’-联萘(CAS登记号：255836-67-0)、2-(二叔丁基膦基)联苯、JohnPhos(CAS登记号：224311-51-7)、2-二叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(CAS登记号：224311-49-3)、2-二叔丁基膦基-2’-甲基联苯(CAS登记号：255837-19-5)、2-二叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(CAS登记号：857356-94-6)、2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯、叔丁基XPhos(CAS登记号：564483-19-8)、2-(二环己基膦基)联苯(CAS登记号：247940-06-3)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯、S-Phos(CAS登记号：657408-07-6)、2’-二环己基膦基-2，6-二甲氧基-3-磺酸基-1，1’-联苯水合物钠盐、2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2’-4’-6’-三异丙基-1，1’-联苯(BrettPhos)、2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯、DavePhos(CAS登记号：213697-53-1)、2-二环己基膦基-2’，6’-二-异丙氧基-1，1’-联苯、RuPhos(CAS登记号：787618-22-8)、2’-二环己基膦基-2，6-二-异丙基-4-磺酸基-1，1’-联苯水合物钠盐(CAS登记号：870245-84-4)、2-二环己基膦基-2’-甲基联苯、MePhos(CAS登记号：251320-86-2)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯、X-Phos(CAS登记号：564483-18-7)、2-二苯基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(CAS登记号：240417-00-9)。参见：Mauger，C.C.and Mignani，G.A.Aldrichimica Acta(2006)39：17；Schlummer，B.and Scholz，U.Adv.Synth.Catal.(2004)346：1599。Buchwald和苏楚基偶联试剂从商业来源获得，包括Strem Chemicals，Inc.，7Mulliken Way，Newburyport，MA01950-4098USA。
一般操作J 通过氨基-杂芳基的Buchwald偶联多步形成苯并咪唑
2-氯嘌呤39与1，2-二氨基苯通过用于Buchwald偶联的一般操作进行反应，得到2-氨基杂芳基中间体41，随后通过两种可能路线中的一种将中间体41转化成42。在上面的路线中；将中间体41和具有R8官能团的酸(1.5当量)及HATU(1.5当量)溶解在DMF(100当量)中，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(3-5当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩至干。将粗制物溶解在乙酸(100当量)，在90℃加热18小时，从而环化得到产物42。在中间路线中，将41直接溶解在具有R8官能团的酸(或酯)中，回流过夜以环化，得到产物42。在下面的路线中，在叔胺碱例如iPr2Net存在下，用酸酐(1-1.5当量)酰化41。最终产物通过反相HPLC纯化，并且当存在和需要分离对映异构体时可随后通过手性SFC纯化(超临界流体色谱法)(Liu et al(2003)Chromatographia 58(11/12)：775-779)。
一般操作K C2-羧基酰胺的形成
向2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-羧酸42(1当量)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸盐)(1.5当量)于N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中加入三乙胺(TEA)。将所得混合物在室温搅拌约5分钟，然后加入胺(R2NH，1当量)。然后将反应混合物在室温搅拌2-18小时。浓缩反应混合物并通过RP-HPLC纯化，得到酰胺产物43。可使用其它偶联剂例如HATU、HCTU、TBTU和PyBOP。
一般操作L 还原氨化
在用于胺基团还原氨化的一般操作的示例性实施方案中，向4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉或4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(1当量)于1，2-二氯乙烷中的悬浮液中加入酮(约1.5-2.0当量)。将所得混合物在室温搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(约1.5-2.0当量)。然后将反应混合物在室温搅拌约18小时。然后通过加入甲醇淬灭反应。通过色谱法包括RP-HPLC纯化混合物。还可以将混合物负载在ISOLUTE SCX-2柱上，用MeOH洗涤并用2M NH3/MeOH洗脱，得到所需产物。
在2-甲醛嘌呤中间体还原氨化的示例性实施方案中，将9-甲基-2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(其中R2为甲基，和R3为2-甲基-苯并咪唑-1-基)(0.1g，0.264mmol)、AcOH(0.03mL，0.53mmol)和胺于CH2Cl2(4mL)中的混合物在室温搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(78mg，0.37mmol)并继续搅拌18小时。加入碳酸钾(K2CO3)饱和溶液并将产物用CH2Cl2(4×)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机物并浓缩。用CH2Cl2∶甲醇∶氢氧化铵(100∶5∶0.5)进行快速色谱法得到2-氨基甲基产物。
可选择地，向醛(1mmol)和胺(1-1.2mmol)于1，2-二氯乙烷(8-20mL)中的混合物中加入乙酸(2mmol)和三甲氧基甲烷(10mmol)或微粉化(埃)分子筛。将混合物在室温搅拌0.5-4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1-1.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌4-20小时。内容物在DCM和稀NaOH之间分配。分离有机层。水层用DCM萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液。粗制物通过色谱法或反相HPLC纯化，或者如果足够纯则直接用于随后的转化。
实施例
可容易地对实施例中描述的化学反应进行调整以适于制备多种本发明的其它PI3K抑制剂，并且制备本发明化合物的供选方法被认为包括在本发明的范围内。例如，本发明的非示例性化合物的合成可通过对本领域技术人员明显的变化形式来顺利进行，这些变化形式例如，通过适当的保护性反应官能团，通过利用并非本申请所述的本领域已知的其它合适试剂和/或通过反应条件的常规变化形式。可供选择地，本申请披露的或本领域已知的其它反应将被理解为具有制备本发明的其它化合物的适用性。
手性SFC(超临界流体色谱法)可用于分离对映异构体(Liu et al(2003)Chromatographia 58(11/12)：775-779)。
在环境温度使用NMR光谱仪记录1H NMR谱，所述光谱仪包括具有三重共振5mm探头的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪。化学位移表达为相对于四甲基硅烷的ppm。使用以下缩写：br＝宽峰、s＝单峰、d＝双峰、dd＝双二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰。
可进行高压液相色谱-质谱(LCMS)实验来确定保留时间(RT)和相关质量离子(mass ions)，例如通过以下方法中的一种。所述质谱仪具有以正离子模式和负离子模式操作的电喷雾源。使用Sedex85蒸发性光散射检测器实现额外检测。
方法A：在与带有二极管阵列检测器和100位自动进样器的HewlettPackard HP1100LC系统相连的Waters Micromass ZQ四极杆质谱仪上进行实验，使用PhenomenexLuna 3μm C18(2)30×4.6mm和2mL/分钟的流速。流动相由0.1％甲酸/水(溶剂A)和0.1％甲酸/甲醇(溶剂B)组成。起始溶剂系统在第一个0.5分钟内为95％溶剂A和5％溶剂B，接着再历时4分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续1分钟。
方法B：在与带有二极管阵列检测器和100位自动进样器的HewlettPackard HP1100LC系统相连的Waters Micromass ZQ四极杆质谱仪上进行实验，使用PhenomenexLuna 3μm C18(2)30×4.6mm和2mL/分钟的流速。流动相由0.1％甲酸/水(溶剂A)和0.1％甲酸/乙腈(溶剂B)组成。起始溶剂系统在第一个0.5分钟内为95％溶剂A和5％溶剂B，接着再历时4分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续1分钟。
方法C：在与带有Waters 996二极管阵列检测器和Waters 2700自动进样器的Waters 1525LC系统相连的Waters ZMD四极质谱仪上进行实验，使用PhenomenexLuna 3μm C18(2)30×4.6mm和2mL/分钟的流速。流动相由0.1％甲酸/水(溶剂A)和0.1％甲酸/甲醇(溶剂B)组成。起始溶剂系统在第一个0.5分钟内为95％溶剂A和5％溶剂B，接着再历时4分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续1分钟。
方法D：在与带有Waters 996二极管阵列检测器和Waters 2700自动进样器的Waters 1525LC系统相连的Waters ZMD四极质谱仪上进行实验，使用PhenomenexLuna 3μm C18(2)30×4.6mm和2mL/分钟的流速。流动相由0.1％甲酸/水(溶剂A)和0.1％甲酸/乙腈(溶剂B)组成。起始溶剂系统在第一个0.5分钟内为95％溶剂A和5％溶剂B，接着再历时4分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续1分钟。
方法E：在与带有DAD UV检测器和CTC HTS PAL自动进样器的Hewlett Packard HP 1100LC系统相连的Waters Micromass ZQ2000四极质谱仪上进行实验，使用Higgins Clipeus 5μm C18100×3.0mm柱(在40℃)和1mL/分钟的流速。流动相由0.1％甲酸/水(溶剂A)和0.1％甲酸/甲醇(溶剂B)组成。起始溶剂系统在第一个1分钟内为85％溶剂A和15％溶剂B，接着再历时12分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续7分钟。
方法F：在与带有DAD UV检测器和CTC HTS PAL自动进样器的Hewlett Packard HP 1100LC系统相连的Waters Micromass ZQ2000四极质谱仪上进行实验，使用Higgins Clipeus 5micron C18100×3.0mm柱和1mL/分钟的流速。流动相由0.1％甲酸/水(溶剂A)和0.1％甲酸/乙腈(溶剂B)组成。起始溶剂系统在第一个1分钟内为85％溶剂A和15％溶剂B，接着再历时14分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续5分钟。
使用CEM Explorer，Smith Synthesizer或Biotage InitiatorTM进行微波实验，所述装置使用单模共振器和动力场调谐(dynamic field tuning)，两者都可以得到重现和控制。可实现40-250℃的温度，并且可达到高至20巴的压力。
除非另有说明，所有反应在惰性气氛即氩气或氮气气氛中进行。
R1试剂：
实施例1 3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
步骤1：三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯
在-20℃和氩气气氛中，历时10分钟向二异丙基胺(35.2mL，0.25mol)于无水THF(200mL)中的溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(100mL，0.25mol)。将反应混合物在-20℃搅拌15分钟。历时20分钟滴加四氢吡喃-4-酮(21.0mL，0.23mol)于无水THF(160mL)中的溶液(内部温度＜-65℃)。将反应混合物在-78℃搅拌3小时，然后历时45分钟滴加N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺(86.4g，0.24mmol)于无水THF(240mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后使其达到室温并搅拌18小时。真空除去溶剂得到残余物，所述残余物在EtOAc(500mL)和水(250mL)之间分配。分离有机层并用水(250mL)，2M NaOH水溶液(3×300mL)和盐水(2×200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯，其为棕色油状物(43.7g，83％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ5.83-5.80(m，1H)；4.26(dd，J＝2.9，0.4Hz，2H)；3.89(t，J＝5.5Hz，2H)；2.46(ttd，J＝5.5，2.9，1.4Hz，2H)。
步骤2：3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
锌活化：向锌粉(20.3g，0.31mol)和P65于无水DMA(48mL)中的悬浮液中滴加TMS-Cl∶1，2-二溴乙烷的7∶5(v∶v)混合物(6.2mL)。将反应混合物在室温搅拌45分钟。
锌插入：历时30分钟将3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(72.9g，0.26mol)于无水DMA(120mL)中的溶液滴加到上述混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时。
偶联反应：将三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(42.7g，0.18mol)，Pd(dppf)Cl2.DCM(4.5g，5.5mmol)和CuI(2.1g，11.0mmol)的混合物超声处理5分钟。然后将容器排空并用氩气回填。将锌酸盐混合物用3级烧结漏斗快速过滤并添加到含钯的混合物上。将所得混合物在85℃搅拌18小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(1L)和1M氯化铵水溶液(0.5L)，将混合物搅拌30分钟。将水(0.5L)加入到反应混合物中，分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
纯化：将残余物吸收在环己烷(约200mL)中并负载在用环己烷预调节的600g硅胶柱60上。产物用EtOAc/环己烷的梯度(0％-50％)洗脱。合并适当的馏分并浓缩，得到标题化合物，其为深色油状物(22.85g，52％)。合并掺杂的馏分并浓缩，得到残余物，使所述残余物经受自动快速色谱法(Si-PPC，EtOAc∶环己烷，梯度为5∶95至50∶50)。合并适当的馏分得到3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为深色油状物(7.8g，18％)。1HNMR(400MHz，CHCl3-d)：δ5.56-5.53(m，1H)；4.17-4.13(m，2H)；4.02(t，J＝8.6Hz，2H)；3.85-3.78(m，4H)；3.20-3.09(m，1H)；2.11-2.06(m，2H)；1.44(s，9H)。
步骤3：将3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(28.6g，0.12mol)和10％钯/炭(5.0g)于IMS(500mL)中的混合物在室温和氢气(4巴)中搅拌36小时。经垫过滤反应混合物，用IMS洗涤所述垫。合并滤液并浓缩，得到残余物，使所述残余物如上所述反应18小时。对反应混合物进行如上所述的后处理，得到残余物，减压干燥残余物得到3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为米色固体(26.7g，92％)。1H NMR(300MHz，CHCl3-d)：δ4.03-3.90(m，4H)；3.63(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)；3.37(td，J＝11.8，2.0Hz，2H)；2.32-2.19(m，1H)；1.63-1.48(m，3H)；1.44(s，9H)；1.29-1.12(m，2H)。
实施例2 (4-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基甲酮
步骤1：4-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-甲基哌啶-1，4-二羧酸单-叔丁酯(229mg，0.94mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.493mL，2.83mmol)、吡咯烷(0.118mL，1.41mmol)和HATU(537mg，1.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后在水和EtOAc之间分配。分离有机层，用0.1N HCl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到4-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体(279mg，100％)。LCMS(方法H)：RT为4.00分钟；[M+Na]+319。
步骤2：将4-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(296mg，1.0mmol)于TFA(5mL)、DCM(5mL)和水(0.1mL)中的溶液在室温搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物吸收在MeOH中并负载在SCX-2柱(10g)上。将所述柱用MeOH洗涤，并且所需产物用2M NH3/MeOH洗脱。除去溶剂得到所需产物，其为白色固体(196mg，66％)。LCMS(方法A)：RT为0.31分钟；[M+H]+ 197。
实施例3(3-甲基吡咯烷-3-基)吡咯烷-1-基甲酮
步骤1：3-甲基吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯
向3-甲基吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基·3-甲酯(370mg，1.52mmol)于IMS(5mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(2.0mL，2.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压浓缩。残余物在EtOAc和0.1M HCl水溶液之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到所需产物，其为白色固体(348mg，100％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ3.85-3.75(m，1H)；3.52-3.41(m，2H)；3.27-3.15(m，1H)；2.39-2.30(m，1H)；1.83-1.74(m，1H)；1.51-1.40(m，9H)；1.38(s，3H)。
步骤2：3-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向3-甲基吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯(348mg，1.52mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.53mL，3.04mmol)、吡咯烷(0.25mL，3.04mmol)和HATU(693mg，1.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后在水和EtOAc之间分配。分离有机层，用0.1N HCl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到所需产物，其为白色固体(334mg，78％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ3.61-3.38(m，8H)；2.00-1.79(m，6H)；1.47-1.44(m，9H)；1.33(s，3H)。
步骤3：将3-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(330mg，1.17mmol)于TFA(5mL)、DCM(5mL)和水(0.1mL)中的溶液在室温搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物吸收在MeOH中并负载在SCX-2柱(10g)上。将所述柱用MeOH洗涤，并且所需产物用2M NH3/MeOH洗脱。除去溶剂得到(3-甲基吡咯烷-3-基)吡咯烷-1-基甲酮，其为白色固体(169mg，79％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ3.55-3.40(m，5H)；3.06-2.92(m，2H)；2.32-2.20(m，2H)；2.01-1.82(m，5H)；1.71(m，1H)；1.33(s，3H)。
实施例4 1-(2-(甲磺酰基)乙基)-2，2-二甲基哌嗪
步骤1：4-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步骤2：将3，3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.33mmol)和甲基乙烯基砜(510μL，619mg，5.83mmol)于MeOH(15mL)中的混合物加热至65℃，保持5.5小时，然后在室温搅拌96小时。真空浓缩反应混合物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-3％)，得到1-(2-(甲磺酰基)乙基)-2，2-二甲基哌嗪，其为白色蜡状固体(550mg，74％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ3.47-3.40(m，2H)；3.15(s，2H)；3.09(t，J＝6.4Hz，2H)；3.03(s，3H)；2.89(t，J＝6.4Hz，2H)；2.58-2.50(m，2H)；1.45(s，9H)；1.04(s，6H)。
步骤3：将4-(2-甲磺酰基乙基)-3，3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(510mg，1.59mmol)和TFA(5mL)于DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱并且用2MNH3/MeOH洗脱产物，得到1-(2-(甲磺酰基)乙基)-2，2-二甲基哌嗪，其为白色固体(320mg，91％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.49(s，1H)；3.12-3.03(m，5H)；2.92-2.84(m，4H)；2.60(s，2H)；2.53-2.47(m，2H)；1.06(s，6H)。
实施例5 4-(氯杂环丁烷-3-基)-2，2-二甲基吗啉
步骤1：3-(2，2-二甲基吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将2，2-二甲基吗啉(260mg，2.26mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(464mg，2.71mmol)于DCE(15mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(957mg，4.52mmol)。将所得混合物搅拌16小时，然后用DCM稀释并用H2O洗涤。干燥(分相器)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，0-40％)得到标题化合物，其为油状物(492mg，81％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.95-3.85(m，2H)；3.80-3.71(m，4H)；3.07-2.88(m，1H)；2.32-2.22(m，2H)；2.14-2.06(m，2H)；1.44(s，9H)；1.25(s，6H)。
步骤2：将3-(2，2-二甲基吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(492mg，1.82mmol)和TFA(5mL)于DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上(用MeOH/DCM洗涤并用2MNH3/MeOH洗脱)，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-2，2-二甲基吗啉，其为白色固体(302mg，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.73(t，J＝4.8Hz，2H)；3.64-3.51(m，4H)；3.18-3.11(m，1H)；2.23(t，J＝4.8Hz，2H)；2.23-2.07(m，1H)；2.06(s，2H)；1.25(s，6H)。
实施例6 4-(氮杂环丁烷-3-基)-硫吗啉1，1-二氧化物
步骤1：3-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10.0g，58.1mmol)于EtOH(50mL)的回流溶液中滴加二乙烯基砜(5.9mL，6.86g，58.1mmol)于EtOH(50mL)中的溶液。将所得混合物回流搅拌15.5小时，冷却至室温并真空浓缩。将所得米色固体用Et2O研磨，得到标题化合物，其为白色固体(10.8g，64％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.97(dd，J＝8.8，7.1Hz，2H)；3.76(dd，J＝8.8，7.1Hz，2H)；3.36-3.26(m，1H)；3.13-3.05(m，4H)；2.90-2.83(m，4H)；1.44(s，9H)。
步骤2：将3-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.35g，11.5mmol)和TFA(15mL)于DCM(30mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱并用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-硫吗啉1，1-二氧化物，其为白色固体(2.0g，91％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.64-3.53(m，4H)；3.49-3.39(m，1H)；3.08(m，4H)；2.86-2.79(m，4H)；1.83(s，1H)。
实施例7 甲基(哌啶-4-基)(四氢-呋喃-3-基)胺
步骤1：4-[甲基(四氢呋喃-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.93mmol)、二氢呋喃-3-酮(145μl，161mg，1.87mmol)、粉末状分子筛(550mg)和DIPEA(323μl，241mg，1.87mmol)于DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(396mg，1.87mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用DCM稀释并用H2O洗涤。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到标题化合物，其为油状物(132mg，50％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.33-4.05(m，2H)；4.01-3.91(m，1H)；3.90-3.73(m，2H)；3.68-3.48(m，1H)；3.47-3.23(m，1H)；2.72-2.56(m，2H)；2.21(s，3H)；2.11-1.94(m，1H)；1.93-1.78(m，1H)；1.76-1.63(m，2H)；1.76-1.63(m，1H)；1.54-1.46(m，2H)；1.46(s，9H)。
步骤2：将4-[甲基(四氢呋喃-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(132mg，0.46mmol)和TFA(2mL)于DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱并且用2MNH3/MeOH洗脱产物，得到甲基(哌啶-4-基)(四氢-呋喃-3-基)胺，其为白色固体(84mg，定量)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.98-3.91(m，1H)；3.88-3.83(m，1H)；3.80-3.73(m，1H)；3.61-3.53(m，1H)；3.42-3.35(m，1H)；3.26-3.14(m，2H)；2.71-2.53(m，2H)；2.57-2.46(m，1H)；2.23(s，3H)；2.05-1.97(m，1H)；1.93-1.77(m，1H)；1.78-1.72(m，2H)；1.64-1.49(m，2H)。
实施例8甲基(哌啶-4-基)(四氢吡喃-4-基)胺
步骤1：4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-甲基氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.93mmol)、四氢吡喃-3-酮(187mg，1.87mmol)、粉末状分子筛(550mg)和DIPEA(323μl，241mg，1.87mmol)于DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(396mg，1.87mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用DCM稀释并用H2O洗涤。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为油状物(101mg，36％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ4.24-4.07(m，2H)；4.06-3.96(m，2H)；3.43-3.32(m，2H)；2.78-2.63(m，4H)；2.25(s，3H)；1.77-1.60(m，8H)；1.46(s，9H)。
步骤2：将4-[甲基(四氢吡喃-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(101mg，0.34mmol)和TFA(2mL)于DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2MNH3/MeOH洗脱产物，得到甲基(哌啶-4-基)(四氢吡喃-4-基)胺，其为白色固体(66mg，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.05-3.97(m，2H)；3.38(td，J＝10.9，3.8Hz，2H)；3.19(d，J＝12.1Hz，2H)；2.84-2.57(m，5H)；2.27(s，3H)；1.80-1.49(m，8H)。
实施例9 甲基(氢杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基胺
步骤1：4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.93mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(56mg，0.78mmol)于DCE(6mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(264mg，1.24mmol)。将所得混合物搅拌16小时，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得油状物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH/DCM，0-20％)，得到4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为油状物(40mg，16％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.66(t，J＝6.6Hz，2H)；4.61(t，J＝6.6Hz，2H)；4.16(s，2H)；3.95(p，J＝6.6Hz，1H)；2.63(t，J＝12.5Hz，2H)；2.39(tt，J＝11.7，3.7Hz，1H)；2.20(s，3H)；1.60(d，J＝12.5Hz，2H)；1.46(s，9H)；1.44-1.28(m，2H)。
步骤2：将4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.55mmol)和TFA(4mL)于DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到甲基(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基胺，其为白色固体(94mg，定量)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.67(t，J＝6.7Hz，2H)；4.61(t，J＝6.7Hz，2H)；3.97(p，J＝6.7Hz，1H)；3.14(d，J＝12.3Hz，2H)；2.56(td，J＝12.2，4.0Hz，2H)；2.48-2.26(m，2H)；2.22(s，3H)；1.63(d，J＝12.3Hz，2H)；1.40(qd，J＝12.2，4.0Hz，2H)。
实施例10 4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮
步骤1：3-(3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将哌嗪-2-酮(1.52g，15.1mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，11.6mmol)和原甲酸三甲酯(12.8mL，12.4g，117mmol)于AcOH(0.7mL)和DCE(50mL)中的混合物搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化物(4.9g，23.2mmol)。将所得混合物搅拌16小时，然后在DCM和H2O之间分配。干燥(Na2SO4)有机层并真空浓缩。所得油状物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到标题化合物，其为泡沫(827mg，28％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ6.24(s，1H)；3.97(dd，J＝8.9，7.1Hz，2H)；3.82(dd，J＝5.2，2.2Hz，2H)；3.40(td，J＝5.2，2.2Hz，2H)；3.24-3.15(m，1H)；3.07(s，2H)；2.60(t，J＝5.4Hz，2H)；1.44(s，9H)。
步骤2：将3-(3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.57mmol)和TFA(3mL)于DCM(6mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2MNH3/MeOH洗脱产物，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮，其为白色固体(227mg，93％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.08(s，1H)；3.63-3.56(m，3H)；3.42-3.35(m，3H)；3.31(t，J＝6.74Hz，1H)；3.03(s，2H)；2.59-2.51(m，2H)。
实施例11 (S)-1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-醇
步骤1：3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-吡咯烷-3-醇(261mg，3.0mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(513mg，3.0mmol)和粉末状分子筛(1.0g)于DCE(10mL)中的混合物在室温搅拌6小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6.0mmol)。经硅藻土过滤反应混合物，用DCM洗涤。真空浓缩滤液，所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，丙酮：DCM，0-40％)，得到3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为棕色油状物(390mg，54％)。LCMS(方法A)：RT为0.28分钟[M+H]+ 243.0。
步骤2：将3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(390mg，1.61mmol)和TFA(2mL)于DCM(4mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到标题产物，其为白色固体(244mg，定量)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.40-4.33(m，1H)；3.70-3.60(m，4H)；3.44-3.34(m，1H)；2.88-2.77(m，1H)；2.73-2.52(m，3H)；2.47(dd，J＝10.1，5.2Hz，1H)；2.30-2.12(m，2H)；1.84-1.69(m，1H)。
实施例12 (R)-1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-醇
步骤1：3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将I-吡咯烷-3-醇(261mg，3.0mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(513mg，3.0mmol)和粉末状分子筛(1.0g)于DCE(10mL)中的混合物在室温搅拌6小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6.0mmol)。经硅藻土过滤反应混合物，用DCM洗涤。真空浓缩滤液，所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，丙酮：DCM，0-40％)，得到3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为棕色油状物(479mg，66％)。LCMS(方法A)：RT为0.28分钟[M+H]+ 243.0。
步骤2：将3-(I-3-羟基吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(479mg，1.98mmol)和TFA(3mL)于DCM(6mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上(用MeOH/DCM洗涤并用2M NH3/MeOH洗脱)，得到标题化合物，其为白色固体(260mg，92％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.41-4.33(m，1H)；3.69-3.58(m，4H)；3.45-3.32(m，1H)；2.88-2.79(m，1H)；2.65(d，J＝10.1Hz，1H)；2.55-2.41(m，3H)；2.30-2.12(m，2H)；1.83-1.70(m，1H)。
实施例13 1-甲基哌嗪-2-酮
步骤1：4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向在冰浴上冷却的3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.50mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入氢化钠(120mg，3.00mmol，60％分散在矿物油中)，将所得混合物搅拌10分钟。加入碘甲烷(233μL，532mg，3.75mmol)，将所得混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机物并真空浓缩，得到4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为黄色油状物(300mg，56％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.08(s，2H)；3.65(t，J＝5.4Hz，2H)；3.35(t，J＝5.4Hz，2H)；3.00(s，3H)；1.47(s，9H)。
步骤2：将4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.40mmol)和TFA(1mL)于DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上(用MeOH/DC洗涤并用2M NH3/MeOH洗脱)，得到1-甲基哌嗪-2-酮，其为白色固体(128mg，80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.52(s，2H)；3.32(t，J＝5.5Hz，2H)；3.09(t，J＝5.5Hz，2H)；2.97(s，3H)；1.83(s，1H)。
实施例14 4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
步骤1：3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将1-甲基哌嗪-2-酮(128mg，1.12mmol)，3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(231mg，1.35mmol)和粉末状分子筛(150mg)于DCE(4mL)中的混合物在室温搅拌1.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(475mg，2.24mmol)。经硅藻土过滤反应混合物，用DCM洗涤。真空浓缩滤液，所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，得到3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为油状物(211mg，70％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ3.99-3.92(m，2H)；3.81(dd，J＝8.8，5.1Hz，2H)；3.36(t，J＝5.5Hz，2H)；3.20-3.14(m，1H)；3.08(t，J＝5.5Hz，2H)；2.97(s，3H)；2.70-2.56(m，2H)；1.44(s，9H)。
步骤2：将3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(211mg，0.78mmol)和TFA(2mL)于DCM(4mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮，其为白色固体(125mg，95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.63(m，4H)；3.37-3.27(m，3H)；3.03(s，2H)；2.96(s，3H)；2.58(t，J＝5.6Hz，2H)；2.13-1.97(m，1H)。
实施例15 2-(氮杂环丁烷-3-基)丙-2-醇
步骤1：3-(1-羟基-1-甲基乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在4℃和氩气中，向50mL圆底烧瓶中装入氮杂环丁烷-1，3-二羧酸1-叔丁基·3-甲酯(1g，4.65mmol)于无水THF(10mL)中的溶液。历时5分钟滴加3.0M甲基溴化镁于Et2O中的溶液(3.72mL，11.15mmol)，将反应混合物在室温搅拌5小时。用饱和NH4Cl水溶液(5mL)和水(10mL)淬灭反应。水相用EtOAc(20mL)萃取。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩，得到3-(1-羟基-1-甲基乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物(0.8g，80％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ3.95-3.75(m，4H)；2.60-2.50(m，1H)；1.43(s，9H)；1.17(s，6H)。
步骤2：向25mL圆底烧瓶中装入3-(1-羟基-1-甲基乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.8g，3.72mmol)于DCM/TFA(3mL/3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱并用2M NH3/MeOH洗涤所需产物，得到2-(氮杂环丁烷-3-基)丙-2-醇，其为白色固体(0.36g，84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.55-3.62(m，4H)；2.75-2.65(m，1H)；1.15(s，6H)。
实施例16 3-氟-[1，3’]联氮杂环丁烷
步骤1：3-氟-[1，3’]联氮杂环丁烷-1’-羧酸叔丁酯
向10mL圆底烧瓶中装入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.14g，0.82mmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.1g，0.9mmol)于DCE(3mL)中的溶液、三甲氧基甲烷(0.88mL，8.5mmol)和乙酸(0.046mL，0.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.26g，1.22mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物在DCM和水之间分配；有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶环己烷，梯度为40∶60至100∶0)，得到3-氟-[1，3’]联氮杂环丁烷-1’-羧酸叔丁酯，其为无色油状物(0.109g，59％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.15(dt，J＝57.1，5.3Hz，1H)；3.93(dd，J＝9.1，7.0Hz，2H)；3.74-3.59(m，4H)；3.45-3.38(m，1H)；3.31-3.25(m，1H)；3.23-3.17(m，1H)；1.43(s，9H)。
步骤2：向25mL圆底烧瓶中装入3-氟-[1，3’]联氮杂环丁烷-1’-羧酸叔丁酯(0.109g，0.47mmol)于DCM/TFA(2mL/2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌90分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱所需产物，得到3-氟-[1，3’]联氮杂环丁烷，其为无色油状物(0.058g，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.14(dp，J＝57.2，5.3Hz，1H)；3.75-3.46(m，8H)；3.34-3.24(m，1H)；3.27-3.10(m，1H)。
实施例17 1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇
步骤1：3-(4-羟基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向10mL圆底烧瓶中装入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1g，5.84mmol)、4-羟基哌啶(0.65g，6.42mmol)和分子筛(10g)于DCE(50mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.48g，11.68mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤混悬液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶环己烷，梯度为0∶100至100∶0)，得到3-(4-羟基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物(0.34g，23％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.92(t，J＝7.8Hz，2H)；3.87-3.72(m，3H)；3.07(m，1H)；2.68-2.63(m，2H)；2.09-2.03(m，2H)；1.96-1.91(m，2H)；1.69-1.55(m，2H)；1.43(s，9H)。
步骤2：向25mL圆底烧瓶中装入3-(4-羟基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.34g，1.33mmol)于DCM/TFA(4mL/4mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌7小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱所需产物，得到1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇，其为无色油状物(0.194g，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.75-3.68(m，1H)；3.67-3.51(m，4H)；3.25-3.17(m，1H)；2.66-2.56(m，3H)；2.03-1.84(m，5H)；1.65-1.53(m，2H)。
实施例18 1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟哌啶
步骤1：3-(4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向10mL圆底烧瓶中装入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1g，5.84mmol)、4-氟哌啶盐酸盐(0.97g，6.42mmol)和分子筛(10g)于DCE(50mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.48g，11.68mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶环己烷，梯度为0∶100至100∶0)，然后(Si-PPC，MeOH∶DCM，0∶100至5∶95)，得到3-(4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物(0.59g，39％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.80-4.58(m，1H)；3.97-3.89(m，2H)；3.85-3.76(m，2H)；3.08(t，J＝6.4Hz，1H)；2.50-2.28(m，4H)；1.99-1.82(m，4H)；1.48-1.38(m，9H)。
步骤2：向25mL圆底烧瓶中装入3-(4-氟-哌啶-1-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.59g，2.26mmol)于DCM/TFA(4mL/4mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱所需产物，得到1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟哌啶，其为浅黄色油状物(0.263g，74％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.60(m，1H)；3.64-3.52(m，4H)；3.26-3.18(m，1H)；2.45-2.38(m，2H)；2.28-2.17(m，2H)；1.96-1.81(m，4H)。
实施例19 1-(氮杂环丁烷-3-基)-4，4-二氟哌啶
步骤1：3-(4，4-二氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向10mL圆底烧瓶中装入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.51g，3mmol)，4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.71g，4.5mmol)和分子筛(0.8g)于DCE(8mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌7小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶环己烷，梯度为0∶100至75∶25)，得到3-(4，4-二氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为黄色油状物(0.69g，83％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.94(dd，J＝8.7，7.1Hz，2H)；3.78(dd，J＝8.7，5.3Hz，2H)；3.17-3.10(m，1H)；2.45-2.41(m，4H)；2.10-1.94(m，4H)；1.43(s，9H)。
步骤2：向25mL圆底烧瓶中装入3-(4，4-二氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.684g，2.47mmol)于DCM/TFA(4mL/4mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱所需产物，得到1-(氮杂环丁烷-3-基)-4，4-二氟哌啶，其为浅黄色油状物(0.279g，64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.64-3.54(m，4H)；3.30-3.25(m，1H)；2.43-2.37(m，4H)；2.06-1.93(m，5H)。
实施例20 [1，3’]联氮杂环丁烷-3-醇
步骤1：3-羟基-[1，3’]联氮杂环丁烷-1’-羧酸叔丁酯
向10mL圆底烧瓶中装入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.52g，3.1mmol)，氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0.5g，4.6mmol)和分子筛(0.7g)于DCE(8mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌7小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，6.13mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至40∶60)，得到3-羟基-[1，3’]联氮杂环丁烷-1’-羧酸叔丁酯，其为黄色油状物(0.69g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.45-4.35(m，1H)；3.96(dd，J＝9.3，6.7Hz，2H)；3.74(dd，J＝9.3，4.5Hz，2H)；3.66(td，J＝8.8，6.7Hz，2H)；3.40-3.37(m，1H)；3.20(td，J＝8.8，4.5Hz，2H)；1.43(s，9H)。
步骤2：向25mL圆底烧瓶中装入3-羟基-[1，3’]联氮杂环丁烷-1’-羧酸叔丁酯(0.69g，3.05mmol)于DCM/TFA(4mL/4mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱所需产物，得到[1，3’]联氮杂环丁烷-3-醇，其为无色油状物(0.225g，58％)。LCMS(方法A)：RT＝0.29min，[M+H]+288.9。
实施例21 1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌啶-4-醇
步骤1：3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向50mL圆底烧瓶中装入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.57g，3.33mmol)，4-甲基哌啶-4-醇(0.46g，3.99mmol)和分子筛(3.34g)于DCE(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌6小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.41g，6.66mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩溶液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶环己烷，0∶100至100∶0)，得到3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物(0.49g，55％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.93(dd，J＝8.7，7.17Hz，2H)；3.82(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)；3.15-3.07(m，1H)；2.58-2.44(m，2H)；2.27(td，J＝11.0，3.5Hz，2H)；1.77-1.54(m，4H)；1.42(s，9H)；1.26(t，J＝6.7Hz，3H)。
步骤2：向25mL圆底烧瓶中装入3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.74mmol)于DCM/TFA(3mL/3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱所需产物，得到1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌啶-4-醇，其为无色油状物(0.107g，85％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ3.61(t，J＝7.3Hz，2H)；3.54(t，J＝7.3Hz，2H)；3.29-3.15(m，1H)；3.04(s，2H)；2.40(d，J＝10.8Hz，2H)；2.30-2.18(m，2H)；1.67-1.56(m，4H)；1.23(s，3H)。
实施例22 4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.56g，8.38mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(500mg，6.94mmol)于DCE(60mL)中的溶液在环境温度搅拌90分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.34g，11.04mmol)，将混合物搅拌17小时，然后负载在SCX-2柱上(25g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；100∶0至99∶1至98∶2)，得到4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体(1.0g，59％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.69-4.58(m，4H)；3.51-3.44(m，5H)；2.27(m，4H)和1.46(s，9H)。
实施例23 2-羟基-2-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苯甲酯
在-78℃和氮气中，向搅拌的2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苯甲酯(164mg，0.60mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中滴加1.4M甲基溴化镁于甲苯/THF中的溶液(0.56mL，0.78mmol)。1小时后，将溶液用饱和NH4Cl(水 溶液)淬灭，所得混合物在EtOAc和水之间分配。干燥(Na2SO4)有机层并蒸发，得到残余物，通过柱色谱法纯化所述残余物(Si-PCC，0-70％EtOAc/环己烷)，得到2-羟基-2-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苯甲酯(96mg，55％)，其为无色油状物。LCMS(方法H)：RT为4.13分钟，[M+H]+ 290.4。
实施例24 氮杂环丁烷-1-基-I-吡咯烷-3-基甲酮
将氮杂环丁烷盐酸盐(96mg，1.03mmol)加至I-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯(200mg，0.93mmol)、HATU(391mg，1.03mmol)和DIPEA(410μL，2.35mmol)于DMF(17mL)中的溶液中，将所得混合物在环境温度搅拌1小时，然后真空浓缩。所得油状物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到I-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物。将TFA(3mL)加至I-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯于DCM(10mL)中的溶液中，将混合物在环境温度搅拌1小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩，得到氮杂环丁烷-1-基-I-吡咯烷-3-基甲酮，其为棕色油状物(77mg，54％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ4.18(t，J＝7.7Hz，2H)；4.01(t，J＝7.7Hz，2H)；3.18-3.04(m，3H)；2.96(m，1H)；2.88-2.71(m，2H)；2.35-2.23(m，2H)和2.04-1.84(m，2H)。
实施例25 氮杂环丁烷-1-基-(S)-吡咯烷-3-基甲酮
将氮杂环丁烷盐酸盐(96mg，1.03mmol)加至I-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯(200mg，0.93mmol)、HATU(391mg，1.03mmol)和DIPEA(410μL，2.35mmol)于DMF(17mL)中的溶液中，将所得混合物在环境温度搅拌1小时，然后真空浓缩。所得油状物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到I-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物。将TFA(3mL)加至I-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯于DCM(10mL)中的溶液中，将混合物在环境温度搅拌1小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩，得到氮杂环丁烷-1-基-(S)-吡咯烷-3-基甲酮，其为棕色油状物(130mg，91％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ4.21-4.11(m，2H)；4.02(t，J＝7.7Hz，2H)；3.18-3.07(m，2H)；2.95(dd，J＝11.5，7.7Hz，1H)；2.88-2.71(m，1H)；2.33-2.22(m，2H)；2.15(m，2H)和2.05-1.82(m，2H)。
实施例26 吡咯烷-1-基-(R)-吡咯烷-3-基甲酮
将吡咯烷(51μL，1.03mmol)加至I-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯(200mg，0.93mmol)、HATU(391mg，1.03mmol)和DIPEA(410μL，2.35mmol)于DMF中的溶液中，将所得混合物在环境温度搅拌1小时，然后真空浓缩。所得油状物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到I-3-(吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物。将TFA(3mL)加至I-3-(吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯于DCM(10mL)中的溶液中，将混合物在环境温度搅拌1小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩，得到吡咯烷-1-基-(R)-吡咯烷-3-基甲酮，其为黄色油状物(121mg，77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.50-3.42(m，3H)；3.19(s，1H)；3.14(s，1H)；3.00(s，2H)；2.96-2.59(m，3H)；2.04-1.92(m，3H)和1.89-1.81(m，2H)。
实施例27 吡咯烷-1-基-(S)-吡咯烷-3-基甲酮
将吡咯烷(51μL，1.03mmol)加至(S)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯(200mg，0.93mmol)、HATU(391mg，1.03mmol)和DIPEA(410μL，2.35mmol)于DMF中的溶液中，将所得混合物在环境温度搅拌1小时，然后真空浓缩。所得油状物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到(S)-3-(吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物。将TFA(3mL)加至(S)-3-(吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯于DCM(10mL)中的溶液中，将混合物在环境温度搅拌1小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩，得到标题化合物，其为浅棕色油状物(110mg，70％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.01(m，3H)；3.52-3.41(m，3H)；3.25-3.11(m，2H)；3.10-2.97(m，2H)；2.89(dt，J＝11.4，7.5Hz，1H)；2.11-1.99(m，1H)；2.01-1.91(m，2H)和1.93-1.82(m，2H)。
实施例28 氮杂环丁烷-3-基-氮杂环丁烷-1-基甲酮
将氮杂环丁烷盐酸盐(515mg，5.50mmol)加至氮杂环丁烷-1，3-二羧酸单-叔丁酯(1.0g，4.97mmol)、HATU(2.09g，5.50mmol)和DIPEA(2.18mL，12.52mmol)于DMF(100mL)中的溶液中，将所得混合物在环境温度搅拌1小时，然后真空浓缩。所得油状物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到3-(氮杂环丁烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物。将TFA(3mL)加至3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯于DCM(15mL)中的溶液中，将混合物在环境温度搅拌1小时，然后负载在SCX-2柱上(25g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(260mg，37％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ4.19-4.08(m，2H)；4.07-3.92(m，2H)；3.91-3.78(m，2H)；3.72-3.52(m，3H)和2.36-2.21(m，2H)。
实施例29 氮杂环丁烷-3-基-吡咯烷-1-基甲酮
将吡咯烷(271μL，5.50mmol)加至氮杂环丁烷-1，3-二羧酸单-叔丁酯(1.0g，4.97mmol)、HATU(2.09g，5.50mmol)和DIPEA(2.18mL，12.52mmol)于DMF(100mL)中的溶液中，将所得混合物在环境温度搅拌1小时，然后真空浓缩。所得油状物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到3-(吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物。将TFA(3mL)加至3-(吡咯烷-1-羰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯于DCM(15mL)中的溶液中，将混合物在环境温度搅拌1小时，然后负载在SCX-2柱上(25g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(550mg，72％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.93-3.65(m，5H)；3.43-3.28(m，4H)和2.00-1.81(m，4H)。
实施例30 4-氧杂环丁烷-3-基哌啶
步骤1：2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-亚基)丙二酸二乙酯
在0℃，向无水THF(50mL)中滴加TiCl4(13.75mL，0.126mol)的CCl4(10mL)溶液。向所得黄色悬浮液中加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，0.05mol)和丙二酸二乙酯(6.85mL，0.05mol)于无水THF(50mL)中的溶液，然后加入吡啶(26mL)。将深黄色悬浮液温热至环境温度并在环境温度搅拌17小时，然后在EtOAc和枸橼酸(10％水溶液)之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-亚基)丙二酸二乙酯，其为棕色油状物(17g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.27-4.18(m，4H)；3.55-3.44(m，4H)；2.65(m，4H)；1.49(s，9H)和1.32-1.26(m，6H)。
步骤2：2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙二酸二乙酯
在0℃，向IMS(200mL)中加入NaBH4(1.87g，0.047mol)和2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-亚基)丙二酸二乙酯(17g，0.050mol)的IMS(200mL)溶液。将所得混合物温热至环境温度并搅拌1小时，然后用水淬灭并真空浓缩。所得油状物在EtOAc和水之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色油状物(14.6g，85％)。LCMS(方法H)：RT 3.90分钟，[M+Na]+ 366。
步骤3：4-(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙二酸二乙酯(14.6g，0.043mol)于无水THF(100mL)和无水甲苯(100mL)中的溶液中逐份加入LiBH4(2.1g.0.96mol)。将所得混合物在60℃加热17小时，然后在环境温度搅拌24小时。将反应混合物缓慢加至HCl水溶液(0.1M，350mL)中，然后用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶MeOH＝100∶0至98∶2至95∶5至90∶10至80∶20)，得到标题化合物，其为无色油状物(6.91g，63％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.90-3.75(m，4H)；2.75-2.58(m，4H)；1.77-1.61(m，4H)；1.52(m，1H)；1.45(s，9H)和1.26-1.13(m，1H)。
步骤4：在0℃，向4-(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.62g，0.029mol)于无水THF(100mL)中的溶液中滴加n-BuLi溶液(1.6M于己烷中，18.4mL，0.029mol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后通过套管加入甲苯磺酰氯(5.26g，0.028mol)于无水THF(50mL)中的溶液。将稠厚的反应混合物温热至环境温度并搅拌2小时。滴加n-BuLi溶液(1.6M于己烷中，18.4mL，0.029mol)，将反应混合物在60℃加热2小时，然后真空浓缩。所得油状物在EtOAc和水之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，戊烷∶EtOAc；梯度为从100∶0至20∶80)，得到4-氧杂环丁烷-3-基哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体(5.33g，75％)。将TFA(10mL)加至4-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.1g，0.029mol)于DCM(100mL)中的溶液中，将混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上(50g)，用MeOH洗涤所述柱，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶2MNH3/MeOH＝100∶0至98∶2至95∶5至90∶10至85∶15至80∶20)，得到4-氧杂环丁烷-3-基哌啶，其为无色油状物，其一经静置即固化(2.05g，49％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.75(dd，J＝7.9，6.0Hz，2H)；4.52-4.42(m，2H)；3.14-3.04(m，2H)；2.81-2.67(m，1H)；2.61(td，J＝12.2，2.6Hz，2H)；1.85-1.68(m，1H)；1.60(m，2H)和1.02(qd，J＝12.2，4.0Hz，2H)。
实施例31 3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷
向3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(730mg，3.0mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入水(0.15mL)和TFA(10mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时，减压浓缩得到残余物，将所述残余物吸收在MeOH中。将所得溶液负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH洗涤所述柱。用2M氨的MeOH溶液洗脱所需产物。合并适当馏分并浓缩，得到3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷，其为黄色油状物(393mg，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.96(dd，J＝11.0，4.0，2H)；3.65(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)；3.44(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)；3.37(ddd，J＝11.9，11.9，2.1，2H)；2.50(m，1H)；1.75(m，1H)；1.53(m，2H)；1.18(ddd，J＝25.0，11.9，4.3，2H)。
实施例32 1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-酮
步骤1：3-(4-氯丁酰基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(730mg，4.24mmol)和三乙胺(1.74mL，1.29g，12.72mmol)于DCM(10mL)中的混合物冷却至0℃，然后加入4-氯丁酰氯(523μL，657mg，4.66mmol)。将所得混合物搅拌16小时，然后用H2O淬灭并用DCM萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，30-70％)，得到3-(4-氯丁酰基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为棕色油状物(1.04g，89％)。
步骤2：3-(2-氧代吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(4-氯丁酰基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.04g，3.76mmol)于DMF(15mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入NaH(180mg，4.51mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后用H2O淬灭并用EtOAc萃取。有机相用H2O和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，20-100％)，得到3-(2-氧代吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为棕色油状物(320mg，35％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.99(m，1H)，4.15(m，2H)，3.97(m，2H)，3.57(t，J＝7.0Hz，2H)，2.42(t，J＝8.1Hz，2H)，2.15-2.02(m，2H)和1.45(s，9H)。
将3-(2-氧代吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(320mg，1.33mmol)和TFA(1.5mL)于DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上(用MeOH/DC洗涤并用2M NH3/MeOH洗脱)，得到1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-酮，其为白色固体(174mg，93％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ5.05(m，1H)，3.85-3.76(m，4H)，3.61(m，2H)，2.41(m，2H)和2.07(m，2H)。
实施例33 1-(氮杂环丁烷-3-基)-3，3-二氟吡咯烷
步骤1：3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(200mg，1.17mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(284mg，1.99mmol)和三乙胺(295μL，221mg，2.18mmol)于DCE(10mL)中的混合物在室温搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(745mg，3.52mmol)。将所得混合物搅拌72小时，然后用DCM稀释并用H2O洗涤。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，0-50％)，得到3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物(193mg，63％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.95(m，2H)，3.82(dd，J＝8.9，4.9Hz，2H)，3.32(m，1H)，2.91(m，2H)，2.82-2.63(m，2H)，2.33-2.32(m，2H)和1.43(s，9H)。
将3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(193mg，0.74mmol)和TFA(1mL)于DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上(用MeOH/DC洗涤并用2M NH3/MeOH洗脱)，得到1-(氮杂环丁烷-3-基)-3，3-二氟吡咯烷，其为白色固体(122mg，定量)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ3.63(m，4H)，3.48(m，1H)，2.87(t，J＝13.1Hz，2H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)和2.29(m，2H)。
实施例34 3，3-二氟-[1，3’]联氮杂环丁烷
步骤1：3，3-二氟-[1，3’]联氮杂环丁烷-1’-羧酸叔丁酯
向25mL圆底烧瓶中装入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g，2.34mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.364g，2.80mmol)和分子筛(2.43g)于DCE(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.99g，4.67mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)，得到标题化合物，其为无色油状物(0.33g，57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.02-3.69(m，4H)，3.65(t，J＝12.15Hz，4H)，3.55-3.48(m，1H)，1.43(s，9H)。
步骤2：3，3-二氟-[1，3’]联氮杂环丁烷
向10mL圆底烧瓶中装入3，3-二氟-[1，3’]联氮杂环丁烷-1’-羧酸叔丁酯(0.15g，0.61mmol)于DCM/TFA(3mL/3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱所需产物，得到3，3-二氟-[1，3’]联氮杂环丁烷，其为无色油状物(0.033g，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.73-3.55(m，8H)，3.57-3.43(m，1H)，2.77(s，1H)。
实施例35 4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶
步骤1：4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向10mL圆底烧瓶中装入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.4g，0.20mmol)，3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.31g，0.24mmol)和分子筛(2.4g)于DCE(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.85g，4.01mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液，得到4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物(0.53g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.94-3.90(m，2H)，3.57(t，J＝11.9Hz，4H)，2.96-2.81(m，2H)，2.34-2.23(m，1H)，1.71-1.58(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35-1.21(m，2H)。
步骤2：4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶
向25mL圆底烧瓶中装入4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.265g，0.96mmol)于DCM/TFA(3mL/3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱所需产物，得到4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶，其为白色固体(0.154g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.54(t，J＝11.9Hz，4H)，3.10(dt，J＝12.7，3.9Hz，2H)，2.59(td，J＝11.9，2.6Hz，2H)，2.24-2.13(m，1H)，1.76-1.65(m，2H)，1.30-1.15(m，2H)。
实施例36 3-甲基-[1，3’]联氮杂环丁烷-3-醇
步骤1：3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸苯甲酯
在0℃和氩气中，历时5分钟向3.0M甲基溴化镁的Et2O溶液(0.98mL，2.92mmol)中加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸苯甲酯(0.5g，2.44mmol)于无水THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液(2.5mL)和水(5mL)淬灭。水相用EtOAc(10mL)萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸苯甲酯，其为无色油状物(0.54g，99％)。LCMS(方法A)：RT＝3.60min，[M+H]+221.9。
步骤2：3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
向25mL圆底烧瓶中装入3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸苯甲酯(0.57g，2.58mmol)于EtOH(5mL)和乙酸(0.25mL)中的溶液。将反应混合物用氮气吹洗，加入10％Pd/C(67mg，0.29mmol)。将反应混合物在氢气中在室温搅拌36小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱所需产物得到3-甲基氮杂环丁烷-3-醇，其为橙色油状物(0.125g，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.19-3.03(m，4H)，1.45(s，3H)。
步骤3：3-羟基-3-甲基-[1，3’]联氮杂环丁烷-1’-羧酸叔丁酯
向10mL圆底烧瓶中装入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.21g，1.23mmol)，3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(0.13g，1.48mmol)和分子筛(1.2g)于DCE(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.52g，2.47mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩溶液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶环己烷，0∶100至100∶0)，得到3-羟基-3-甲基-[1，3’]联氮杂环丁烷-1’-羧酸叔丁酯，其为无色油状物(0.09g，30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.93(dd，J＝9.2，7.2Hz，2H)，3.82-3.70(m，2H)，3.50-3.40(m，1H)，3.32(d，J＝8.1Hz，2H)，3.21(d，J＝8.1Hz，2H)，1.51(s，3H)，1.43(s，9H)。
步骤4：3-甲基-[1，3’]联氮杂环丁烷-3-醇
向10mL圆底烧瓶中装入3-羟基-3-甲基-[1，3’]联氮杂环丁烷-1’-羧酸叔丁酯(0.09g，0.37mmol)于DCM/TFA(2mL/2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌90分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱所需产物，得到3-甲基-[1，3’]联氮杂环丁烷-3-醇，其为无色油状物(0.04g，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.68-3.51(m，6H)，3.25(d，J＝7.6Hz，2H)，3.15(d，J＝7.6Hz，2H)，1.49(s，3H)。
实施例37 (R)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氟吡咯烷
步骤1：3-(I-3-氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向25mL圆底烧瓶中装入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g，2.34mmol)、I-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.35g，2.8mmol)和分子筛(2.43g)于DCE(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.99g，4.68mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶环己烷，梯度为30∶70至100∶0)得到3-(I-3-氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物(0.348g，61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.30-5.20(m，3H)，4.01-3.92(m，2H)，3.91-3.82(m，2H)，2.87-2.78(m，2H)，2.17-2.11(m，3H)，1.43(s，9H)。
步骤2：(R)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氟吡咯烷
向25mL圆底烧瓶中装入3-(I-3-氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.175g，0.72mmol)于DCM/TFA(5mL/5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。将所述柱用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱(R)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氟吡咯烷，得到标题化合物，其为无色油状物(0.088g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.31-5.07(m，1H)，3.73-3.56(m，4H)，3.55-3.21(m，1H)，2.95-2.87(m，2H)，2.83-2.74(m，2H)，2.66(m，1H)，2.28-1.95(m，2H)。
实施例38(S)-1-(氯杂环丁烷-3-基)-3-氟吡咯烷
步骤1：3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向25mL圆底烧瓶中装入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g，2.34mmol)、(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.35g，2.8mmol)和分子筛(2.43g)于DCE(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.99g，4.68mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶环己烷，梯度为30∶70至100∶0)，得到3-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物(0.342g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.34-5.10(m，1H)，4.01-3.93(m，2H)，3.91-3.81(m，2H)，3.41-3.31(m，1H)，2.94-2.67(m，3H)，2.56-2.46(m，1H)，2.24-2.06(m，2H)，1.43(s，9H)。
步骤2：(S)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氟吡咯烷
向25mL圆底烧瓶中装入3-(I-3-氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.228g，0.93mmol)于DCM/TFA(6mL/6mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱(S)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氟吡咯烷，得到标题化合物，其为无色油状物(0.108g，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.46-4.86(m，1H)，4.05-3.79(m，4H)，3.78-3.20(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，2.46-2.37(m，1H)，2.29-1.97(m，2H)。
实施例39 1-叔丁基哌嗪-2-酮
步骤1：4-叔丁基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苯甲酯
在室温，向(2-叔丁基氨基乙基)氨基甲酸苯甲酯(1.44g，5.75mmol)和三乙胺(2.4mL，17.26mmol)于DCM(50mL)中的溶液中滴加氯乙酰氯(0.55mL，6.9mmol)，将反应混合物在室温搅拌6小时。水相用EtOAc(10mL)萃取。反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将棕色残余物溶解在无水THF(50mL)中，加入60％氢化钠/矿物油(0.345g，8.63mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用水淬灭，在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，分离，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶解在MeOH中，负载在SCX-2柱上，用MeOH洗脱得到4-叔丁基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苯甲酯，其为黄色油状物(1.57g，94％)。LCMS(方法A)：RT＝3.96min，[M+H]+291.2
步骤2：1-叔丁基哌嗪-2-酮
向10mL圆底烧瓶中装入4-叔丁基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苯甲酯(0.75g，2.58mmol)于EtOH(5mL)中的溶液。将反应混合物用氮气吹洗，加入10％Pd/C(67mg，0.13mmol)。将反应混合物在氢气中搅拌18小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱所需产物，得到1-叔丁基哌嗪-2-酮，其为灰色油状物(0.276g，69％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ3.50(s，2H)，3.37(t，J＝5.5Hz，2H)，3.06(t，J＝5.5Hz，2H)，1.48-1.41(m，9H)。
实施例40 2-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基丙-1-醇
将2-溴-2-甲基丙酸乙酯(155μL，1.06mmol)加至碳酸钾(145mg，1.05mmol)和(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(200mg，1.01mmol)于无水乙腈(1mL)中的溶液中。将所得混合物在80℃加热48小时，然后冷却至环境温度并在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；100∶0至98∶2)，得到(1S，4S)-5-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，其为浅棕色油状物。在0℃，向(1S，4S)-5-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]-庚烷-2-羧酸叔丁酯(1mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中滴加LiAlH4溶液(1M于THF中，3.2mL，3.2mmol)。将反应混合物温热至环境温度并搅拌1小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩，得到标题化合物，其为棕色油状物(168mg，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.37(bs，1H)；3.31(d，J＝10.2Hz，1H)；3.21(d，J＝10.2Hz，1H)；3.15-3.00(m，2H)；2.81-2.61(m，2H)；2.45(s，2H)；1.76(d，J＝10.0Hz，1H)；1.56(d，J＝10.0Hz，1H)；1.46(t，J＝5.02Hz，1H)；1.03(s，3H)和1.00(s，2H)。
实施例41(1S，4S)-2-甲磺酰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷
将甲磺酰氯(120μL，1.55mmol)和DIPEA(187μL，1.07mmol)加至(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(200mg，1.01mmol)于DCM(20mL)中的溶液中，将反应混合物在环境温度搅拌17小时，然后在EtOAc和水之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到(1S，4S)-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]-庚烷-2-羧酸叔丁酯。将TFA(3mL)加至(1S，4S)-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯于DCM(10mL)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)；用MeOH洗涤所述柱，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(170mg，96％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.37(d，J＝2.0Hz，1H)；3.83(d，J＝2.0Hz，1H)；3.41(dd，J＝9.2，2.19Hz，1H)；3.25(d，J＝9.2Hz，1H)；3.20(d，J＝10.3Hz，1H)；3.01(dd，J＝10.3，2.14Hz，1H)；2.89(s，3H)；和1.79(bs，2H)。
实施例41a 3，3-二甲基-1-(甲基磺酰基)哌嗪
将2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.60mmol)和NEt3(1.3mL，9.34mmol)于DCM(11mL)中的混合物冷却至0℃，然后滴加甲磺酰氯(580mg，5.00mmol)的DCM(2mL)溶液。将所得混合物温热至室温并将其搅拌30分钟，然后加入H2O。干燥(分相器)有机相并真空浓缩。将所得残余物溶解在DCM(10mL)中，加入TFA(2mL)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。将所得残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配，将水相负载在SCX-2柱上，用H2O和MeOH洗涤所述柱。产物用2MNH3/MeOH洗脱，得到标题化合物(800mg，90％)。LCMS(方法A)：RT为0.29分钟[M+H]+193.3。
实施例41b 4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃，向4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.67mmol)于THF(5mL)中的溶液中滴加LiAlH4(3mL，1M于THF中)。将所得混合物搅拌2.5小时，然后用H2O(0.1mL)、20％NaOH水溶液(0.1mL)和H2O(0.3mL)淬灭。混合物用EtOAc和H2O稀释，经过滤，然后分离有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到标题化合物，其为无色油状物(217mg，50％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ5.30(1H，宽单峰)，3.42(6H，m)，3.35(4H，宽单峰)，2.51(6H，宽单峰)，1.03(9H，s)。
实施例41c 2-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙-1-醇
向4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.43mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将所得混合物搅拌3小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到标题化合物，其为灰白色固体(62mg，91％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.32(2H，s)，2.90(5H，t，J＝4.78Hz)，2.38-2.13(4H，m)，1.03(6H，s)。
实施例41d 7-(氧杂环丁烷-3-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷
步骤1：7-(氧杂环丁烷-3-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸苯甲酯
将4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸苯甲酯草酸盐(200mg，0.59mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(50mg，0.69mmol)、NEt3(82μL，0.59mmol)和粉末状分子筛(1.0g)于DCE(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(164mg，0.78mmol)。将所得混合物搅拌68小时，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物，得到标题化合物。LCMS(方法H)：RT为2.01分钟，[M+H]+ 303.3。
步骤2：7-(氧杂环丁烷-3-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷
向7-(氧杂环丁烷-3-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸苯甲酯于IMS(3mL)中的溶液中加入10％Pd/C(60mg)，将所得混合物在氢气中在室温搅拌20小时。经过滤反应混合物，将滤液负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物，得到标题化合物(90mg，90％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.63-4.63(2H，m)，3.50-3.42(2H，m)，3.00-2.98(2H，m)，2.35-2.25(2H，m)，2.15(2H，s)，2.05-2.03(2H，m)，0.68-0.63(2H，m)，0.52-0.51(2H，m)。
实施例41e 1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙-1-醇
i)3-(甲氧基甲基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(773mg，7.93mmol)和二异丙基乙基胺(1.38mL，7.93mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物加至杂环丁烷-1，3-二羧酸单-叔丁酯(1.0g，5.30mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.27g，6.63mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中。将所得反应混合物在室温和氮气中搅拌16小时。有机相用水(1×25mL)、10％枸橼酸水溶液(2×25mL)、盐水(1×30mL)洗涤，用硫酸钠干燥。真空减少溶剂得到标题化合物，其为浅黄色油状物(1.06g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.14(2H，m)，4.05(2H，t，J＝8.72Hz)，3.66(4H，s)，3.20(3H，s)，1.43(9H，s)。
ii)3-(异丁酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
氩气中，将3-(甲氧基甲基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.06g，4.34mmol)于无水四氢呋喃(15mL)中的溶液冷却至4℃。滴加2M异丙基氯化镁溶液(4.35mL，8.68mmol)，将所得反应混合物在4℃搅拌5分钟。将温度升至室温并搅拌1小时，然后将混合物在40℃搅拌1小时。反应混合物通过加入饱和氯化铵溶液(5mL)和水(10mL)淬灭。水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空减少溶剂，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(950mg，96％)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.03-4.01(4H，m)，3.59-3.59(1H，m)，2.61-2.61(1H，m)，1.43(9H，s)，1.11(6H，d，J＝6.94Hz)。
iii)3-(1-羟基-2-甲基丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将硼氢化钠(237mg，6.26mmol)加至3-(异丁酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.95g，4.18mmol)于乙醇(7.5mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢盐溶液(25mL)，将所得混合物再搅拌15分钟。水相用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用硫酸钠干燥有机层，真空减少溶剂得到粗制产物，其为黄色油状物。残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，乙酸乙酯∶环己烷：梯度为0∶100至40∶60)。真空减少溶剂得到标题化合物，其为无色油状物(840mg，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.91-3.90(3H，m)，3.71(1H，dd，J＝8.54，6.04Hz)，3.51(1H，dd，J＝7.21，4.97Hz)，2.70-2.63(1H，m)，1.65-1.63(1H，m)，1.44(9H，s)，0.90(6H，t，J＝6.59Hz)。
iv)将三氟乙酸(3mL)加至3-(1-羟基-2-甲基丙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.84g，3.66mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌40分钟。真空减少溶剂。将所得残余物负载在SCX-2柱上(5g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH和DCM的混合物洗脱所需产物。真空减少溶剂，得到1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙-1-醇，其为白色固体(0.42g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.63-3.62(3H，m)，3.53-3.51(2H，m)，2.88-2.87(1H，m)，1.62-1.62(1H，m)，0.89(6H，dd，J＝6.84，4.72Hz)。
实施例41f (氮杂环丁烷-3-基甲基)甲基(四氢呋喃-3-基)胺
i)3-{[甲基(四氢呋喃-3-基)-氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-乙基氨基甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.0mmol)、二氢呋喃-3-酮(0.155mL，2.0mmol)、二异丙基乙基胺(0.347mL，2.0mmol)和分子筛(600mg)于DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(424mg，2mmol)，将所得反应混合物在室温和氮气中搅拌60小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至5∶95)，得到标题化合物，其为无色油状物(257mg，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.04-3.92(3H，m)，3.83(1H，dd，J＝8.89，6.90Hz)，3.75(1H，q，J＝8.07Hz)，3.64(1H，dd，J＝8.87，6.21Hz)，3.56-3.55(2H，m)，3.14(1H，m)，2.67-2.66(2H，m)，2.51(1H，dd，J＝12.33，7.20Hz)，2.17(3H，s)，2.05(1H，s)，1.89-1.79(1H，m)，1.44(9H，s)。
ii)将三氟乙酸(3mL)加至3-{[甲基(四氢呋喃-3-基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(257mg，0.95mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌1.5小时。真空减少溶剂。将所得残余物负载在SCX-2柱上(5g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH和DCM的混合物洗脱所需产物，得到(氮杂环丁烷-3-基甲基)甲基(四氢呋喃-3-基)胺，其为无色油状物(140mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.94(1H，td，J＝8.62，4.35Hz)，3.84(1H，dd，J＝8.76，6.50Hz)，3.76-3.65(3H，m)，3.62(1H，dd，J＝8.76，6.50Hz)，3.38(2H，t，J＝7.31Hz)，3.09-3.07(1H，m)，2.99-2.88(1H，m)，2.64(1H，dd，J＝12.50，7.22Hz)，2.53(1H，dd，J＝12.50，7.22Hz)，2.15(3H，s)，2.01(1H，dtd，J＝12.34，7.72，3.21Hz)，1.83(1H，dtd，J＝12.35，8.40，6.96Hz)。
实施例41g (氮杂环丁烷-3-基甲基)甲基氧杂环丁烷-3-基胺
i)3-[(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(甲基氨基)甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(450mg，2.25mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(135mg，1.88mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温搅拌1.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(797mg，3.76mmol)，将所得反应混合物在室温和氮气中搅拌18小时。将混合物用水稀释，分离各相，水相用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空减少溶剂，残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至5∶95)，得到标题化合物，其为无色油状物(330mg，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.64(2H，t，J＝6.58Hz)，4.57(2H，t，J＝6.26Hz)，4.01(2H，t，J＝8.40Hz)，3.57-3.55(3H，m)，2.71-2.61(1H，m)，2.41(2H，d，J＝7.57Hz)，2.08(3H，s)，1.44(9H，s)。
ii)将三氟乙酸(3mL)加至3-[(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(330mg，1.29mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌1.5小时。真空减少溶剂。将所得残余物负载在SCX-2柱上(5g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH和DCM的混合物洗脱所需产物，得到(氮杂环丁烷-3-基甲基)甲基(氧杂环丁烷-3-基)胺，其为无色油状物(180mg，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.64(2H，t，J＝6.59Hz)，4.57(2H，t，J＝6.31Hz)，3.72(2H，t，J＝7.87Hz)，3.58-3.49(1H，m)，3.37(2H，t，J＝7.22Hz)，2.92-2.82(1H，m)，2.44(3H，m)，2.06(3H，s)。
实施例41h 氮杂环丁烷-3-基-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
i)3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-吡咯烷-3-醇(0.276g，3.17mmol)加至氮杂环丁烷-1，3-二羧酸单-叔丁酯(0.4g，2.11mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.61g，3.17mmol)于二氯甲烷(7mL)中的混合物中。将所得反应混合物在室温和氮气中搅拌48小时。将混合物用DCM(10mL)稀释并用水(1×15mL)，10％枸橼酸水溶液(2×15mL)和盐水(2×15mL)洗涤，用硫酸钠干燥。真空减少溶剂得到标题化合物，其为无色油状物(0.46g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.55-4.48(1H，m)，4.17(2H，s)，4.05-4.04(2H，m)，3.50-3.47(5H，m)，2.01-2.00(2H，m)，1.43(9H，d，J＝0.96Hz)。
ii)将三氟乙酸(3mL)加至3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(460mg，1.7mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌2小时。真空减少溶剂。将所得残余物负载在SCX-2柱上(10g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH和DCM的混合物洗脱所需产物，得到氮杂环丁烷-3-基-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮，其为无色油状物(243mg，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)：δ4.28-4.18(1H，m)，3.72-3.17(10H，m)，2.11-2.10(1H，m)，1.81-1.80(2H，m)。
实施例41i 氮杂环丁烷-3-基-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
i)3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将(R)-吡咯烷-3-醇(0.276g，3.17mmol)加至氮杂环丁烷-1，3-二羧酸单-叔丁酯(0.4g，2.11mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.61g，3.17mmol)于二氯甲烷(7mL)中的混合物中。将所得反应混合物在室温和氮气中搅拌18小时。混合物用DCM(10mL)稀释并用水(1×15mL)、10％枸橼酸水溶液(2×15mL)和盐水(2×15mL)洗涤，用硫酸钠干燥。真空减少溶剂得到标题化合物，其为无色油状物(0.42g，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.54-4.52(1H，m)，4.11-4.09(4H，m)，3.50-3.48(5H，m)，2.01-2.00(2H，m)，1.43(9H，d，J＝0.78Hz)。
ii)将三氟乙酸(3mL)加至3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(420mg，1.55mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌2小时。真空减少溶剂，将所得残余物负载在SCX-2柱上(10g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH和DCM的混合物洗脱所需产物，得到氮杂环丁烷-3-基-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮，其为无色油状物(225mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)：δ4.26-4.22(1H，m)，3.47-3.44(10H，m)，2.13-2.09(1H，m)，1.81(2H，m)。
R3试剂：
实施例42 4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
将4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(248mg，1.26mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(302mg，1.38mmol)、DMAP(31mg，0.25mmol)、三乙胺(140mg，1.38mmol)和乙腈(8mL)的混合物在室温搅拌2.5小时。蒸发反应混合物，残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，环己烷∶EtOAc，梯度为0∶100至50∶50)，得到标题化合物(316mg，84％)，其为无色油状物。LCMS(方法C)：RT＝4.07分钟，[M+H-tBu]+241(79Br)，243(81Br)。
实施例43 4-溴-6-氧基吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
向4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(316mg，1.06mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，将所得混合物冷却至0℃。向反应混合物中加入3-氯过氧苯甲酸(70-75％于H2O中)(524mg，2.13mmol)，将反应混合物温热至室温并再搅拌20小时。混合物在水和DCM之间分配，水层用DCM(2×10mL)萃取。干燥(分相器)合并的有机萃取物并蒸发，得到标题化合物，其为橙色固体(317mg，95％)。LCMS(方法C)：RT为3.48分钟，[M+H]+＝313(79Br)，315(81Br)。
实施例44 1-苯磺酰基-4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
步骤1：1-苯磺酰基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
向100mL圆底烧瓶中装入1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1.0g，8.4mmol)于无水THF(50mL)中的溶液。加入NaH(60％于矿物油中，0.41g，10.2mmol)，将反应混合物在室温搅拌5分钟。在0℃，向该溶液中滴加苯磺酰氯(1.35mL，10.2mmol)，将所得混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(1.29g，55％)。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ8.95(s，1H)；8.49(d，J＝5.8Hz，1H)；8.13-8.05(m，2H)；8.02-7.94(m，2H)；7.79-7.71(m，1H)；7.69-7.59(m，2H)；7.01(dd，J＝3.7，0.9Hz，1H)。
步骤2：1-苯磺酰基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶5-氧化物
向100mL圆底烧瓶中装入1-苯磺酰基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(0.6g，2.3mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液。向所得溶液中加入mCPBA(间氯过氧苯甲酸)(0.6g，3.45mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，然后将残余物溶解在DCM(50mL)中，依次用亚硫酸钠水溶液，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分离有机层，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(0.6g，95％)。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ8.61(dd，J＝1.8，0.7Hz，1H)；8.13(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)；8.09-8.04(m，2H)；8.01(d，J＝3.7Hz，1H)；7.92(d，J＝7.2Hz，1H)；7.80-7.73(m，1H)；7.69-7.61(m，2H)；6.83(dd，J＝3.7，0.8Hz，1H)。
步骤3：1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
氮气中，向安装温度探头和冷凝器/惰性气体鼓泡器(通过克氏蒸馏头(Claisen head))的250mL圆底烧瓶中装入1-苯磺酰基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶5-氧化物(3.5g，12.8mmol)于乙腈(50mL)和二噁烷(50mL)中的溶液。向该溶液中滴加三溴氧磷(12g，40.9mmol)，将所得混合物在70℃搅拌18小时。过滤移出形成的沉淀物并用二噁烷洗涤数次。真空浓缩溶液并在DCM、水和盐水之间分配。分离有机层，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PCC，0-20％EtOAc/环己烷)得到所需产物(3.1g，72％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.23(d，J＝5.7Hz，1H)；7.94-7.85(m，3H)；7.67-7.59(m，2H)；7.55-7.48(m，2H)；6.75(dd，J＝3.7，0.8Hz，1H)。
步骤4：1-苯磺酰基-4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
氮气中，向安装有温度探头和冷凝器/惰性气体鼓泡器(通过克氏蒸馏头)的50mL圆底烧瓶中装入1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(0.43g，1.27mmol)于无水THF(8mL)中的溶液。在-35℃，向所得溶液中滴加二异丙基氨基锂溶液(2.0M于庚烷/THF/乙基苯，1.27mL，2.54mmol)，将混合物在-35℃搅拌30分钟。滴加碘甲烷(0.48mL，7.63mmol)，并使溶液达到室温，搅拌3小时。通过加入1N HCl(3mL)淬灭反应。用水(7mL)稀释溶液，用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机萃取物集中在一起，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，0-100％EtOAc:环己烷)，得到所需产物(0.43g，96％)，其为白色粉末。LCMS(方法A)RT＝4.67min，[M+H]+351(79Br)，353(81Br)。
实施例45 1-苯磺酰基-4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
步骤1：1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
向50mL圆底烧瓶中装入4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.7g，3.55mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液。加入NaOH(0.43g，10.7mmol)和苄基三乙基氯化铵(0.016g，0.07mmol)，将反应混合物在室温搅拌3小时。经过滤反应混合物，用DCM洗涤硅藻土垫，真空浓缩所得滤液。所得固体残余物用乙醚研磨，过滤收集沉淀物得到标题化合物，其为灰白色固体(0.96g，80％)。LCMS(方法A)：RT＝4.29min，[M+H]+ 337(79Br)，339(81Br)。
步骤2：1-苯磺酰基-4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
氮气中，向安装有温度探头和冷凝器/惰性气体鼓泡器(通过克氏蒸馏头)的50mL圆底烧瓶中装入1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.96g，2.84mmol)于无水THF(10mL)中的溶液。在-35℃，向所得溶液中滴加二异丙基氨基锂溶液(2.0M于庚烷/THF/乙基苯中，2.84mL，5.68mmol)，然后将混合物在-35℃搅拌45分钟。向反应混合物中滴加碘甲烷(1.06mL，17.04mmol)。使所得溶液达到室温并搅拌3小时。通过加入1N HCl溶液(5mL)淬灭反应；溶液用水(15mL)稀释并用EtOAc(2×75mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机层并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，0-100％DCM:环己烷)。将残余物用EtOAc(2mL)研磨，过滤收集沉淀物得到标题化合物，其为白色固体(0.39g，39％)。LCMS(方法A)：RT＝4.47min，[M+H]+351(79Br)，353(81Br)。
实施例46 1-苯磺酰基-4-三丁基锡烷基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
将1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.34g，1.0mmol)溶解在THF(5mL)和乙醚(5mL)中，将溶液冷却至-78℃。历时5分钟加入正丁基锂(0.756M于己烷中，1.2mL，5.0mmol)，然后将混合物搅拌15分钟，然后历时10分钟加入三丁基氯化锡(0.39g，1.2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后将其温热至室温并用环己烷(50mL)稀释。反应混合物先后用水(3×30mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)有机相并蒸发。粗制残余物通过氧化铝色谱法纯化(使用30％EtOAc/环己烷)。进一步通过快速色谱法(Si-PPC)纯化物质(用5-10％EtOAc/环己烷洗脱)，得到标题产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.23(s，1H)，8.36(s，1H)，7.91-8.00(m，2H)，7.71，d，J＝1.1Hz，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.42-7.53(m，2H)，6.59(d，J＝1.1Hz，1H)，1.45-1.65(m，6H)，1.21-1.38(m，6H)，1.09-1.20(m，6H)，0.85(t，J＝7.5Hz，9H)。
实施例47 4-溴-7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
将5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(217mg，1mmol)溶解在THF(10mL)中，将溶液在氩气中冷却至-50℃。立即一次性加入乙烯基溴化镁(3mL，1M于THF中)，得到亮橙色溶液。将橙色溶液在-40℃搅拌30分钟，通过加入NH4Cl(10mL饱和水溶液)淬灭反应。混合物用水稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物并浓缩。粗制物通过硅胶色谱法(Si-PPC)纯化(使用EtOAc/环己烷(20-80％)作为洗脱剂)，得到产物，其为浅黄色结晶固体(63mg，30％)。1H NMR(CDCl3)8.23(s，1H)，7.41-7，45(m，1H)，6.62-6.65(m，1H)，2.73(s，3H)。
实施例48 4-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
将6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-醇(J.Het.Chem.，1996，303)(161mg，1.09mmol)和三溴氧磷(1.87g，过量)的混合物在密封管中在120℃加热50分钟。将反应混合物倒在水(10mL)中，用NaHCO3水溶液碱化至pH 8，将有机产物萃取到DCM中。干燥(分相器)有机层，蒸发，残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为100∶0至70∶30)，得到4-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(20mg，12％)，其为白色固体。LCMS RT＝2.00分钟，[M+H]+ 211。
实施例49 4-溴-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
在氮气中和在0℃，向搅拌的乙烯基溴化镁悬浮液(1M于THF中，37.5mL，37.50mmol)中滴加3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶(2.50g，11.52mmol)于THF中的溶液。将所得溶液温热至室温并搅拌1天，然后用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。所得混合物在EtOAc和水之间分配，分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到红色粗制油状物，通过柱色谱法纯化所述油状物(Si-PCC，50-100％EtOAc/环己烷)，然后通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5uC18，0.1％甲酸/水于甲醇5-75％中的梯度)。将相关HPLC馏分负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱所需产物，得到标题化合物，其为浅黄色固体(22mg，1％)。LCMS(方法H)：RT为2.23分钟，[M+H]+211.1(79Br)，213.1(81Br)。
实施例50 1-苯磺酰基-4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
步骤1：1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
向50mL圆底烧瓶中装入4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.7g，3.55mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液。加入NaOH(0.43g，10.7mmol)和苄基三乙基氯化铵(0.016g，0.07mmol)，将反应混合物在室温搅拌3小时。经硅藻土过滤反应混合物，用DCM洗涤硅藻土垫，真空浓缩所得滤液。所得固体残余物用乙醚研磨，过滤收集沉淀物得到标题化合物，其为灰白色固体(0.96g，80％)。LCMS(方法A)：RT＝4.29min，[M+H]+337(79Br)，339(81Br)。
步骤2：1-苯磺酰基-4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
在-35℃，向1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.96g，2.84mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中滴加二异丙基氨基锂溶液(2.0M于庚烷/THF/乙基苯中，2.84mL，5.68mmol)。将混合物在-35℃搅拌45分钟，然后滴加碘甲烷(1.06mL，17.04mmol)。使所得溶液达到室温并搅拌3小时。通过加入1NHCl水溶液(5mL)淬灭反应混合物；溶液用水(15mL)稀释并用EtOAc(2×75mL)萃取。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶环己烷，梯度为0∶100至100∶0)。残余物在EtOAc(2mL)中研磨，过滤收集得到标题化合物，其为白色固体(0.39g，39％)。LCMS(方法A)：RT＝4.47min，[M+H]+351(79Br)，353(81Br)。
实施例51 1-苯磺酰基-4-溴-2-乙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
在35℃，向1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.63g，1.86mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中滴加二异丙基氨基锂溶液(2.0M于庚烷/THF/乙基苯中，1.86mL，3.77mmol)。将反应混合物在-35℃搅拌30分钟，然后滴加碘乙烷(0.90mL，11.18mmol)。使所得溶液达到室温并搅拌4小时。通过加入1N HCl溶液(5mL)淬灭反应混合物；溶液用水(15mL)稀释并用EtOAc(2×75mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶环己烷＝0∶100至70∶30)。残余物在EtOAc(2mL)中研磨，过滤收集得到标题化合物，其为白色固体(0.27g，40％)。LCMS(方法H)：RT＝4.65min，[M+H]+ 367(79Br)，369(81Br)。
实施例52 5-溴-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤1：2-溴-5-甲基吡啶1-氧化物
将2-溴-5-甲基吡啶(2.0g，11.6mmol)和3-氯过氧苯甲酸(3.0g，14.8mmol)于氯仿(7mL)中的混合物在50℃搅拌3小时，冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(Si-PPC，MeOH∶EtOAc，梯度为0∶100至10∶90)，得到2-溴-5-甲基吡啶1-氧化物，其为白色固体(2.0g，91％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.24(s，1H)；7.52(d，J＝8.3Hz，1H)；6.93(d，J＝8.33Hz，1H)；2.29(s，3H)。
步骤2：(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基胺
在0℃，向2-溴-5-甲基吡啶1-氧化物(2.0g，10.6mmol)于DCM(40mL)和三氟苯(17mL)中的溶液中逐份加入叔丁基胺(8.0mL，76.7mmol)和对甲苯磺酸酐(11.4g，35.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后过滤。浓缩滤液得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(Si-PPC，Et2O∶戊烷，梯度为0∶100至100∶0)，得到(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基胺，其为无色油状物(500mg，19％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ6.98(d，J＝7.5Hz，1H)；6.59(d，J＝7.5Hz，1H)；4.05(s，1H)；1.96(s，3H)；1.47(s，9H)。
步骤3：6-溴-3-甲基吡啶-2-基胺
将(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基胺(500mg，2.06mmol)于DCE(2mL)和TFA(2mL)中的溶液在微波反应器中在120℃加热10分钟，然后减压浓缩。将残余物吸收在MeOH中并负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物，得到6-溴-3-甲基吡啶-2-基胺，其为白色固体(359mg，93％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.11(d，J＝7.5Hz，1H)；6.77(d，J＝7.5Hz，1H)；4.50(s，2H)；2.07(s，3H)。
步骤4：将6-溴-3-甲基吡啶-2-基胺(359mg，1.92mmol)和氯乙醛(1mL，50wt.％于水中)于IMS(4mL)中的混合物在密封管中在100℃搅拌1.5小时，然后冷却至室温并负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，然后用2MNH3/MeOH洗脱，得到5-溴-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，其为米色固体(387mg，95％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.79(d，J＝1.3Hz，1H)；7.69(d，J＝1.3Hz，1H)；6.96(d，J＝7.3Hz，1H)；6.91(dq，J＝7.3，1.1Hz，1H)；2.61(d，J＝1.1Hz，3H)。
实施例53 5-溴-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤1：2-溴-3-氟吡啶1-氧化物
将2-溴-3-氟吡啶(1.0g，5.7mmol)和3-氯过氧苯甲酸(1.5g，7.4mmol)于氯仿(3.5mL)中的混合物在50℃搅拌18小时，冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(Si-PPC，MeOH∶EtOAc，梯度为0∶100至5∶95)，得到2-溴-3-氟吡啶1-氧化物，其为白色固体(878mg，80％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.25(dt，J＝6.6，1.3Hz，1H)；7.25-7.17(m，1H)；7.06(ddd，J＝8.7，6.6，1.3Hz，1H)。
步骤2：(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-叔丁基胺
在50℃，向2-溴-3-氟吡啶1-氧化物(511mg，2.7mmol)于DCM(10mL)和三氟苯(4mL)中的溶液中逐份加入叔丁基胺(2.5mL，23.9mmol)和对甲苯磺酸酐(3.7g，11.4mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时，然后过滤。浓缩滤液得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(Si-PPC，Et2O∶戊烷，梯度为0∶100至5∶95)，得到(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-叔丁基胺，其为无色油状物(30mg，5％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.13(dd，J＝8.8，7.3Hz，1H)；6.29(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)；4.49(s，1H)；1.40(s，9H)。
步骤3：6-溴-5-氟吡啶-2-基胺
将(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-叔丁基胺(46mg，0.19mmol)于DCE(2mL)和TFA(2mL)中的溶液在微波反应器中在120℃加热10分钟，然后减压浓缩。将残余物吸收在MeOH中并负载在SCX-2柱上(5g)。用MeOH洗涤所述柱，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物，得到6-溴-5-氟吡啶-2-基胺，其为灰白色固体(25mg，71％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.21(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H)；6.39(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)；4.89-3.75(s，2H)。
步骤4：将6-溴-5-氟吡啶-2-基胺(25mg，0.13mmol)和氯乙醛(0.1mL，50wt.％于水中)于IMS(2mL)中的混合物在密封管中在100℃搅拌18小时，然后冷却至室温并负载在SCX-2柱上(5g)。用MeOH洗涤所需产物，然后用2M NH3/MeOH洗脱，得到5-溴-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶，其为黄色油状物(25mg，89％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.84(s，1H)；7.76(m，1H)；7.61(ddd，J＝9.73，4.67，0.71Hz，1H)；7.21-7.16(m，1H)。
实施例54 5-溴-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
将6-溴-4-甲基-吡啶-2-基胺(374mg，2.0mmol)和氯乙醛(1mL，50wt.％于水中)于IMS(4mL)中的混合物在密封管中在100℃搅拌18小时，然后冷却至室温并负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱产物。除去溶剂后，残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至5∶95)，得到5-溴-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶，其为橙色固体(340mg，82％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.72-7.70(m，1H)；7.63-7.62(m，1H)；7.38-7.37(m，1H)；6.92-6.90(m，1H)；2.40(m，3H)。
实施例55 5-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
将6-溴吡啶-2-基胺(1.0g，5.6mmol)和1-氯丙-2-酮(0.5mL，6.3mmol)于IMS(4mL)中的混合物回流搅拌36小时，然后冷却至室温并负载在SCX-2柱上(20g)。用MeOH洗涤所述柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。除去溶剂后，残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶Et2O，梯度为0∶100至10∶100)，得到5-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，其为黄色油状物(547mg，45％)。LCMS(方法H)：RT＝0.31分钟和2.04分钟，[M+H]+ 211(79Br)和213(81Br)。
实施例56 5-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
步骤1：(6-溴吡啶-2-基)肼
将2，6-二溴吡啶(1.44g，6.1mmol)和肼(1.65mL，32.2mmol)于丁醇(100mL)中的混合物回流搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到(6-溴吡啶-2-基)肼，其为白色固体(1.0g，92％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.36-7.28(m，1H)；6.82(d，J＝7.70Hz，1H)；6.67(d，J＝7.7Hz，1H)；5.97(s，1H)；3.80(s，2H)。
步骤2：将(6-溴吡啶-2-基)肼(500mg，2.66mmol)于乙酸(二乙氧基甲基)酯(2.5mL)中的溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物用戊烷稀释并过滤。用戊烷洗涤沉淀物并在50℃真空干燥1小时，得到5-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶，其为米色固体(410mg，78％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.98(s，1H)；7.83(dt，J＝9.2，0.9Hz，1H)；7.22(dd，J＝9.2，7.0Hz，1H)；7.09(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)。
实施例57 8-苄基氧基-5-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤1：6-溴-2-硝基吡啶-3-醇
在0℃，向6-溴吡啶-3-醇(2.5g，14.4mmol)于乙酸(20mL)中的悬浮液中加入发烟硝酸(0.9mL，22.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，滴加10M氢氧化物水溶液直到pH 4-5(约25mL)。所得混合物用水稀释并减压下部分浓缩。将残余物用EtOAc萃取两次。合并有机馏分并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物与甲苯共沸得到6-溴-2-硝基吡啶-3-醇，其为橙色固体(2.2g，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.92(s，1H)；7.86-7.83(d，J＝8.6Hz，1H)；7.61(d，J＝8.6Hz，1H)。
步骤2：3-苄基氧基-6-溴-2-硝基吡啶
在0℃，向6-溴-2-硝基吡啶-3-醇(1.0g，4.6mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中加入60％氢化钠/矿物油(200mg，5.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，并在室温搅拌15分钟。滴加苄基溴(0.6mL，5.0mmol)，将所得混合物在60℃搅拌1小时，冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，Et2O∶戊烷，梯度为0∶100至100∶0)，得到3-苄基氧基-6-溴-2-硝基吡啶，其为黄色固体(956mg，67％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.60(d，J＝8.6Hz，1H)；7.41-7.35(m，6H)；5.25(s，2H)。
步骤3：3-苄基氧基-6-溴吡啶-2-基胺
将3-苄基氧基-6-溴-2-硝基吡啶(1.6g，5.2mmol)和铁粉(2.9g，51.8mmol)于乙酸(25mL)和IMS(25mL)中的混合物回流搅拌1小时，然后冷却至室温并经硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液得到残余物，所述残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶环己烷，梯度为0∶100至40∶60)，得到3-苄基氧基-6-溴吡啶-2-基胺，其为浅黄色固体(1.0g，71％)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.41-7.34(m，5H)；6.82(d，J＝8.1Hz，1H)；6.71(d，J＝8.1Hz，1H)；5.04(s，2H)；4.80(s，2H)。
步骤4：将3-苄基氧基-6-溴吡啶-2-基胺(1.0g，3.6mmol)和氯乙醛(1.2mL，50wt.％于水中)于IMS(12mL)中的混合物回流搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶Et2O，梯度为0∶100至1∶99)，得到8-苄基氧基-5-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶，其为米色固体(960mg，88％)。LCMS(方法H)RT为3.08分钟；[M+H]+303(79Br)和305(81Br)。
实施例58 3-氟-2-硝基苯基胺
步骤1：3-氟-2-硝基-N-(三苯基亚磷基)苯胺
(3-Fluoro-2-nitro-N-(triphenylphosphoranylidene)benzenamine)
向1-叠氮-3-氟-2-硝基苯(500mg，2.75mmol)于THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入三苯基膦(720mg，2.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌45分钟，然后在水和EtOAc之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物经受快速色谱法(Si-PCC，Et2O)得到所需产物，其为黄色固体(844mg，73％)。LCMS(方法A)：RT为4.36分钟；[M+H]+ 417。
步骤2：向装备有磁力转子的2-5mL微波小瓶中装入3-氟-2-硝基-N-(三苯基亚磷基)苯胺(585mg，1.4mmol)，水(3mL)和TFA(0.1mL)。将反应混合物在160℃辐射15分钟，然后在水和EtOAc之间分配。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使残余物经受快速色谱法(Si-PCC，0-100％Et2O/戊烷)，得到3-氟-2-硝基苯基胺，其为橙色固体(218mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.22(ddd，J＝8.2，8.2，5.5Hz，1H)；6.57(ddd，J＝8.5，1.4，1.4Hz，1H)；6.48(ddd，J＝11.3，8.2，1.4Hz，1H。
实施例59 2-甲基氨基苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
将一缩二碳酸二叔丁酯(951mg，4.36mmol)加至(1H-苯并咪唑-2-基)甲基胺(583mg，3.96mmol)于水(5mL)中的悬浮液中，将所得反应混合物在35℃搅拌2小时。用水稀释混合物并用DCM(2×15mL)和EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空减少溶剂。粗制残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc∶环己烷，梯度为0∶100至30∶70)，得到标题化合物，其为浅棕色固体(720mg，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(1H，d，J＝8.04Hz)，7.38(1H，d，J＝7.85Hz)，7.16(2H，td，J＝7.65，1.27Hz)，6.99(1H，td，J＝7.75，1.20Hz)，3.14(3H，d，J＝4.99Hz)，1.67(9H，s)。
式I(i)噻唑中间体，其中(i)X1为N，和X2为S
实施例65a 4-(5-氯-2-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(3.0g，10.54mmol)和4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉(1.8g，12.66mmol)于DCE(200mL)中的溶液在环境温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.5g，16.5mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(50g)。用MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集洗脱液并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH＝100∶0至99∶1至98∶2至95∶5)，得到4-(5-氯-2-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉，其为奶油色固体(2.66g，61％)。LCMS(方法C)：RT＝2.68分钟，[M+H]+411.3。
实施例65b 2-甲基-2-(4-((7-吗啉代-5-(三丁基锡烷基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺
将2-[4-(5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺(1.0g，2.2mmol)、六正丁基二锡(hexabutylditin)(1.4mL，2.7mmol)和PdCl2{PtBu2(Ph-p-Nme2)}2(161mg，0.2mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气并使其在150℃经受辐射30分钟。反应混合物用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(25g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。合并适当馏分并浓缩，得到残余物，使所述残余物经受快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)。合并适当馏分并浓缩，得到2-甲基-2-(4-((7-吗啉代-5-(三丁基锡烷基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺，其为黄色油状物(1.1g，67％)。LCMS(方法C)RT＝4.83分钟；[M+H]+ 694.1(116Sn)696.1(118Sn)。
实施例65c 5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶(5.1g，0.02mol)悬浮在THF(200mL)中，将所得溶液冷却至-78℃，随后起始物质从溶液中沉淀出来。向搅拌的悬浮液中滴加LiHMDS(1M于THF中，25mL，1.25当量)。加入结束后，将混合物搅拌30分钟，然后加入DMF(9mL，6当量)，将所得溶液在-78搅拌15分钟，然后温热至0并搅拌15分钟。将溶液重新冷却至-78，然后导引(通过阔径双头针头)到搅拌的～0.5M HCl溶液(600mL)中。从溶液中沉淀出的产物为浅黄色粉末。通过用烧结玻璃漏斗过滤分离该浅黄色粉末，用水洗涤并真空干燥过夜，得到5g 5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(87.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.83-3.88(m，4H)，4.06-4.15(m，2H)，4.72(m，2H)和9.95(s，1H)。
实施例65d 5-氯-2-[3-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(400mg，1.40mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)硫吗啉-1，1-二氧化物(321mg，1.69mmol)和粉末状分子筛(600mg)于DCE(20mL)中的混合物在室温搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(595mg，2.80mmol)。将反应混合物搅拌65小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩，得到5-氯-2-[3-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶，其为橙色粉末(572mg，89％)。LCMS(方法H)：RT为2.43分钟[M+H]+ 459.2。
实施例65e 5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(650mg，2.28mmol)、3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷(313mg，2.22mmol)和粉末状分子筛(1.2g)于DCE(40mL)中的混合物在室温搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(941mg，4.44mmol)。将反应混合物搅拌24小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)，得到5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]噻唑并[5，4-d]嘧啶，其为橙色粉末(630mg，67％)。LCMS(方法A)：RT为2.54分钟[M+H]+ 410.2。
实施例65f 2-[1-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(5.11g，17.9mmol)、2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(3.08g，21.5mmol)和粉末状分子筛(9g)于DCE(85mL)中的混合物在室温搅拌1.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.61g，35.9mmol)。将反应混合物搅拌90小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤所述硅藻土垫。有机相用盐水洗涤并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:DCM，0-100％)，得到2-[1-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇，其为橙色固体(4.96g，67％)。LCMS(方法A)：RT为2.77分钟[M+H]+ 412.2。
实施例65g 5-氯-2-((E)-2-甲氧基乙烯基)-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶
在氮气中和在0℃，向搅拌的氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(3.37g，9.83mmol)于无水THF(40mL)中的悬浮液中滴加1M LiHMDS的THF溶液(9.8mL，9.8mmol)。15分钟后，将溶液冷却至-78℃，加入5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(2.0g，7.02mmol)于无水THF(40mL)中的悬浮液。5分钟后，将混合物温热至室温，再搅拌1.5小时，然后用H2O淬灭。过滤所得的沉淀物，用EtOAc洗涤并真空干燥，得到5-氯-2-((E)-2-甲氧基乙烯基)-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶(730mg，33％)，其为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.48(d，J＝12.8Hz，1H)，6.01(d，J＝12.8Hz，1H)，4.44-4.24(br s，4H)，3.83(m，4H)，3.79(s，3H)。
实施例65h 2-{1-[2-(5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)乙基]哌啶-4-基}丙-2-醇
在50℃，将5-氯-2-((E)-2-甲氧基乙烯基)-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶(730mg，2.33mmol)在37wt.％HCl(水溶液)/THF(4∶8mL)中搅拌2小时。将溶液冷却，在EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配，分离有机层并用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并真空浓缩，得到残余物(1.4g)，将所述残余物吸收在DCE(30mL)中。然后加入2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(300mg，2.10mmol)和粉末状分子筛。将反应混合物在室温搅拌5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(900mg，4.25mmol)，将所得混合物再搅拌18小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上(用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物)。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为橙色固体(120mg，2步的收率为12％)。LCMS(方法H)：RT＝2.55分钟，[M+H]+ 426.5。
实施例65i 2-(5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]乙酮
在氮气中和在-78℃，向搅拌的5-氯-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶(500mg，1.85mmol)于THF(30mL)中的溶液中滴加1M LiHMDS的THF溶液(2.80mL，2.80mmol)。2小时后，将溶液倒在CO2(s)垫上，将所得混合物温热至室温。混合物在DCM和0.1M HCl(水溶液)之间分配，分离有机层，干燥(分相器)并真空浓缩。将所得粗制物通过快速色谱法纯化(Si-PCC，0-5％MeOH/DCM)，得到残余物(200mg)，将一部分残余物(58mg)吸收在DMF(2mL)中，加入2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(32mg，0.22mmol)、HATU(84mg，0.22mmol)和DIPEA(0.10mL，0.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，混合物在EtOAc和水之间分配，干燥(MgSO4)有机层并蒸发，得到深橙色油状物。通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(40mg，49％)，其为深橙色固体。LCMS(方法H)：RT为3.96分钟，[M+H]+440.4。
实施例65j N1-(7-吗啉代-2-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯-1，2-二胺
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶(500mg，1.22mmol)、1，2-二氨基苯(300mg，2.77mmol)、醋酸钯(80mg，0.36mmol)、BINAP(110mg，0.18mmol)和碳酸铯(600mg，1.84mmol)于1，4-二噁烷(5mL))中的混合物用氩气吹洗，然后将其在150℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(25g)(用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物)。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶2M NH3/MeOH＝100∶0至99∶1至98∶2至97∶3)，得到N1-(7-吗啉代-2-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯-1，2-二胺，其为白色固体(283mg，48％)。LCMS(方法H)：RT 2.40分钟，[M+H]+ 483。
实施例65k 2-[1-(7-(吗啉-4-基)-5-(三丁基锡烷基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇
将2-[1-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇(500mg，1.21mmol)，六正丁基二锡(910μL，1.81mmol)和PdCl2{PtBu2(Ph-p-Nme2)}2(85mg，0.116mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后将其在150℃经受微波辐射30分钟。反应混合物用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；100∶0至98∶2至95∶5)，得到标题化合物，其为黄色固体(681mg，84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.31(m，4H)；3.82(m，6H)；3.05(m，2H)；2.16(m，2H)；1.74(m，2H)；1.65-1.54(m，7H)；1.43-1.24(m，9H)；1.19(s，6H)；1.13(m，6H)；0.88(t，J＝7.3Hz，9H)。
实施例65l 4-(5-氯-2-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉
将5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(1.0g，3.52mmol)，4-氧杂环丁烷-3-基哌啶(536mg，4.23mmol)和分子筛(粉末，6.56g)于DCE(30mL)中的溶液在环境温度搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.49g，7.05mmol)，将混合物搅拌6小时，然后经垫过滤并真空浓缩滤液。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；梯度为从100∶0至97∶3)，得到标题化合物，其为奶油色固体(334mg，41％)。LCMS(方法A)：RT＝2.48分钟，M+H+＝410。
实施例65m 2-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-1-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]乙酮
将(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)乙酸(80mg，0.25mmol)、2-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(48mg，0.31mmol)、HATU(116mg，0.31mmol)和DIPEA(133μL，0.76mmol)于DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌65小时，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到标题化合物，其为橙色固体(65mg，56％)。LCMS(方法H)：RT为2.02分钟[M+H]+ 455.3。
实施例65n 5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶
将5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶(3.0g，11.7mmol)、2-乙基苯并咪唑(1.88g，12.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(534mg，0.60mmol)、XPhos(1.11g，2.34mmol)和Cs2CO3(7.62g，23.4mmol)于二噁烷(60mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热16小时。反应混合物经过滤，滤液在EtOAc和H2O中间分配。有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:DCM，0-90％)，然后用iPrOAc重结晶，得到标题化合物(3.17g，74％)。LCMS(方法A)：RT为2.74分钟[M+H]+ 367.1。
实施例65o 5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-2-碘-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶
将5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶(1.92g，5.23mmol)于THF(60mL)中的溶液冷却至-40℃，然后滴加LiHMDS(6.3mL，6.28mmol，1M于THF中的溶液)。将所得混合物历时30分钟温热至-5℃，然后将混合物冷却至-30℃，接着加入1-氯-2-碘乙烷(2.0g，10.47mmol)于THF(6mL)中的溶液。将所得混合物温热至0℃，然后用NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:DCM，50-80％)，接着用iPrOAc重结晶，得到标题化合物，其为黄色固体(1.58g，62％)。LCMS(方法A)：RT为3.50分钟[M+H]+493.0。
实施例65p
(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]甲酮
将5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸(200mg，0.67mmol)、2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(105mg，0.73mmol)、HATU(278mg，0.73mmol)和DIPEA(130μL，0.75mmol)于DCM(7mL)中的混合物在室温搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-2％)，得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.15(1H，d，J＝13.36Hz)，4.79(1H，d，J＝13.25Hz)，4.35(4H，宽单峰)，3.85(4H，t，J＝4.75Hz)，3.16-3.13(1H，m)，1.92(2H，t，J＝15.39Hz)，1.75-1.60(1H，m)，1.49-1.38(4H，m)，1.22(6H，d，J＝6.97Hz)。
实施例65q (5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2，2-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮
将5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸(100mg，0.33mmol)、3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基哌嗪(62mg，0.36mmol)、HATU(278mg，0.37mmol)和DIPEA(65μL，0.37mmol)于DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-2％)，得到标题化合物，其为黄色固体。LCMS(方法H)：RT为2.67分钟，[M+H]+ 453.3。
实施例65r 5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛
将5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(1.0g，3.51mmol)、2-乙基苯并咪唑(512mg，3.71mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(90mg，2.5mol％)、XPhos(158mg，10mol％)和Cs2CO3(1.6g，4.91mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在115℃加热17小时。经过滤反应混合物，用热二噁烷洗涤所述真空浓缩滤液。所得残余物用Et2O研磨，过滤收集所得棕色固体并真空干燥，得到标题化合物(1.23g，88％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ10.01(1H，s)，8.09-8.09(1H，m)，7.75-7.74(1H，m)，7.33-7.26(2H，m)，5.00-4.00(4H，宽单峰)，3.93(4H，t，J＝4.72Hz)，3.37(2H，q，J＝7.45Hz)，1.46(3H，t，J＝7.45Hz)。
实施例65s
[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]甲醇
向5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(1.2g，3.04mmol)于DCE(30mL)中的溶液中加入MeOH(3mL)和NaBH4(119mg，3.15mmol)，将所得混合物在室温搅拌4小时。真空浓缩反应混合物，所得残余物用H2O研磨。过滤收集所得固体并真空干燥，得到标题化合物(1.18g，98％)。LCMS(方法H)：RT为2.42分钟，[M+H]+ 397.4。
实施例65t 2-溴甲基-5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶
向[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]甲醇(1.18g，2.97mmol)于DCM(60mL)中的悬浮液中加入PBr3(3.36mL，3.36mmol，1M于DCM中的溶液)，将所得混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用DCM稀释，有机相用H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(673mg，49％)。LCMS(方法H)：RT为3.24分钟，[M+H]+ 459.1和461.1(1∶1)。
实施例65u [5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基]膦酸二甲酯
将2-溴甲基-5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶(670mg，1.46mmol)于亚磷酸三甲酯(10mL)中的混合物加热至回流(120℃)，保持1小时，然后真空浓缩。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:DCM，0-2％)和(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-5％)纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(620mg，87％)。LCMS(方法H)：RT为2.46分钟，[M+H]+489.3
实施例65v 3-[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基亚甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在-78℃，向二异丙基胺(200μL，1.42mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中加入n-BuLi(556μL，1.42mmol，2.5M于己烷中)，将所得混合物搅拌20分钟。在-78℃，将所得溶液加至[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基]膦酸二甲酯(620mg，1.27mmol)于THF(11mL)中的悬浮液中。将所得混合物温热至室温，然后加入3-氧代-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(250mg，1.46mmol)于THF(1.5mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌5小时，然后用H2O淬灭。真空浓缩混合物，残余物在DCM和盐水之间分配。干燥(MgSO4)有机相并真空浓缩。经硅胶垫过滤所得残余物，得到标题化合物(493mg，73％)。LCMS(方法H)：RT为3.72分钟，[M+H]+534.3。
实施例65w 2-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶
步骤1：3-[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基亚甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(493g，0.92mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中加入10％Pd(OH)2/C(200mg)，将所得混合物在氢气中搅拌2小时。经过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。将滤液负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物，得到标题化合物。
步骤2：向3-[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯于DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到2-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶，其为黄色油状物(209mg，两步的收率为52％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.99-7.98(1H，m)，7.75-7.74(1H，m)，7.28-7.25(2H，m)，4.41(4H，宽单峰)，3.89-3.84(5H，m)，3.59(2H，t，J＝7.25Hz)，3.48(2H，s)，3.36-3.34(5H，m)，1.43(3H，t，J＝7.47Hz)。
实施例65x 4-[1-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-2-酮
将5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(285mg，1.00mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮(190mg，1.22mmol)和粉末状分子筛(1.0g)于DCE(10mL)中的混合物在室温搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(420mg，1.98mmol)。将所得混合物搅拌16小时，然后经过滤，用DCM洗涤所述真空浓缩滤液，所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，2-10％)，得到标题化合物(321mg，75％)。LCMS(方法A)：RT为1.96和0.33分钟[M+H]+ 424.3。
实施例65y(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸(301mg，1.0mmol)于DCM(6mL)中的悬浮液中加入草酰氯(847μL，10.00mmol)，将所得混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩并与甲苯共沸。在0℃，将所得黄色固体悬浮在DCM(6mL)和NEt3(418μL，3.00mmol)的混合物中，然后加入4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉(142mg，1.00mmol)。所得混合物在1小时后温热至室温，然后再搅拌30分钟。反应混合物在DCM和H2O之间分配，干燥有机相(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物用EtOAc研磨并真空干燥，得到标题化合物，其为灰白色固体(269mg，63％)。LCMS(方法H)：RT为2.19分钟[M+H]+ 425.3。
实施例65z 5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-甲醛
向冷却至-78℃和氩气中的5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶(2g，7.79mmol)于无水四氢呋喃中的悬浮液中滴加-78℃的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(11.7mL，11.68mmol)，将所得反应混合物在-78℃搅拌1小时。随后缓慢加入DMF，将混合物再搅拌30分钟。历时10分钟使温度升至-5℃，然后再次冷却至-78℃。将所得反应混合物通过套管转移到冰冷却的1M HCl水溶液(400mL)中并剧烈搅拌。水相用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。有机层用水(1×125mL)和盐水(2×125mL)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。真空减少溶剂得到标题化合物，其为橙色-棕色固体(1.82g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.19(1H，s)，4.03(4H，t，J＝4.90Hz)，3.87(4H，t，J＝4.90Hz)。
实施例66a 5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-甲醛(250mg，0.88mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)-吗啉(150mg，1.05mmol)和分子筛(1.0g)于1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物在室温和氮气中搅拌1.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(280mg，1.32mmol)，将所得反应混合物在室温搅拌16小时。真空减少溶剂，将残余物负载在SCX-2柱上(10g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH和DCM的混合物洗脱所需产物。所得残余物进一步通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH∶DCM＝0∶100至6∶94(体积))。真空减少溶剂得到标题化合物，其为黄色固体(165mg，46％)。LCMS(方法A)：RT为2.31分钟，[M+H]+411.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.11(2H，s)，3.95(4H，t，J＝4.85Hz)，3.83(4H，t，J＝4.84Hz)，3.74-3.67(6H，m)，3.22(2H，t，J＝6.84Hz)，3.12-3.11(1H，m)，2.34(4H，s)。
实施例66b 2-[1-(5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-甲醛(400mg，1.4mmol)、2-(哌啶-4-基)-丙-2-醇(242mg，1.7mmol)和分子筛(1.5g)于1，2-二氯乙烷(20mL)中的混合物在室温搅拌6小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(593mg，2.8mmol)，将所得反应混合物在室温和氮气中搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，(10％MeOH/EtOAc)∶EtOAc，梯度为0∶100至20∶80)，得到标题化合物，其为橙色固体(344mg，60％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.98-3.93(6H，m)，3.85(5H，m)，3.08(2H，m)，2.28(2H，m)，1.79(2H，m)，1.48(3H，m)，1.23-1.21(6H，m)。
实施例66c 2-[4-(5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-甲醛(250mg，0.88mmol)、2-(哌嗪-1-基)-异丁酰胺(173mg，1.01mmol)和分子筛(1.0g)于1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物在室温和氮气中搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(280mg，1.32mmol)，将所得反应混合物在室温搅拌16小时。真空减少溶剂，将残余物负载在SCX-2柱上(25g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH和DCM的混合物洗脱所需产物。所得残余物进一步通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH∶DCM：梯度为0∶100至6∶94)。真空减少溶剂得到标题化合物，其为黄色固体(275mg，60％)。LCMS(方法H)：RT为2.41分钟，[M+H]+ 440.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.04(1H，br s)，5.22(1H，br s)，3.97-3.95(6H，m)，3.85(4H，t，J＝4.80Hz)，2.67(8H，m)，1.25(6H，s)。
实施例66d 2-[4-(7-(吗啉-4-基)-5-(三丁基锡烷基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺
将2-[4-(5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(120mg，0.27mmol)，PdCl2{PtBu2(Ph-p-NMe2)}2(19.5mg，0.027mmol)和六正丁基二锡(0.203mL，0.405mmol)于1，4-二噁烷(1.2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在150℃经受微波辐射30分钟。将粗制残余物负载在SCX-2柱上(20g)，用DCM/MeOH洗涤，随后用2M NH3/MeOH和DCM的混合物洗脱所需产物。所得残余物进一步通过柱色谱法纯化(Si-PCC，环己烷∶丙酮，梯度为100∶0至60∶40)。真空减少溶剂得到标题化合物，其为黄色胶状物(210mg，62％)LCMS(方法A)：RT为4.26分钟，[M+H]+ 694(116Sn)696(118Sn)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.06(1H，s)，5.20(1H，s)，3.97(2H，s)，3.92(4H，t，J＝4.60Hz)，3.84(4H，t，J＝4.60Hz)，2.65(8H，m)，1.60-1.58(6H，m)，1.35-1.33(6H，m)，1.25(6H，s)，1.16-1.14(6H，m)，0.87(9H，t，J＝7.32Hz)。
实施例66e 4-[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基亚甲基]哌啶-1-羧酸苯甲酯
在-78℃，向二异丙基胺(121μL，0.86mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中加入n-BuLi(336μL，0.86mmol，2.5M于己烷中)，将所得混合物搅拌30分钟。在-78℃，将所得溶液加至[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基]膦酸二甲酯(375mg，0.77mmol)于THF(6mL)中的悬浮液中。将所得混合物温热至室温，然后加入4-氧代哌啶-1-羧酸苯甲酯(206mg，0.88mmol)于THF(1mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后用H2O淬灭。真空浓缩混合物，残余物在EtOAc和H2O之间分配。干燥(MgSO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:戊烷，50-75％)，得到4-[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基亚甲基]哌啶-1-羧酸苯甲酯(300mg，66％)。LCMS(方法H)：RT为3.98分钟，[M+H]+ 596.4。
实施例66f 5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-(吗啉-4-基)-2-哌啶-4-基甲基噻唑并[5，4-d]嘧啶
向4-[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基亚甲基]哌啶-1-羧酸苯甲酯(300mg，0.50mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中加入10％Pd(OH)2/C(200mg)，将所得混合物在氢气中搅拌2小时。经过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。将滤液负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，2M NH3/MeOH:DCM，0-10％)，得到5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-(吗啉-4-基)-2-哌啶-4-基甲基噻唑并[5，4-d]嘧啶(96mg，41％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.99-7.98(1H，m)，7.74-7.73(1H，m)，7.30-7.26(2H，m)，4.43(4H，s)，3.88(4H，t，J＝4.74Hz)，3.33(2H，q，J＝7.48Hz)，3.12-3.08(2H，m)，2.99(2H，d，J＝7.14Hz)，2.63(2H，td，J＝12.12，2.54Hz)，2.03-1.91(1H，m)，1.79(2H，brdd，J＝13.18Hz)，1.42(3H，t，J＝7.48Hz)，1.30-1.29(2H，m)。
实施例66g 乙酸2-{4-[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基]哌啶-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代乙酯
将5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-(吗啉-4-基)-2-哌啶-4-基甲基噻唑并[5，4-d]嘧啶(96mg，0.21mmol)、乙酸1-氯羰基-1-甲基乙酯(40μL，0.28mmol)和NEt3(40μL，0.31mmol)于DCM(1mL)中的混合物在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到乙酸2-{4-[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基]哌啶-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代乙酯。LCMS(方法A)：RT为3.19分钟[M+H]+ 592.2。
式I(ii)噻吩基中间体，其中(ii)X1为CR7，和X2为S
实施例70a 9-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮
将6-溴甲基-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg，1.43mmol)、1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-酮(315mg，1.85mmol)和碳酸钾(450mg，3.26mmol)于DMF(40mL)中的溶液在环境温度搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集洗脱液并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH＝100∶0至98∶2至95∶5)，得到9-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮，其为白色固体(515mg，82％)。LCMS(方法A)：RT 2.51分钟，[M+H]+ 438.1。
实施例70b 2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]异丁酰胺
将2-[4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]异丁酰胺(1.0g，2.3mmol)、六正丁基二锡(1.4mL，2.7mmol)和PdCl2{PtBu2(Ph-p-Nme2)}2(161mg，0.2mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气，然后在150℃经受微波辐射30分钟。反应混合物用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(25g)。用MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。合并适当馏分并浓缩，得到残余物，使所述残余物经受快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)。合并适当馏分并浓缩得到2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]异丁酰胺，其为白色泡沫(0.9g，56％)。LCMS(方法C)RT 3.88分钟；[M+H]+693.1(116Sn)695.1(118Sn)。
实施例70c 2-[4-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺
向2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(1.00g，3.36mmol)于DCE(50mL)中的溶液中加入2-(哌嗪-1-基)异丁酰胺(630mg，3.69mmol)、原甲酸三甲酯(3.67mL，33.58mmol)和乙酸(0.19mL，3.36mmol)。在室温搅拌3小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.10g，5.03mmol)，将所得混合物再搅拌17小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱。所得残余物用MeOH研磨，得到2-[4-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺，其为白色固体(1.12g，74％)。LCMS(方法C)：RT＝2.88分钟，[M+H]+ 453。
实施例70d 2-[4-(7-甲基-4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺
将2-[4-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(194mg，0.43mmol)、六正丁基二锡(373mg，0.64mmol)、PdCl2{PtBu2(Ph-p-Nme2)}2(30mg，10mol％)于二噁烷(2mL)中的混合物用氮气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至05∶95)，得到2-[4-(7-甲基-4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺，其为无色油状物(192mg，63％)。LCMS(方法D)：RT为2.92分钟，[M+H]+ 705(116Sn)，707(118Sn)。
实施例70e 2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(4-(吗啉-4-基)-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
将2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(2.0g，7.1mmol)和4-(哌啶-4-基)-吗啉(1.4g，8.5mmol)于DCE(40mL)中的混合物在室温搅拌15小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化物(2.2g，10.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(70g)。用MeOH/DCM(1/1∶v/v)洗涤所述柱，用(2M NH3/MeOH)/DCM(1/1∶v/v)洗脱所需产物。除去溶剂，残余物在热IMS中研磨，过滤并在60℃真空干燥1小时，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(4-(吗啉-4-基)-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为白色固体(2.6g，84％)。LCMS(方法C)：RT为0.34分钟和1.67分钟；[M+H]+ 438。
实施例70f 4-(吗啉-4-基)-6-(4-(吗啉-4-基)-哌啶-1-基甲基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶
将2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(4-(吗啉-4-基)-哌啶-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(874mg，2.0mmol)、六正丁基二锡(1.1mL，2.2mmol)和PdCl2{PtBu2(Ph-p-Nme2)}2(71mg，0.1mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气，然后在150℃经受微波辐射20分钟。将反应混合物用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。合并适当馏分并浓缩，得到残余物，使所述残余物经受快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶EtOAc，梯度为0∶100至40∶60)。合并适当馏分并浓缩，得到4-(吗啉-4-基)-6-(4-(吗啉-4-基)-哌啶-1-基甲基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为浅黄色油状物(823mg，59％)。LCMS(方法C)：RT＝2.72分钟；[M+H]+ 692(116Sn)694(118Sn)。
实施例70g [1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-基]二甲基胺
将2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(5.0g，17.7mmol)和二甲基(哌啶-4-基)胺(2.7g，21.2mmol)于DCE(100mL)中的混合物在室温搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化物(5.6g，26.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(2×70g)。用MeOH/DCM(1/1∶v/v)洗涤所述柱，用(2M NH3/MeOH)/DCM(1/1∶v/v)洗脱所需产物。除去溶剂，残余物从IMS中沉淀出来，得到[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-基]二甲基胺，其为白色固体(4.45g，64％)。LCMS(方法B)：RT为0.37分钟和1.85分钟；[M+H]+ 396。
实施例70h 二甲基-[1-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-基]胺
将[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-基]二甲基胺(1.0g，2.5mmol)、六正丁基二锡(1.5mL，3.0mmol)和PdCl2{PtBu2(Ph-p-Nme2)}2(128mg，0.18mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气，然后在160℃经受微波辐射20分钟。反应混合物用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(25g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。合并适当馏分并浓缩，得到残余物，使所述残余物经受快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至40∶60)。合并适当馏分并浓缩，得到二甲基-[1-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-基]胺，其为浅黄色油状物(879mg，54％)。LCMS(方法C)：RT＝2.76分钟；[M+H]+ 650(116Sn)652(118Sn)。
实施例70i 1-[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-醇
将2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(136mg，0.48mmol)、1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇(90mg，0.58mmol)和粉末状分子筛(260mg)于DCE(15mL)中的混合物搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(202mg，0.96mmol)。将所得混合物搅拌18小时，然后经过滤，将滤液负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(153mg，75％)。LCMS(方法H)：RT为1.88分钟[M+H]+ 424.3。
实施例70j 2-氯-6-(2，2-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
将2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(400mg，1.42mmol)、3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基哌嗪(290mg，1.71mmol)和粉末状分子筛(500mg)于DCE(20mL)中的混合物在室温搅拌3小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(420mg，1.98mmol)。将所得混合物搅拌18小时，然后经过滤。将滤液负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，得到标题化合物，其为奶油色固体(305mg，49％)。LCMS(方法H)：RT为2.12分钟，[M+H]+ 438.3。
实施例70k 3-(2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在-78℃，向(2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)膦酸二甲酯(3.0g，7.94mmol)于THF(150mL)中的悬浮液中加入LiHMDS(8.8mL，8.80mmol，1M于THF中的溶液)，将所得混合物搅拌30分钟，然后温热至室温，接着加入3-氧代-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.51g，8.82mmol)于THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用H2O和MeOH淬灭并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:DCM，5-100％)，得到标题化合物，其为黄色固体(2.14g，63％)。LCMS(方法A)：RT为3.97分钟[M+H]+ 423.3。
实施例70l 3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基亚甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g，2.51mmol)、2-乙基苯并咪唑(400mg，2.74mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(115mg，0.13mmol)、XPhos(240mg，0.50mmol)和Cs2CO3(1.25g，3.84mmol)于二噁烷(25mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在110℃加热16小时。经过滤反应混合物，用DCM洗涤并真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到标题化合物，其为橙色固体(1.5g，定量)。LCMS(方法A)：RT为3.40分钟[M+H]+ 533.4。
实施例70m 3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基亚甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g，2.51mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中加入10％Pd/C(275mg)，将所得混合物在氢气中搅拌65小时。经过滤反应混合物，用EtOH洗涤并真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到标题化合物，其为橙色油状物(0.71g，53％)。LCMS(方法A)：RT为3.22分钟[M+H]+ 535.4。
实施例70n 6-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶
向3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(700mg，1.31mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，将所得混合物在室温搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到标题化合物，其为橙色胶状物(522mg，91％)。LCMS(方法A)：RT为1.80分钟[M+H]+ 435.4。
式I(iii)嘌呤中间体，其中(iii)X1为N，和X2为NR2
实施例75a 2，6-二氯-9-甲基-9H-嘌呤4
用硫酸水解5-氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲腈1的氰基，得到5-氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺2。与脲环化得到9-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，9H)-二酮3。用五氯化磷和三氯氧磷氯化得到2，6-二氯-9-甲基-9H-嘌呤4(CAS Registry2382-10-7)。
实施例75b 2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇
在50℃，向4-(2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(100g)/甲醇(500mL)中加入对甲苯磺酸一水合物(6g)。将反应混合物搅拌30分钟，随后白色固体从溶液中完全析出。过滤固体并通过布氏漏斗收集，用甲醇冲洗并真空干燥，得到4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)吗啉。随后在50℃，将碳酸铯(200g)和碘甲烷(30mL)加至搅拌的4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)吗啉于DMF中的溶液中。通过LC-MS监测反应直到结束(约30分钟)，随后将溶剂浓缩至干。随后将粗制反应混合物在水中悬浮使4-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(72g)沉淀，其为白色固体，过滤所述白色固体并真空干燥过夜。
在-78℃，向搅拌的4-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(10g)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(9.0mL)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入2.5M正丁基锂/四氢呋喃(35mL)。将溶液在-40℃搅拌30分钟，然后重新冷却至-78℃，随后加入DMF(8mL)，将反应混合物再搅拌1小时。将反应在冷0.25N HCl溶液中通过10mL血清移液管等分液(serological pipet aliquot)淬灭。加入冰以保持淬灭溶液的温度低于5℃，从而避免在后处理过程中形成副产物。过滤2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-甲醛(11g)(以浅黄色固体形式沉淀)，用水冲洗并真空干燥。
在0℃，将2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-甲醛(17.2g)于MeOH(800mL)中的溶液用硼氢化钠(5g)逐份处理。将反应混合物温热至室温并搅拌15分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗制(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲醇(16.9g)，其为白色固体。
在0℃，向粗制(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲醇(16.5g)于二氯乙烷(600mL)和THF(400mL)的混合物中滴加三溴氧磷(11mL)。将反应混合物搅拌1小时，随后过滤沉淀的固体，用水冲洗，收集并干燥得到4-(8-(溴甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(15.6g)，其为白色固体。
使2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(0.73g)与4-(8-(溴甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(1.6g)通过一般操作C反应，得到2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(1.76g)，其为白色固体。
实施例75c 9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛
将Pd2(dba)3(161mg，0.18mmol)、Xphos(CAS登记号：564483-18-7，336mg，0.72mmol)、2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(1.0g，3.52mmol)、2-乙基-1H-苯并咪唑(500mg，3.73mmol)、碳酸铯(2.3g，7mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物脱气5分钟并在微波辐射下在145℃加热30分钟。经硅藻土垫趁热过滤反应混合物，用热二噁烷洗涤所述垫。产物立即沉淀，其为浅黄色固体。过滤固体并在50℃真空干燥，得到9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(650mg，50％)。可从母液中回收额外物质。LCMS(方法H)：RT为3.39分钟；[M+MeOH]+ 410。
实施例75d 2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛
将Pd2(dba)3(458mg，0.5mmol)、Xphos(954mg，2.0mmol)、2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(5.64g，20.0mmol)、2-乙基-1H-苯并咪唑(3.21g，22.0mmol)、碳酸铯(9.78g，30.0mmol)于二噁烷(80mL)中的混合物脱气5分钟并回流加热18小时。经硅藻土垫趁热过滤反应混合物，用热二噁烷洗涤所述垫。减压浓缩合并的滤液，得到残余物，在Et2O(约100mL)中研磨所述残余物，过滤并在50℃真空干燥，得到2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛，其为黄色固体(4.5g)。LCMS(方法H)：RT为3.63分钟；[M+MeOH]+ 424。
实施例75e 2-(2-环丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(210mg，0.79mmol)、2-环丙基苯并咪唑(150mg，0.95mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(44mg，0.05mmol)、Xphos(90mg，0.18mmol)和Cs2CO3(618mg，1.90mmol)于二噁烷(3mL)和DMF(1mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在145℃加热45分钟。经硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，0-75％)，得到2-(2-环丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛，其为橙色固体(282mg，89％)。LCMS(方法H)：RT为3.79分钟，[M+H]+ 436.4。
实施例75f 2-[2-(2-羟基乙基)苯并咪唑-1-基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(500mg，1.78mmol)、2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙醇(335mg，2.06mmol)、Pd2dba3(40mg，0.043mmol)、Xphos(85mg，0.18mmol)和碳酸铯(840mg，2.58mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在145℃经受微波辐射30分钟。经垫过滤反应混合物并真空浓缩滤液。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶MeOH；100∶0至98∶2至95∶5至90∶10)，得到2-[2-(2-羟基乙基)苯并咪唑-1-基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛，其为黄色固体(487mg，67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.93(s，1H)；8.16-8.12(m，1H)；7.76-7.72(m，1H)；7.35-7.29(m，2H)；4.52(m，4H)；4.20(t，J＝5.3Hz，2H)；4.14(s，3H)；3.91(m，5H)和3.57(t，J＝5.3Hz，2H)。
实施例75g 8-氯甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
向[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]甲醇(200mg，0.51mmol)于DCM(6mL)和DMF(100μL)中的悬浮液中加入草酰氯(129μL，1.52mmol)，将所得溶液在室温搅拌19小时。将反应混合物真空浓缩成油状物，通过柱色谱法纯化所述油状物(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到8-氯甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤，其为不纯混合物，将该混合物直接用在随后的反应中。
实施例75h 2-氯-8-[3-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(400mg，1.42mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)硫吗啉-1，1-二氧化物(324mg，1.70mmol)和粉末状分子筛(900mg)于DCE(20mL)中的混合物在室温搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(602mg，2.84mmol)。将反应混合物搅拌40小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-15％)，得到2-氯-8-[3-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤，其为奶油色固体(587mg，91％)。LCMS(方法H)：RT为2.25分钟[M+H]+ 456.3。
实施例75i 2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基)-9H-嘌呤
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(235mg，0.82mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉(122mg，0.86mmol)和粉末状分子筛(300mg)于DCE(8mL)中的混合物在室温搅拌3小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(346mg，1.63mmol)。将反应混合物搅拌65小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水洗涤并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)，得到2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基)-9H-嘌呤，其为奶油色固体(165mg，49％)。LCMS(方法A)：RT为2.22分钟[M+H]+ 408.2。
实施例75j 2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-8-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9H-嘌呤
步骤1：2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲醛
步骤1：将2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.8g，2.27mmol)、2-乙基-1H-苯并咪唑(0.4g，2.72mmol)、Xphos(0.216g，0.45mmol)、Pd2(dba)3(0.104g，0.11mmol)和Cs2CO3(1.48g，4.54mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在145℃经受微波辐射45分钟。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶环己烷，梯度为0∶100至75∶25)，得到2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-8-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9H-嘌呤，其为黄色泡沫(0.444g，43％)。LCMS(方法A)：RT＝4.05min，[M+H]+ 494.4。
步骤2：向10mL圆底烧瓶中装入2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.22g，0.48mmol)、3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷盐酸盐(0.093g，0.53mmol)于DCE(5mL)中的溶液、三甲氧基甲烷(0.518mL，4.8mmol)和乙酸(0.03mL，0.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.152g，0.72mmol)，将反应混合物在室温再搅拌72小时。悬浮液在DCM和水之间分配；分离有机层并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-8-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9H-嘌呤，其为橙色油状物(0.356g，99％)。LCMS(方法A)：RT＝2.97min，[M+H]+ 587.4。
实施例75k N-[9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤-2-基]苯-1，2-二胺
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤(0.2g，0.49mmol)、苯-1，2-二胺(0.106g，0.98mmol)、Xphos(0.047g，0.098mmol)、Pd2(dba)3(0.022g，0.025mmol)和Cs2CO3(0.32g，0.98mmol)于DMF(2mL)中的混合物在150℃经受微波辐射30分钟。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩溶液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)，得到N-[9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤-2-基]苯-1，2-二胺，其为黄色泡沫(0.117g，50％)。LCMS(方法A)：RT＝2.14min，[M+H]+479.2。
实施例75l 2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9H-嘌呤
向25mL圆底烧瓶中装入2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.173g，0.65mmol)、3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷盐酸盐(0.138g，0.78mmol)和分子筛(0.9g)于DCE(7mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.274g，1.29mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶EtOAc，梯度为0∶100至10∶90)，得到2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9H-嘌呤，其为白色泡沫(0.117g，45％)。LCMS(方法A)：RT＝2.40min，[M+H]+ 407.2
实施例75m N-{9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9H-嘌呤-2-基}苯-1，2-二胺
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9H-嘌呤(0.25g，0.61mmol)、苯-1，2-二胺(0.133g，1.23mmol)、Xphos(0.059g，0.123mmol)、Pd2(dba)3(0.028g，0.031mmol)和Cs2CO3(0.17g，1.23mmol)于DMF(2.5mL)中的混合物在150℃经受微波辐射30分钟。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)，得到标题化合物，其为棕色泡沫(0.234g，80％)。LCMS(方法A)：RT＝2.20min，[M+H]+ 479.4。
实施例75n 2-[1-(9-甲基-6-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇
将2-[1-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基)-哌啶-4-基]丙-2-醇(500mg，1.23mmol)、六正丁基二锡(0.928mL，1.84mmol)、PdCl2{PtBu2(Ph-p-Nme2)}2(88mg，0.122mmol)于二噁烷(2.5mL)和NMP(0.25mL)中的混合物脱气，然后在150℃经受微波辐射45分钟。经硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。将残余物溶解在DCM(10mL)中，用水(10mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。浓缩溶液得到残余物，使所述残余物先后经受快速柱色谱(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至7.5∶92.5)和(Si-PPC，EtOAc∶环己烷，梯度为0∶100至100∶0)。合并适当馏分并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(236mg，29％)。LCMS(方法A)RT 4.58分钟；[M+H]+ 663.3(116Sn)665.3(118Sn)。
实施例75o (2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛
在氮气中和在0℃，向搅拌的氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(1.49g，4.35mmol)于无水THF(10mL)中的悬浮液中滴加1M LiHMDS的THF溶液(4.35mL，4.35mmol)。15分钟后，加入2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(1.02g，3.62mmol)于无水THF(10mL)中的悬浮液。30分钟后，将混合物温热至室温并再搅拌1小时，然后用H2O淬灭。混合物在EtOAc和0.5MHCl(水溶液)之间分配，分离有机层并先后用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并蒸发，得到残余物(2.2g)，将所述残余物溶解在MeOH中，负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物，得到残余物(860mg)，将所述残余物吸收在37wt.％HCl(水溶 液)/THF(8∶16mL)中。将所得混合物在50℃搅拌2小时，然后将其冷却，在EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PCC，0-100％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物(451mg，两步的收率为42％)，其为橙色固体。LCMS(方法H)：RT为3.29分钟，[M+H]+ 296.2。
实施例75p 2-{1-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]哌啶-4-基}丙-2-醇
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(150mg，0.51mmol)于DCE(10mL)中的溶液中加入2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(110mg，0.77mmol)、原甲酸三甲酯(0.55mL，5.02mmol)和乙酸(0.03mL，0.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(154mg，0.73mmol)，将所得混合物再搅拌2小时，将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为灰白色固体(109mg，51％)。LCMS(方法H)：RT＝2.54分钟，[M+H]+ 423.5
实施例75q 2-{4-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]哌嗪-1-基}异丁酰胺
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(110mg，0.37mmol)于DCE(10mL)中的溶液中加入2-(哌嗪-1-基)异丁酰胺(90mg，0.53mmol)、原甲酸三甲酯(0.20mL，1.86mmol)和乙酸(0.02mL，0.37mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(118mg，0.56mmol)，将所得混合物再搅拌2天。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-20％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物，其为浅黄色固体(71mg，42％)。LCMS(方法H)：RT＝2.40分钟，[M+H]+ 451.5。
实施例75r 2-氯-8-[2-(2，2-二甲基吗啉-4-基)乙基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(116mg，0.39mmol)于DCE(10mL)中的溶液中加入2，2-二甲基吗啉(68mg，0.59mmol)、原甲酸三甲酯(0.22mL，1.96mmol)和乙酸(0.02mL，0.39mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(125mg，0.59mmol)，将所得混合物再搅拌18小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物，其为浅黄色固体(100mg，65％)。LCMS(方法H)：RT＝2.51分钟，[M+H]+395.4。
实施例75s 2-{1-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}丙-2-醇
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(300mg，1.01mmol)于DCE(20mL)中的溶液中加入2-(氮杂环丁烷-3-基)丙-2-醇(118mg，1.02mmol)、原甲酸三甲酯(1.11mL，10.14mmol)和乙酸(0.06mL，1.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(323mg，1.52mmol)，将所得混合物再搅拌18小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(90mg，23％)。LCMS(方法A)：RT＝2.37分钟，[M+H]+ 395.2。
实施例75t 1-2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-4-甲基哌啶-4-醇
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(200mg，0.68mmol)于DCE(15mL)中的溶液中加入4-甲基哌啶-4-醇(117mg，1.01mmol)、原甲酸三甲酯(0.74mL，6.76mmol)和乙酸(0.04mL，0.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(187mg，1.35mmol)，将所得混合物再搅拌18小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-20％2M NH3/MeOH于DCM中)，得到标题化合物，其为无色油状物(45mg，17％)。LCMS(方法H)：RT＝2.24分钟，[M+H]+395.5。
实施例75u 1-2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(150mg，0.51mmol)于DCE(10mL)中的溶液中加入3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇(65mg，0.75mmol)和粉末状分子筛。将反应混合物在室温搅拌2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(215mg，1.01mmol)，将所得混合物再搅拌17小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(83mg，45％)。LCMS(方法H)：RT＝2.29分钟，[M+H]+367.5。
实施例75v 7-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-醇
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(157mg，0.53mmol)于DCE(10mL)中的溶液中加入7-氮杂螺[3.5]壬-2-醇(109mg，0.77mmol)和粉末状分子筛。将反应混合物在室温搅拌4小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(225mg，1.06mmol)，将所得混合物再搅拌16小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％2M NH3/MeOH于DCM中)得到标题化合物，其为无色油状物(155mg，69％)。LCMS(方法H)：RT＝2.41分钟，[M+H]+ 421.5。
实施例75w 1-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-3-异丙基-氮杂环丁烷-3-醇
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(69mg，0.23mmol)于DCE(5mL)中的溶液中加入3-异丙基-氮杂环丁烷-3-醇(27mg，0.23mmol)和4粉末状分子筛。将反应混合物在室温搅拌2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(99mg，0.47mmol)，将所得混合物再搅拌2天。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％2M NH3/MeOH于DCM中)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(30mg，33％)。LCMS(方法H)：RT＝2.65分钟，[M+H]+ 395.5。
实施例75x 4-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-1-异丙基哌嗪-2-酮
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(167mg，0.57mmol)于DCE(10mL)中的溶液中加入1-异丙基哌嗪-2-酮(87mg，0.61mmol)和粉末状分子筛。将所得混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(239mg，1.13mmol)，将所得混合物再搅拌16小时。经过滤反应混合物(负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物)。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％2M NH3/MeOH于DCM中)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(51mg，33％)。LCMS(方法H)：RT＝3.31分钟，[M+H]+422.5。
实施例75xx 2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]-9H-嘌呤
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(117mg，0.40mmol)于DCE(10mL)中的溶液中加入3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(54mg，0.48mmol)和粉末状分子筛。将反应混合物在室温搅拌2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(168mg，0.79mmol)，将所得混合物再搅拌16小时。经过滤反应混合物(负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物)。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(80mg，51％)。LCMS(方法H)：RT＝2.34分钟，[M+H]+393.5。
实施例75y 4-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-6-异丙基哌嗪-2-酮
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(184mg，0.62mmol)于DCE(15mL)中的溶液中加入6-异丙基哌嗪-2-酮(106mg，0.75mmol)和粉末状分子筛。将反应混合物在室温搅拌6小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(364mg，1.72mmol)，将所得混合物再搅拌18小时。经过滤反应混合物(负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物)。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(93mg，35％)。LCMS(方法H)：RT＝3.44分钟，[M+H]+422.4。
实施例75z 2-氯-8-[2-(3，3-二甲基吗啉-4-基)乙基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(119mg，0.40mmol)于DCE(10mL)中的溶液中加入3，3-二甲基吗啉.HCl(61mg，0.40mmol)、三乙胺(0.06mL，0.40mmol)和粉末状分子筛。在室温搅拌4小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(171mg，0.80mmol)，将所得混合物再搅拌16小时。经过滤反应混合物(负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，然后用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物)。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-7％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(44mg，28％)。LCMS(方法H)：RT＝2.45分钟，[M+H]+395.5。
实施例75aa 2-氯-8-{2-[3-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(115mg，0.39mmol)于DCE(10mL)中的溶液中加入4-(氮杂环丁烷-3-基)-硫吗啉1，1-二氧化物(74mg，0.39mmol)和粉末状分子筛。将反应混合物在室温搅拌4小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(165mg，0.78mmol)，将所得混合物再搅拌2天。经过滤反应混合物(负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物)。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％2M NH3/MeOH于DCM中)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(93mg，51％)。LCMS(方法H)：RT＝2.25分钟，[M+H]+470.3。
实施例75bb 2-氯-8-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(60mg，0.20mmol)于DCE(10mL)中的溶液中加入4，4-二氟哌啶.HCl(42mg，0.26mmol)、三乙胺(0.04mL，0.26mmol)、粉末状分子筛和三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-5％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(30mg，37％)。LCMS(方法H)：RT＝2.6lmin，[M+H]+ 401.5。
实施例75cc 2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-{2-[4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基]乙基}-9H-嘌呤
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(72mg，0.24mmol)于DCE(15mL)中的溶液中加入1-(四氢吡喃-4-基)哌嗪(60mg，0.35mmol)、粉末状分子筛和三乙酰氧基硼氢化钠(103mg，0.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌17小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，然后用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为黄色固体(37mg，34％)。LCMS(方法H)：RT＝2.46min，[M+H]+ 450.5。
实施例75dd 2-[(1S，4S)-5-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基丙-1-醇
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(235mg，0.83mmol)、2-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(168mg，0.99mmol)和分子筛(粉末，1g)于DCE(10mL)中的混合物在环境温度搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(265mg，1.25mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(25g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；90∶10)，得到标题化合物，其为褐色固体(50mg，14％)。LCMS(方法H)：RT＝2.39分钟，M+H+＝436。
实施例75ee 2-氯-8-((1S，4S)-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(227mg，0.81mmol)、(1S，4S)-2-甲磺酰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(170mg，0.97mmol)和分子筛(4粉末，1g)于DCE(12mL)中的溶液在环境温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(255mg，1.20mmol)，将混合物搅拌17小时，然后负载在SCX-2柱上(25g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；98∶2)，得到标题化合物，其为白色固体(350mg，98％)。LCMS(方法H)：RT＝2.51分钟，M+H+＝442。
实施例75ff 2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(4-氧杂环丁烷-3-基哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(1.0g，3.55mmol)、4-氧杂环丁烷-3-基哌啶(600mg，4.25mmol)和分子筛(粉末，5g)于无水THF(25mL)中的溶液在环境温度搅拌5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g，7.08mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(25g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；100∶0至99∶1至98∶2至95∶5至90∶10)，得到标题化合物，其为白色泡沫(0.82g，57％)。LCMS(方法H)：RT＝2.38分钟，M+H+＝408。
实施例75gg 2-氯-8-[2-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-乙基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(137mg，0.46mmol)于DCE(10mL)中的溶液中加入2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(99mg，0.46mmol)、粉末状分子筛和三乙酰氧基硼氢化钠(146mg，0.69mmol)。在室温搅拌20小时后，经过滤反应混合物，负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)，得到残余物，将所述残余物吸收在DCM(3mL)中。然后加入TFA(1mL)，将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)，得到残余物(28mg)，将所述残余物吸收在DCM(4mL)中。将溶液冷却至0℃，加入Net3(0.03mL，0.21mmol)和甲磺酰氯(0.03mL，0.39mmol)。10分钟后，将反应混合物温热至室温，然后搅拌60小时。反应混合物在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配，分离有机层并使其通过疏水性烧结漏斗，然后真空蒸发。将该残余物吸收在MeOH/DCM中，负载在SCX-2柱上(用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱)，得到2-氯-8-[2-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-乙基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(35mg，3步的收率为16％)，其为黄色油状物。LCMS(方法H)：RT＝2.82分钟，[M+H]+ 472.4。
实施例75hh [2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-乙基]-(1，1-二氧代-四氢-1-噻吩-3-基)胺
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(118mg，0.40mmol)于DCE(15mL)中的溶液中加入1，1-二氧代-四氢-1-噻吩-3-基胺(107mg，0.80mmol)和粉末状分子筛。将反应混合物在室温搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(169mg，0.80mmol)，将所得混合物再搅拌18小时。经过滤反应混合物，负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-7％MeOH/DCM)，得到[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-乙基]-(1，1-二氧代-四氢-1-噻吩-3-基)胺，其为黄色油状物(45mg，27％)。LCMS(方法H)：RT＝2.38分钟，[M+H]+ 415.4。
实施例75ii 3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
锌活化：向锌粉(128mg，0.99mmol)和P65于无水DMA(4mL)中的悬浮液中加入TMS-Cl∶1，2-二溴乙烷的7∶5混合物(v∶v)(25μL)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。
锌插入：滴加3-碘吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(470g，1.58mmol)于无水DMA(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌45分钟。
偶联反应：将2-氯-8-碘-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(400mg，1.05mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(42mg，5mol％)和CuI(20mg，10mol％)于DMA(4mL)中的混合物排空并用氩气回填。快速过滤(PTFE)锌酸盐混合物并加至含钯的混合物上。将所得混合物在85℃搅拌18小时，然后冷却至室温。混合物在EtOAc和1M氯化铵水溶液之间分配，分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-100％EtOAc/环己烷)，得到3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其为橙色油状物(79mg，18％)。LCMS(方法H)：RT＝4.48分钟，[M+H]+423.5。
实施例75jj 4-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基)-3-异丙基哌嗪-2-酮
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(212mg，0.75mmol)、3-异丙基哌嗪-2-酮(128mg，0.90mmol)和粉末状分子筛于DCE(18mL)中的混合物在室温搅拌。4小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(318mg，1.50mmol)，将所得混合物再搅拌17小时。经过滤反应混合物，负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。用EtOAc研磨所得残余物，得到4-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基)-3-异丙基哌嗪-2-酮，其为黄色油状物(198mg，65％)。LCMS(方法H)：RT＝2.82分钟，[M+H]+ 408.4。
实施例75kk 2-氯-8-碘-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(2.95g，11.7mmol)和TMEDA(2.6mL，2.03g，17.5mmol)于THF(80mL)中的混合物冷却至-78℃，然后滴加n-BuLi(9.8mL，24.5mmol，2.5M的己烷溶液)。将所得混合物温热至-40℃并搅拌40分钟。将混合物再冷却到-78℃，然后加入1-氯-2-碘乙烷(3.7mL，7.8g，40.8mmol)。将所得混合物历时2小时温热至室温，然后用NH4Cl淬灭并用EtOAc(x4)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机物并真空浓缩，得到2-氯-8-碘-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤，其为黄色固体(4.02g，91％)。LCMS(方法H)：RT为4.09分钟[M+H]+ 379.9。
实施例75ll 2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(4.0g，15.8mmol)、2-乙基苯并咪唑(2.8g，19.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(724mg，0.79mmol)、Xphos(1.5g，3.16mmol)和Cs2CO3(10.3g，31.6mmol)于二噁烷(90mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封反应器中在120℃加热16小时。经硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，得到2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤，其为橙色固体(3.49g，96％)。LCMS(方法H)：RT为3.46分钟，[M+H]+ 364.5。
实施例75mm 2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-碘-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(1.67g，4.58mmol)和TMEDA(1.0mL，799mg，6.88mmol)于THF(25mL)中的悬浮液冷却至-78℃，然后滴加n-BuLi(2.8mL，6.88mmol，2.5M的己烷溶液)。将所得混合物搅拌40分钟，然后加入1-氯-2-碘乙烷(629μL，1.3g，6.88mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌1小时，然后用H2O淬灭并温热至室温。过滤收集浅黄色沉淀物，用更多的H2O洗涤并在50℃真空干燥。得到2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-碘-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤，其为浅黄色粉末(2.0g，90％)。LCMS(方法H)：RT为2.74分钟[M+H]+ 490.2。
实施例75nn 2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-[4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基甲基]-9H-嘌呤
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(165mg，0.59mmol)、1-(四氢吡喃-4-基)哌嗪(110mg，0.65mmol)和分子筛(粉末，750mg)于DCE(10mL)中的混合物在环境温度搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(170mg，0.80mmol)，将所得混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH＝100∶0至98∶2至95∶5至90∶10)，得到2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-[4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基甲基]-9H-嘌呤，其为白色固体(250mg，98％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.27(m，4H)，4.01(dd，J＝11.5，4.2Hz，2H)，3.81(m，7H)，3.69(s，2H)，3.36(dd，J＝12.5，10.9Hz，2H)，2.55(m，8H)，2.40(m，1H)，1.75(d，J＝12.5Hz，2H)和1.56(m，2H)。
实施例76a(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基)膦酸二甲酯
将8-溴甲基-2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(3.92g，11.3mmol)和亚磷酸三甲酯(20mL，mmol)的混合物加热至回流(120℃)，保持2小时。真空浓缩反应混合物得到荧光绿色固体，用H2O研磨所述固体。所得浅绿色固体通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，得到标题化合物，其为绿色固体(3.36g，79％)。LCMS(方法A)：RT为3.45分钟[M+H]+376.1
实施例76b 3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在-78℃，向二异丙基胺(1.4mL，9.8mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入n-BuLi(3.9mL，9.8mmol，2.5M的己烷溶液)，将所得混合物搅拌20分钟。在-78℃，将所得溶液加至(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基)膦酸二甲酯(3.36g，8.9mmol)于THF(80mL)中的浅绿色溶液中。将所得混合物温热至室温，然后加入3-氧代-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.76g，10.2mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将所得粉色混合物搅拌16小时，然后用H2O淬灭。真空浓缩混合物，残余物在DCM和盐水之间分配。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，0-70％)，得到标题化合物，其为绿色粉末(3.46g，92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.33-6.32(1H，m)，4.91-4.90(2H，m)，4.71-4.70(2H，m)，4.28(4H，宽单峰)，3.81(4H，t，J＝4.74Hz)，3.71(3H，s)，1.48(9H，s)。
实施例76c 3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，3.33mmol)、2-乙基苯并咪唑(584mg，3.99mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(152mg，0.17mmol)、XPhos(317mg，0.66mmol)和Cs2CO3(2.17g，6.65mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热16小时。经过滤反应混合物，用EtOAc洗涤并真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，0-100％)，得到标题化合物，其为奶油色固体(1.1g，62％)。LCMS(方法H)：RT为3.20分钟[M+H]+ 531.4。
实施例76d 3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g，2.07mmol)于EtOH(40mL)和AcOH(15mL)的溶液中加入10％Pd/C(200mg)，将所得混合物在氢气中搅拌65小时。经过滤反应混合物，用EtOAc洗涤并真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，70-100％)，得到标题化合物，其为橙色油状物(0.92g，83％)。LCMS(方法H)：RT为3.01分钟[M+H]+533.4。
实施例76e 8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
向3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(917mg，1.72mmol)于DCM(6mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，将所得混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到标题化合物，其为无色油状物(647mg，87％)。LCMS(方法H)：RT为1.83分钟[M+H]+ 433.3。
实施例76f 4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]-2-异丙基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃，向2-异丙基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(58mg，0.24mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中加入NaH(11mg，0.29mmol，60％分散在矿物油中)，将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后加入8-溴甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(100mg，0.22mmol)/DMF(1.5mL)。将所得混合物搅拌19小时，然后在EtOAc和H2O之间分配。干燥(MgSO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，得到标题化合物，其为黄色油状物(104mg，77％)。LCMS(方法H)：RT为3.03分钟[M+H]+ 618.4。
实施例76g [2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]甲基-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)胺
将(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(210mg，0.71mmol)、甲基-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)胺(116mg，0.71mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(301mg，1.42mmol)和粉末状分子筛(280mg)于DCE(15mL)中的混合物搅拌23小时。经过滤反应混合物并将滤液负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，得到标题化合物，其为浅黄色固体(87mg，28％)。LCMS(方法H)：RT为2.01分钟[M+H]+ 443.2
实施例76h 4-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基)-3，3-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将8-溴甲基-2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(400mg，1.16mmol)、3，3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg，1.17mmol)和K2CO3(176mg，1.28mmol)于DMF(20mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到标题化合物(150mg，27％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.26(4H，宽单峰)，3.82-3.80(9H，m)，3.33(2H，宽单峰)，3.22(2H，宽单峰)，2.42-2.35(2H，m)，1.45(9H，s)，1.15(6H，s)。
实施例76i 2-氯-8-(2，2-二甲基哌嗪-1-基甲基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
向4-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基)-3，3-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(288mg，0.60mmol)于DCM(30mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物，得到标题化合物，其为白色固体(199mg，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.26(4H，宽单峰)，3.84-3.77(9H，m)，2.84(2H，t，J＝4.87Hz)，2.74(2H，s)，2.43(2H，t，J＝4.89Hz)，1.21(6H，s)。
实施例76j 2-氯-8-(2，2-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基甲基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
将2-氯-8-(2，2-二甲基哌嗪-1-基甲基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(198mg，0.52mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(42mg，0.58mmol)和粉末状分子筛于DCE(10mL)中的混合物在室温搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(144mg，0.68mmol)。将所得混合物搅拌16小时，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物，得到标题化合物(192mg，85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.63(2H，t，J＝6.48Hz)，4.55(2H，t，J＝6.08Hz)，4.27(4H，宽单峰)，3.84-3.80(7H，m)，3.49(2H，s)，3.38-3.37(1H，m)，2.50-2.40(2H，m)，2.23-2.04(4H，m)，1.20(6H，s)。
实施例76k(1-{4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]-3，3-二甲基哌嗪-1-羰基}环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将8-(2，2-二甲基哌嗪-1-基甲基)-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(140mg，0.29mmol)、1-氨基环丙羧酸(64mg，0.32mmol)、HATU(120mg，0.32mmol)和DIPEA(56μL，0.32mmol)于DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌60小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-2％)，得到标题化合物。LCMS(方法H)：RT为2.56分钟，[M+H]+ 673.7。
实施例76l 2-(2-环丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-羧酸
向2-(2-环丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(500mg，1.24mmol)于EtOH(16mL)中的悬浮液中加入AgNO3(265mg，1.56mmol)，然后加入NaOH(302mg，7.5mmol)的H2O(5mL)溶液。将所得黑色悬浮液在室温搅拌30分钟，然后经过滤，真空浓缩所得滤液。将所得残余物溶解在H2O中并通过加入NaOH水溶液碱化。水相用DCM萃取，然后用HCl酸化至pH 2。将水相真空浓缩至一半体积，然后在冰上冷却。过滤收集所得沉淀物并真空干燥，得到标题化合物(280mg，55％)。1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.12-8.11(1H，m)，7.72-7.68(1H，m)，7.44-7.43(2H，m)，4.60(4H，宽单峰)，4.04(3H，s)，3.90-3.70(4H，m)，3.06-3.00(1H，m)，1.33-1.31(4H，m)。
实施例76m 4-{1-[2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-2-酮
将2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(1.06g，3.01mmol)和4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮(560mg，3.61mmol)于DCE(60mL)和DMF(20mL)中的混合物在室温搅拌10分钟，然后加入粉末状分子筛(3.0g)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.28g，6.04mmol)。将所得混合物搅拌64小时，然后经过滤，用DCM洗涤所述真空浓缩滤液，将所得残余物溶解在EtOAc中并用NaHCO3、H2O和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色胶状物(997mg，67％)。LCMS(方法A)：RT为2.19和2.11分钟[M-C5H9O+H]+ 407.3。
实施例76n 4-{1-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-2-酮
将4-{1-[2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-2-酮(990mg，2.00mmol)、2-乙基苯并咪唑(322mg，2.20mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(46mg，0.05mmol)、XPhos(95mg，0.20mmol)和Cs2CO3(980mg，3.01mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在115℃加热6小时，接着在室温搅拌16小时。经过滤反应混合物，用二噁烷洗涤并真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到标题化合物(470mg，39％)。LCMS(方法A)：RT为2.01和1.92分钟[M+H]+601.6。
实施例76o 2-氯-8-碘-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
将2-氯-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤(1.50g，4.63mmol)和TMEDA(1.72mL，6.94mmol)于THF(30mL)中的溶液冷却至-78℃，然后滴加n-BuLi(6.08mL，9.73mmol，1.6M的己烷溶液)。将所得混合物在-78℃搅拌485分钟，然后加入1-氯-2-碘乙烷(902μL，16.22mmol)。将所得混合物历时2.5小时温热至0℃，然后用H2O淬灭并用DCM萃取。合并的有机物用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物用iPrOAc研磨，过滤收集所得固体，得到标题化合物(1.80g，87％)。LCMS(方法A)：RT为3.90分钟[M+H]+ 450.3。
实施例76p 3-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.48mmol)、2-甲基苯并咪唑(76mg，0.57mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(44mg，0.06mmol)、XPhos(58mg，0.10mmol)和Cs2CO3(320mg，0.95mmol)于甲苯(4mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热2小时。经过滤反应混合物，用MeOH洗涤并真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，0-100％)，得到标题化合物，其为灰白色固体(156mg，64％)。LCMS(方法A)：RT为3.11分钟[M+H]+ 517.3。
实施例76q 3-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(205mg，0.40mmol)于EtOH(10mL)和AcOH(3mL)中的溶液中加入10％Pd/C(40mg)，将所得混合物在氢气中搅拌65小时。经过滤反应混合物，用MeOH洗涤，真空浓缩滤液得到标题化合物(207mg，定量)。LCMS(方法H)：RT为2.92分钟[M+H]+ 519.4。
实施例76r 8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
向3-[2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(207mg，0.40mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(5mL)，将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到标题化合物，其为白色泡沫(131mg，80％)。LCMS(方法H)：RT为1.81分钟[M+H]+ 419.4。
实施例76s 乙酸1，1-二甲基-2-{3-[9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-1-基}-2-氧代乙酯
将8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(131mg，0.31mmol)、乙酸1-氯羰基-1-甲基乙酯(45μL，0.31mmol)和NEt3(40μL，0.31mmol)于THF(3mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。所得残余物在DCM和H2O之间分配，干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，得到标题化合物，其为白色固体(125mg，73％)。LCMS(方法H)：RT为2.50分钟[M+H]+ 547.5。
实施例76t 3-[2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.48mmol)、2-异丙基苯并咪唑(92mg，0.57mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(44mg，0.06mmol)、XPhos(58mg，0.10mmol)和Cs2CO3(310mg，0.95mmol)于甲苯(4mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热45分钟。经过滤反应混合物，用MeOH洗涤，真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，0-100％)，得到标题化合物，其为灰白色固体(255mg，99％)。LCMS(方法A)：RT为3.40分钟[M+H]+ 545.3。
实施例76u 3-[2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-[2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(255mg，0.47mmol)于EtOH(15mL)和AcOH(5mL)的溶液中加入10％Pd/C(55mg)，将所得混合物在氢气中搅拌65小时。经过滤反应混合物，用MeOH洗涤，真空浓缩滤液得到标题化合物(256mg，定量)。LCMS(方法A)：RT为3.16分钟[M+H]+ 547.4。
实施例76v 8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤
向3-[2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(256mg，0.47mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(5mL)，将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到标题化合物，其为橙色泡沫(205mg，97％)。LCMS(方法H)：RT为1.91分钟[M+H]+ 447.4。
实施例76w 乙酸1，1-二甲基-2-{3-[9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-1-基}-2-氧代乙酯
将8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(100mg，0.22mmol)、乙酸1-氯羰基-1-甲基乙酯(32μL，0.22mmol)和NEt3(29μL，0.22mmol)于THF(3mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。所得残余物在DCM和H2O之间分配，干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-7％)，得到标题化合物，其为白色泡沫(97mg，75％)。LCMS(方法A)：RT为2.65分钟[M+H]+ 575.3。
实施例77a 4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃，向2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(500mg，1.38mmol)和TMEDA(312μL，2.07mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入n-BuLi(660μL，1.65mmol，2.5M的己烷溶液)，将所得混合物搅拌30分钟，然后加入4-(甲氧基甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(564mg，2.07mmol)于THF(5mL)中的溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用H2O淬灭并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相并真空浓缩。所得残余物用EtOAc:环己烷研磨，真空浓缩母液得到标题化合物，其为油状物(760mg，96％)。LCMS(方法A)：RT为3.67分钟[M+H]+ 557.3。
实施例77b 4-{1-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-1-羟基乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃，向4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(177mg，0.31mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(130μL，0.37mmol，3M Et2O溶液)，将所得混合物搅拌1小时，然后加入更多的甲基溴化镁(130μL，0.37mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌16小时，然后真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，得到标题化合物，其为透明油状物(104mg，57％)。LCMS(方法A)：RT为3.09分钟[M+H]+ 591.2。
实施例77c 3-{2-[2-((R)-1-羟基乙基)苯并咪唑-1-基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.43mmol)、(R)-1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙醇(84mg，0.52mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(40mg，0.04mmol)、XPhos(82mg，0.17mmol)和Cs2CO3(279mg，0.86mmol)于甲苯(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热1小时。经过滤反应混合物，用EtOAc洗涤，真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-15％)，得到标题化合物(167mg，72％)。LCMS(方法A)：RT为3.24分钟[M+H]+ 547.4。
实施例77d 3-{2-[2-((R)-1-羟基乙基)苯并咪唑-1-基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-{2-[2-((R)-1-羟基乙基)苯并咪唑-1-基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(167mg，0.31mmol)于EtOAc(5mL)和EtOH(5mL)的溶液中加入20％Pd(OH)2/C(160mg)，将所得混合物在氢气中搅拌16小时。经过滤反应混合物，真空浓缩滤液得到标题化合物(156mg，93％)。LCMS(方法A)：RT为3.07分钟[M+H]+ 549.4。
实施例77e (R)-1-[1-(8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇
向3-{2-[2-((R)-1-羟基乙基)苯并咪唑-1-基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(156mg，0.28mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，将所得混合物在室温搅拌45分钟。真空浓缩反应混合物，将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到标题化合物(114mg，90％)。LCMS(方法A)：RT为1.80分钟[M+H]+ 449.4。
实施例77f 3-{2-[2-((S)-1-羟基乙基)苯并咪唑-1-基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.43mmol)、(S)-1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙醇(84mg，0.52mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(40mg，0.04mmol)、XPhos(82mg，0.17mmol)和Cs2CO3(279mg，0.86mmol)于甲苯(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热1小时。加入更多的三(二亚苄基丙酮)合二钯(40mg，0.04mmol)和XPhos(82mg，0.17mmol)，将混合物在140℃再加热1小时。经过滤反应混合物，用EtOAc洗涤，真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-15％)，得到标题化合物(127mg，55％)。LCMS(方法A)：RT为3.27分钟[M+H]+547.4。
实施例77g 3-{2-[2-((S)-1-羟基乙基)苯并咪唑-1-基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-{2-[2-((S)-1-羟基乙基)苯并咪唑-1-基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基亚甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(127mg，0.23mmol)于EtOAc(5mL)和EtOH(5mL)的溶液中加入20％Pd(OH)2/C(130mg)，将所得混合物在氢气中搅拌18小时。经过滤反应混合物，真空浓缩滤液得到标题化合物(109mg，86％)。LCMS(方法A)：RT为3.06分钟[M+H]+ 549.4。
实施例77h (S)-1-[1-(8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇
向3-{2-[2-((S)-1-羟基乙基)苯并咪唑-1-基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(109mg，0.20mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，将所得混合物在室温搅拌45分钟。真空浓缩反应混合物，将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到标题化合物(70mg，80％)。LCMS(方法A)：RT为1.87分钟[M+H]+ 449.4。
式I(iv)呋喃并嘧啶中间体，其中(iv)X1为CR7，和X2为O
实施例80a 2-[4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]-异丁酰胺
将2-氯-4-(吗啉-4-基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(300mg，1.12mmol)和2-(哌嗪-1-基)异丁酰胺二盐酸盐(327mg，1.33mmol)于DCE(12mL)中的溶液在环境温度搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(358mg，1.69mmol)，将混合物搅拌6小时，然后负载在SCX-2柱上(25g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；梯度为从100∶0至90∶10)，得到标题化合物，其为褐色固体(390mg，82％)。LCMS(方法H)：RT＝2.39分钟，M+H+＝423。
实施例80b 2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基)呋喃并[3，2-d]-嘧啶
将2-氯-4-(吗啉-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(300mg，1.12mmol)和4-(氮杂环丁烷-3-基)-吗啉(191mg，1.34mmol)于DCE(12mL)中的溶液在环境温度搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(358mg，1.69mmol)，将混合物再搅拌6小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；梯度为从100∶0至90∶10)，得到标题化合物，其为褐色固体(357mg，81％)。LCMS(方法H)：RT＝2.26分钟，M+H+＝394。
实施例80c 2-[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-基]-丙-2-醇
将2-氯-4-(吗啉-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(78mg，0.29mmol)和2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(50mg，0.35mmol)于DCE(3mL)中的溶液在环境温度搅拌45分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.44mmol)，将混合物搅拌2小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；100∶0至98∶2至95∶5)，得到标题化合物，其为褐色固体(110mg，96％)。LCMS(方法H)：RT＝2.33分钟，M+H+＝395。
实施例80d 2-[1-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-丙-2-醇
将2-[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇(140mg，0.36mmol)、六正丁基二锡(266μL，0.53mmol)和PdCl2{PtBu2(Ph-p-Nme2)}2(25mg，0.034mmol)于1，4-二噁烷(1.6mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在150℃经受微波辐射30分钟。反应混合物用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即使用(147mg，54％)。LCMS(方法H)RT＝3.72分钟；[M+H]+ 649(116Sn)651(118Sn)。
实施例80e 4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-(三丁基锡烷基)呋喃并[3，2-d]嘧啶
将2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶(200mg，0.51mmol)、六正丁基二锡(380μL，0.75mmol)和PdCl2{PtBu2(Ph-p-Nme2)}2(36mg，0.051mmol)于1，4-二噁烷(2.3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在150℃经受微波辐射30分钟。反应混合物用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；100∶0至98∶2至95∶5)，得到标题化合物，其为黄色油状物(227mg，69％)。LCMS(方法H)RT 3.72分钟；[M+H]+648(116Sn)650(118Sn)。
实施例81a 2-氯-6-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤
将2，6-二氯-9H-嘌呤(2.18g，11.53mmol)、(R)-3-甲基吗啉(1.40g，13.84mmol)和DIPEA(2.57mL，14.99mmol)于IMS(50mL)中的混合物在80℃加热8小时。真空浓缩反应混合物以减小体积，残余物在EtOAc和H2O之间分配。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，得到标题化合物，其为灰白色固体(914mg，31％)。LCMS(方法H)：RT为2.53分钟[M+H]+254.3。
实施例81b 2-氯-9-甲基-6-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤
将2-氯-6-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤(635mg，2.50mmol)、碘甲烷(187μL，3.00mmol)和K2CO3(484mg，3.50mmol)于THF(15mL)中的混合物在室温搅拌18小时，然后加入更多的碘甲烷(187μL，3.00mmol)。将所得混合物搅拌65小时，然后真空浓缩。所得残余物在EtOAc和H2O之间分配，有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其为灰白色固体(552mg，83％)。LCMS(方法H)：RT为2.76分钟[M+H]+ 268.3。
实施例81c 2-氯-9-甲基-6-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛
在-78℃，向2-氯-9-甲基-6-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤(550mg，2.05mmo1)于THF(20mL)中的溶液中加入LiHMDS(3.1mL，3.08mmol，1MTHF溶液)。将所得混合物搅拌45分钟，然后加入DMF(800μL，10.33mmol)。将反应混合物历时1.5小时温热至室温，然后倒在0.5M HCl上。过滤收集所得沉淀物并先后用H2O和Et2O洗涤，得到标题化合物，其为黄色固体(406mg，67％)。LCMS(方法H)：RT为3.35分钟[M+H]+ 296.3。
实施例81d 2-{1-[2-氯-9-甲基-6-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]哌啶-4-基}丙-2-醇
将2-氯-9-甲基-6-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(279mg，0.94mmol)、2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(149mg，1.04mmol)和粉末状分子筛(700mg)于DCE(15mL)中的混合物搅拌5.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(400mg，1.89mmol)。将所得混合物搅拌17小时，然后经过滤，用MeOH洗涤。将所得滤液负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-15％)，得到标题化合物，其为浅黄色固体(366mg，92％)。LCMS(方法H)：RT为2.11分钟[M+H]+ 423.4。
实施例82a 2-氯-6-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-9H-嘌呤
将2，6-二氯-9H-嘌呤(527mg，2.79mmol)、3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(500mg，3.34mmol)和DIPEA(1.2mL，6.98mmol)于IMS(15mL)中的混合物在80℃加热3小时，然后在室温搅拌18小时。过滤收集所得沉淀物，用更多IMS的洗涤。真空干燥所得固体，得到标题化合物(663mg，90％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.14(1H，s)，5.60(1H，宽单峰)，4.80(1H，宽单峰)，3.66(4H，宽单峰)，2.00(4H，s)。
实施例82b 2-氯-9-甲基-6-(3-氢杂-8-氮杂二环[3，2，1]辛-8-基)-9H-嘌呤
将2-氯-6-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-9H-嘌呤(650mg，2.45mmol)、碘甲烷(183μL，2.94mmol)和K2CO3(473mg，3.43mmol)于THF(15mL)中的混合物在室温搅拌18小时，然后加入更多的碘甲烷(50μL，0.80mmol)。将所得混合物搅拌65小时，然后真空浓缩。所得残余物在EtOAc和H2O之间分配，有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其为灰白色固体(673mg，98％)。LCMS(方法H)：RT为2.63min[M+H]+ 280.3。
实施例82c 2-氯-9-甲基-6-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-9H-嘌呤-8-甲醛
在-78℃，向2-氯-9-甲基-6-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-9H-嘌呤(620mg，2.22mmol)和TMEDA(498μL，3.33mmol)于THF(11mL)中的溶液加入n-BuLi(1.3mL，3.33mmol，2.5M己烷溶液)。将所得混合物温热至-40℃并将其搅拌30分钟，然后再冷却至-78℃。加入DMF(517μL，6.65mmol)，将所得混合物在-78℃搅拌30分钟，然后倒在1M HCl上。水层用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到标题化合物，其为浅黄色固体(500mg，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.88(1H，s)，5.79(1H，d，J＝6.14Hz)，5.05(1H，d，J＝6.84Hz)，4.05(3H，s)，3.80-3.78(4H，m)，2.29-2.01(4H，m)。
实施例82d 2-{1-[2-氯-9-甲基-6-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]哌啶-4-基}丙-2-醇
将2-氯-9-甲基-6-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(500mg，1.63mmol)、2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(256mg，1.79mmol)和粉末状分子筛(500mg)于DCE(11mL)中的混合物搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(690mg，3.26mmol)。将所得混合物搅拌17小时，然后经过滤，用MeOH洗涤。将所得滤液负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到标题化合物，其为浅黄色固体(577mg，82％)。LCMS(方法H)：RT为0.30和2.00分钟[M+H]+ 435.4
实施例83a 2-氯-6-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤
向2，6-二氯-9H-嘌呤(5.2g，27.51mmol)、(S)-3-甲基吗啉(3.30g，32.62mmol)和DIPEA(5.0mL，28.71mmol)于IMS(130mL)中的混合物在80℃加热3小时，然后在室温搅拌17小时。过滤收集所得白色沉淀物并真空浓缩滤液以减小体积，同样通过过滤收集所得沉淀物。将两个]次的固体合并在DCM中，有机相用H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其为白色粉末(5.3g，76％)。LCMS(方法H)：RT为2.54分钟[M+H]+ 254.1。
实施例83b 2-氯-9-甲基-6-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤
将2-氯-6-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤(5.3g，20.89mmol)、碘甲烷(1.6mL，25.70mmol)和K2CO3(4.0g，28.94mmol)于THF(100mL)中的混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。所得残余物在EtOAc和H2O之间分配，有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物(4.84g，87％)。LCMS(方法H)：RT为2.74分钟[M+H]+ 268.2。
实施例83c 2-氯-9-甲基-6-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛
在-78℃，向2-氯-9-甲基-6-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤(500mg，1.67mmol)和TMEDA(419μL，2.80mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.12mL，2.80mmol，2.5M的己烷溶液)。将所得混合物温热至-40℃并搅拌30分钟，然后在冷却至-78℃，接着加入DMF(435μL，5.61mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后倒在1M HCl上。水相用EtOAc萃取，合并的有机相用H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，0-50％)，得到标题化合物，其为白色固体(450mg，81％)。LCMS(方法H)：RT为3.28分钟[M+H]+296.3。
实施例83d 2-{1-[2-氯-9-甲基-6-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]哌啶-4-基}丙-2-醇
将2-氯-9-甲基-6-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(450mg，1.52mmol)、2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(239mg，1.67mmol)和粉末状分子筛(450mg)于DCE(10mL)中的混合物搅拌6小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(644mg，3.04mmol)。将所得混合物搅拌17小时，然后经过滤，用MeOH洗涤。将所得滤液负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-4％)，得到标题化合物，其为奶油色固体(538mg，84％)。LCMS(方法H)：RT为2.02分钟[M+H]+ 423.3。
实施例101 4-(1-((2-(异喹啉-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)吗啉101
向可密封的管中装入2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(4-(吗啉-4-基)-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.100g，0.229mmol)、异喹啉-5-硼酸(0.048g，0.275mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.008g，0.012mmol)、1N碳酸钠水溶液(1mL)和乙腈(3mL)。将所述容器排空并用氩气回填三次，然后密封并在130℃加热90分钟。冷却反应混合物，浓缩，重新溶解在乙酸乙酯中并经硅藻土过滤。浓缩滤液，然后通过色谱法纯化(硅胶，10至20％甲醇/二氯甲烷)，得到101(0.033g，27％)，其为黄色固体。MS m/e 531[M+H]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.54-1.71(m，2H)1.87(d，J＝11.3Hz，2H)2.09-2.30(m，3H)2.52-2.63(m，4H)3.01-3.11(m，2H)3.70-3.78(m，4H)3.85(s，2H)3.87-3.94(m，4H)4.03-4.12(m，4H)7.35(s，1H)7.67-7.75(m，1H)8.06(d，J＝8.3Hz，1H)8.31-8.37(m，1H)8.52-8.58(m，1H)8.61-8.67(m，1H)9.30(s，1H)。
实施例102 4-(6-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉102
步骤1：6-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基甲基)-2-甲基硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
在密封管中，将2-氯-6-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.2g，0.49mmol)/DMF(3mL)用甲硫醇钠(0.12g，1.71mmol)处理，将反应混合物在搅拌下在100℃加热。2小时后，将管中的内容物用EtOAc稀释，然后先后用饱和NaHCO3水溶液(×2)和盐水洗涤，分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到6-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基甲基)-2-甲基硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为浅黄色固体(0.2g，97％)。LCMS(方法D)：RT＝2.04分钟，[M+H]+ 419。
步骤2：在密封管中，将6-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基甲基)-2-甲基硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(46mg，0.11mmol)和1-苯磺酰基-4-三丁基锡烷基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(129mg，0.24mmol)于DME(2mL)中的溶液用溴化亚铜(I)-二甲基硫醚复合物(50mg，2.43mmol)处理，然后将溶液用氩气脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(20mg，0.016mmol)，将反应混合物在100℃加热3小时。经过滤混合物，用DME洗涤所述蒸发合并的滤液得到黄色胶状物。所述胶状物通过快速硅胶色谱法纯化(用EtOAc洗脱)，得到2-(1-苯磺酰基-6-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(34mg，54％)。将该中间体溶解在IMS(1mL)和1，4-二噁烷(1mL)中，搅拌的溶液用NaOH溶液(0.1mL，来自2.5g NaOH/5mL H2O)处理。10分钟后，将反应混合物用HCl(10N)处理直到pH7。过滤反应混合物以除去不溶物。固体用1，4-二噁烷洗涤并蒸发滤液。将所得残余物吸收在DCM中，用盐水洗涤；干燥(MgSO4)分离的有机相，过滤并蒸发。通过快速色谱法进行纯化(用3-12％MeOH/DCM洗脱)，得到102(22mg，41％)。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ11.76(s，1H)；9.13(s，1H)；8.81(s，1H)；7.71(d，J＝2.71Hz，1H)；7.45(s，1H)；7.40-7.36(m，1H)；3.99(t，J＝4.6Hz，4H)；3.87(s，2H)；3.83(t，J＝4.65Hz，4H)；3.30(br s，4H)；2.54(brs，4H)；2.24(br s，2H)；0.89-0.77(m，1H)；0.50-0.41(m，2H)；0.12-0.04(m，2H)。LCMS(方法F)：RT＝4.63分钟，[M+H]+ 490.1。
实施例103 4-((4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)吗啉103
步骤1：2-甲基硫基-4-(吗啉-4-基)-6-(吗啉-4-基)甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
在密封管中，将2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(吗啉-4-基)甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.2g，0.56mmol)/DMF(3mL)用甲硫醇钠(0.12g，1.71mmol)处理，将反应混合物在搅拌下在100℃加热。2小时后，将所述管的内容物用EtOAc稀释，先后用饱和NaHCO3溶液(×2)和盐水洗涤，分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到标题化合物，其为浅棕色固体(0.205g，100％)。LCMS(方法D)：RT＝1.80分钟，[M+H]+366。
步骤2：在密封管中，将2-甲基硫基-4-(吗啉-4-基)-6-(吗啉-4-基)甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(40mg，0.11mmol)和1-苯磺酰基-4-(三丁基锡烷基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(129mg，0.24mmol)于DME(2mL)中的溶液用溴化亚铜(I)-二甲基硫醚复合物(50mg，2.43mmol)处理，将溶液用氩气脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)，将反应混合物在100℃加热3小时。经硅藻土过滤混合物，用DME洗涤所述硅藻土，蒸发合并的滤液得到黄色胶状物。所述胶状物通过硅胶快速色谱法纯化(用EtOAc洗脱)，得到2-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-(吗啉-4-基)-6-(吗啉-4-基)甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(34mg，54％)。将所述砜中间体溶解在IMS(1mL)和1，4-二噁烷(1mL)中，将搅拌的溶液用NaOH溶液(0.1mL，来自2.5g NaOH/5mL H2O)处理。10分钟后，将反应混合物用HCl(10N)处理直到pH 7。过滤反应混合物以除去不溶物。用1，4-二噁烷洗涤所述固体并蒸发滤液。将所得残余物吸收在DCM中并用盐水洗涤；干燥(MgSO4)分离的有机相，过滤并蒸发。所得粗制残余物通过快速色谱法纯化((Si-PPC)，用2-8％MeOH/DCM洗脱)，得到103，其为白色固体(14mg，29％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：δ8.99(s，1H)；8.75(s，1H)；7.66(d，J＝3.95Hz，1H)；7.40-7.36(m，2H)；4.14-4.05(m，4H)；3.94-3.85(m，6H)；3.73(t，J＝4.6Hz，4H)；2.59(t，J＝4.35Hz，4H)。LCMS(方法F)：RT＝4.59min，[M+H]+437.2。
实施例104 1-((2-(7-氯喹啉-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺104
向可密封的管中装入[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺(0.150g，0.380mmol)、7-氯喹啉-4-硼酸频那醇酯(0.132g，0.456mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.013g，0.02mmol)、1N碳酸钠水溶液(1mL)和乙腈(3mL)。将所述容器排空并用氩气回填三次，然后密封并在130℃加热90分钟。冷却反应混合物，浓缩，重新溶解在乙酸乙酯中并经硅藻土过滤。浓缩滤液，然后通过色谱法纯化(硅胶，10至20％甲醇/二氯甲烷)，得到104(0.085g，43％)，其为黄色固体。MS m/e 531[M+H]+；1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δppm 1.48-1.67(m，2H)1.82-1.96(m，2H)2.07-2.26(m，3H)2.30(s，6H)3.07(d，J＝11.7Hz，2H)3.82-3.91(m，6H)4.02-4.11(m，4H)7.36(s，1H)7.60(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)7.95(d，J＝4.5Hz，1H)8.10(d，J＝2.3Hz，1H)8.67(d，J＝9.4Hz，1H)8.98(d，J＝4.9Hz，1H)。
实施例105 2-甲基-2-(4-((4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺105
将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(1.17g，1.69mmol)、4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(432mg，2.19mmol)、四(三苯基膦)钯(194mg，10mol％)和CuI(385mg，2.02mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤，然后用2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至20∶80)。将所得固体溶解在MeOH中，负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱，得到105，其为浅黄色固体(242mg，39％)。LCMS(方法F)：RT为4.51分钟，[M+H]+521.2。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ11.75(s，1H)；9.13(s，1H)；8.81(s，1H)；7.71(t，J＝2.7Hz，1H)；7.45(s，1H)；7.40-7.37(m，1H)；7.07(d，J＝3.5Hz，1H)；6.95(d，J＝3.5Hz，1H)；4.01(t，J＝4.6Hz，4H)；3.87(s，2H)；3.83(t，J＝4.6Hz，4H)；2.58(s，4H)；2.49(s，4H)；1.10(s，6H)。
实施例106 2-甲基-2-(4-((4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺106
将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(150mg，0.22mmol)、1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(90mg，0.27mmol)、Pd(PPh3)4(25mg，10mol％)和CuI(50mg，0.25mmol)于二噁烷(2.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱。将所得残余物溶解在IMS/二噁烷(1∶1mL)中，加入12.5M NaOH水溶液(0.1mL)。搅拌1小时后，将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤，然后用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至05∶95)，得到106(28mg，24％)，其为浅黄色固体。LCMS(方法F)RT为4.86分钟；[M+H]+ 521.3。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.11(s，1H)；8.54(d，J＝5.6Hz，1H)；7.45(s，1H)；7.41(dd，J＝3.3，0.9Hz，1H)；7.38(dd，J＝5.6，0.95Hz，1H)；7.36(d，J＝3.3Hz，1H)；7.10(d，J＝5.3Hz，1H)；5.25(d，J＝5.2Hz，1H)；4.10(t，J＝4.75Hz，4H)；3.91(t，J＝4.7Hz，4H)；3.85(s，2H)；2.60(s，8H)；1.24(s，6H)。
实施例107 1-((2-(异喹啉-8-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺107
向微波容器中装入二甲基-[1-(4-(吗啉-4-基)-2-三丁基锡烷基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲基)-哌啶-4-基]-胺(0.106g，0.163mmol)、8-溴异喹啉(0.041g，0.196mmol)、碘化亚铜(I)(0.037g，0.196mmol)、四(三苯基膦)钯(0.019g，0.016mmol)和四氢呋喃(2mL)。将所述容器排空并用氩气回填三次，然后密封并在140℃微波辐射20分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤。浓缩滤液，然后通过色谱法纯化(硅胶，1至20％MeOH∶NH4OH的49∶1混合物于二氯甲烷中)，得到无色残余物。将该残余物溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入滴加1N HCl/乙醚(0.2mL)。过滤收集所得沉淀物，得到107(0.028g，29％)，其为浅黄色粉末并且为四盐酸盐。MS m/e 489[M+H]+。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δppm 2.45(br.s.，4H)2.94(s，6H)3.47(br.s.，2H)3.64-4.09(m，7H)4.35(br.s.，4H)4.98(br.s.，2H)8.14(br.s.，1H)8.45(br.s.，1H)8.64(d，J＝7.9Hz，1H)8.70(d，J＝6.0Hz，1H)8.73-8.86(m，1H)10.37(br.s.，1H)。
实施例108 2-(4-((2-(1-氨基异喹啉-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺108
步骤1：4-溴异喹啉-1-胺
历时5分钟，向4-溴异喹啉(1.102g，7.644mmol)、溴化钾(0.9369g，7.873mmol)和磷钼酸(70mg)于乙酸(23mL)中的混合物中加入30％过氧化氢水溶液(0.88mL)。混合物形成悬浮液，将其在室温搅拌2小时。加入水(50mL)。悬浮液用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的EtOAc萃取物用水(2×50mL)，饱和NaHCO3(2×50mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。粗制物(1.322g)用快速色谱法纯化，得到产物，其为灰白色粉末(71mg，65％)。LCMS：M+H+＝223。
步骤2：将4-溴异喹啉-1-胺(126mg，0.565mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(358mg，1.41mmol)和醋酸钾(333mg，3.39mmol)于1，4-二噁烷(4.6mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟。加入[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷的(1∶1)复合物)(23.1mg，0.0282mmol)。将混合物密封在氮气中并在80℃加热20小时，用DCM稀释，过滤内容物，用DCM稀释并浓缩。将粗制产物与2-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺(124mg，0.282mmol)，1M碳酸钠溶液(0.85mL)和1，4-二噁烷(3.4mL，44mmol)混合。将混合物用氮气鼓泡10分钟。加入醋酸钯(6.342mg，0.02825mmol)和1.0M三-叔丁基磷的甲苯溶液(0.0565mL)。将混合物在氮气中密封并在85℃加热6小时，用DCM稀释，过滤内容物并浓缩。残余物经快速色谱法纯化。收集含所需产物的馏分，浓缩并用反相HPLC纯化，得到108(25mg，16％)。LCMS：M+H+＝467。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(d，J＝8.6，1H)，8.67(s，1H)，7.85(d，J＝8.3，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.53(t，J＝7.3，1H)，7.34(s，1H)，7.10(s，1H)，5.29(s，2H)，5.20(s，1H)，4.10-3.99(m，4H)，3.87(dd，J＝9.1，4.6，6H)，2.61(s，8H)，1.24(s，6H)。
实施例109 1-((2-(异喹啉-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺109
向可密封的管中装入[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺(0.630g，1.59mmol)、异喹啉-5-硼酸(0.331g，1.91mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.056g，0.08mmol)、1N碳酸钠水溶液(2.5mL)和乙腈(7.5mL)。将所述容器排空并用氩气回填三次，然后密封并在130℃加热90分钟。冷却反应混合物，浓缩，重新溶解在甲醇中并经硅藻土过滤。浓缩滤液，然后通过色谱法纯化(C-18反相柱，5至95％乙腈/水(含0.1％TFA))。将含所需产物的馏分浓缩，然后溶解在MeOH/二氯甲烷中，用碳酸钠固体碱化，然后过滤并浓缩，得到109(0.386g，50％)，其为白色泡沫。MS m/e 489[M+H]；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.61-1.91(m，2H)1.99-2.15(m，2H)2.17-2.36(m，2H)2.88(s，6H)3.04-3.28(m，3H)3.73-3.87(m，4H)3.91(s，2H)3.96-4.07(m，4H)7.33(s，1H)7.69-7.83(m，1H)8.18(d，J＝8.3Hz，1H)8.30(d，J＝7.2Hz，1H)8.43(d，J＝6.4Hz，1H)8.57(d，J＝6.0Hz，1H)9.28(s，1H)。
实施例110 1-((2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺110
使[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]二甲基胺(50mg，0.13mmol)、苯并咪唑(32mg，0.27mmol)和浓HCl(53μL，0.64mmol)于1，4-二噁烷(1mL)中的混合物在150℃经受微波辐射40分钟。将反应混合物冷却至环境温度并负载在SCX-2柱上(2g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶2M NH3/MeOH＝100∶0至98∶2至95∶5至90∶10)，得到110，其为白色固体(38mg，63％)。LCMS(方法F)：RT＝5.12分钟，[M+H]+ 478.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.04(s，1H)；8.61-8.57(m，1H)；7.86-7.82(m，1H)；7.43-7.31(m，2H)；7.27(s，1H)；4.07(t，J＝4.8Hz，4H)；3.92(t，J＝4.8Hz，4H)；3.82(s，2H)；3.08-2.99(m，2H)；2.30(s，6H)；2.20-2.10(m，3H)；1.88-1.78(m，2H)；1.66-1.54(m，2H)。
实施例112 2-甲基-2-(4-((7-甲基-4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺112
将2-[4-(7-甲基-4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(109mg，0.15mmol)、4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(39mg，0.20mmol)、四(三苯基膦)钯(18mg，10mol％)和CuI(32mg，0.17mmol)于甲苯(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至05∶95)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5uC18，梯度为20mM三乙胺/水∶乙腈＝80∶20至2∶98)纯化，得到112，其为灰白色固体(17mg，21％)。LCMS(方法F)：RT为4.93分钟，[M+H]+535.3.1HNMR(MeOD+CDCl3，400MHz)：δ9.17(s，1H)；8.75(s，1H)；7.61(d，J＝3.0Hz，1H)；7.56(d，J＝3.0Hz，1H)；4.11(t，J＝4.7Hz，4H)；3.94(t，J＝4.7Hz，4H)；3.88(s，2H)；2.74-2.56(m，8H)；2.53(s，3H)；1.24(s，6H)。
实施例114 4-(8-((4-叔丁基哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)异喹啉-1-胺114
使4-叔丁基哌啶(0.45g)与4-(8-(溴甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(1.0g)通过一般操作C反应，得到4-(8-((4-叔丁基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(0.80g)，其为白色固体。
将4-(8-((4-叔丁基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(697mg)、六正丁基二锡(1.71mL)和PdCl2[t-Bu2P(Ph-p-Nme2)2](190mg)于1，4-二噁烷(8.5mL)中的混合物在CEM微波中在140℃加热40分钟。然后浓缩反应混合物，接着通过快速色谱法纯化粗制产物(历时15分钟，0-30％己烷/乙酸乙酯)，得到中间体4-(8-((4-叔丁基哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(627mg)。
使4-(8-((4-叔丁基哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(0.1g)与4-溴异喹啉-1-胺通过一般操作D反应，得到114(10mg)，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)515.3(M)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.02(d，1H)，7.94-7.45(m，6H)，4.35(s，4H)，4.02-3.61(m，9H)，2.97(s，2H)，2.13(s，2H)，1.92-1.52(m，5H)，1.52-0.68(m，26H)。
实施例115 2-(1-((2-(1-氨基异喹啉-4-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇115
使2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.1g)与4-溴异喹啉-1-胺通过一般操作G反应，得到115，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)517.3(M)+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.01(d，1H)，8.56(s，1H)，8.25(d，1H)，7.67(t，1H)，7.49(t，1H)，7.07(s，2H)，4.23(s，4H)，4.02(s，1H)，3.87-3.66(m，10H)，2.89(d，3H)，1.99(t，2H)，1.66(d，2H)，1.35-1.10(m，3H)，1.02(s，6H)。
实施例116 1-((2-(1H-吲唑-1-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺116
将吲唑(0.118g)的DMF(8mL)溶液冷却至0℃，然后加入氢化钠(0.06g)。15分钟后，加入[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺(0.395g)，将反应容器密封并在150℃加热。1小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用水稀释。过滤收集所得沉淀物，然后通过色谱法纯化(硅胶，0至20％MeOH∶NH4OH的49∶1混合物于二氯甲烷中)，得到116(0.233g，49％)，用乙酸乙酯研磨后其为白色固体。MS m/e 478[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(dd，J＝11.68，3.39Hz，2H)1.73(d，J＝10.93Hz，2H)2.07(t，J＝10.74Hz，3H)2.17(s，6H)2.94(d，J＝11.68Hz，2H)3.75-3.90(m，6H)3.93-4.13(m，4H)7.31(t，J＝7.54Hz，1H)7.39(s，1H)7.56(dd，J＝7.91，6.40Hz，1H)7.88(d，J＝7.91Hz，1H)8.39(s，1H)8.68(d，J＝8.67Hz，1H)。
实施例117 N，N-二甲基-1-((2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺117
将N-[6-(4-二甲基氨基哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯-1，2-二胺(80mg，0.17mmol)和原甲酸三乙酯(1mL，6.0mmol)于DMF(1mL)中的混合物在150℃加热6小时。将反应混合物冷却至环境温度并负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集洗脱液并真空浓缩。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，DCM：2M NH3/MeOH＝100∶0至98∶2至95∶5)和反相HPLC(PhenomenexLuna C18，梯度为20mM Et3N/水∶20mM Et3N/乙腈＝95∶5至2∶98)纯化，得到117，其为白色固体(20mg，24％)。LCMS(方法F)：RT＝4.24分钟，[M+H]+ 492.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.09-8.04(m，1H)；7.74-7.68(m，1H)；7.29-7.24(m，3H)；4.08-4.02(m，4H)；3.91-3.86(m，4H)；3.83(s，2H)；3.08-3.00(m，2H)；2.93(s，3H)；2.30(s，6H)；2.21-2.10(m，3H)；1.88-1.79(m，2H)；1.68-1.53(m，2H)。
实施例118 2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇118
使2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(150mg)与4-溴-6-氮杂吲哚通过一般操作G反应，得到118(31.8mg)，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)491.2(M)+.1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.70(s，1H)，9.14(s，1H)，8.79(s，1H)，7.70(t，1H)，7.43(s，1H)，4.30(s，4H)，4.02(s，1H)，3.89(s，3H)，3.83-3.76(m，4H)，3.73(s，2H)，2.92(t，2H)，1.97(dd，16.9，2H)，1.69(t，2H)，1.40-1.09(m，3H)，1.02(s，6H)。
实施例119 2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇119
使2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(150mg)与4-溴-5-氮杂吲哚通过一般操作G反应，得到119(20mg)，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)491.2(M)+.1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31(d，1H)，7.51(d，1H)，7.45(d，1H)，7.34(d，1H)，4.39(s，4H)，4.03-3.69(m，10H)，3.31(d，5H)，3.01(d，2H)，2.10(t，2H)，2.03(s，2H)，1.75(d，2H)，1.53-1.22(m，4H)，1.13(s，6H)。
实施例120 4-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉120
按照进行还原氨化的一般操作L，使4-吗啉代-2-(喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛与1-甲基哌嗪反应，得到120.LCMS m/z：461.6(MH+)。
实施例121 2-(4-((2-(7-氟-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺121
按照142的操作，将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺转化成121。LCMS m/z：539.2(MH+)。
实施例123 4-((4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)吗啉123
按照进行还原氨化的一般操作L，4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛和吗啉反应，得到123.LCMS：M+H+＝437.5
实施例124 4-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)吗啉124
步骤1：4-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)吗啉
将4-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)吗啉(593mg，1.36mmol)、二(三丁基锡)(1.36mL，2.72mmol)和PdCl2[t-Bu2P(Ph-p-Nme2)2](150mg，0.21mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的混合物在微波中在140℃加热40分钟。然后浓缩反应混合物。然后通过快速色谱法纯化粗制产物(10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(859mg，91.4％)。LCMS：M+H+＝691.4。
步骤2：向4-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)吗啉(859mg，1.24mmol)、4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(385mg，1.14mmol)、碘化亚铜(I)(326mg，1.71mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的经脱气的混合物中加入Pd(PPh3)4(100mg，0.09mmol)。将反应混合物在110℃搅拌18小时。浓缩反应混合物，然后溶解在DCM中，用硅胶柱(20％MeOH/DCM)过滤。浓缩洗脱液得到黄色糊状物，将所述糊状物吸收在乙醇(2mL)和1，4-二噁烷(3mL)中。然后加入12M NaOH水溶液(0.5mL)，将所得混合物在室温搅拌1小时。然后浓缩反应混合物，粗制产物先后通过快速色谱法(使用Biotage KP-NH柱(10％MeOH/DCM))和RP-HpLC纯化，得到124。LCMS：M+H+＝518.3。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.70(s，1H)，9.14(s，1H)，8.79(s，1H)，7.70(m，1H)，7.43(m，1H)，4.30(s，br，4H)，3.88(s，3H)，3.78(m，4H)，3.70(s，2H)，3.54(m，4H)，2.86(m，2H)，2.43(m，4H)，2.09(m，2H)，1.75(m，2H)，1.36(m，3H)。
实施例125 N，N-二甲基-1-((4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺125
向微波容器中装入二甲基-[1-(4-(吗啉-4-基)-2-三丁基锡烷基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲基)-哌啶-4-基]-胺(0.4g)/二噁烷(8mL)。将容器排空并用氩气回填。向该混合物中加入3-碘-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.254g)、碘化亚铜(0.14g)和四三苯基膦钯(0.08g)。将所述容器排空并用氩气再次回填，然后将混合物在150℃微波辐射35分钟。将反应混合物冷却至室温，然后用HPLC滤器过滤。浓缩滤液，所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，0至10％的(MeOH∶NH4OH的49∶1混合物)于二氯甲烷中)。将所得残余物溶解在无水甲醇(2mL)中，加入4.0N HCl/二噁烷(6mL)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤收集沉淀的固体，将所得残余物在50℃真空干燥过夜，得到125(0.086g，22％)，其为白色固体。MS m/e 478[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.19-2.34(m，4H)2.71(s，6H)3.06(br.s.，2H)3.43(br.s.，1H)3.50-3.57(m，2H)3.81-3.90(m，4H)4.01-4.11(m，4H)4.64(s，2H)7.93(s，1H)8.07(d，J＝6.78Hz，1H)8.50(d，J＝6.78Hz，1H)8.75(s，1H)9.76(s，1H)。
实施例126 2-甲基-2-(4-((7-甲基-4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺126
使2-[4-(7-甲基-4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(100mg，0.14mmol)、1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(60mg，0.18mmol)、Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)和CuI(33mg，0.17mmol)于1，4-二噁烷(1.5mL)中的经脱气的混合物在140℃经受微波辐射20分钟。将反应混合物冷却至环境温度并负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集洗脱液并浓缩，得到2-{4-[2-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺，其为粗制油状物。将NaOH水溶液(12.5M，0.2mL)加至该中间体于1，4-二噁烷(2mL)和IMS(2mL)的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物溶解在MeOH中，然后负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集洗脱液并浓缩，得到粗制固体。通过快速色谱法纯化所述固体(Si-PPC，DCM：2M NH3/MeOH＝100∶0至99∶1至98∶2至95∶5至90∶0)，得到126，其为奶油色固体(36mg，48％)。LCMS(方法F)：RT＝5.04分钟，[M+H]+ 535.2.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ9.76(s，1H)；8.46(d，J＝5.6Hz，1H)；7.49(dd，J3.2，1.0Hz，1H)；7.34(d，J＝3.25Hz，1H)；7.31(dd，J＝5.6，1.0Hz，1H)；7.12(d，J＝5.3Hz，1H)；5.35(d，J＝5.25Hz，1H)；4.08(t，J＝4.7Hz，4H)；3.86(t，J＝4.7Hz，4H)；3.82(s，2H)；2.60(s，8H)；2.58-2.45(m，3H)；1.33-1.17(m，6H)。
实施例127 4-(6-((4-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶6-氧化物127
将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(170mg，0.25mmol)、4-溴-6-氧基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)、四(三苯基膦)钯(28mg，10mol％)和CuI(55mg，0.28mmol)于二噁烷(2.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤，然后用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。将所得残余物溶解在DCM(3mL)中，加入三氟乙酸(0.4mL)。搅拌3小时后，将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤，然后用2MNH3于MeOH/DCM中的溶液洗脱。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至15∶85)，得到127(30mg，17％)，其为浅黄色固体。LCMS(方法F)：RT为4.95分钟，[M+H]+537.9。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ12.52(s，1H)；9.07(s，1H)；8.79(s，1H)；7.65(d，J＝2.8Hz，1H)；7.56(d，J＝2.8Hz，1H)；7.34(s，1H)；7.09(d，J＝5.3Hz，1H)；5.38(d，J＝5.3Hz，1H)；4.05(t，J＝4.6Hz，4H)；3.89(t，J＝4.7Hz，4H)；3.84(s，2H)；2.60(s，8H)；1.24(m，6H)。
实施例128 2-(4-((2-(苯并呋喃-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺128
按照用于140的操作，将2-(苯并呋喃-3-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷转化成128。LCMS：M+H+＝521.2。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.73(s，1H)，8.52(m，1H)，7.66(m，1H)，7.39(m，3H)，7.05(s，1H)，6.93(s，1H)，3.99(m，4H)，3.86(s，2H)，2.83(m，4H)，2.39-2.61(m，8H)，1.08(s，6H)。
实施例129 2-(1-((2-(3-氨基-1H-吲唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇129
将氢化钠(1.5当量)加至3-碘吲唑(0.5g)/DMF(5mL)中，将反应混合物在0℃搅拌30分钟。随后将2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇加至反应混合物中并在Biotage微波中在180℃加热10分钟。通过快速柱色谱法纯化反应混合物，得到2-(1-((2-(3-碘-1H-吲唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.4g)，其为棕色固体。
向2-(1-((2-(3-碘-1H-吲唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.1g)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(3mg)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(5.6mg)和碳酸铯(74mg)于1，4-二噁烷(0.5mL)中的溶液中加入二苯甲酮亚胺(40μL)。将反应混合物在120℃加热直到反应结束，历时约90分钟。将粗制反应混合物负载在硅胶上并通过快速色谱法纯化，得到2-(1-((2-(3-(二苯基亚甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇。
将2-(1-((2-(3-(二苯基亚甲基氨基)-1H-吲唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇和羟胺盐酸盐(12.4mg)/MeOH(2mL)在室温搅拌过夜。粗制物通过反相HPLC纯化，得到129，其为白色固体(32.6mg)。MS(Q1)506.3(M)+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.56(d，1H)，7.83(d，1H)，7.47(t，1H)，7.17(t，1H)，6.05(s，2H)，4.26(s，5H)，4.02(s，1H)，3.79(s，7H)，3.68(s，4H)，2.86(t，2H)，1.97(t，J＝2H)，1.66(d，2H)，1.33-1.11(m，4H)，1.02(s，6H)。
实施例130 2-(1-((2-(1-氨基异喹啉-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇130
按照用于108的操作，将2-(1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇和4-溴异喹啉-1-胺转化成130。LCMS：M+H+＝519。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.99(d，J＝8.5，1H)，8.58(s，1H)，8.26(d，J＝8.5，1H)，8.17(s，2H)，7.68(t，J＝7.6，1H)，7.50(t，J＝7.5，1H)，7.37(s，1H)，7.12(s，1H)，4.00-3.89(m，4H)，3.86-3.75(m，6H)，2.99(d，J＝11.0，2H)，1.97(t，J＝11.2，2H)，1.65(t，J＝15.4，2H)，1.37-1.11(m，3H)，1.04(s，6H)。
实施例131 2-甲基-2-(4-((7-吗啉代-5-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺131
将2-[4-(7-(吗啉-4-基)-5-(三丁基锡烷基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(167mg，0.24mmol)、4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(62mg，0.31mmol)、四(三苯基膦)钯(28mg，10mol％)和CuI(55mg，0.28mmol)于二噁烷(2.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤，然后用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至15∶85)，得到131，其为浅黄色固体(12mg，10％)。LCMS(方法F)：RT为4.70分钟，[M+H]+522.2.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ11.94(s，1H)；9.10(s，1H)；8.88(s，1H)；7.82(s，1H)；7.35(s，1H)；7.15(s，1H)；7.04(s，1H)；4.37(s，4H)；3.95(s，2H)；3.82(t，J＝4.6Hz，4H)；2.68(s，4H)；2.56(s，4H)；1.13(s，6H)。
实施例132 2-甲基-2-(4-((2-(7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺132
将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]异丁酰胺(197mg，0.28mmol)、4-溴-7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(60mg，0.28mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(11mg，0.056mmol)和Pd(PPh3)4(32mg，0.028mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物放置在微波管中，将所述管密封并排空。将反应容器脱气并用氩气吹洗(x3)。将反应混合物在140℃辐射20分钟。然后将冷却的混合物倒在SCX-II柱上，用MeOH(100mL)洗涤所述柱。产物用2M NH3/MeOH洗脱。蒸发汇集的馏分，并通过硅胶色谱法进一步纯化产物((Si-PPC)，使用MeOH/DCM(0-10％)作为洗脱剂)。将汇集的含产物的馏分蒸发，残余物用热EtOAc结晶，得到132，其为白色结晶固体(70mg，46％)。LCMS：(方法F)：RT为5.02分钟；[M+H]+ 535.2.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ11.71(s，1H)；9.02(s，1H)；7.66(t，J＝2.7Hz，1H)；7.44(s，1H)；7.38(dd，J＝2.9，1.9Hz，1H)；7.08(d，J＝3.5Hz，1H)；6.95(d，J＝3.5Hz，1H)；3.99(t，J＝4.6Hz，4H)；3.86(s，2H)；3.85-3.80(m，4H)；2.73(s，3H)；2.62-2.53(m，4H)；2.47(s，4H)；1.08(s，6H)。
实施例133 4-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)吗啉133
按照制备124的操作，4-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)吗啉与4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶反应，得到133。LCMS：M+H+＝518.3。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，8.30(d，1H)，7.51(d，1H)，7.48(d，1H)，7.20(d，1H)，4.30(m，4H)，3.80(s，3H)，3.78(m，6H)，3.55(m，4H)，2.88(m，2H)，2.44(m，4H)，2.09(m，2H)，1.77(m，2H)，1.40(m，3H)。
实施例134 1-((2-(1H-吲唑-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，Ｎ-二甲基哌啶-4-胺134
向微波容器中装入二甲基-[1-(4-(吗啉-4-基)-2-三丁基锡烷基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲基)-哌啶-4-基]-胺(0.400g，0.615mmol)、1-叔丁氧羰基-3-溴-1H-吲唑(0.219g，0.737mmol)、四(三苯基膦)钯(0.071g，0.061mmol)、碘化亚铜(0.140g，0.735mmol)和THF(8mL)。将所述容器密封，排空并用氩气回填。然后将混合物在微波辐射下在140℃加热20分钟。将反应混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯(30mL)，经硅藻土过滤混合物。浓缩滤液，然后通过色谱法纯化(硅胶，0至20％MeOH∶NH4OH的9∶1混合物于二氯甲烷中)，得到粗制固体。将该固体溶解在二氯甲烷(10mL)和甲醇(0.5mL)中。然后滴加HCl(0.80mL，1N于乙醚中)。在室温搅拌1小时后，浓缩混合物，然后通过色谱法纯化(C18，0至90％的0.1％TFA水溶液混合物于甲醇中)。合并含标题化合物的馏分，减压除去挥发性溶剂。剩余的含水混合物用碳酸氢盐水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤收集并浓缩，得到134(0.012g，9％)，其为白色固体。MS m/e 477[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.45(dd，J＝12，23Hz，2H)，1.77(d，J＝12Hz，2H)，2.04-2.11(m，3H)，2.25(s，6H)，2.96(d，J＝12Hz，2H)，3.81-3.85(m，6H)，3.99-4.02(m，4H)，7.24(t，J＝9Hz，1H)，7.40(t，J＝9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，8.54(d，J＝9Hz，1H)，13.37(s，1H)。
实施例135 2-(4-((2-(异喹啉-8-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺135
向微波容器中装入2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-三丁基锡烷基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺(0.200g，0.288mmol)、5-溴异喹啉(0.072g，0.346mmol)、碘化亚铜(I)(0.066g，0.346mmol)、四(三苯基膦)钯(0.033g，0.029mmol)和二噁烷(4mL)。将所述容器排空并用氩气回填三次，然后密封并在微波辐射下在140℃加热20分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤。浓缩滤液，然后通过色谱法纯化(硅胶，0至15％MeOH∶NH4OH的9∶1混合物于二氯甲烷中)，得到黄色残余物。将该残余物溶解在二氯甲烷中，然后滴加1N HCl/乙醚(0.2mL)。过滤收集所得沉淀物，得到135(0.012g，6％)，其为浅黄色粉末并且为四盐酸盐。MS m/e 532[M+H]+；1H NMR(300MHz，360K，DMSO-d6)δppm 1.49(s，6H)2.96-3.33(m，8H)3.79-3.91(m，4H)3.97-4.09(m，4H)4.22(br.s.，2H)6.00(br.s.，2H)7.65(s，1H)8.06-8.18(m，1H)8.23-8.35(m，2H)8.54(d，J＝7.5Hz，1H)8.68(br.s.，1H)10.57(br.s.，1H)。
实施例136 N，N-二甲基-1-((4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺136
向微波容器中装入二甲基-[1-(4-(吗啉-4-基)-2-三丁基锡烷基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲基)-哌啶-4-基]-胺(0.2g)/二噁烷(8mL)。将所述容器排空并用氩气回填。向该混合物中加入3-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.18g)，碘化亚铜(0.07g)和四三苯基膦钯(0.04g)。将所述容器排空并用氩气回填，然后将混合物在微波辐射下在150℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后用HPLC滤器过滤。浓缩滤液，所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，0至10％的(MeOH∶NH4OH的49∶1混合物)于二氯甲烷中)，得到136(0.026g，17％)，其为浅棕色固体。MS m/e 478[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(d，J＝9.09Hz，2H)1.74(d，J＝11.12Hz，2H)2.06(t，J＝10.61Hz，3H)2.18(s，6H)2.94(d，J＝11.12Hz，2H)3.75-3.88(m，6H)3.91-4.05(m，4H)7.21(dd，J＝8.08，4.55Hz，1H)7.33(s，1H)8.12-8.35(m，2H)8.83(dd，J＝7.83，1.77Hz，1H)12.09(br.s.，1H)。
实施例137 2-(1-((2-(1-(乙基氨基)异喹啉-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇137
步骤1：4-溴-N-乙基异喹啉-1-胺
向4-溴-1-氯异喹啉(0.831g，3.43mmol)于MeOH(10.3mL，254mmol)中的悬浮液中加入乙基胺(70％于水中，1.1mL)。将混合物在50℃加热16小时。浓缩混合物。残余物在水(20mL)和DCM(20mL)之间分配。分离DCM层。水层用DCM(10mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的DCM溶液。过滤并浓缩，得到4-溴-N-乙基异喹啉-1-胺(0.761g，88％)。LCMS：M+H+＝251。
步骤2：按照用于108的操作，将2-(1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇和4-溴-N-乙基异喹啉-1-胺转换成137。LCMS：M+H+＝547。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.03(d，J＝8.5，1H)，8.67(s，1H)，8.28(d，J＝8.3，1H)，7.68(dd，J＝16.9，6.5，2H)，7.51(t，J＝7.5，1H)，7.37(s，1H)，4.04(s，1H)，3.93(d，J＝4.8，4H)，3.80(d，J＝6.3，6H)，3.65-3.54(m，2H)，2.99(d，J＝10.9，2H)，2.07(s，1H)，1.97(t，J＝11.5，2H)，1.67(d，J＝10.9，2H)，1.36-1.12(m，6H)，1.04(s，6H)。
实施例138 2-(1-((2-(苯并呋喃-3-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇138
按照用于140的操作，将2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇和2-(苯并呋喃-3-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2--二氧杂环戊硼烷转化成138。LCMS：M+H+＝491.2。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，8.58(m，1H)，7.66(m，1H)，7.40(m，2H)，4.66(s，2H)，4.31(m，4H)，3.90(s，3H)，3.80(m，4H)，3.68(s，br，1H)，3.12(m，2H)，2.90(m，2H)，1.90(m，2H)，1.56(m，3H)，1.06(s，6H)。
实施例139 4-(9-甲基-6-吗啉代-8-((4-吗啉代哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)异喹啉-1-胺139
向4-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)吗啉(84mg，0.19mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异喹啉-1-胺(52mg，0.19mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.19mL，0.38mmol)于甲苯(3mL)和乙醇(1mL)中的经脱气的悬浮液中加入Pd(PPh3)4(11mg，0.010mmol)。然后将悬浮液在氩气中在100℃搅拌18小时。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。水层用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过快速色谱法纯化(25％MeOH/DCM)，得到139，其为白色固体(14.3mg，14％)。LCMS：M+H+＝544.3.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.01(d，1H)，8.25(d，1H)，8.16(s，1H)，7.67(t，1H)，7.49(t，1H)，7.08(s，2H)，4.23(s，br，4H)，3.82(s，3H)，3.78(m，6H)，3.55(m，4H)，2.88(m，2H)，2.43(m，4H)，2.07(m，3H)，1.75(m，2H)，1.38(m，2H)。
实施例140 2-甲基-2-(4-((2-(2-甲基苯并呋喃-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺140
向2-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺(90.0mg 0.205mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基苯并呋喃-3-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(120mg，0.46mmol)于乙腈(2mL)中的经脱气的悬浮液中加入2M碳酸钠水溶液(0.20mL)和1M醋酸钾水溶液(0.2mL)。然后将混合物在微波中在140℃加热30分钟。反应混合物用水和EtOAc稀释。水层用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过RP-HPLC纯化，得到140(33.6mg，30.6％)。LCMS：M+H+＝535.2。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(m，1H)，7.55(m，1H)，7.42(s，1H)，7.31(m，2H)，7.05(s，1H)，6.93(s，1H)，3.95(m，4H)，3.86(s，2H)，3.83(m，4H)，2.84(s，3H)，2.42-2.63(m，8H)，1.08(s，6H)。
实施例141 2-(2-(1-氨基异喹啉-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇141
向置于微波反应容器中的2-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇(63mg，0.20mmol)于乙腈(3.6mL)中的溶液中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异喹啉-1-胺(110mg，0.40mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(7.02mg，0.010mmol)和1M碳酸钠的水溶液(0.60mL)。将反应容器密封并在微波中在140℃加热20分钟。反应混合物的LC-MS不再有起始物质。蒸发溶剂，所得油状物在硅胶上纯化(0至20％2N NH3的MeOH溶液/DCM)。所得油状物进一步通过反相HPLC纯化，得到141，其为灰白色固体(4.7mg，6％)。1H NMR(DMSO d6，400MHz)9.02(d，1H，J＝8.4Hz)，8.26(s，1H)，8.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(t，1H，J＝7.6)m 7.33(s，1H)，7.11(s，2H)，5.84(s，1H)，3.98-3.94(m，4H)，3.81-3.78(m，4H)，1.61(m，6H)。LCMS m/z：422(MH+)。
实施例142 2-甲基-2-(4-((2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺142
步骤1：2-{4-[2-(1-苯磺酰基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]哌嗪-1-基}异丁酰胺
向5mL微波小瓶中装入2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(0.22g，0.31mmol)、1-苯磺酰基-4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.13g，0.37mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.012g，0.062mmol)和Pd(PPh3)4(0.036g，0.031mmol)于二噁烷(3mL)中的悬浮液。将反应混合物在微波中在140℃加热20分钟。将粗制反应混合物负载在用MeOH处理的SCX-2柱上。用MeOH(100mL)洗涤所述柱，然后用2N氨/MeOH洗脱来回收产物。真空浓缩洗脱液，所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，0％至10％MeOH/DCM)，得到产物，其为白色泡沫(0.17g，82％)。LCMS(方法C)：RT＝3.36分钟，[M+H]+ 675.1。
步骤2：2-{4-[2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]哌嗪-1-基}异丁酰胺
氮气中，向安装有冷凝器/惰性气体鼓泡器(通过克氏蒸馏头)的25mL圆底烧瓶中装入2-{4-[2-(1-苯磺酰基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]哌嗪-1-基}异丁酰胺(0.17g，0.25mmol)于二噁烷(4mL)、IMS(4mL)和NaOH 12.5M(0.4mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌2.5小时，真空浓缩溶液，残余物用MeOH稀释并负载在用MeOH处理的SCX-2柱上。用MeOH(100mL)洗涤所述柱，用2N NH3/MeOH洗脱来回收产物，浓缩洗脱液，悬浮在二噁烷/水中并冻干过夜。将所得固体溶解在DMSO中并通过制备性HPLC纯化((C18柱)，梯度为：历时20分钟10％至98％(20mM三乙胺/乙腈)于(20mM三乙胺/水)中，流速为18ml/min)。将产物冻干过夜，得到142，其为白色粉末(0.047g，35％)。LCMS(方法E)：RT＝5.27分钟，[M+H]+535.2.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ11.43(s，1H)；8.22(d，J＝5.4Hz，1H)；7.43(s，1H)；7.33(dd，J＝6.3，0.9Hz，1H)；7.07(d，J＝3.5Hz，1H)；6.95(d，J＝3.45Hz，1H)；6.87(s，1H)；3.98(t，J＝4.6Hz，4H)；3.87(s，2H)；3.81(t，J＝4.6Hz，4H)；3.57(s，3H)；2.61-2.53(m，2H)；2.49-2.45(m，2H)；2.44(s，4H)；1.08(s，6H)。
实施例143 2-甲基-2-(4-((2-(2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺143
步骤1：2-{4-[2-(1-苯磺酰基-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]哌嗪-1-基}异丁酰胺
向20mL微波小瓶中装入2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(0.38g，0.54mmol)、1-苯磺酰基-4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(0.21g，0.60mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.042g，0.22mmol)和Pd(PPh3)4(0.126g，0.108mmol)于二噁烷(8mL)和NMP(2mL)中的悬浮液。将反应混合物在微波中在140℃加热100分钟。将粗制反应混合物负载在用MeOH处理的SCX-2柱上。用MeOH(100mL)洗涤所述柱，然后用2N NH3/MeOH洗脱来回收产物。真空浓缩洗脱液，所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，0-10％MeOH/DCM)，得到产物，其为黄色泡沫(0.24g，65％)。LCMS(方法A)：RT＝3.53min，[M+H]+675.2。
步骤2：氮气中，向安装有冷凝器和惰性气体鼓泡器(通过克氏蒸馏头)的25mL圆底烧瓶中装入1-2-{4-[2-(1-苯磺酰基-2-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]哌嗪-1-基}异丁酰胺(0.24g，0.35mmol)于二噁烷(5mL)、IMS(5mL)和12.5M NaOH溶液(0.5mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。所得残余物用MeOH稀释并负载在用MeOH预处理的SCX-2柱上。用MeOH(100mL)洗涤所述柱，用2N氨/MeOH洗脱并真空浓缩来回收产物。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，0至100％EtOAc/环己烷)，得到黄色粉末。将固体溶解在DMSO中并通过制备性HPLC纯化(C18柱，流速为18ml/min，梯度为：历时20分钟25-98％的(20mM三乙胺/乙腈)于(20mM三乙胺/水)中)。将产物冻干过夜，得到143，其为黄色粉末(0.035g，21％)。LCMS(方法E)：RT＝5.60min，[M+H]+535.2。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ11.43(s，1H)；8.22(d，J＝5.4Hz，1H)；7.43(s，1H)；7.33(dd，J＝6.3，0.9Hz，1H)；7.07(d，J＝3.5Hz，1H)；6.95(d，J＝3.45Hz，1H)；6.87(s，1H)；3.98(t，J＝4.6Hz，4H)；3.87(s，2H)；3.81(t，J＝4.6Hz，4H)；3.57(s，3H)；2.61-2.53(m，2H)；2.49-2.45(m，2H)；2.44(s，4H)；1.08(s，6H)。
实施例144 2-(4-((2-(1-乙酰氨基异喹啉-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺144
步骤1：N-乙酰基-N-(4-溴异喹啉-1-基)乙酰胺
在0℃，向4-溴异喹啉-1-胺(403mg，1.81mmol)于二氯甲烷(11mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(1.57mL，9.03mmol)，然后滴加乙酰氯(0.321mL，4.52mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌2小时。混合物用DCM(10mL)稀释。加入水(20mL)。分离有机层。水溶液用DCM(10mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的DCM溶液。过滤并浓缩后，粗制物用快速色谱法纯化，得到所需产物(470mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，8.23(d，J＝8.4，1H)，8.13(d，J＝8.4，1H)，8.05(t，J＝7.7，1H)，7.87(t，J＝7.6，1H)，2.23(s，6H)。
步骤2：按照苏楚基偶联一般操作B，使N-乙酰基-N-(4-溴异喹啉-1-基)乙酰胺(57mg)与2-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺(107mg)反应。反应结束后，向混合物中加入1MNa2CO3(2mL)和1，4-二噁烷(2mL)。将悬浮液在60℃加热3小时。浓缩反应混合物。加入水(5mL)。内容物用DCM(2×10mL)萃取。干燥(N2a2SO4)合并的DCM溶液。粗制物通过反相HPLC纯化，得到144(20mg，22％)。LCMS：M+H+＝589.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(2H)，8.07(，s，br，2H)，7.75(t，J＝7.7，1H)，7.64(t，J＝7.6，1H)，7.36(s，1H)，7.09(s，1H)，5.18(s，1H)，4.12-4.00(m，4H)，3.94-3.81(m，6H)，2.62(s，8H)，2.44(s，3H)，1.25(s，6H)。
实施例145 2-(1-((9-甲基-2-(2-甲基苯并呋喃-3-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇145
按照用于140的操作，将2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇转化成145。LCMS：M+H+＝505.3。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(m，1H)，7.54(m，1H)，7.31(m，2H)，4.26(s，br，4H)，4.05(s，1H)，3.86(s，3H)，3.77(m，4H)，3.68(s，2H)，2.94(s，3H)，2.90(m，2H)，2.01(m，2H)，1.66(m，2H)，1.21(m，3H)，0.94(s，6H)。
实施例146 1-((2-(苯并[b]噻吩-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺146
向微波容器中装入[1-(2-氯4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺(0.400g，1.01mmol)、苯并[b]噻吩-3-基硼酸(197mg，1.11mmol)、1N碳酸钠溶液(2.5mL)、乙腈(7.5mL)和Pd(dppf)Cl2(82.4mg.0.100mmol)，然后将混合物脱气，密封并在微波辐射下在140℃加热20分钟。反应混合物用二氯甲烷(100mL)和1N碳酸钠溶液(10mL)稀释，然后分离各相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过色谱法纯化(硅胶，0至15％的(MeOH∶NH4OH的9.5∶0.5溶液)于二氯甲烷中)，得到146(240mg，48.2％)，其为浅棕色固体。MS m/e 494[M+H]+1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.47-1.68(m，2H)1.81(d，J＝12.43Hz，2H)2.03-2.20(m，3H)2.28(s，6H)3.02(d，J＝12.06Hz，2H)3.80(s，2H)3.85-3.95(m，4H)3.99-4.10(m，4H)7.32(s，1H)7.34-7.42(m，1H)7.43-7.53(m，1H)7.89(d，J＝7.91Hz，1H)8.44(s，1H)9.00-9.15(m，1H)。
实施例147 2-(1-((2-(1-氨基异喹啉-5-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇147
步骤1：2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇
将2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(235mg，0.575mmol)、二(三丁基锡)(0.58mL，1.15mmol)和PdCl2[t-Bu2P(Ph-p-Nme2)2](41mg，0.057mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的混合物在微波中在140℃加热40分钟。然后浓缩反应混合物。粗制产物通过快速色谱法纯化(0-100％梯度的EtOAc-庚烷)，得到标题化合物(256mg，67.1％)。LCMS：M+H+＝663.2。
步骤2：向2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(256mg，0.386mmol)、5-溴异喹啉-1-胺(86mg，0.386mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(74mg，0.386mmol)于1，4-二噁烷(4mL)中的经脱气的混合物中加入Pd(PPh3)4(45mg，0.039mmol)。将反应混合物在微波中在140℃加热35分钟。然后将反应混合物负载在Biotage Isolute SPE SCX-2柱上。先用MeOH洗涤所述柱。产物用2M NH3/MeOH洗脱并浓缩。粗制物进一步通过RP-HPLC纯化，得到147(36.3mg，18.2％)。LCMS：M+H+＝517.3。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(d，1H)，8.11(d，1H)，7.79(d，1H)，7.70(d，1H)，7.53(t，1H)，6.80(s，2H)，4.23(s，br，4H)，4.09(s，1H)，3.81(s，3H)，3.73(m，6H)，2.90(m，2H)，2.02(m，2H)，1.66(m，2H)，1.19(m，3H)，1.02(s，6H)。
实施例149 N，N-二甲基-1-((4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺149
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺与1H-吡咯并[3，2-c]吡啶反应，得到149。MS m/e 478.6[M+H]+。
实施例150 1-((2-(异喹啉-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺150
向微波容器中装入2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-三丁基锡烷基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺(0.226g，0.347mmol)、4-溴异喹啉(0.086g，0.416mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(Cu(TC))(0.066g，0.347mmol)、四(三苯基膦)钯(0.040g，0.034mmol)和二噁烷(2mL)。将容器脱气，密封并在微波辐射下在140℃加热20分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤。浓缩滤液，然后通过色谱法纯化两次(硅胶，0至15％的(MeOH∶NH4OH的9∶1混合物)于二氯甲烷中)。浓缩滤液，然后通过色谱法纯化两次，得到150(0.026g，15.38％)，其为灰白色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 1.60(qd，J＝12.04，3.79Hz，2H)1.83(d，J＝12.63Hz，2H)2.08-2.22(m，3H)2.30(s，6H)3.05(d，J＝12.13Hz，2H)3.84(s，2H)3.86-3.92(m，4H)4.03-4.11(m，4H)7.35(s，1H)7.59-7.65(m，1H)7.69-7.77(m，1H)8.03(d，J＝8.59Hz，1H)8.82(d，J＝8.08Hz，1H)9.11(s，1H)9.30(s，1H)。MS m/e 489[M+H]+。
实施例151 2-(4-((2-(2-乙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺151
使2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(0.241g，0.35mmol)、1-苯磺酰基-4-溴-2-乙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.14g，0.38mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.01g，0.069mmol)和Pd(PPh3)4(0.040g，0.035mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物在150℃经受微波辐射20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。真空浓缩洗脱液，残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至20∶80)，得到2-{4-[2-(1-苯磺酰基-2-乙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-吗啉-4-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]哌嗪-1-基}异丁酰胺，其为黄色泡沫(0.15g，64％)。LCMS(方法A)：RT＝3.53min，[M+H]+689.2。
将2-{4-[2-(1-苯磺酰基-2-乙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-吗啉-4-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]哌嗪-1-基}异丁酰胺(0.15g，0.22mmol)于二噁烷(3mL)、IMS(3mL)和NaOH 12.5M(0.34mL)中的混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。将残余物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水于乙腈中)，得到151，其为白色粉末(0.034g，29％)。LCMS(方法E)：RT＝5.87分钟，[M+H]+ 549.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)；9.09(s，1H)；8.65(s，1H)；7.45(s，1H)；7.14(s，1H)；7.07(d，J＝3.5Hz，1H)；6.95(d，J＝3.5Hz，1H)；3.99(t，J＝4.6Hz，4H)；3.86(s，2H)；3.82(t，J＝4.6Hz，4H)；2.86(q，J＝7.6Hz，2H)；2.56-2.53(m，4H)；2.51-2.45(m，4H)；1.34(t，J＝7.6Hz，3H)；1.08(s，6H)。
实施例152 4-(1-((7-吗啉代-5-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉152
使5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶(1.0g，2.43mmol)、PdCl2{ptBu2(Ph-p-Nme2)}2(170mg，0.24mmol)和三甲基乙锡烷(1.85mL，3.66mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的经脱气的溶液在150℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至环境温度并负载在SCX-2柱上(25g)。用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并浓缩，得到黄色油状物。所述油状物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH＝100∶0至98∶2至95∶5)，得到7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-(三丁基锡烷基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，其为浅黄色油状物(1.18g，73％)。NMR(CDCl3，400MHz)δ4.31(m，4H)，3.97(s，2H)，3.82(t，J＝4.6Hz，4H)，3.72(m，4H)，3.65-3.59(m，2H)，3.14-3.05(m，3H)，2.34(m，4H)，1.65-1.52(m，6H)，1.39-1.26(m，6H)，1.23-1.01(m，6H)，0.93-0.84(m，9H)。
使7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-(三丁基锡烷基)噻唑并[5，4-d]嘧啶(200mg，0.30mmol)、1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(132mg，0.39mmol)、PdCl2{PtBu2(Ph-p-Nme2)}2(22mg，0.03mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(12mg，0.06mmol)于1，4-二噁烷(4mL)中的经脱气的溶液在140℃经受微波辐射20分钟。将反应混合物冷却至环境温度并负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并浓缩，得到5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，其为粗制油状物。将NaOH水溶液(12.5M，0.5mL)加至5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶于1，4-二噁烷(4mL)和IMS(4mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌45分钟，然后真空浓缩。将残余物溶解在MeOH中，然后负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并浓缩，得到固体。通过快速色谱法纯化所述固体(Si-PPC，DCM∶MeOH＝100∶0至98∶2至96∶4)，得到152，其为黄色固体(56mg，38％)。LCMS(方法E)：RT＝4.34分钟，M+H+＝493.2.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.72(bs，1H)，8.56(d，J＝5.7Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.36(d，J＝3.2Hz，1H)，4.49-4.44(m，4H)，4.02(s，2H)，3.90(t，J＝4.7Hz，4H)，3.74-3.65(m，6H)，3.16-3.07(m，3H)，2.35(m，4H)。
实施例153 2-甲基-2-(4-((2-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺153
将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(72mg，0.10mmol)、4-溴-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(22mg，0.10mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，10mol％)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(4mg，20mol％)于二噁烷(1mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-20％MeOH/DCM)，得到153，其为浅黄色固体(24mg，43％)。LCMS(方法E)：RT＝4.19min，[M+H]+ 535.2.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ9.14(s，1H)，8.73(s，1H)，7.34-7.32(m，2H)，7.11(d，J＝5.3Hz，1H)，6.67-6.65(m，1H)，5.30(d，J＝4.7Hz，1H)，4.04(t，J＝4.7Hz，4H)，3.87(d，J＝4.7Hz，4H)，3.85(s，2H)，2.76(s，3H)，2.61(m，8H)，1.28-1.22(m，6H)。
实施例154 4-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)吗啉154
按照用于178的操作，将4-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)吗啉和乙酸转化成154。LCMS：M+H+＝532.3.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(m，1H)，7.60(m，1H)，7.25(m，2H)，4.26(s，br，4H)，3.82(s，3H)，3.71(m，6H)，3.54(m，4H)，2.85(m，5)，2.43(m，4H)，2.08(m，3H)，1.76(m，2H)，1.39(m，2H)。
实施例155 4-(8-((4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)异喹啉-1-胺155
使2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(1g)与1.1当量的氯甲酸苯甲酯和1.3当量的三乙胺在30mL氯仿中反应。在室温进行2天后反应停止，通过ISOC纯化(历时20分钟，0-60％己烷/乙酸乙酯)，得到1.49g 4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯。
在室温，向氢化钠(60％分散在矿物油中)(0.322g)和碘甲烷(1.00mL)于10mL THF中的悬浮液中小心逐份加入4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.49g，0.00537mol)/15mL THF。将反应混合物在50℃加热18小时，然后将其冷却至0℃，通过加入饱和NH4Cl溶液小心淬灭，然后用EtOAc萃取两次。合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，得到1.2g 4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯，其为无色油状物。
用具有钯/炭的H-Cube将苄氧羰基(cbz)保护基氢化去除。然后浓缩于甲醇溶液中的产物并使其流动通过Isolute scx-2spe柱，得到0.44g 4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶，其为无色油状物。
通过一般操作E使4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶(0.12g)与4-(8-(溴甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(0.25g)反应，得到300mg粗制4-(2-氯-8-((4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉，0.78g4-(2-氯-8-((4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异喹啉-1-胺通过一般操作A反应，得到12mg 155，其为白色固体，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)531.3(M)+。
实施例156 1-(8-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮156
将2-(1-((2-(2-氨基苯基氨基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(40mg，0.083mmol)和N，N-羰基二咪唑(17mg，0.108mmol)于乙腈(2mL)中的混合物回流搅拌15小时。然后经滤纸过滤反应混合物并通过RP-HPLC纯化，得到156(6.7mg，16％)。LCMS：M+H+＝507.2。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.0(s，1H)，7.55(d，1H)，7.04(m，3H)，4.21(s，br，4H)，4.02(s，1H)，3.78(s，3H)，3.74(m，6H)，2.88(m，2H)，2.00(m，2H)，1.66(m，2H)，1.20(m，3H)，1.02(s，6H)。
实施例157 2-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇157
步骤1：将2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(1.21g，2.96mmol)、苯-1，2-二胺(520mg，4.8mmol)、醋酸钯(66mg，0.29mmol)、四(三叔丁基膦)钯(150mg，0.29mmol)和叔丁醇钠(620mg，6.4mmol)于甲苯(30mL)中的混合物在95℃搅拌18小时。然后经滤纸过滤反应混合物，然后浓缩。接着通过快速色谱法纯化粗制产物(使用BiotageKP-NH柱，0-10％梯度的MeOH/DCM)，得到2-(1-((2-(2-氨基苯基氨基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(1.2g，84％)。LCMS：M+H+＝481.2。
步骤2：将2-(1-((2-(2-氨基苯基氨基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(177mg，0.368mmol)于乙酸(1.5mL)中的混合物回流搅拌5小时。然后浓缩反应混合物，接着先通过快速色谱法纯化(10％MeOH/DCM(含1％浓度为2M的氨/MeOH))，接着通过RP-HPLC纯化，得到157(0.0373g，21.1％)。LCMS：M+H+＝505.3.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(m，1H)，7.60(m，1H)，7.25(m，2H)，4.26(s，br，4H)，4.02(s，1H)，3.83(s，3H)，3.78(m，4H)，3，73(s，2H)，2.90(m，2H)，2.84(s，3H)，1.99(m，2H)，1.66(m，2H)，1.21(m，3H)，1.02(s，6H)。
实施例158 2-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇158
按照用于180的操作，2-(1-((2-(2-氨基苯基氨基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇和丙酸反应，得到158。LCMS：M+H+＝519.3。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(m，1H)，7.63(m，1H)，7.26(m，2H)，4.24(s，br，4H)，4.02(s，1H)，3.82(s，3H)，3.77(m，4H)，3.73(s，2H)，3.28(q，2H)，2.90(m，2H)，2.00(m，2H)，1.66(m，2H)，1.34(t，3H)，1.22(m，3H)，1.02(s，6H)。
实施例159 2-(1-((2-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇159
按照用于178的操作，2-(1-((2-(2-氨基苯基氨基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与环丙羧酸反应，得到159。LCMS：M+H+＝531.3.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.93(m，1H)，7.53(m，1H)，7.22(m，2H)，4.26(s，br，4H)，4.08(m，2H)，4.03(s，1H)，3.82(s，3H)，3.77(m，4H)，3.74(s，2H)，3.17(d，2H)，2.84-2.96(m，3H)，1.99(m，2H)，1.67(m，2H)，1.04-1.29(m，3H)，1.02(s，6H)。
实施例160 2-(4-((2-(异喹啉-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺160
按照用于苏楚基偶联的一般操作A，2-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异喹啉反应，得到160。LCMS：M+H+＝532.2。
实施例161 2-(1-((2-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇161
按照用于178的操作，2-(1-((2-(2-氨基苯基氨基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与甲氧基乙酸反应得到161。LCMS：M+H+＝535.3。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d，1H)，7.71(d，1H)，7.32(m，2H)，5.08(s，2H)，4.26(s，br，4H)，4.02(s，1H)，3.83(s，3H)，3.78(m，4H)，3.73(s，2H)，3.27(s，3H)，2.90(m，2H)，2.00(m，2H)，1.65(m，2H)，1.22(m，3H)，1.02(s，6H)。
实施例162 2-(1-((2-(1H-吲唑-3-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇162
2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.5g)与3-碘-1H-吲唑通过一般操作G反应，得到68.3mg 162，其为白色固体，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)491.2(M)+。
实施例163 2-(4-((2-(2-氟苯并呋喃-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺163
向2-甲基-2-(4-((4-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺(150mg，0.22mmol)、3-溴-2-氟苯并呋喃(0.22mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(41mg，0.22mmol)于二噁烷(2mL)中的经脱气的混合物中加入Pd(PPh3)4(12mg，0.011mmol)。反应混合物在微波中在140℃反应35分钟。经滤纸过滤反应混合物并浓缩。粗制产物通过快速色谱法纯化(20％MeOH/DCM)，得到黄色糊状物，将所述糊状物溶解在二噁烷(5mL)和乙醇(1mL)中。然后加入12M NaOH水溶液。然后将所得混合物在65℃搅拌15小时。然后将反应混合物负载在Biotage Isolute SPE SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物并进一步通过RP-HPLC纯化，得到163。LCMS：M+H+＝539.2.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(d，1H)，7.63(d，1H)，7.41(m，3H)，7.05(d，1H)，6.93(d，1H)，3.97(m，4H)，3.86(s，2H)，3.82(m，4H)，2.31-2.62(m，8H)，1.08(s，6H)。
实施例164 4-(6-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)异喹啉2-氧化物164
向微波容器中装入2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-三丁基锡烷基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺(0.206g，0.316mmol)、4-溴-异喹啉2-氧化物(0.085g，0.379mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(Cu(TC))(0.060g，0.316mmol)、四(三苯基膦)钯(0.036g，0.031mmol)和二噁烷(2mL)。将容器脱气，密封并在微波辐射下在140℃加热20分钟。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。浓缩滤液，然后通过色谱法纯化两次(硅胶，0至15％的(MeOH∶NH4OH的9∶1混合物)于二氯甲烷中)，得到164(0.017g，10.7％)，其为浅黄色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 1.54-1.68(m，3H)1.85(d，J＝12.13Hz，2H)1.97(br.s.，2H)2.10-2.23(m，3H)2.31(s，6H)3.04(d，J＝11.62Hz，2H)3.85(s，2H)3.86-3.91(m，4H)4.04-4.09(m，4H)7.34(s，1H)7.59-7.66(m，2H)7.73-7.80(m，1H)8.78-8.82(m，2H)8.86-8.93(m，1H)。MS m/e 505[M+H]+。
实施例165 2-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇165
步骤1：向20mL微波小瓶中装入2-[1-(9-甲基-6-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇(0.5g，0.75mmol)、1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.29g，0.83mmol)、CuTC(0.029g，0.015mmol)和Pd(PPh3)4(0.087g，0.075mmol)于二噁烷(8mL)中的悬浮液。将反应混合物在微波中在150℃加热30分钟。将冷却的反应混合物负载在SCX-2柱上。用3体积MeOH洗涤所述柱，然后用2N氨/MeOH洗脱来回收产物。浓缩溶液，将残余物负载在40g SiO2柱上并通过快速色谱法纯化(Si-PCC；40g SiO2柱，0％至6％MeOH/DCM)，得到2-{1-[2-(1-苯磺酰基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]哌啶-4-基}丙-2-醇，其为白色泡沫(0.414g，86％)。LCMS(方法A)：RT＝3.24min，[M+H]+ 645.3。
步骤2：氮气中，向安装冷凝器/惰性气体鼓泡器(通过克氏蒸馏头)的50mL圆底烧瓶中装入2-{1-[2-(1-苯磺酰基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]哌啶-4-基}丙-2-醇(0.41g，0.64mmol)于二噁烷(8mL)、IMS(8mL)和NaOH 12.5M(0.8mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩溶液，将残余物溶解在DCM中，通过经硅藻土垫过滤除去微细固体。溶液通过快速色谱法纯化(Si-PCC；25gSiO，柱，0％至20％的MeOH/DCM)。然后残余物通过制备性HPLC进一步纯化[(C18柱)，梯度为：历时20分钟30％至98％(乙腈/20mM三乙胺)于(水/20mM三乙胺)中，流速为18ml/min]。将产物冻干过夜，得到165，其为白色粉末(0.136g，43％)。LCMS(方法E)：RT＝4.89min，[M+H]+505.24.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.28(s，1H)，8.70(s，1H)，8.30(s，1H)，4.40(m，4H)，3.96(s，3H)，3.89(m，4H)，3.74(s，2H)，2.96(m，2H)，2.58(s，3H)，2.10(m，2H)，1.75(m，2H)，1.40-1.28(m，3H)，1.18(s，6H)。
实施例166 2-(1-((2-(2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇166
按照用于179的操作，2-(1-((2-(2-氨基苯基氨基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇、原碳酸四甲酯和乙酸反应得到166.LCMS：M+H+＝521.3。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(m，1H)，7.48(m，1H)，7.18(m，2H)，4.23(s，br，4H)，4.15(s，3H)，4.02(s，1H)，3.80(s，3H)，3.76(m，4H)，3.72(s，2H)，2.87(m，2H)，1.99(m，2H)，1.65(m，2H)，1.20(m，3H)，1.02(s，6H)。
实施例167 2-(1-((2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇167
将2-(1-((2-(2-氨基苯基氨基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(220mg，0.46mmol)和溴化氰(150mg，1.4mmol)于乙醇(2mL)中的混合物在95℃搅拌15分钟。然后将反应混合物负载在Biotage Isolute SPESCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物，并通过RP-HPLC进一步纯化，得到167(18.1mg，7.8％)。LCMS：M+H+＝506.3.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，1H)，7.70(s，br，2H)，7.24(d，1H)，7.12(t，1H)，7.03(t，1H)，4.26(s，br，4H)，4.10(s，1H)，3.84(s，3H)，3.80(m，4H)，1.73(m，2H)，1.27(m，3H)，1.03(s，6H)。
实施例168 4-(1-((7-吗啉代-5-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉168
使7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-(三丁基锡烷基)噻唑并[5，4-d]嘧啶(120mg，0.18mmol)、4-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(46mg，0.23mmol)、PdCl2{PtBu2(Ph-p-Nme2)}2(13mg，0.018mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(7mg，0.036mmol)于1，4-二噁烷(2.5mL)中的经脱气的溶液在140℃经受微波辐射20分钟。将反应混合物冷却至环境温度并负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并浓缩，得到黄色油状物。所述油状物通过色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH，100∶0至98∶2至95∶5)，得到168，其为黄色固体(12mg，14％)。LCMS(方法E)：RT＝4.15分钟，[M+H]+ 493.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.28(bs，1H)，8.90(s，1H)，7.53(m，2H)，4.45(m，4H)，4.02(s，2H)，3.90(t，J＝4.7Hz，4H)，3.76-3.65(m，6H)，3.19-3.09(m，3H)，2.36(d，J＝4.76Hz，4H)。
实施例169 2-甲基-2-(4-((7-吗啉代-5-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺169
使2-[4-(7-(吗啉-4-基)-5-(三丁基锡烷基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(250mg，0.36mmol)、1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(130mg，0.39mmol)、PdCl2{PtBu2(Ph-p-Nme2)}2(26mg，0.036mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(14mg，0.07mmol)于1，4-二噁烷(4mL)中的经脱气的溶液在140℃经受微波辐射20分钟。将反应混合物冷却至环境温度并负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并浓缩，得到2-{4-[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}异丁酰胺，其为粗制油状物。将NaOH水溶液(12.5M，0.4mL)加至2-{4-[5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基]-哌嗪-1-基}异丁酰胺于1，4-二噁烷(4mL)和IMS(4mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌45分钟，然后真空浓缩。将残余物溶解在MeOH，然后负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并浓缩，得到固体。所述固体先后通过快速色谱法(Si-PPC，DCM∶MeOH＝100∶0至98∶2至96∶4)和反相HPLC(PhenomenexLuna C-18，梯度为95∶5至2∶98的(20mM Et3N/水)∶(20mMEt3N/乙腈))纯化，得到169，其为黄色固体(43mg，23％)。LCMS(方法E)：RT＝5.03分钟，[M+H]+＝522.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.38(d，J＝3.3Hz，1H)，7.11(d，J＝5.3Hz，1H)，5.25(d，J＝5.3Hz，1H)，4.53-4.42(m，4H)，3.90(m，6H)，2.68(m，4H)，2.62(m，4H)，1.25(s，6H)。
实施例170 2-甲基-2-(4-((2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺170
将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]异丁酰胺(100mg，0.14mmol)、4-溴-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(20mg，0.09mmol)、四(三苯基膦)钯(17mg，10mol％)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(6mg，20mol％)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将冷却的反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤，然后用2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PPC，梯度为0∶100至10∶90的(2MNH3/MeOH)∶DCM)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为90∶10至02∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化，得到170，其为灰白色固体(11mg，22％)。LCMS RT为5.14分钟，[M+H]+ 535。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41(s，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.14(s，1H)，7.09(d，J＝5.3Hz，1H)，5.36(d，J＝5.3Hz，1H)，4.07(t，J＝4.6Hz，4H)，3.88(t，J＝4.6Hz，4H)，3.83(s，2H)，2.70(s，3H)，2.58(m，8H)，1.23(s，6H)。
实施例171 2-甲基-2-(4-((4-吗啉代-2-(喹啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺171
向2-甲基-2-(4-((4-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺(235mg，0.339mmol)、4-溴喹啉(60mg，0.288mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(55mg，0.228mmol)于二噁烷(2mL)中的经脱气的混合物中加入Pd(PPh3)4(17mg，0.014mmol)。使反应混合物在CEM微波中在140℃反应30分钟。然后将反应混合物负载在Biotage Isolute SPE SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱并通过RP-HPLC进一步纯化，得到171(44mg，29％)。LCMS：M+H+＝532.2。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，9.04(s，1H)，8.86(d，1H)，8.22(d，1H)，7.84(t，1H)，7.73(t，1H)，7.47(s，1H)，7.06(s，1H)，6.94(s，1H)，3.97(m，4H)，3.88(s，2H)，3.68(m，4H)，2.54-2.67(m，8H)，1.09(s，6H)。
实施例172 4-(1-((2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉172
向2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(953mg，3.36mmol)于DCE(50mL)中的溶液中加入4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉(525mg，3.69mmol)、原甲酸三甲酯(3.67mL，33.58mmol)和乙酸(0.19mL，3.36mmol)。在室温搅拌2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.10g，5.03mmol)，将所得混合物再搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用H2O/MeOH洗涤，然后用2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，梯度为0∶100至20∶80的MeOH∶EtOAc)，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为浅黄色固体(856mg，62％)。LCMS(方法C)：RT＝2.77分钟，[M+H]+ 410
将2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(401mg，0.98mmol)、六正丁基二锡(0.74mL，1.47mmol)和PdCl2{PtBu2(Ph-p-Nme2)}2(69mg，10mol％)于二噁烷(4mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热25分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，梯度为0∶100至20∶80的MeOH∶EtOAc)，得到4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为无色油状物(405mg，62％)。LCMS(方法C)RT为3.87分钟，[M+H]+ 664(116Sn)666(118Sn)。
将N-[4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯-1，2-二胺(100mg，0.21mmol)和冰乙酸(0.5mL)的混合物在120℃加热3小时。将反应混合物冷却至环境温度并负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，DCM∶2MNH3/MeOH＝100∶0至98∶2至95∶5)和反相HPLC(PhenomenexLuna C-18，梯度为95∶5至2∶98的(20mM Et3N/水)∶(20mM Et3N/乙腈))纯化，得到172，其为白色固体(45mg，43％)。LCMS(方法A)：RT＝5.65分钟，M+H+＝506.1.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.08-8.03(m，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.30-7.26(m，3H)，4.05(t，J＝4.8Hz，4H)，3.99(s，2H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H)，3.73(m，4H)，3.65(s，2H)，3.18-2.99(m，3H)，2.93(s，3H)，2.34(m，4H)。
可选择地，将2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(100mg，0.24mmol)、2-甲基苯并咪唑(32mg，0.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(11mg，0.01mmol)、Xphos(12mg，0.02mmol)和Cs2CO3(158mg，0.48mmol)于DMF(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在145℃加热30分钟。将反应混合物溶解在EtOAc中，先后用H2O(x6)和盐水(x2)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-5％)。将所得油状物用Et2O和戊烷的混合物研磨，得到172，其为浅黄色固体(33mg，27％)。
实施例173 1-(4-吗啉代-6-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮173
使2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(400mg，0.98mmol)、1，2-二氨基苯(240mg，2.22mmol)、Pd(Oac)2(64mg，0.29mmol)、rac-BINAP(88mg，0.14mmol)和Cs2CO3(480mg，1.47mmol)于1，4-二噁烷(4mL))中的混合物在150℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至环境温度并负载在SCX-2柱上(25g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM：2M NH3/MeOH＝100∶0至98∶2至96∶4)，得到N-[4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯-1，2-二胺，其为浅黄色油状物(310mg，66％)。LCMS(方法C)：RT＝2.06分钟，[M+H]+482.4。
将N-[4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯-1，2-二胺(50mg，0.10mmol)和N，N’-羰基二咪唑(50mg，0.31mmol)于1，4-二噁烷(0.5mL)中的混合物在110℃加热4小时。将反应混合物冷却至环境温度并负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM：2M NH3/MeOH＝100∶0至98∶2至96∶4)，得到173，其为褐色固体(17mg，32％)。LCMS(方法E)：RT＝6.42分钟，[M+H]+＝508.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.50(bs，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.32(s，1H)，7.13-7.04(m，3H)，4.05(t，J＝4.7Hz，4H)，3.97(s，2H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，3.73(m，4H)，3.62(m，2H)，3.06(s，3H)，2.33(m，4H)。
实施例174 4-(1-((4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉174
将4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(192mg，0.29mmol)、1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(117mg，0.35mmol)、四(三苯基膦)钯(34mg，10mol％)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(11mg，20mol％)于二噁烷(2.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱。将所得残余物溶解在IMS/二噁烷(1∶1mL)中，加入12.5M NaOH水溶液(0.1mL)。搅拌1小时后，将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤，然后用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，梯度为0∶100至10∶90的2M NH3/MeOH∶DCM)，然后用乙醚研磨，得到174(38mg，27％)，其为浅黄色固体。LCMS RT为4.52分钟，[M+H]+ 492.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.53(m，1H)，7.45-7.35(m，4H)，4.10(t，J＝4.7Hz，4H)，3.97(s，2H)，3.89(t，J＝4.7Hz，4H)，3.72(t，J＝4.5Hz，4H)，3.69-3.54(m，2H)，3.08-3.01(m，3H)，2.33(m，4H)。
实施例176 2-甲基-2-(4-((2-(2-甲基-2H-吲唑-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺176
向2-甲基-2-(4-((4-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺(270mg，0.389mmol)、3-碘-2-甲基-2H-吲唑(95mg，0.368mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(70mg，0.368mmol)于二噁烷(2.3mL)中的经脱气的混合物中加入Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)。将反应混合物在CEM微波中在140℃反应30分钟。然后将反应混合物负载在Biotage Isolute SPESCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物，进一步通过RP-HPLC纯化，得到176(44mg，29％)。LCMS：M+H+＝535.2.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(d，1H)，7.67(d，1H)，7.47(s，1H)，7.31(t，1H)，7.19(t，1H)，7.06(s，1H)，6.93(s，1H)，4.60(s，3H)，4.06(m，4H)，3.88(s，2H)，3.84(m，4H)，2.49-2.62(m，8H)，1.08(s，6H)。
实施例177 1-(6-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮177
向微波容器中装入[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺(0.2g)/二噁烷(4mL)。将所述容器排空并用氩气回填。向该混合物中加入1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.08g)、BINAP(0.015g)、碳酸铯(0.2g)和醋酸钯(0.009g)。将所述容器排空并再次用氩气回填，将混合物在150℃用微波辐射45分钟。将反应混合物冷却至室温，然后用HPLC滤器过滤。浓缩滤液，所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，0至10％的MeOH∶NH4OH的49∶1混合物于二氯甲烷中)，得到177(0.022g，9％)，其为浅棕色固体。MS m/e493[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.44(br.s.，2H)1.75(d，J＝11.12Hz，2H)2.03-2.13(m，3H)2.20(s，6H)2.95(d，J＝11.62Hz，2H)3.71-3.83(m，6H)3.85(s，2H)3.89-3.98(m，4H)7.00-7.14(m，1H)7.24(d，J＝4.04Hz，2H)7.29-7.39(m，2H)。
实施例178 2-(1-((2-(2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇178
按照用于合成157的操作，2-(1-((2-(2-氨基苯基氨基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇和乙醇酸反应得到178。LCMS：M+H+＝521.3.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，1H)，7.68(d，1H)，7.31(m，2H)，5.28(t，1H)，5.08(d，2H)，4.27(s，br，4H)，4.02(s，1H)，3.82(s，3H)，3.78(m，4H)，3.73(s，2H)，2.90(d，2H)，2.01(m，2H)，1.66(d，2H)，1.21(m，3H)，1.02(s，6H)。
实施例179 4-(8-((4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉179
步骤1：N1-(8-((4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)苯-1，2-二胺
将4-(2-氯-8-((4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(1.21g，2.96mmol)、苯-1，2-二胺(520mg，4.8mmol)、醋酸钯(66mg，0.29mmol)、四(三叔丁基膦)钯(150mg，0.29mmol)和叔丁醇钠(620mg，6.4mmol)于甲苯(30mL)中的混合物在95℃搅拌18小时。然后经滤纸过滤反应混合物，接着浓缩。然后通过快速色谱法纯化粗制产物(使用BiotageKP-NH柱，梯度为0-10％的MeOH/DCM)，得到N1-(8-((4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)苯-1，2-二胺(1.2g，84％)。LCMS：M+H+＝481.2。
步骤2：将N1-(8-((4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)苯-1，2-二胺(177mg，0.368mmol)于乙酸(1.5mL)中的混合物回流搅拌5小时。然后浓缩反应混合物，接着先后通过快速色谱法(10％MeOH/DCM(含有1％2M氨/MeOH))和RP-HPLC进行纯化，得到179(0.0373g，21.1％)。LCMS：M+H+＝519.1。
可选择地，按照一般操作I的一步Buchwald偶联，向微波管中装入Xphos(0.1当量)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.05当量)、碳酸铯(2当量)、4-(2-氯-8-((4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(80mg，1当量)和2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.2当量)。将容器排空并用氮气回填，然后加入DMF或1，4-二噁烷。将混合物在微波设备例如Biotage中在140℃加热约25-35分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩，通过RP-HPLC纯化，得到17.1mg 179。MS(Q1)519.1(M)+。
实施例180 2-(4-((2-(1-氨基-6-氟异喹啉-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺180
按照用于苏楚基偶联的一般操作A，2-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺与6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异喹啉-1-胺反应得到180。LCMS：M+H+＝565.3
实施例181(3S，4R)-3-氟-N，N-二甲基-1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-胺181。
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，(3S，4R)-1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3-氟-N，N-二甲基哌啶-4-胺与2-甲基-1H-苯并[d]咪唑反应得到181.LCMS m/z：508.3(MH+)。
实施例182 4-(5-(1H-吲唑-3-基)-2-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉182
将7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-(三丁基锡烷基)噻唑并[5，4-d]嘧啶(0.25g，0.37mmol)、3-碘-1H-吲唑(0.2g，0.82mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.030g，0.150mmol)和Pd(PPh3)4(0.088g，0.075mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物在150℃经受微波辐射90分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。真空浓缩洗脱液，残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至20∶80)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化，得到182，其为灰白色固体(0.036g，20％)。LCMS(方法G)：RT＝7.40min，[M+H]+493.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.58(d，J＝8.2Hz，1H)；7.55(t，J＝8.2Hz，1H)；7.46-7.41(m，1H)；7.34-7.29(m，1H)；4.48-4.33(m，4H)；4.02(s，2H)；3.92(t，J＝4.6Hz，4H)；3.73(t，J＝4.6Hz，4H)；3.70-3.66(m，2H)；3.18-3.09(m，3H)；2.40-2.35(m，4H)。
实施例183 1-(7-吗啉代-2-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮183
将N-[7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]苯-1，2-二胺(75mg，0.16mmol)和1，1’-羰基二咪唑(100mg，0.62mmol)于1，4-二噁烷(1mL)中的混合物在110℃加热3小时。冷却至环境温度后，将混合物负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶2M NH3/MeOH＝100∶0至99∶1至98∶2)，得到183，其为奶油色固体(45mg，57％)。LCMS(方法G)：RT＝6.72分钟，M+H+＝509.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.71(s，1H)；7.77(m，1H)；7.15-7.05(m，3H)；4.42(m，4H)；4.01(s，2H)；3.86(m，4H)；3.71(m，6H)；3.15(s，3H)和2.36(m，4H)。
实施例184 4-(5-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉184
将N-[7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]苯-1，2-二胺(65mg，0.14mmol)和二氟乙酸乙酯(0.3mL，2.8mmol)于1，4-二噁烷(0.5mL)中的混合物在100℃加热3天。将反应混合物冷却至环境温度并负载在SCX-2柱上(10g)。然后用MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexLuna C-18，梯度为30∶70至2∶98的(20mM Et3N/水)∶(20mM Et3N/乙腈))，得到184，其为白色固体(26mg，35％)。LCMS(方法G)：RT＝8.03分钟，M+H+＝543.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.29(d，J＝8.1Hz，1H)；7.91(d，J＝7.8Hz，1H)；7.60(t，J＝53.8Hz，1H)；7.45-7.37(m，2H)；4.43(m，4H)；4.02(s，2H)；3.89(t，J＝4.7Hz，4H)；3.74(t，J＝4.5Hz，4H)；3.69(t，J＝6.2Hz，2H)；3.21-3.07(m，3H)和2.37(m，4H)。
实施例185 2-(4-((2-(1-氨基-7-氟异喹啉-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺185
按照用于苏楚基偶联的一般操作A，2-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺与7-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异喹啉-1-胺反应得到185。LCMS：M+H+＝565.3。
实施例186 2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇186
按照用于157的操作，2-(1-((2-(2-氨基苯基氨基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与三氟乙酸反应得到186。LCMS m/z：559.3(MH+)。
实施例187 2-异丁基-4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吗啉187
按照用于157的操作，其中在步骤1中，用4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-异丁基吗啉制备187。LCMS m/z：505.3(MH+)。
实施例188 2-(1-((2-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇188
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺反应得到188。LCMS m/z：534.3(MH+)。
实施例189 2-(1-((2-(2-乙基-2H-吲唑-3-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇189
按照用于165的操作，2-[1-(9-甲基-6-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇与2-乙基-3-碘-2H-吲唑反应得到189。LCMS m/z：519.3(MH+)。
实施例190 2-(4-((2-(2-乙基-2H-吲唑-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺190。
按照用于143的操作，2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺与2-乙基-3-碘-2H-吲唑反应得到190。LCMS m/z：549.3(MH+)。
实施例191 2，2-二乙基-4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吗啉191
按照用于157的操作和一般操作J，4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2，2-二乙基吗啉与苯-1，2-二胺反应，然后与乙酸缩合，得到191。LCMS m/z：505.3(MH+)。
实施例192 2-甲基-2-(4-((2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺192
2-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺(0.15g)与2-甲基苯并咪唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I反应，得到29.3mg 192，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)535.2(M)+。
实施例193 4-(5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉193
4-(5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉(75mg)与2-甲基苯并咪唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I反应，得到16.4mg 193，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)507.2(M)+。
实施例194 2，6-二甲基-4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吗啉194
按照用于157的操作和一般操作J，其中在步骤1，4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2，6-二甲基吗啉与苯-1，2-二胺反应，然后与乙酸缩合，得到194.LCMS m/z：477.2(MH+)。
实施例195 2-(1-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇195
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-异丙基苯并咪唑与2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇反应得到195。LCMSm/z：533.3(MH+)。1H-NMR(DMSO-d6)：7.89(m，1H)，7.64(m，1H)，7.24(m，2H)，4.25(s，br，4H)，4.00(s，1H)，3.92(m，1H)，3.81(s，3H)，3.77(t，4H)，3.73(s，2H)，2.91(d，2H)，2.00(t，2H)，1.67(t，2H)，1.35(d，6H)，1.22(m，3H)，1.02(s，6H)。
实施例196 2，2-二甲基-4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吗啉196
按照用于157的操作和一般操作J，4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2，2-二甲基吗啉与苯-1，2-二胺反应，然后与乙酸缩合，得到196。LCMS m/z：477.2(MH+)。
实施例197 2-(1-((2-(2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇197
按照用于157的操作和一般操作J，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(1.21g，2.96mmol)与苯-1，2-二胺反应，然后与2，2-二氟丙酸缩合，得到197。LCMS m/z：555.3(MH+)。
实施例198 I-2-(1-((2-(2-(1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇198
按照用于157的操作和一般操作J，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(1.21g，2.96mmol)与苯-1，2-二胺反应，然后与乳酸缩合，得到外消旋混合物。通过SFC分离对映异构体，得到198。LCMSm/z：535.3(MH+)。
实施例199(S)-2-(1-((2-(2-(1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇199
按照用于157的操作和一般操作J，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(1.21g，2.96mmol)与苯-1，2-二胺反应，然后与乳酸缩合，得到外消旋混合物。通过SFC分离对映异构体，得到199。LCMSm/z：535.3(MH+)。
实施例201 2-甲基-2-(4-((2-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺201
将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(205mg，0.30mmol)、5-溴-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(75mg，0.35mmol)、Pd(PPh3)4(34mg，0.03mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(11mg，0.06mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，梯度为0∶100至10∶90的MeOH∶DCM)得到固体，在MeOH中研磨所述固体，过滤并在60℃真空干燥24小时，得到201，其为白色固体(97mg，62％)。LCMS(方法G)RT为5.11分钟；[M+H]+535.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ9.29(s，1H)；7.93(d，J＝7.3Hz，1H)；7.75(s，1H)；7.37(s，1H)；7.15(d，J＝7.3Hz，1H)；7.13-6.96(m，1H)；5.21(s，1H)；4.06(t，J＝4.7Hz，4H)；3.91(t，J＝4.7Hz，4H)；3.86(s，2H)；2.73(s，3H)；2.62(s，8H)；1.25(s，6H)。
实施例202 2-(4-((2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺202
将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(132mg，0.19mmol)、8-溴咪唑并[1，5-a]吡啶(45mg，0.23mmol)、Pd(PPh3)4(22mg，0.02mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(7mg，0.04mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，梯度为0∶100至10∶90的MeOH∶DCM)，得到202，其为黄色固体(72mg，73％)。LCMS(方法G)：RT为5.12分钟；[M+H]+521.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.33(s，1H)；8.21(s，1H)；8.04(d，J＝6.9Hz，1H)；7.93(d，J＝6.9Hz，1H)；7.36(s，1H)；7.07(m，1H)；6.74-6.69(m，1H)；5.19(s，1H)；4.07(t，J＝4.7Hz，4H)；3.96-3.86(m，4H)；3.88-3.83(m，2H)；2.61(s，8H)；1.25(s，6H)。
实施例203 2-甲基-N-((2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-吗啉代丙-1-胺203
按照用于172的操作，2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛与2-甲基-2-吗啉代丙-1-胺通过还原氨化进行反应，得到N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-甲基-2-吗啉代丙-1-胺，将其转化成2-三丁基锡烷基中间体并与2-甲基-1H-苯并[d]咪唑反应，得到203。LCMS m/z：522.2(MH+)。
实施例204 4-(6-((3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉204
按照通过Buchwald偶联多步形成苯并咪唑的一般操作J，4-(2-氯-6-((3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉与1，2-二氨基苯反应得到N1-(6-((3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺，将其用乙酸环合，得到204。LCMS m/z：497.6(MH+)。
实施例205 2-(1-((2-(2-(苄基(甲基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇205
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-(苄基甲基氨基)苯并咪唑反应得到205。LCMS m/z：610.4(MH+)。
实施例206 2-(1-((9-甲基-2-(2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇206
将2-(1-((2-(2-(苄基(甲基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇205(0.2g，0.33mmol)和钯/炭(10wt％，0.1g)和乙酸(0.1mL)于乙醇(10mL)中的混合物在氢气中在60℃搅拌18小时。然后经硅藻土过滤反应混合物并浓缩。粗制产物通过RP-HPLC纯化，得到206(28.5mg，17％)。LCMS m/z：520.3(MH+)。
实施例207 2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇207
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-苯基苯并咪唑反应得到207。LCMSm/z：567.3(MH+)。
实施例208 1-(3-(6-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)乙酮208
按照用于Stille偶联的一般操作G，N，N-二甲基-1-((4-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺与1-(3-溴苯并[b]噻吩-2-基)乙酮反应得到208。LCMS m/z：536.7(MH+)。
实施例209 2-(1-((5-(1H-吲唑-3-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇209
使2-(1-((7-吗啉代-5-(三丁基锡烷基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.211g，0.32mmol)，3-碘-1H-吲唑(0.116g，0.48mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.012g，0.064mmol)和Pd(PPh3)4(0.037g，0.032mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物在150℃经受微波辐射90分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。真空浓缩洗脱液，所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，梯度为0∶100至10∶90的MEOH∶DCM)，得到209，其为黄色固体(0.043g，28％)。LCMS(方法G)：RT＝7.71min，[M+H]+ 494.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.45(s，1H)；8.48(d，J＝8.3Hz，1H)；7.61(d，J＝8.3Hz，1H)；7.41(t，J＝7.6Hz，1H)；7.26(t，J＝7.6Hz，1H)；4.37(m，4H)；3.88(s，2H)；3.82(t，J＝4.6Hz，4H)；3.02(d，J＝11.0Hz，2H)；2.12(t，J＝11.0Hz，2H)；1.74-1.69(m，2H)；1.36-1.28(m，2H)；1.26-1.23(m，2H)；1.06(s，6H)。
实施例210 2-(1-((5-(2-甲基苯并呋喃-3-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇210
将2-[1-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)-哌啶-4-基]丙-2-醇(50mg，0.12mmol)、2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)苯并呋喃(47mg，0.18mmol)、四(三苯基膦)钯(14mg，0.01mmol)和Cs2CO3(80mg，0.24mmol)于二噁烷(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用DCM/MeOH洗涤所述柱，产物用2M NH3/MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-90％的EtOAc:环己烷)，得到210，其为白色固体(29mg，48％)。LCMS(方法G)：RT为10.16分钟，[M+H]+508.4.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.40-8.37(m，1H)；7.45-7.40(m，1H)；7.32-7.24(m，2H)；4.40(m，4H)；3.94-3.84(m，6H)；3.11(m，2H)；2.92(s，3H)；2.21(m，2H)；1.78(m，2H)；1.48(m，2H)和1.21(m，7H)。
实施例211 2-甲基-2-(4-((5-(2-甲基苯并呋喃-3-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺211
将1-氨基-2-[4-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙-1-醇(100mg，0.23mmol)、2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)苯并呋喃(88mg，0.34mmol)、四(三苯基膦)钯(26mg，0.02mmol)和Cs2CO3(148mg，0.45mmol)于二噁烷(6mL)和H2O(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用DCM/MeOH洗涤所述柱，产物用2M NH3/MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，50-100％)，得到211，其为奶油色固体(75mg，61％)。LCMS(方法G)：RT为10.35分钟，[M+H]+ 536.4.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.40-8.37(m，1H)；7.46-7.42(m，1H)；7.32-7.23(m，2H)；7.10(d，J＝5.3Hz，1H)；5.22(d，J＝5.3Hz，1H)；4.40(m，4H)；3.93-3.87(m，6H)；2.92(s，3H)；2.69(m，4H)；2.62(m，4H)和1.26(s，6H)。
实施例212 4-(5-(2-甲基苯并呋喃-3-基)-2-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉212
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶(100mg，0.24mmol)、2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)苯并呋喃(94mg，0.37mmol)、四(三苯基膦)钯(28mg，0.02mmol)和Cs2CO3(159mg，0.48mmol)于二噁烷(6mL)和H2O(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用DCM/MeOH洗涤所述柱，产物用2M NH3/MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-5％)，得到212，其为奶油色固体(58mg，48％)。LCMS(方法G)：RT为9.83分钟，[M+H]+507.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.39-8.36(m，1H)；7.45-7.42(m，1H)；7.32-7.24(m，2H)；4.40(m，4H)；4.01(s，2H)；3.89(m，4H)；3.70(m，6H)；3.18-3.08(m，3H)；2.92(s，3H)和2.36(m，4H)。
实施例213 4-(1-((2-(2-甲基苯并呋喃-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉213
将2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(100mg，0.24mmol)、2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)苯并呋喃(94mg，0.36mmol)、四(三苯基膦)钯(28mg，0.02mmol)和Cs2CO3(160mg，0.48mmol)于二噁烷(6mL)和H2O(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用DCM/MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-5％)，得到213，其为白色泡沫(98mg，81％)。LCMS(方法G)：RT为9.09分钟，[M+H]+506.3。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.42-8.39(m，1H)；7.46-7.42(m，1H)；7.32-7.24(m，3H)；4.02(t，J＝4.7Hz，4H)；3.97(s，2H)；3.89(t，J＝4.7Hz，4H)；3.73(m，4H)；3.63(s，2H)；3.06(m，3H)；2.93(s，3H)和2.33(m，4H)。
实施例214 2-(4-((2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺214
将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(69mg，0.10mmol)、5-溴-6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶(25mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(4mg，0.02mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5uC18，梯度为95∶5至2∶98的(20mM三乙胺/水)∶乙腈)纯化，得到214，其为白色固体(20mg，37％)。LCMS(方法G)RT为4.52分钟；[M+H]+539.1HNMR(400MHz，CHCl3-d)：8.20(s，1H)；7.71-7.62(m，2H)；7.35(s，1H)；7.25-7.16(t，J＝9.5Hz，1H)；7.18-6.91(m，1H)；5.22(s，1H)；4.05(t，J＝4.7Hz，4H)；3.87(t+m，J＝4.7Hz，6H)；2.62(s，8H)；1.25(s，6H)。
实施例215 2-(4-((2-(1H-吲唑-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺215
按照用于Stille偶联的一般操作G，2-甲基-2-(4-((4-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺与3-溴-1H-吲唑反应得到215。LCMS m/z：521.6(MH+)。
实施例216 N，N-二甲基-1-((4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺216
按照用于Stille偶联的一般操作G，N，N-二甲基-1-((4-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺与3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶反应得到216.LCMS m/z：478.6(MH+)。
实施例217 4-(6-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮217
按照用于Stille偶联的一般操作G，N，N-二甲基-1-((4-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺与4-溴异喹啉-1(2H)-酮反应得到217。LCMS m/z：505.7(MH+)。
实施例218 2-(1-((2-(2-(2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇218
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇反应得到218。LCMS m/z：535.3(MH+)。
实施例219 2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇219
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑反应得到219。LCMS m/z：568.3(MH+)。
实施例220 1-(8-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮220
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-甲基-1，2-二氢吲唑-3-酮反应得到220。LCMS m/z：521.3(MH+)。
实施例2214-(6-((6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉221
按照用于还原氨化的一般操作L，2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛与6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉反应得到221。LCMS m/z：515.6(MH+)。
实施例222 2-(1-((2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇222
将2-[1-(9-甲基-6-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇(135mg，0.20mmol)、8-溴咪唑并[1，5-a]吡啶(44mg，0.22mmol)、Pd(PPh3)4(24mg，10mol％)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(8mg，20mol％)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)，得到222，其为黄色固体(58mg，58％)。LCMS(方法G)：RT＝4.86min，[M+H]+ 491.4。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.42(s，1H)，8.19(s，1H)，8.02(d，J＝6.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝6.9，0.9Hz，1H)，6.74-6.67(m，1H)，4.38(m，4H)，3.96(s，3H)，3.91-3.87(m，4H)，3.80-3.66(m，2H)，2.97(d，J＝11.0Hz，2H)，2.22-1.99(m，2H)，1.75(d，J＝11.0Hz，2H)，1.44-1.26(m，4H)，1.20-1.17(s，6H)。
实施例223 2-(1-((5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇223
向装备有磁力转子(follower)的5-20mL微波小瓶中装入Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)、Xphos(58mg，0.12mmol)、2-[1-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇(500mg，1.21mmol)、2-甲基-1H-苯并咪唑(176mg，1.33mmol)、碳酸铯(593mg，1.82mmol)和二噁烷(5mL)。将反应混合物脱气5分钟并在150℃辐射30分钟。将反应混合物用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(25g)。用MeOH洗涤所述柱，所需产物用2MNH3/MeOH洗脱。除去溶剂，使残余物经受快速色谱法(Si-PCC，0-10％(2MNH3/MeOH)于EtOAc中)，得到223，其为红色油状物(290mg，47％)。LCMS：(方法G)：RT为6.76分钟；[M+H]+ 508.4.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.10-8.05(m，1H)；7.73-7.69(m，1H)；7.32-7.26(m，2H)；4.42(m4H)；3.88(t，J＝4.6Hz，7H)；3.11(d，J＝10.7Hz，2H)；2.95(s，3H)；2.31-2.19(m，2H)；1.79(d，J＝12.7Hz，2H)；1.50(m，2H)；1.34(m，1H)；1.22(s，6H)。
实施例224 2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(2-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇224
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并咪唑反应得到224。LCMS m/z：561.3(MH+)。
实施例225 2-(1-((2-(3-氟喹啉-4-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇225
按照用于165的操作，2-[1-(9-甲基-6-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇与3-氟-4-碘喹啉反应得到225。LCMS m/z：520.2(MH+)。
实施例226 (3R，4S)-1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3-氟-N，N-二甲基哌啶-4-胺226
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，外消旋1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3-氟-N，N-二甲基哌啶-4-胺与2-乙基苯并咪唑反应。通过SFC分离对映异构体，得到226。LCMS m/z：522.3(MH+)。
实施例227 (3S，4R)-1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3-氟-N，N-二甲基哌啶-4-胺227
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，外消旋1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3-氟-N，N-二甲基哌啶-4-胺与2-乙基苯并咪唑反应。通过SFC分离对映异构体，得到227。LCMS m/z：522.3(MH+)。
实施例228 N，N-二甲基-1-((2-(3-甲基异喹啉-4-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺228
按照用于Stille偶联的一般操作G，N，N-二甲基-1-((4-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺与4-溴-3-甲基异喹啉反应得到228。LCMS m/z：503.7(MH+)。
实施例229 N，N-二甲基-1-((2-(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺229
按照用于Stille偶联的一般操作G，N，N-二甲基-1-((4-吗啉代-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺与3-溴-2-甲基苯并[b]噻吩反应得到229。LCMS m/z：508.7(MH+)。
实施例230 2-甲基-2-(4-((7-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺230
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺与2-甲基-1H-苯并[d]咪唑反应得到230.LCMS：M+H+＝549.3。
实施例231 2-(1-((7-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇231
还原2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺得到2-(1-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，将2-(1-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-甲基-1H-苯并[d]咪唑按照用于Buchwald偶联的一般操作I反应，得到231。LCMS：M+H+＝521.3
实施例232 4-(1-((7-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)吗啉232
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，4-(1-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)吗啉与2-甲基-1H-苯并[d]咪唑反应得到232。LCMS：M+H+＝548.3
实施例233 2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇233
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-丙基苯并咪唑反应得到233。LCMSm/z：533.3(MH+)。
实施例234 2-(4-((2-(3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺234
2-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺(0.1g)与3-甲氧基-1H-吲唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I反应，得到16.4mg 234，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)507.2(M)+。
实施例235 2-(1-((2-(3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇235
2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.2g)与3-甲氧基-1H-吲唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I反应，得到119.5mg 235，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)521.3(M)+。
实施例236 2-(1-((9-乙基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇236
在0℃，将2-氯-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-甲醛(2.4g)于MeOH(200mL)中的溶液用硼氢化钠(0.84g)逐份处理。将反应混合物温热至室温并搅拌15分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗制(2-氯-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲醇(2.3g)，其为白色固体。
(2-氯-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲醇(2.3g)与2-甲基苯并咪唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I进行反应。浓缩反应混合物并加入水进行过滤后得到粗制产物(9-乙基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲醇(3g)。
向(9-乙基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲醇(3g，7.65mmol)于四氢呋喃(150mL，1800mmol)中的溶液中滴加三溴氧磷(1.44mL，15.3mmol)。将混合物搅拌2小时直到LC/MS显示反应结束。反应用MeOH淬灭并用乙酸乙酯和水萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗制橙色油状物。所述油状物通过快速色谱法纯化，得到2.6g4-(8-(溴甲基)-9-乙基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉，其为橙色固体，使50mg所述固体与2-(哌啶-4-基)丙-2-醇通过一般操作E反应，得到34.6mg 236，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)519.3(M)+。
实施例237 2-(1-((2-(2-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇237
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-环丁基苯并咪唑反应得到237。LCMSm/z：545.3(MH+)。
实施例238 2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(2-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇238
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉反应得到238。LCMS m/z：576.4(MH+)。
实施例240 2-甲基-2-(4-((2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺240
将2-[4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(500mg，1.18mmol)、2-甲基-1H-苯并咪唑(180mg，1.36mmol)、Pd2dba3(27mg，0.029mmol)、Xphos(57mg，0.12mmol)和碳酸铯(580mg，1.78mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在110℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)，然后用热EtOAc研磨，得到240，其为白色固体(408mg，67％)。LCMS(方法G)：RT＝5.23分钟，M+H+＝519.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.03-7.98(m，1H)；7.73-7.69(m，1H)；7.28-7.23(m，2H)；7.05(bs，1H)；6.76(s，1H)；5.27(bs，1H)；4.08(t，J＝4.7Hz，4H)；3.89(t，J＝4.7Hz，4H)；3.76(s，2H)；2.90(s，3H)；2.62(m，8H)和1.24(s，6H)。
实施例241 2-(1-((2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇241
将2-[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇(110mg，0.28mmol)、2-甲基-1H-苯并咪唑(42mg，0.32mmol)、Pd2dba3(14mg，0.015mmol)、Xphos(15mg，0.031mmol)和碳酸铯(203mg，0.62mmol)于DMF(2.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在145℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH＝100∶0至97∶3至95∶5至90∶10)，得到241，其为褐色固体(55mg，40％)。LCMS(方法G)：RT＝5.19分钟，M+H+＝491.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(m，1H)；7.71(m，1H)；7.25(m，2H)；6.77(s，1H)；4.09(t，J＝4.7Hz，4H)；3.89(t，J＝4.7Hz，4H)；3.77(s，2H)；3.11(m，2H)；2.90(s，3H)；2.16(m，2H)；1.80(m，2H)；1.49(m，2H)；1.33-1.22(m，2H)和1.20(s，6H)。
实施例242 2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶242
将2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶(100mg，0.25mmol)、2-甲基-1H-苯并咪唑(38mg，0.29mmol)、Pd2dba3(12mg，0.013mmol)、Xphos(13mg，0.027mmol)和碳酸铯(184mg，0.56mmol)于DMF(2.2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在145℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH/DCM洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH＝100∶0至97∶3至95∶5至90∶10)，得到242，其为褐色固体(37mg，30％)。LCMS(方法G)：RT＝4.85分钟，M+H+＝490。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(m，1H)；7.70(m，1H)；7.26(m，2H)；6.72(s，1H)；4.07(t，J＝4.7Hz，4H)；3.90-3.79(m，6H)；3.75(m，4H)；3.64(m，2H)；3.17(m，1H)；3.11(m，1H)；2.89(s，3H)和2.37(m，5H)。
实施例244 2-(1-((5-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇244
将2-[1-(7-(吗啉-4-基)-5-(三丁基锡烷基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇(118mg，0.18mmol)、5-溴-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(45mg，0.21mmol)、Pd(PPh3)4(20mg，0.02mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(7mg，0.035mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3/MeOH洗脱。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)，得到244，其为灰白色固体(80mg，89％)。LCMS(方法G)RT为5.09分钟；[M+H]+ 508.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ9.22(s，1H)；7.93(d，J＝7.4Hz，1H)；7.75(d，J＝1.3Hz，1H)；7.14(d，J＝7.4Hz，1H)；4.43(m，4H)；3.90(m，4H)；3.87(s，2H)；3.10(d，J＝11.5Hz，2H)；2.73(s，3H)；2.23(t，J＝11.5Hz，2H)；1.78(m，2H)；1.55-1.41(m，2H)；1.35(m，2H)；1.22(s，6H)。
实施例246 2-(3-(6-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-醇246
搅拌下，向1-(3-(6-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)乙酮208(64mg，0.119mmol)/无水THF(3mL)中滴加3M甲基溴化镁的乙醚溶液(0.12mL，0.358mmol)，将混合物在室温搅拌90分钟。加入饱和NaHCO3溶液(5mL)，产物用CH2Cl2(3×15mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机物并浓缩。用CH2Cl2∶甲醇∶氢氧化铵(100∶5∶0.5)进行快速色谱法，得到15mg(21.4％)246。[M+H]+ 552
实施例247 2-(1-((9-异丙基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇247
2-(1-((2-氯-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.1g)与异丙基碘通过一般操作C反应，得到2-(1-((2-氯-9-异丙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，其随后与2-甲基苯并咪唑通过用于Buchwald操作的一般操作I反应，得到43.3g 247，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)533.3(M)+。
实施例249 2-(1-((2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇249
将2-[1-(4-(吗啉-4-基)-2-三丁基锡烷基呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇(147mg，0.23mmol)、5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(46mg，0.23mmol)、四(三苯基膦)钯(22mg，8mol％)和CuTC(9mg，20mol％)于1，4-二噁烷(2.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在140℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH/DCM洗涤所述柱，然后所需产物用2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，DCM∶NH3/MeOH(2M)；梯度为从100∶0至96∶4))和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为95∶5至2∶98的(20mM三乙胺/水)∶乙腈)纯化，得到249，其为白色泡沫(46mg，42％)。LCMS(方法G)：RT＝3.47分钟，M+H+＝477.1H NMR(CDCl3，400MHz)9.14(s，1H)；δ7.87(dd，J＝8.5，1.19Hz，2H)；7.76(d，J＝8.9Hz，1H)；7.73(d，J＝1.3Hz，1H)；7.30(m，1H)；6.79(s，1H)；4.11(t，J＝4.7Hz，4H)；3.90(t，J＝4.7Hz，4H)；3.75(s，2H)；3.08(d，J＝11.0Hz，2H)；2.12(t，J＝11.0Hz，2H)；1.78(m，2H)；1.52-1.38(m，3H)；1.31(m，1H)和1.19(s，6H)。
实施例250 2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代-6-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶250
将4-(吗啉-4-基)-6-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-三丁基锡烷基呋喃并[3，2-d]嘧啶(227mg，0.35mmol)、5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(84mg，0.43mmol)、四(三苯基膦)钯(40mg，10mol％)和CuTC(16mg，24mol％)于1，4-二噁烷(4mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在140℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)；用MeOH/DCM洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，DCM∶NH3/MeOH(2M)；梯度为从100∶0至96∶4))和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为95∶5至2∶98的(20mM三乙胺/水)∶乙腈)纯化，得到250，其为奶油色泡沫(79mg，47％)。LCMS(方法G)：RT＝3.22分钟，M+H+＝476.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.14(s，1H)；7.87(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)；7.77(d，J＝8.9Hz，1H)；7.74(d，J＝1.2Hz，1H)；7.31(dd，J＝8.9，7.2Hz，1H)；6.76(s，1H)；4.10(t，J＝4.7Hz，4H)；3.89(t，J＝4.7Hz，4H)；3.84(s，2H)；3.74(t，J＝4.5Hz，4H)；3.62(t，J＝6.2Hz，2H)；3.15-3.02(m，3H)和2.35(m，4H)。
实施例252 2-乙基-1-(8-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮252
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-乙基-1，2-二氢吲唑-3-酮反应得到252。LCMS m/z：535.3(MH+)。
实施例253 (S)-2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(2-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇253
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与外消旋2-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并咪唑反应得到外消旋混合物。通过SFC分离对映异构体得到253。LCMS m/z：561.3(MH+)。
实施例254 I-2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(2-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇254
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇和外消旋2-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并咪唑反应得到外消旋混合物。通过SFC分离对映异构体得到254。LCMS m/z：561.3(MH+)。
实施例255 2-(1-((2-(2-(乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇255
将2-(1-((2-(2-(苄基(乙基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.6mmol)和钯/炭(10wt％，0.3g)和乙酸(0.1mL)于乙醇(20mL)中的混合物在氢气中在65℃搅拌18小时。然后经硅藻土过滤反应混合物并浓缩。粗制产物通过RP-HPLC纯化，得到255(28.5mg，17％)。LCMS m/z：534.3(MH+)。
实施例256 4-(5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吗啉256
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)噻唑并[4，5-d]嘧啶(50mg，0.12mmol)、2-甲基-1H-苯并咪唑(18mg，0.13mmol)、Pd2(dba)3(5.5mg，0.006mmol)、XPhos(5.7mg，0.02mmol)和碳酸铯(78mg，0.24mmol)于1，4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用氩气吹洗15分钟。将所得反应混合物在145℃辐射30分钟。将粗制残余物负载在SCX-2柱上(5g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH和DCM的混合物洗脱所需产物。所得残余物进一步通过柱色谱法纯化(Si-PCC，梯度为0∶100至4∶96的2MNH3/MeOH∶DCM)。真空减少溶剂得到256，其为棕色固体(43mg，70％)。LCMS(方法G)：RT为5.52分钟，[M+H]+507。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22-8.21(1H，m)，7.71-7.70(1H，m)，7.30-7.27(2H，m)，4.18(2H，s)，4.03(4H，t，J＝4.80Hz)，3.89(4H，t，J＝4.80Hz)，3.76-3.72(6H，m)，3.27(2H，m)，3.15(1H，m)，3.00(3H，s)，2.37(4H，br s)。
实施例257 3-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)氧杂环丁烷-3-醇257
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与3-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)氧杂环丁烷-3-醇反应得到257。LCMS m/z：519.3(MH+)。
实施例258 2，2-二甲基-N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)丙-1-胺258
按照用于还原氨化的一般操作L，9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-甲醛与2，2-二甲基丙-1-胺反应得到258。[M+H]+449.6。
实施例259 1-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)甲胺259
按照用于还原氨化的一般操作L，9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-甲醛与(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺反应得到259。[M+H]+463.6。
实施例260 1-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)环丁醇260
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与1-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)环丁醇反应得到260。LCMSm/z：517.3(MH+)。
实施例261 2-(1-((9-甲基-6-吗啉代-2-(2-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇261
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑与2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇反应得到261。LCMS m/z：560.3(MH+)。
实施例262 2-(1-((2-(2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇262
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑与2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇反应得到262。LCMS m/z：565.3(MH+)。
实施例263 3-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)氧杂环丁烷-3-醇263
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-乙基苯并咪唑与3-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)氧杂环丁烷-3-醇反应得到263。LCMS m/z：533.3(MH+)。
实施例264 2-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-醇264
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇与2-甲基-1H-苯并[d]咪唑反应得到264。LCMS m/z：520.3(MH+)。
实施例265 2-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-3-基)丙-2-醇265
按照进行胺烷基化的一般操作E，4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-(哌啶-3-基)丙-2-醇反应得到265。M+H+＝505.3
实施例266 2-甲基-1-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇266
按照进行胺烷基化的一般操作E，4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-甲基-1-(哌啶-4-基)丙-2-醇反应得到266。LCMS：M+H+＝519.4
实施例267 4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉267
按照进行胺烷基化的一般操作E，4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪反应得到267。LCMS：M+H+＝530.2。
实施例268 (4-甲基-1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇268
按照进行胺烷基化的一般操作E，4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与(4-甲基哌啶-4-基)甲醇反应得到268。LCMS：M+H+＝491.3。
实施例269 I-2-羟基-1-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮269
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.367g)、L-(+)-乳酸(0.213g)和HBTU(0.822g)的混合物在室温搅拌过夜。用DCM稀释，混合物用水(2×)，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤并浓缩，得到I-4-(2-羟基丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为粘稠的油状物，将所述油状物用三氟乙酸/二氯甲烷处理。浓缩后，在二异丙基乙基胺(10当量)存在下，按照进行胺烷基化的一般操作E，残余物与4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉反应，得到269。LCMS：M+H+＝520.3。
实施例270 金刚烷-1-基-[9-甲基-2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]-胺270
(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲醇(4.0g)与2-甲基苯并咪唑(1.96g)通过用于Buchwald偶联的一般操作I进行反应。从反应混合物中趁热过滤固体。向过滤的反应混合物中加入水(DMF体积的5倍)，从而使产物从反应混合物中沉淀出来。过滤沉淀的橙色固体并真空干燥，定量得到(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲醇。
向粗制的(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲醇(6g)/无水THF(400mL)中加入三溴氧磷(2.7mL)。通过LC/MS监测反应直到结束。使非均质的反应混合物通过布氏漏斗，收集固体并用水冲洗三次和用MeOH冲洗两次，得到2g粗制4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉，使其中的50mg与二环[2.2.2]辛-1-胺(1-金刚烷基胺)通过一般操作E反应，得到5.7mg 270，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)513.3(M)+。
实施例271 N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺271
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(25mg)与2，3-二氢-1H-茚-1-胺通过一般操作E反应，得到10.6mg 271，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)495.2(M)+
实施例272 (4R)-N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)二环[2.2.1]庚-2-胺272
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-胺通过一般操作E反应，得到16mg272，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)473.3(M)+
实施例273 1-(((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基氨基)甲基)环己醇273
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与1-(氨基甲基)环己醇通过一般操作E反应，得到22mg 273，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)491.3(M)+
实施例274 (1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基氨基)环戊基)甲醇274
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与(1-氨基环戊基)甲醇通过一般操作E反应，得到10.2mg 274，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)477.2(M)+。
实施例275 N，1-二甲基-N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-胺275
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与N，1-二甲基哌啶-4-胺通过一般操作E反应，得到5.2mg 275，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)490.3(M)+。
实施例276 4-(8-(异二氢吲哚-2-基甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉276
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与异二氢吲哚通过一般操作E反应，得到10.7mg 276，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)481.2(M)+。
实施例277 4-(8-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉277
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与1-(环丙基甲基)哌嗪通过一般操作E反应，得到23.5mg 277，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)502.3(M)+。
实施例278 4-(8-((4，4-二氟哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉278
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与4，4-二氟哌啶通过一般操作E反应，得到19.3mg 278，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)483.2(M)+。
实施例279 N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1-苯基乙胺279
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与1-苯基乙胺通过一般操作E反应，得到10.8mg of 279，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)483.2(M)+。
实施例280 4-(8-((4-(甲氢基甲基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉280
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与4-(甲氧基甲基)哌啶通过一般操作E反应，得到21.9mg 280，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)491.3(M)+。
实施例281 4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基氨基)环己醇281
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与4-氨基环己醇通过一般操作E反应，得到11.1mg 281，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)477.2(M)+。
实施例282 1-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)甲胺282
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与(1-甲基哌啶-2-基)甲胺通过一般操作E反应，得到4.1mg 282，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)490.2(M)+。
实施例283 4-(8-((二氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H，7H，8H，9H，9aH)-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉283
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪通过一般操作E反应，得到24mg284，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)502.3(M)+。
实施例284 1-甲基-N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-胺284
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与1-甲基哌啶-4-胺通过一般操作E反应，得到4.6mg 284，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)476.3(M)+。
实施例285 N，2-二甲基-N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)丙-1-胺285
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与N，2-二甲基丙-1-胺通过一般操作E反应，得到10.1mg 285，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)449.2(M)+。
实施例286 1-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮286
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮通过一般操作E反应，得到19.6mg286，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)504.3(M)+。
实施例287 4-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吡咯烷-3-基)吗啉287
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与4-(吡咯烷-3-基)吗啉通过一般操作E反应，得到26.9mg 287，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)518.2(M)+。
实施例288 N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺288
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与四氢-2H-吡喃-4-胺通过一般操作E反应，得到8.6mg 288，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)463.2(M)+。
实施例289 4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉289
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与3-(三氟甲基)吡咯烷通过一般操作E反应，得到19.9mg 289，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)501.2(M)+。
实施例290 N-甲基-1-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)甲胺290
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与N-甲基-1-(四氢呋喃-2-基)甲胺通过一般操作E反应，得到10.7mg290，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)477.2(M)+。
实施例291 1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-甲腈291
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与哌啶-4-甲腈通过一般操作E反应，得到21.9mg 291，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)472.2(M)+。
实施例292 2-甲基-1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基氨基)丙-2-醇292
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与1-氨基-2-甲基丙-2-醇通过一般操作E反应，得到8.1mg 292，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)451.2(M)+。
实施例293 3，3，3-三氟-N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)丙-1-胺293
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与3，3，3-三氟丙-1-胺通过一般操作E反应，得到8mg 293，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)475.2(M)+。
实施例294 4，4-二氟-N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)环己胺294
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与4，4-二氟环己胺通过一般操作E反应，得到15.4mg 294，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)497.2(M)+。
实施例295 1-异丙基-N-甲基-N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-胺295
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与1-异丙基-N-甲基哌啶-4-胺通过一般操作E反应，得到22.1mg295，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)518.3(M)+。
实施例296 N，N-二乙基-1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吡咯烷-3-胺296
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与N，N-二乙基吡咯烷-3-胺通过一般操作E反应，得到27.8mg 296，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)504.3(M)+。
实施例297 1-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)甲胺297
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与(四氢呋喃-3-基)甲胺通过一般操作E反应，得到6.9mg 297，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)463.2(M)+。
实施例298 N-甲基-N-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺298
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺通过一般操作E反应，得到25.5mg 298，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)504.2(M)+。
实施例299 I-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲醇299
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与I-吡咯烷-3-基甲醇通过一般操作E反应，得到19.1mg 299，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)463.2(M)+。
实施例300 4-(8-((3，3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉300
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与3，3-二甲基吡咯烷通过一般操作E反应，得到16.8mg 300，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)461.2(M)+。
实施例301 4-(8-((3，3-二乙基吡咯烷-1-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉301
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与3，3-二乙基吡咯烷通过一般操作E反应，得到26.5mg 301，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)4892(M)+。
实施例302 4-(8-((3-异丁基吡咯烷-1-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉302
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与3-异丁基吡咯烷通过一般操作E反应，得到27mg 302，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)489.2(M)+。
实施例303 N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-苯基丙-2-胺303
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与2-苯基丙-2-胺通过一般操作E反应，得到7.4mg 303，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)497.2(M)+。
实施例304 4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((，1-二氧代-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉304
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与胺通过一般操作E反应，得到1mg 304，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)580.3(M)+。
实施例305 (S)-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲醇305
4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(50mg)与(S)-吡咯烷-3-基甲醇通过一般操作E反应，得到18.8mg 305，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)463.2(M)+。
实施例306 1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺306
根据用于Buchwald偶联的一般操作I，向小瓶中装入1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-8，9-二氢-7H-嘌呤-8-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(0.044g，0.11mmol)、2-乙基-1H-苯并[d]咪唑(0.0171g，0.117mmol)、Xphos(0.00692g，0.0145mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.00696g，7.60E-6mol)和碳酸铯(0.0728g，0.223mmol)。将混合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(0.865mL，0.0112mol)中。将反应混合物在加压条件下在微波反应器中在145℃加热30分钟。过滤反应混合物并浓缩。粗制物通过反相HPLC纯化，得到306(26.7mg，47％)。[M+H]+＝536.3。
实施例307 2-(1-((2-(2-(1-氟环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇307
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-(1-氟环丙基)-1H-苯并咪唑反应得到307。LCMS m/z：549.3(MH+)。
实施例308 2-(1-((2-(2-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇308
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-(环丙基甲基)-苯并咪唑反应得到308。LCMS m/z：545.3(MH+)。
实施例309 4-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉309
向8-氯甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(107mg，0.26mmol)和4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉(44mg，0.31mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入K2CO3(106mg，0.77mmol)。使所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物溶解在EtOAc中，用H2O(x4)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-5％)。所得残余物进一步通过SCX-2柱纯化，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，然后进行反相HPLC(PhenomenexLuna C18，梯度为95∶5至2∶98的(20mM Et3N/水)∶(20mMEt3N/乙腈))，得到309，其为白色固体(14mg，11％)。LCMS(方法G)：RT为5.74分钟，[M+H]+518.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-7.98(m，1H)；7.77-7.73(m，1H)；7.27-7.23(m，2H)；4.35(m，4H)；3.89-3.82(m，6H)；3.83(s，3H)；3.72(m，4H)；3.56(m，2H)；3.34(q，J＝7.5Hz，2H)；3.15-3.03(m，3H)；2.34(m，4H)和1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例310 4-(8-((3，3-二甲基-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉310
向8-氯甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(107mg，0.26mmol)和1-(2-甲磺酰基乙基)-2，2-二甲基哌嗪(68mg，0.31mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入K2CO3(106mg，0.77mmol)。使所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物溶解在EtOAc中，用H2O(x4)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)和(Si-PCC，MeOH:DCM 0-5％)纯化。所得残余物进一步通过反相HPLC纯化(PhenomenexLuna C18，梯度为95∶5至5∶95的(20mM Et3N/水)∶(20mMEt3N/乙腈)，得到310，其为白色固体(40mg，26％)。LCMS(方法G)：RT为6.68分钟，[M+H]+ 596.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.04-7.99(m，1H)；7.77-7.72(m，1H)；7.28-7.23(m，2H)；4.35(m，4H)；3.87(m，7H)；3.69(s，2H)；3.36(q，J＝7.5Hz，2H)；3.11-3.03(m，5H)；2.92(m，2H)；2.62(m 2H)；2.51(m，2H)；2.37-2.22(m，2H)；1.45(t，J＝7.5Hz，3H)和1.09(s，6H)。
实施例311 2-((1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酰胺311
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.106g，0.27mmol)、2-(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)-2-甲基丙酰胺(0.055g，0.32mmol)/DCE(3mL)、三甲氧基甲烷(0.314mL，2.9mmol)和乙酸(0.017mL，0.29mmol)中的混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.101g，0.48mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。悬浮液在DCM和水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，梯度为0∶100至7.5∶92.5的MeOH∶DCM)，得到311，其为白色固体(0.096g，65％)。LCMS(方法G)：RT＝5.87min，[M+H]+ 547.3.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.02-7.98(m，1H)；7.79-7.75(m，1H))；7.25-7.50(m，2H)；6.98(s，1H)；5.23(s，1H)；4.35(m，4H)；3.89-3.82(m，7H)；3.57-3.50(m，2H)；3.36(q，J＝7.5Hz，2H)；3.28-3.23(m，1H)；2.27-2.22(m，2H)；1.70-1.64(m，6H)；1.44(t，J＝7.5Hz，2H)；1.20(s，6H)。
实施例312 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉312
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(65mg，0.17mmol)和1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪(38mg，0.20mmol)于DCE(4mL)中的混合物在室温搅拌1.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(70mg，0.33mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后在盐水和DCM之间分配。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)。将所得油状物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到312，其为奶油色固体(29mg，30％)。LCMS(方法G)：RT为5.97分钟[M+H]+ 568.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03-7.99(m，1H)；7.78-7.73(m，1H)；7.30-7.24(m，2H)；4.35(m，4H)；3.90-3.83(m，7H)；3.77(s，2H)；3.36(q，J＝7.5Hz，2H)；3.22-3.11(m，2H)；3.04(s，3H)；2.91(t，J＝6.4Hz，2H)；2.59(m，8H)和1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例313 1-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙-1-醇313
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(125mg，0.32mmol)、1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙-1-醇(50mg，0.38mmol)和分子筛(1.0g)于1，2-二氯乙烷(5mL)中的混合物在室温和氮气中搅拌5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.48mmol)，将所得反应混合物在室温搅拌16小时。真空除去溶剂，将残余物负载在SCX-2柱上(10g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH和DCM的混合物洗脱所需产物。真空减少溶剂得到313，其为灰白色泡沫(60mg，37％)。LCMS(方法G)：RT为6.95分钟，[M+H]+ 505.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.95(1H，m)，7.72-7.71(1H，m)，7.23(2H，m)，4.32(4H，br s)，3.85-3.78(9H，m)，3.47-3.45(3H，m)，3.32(2H，q，J＝7.48Hz)，3.25(1H，t，J＝6.66Hz)，3.13(1H，t，J＝6.66Hz)，2.66-2.65(1H，m)，1.62-1.60(2H，m)，1.41(3H，t，J＝7.48Hz)，0.87(6H，dd，J＝11.85，6.78Hz)。
实施例314 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((4-(氢杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉314
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.105g，0.27mmol)、4-氧杂环丁烷-3-基哌啶(0.045g，0.32mmol)于DCE(2mL)、三甲氧基甲烷(0.314mL，2.9mmol)和乙酸(0.017mL，0.29mmol)中的混合物在室温搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.101g，0.48mmol)，将反应混合物在室温搅拌5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.101g，0.48mmol)后，将反应混合物再搅拌2小时，悬浮液在DCM和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，梯度为0∶100至5∶95的MEOH∶DCM)和(Si-PPC，丙酮∶EtOAc，0∶100至70∶30)纯化，然后进行反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为95∶5至2∶98的(20mM三乙胺/水)∶乙腈)，得到314，其为灰白色固体(0.048g，35％)。LCMS(方法G)：RT＝5.92min，[M+H]+ 517.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.03-7.99(m，1H)；7.78-7.74(m，1H)；7.29-7.25(m，2H)；4.76(dd，J＝7.9，6.2Hz，2H)；4.46(t，J＝6.2Hz，2H)；4.44-4.35(m，4H)；3.90-3.84(m，7H)；3.78-3.73(m，2H)；3.36(q，J＝7.5Hz，2H)；2.95-2.91(m，2H)；2.79-2.71(m，1H)；2.21-2.17(m，2H)；1.81-1.50(m，4H)；1.49-1.41(t，J＝7.5Hz，3H)；1.21-1.15(m，1H)。
实施例315 2-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)丙-2-醇315
将2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.075g，0.20mmol)、2-(氮杂环丁烷-3-基)丙-2-醇(0.023g，0.20mmol)于DCE(2mL)、三甲氧基甲烷(0.215mL，2mmol)和乙酸(0.012mL，0.2mmol)中的混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.042g，0.2mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物在DCM和水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，梯度为0∶100至10∶90的MEOH∶DCM)，得到315，其为灰白色固体(0.020g，23％)。LCMS(方法G)：RT＝5.61min，[M+H]+477.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.11-8.07(m，1H)；7.72-7.69(m，1H)；7.35-7.26(m，2H)；4.42-4.31(m，4H)；3.89-3.82(m，11H)；3.62-3.12(m，2H)；2.94(s，3H)；2.70-2.55(m，1H)；1.18(s，6H)。
实施例316 3-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)戊-3-醇316
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与3-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)戊-3-醇反应得到316。LCMSm/z：533.3(MH+)。
实施例317 4-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-醇317
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与4-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)-四氢-2H-吡喃-4-醇反应得到317。LCMS m/z：547.3(MH+)。
实施例318 (S)-4-(8-((3-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉318
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与4-(2-氯-8-((3-(异二氧代噻唑烷-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉反应得到318。LCMS m/z：552.2(MH+)。
实施例319 2-(1-((9-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇319
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑与2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇反应得到319。LCMS m/z：571.3(MH+)。
实施例320 I-4-(8-((3-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉320
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与4-(2-氯-8-((3-(异二氧代噻唑烷-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉反应得到320。LCMS m/z：552.2(MH+)。
实施例321 N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙胺321
按照用于还原氨化的一般操作L，9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-甲醛与2-(4-甲基噻唑-2-基)乙胺反应得到321。[M+H]+ 504.6。
实施例322 N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-(吡啶-2-基)乙胺322
按照用于还原氨化的一般操作L，9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-甲醛与2-(吡啶-2-基)乙胺反应得到322。[M+H]+484.6。
实施例323 1-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)环戊醇323
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与1-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)环戊醇反应得到323。LCMSm/z：531.3(MH+)。
实施例324 7-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷324
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.075g，0.19mmol)，2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐(0.05g，0.20mmol)于DCE(2mL)、三甲氧基甲烷(0.204mL，1.9mmol)和乙酸(0.011mL，0.2mmol)中的混合物在室温搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.29mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物在DCM和水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，梯度为0∶100至10∶90的MEOH∶DCM)，得到324，其为白色固体(0.066g，70％)。LCMS(方法G)：RT＝5.88min，[M+H]+503.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.03-7.99(m，1H)；7.83-7.79(m，1H)；7.33-7.29(m，2H)；4.48-4.37(m，4H)；4.34-4.30(m，4H)；3.90-3.84(m，7H)；3.76-3.72(m，2H)；3.40(d，J＝8.3Hz，2H)；2.49-2.44(m，4H)；1.95-1.91(m，4H)；1.48(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例325 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉325
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.10g，0.26mmol)、3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷(0.050g，0.28mmol)于DCE(2mL)，三甲氧基甲烷(0.277mL，2.6mmol)和乙酸(0.015mL，0.26mmol)中的混合物在室温搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.090g，0.43mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物在DCM和水之间分配，分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，梯度为0∶100至10∶90的MeOH∶EtOAc)，得到325，其为黄色固体(0.072g，56％)。LCMS(方法G)：RT＝6.14min，[M+H]+517.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02-7.98(m，1H)；7.78-7.73(m，1H)；7.35-7.25(m，2H)；4.40-4.32(m，4H)；3.98(dd，J＝11.7，4.3Hz，2H)；3.89-3.86(m，9H)；3.42-3.30(m，5H)；1.67-1.64(m，4H)；1.55(d，J＝11.7Hz，2H)；1.48-1.39(t，J＝7.5Hz，3H)；1.29-1.16(m，3H)。
实施例326 N，N-二甲基-1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺326
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.27mmol)和哌啶-4-羧酸二甲基酰胺(50mg，0.32mmol)/DCE(3mL)中的溶液在环境温度搅拌90分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.41mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；100∶0，95∶5，90∶10至85∶15)，得到326，其为白色固体(69mg，51％)。LCMS(方法G)：RT＝5.48分钟，M+H+＝518.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(m，1H)；7.73-7.68(m，1H)；7.29-7.25(m，2H)；4.35(m，4H)；3.91-3.83(m，7H)；3.75(s，2H)；3.06(s，3H)；2.95(s，6H)；2.54(m，1H)；2.18(m，2H)；1.92-1.79(m，2H)和1.71(m，4H)。
实施例327 8-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮327
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.27mmol)和1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(50mg，0.32mmol)于DCE(3mL)中的溶液在环境温度搅拌90分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.41mmol)并将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；100∶0至95∶5至90∶10至85∶15)，得到327，其为白色固体(77mg，56％)。LCMS(方法G)：RT＝5.35分钟，M+H+＝518.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.9(m，1H)；7.72(m，1H)；7.29(m，2H)；4.99(bs，1H)；4.35(m，4H)；3.90-3.83(m，7H)；3.80(s，2H)；3.36(s，2H)；2.95(s，3H)；2.76-2.65(m，4H)；2.03(m，2H)和1.82(m，2H)。
实施例328 4-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉328
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(80mg，0.21mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉(36mg，0.25mmol)和粉末状分子筛(100mg)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(90mg，0.42mmol)。将反应混合物搅拌64小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)。将所得油状物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到328，其为奶油色固体(71mg，67％)。LCMS(方法G)：RT为5.18分钟[M+H]+ 504.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.10-8.05(m，1H)；7.73-7.69(m，1H)；7.28-7.23(m，2H)；4.35(m，4H)；3.91-3.82(m，9H)；3.73(m，4H)；3.58(m，2H)；3.18-3.04(m，3H)；2.94(s，3H)和2.35(m，4H)。
实施例329 4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉329
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(60mg，0.16mmol)、1-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪(37mg，0.19mmol)和粉末状分子筛(100mg)于DCE(4mL)中的混合物在室温搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.32mmol)。将反应混合物搅拌64小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)。将所得油状物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到329，其为奶油色固体(55mg，62％)。LCMS(方法G)：RT为5.54分钟[M+H]+ 554.3。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.11-8.06(m，1H)；7.74-7.70(m，1H)；7.30-7.25(m，2H)；4.35(m，4H)；3.90-3.82(m，7H)；3.76(s，2H)；3.15(t，J＝6.4Hz，2H)；3.04(s，3H)；2.95(s，3H)；2.90(t，J＝6.4Hz，2H)和2.57(m，8H)。
实施例330 4-(8-((3，3-二甲基-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉330
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(80mg，0.21mmol)、1-(2-甲磺酰基乙基)-2，2-二甲基哌嗪(56mg，0.25mmol)和粉末状分子筛(100mg)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(90mg，0.42mmol)。将反应混合物搅拌64小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-15％)。将所得油状物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到330，其为白色固体(70mg，58％)。LCMS(方法G)：RT为6.62分钟[M+H]+ 582.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.12-8.07(m，1H)；7.74-7.70(m，1H)；7.29-7.25(m，2H)；4.35(m，4H)；3.91-3.83(m，7H)；3.69(s，2H)；3.11(m，2H)；3.06(s，3H)；2.95(s，3H)；2.63(m，2H)；2.54(m，2H)；2.30(s，2H)；1.78(m，2H)和1.10(s，6H)。
实施例331 4-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-2，2-二甲基吗啉331
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(112mg，0.29mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)-2，2-二甲基吗啉(58mg，0.34mmol)和粉末状分子筛(200mg)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(121mg，0.57mmol)。将反应混合物搅拌40小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)。将所得油状物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到331，其为黄色固体(121mg，76％)。LCMS(方法G)：RT为6.85分钟[M+H]+ 546.3.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-7.97(m，1H)；7.77-7.73(m，1H)；7.29-7.22(m，2H)；4.35(m，4H)；3.91-3.82(m，9H)；3.73(m，2H)；3.57(t，J＝6.6Hz，2H)；3.35(q，J＝7.5Hz，2H)；3.10(t，J＝6.6Hz，2H)；2.98(p，J＝6.6Hz，1H)；2.24(m，2H)；2.04(s，2H)；1.44(t，J＝7.5Hz，3H)和1.25(s，6H)。
实施例332 2-(1-((5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇332
将2-[1-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇(100mg，0.24mmol)、2-乙基-1H-苯并咪唑(42mg，0.29mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(9mg，0.048mmol)和碳酸铯(119mg，0.36mmol)于NMP(0.5mL)中的混合物在110℃搅拌18小时。反应混合物用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(5g)。用MeOH洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3/MeOH洗脱。除去溶剂，使残余物经受快速色谱法(Si-PCC，0-20％MeOH/EtOAc)，然后进行反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为95∶5至2∶98的(20mM三乙胺/水)∶乙腈)，得到332，其为米色固体(45mg，36％)。LCMS(方法G)：RT为7.37分钟；[M+H]+ 522.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.03-7.98(m，1H)；7.77-7.73(m，1H)；7.32-7.24(m，2H)；4.41(m，4H)；3.90-3.85(m，6H)；3.35(q，J＝7.5Hz，2H)；3.11(m，2H)；2.33-2.12(m，2H)；1.79(m，2H)；1.57(m，2H)；1.44(t，J＝7.5Hz，3H)；1.34(m，1H)；1.22(s，6H)。
实施例337 2-(1-((2-(2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇337
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑反应得到337。LCMS：M+H+＝535.3
实施例338 2-(1-((2-(2-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇338
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑反应得到338。LCMS：M+H+＝549.3
实施例339 2-甲基-2-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-1-醇339
按照用于胺烷基化的一般操作E，4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-甲基-2-(哌啶-4-基)丙-1-醇反应得到339。LCMS：M+H+＝519.3
实施例341 2-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基丙-1-醇341
按照用于胺烷基化的一般操作E，4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-甲基-2-(哌啶-4-基)丙-1-醇反应得到341。LCMS：M+H+＝533.3
实施例342 N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-(吡嗪-2-基)乙胺342
按照用于还原氨化的一般操作L，9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-甲醛与2-(吡嗪-2-基)乙胺反应得到342。[M+H]+485.6。
实施例343 7-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-醇343
向9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(134mg，0.35mmol)于DCE(5mL)中的溶液中加入7-氮杂螺[3.5]壬-2-醇(60mg，0.43mmol)、原甲酸三甲酯(0.19mL，1.77mmol)和乙酸(0.02mL，0.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(113mg，0.53mmol)，将所得混合物再搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-20％MeOH/EtOAc)，得到343，其为白色固体(80mg，45％)。LCMS(方法G)：RT＝5.23分钟，[M+H]+ 503.2.1HNMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.11-8.06(m，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.30-7.24(m，2H)，4.37-4.24(m，4H)，3.90-3.83(m，7H)，3.72(s，2H)，2.94(s，3H)，2.58-2.31(m，4H)，2.30-2.23(m，2H)，1.75-1.55(m，8H)。
实施例344 2-(1-(2-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)哌啶-4-基)丙-2-醇344
将2-{1-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-哌啶-4-基}丙-2-醇(47mg，0.11mmol)、2-甲基苯并咪唑(16mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3(2.5mg，2.5mol％)、Xphos(5.0mg，10mol％)和Cs2CO3(54mg，0.17mmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物先后通过快速色谱法(RediSep胺柱，0-5％MeOH/DCM)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为30-50％的(20mM三乙胺/水)于乙腈中)纯化，得到344(25mg，43％)，其为白色固体。LCMS：(方法G)：RT为5.64分钟；[M+H]+ 519.3.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.09-8.04(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.29-7.24(m，2H)，4.48-4.16(m，4H)，3.87(t，J＝4.7Hz，4H)，3.79(s，3H)，3.23-1.05(m，4H)，2.93(s，3H)，2.93-2.75(m，2H)，2.11(s，3H)，1.90-1.75(m，2H)，1.55-1.25(m，3H)，1.20(s，6H)。
实施例345 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((3-氟-1，3’-联氮杂环丁烷-1’-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉345
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.079g，0.20mmol)、3-氟-[1，3’]联氮杂环丁烷(0.029g，0.22mmol)/DCE(3mL)、三甲氧基甲烷(0.22mL，2mmol)和乙酸(0.012mL，0.2mmol)中的混合物在室温搅拌5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.065g，0.30mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物在DCM和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，梯度为0∶100至16∶84的MeOH∶EtOAc)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为95∶5至5∶95的(20mM三乙胺/水)∶乙腈)纯化，得到345，其为灰白色固体(0.054g，53％)。LCMS(方法G)：RT＝5.78分钟，[M+H]+506.2.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.02-7.98(m，1H)；7.77-7.73(m，1H)；7.28-7.24(m，2H)；5.15(dt，J＝57.3，5.4Hz，1H)；4.38-4.33(m，4H)；3.90-3.85(m，6H)；3.83(s，2H)；3.72-3.62(m，3H)；3.48-3.39(m，3H)；3.35(q，J＝7.5Hz，2H)；3.35-3.19(m，2H)；3.17-3.15(m，2H)；1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例346 2-甲基-1-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-1-醇346
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(200mg，0.53mmol)、2-甲基-1-(哌啶-4-基)-丙-1-醇(125mg，0.79mmol)和分子筛(1.0g)于1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在室温和氮气中搅拌1.5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(167mg，0.79mmol)，将所得反应混合物在室温搅拌16小时。真空减少溶剂并负载在SCX-2柱上(10g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH和DCM的混合物洗脱所需产物。残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，梯度为0∶100至5∶95的MeOH∶DCM)，然后进一步纯化(Si-PCC，梯度为10∶90至40∶60的丙酮∶环己烷)。真空减少溶剂得到346，其为白色固体(114mg，41％)。LCMS(方法G)：RT为6.81分钟，[M+H]+ 519。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ8.06-8.05(1H，m)，7.56-7.55(1H，m)，7.25-7.24(2H，m)，4.29(4H，br s)，3.84(3H，s)，3.81(4H，t，J＝4.74Hz)，3.74(2H，s)，2.98-2.95(3H，m)，2.86(3H，s)，2.11(2H，m)，1.84(1H，m)，1.72-1.71(1H，m)，1.57-1.20(4H，m)，0.87(6H，dd，J＝15.35，6.73Hz)。
实施例347 氮杂环丁烷-1-基(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮347
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.27mmol)和氮杂环丁烷-3-基氮杂环丁烷-1-基甲酮(45mg，0.31mmol)于DCE(3mL)中的溶液在环境温度搅拌90分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.41mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶MeOH；100∶0至90∶10至85∶15)，得到347，其为白色固体(30mg，23％)。LCMS(方法G)：RT＝5.33分钟，M+H+＝502.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.07(m，1H)；7.69(m，1H)；7.28(m，2H)；4.35(m，4H)；4.13-4.00(m，4H)；3.87(m，6H)；3.82(s，3H)；3.68-3.58(m，2H)；3.53-3.45(m，2H)；3.34-3.26(m，1H)；2.96(s，3H)和2.33-2.23(m，2H)。
实施例348 (1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮348
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.27mmol)和氮杂环丁烷-3-基吡咯烷-1-基甲酮(50mg，0.32mmol)于DCE(3mL)中的溶液在环境温度搅拌90分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.41mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)，得到348，其为白色泡沫(50mg，37％)。LCMS(方法G)：RT＝5.81分钟，M+H+＝516.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(m，1H)；7.71(m，1H)；7.26(m，2H)；4.35(m，4H)；3.89-3.83(m，9H)；3.66(m，2H)；3.55-3.43(m，5H)；3.31(m，2H)；2.94(s，3H)和1.98-1.81(m，4H)。
实施例349 I-氮杂环丁烷-1-基(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲酮349
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(141mg，0.37mmol)和氮杂环丁烷-1-基-I-吡咯烷-3-基甲酮(77mg，0.50mmol)于DCE(6mL)中的溶液在环境温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(134mg，0.63mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)，得到349，其为奶油色固体(157mg，81％)。LCMS(方法G)：RT＝5.52分钟，M+H+＝516.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.09(m，1H)；7.70(m，1H)；7.28(m，2H)；4.35(m，4H)；4.18-4.08(m，2H)；4.03(m，2H)；3.92(s，2H)；3.92-3.81(m，7H)；3.08-2.71(m，7H)；2.69(m，1H)；2.33-2.23(m，2H)和2.10-2.03(m，2H)。
实施例350 I-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吡咯烷-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮350
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(110mg，0.28mmol)和吡咯烷-1-基-I-吡咯烷-3-基甲酮(60mg，0.36mmol)于DCE(6mL)中的溶液在环境温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.45mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)，然后进行反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为80∶20至2∶98的(20mM三乙胺/水)∶乙腈)，得到350，其为白色固体(61mg，37％)。LCMS(方法G)：RT＝6.55分钟，M+H+＝544.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00(m，1H)；7.75(m，1H)；7.26(m，2H)；4.35(m，4H)；3.96(s，2H)；3.92-3.82(m，7H)；3.49-3.40(m，4H)；3.35(q，J＝7.5Hz，2H)；3.25-2.70(m，5H)；2.13(m，2H)；2.01-1.91(m，2H)；1.90-1.81(m，2H)和1.47(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例351 I-N，N-二甲基-1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺351
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(135mg，0.36mmol)和I-吡咯烷-3-羧酸二甲基酰胺(65mg，0.46mmol)于DCE(6mL)中的溶液在环境温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(123mg，0.58mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)，得到351，其为奶油色固体(144mg，80％)。LCMS(方法G)：RT＝5.48分钟，M+H+＝504.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.09(m，1H)；7.70(m，1H)；7.28(m，2H)；4.35(m，4H)；3.93(s，2H)；3.87(m，7H)；3.26(m，1H)；3.03(s，3H)；3.00-2.92(m，7H)；2.86(m，2H)；2.73-2.64(m，1H)和2.15-2.06(m，2H)。
实施例352 I-1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-甲酰胺352
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(140mg，0.36mmol)和I-吡咯烷-3-羧酸二甲基酰胺(65mg，0.46mmol)于DCE(6mL)中的溶液在环境温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(123mg，0.58mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)，得到352，其为奶油色固体(136mg，74％)。LCMS(方法G)：RT＝5.90分钟，M+H+＝518.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(m，1H)；7.80(m，1H)；7.28(m，2H)；4.34(m，4H)；3.93(s，2H)；3.90-3.84(m，7H)；3.35(q，J＝7.5Hz，2H)；3.26(m，1H)；3.07-2.93(m，7H)；2.87(m，2H)；2.70(m，1H)；2.16-2.06(m，2H)和1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例353 2，2-二甲基-4-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉353
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.26mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)-2，2-二甲基吗啉(54mg，0.32mmol)和粉末状分子筛(200mg)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(112mg，0.53mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-15％)。将所得油状物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2MNH3/MeOH洗脱产物，得到353，其为白色固体(113mg，82％)。LCMS(方法G)：RT为6.47分钟[M+H]+532.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.10-8.05(m，1H)；7.73-7.69(m，1H)；7.29-7.24(m，2H)；4.35(m，4H)；3.89-3.83(m，9H)；3.73(m，2H)；3.55(t，J＝6.5Hz，2H)；3.08(t，J＝6.8Hz，2H)；3.01-2.90(m，4H)；2.24(m，2H)；2.07(s，2H)和1.25(s，6H)。
实施例354 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((3-(1.1-二氧代-硫吗啉代)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉354
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(1.2g，3.07mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)硫吗啉-1，1-二氧化物(640mg，3.37mmol)和粉末状分子筛(2.5g)于DCE(65mL)中的混合物在室温搅拌6.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，6.13mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)。将所得黄色粉末与3-巯基丙基乙基硫醚硅胶(250mg)的混合物在EtOH和DCM的混合物中在50℃搅拌3小时。过滤混合物并真空浓缩。将所得油状物负载在SCX-2柱上，用EtOH洗涤所述柱，产物用2MNH3/EtOH洗脱。所得油状物用Et2O研磨并在60℃真空干燥，得到354，其为浅黄色固体(1.26g，73％)。LCMS(方法I)：RT为2.43分钟[M+H]+566.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-7.97(m，1H)；7.77-7.73(m，1H)；7.29-7.22(m，2H)；4.34(m，4H)；3.89-3.80(m，9H)；3.59(m，2H)；3.39-3.23(m，3H)；3.12-3.04(m，6H)；2.85(m，4H)和1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例355 4-(2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((3-(1.1-二氧代-硫吗啉代)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉355
将2-氯-8-[3-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(125mg，0.27mmol)、2-甲基苯并咪唑(402mg，0.30mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(13mg，0.01mmol)、Xphos(13mg，0.02mmol)和Cs2CO3(179mg，0.55mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在145℃加热30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-15％)和SCX-2柱(用MeOH/DCM洗涤所述柱)纯化，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到355，其为奶油色固体(125mg，84％)。LCMS(方法G)：RT为4.73分钟，[M+H]+552.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.10-8.05(m，1H)；7.73-7.67(m，1H)；7.29-7.24(m，2H)；4.35(m，4H)；3.90-3.82(m，9H)；3.59(m，2H)；3.28(m，1H)；3.11-3.04(m，6H)；2.94(s，3H)和2.87-2.82(m，4H)。
实施例356 2-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丙烷-1，3-二醇356
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1，3-二醇反应得到356。LCMS m/z：536.3(MH+)。
实施例357 I-3-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丁-1-醇357
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与外消旋2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-醇反应。通过SFC分离对映异构体，得到357。LCMS m/z：534.3(MH+)。
实施例358 2-(1-((2-(2-(2-甲氧基乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇358
将2-(1-((2-(2-(苄基(甲氧基乙基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.22g，0.34mmol)和钯/炭(10wt％，0.2g)及乙酸(0.15mL)于乙醇(10mL)中的混合物在氢气中在70℃搅拌18小时。然后经硅藻土过滤反应混合物并浓缩。粗制产物通过RP-HPLC纯化，得到358(54mg，28％)。LCMS m/z：564.4(MH+)。
实施例361 (S)-3-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丁-1-醇361
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与外消旋2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-醇反应。通过SFC分离对映异构体得到361。LCMS m/z：534.3(MH+)。
实施例362 2-(1-((5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-3-基)丙-2-醇362
将5-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(78mg，0.2mmol)、2-(哌啶-3-基)-丙-2-醇(43mg，0.3mmol)\原甲酸三甲酯(0.109mL，1.0mmol)和冰乙酸(0.017mL，0.3mmol)于1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物在室温和氮气中搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.4mmol)，将所得反应混合物在室温搅拌16小时。真空除去溶剂，将残余物负载在SCX-2柱上(10g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH和DCM的混合物洗脱所需产物。残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，丙酮∶环己烷∶10∶90至35∶65(体积))。真空减少溶剂得到标题化合物，其为白色固体。所得固体进一步通过反相HPLC纯化(MeOH：H2O+0.1％HCCOH，梯度为历时25分钟10∶90至90∶10)。真空减少溶剂，将含水残余物冻干，得到362，其为白色固体(23mg，23％)。LCMS(方法G)：RT为6.73分钟，[M+H]+ 508.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(1H，s)，8.04-8.03(1H，m)，7.70-7.69(1H，m)，7.27-7.26(2H，m)，4.38(4H，br s)，3.90(2H，s)，3.85(4H，t，J＝4.74Hz)，3.18(2H，m)，2.91(5H，m)，2.28-2.15(2H，m)，1.81(2H，m)，1.75-1.60(2H，m)，1.20(3H，s)，1.15(3H，s)。
实施例363 N，N-二甲基-1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺363
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.27mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸二甲基酰胺盐酸盐(53mg，0.32mmol)于DCE(4mL)中的溶液在环境温度搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.41mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)，得到363，其为白色固体(83mg，64％)。LCMS(方法G)：RT＝5.23分钟，M+H+＝490.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(m，1H)；7.70(m，1H)；7.28(m，2H)；4.35(m，4H)；3.89-3.82(m，9H)；3.69-3.62(m，2H)；3.57-3.46(m，3H)；2.96(s，3H)；2.93(s，3H)和2.90(s，3H)。
实施例364 I-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吡咯烷-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮364
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(105mg，0.28mmol)和吡咯烷-1-基-I-吡咯烷-3-基甲酮(60mg，0.36mmol)于DCE(6mL)中的溶液在环境温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.45mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)，得到364，其为白色固体(110mg，74％)。LCMS(方法G)：RT＝6.10分钟，M+H+＝530.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(m，1H)；7.70(m，1H)；7.27(m，2H)；4.35(m，4H)；3.93(s，2H)；3.92-3.81(m，7H)；3.50-3.38(m，4H)；3.19-3.08(m，1H)；2.99(m，1H)；2.94(s，3H)；2.86(m，2H)；2.70(m，1H)；2.12(m，2H)；2.02-1.90(m，2H)和1.91-1.81(m，2H)。
实施例365(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮365
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.27mmol)和氮杂环丁烷-3-基吡咯烷-1-基甲酮(50mg，0.32mmol)于DCE(3mL)中的溶液在环境温度搅拌90分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.41mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，EtOAc∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为80∶20至2∶98的(20mM三乙胺/水)∶乙腈)纯化，得到365，其为白色固体(65mg，48％)。LCMS(方法G)：RT＝6.26分钟，M+H+＝530.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(m，1H)；7.73(m，1H)；7.27(m，2H)；4.35(m，4H)；3.86(m，6H)；3.83(s，3H)；3.69-3.63(m，2H)；3.55-3.42(m，5H)；3.39-3.27(m，4H)；1.98-1.82(m，4H)和1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例366 1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺366
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.27mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸二甲基酰胺盐酸盐(53mg，0.32mmol)于DCE(4mL)中的溶液在环境温度搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.41mmol)，将混合物搅拌3小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)，得到366，其为奶油色固体(107mg，83％)。LCMS(方法G)：RT＝5.51分钟，M+H+＝504.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00(m，1H)；7.75(m，1H)；7.28(m，2H)；4.34(m，4H)；3.89-3.83(m，6H)；3.83(s，3H)；3.70-3.62(m，2H)；3.57-3.46(m，3H)；3.34(q，J＝7.5Hz，2H)；2.96(s，3H)；2.90(s，3H)和1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例367 2-(1-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)哌啶-4-基)丙-2-醇367
将2-{1-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-哌啶-4-基}丙-2-醇(71mg，0.17mmol)、2-乙基苯并咪唑(27mg，0.19mmol)、Pd2(dba)3(3.8mg，2.5mol％)、Xphos(8.0mg，10mol％)和Cs2CO3(82mg，0.25mmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热19小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)，得到367(45mg，50％)，其为黄色固体。LCMS：(方法G)：RT为6.09分钟；[M+H]+533.3。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.01-7.97(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，4.49-4.15(m，4H)，3.88-3.83(m，4H)，3.78(s，3H)，3.34(q，J＝7.5，2H)，3.14(m，4H)，2.93-2.75(m，2H)，2.20-2.08(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)，1.40-1.21(m，3H)，1.24-1.18(m，6H)。
实施例368 2-甲基-2-(4-(2-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)哌嗪-1-基)丙酰胺368
将2-{4-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]哌嗪-1-基}异丁酰胺(80mg，0.18mmol)、2-甲基苯并咪唑(26mg，0.20mmol)、Pd2(dba)3(4mg，2.5mol％)、Xphos(8mg，10mol％)和Cs2CO3(87mg，0.27mmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热19小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)，得到368(63mg，65％)，其为浅黄色固体。LCMS：(方法G)：RT为5.34分钟；[M+H]+ 547.3。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.09-8.05(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.06(s，1H)，5.23(s，1H)，4.47-4.14(m，4H)，3.87(t，J＝4.7Hz，4H)，3.79(s，3H)，3.49(s，1H)，3.19-3.0(m，2H)，2.94(s，3H)，2.78-2.54(m，6H)，1.78-1.48(m，4H)，1.25(s，6H)。
实施例369 8-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷369
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，8-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷与2-甲基苯并咪唑反应得到369。LCMS m/z：505.2(MH+)。
实施例370 8-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷370
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，8-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷与2-甲基苯并咪唑反应得到370。LCMS m/z：503.2(MH+)。
可选择地，按照用于烷基溴与胺置换的一般操作E，4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷反应得到370。
实施例379 8-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮379
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与8-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮反应得到379。LCMS m/z 258.6(2M+H+)。
实施例380 8-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷380
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与8-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷反应得到380。LCMS m/z：475.2(MH+)。
实施例381 I-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丁-1-醇381
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丁-1-醇反应。通过SFC分离对映异构体得到381。LCMS m/z：520.3(MH+)。
实施例382 (S)-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丁-1-醇382
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丁-1-醇反应。通过SFC分离对映异构体得到382。LCMS m/z：520.3(MH+)。
实施例383 2-(1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-胺383
根据一般操作E，在室温，将2-(哌啶-4-基)丙-2-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(0.0923g，0.253mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.265mL，0.00152mol)在THF(0.7mL，0.008mol)和甲醇(0.7mL，0.02mol)中混合，加入4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(0.112g，0.253mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干。将粗制残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)和哌啶(0.200mL)中。将混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物。粗制物通过反相HPLC纯化得到383(45.5mg，35.7％)。[M+H]+＝504.3。
实施例384 5-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷384
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与2-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-5-氧杂-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷反应得到384。LCMS m/z：461.2(MH+)。
实施例385 (1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)甲醇385
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)甲醇与2-乙基-1H-苯并[d]咪唑反应得到385。LCMS m/z：505.3(MH+)。
实施例386 4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉386
按照用于胺烷基化的一般操作E，4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶反应得到386。LCMS m/z：502.3(MH+)。
实施例387 4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉387
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-乙基-1H-苯并[d]咪唑反应得到387。LCMS m/z：518.3(MH+)。
实施例389 N-甲基-1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-胺389
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(72mg，0.19mmol)、甲基(哌啶-4-基)(四氢呋喃-3-基)胺(42mg，0.23mmol)和粉末状分子筛(200mg)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)。将所得油状物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到389，其为白色固体(55mg，53％)。LCMS(方法G)：RT为4.96分钟[M+H]+546.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.11-8.07(m，1H)；7.73-7.69(m，1H)；7.29-7.24(m，2H)；4.35(m，4H)；3.96(m，1H)；3.92-3.80(m，8H)；3.83-3.71(m，4H)；3.43(m，1H)；3.02-2.90(m，4H)；2.52(m，1H)；2.26(s，3H)；2.16(m，2H)；2.03(m，1H)；1.90(m，1H)；1.77(s，3H)和1.59(m，2H)。
实施例390 1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-胺390
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(72g，0.19mmol)、甲基(哌啶-4-基)(四氢呋喃-3-基)胺(42mg，0.23mmol)和粉末状分子筛(200mg)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌6.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)。将所得油状物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到390，其为奶油色固体(55mg，53％)。LCMS(方法G)：RT为4.96分钟[M+H]+546.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03-7.99(m，1H)；7.77-7.73(m，1H)；7.29-7.23(m，2H)；4.34(m，4H)；3.96(m，1H)；3.91-3.69(m，12H)；3.45-3.26(m，3H)；2.97(d，J＝11.3Hz，2H)；2.51(m，1H)；2.26(s，3H)；2.16(t，J＝11.3Hz，2H)；2.03(m，1H)；1.89(m，2H)；1.76(s，2H)；1.66(m，1H)和1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例391 7-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-醇391
向2-羟基-2-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苯甲酯(96mg，0.33mmol)于IMS(3mL)中的溶液中加入钯(10wt.％于炭上，10mg)。将容器排空并用氢气回填，在室温和氢气中搅拌1小时。使反应混合物通过疏水烧结漏斗(PTFE)，蒸发所得滤液得到残余物(70mg)，将残余物吸收在DCE(5mL)中。向该溶液中加入2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(150mg，0.38mmol)、原甲酸三甲酯(0.42mL，3.83mmol)和乙酸(0.02mL，0.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(122mg，0.57mmol)，将所得混合物再搅拌2天。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，15-98％梯度的20mM三乙胺/水于乙腈中)得到391，其为灰白色固体(69mg，2步的收率为39％)。LCMS(方法G)：RT＝6.29分钟，[M+H]+531.3.1HNMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.03-7.98(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，4.50-4.32(m，4H)，3.89-3.83(m，7H)，3.85-3.63(m，2H)，3.35(q，J＝7.5Hz，2H)，2.57-2.23(m，4H)，2.00-1.85(m，4H)，1.65(m，5H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)，1.39(s，3H)。
实施例392 4-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)-2，2-二甲基吗啉392
将2-氯-8-[2-(2，2-二甲基吗啉-4-基)乙基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(57mg，0.14mmol)、2-乙基苯并咪唑(23mg，0.16mmol)、Pd2(dba)3(3.3mg，2.5mol％)、Xphos(6.9mg，10mol％)和Cs2CO3(71mg，0.27mmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热16小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PCC，0-5％MeOH/DCM)，得到392(46mg，63％)，其为浅黄色固体。LCMS：(方法G)：RT为6.31分钟；[M+H]+ 505.3.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.02-7.97(m，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.27-7.22(m，2H)，4.48-4.20(m，4H)，3.89-3.83(m，4H)，3.79(s，3H)，3.77-3.55(m，2H)，3.35(q，J＝7.5Hz，2H)，3.12-2.97(m，2H)，2.91-2.76(m，2H)，2.57-2.43(m，2H)，2.42-2.29(m，2H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26(s，6H)。
实施例393 (S)-氮杂环丁烷-1-基(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲酮393
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.26mmol)和氮杂环丁烷-1-基-(S)-吡咯烷-3-基甲酮(47mg，0.31mmol)于DCE(5mL)中的溶液在环境温度搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，DCM∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为80∶20至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化，得到393，其为白色固体(62mg，46％)。LCMS(方法G)：RT＝5.93分钟，M+H+＝530.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(m，1H)；7.75(m，1H)；7.29-7.22(m，2H)；4.35(m，4H)；4.22-4.08(m，2H)；4.02(t，J＝7.9Hz，2H)；3.94(s，2H)；3.90-3.83(m，7H)；3.35(q，J＝7.5Hz，2H)；3.09-2.57(m，5H)；2.33-2.23(m，2H)；2.09(m，2H)和1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例394 9-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮394
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.26mmol)、1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(61mg，0.36mmol)和分子筛(粉末，255mg)于DCE(5mL)中的混合物在环境温度搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)，将混合物搅拌17小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)，得到394，其为奶油色固体(116mg，83％)。LCMS(方法G)：RT＝5.76分钟，M+H+＝546.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(m，1H)；7.77(m，1H)；7.32-7.24(m，2H)；5.93(bs，1H)；4.35(m，4H)；4.18(s，2H)；3.90-3.84(m，7H)；3.82(bs，2H)；3.37(q，J＝7.5Hz，2H)；3.27(m，2H)；2.72(m，2H)；2.59(m，2H)；2.05-1.93(m，2H)；1.68(m，2H)和1.46(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例395 4-(8-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉395
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(200mg，0.51mmol)、(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(122mg，0.62mmol)和分子筛(粉末，520mg)于DCE(10mL)中的混合物在环境温度搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(162mg，0.76mmol)，将混合物搅拌17小时，然后负载在SCX-2柱上(25g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶MeOH；梯度为从100∶0至85∶15)，得到(1D，4S)-5-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，其为白色固体。将TFA(3mL)加至(1S，4S)-5-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯于DCM(10mL)中的溶液中，将混合物在环境温度搅拌30分钟，然后负载在SCX-2柱上(25g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；梯度为从100∶0至85∶15)，得到395，其为白色固体(153mg，63％)。LCMS(方法G)：RT＝5.78分钟，M+H+＝474。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(m，1H)；7.75(m，1H)；7.26(m，2H)；4.34(m，4H)；4.00(d，J＝13.6Hz，1H)；3.92-3.83(m，8H)；3.70(s，1H)；3.45(s，1H)；3.35(q，J＝7.5Hz，2H)；3.25(d，J＝10.2Hz，1H)；2.97-2.91(m，2H)；2.70(d，J＝10.2Hz，1H)；1.85(d，J＝10.1Hz，1H)；1.70(d，J＝10.1Hz，1H)和1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例396(3-甲基-1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吡咯烷-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮396
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.26mmol)、(3-甲基吡咯烷-3-基)吡咯烷-1-基甲酮(58mg，0.32mmol)、原甲酸三甲酯(trimethoxyorthoformate)(0.29mL，2.65mmol)和乙酸(15μL，0.26mmol)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(90mg，0.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，所需产物用2M NH3/MeOH洗脱。除去溶剂，使残余物经受快速色谱法(Si-PCC，0-20％MeOH/EtOAc)得到396，其为白色固体(107mg，76％)。LCMS(方法G)：RT为6.69分钟；[M+H]+544.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.12-8.07(m，1H)；7.74-7.70(m，1H)；7.30-7.26(m，2H)；4.35(m，4H)；3.90(s，3H)；3.87(t，J＝4.75Hz，5H)；3.49(m，5H)；2.96(s，3H)；2.64(s，2H)；2.46-2.37(m，2H)；1.89(m，4H)；1.81(m，2H)；1.41(s，3H)。
实施例398(S)-1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-甲酰胺398
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.26mmol)和(S)-吡咯烷-3-羧酸二甲基酰胺(44mg，0.31mmol)于DCE(5mL)中的混合物在环境温度搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2MN3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)，得到398，其为奶油色固体(50mg，38％)。LCMS(方法G)：RT＝5.90分钟，M+H+＝518.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(m，1H)；7.75(m，1H)；7.28(m，2H)；4.35(m，4H)；3.98-3.80(m，9H)；3.40-3.25(m，3H)；3.20-2.78(m，10H)；2.15-2.07(m，2H)和1.50-1.41(m，3H)。
实施例399 (S)-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)吡咯烷-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮399
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.26mmol)和吡咯烷-1-基-(S)-吡咯烷-3-基甲酮(51mg，0.30mmol)于DCE(5mL)中的溶液在环境温度搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.45mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)，得到399，其为白色固体(132mg，86％)。LCMS(方法G)：RT＝6.43分钟，M+H+＝544.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(m，1H)；7.75(m，1H)；7.27(m，2H)；4.35(m，4H)；3.94(s，2H)；3.87(m，7H)；3.50-3.38(m，4H)；3.35(q，J＝7.5Hz，2H)；3.20-3.10(m，1H)；3.01(m，1H)；2.87(m，2H)；2.72(m，1H)；2.16-2.07(m，2H)；2.01-1.90(m，2H)；1.91-1.81(m，2H)和1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例400 9-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷400
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与9-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷反应得到400。LCMS m/z：519.2(MH+)。
实施例401 4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉401
在-78℃，向搅拌的4-(2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(10.0g，0.0309mol)于THF(400mL，5mol)中的溶液中加入2.5M正丁基锂/己烷(18mL)。将溶液在-78℃搅拌30分钟。加入N，N-二甲基甲酰胺(5.3mL，0.068mol)并继续在-78℃搅拌1小时。用0.1N HCl冷溶液缓慢淬灭反应。用DCM萃取产物。合并有机萃取物，用盐水洗涤，过滤并浓缩至干，得到2-氯-6-吗啉代-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(10.76g，99％)，其为黄色固体。所述粗制物不经进一步纯化即用于反应。
将2-氯-6-吗啉代-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.148g，0.422mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3.7mL，0.047mol)中。加入1-叔丁基哌嗪(0.060g，0.42mmol)，然后加入微粉化分子筛(0.450g)。2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.179g，0.844mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物。滤饼用额外的DCM和MeOH洗涤。将合并的有机物浓缩至干。粗制物通过快速柱色谱法纯化(Si-PPC；梯度为0∶100至10∶90的MeOH∶DCM)，得到4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(126mg，62％)。[M+H]+＝478.3
向小瓶中加入4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉(126mg，0.264mmol)、2-乙基-1H-苯并[d]咪唑(40.4mg，0.277mmol)、Xphos(16.3mg，0.0343mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(16.4mg，0.0179mmol)和碳酸铯(172mg，0.527mmol)。将混合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.02mL，0.0261mol)中，在加压条件下在微波反应器中在145℃加热30分钟。过滤反应混合物并浓缩。将粗制残余物溶解在MeOH(5.0mL)中，加入对甲苯磺酸(90.8mg，0.527mmol)。将反应混合物在40℃加热过夜。将反应混合物浓缩至干并通过反相HPLC纯化，得到401(50.9mg，38.3％)。[M+H]+＝504.3
实施例404 2-((1R，5S，6r)-3-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)丙-2-醇404
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与2-((1R，5S，6r)-3-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)丙-2-醇反应得到404.LCMS m/z：503.3(MH+)_
实施例407 I-1-(1-(8-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-醇407
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，1-(1H-苯并咪唑-2-基)丙-2-醇与外消旋2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇反应。通过SFC分离对映异构体得到407。LCMS m/z：549.3(MH+)。
实施例408 (S)-1-(1-(8-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-醇408
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，1-(1H-苯并咪唑-2-基)丙-2-醇与外消旋2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇反应。通过SFC分离对映异构体得到408。LCMS m/z：549.3(MH+)。
实施例409 I-8-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪409
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(97g，0.25mmol)，(R)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(42mg，0.30mmol)和粉末状分子筛(200mg)于DCE(6mL)中的混合物在室温搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.50mmol)。将反应混合物搅拌64小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-15％)。将所得油状物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2MNH3/MeOH洗脱产物得到409，其为奶油色固体(31mg，24％)。LCMS(方法I)：RT为2.49分钟[M+H]+ 518.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03-7.98(m，1H)；7.78-7.74(m，1H)；7.29-7.23(m，2H)；4.34(m，4H)；3.89-3.82(m，7H)；3.84-3.70(m，2H)；3.70-3.63(m，1H)；3.42-3.32(m，3H)；2.85(d，J＝11.0Hz，2H)；2.74(m，1H)；2.63(d，J＝11.4Hz，2H)；2.56(m，1H)；2.43(m，3H)；2.08(m，1H)和1.68(s，1H)；1.50-1.42(m，3H)。
实施例410 4-甲基-5-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基氨基)戊烷-1，4-二醇410
按照用于烷基溴与胺置换的一般操作E，4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与5-氨基-4-甲基戊烷-1，4-二醇反应得到410。[M+H]+ 495.6
实施例413 2-(4-((2-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇413
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑反应得到413。LCMS：M+H+＝546.3
实施例415 (S)-4-(8-((六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉415
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与外消旋4-(2-氯-8-((六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉反应。通过SFC分离对映异构体得到415。LCMS m/z：488.2(MH+)。
实施例416 I-4-(8-((六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉416
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-甲基苯并咪唑与外消旋4-(2-氯-8-((六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉反应。通过SFC分离对映异构体得到416.LCMS m/z：488.2(MH+)。
实施例417 2-((S，4S)-5-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基丙酸乙酯417
将2-溴-2-甲基丙酸乙酯(90μL，0.61nmol)加至碳酸钾(84mg，0.61mmol)和8-[(1S，4S)-1-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(140mg，0.30mmol)于无水乙腈中的溶液中。将所得混合物在80℃加热48小时。然后冷却至环境温度并在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；梯度为从100∶0至85∶15)，得到417，其为奶油色固体(100mg，58％)。LCMS(方法I)：RT＝2.92分钟，M+H+＝588.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(m，1H)；7.75(m，1H)；7.29-7.23(m，2H)；4.34(m，4H)；4.15(m，2H)；3.93-3.82(m，9H)；3.64(m，1H)；3.35(q，J＝7.5Hz，2H)；3.19(m，1H)；2.81-2.63(m，3H)；1.58(m，4H)；1.45(t，J＝7.5Hz，3H)；1.36(m，2H)和1.32-1.23(m，6H)。
实施例418 1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺418
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(179mg，0.46mmol)、甲基氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基胺(94mg，0.55mmol)和粉末状分子筛(400mg)于DCE(10mL)中的混合物在室温搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(233mg，0.92mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-15％)，得到418，其为奶油色固体(93mg，37％)。LCMS(方法I)：RT为2.31分钟[M+H]+ 546.4.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03-7.99(m，1H)；7.78-7.72(m，1H)；7.29-7.22(m，2H)；4.67(t，J＝6.5Hz，2H)；4.60(t，J＝6.6Hz，2H)；4.34(m，4H)；3.98-3.88(m，1H)；3.89-3.82(m，7H)；3.72(s，2H)；3.35(q，J＝7.5Hz，2H)；2.94(d，J＝11.2Hz，2H)；2.35-2.24(m，1H)；2.21(s，3H)；2.13(t，J＝11.2Hz，2H)；1.64(d，J＝12.2Hz，2H)；1.54(m，2H)和1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例419 N-((1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-N-甲基四氢呋喃-3-胺419
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(78mg，0.2mmol)、(氮杂环丁烷-3-基甲基)甲基(四氢呋喃-3-基)胺(51mg，0.3mmol)和分子筛(250mg)于1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物在室温和氮气中搅拌6小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.4mmol)，将所得反应混合物在室温搅拌36小时。真空减少溶剂，将残余物负载在SCX-2柱上(5g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH与DCM的混合物洗脱所需产物。残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH∶DCM：梯度为0∶100至10∶90)，得到419，其为白色泡沫(80mg，73％)。LCMS(方法I)：RT为2.05分钟，[M+H]+ 546.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.95(1H，m)，7.73-7.70(1H，m)，7.23(2H，m)，4.32(4H，s)，3.92(1H，m)，3.82-3.80(7H，m)，3.72(1H，q，J＝8.06Hz)，3.61(1H，m)，3.51(2H，t，J＝7.19Hz)，3.31(2H，q，J＝7.48Hz)，3.08(1H，m)，2.95(2H，t，J＝6.81Hz)，2.76-2.44(2H，m)，2.14(3H，s)，2.03-1.93(1H，m)，1.85-1.75(1H，m)，1.63(4H，br s)，1.41(3H，t，J＝7.48Hz)。
实施例420 2-(1-((5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇420
将2-[1-(5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇(100mg，0.243mmol)、2-乙基-1H-苯并咪唑(39mg，0.267mmol)，Pd2(dba)3(11mg，0.0122mmol)，XPhos(23mg，0.049mmol)和碳酸铯(158mg，0.486mmol)于1，4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用氩气吹洗15分钟。将所得反应混合物用微波在150℃辐射30分钟。将粗制残余物负载在SCX-2柱上(5g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH与DCM的混合物洗脱所需产物。所得残余物进一步通过柱色谱法纯化(Si-PCC，2MNH3/MeOH∶DCM：梯度为0∶100至5∶95)，得到420，其为棕色固体(47mg，37％)LCMS(方法I)：RT为2.53分钟，[M+H]+522.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(1H，m)，7.77-7.70(1H，m)，7.23(2H，m)，4.01-3.99(6H，m)，3.87(5H，m)，3.42-3.39(2H，m)，3.10(2H，m)，2.27(2H，m)，1.79(2H，m)，1.50(2H，d，m)，1.46-1.40(3H，m)，1.32(1H，m)，1.20(6H，s)。
实施例421 N-((-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-N-甲基氧杂环丁烷-3-胺421
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(78mg，0.2mmol)、(氮杂环丁烷-3-基甲基)甲基氧杂环丁烷-3-基-胺(47mg，0.3mmol)和分子筛(250mg)于1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物在室温搅拌6小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.4mmol)，将所得反应混合物在室温和氮气中搅拌16小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。将粗制残余物负载在SCX-2柱上(5g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH与DCM的混合物洗脱所需产物。残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至8∶92)，得到421，其为灰白色泡沫(63mg，59％)。LCMS(方法I)：RT为2.11分钟，[M+H]+ 532.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97-7.96(1H，m)，7.72-7.71(1H，m)，7.23(2H，t，J＝3.78Hz)，4.61(2H，t，J＝6.53Hz)，4.53(2H，t，J＝6.23Hz)，4.32(4H，s)，3.82-3.81(9H，m)，3.51-3.50(3H，m)，3.32(2H，q，J＝7.48Hz)，3.03-2.89(2H，m)，2.68-2.57(1H，m)，2.40(2H，d，J＝7.26Hz)，2.04(3H，s)，1.41(3H，t，J＝7.47Hz)。
实施例422 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉422
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-8-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9H-嘌呤(0.28g，0.48mmol)于1.25MHCl(10mL)中的混合物在室温搅拌48小时。真空浓缩反应混合物。将残余物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，然后所需产物用DCM、20-80％MeOH/DCM和10-40％(2M NH3/MeOH)于DCM中的溶液洗脱。残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，2M NH3/MEOH∶DCM，梯度为0∶100至4∶96)和(Si-PPC，2M NH3/MeOH∶EtOAc(梯度为2.5∶97.5至10∶90)，然后2MNH3/MEOH∶DCM(梯度为2∶98至10∶90))纯化，得到422，其为白色固体(0.14g，59％)。LCMS(方法I)：RT＝2.50min，[M+H]+503.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96-7.92(m，1H)；7.64-7.60(m，1H)；7.25-7.20(m，2H)；4.28-4.19(m，4H)；3.83(dd，J＝11.3，4.3Hz，2H)；3.77(t，J＝4.6Hz，2H)；3.72(s，2H)；3.43-3.38(m，7H)；3.27-3.19(q，J＝7.4Hz，2H)；2.96(t，J＝6.9Hz，2H)；2.19-2.11(m，1H)；1.69-1.57(m，1H)；1.50(d，J＝13.0Hz，2H)；1.31(t，J＝7.4Hz，3H)；1.06(td，J＝12.2，4.3Hz，2H)。
实施例427 2-(4-((2-(2-(2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇427
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇与2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇反应得到427。LCMS m/z：550.3(MH+)。
实施例428 1-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺428
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉与N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺反应得到428.LCMS：M+H+＝519.3
实施例429 4-甲基-1-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环庚烷-4-醇429
按照用于烷基溴与胺置换的一般操作E，4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与4-甲基氮杂环庚烷-4-醇反应得到429。[M+H]+ 491.6
实施例430 2-(1-((2-(2-乙基苯并呋喃-3-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇430
按照用于还原氨化的一般操作L，2-(2-乙基苯并呋喃-3-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-甲醛与2-(哌啶-4-基)丙-2-醇反应得到430。[M+H]+ 519.6
实施例431 N-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙胺431
按照用于还原氨化的一般操作L，9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-甲醛与2-(1H-吡唑-1-基)乙胺反应得到431。[M+H]+473.3
实施例432 (1-氨基环丙基)(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮432
将(1-{4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]哌嗪-1-羰基}环丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.123g，0.19mmol)于DCM/TFA(5mL/5mL)中的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。真空浓缩洗脱液，残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)，得到432，其为白色固体(0.066g，64％)。LCMS(方法I)：RT＝2.47分钟，[M+H]+ 462.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04-8.00(m，1H)；7.66-7.61(m，1H)；7.28-7.21(m，2H)；4.18-4.22(m，4H)；3.85(s，3H)；3.82(s，2H)；3.78(t，J＝4.6Hz，4H)；3.58-3.53(m，4H)；3.27(q，J＝7.4Hz，2H)；2.55-2.45(m，4H)；1.34(t，J＝7.4Hz，3H)；0.92-0.87(m，2H)；0.82-0.75(m，2H)。
实施例433 2-(1-(2-(5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)丙-2-醇433
将2-{1-[2-(5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)乙基]-哌啶-4-基}丙-2-醇(56mg，0.13mmol)、2-乙基苯并咪唑(21mg，0.15mmol)、Pd2(dba)3(3.0mg，2.5mol％)、Xphos(6.3mg，10mol％)和Cs2CO3(64mg，0.20mmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热18小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)得到433(39mg，56％)，其为橙色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.71分钟；[M+H]+ 536.4.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.01-7.97(m，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.29-7.24(m，2H)，4.52-4.32(m，4H)，3.90-3.85(m，4H)，3.34(q，7.5Hz，2H)，3.35-3.23(m，2H)，3.21-3.10(m，2H)，2.87-2.83(m，2H)，2.17-2.05(m，2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.43(t，J＝7.5Hz，3H)，1.38-1.23(m，3H)，1.22(s，6H)。
实施例434 2-(1-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇434
将9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.26mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-1-基甲酮(62mg，0.32mmol)、原甲酸三甲酯(0.29mL，2.65mmol)和乙酸(40μL，0.70mmol)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(90mg，0.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(5g)。用MeOH洗涤所述柱，然后所需产物用2M NH3/MeOH洗脱。除去溶剂，使残余物经受快速色谱法(Si-PCC，0-20％MeOH/EtOAc)得到434，其为白色固体(98mg，68％)。LCMS(方法I)：RT为2.64分钟；[M+H]+558.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.11-8.07(m，1H)；7.73-7.68(m，1H)；7.31-7.26(m，2H)；4.34(m，4H)；3.90(s，3H)；3.90-3.79(m，5H)；3.76(m，2H)；3.58-3.50(m，5H)；2.95(s，3H)；2.66(m，2H)；2.49(m，2H)；2.28(m，4H)；1.87(m，2H)；1.33(s，3H)。
实施例435 N-甲基-1-(9-甲基-6-吗啉代-8-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺435
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9H-嘌呤(120mg，0.29mmol)、(1H-苯并咪唑-2-基)甲基胺(52mg，0.35mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(14mg，0.01mmol)、Xphos(28mg，0.06mmol)和Cs2CO3(192mg，0.59mmol)于DMF(2.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热30分钟。经硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-15％)，得到435，其为泡沫(104mg，69％)。LCMS(方法I)：RT为2.45分钟，[M+H]+ 518.4.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.48(d，J＝5.0Hz，1H)；8.28(d，J＝8.0Hz，1H)；7.49(d，J＝7.8Hz，1H)；7.19(m，1H)；7.10-7.04(m，1H)；4.34(m，4H)；3.97(dd，J＝11.5，4.1Hz，2H)；3.90(t，J＝4.7Hz，4H)；3.85(s，3H)；3.82(s，2H)；3.51(t，J＝7.3Hz，2H)；3.42-3.32(m，2H)；3.26(d，J＝5.0Hz，3H)；3.03(t，J＝7.0Hz，2H)；2.34-2.25(m，1H)；1.74-1.62(m，1H)；1.54(m，2H)和1.27-1.13(m，2H)。
实施例436 4-(5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-((3-(1，1-二氧代-硫吗啉代)氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉436
将5-氯-2-[3-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶(150mg，0.33mmol)、2-乙基苯并咪唑(58mg，0.39mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(15mg，0.02mmol)、Xphos(31mg，0.07mmol)和Cs2CO3(213mg，0.65mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在145℃加热45分钟。经硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，得到436，其为泡沫(113mg，60％)。LCMS(方法I)：RT为2.59分钟，[M+H]+569.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-7.97(m，1H)；7.79-7.75(m，1H)；7.33-7.27(m，2H)；4.41(m，4H)；4.02(s，2H)；3.91-3.81(m，4H)；3.72(m，2H)；3.39-3.30(m，3H)；3.16(m，2H)；3.08(m，4H)；2.90-2.85(m，4H)和1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例437 2-(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺437
2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺(75mg)与2-甲基苯并咪唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I反应得到39.9mg 437，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)547.1(M)+
实施例438 2-(4-((2-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺438
2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺(75mg)与2-环丙基苯并咪唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I反应，得到38.7mg 438，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)559.1(M)+
实施例439 2-(4-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺439
2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺(75mg)与2-异丙基苯并咪唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I反应，得到24.9mg 439，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)561.7(M)+
实施例440 2-(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1，3-二醇440
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-乙基苯并咪唑与2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1，3-二醇反应得到440。LCMS m/z：550.3(MH+)。
实施例441 4-(8-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉441
按照用于烷基溴与胺置换的一般操作E，4-(8-(溴甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与1-异丙基哌嗪反应得到441。LCMS m/z：490.3(MH+)。
实施例443 1-(8-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)-2-异丙基-1H-吲唑-3(2H)-酮443
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-异丙基-1，2-二氢吲唑-3-酮与2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇反应得到443。LCMS m/z：549.3(MH+)。
实施例444 4-(8-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉444
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-乙基苯并咪唑与4-(2-氯-8-((4-环丁基哌嗪-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉反应得到444。LCMS m/z：516.3(MH+)。
实施例445 4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(异喹啉-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉445
按照胺SN2烷基化的一般操作E，制备4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉。按照一般操作A的苏楚基偶联，4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异喹啉反应得到445。LCMS：M+H+＝501.3
实施例446 4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉446
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤(100mg，0.25mmol)、2-甲基-1H-苯并咪唑(38mg，0.29mmol)、Pd2dba3(6mg，0.006mmol)、Xphos(12mg，0.025mmol)和碳酸铯(121mg，0.37mmol)于DMF(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在145℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH/DCM洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH＝100∶0至99∶1至98∶2)，得到446，其为白色固体(29mg，23％)。LCMS(方法I)：RT＝2.37分钟，M+H+＝503。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.09(m，1H)；7.72(m，1H)；7.39(m，2H)；4.76(dd，J＝7.9，6.0Hz，2H)；4.46(t，J＝6.0Hz，2H)；4.35(m，4H)；3.90-3.84(m，7H)；3.78(s，2H)；2.96(m，5H)；2.80-2.71(m，1H)；2.22(m，2H)和1.69(m，5H)。
实施例447 N-甲基-1-(9-甲基-6-吗啉代-8-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺447
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(4-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤(100mg，0.25mmol)、(1H-苯并咪唑-2-基)甲基-胺(43mg，0.29mmol)、Pd2dba3(6mg，0.006mmol)、Xphos(12mg，0.025mmol)和碳酸铯(121mg，0.37mmol)于DMF(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在145℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH/DCM洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH 100∶0至99∶1至98∶2)，得到447，其为奶油色泡沫(58mg，45％)。LCMS(方法I)：RT＝2.36分钟，M+H+＝518.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.51(bs，1H)；8.29(d，J＝7.9Hz，1H)；7.51(d，J＝7.9Hz，1H)；7.19(t，J＝7.8Hz，1H)；7.08(t，J＝7.8Hz，1H)；4.75(dd，J＝7.9，6.1Hz，2H)；4.46(t，J＝6.1Hz，2H)；4.33(m，4H)；3.92-3.85(m，7H)；3.73(s，2H)；3.26(d，J＝4.9Hz，3H)；2.88(m，2H)；2.78-2.69(m，1H)；2.15(m，2H)；1.66(m，3H)和1.19-1.07(m，2H)。
实施例448 4-(5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-((3-(1，1-二氧代-硫吗啉代)氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉448
将5-氯-2-[3-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶(150mg，0.33mmol)、2-甲基苯并咪唑(52mg，0.39mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(15mg，0.02mmol)、Xphos(31mg，0.07mmol)和Cs2CO3(213mg，0.65mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在145℃加热45分钟。经硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-5％)，得到448，其为泡沫(74mg，40％)。LCMS(方法I)：RT为2.45分钟，[M+H]+ 555.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.09-8.04(m，1H)；7.74-7.69(m，1H)；7.34-7.26(m，2H)；4.41(m，4H)；4.01(s，2H)；3.88(m，4H)；3.71(t，J＝6.7Hz，2H)；3.37-3.30(m，1H)；3.15(t，J＝6.7Hz，2H)；3.09(m，4H)；2.94(s，3H)和2.88(m，4H)。
实施例449 4-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((3-(1，1-二氧代-硫吗啉代)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉449
使2-氯-8-[3-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(0.162g，0.36mmol)、2-异丙基-1H-苯并咪唑(0.068g，0.43mmol)、Xphos(0.034g，0.071mmol)、Pd2(dba)3(0.017g，0.018mmol)和Cs2CO3(0.231g，0.71mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物在145℃经受微波辐射45分钟。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至7.5∶92.5)得到449，其为黄色固体(0.1g，49％)。LCMS(方法I)：RT＝2.56min，[M+H]+ 580.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.91-7.86(m，1H)；7.66-7.61(m，1H)；7.26-7.21(m，2H)；4.30-4.23(m，4H)；3.97-3.86(m，1H)；3.87(s，2H)；3.82-3.71(m，7H)；3.46(t，J＝6.6Hz，2H)；3.26-3.18(m，1H)；3.12-3.08(m，4H)；3.00(t，J＝6.8Hz，2H)；2.74(m，4H)；1.35(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例450 4-(2-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉450
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(4-氧杂环丁烷-3-基哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤(100mg，0.25mmol)、2-环丙基-1H-苯并咪唑(47mg，0.30mmol)、Pd2dba3(6mg，0.006mmol)、Xphos(12mg，0.025mmol)和碳酸铯(121mg，0.37mmol)于DMF(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在145℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH/DCM洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶MeOH＝100∶0至99∶1至98∶2至95∶5)，得到450，其为浅紫色泡沫(60mg，46％)。LCMS(方法I)：RT＝2.63分钟，M+H+＝529.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(dd，J＝7.1，2.0Hz，1H)；7.68(d，J＝7.4Hz，1H)；7.27-7.19(m，2H)；4.76(dd，J＝7.8，6.1Hz，2H)；4.46(t，J＝6.1Hz，2H)；4.35(m，4H)；3.89-3.82(m，7H)；3.76(s，2H)；2.91-2.81(m，3H)；2.79-2.70(m，1H)；2.18(m，2H)；1.62(m，5H)；1.36(m，2H)和1.08-1.01(m，2H)。
实施例451 2-(1-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)丙-2-醇451
将2-{1-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}丙-2-醇(84mg，0.21mmol)、2-乙基苯并咪唑(34mg，0.23mmol)、Pd2(dba)3(4.9mg，2.5mol％)、Xphos(10.1mg，10mol％)和Cs2CO3(104mg，0.32mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热23小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PCC，0-20％2M NH3/MeOH于DCM中)得到451(38mg，35％)，其为黄色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.53分钟；[M+H]+505.3.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.01-7.96(m，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.27-7.22(m，2H)，4.49-4.24(m，4H)，3.88-3.83(m，4H)，3.76(s，3H)，3.48-3.40(m，2H)，3.38-3.27(m，4H)，3.15-2.95(m，2H)，2.95-2.90(m，2H)，2.55-2.47(m，1H)，1.43(t，J＝7.48Hz，3H)，1.17(s，6H)。
实施例452 1-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)-4-甲基哌啶-4-醇452
将1-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-4-甲基哌啶-4-醇(45mg，0.11mmol)、2-乙基苯并咪唑(18mg，0.13mmol)、Pd2(dba)3(2.6mg，2.5mol％)、Xphos(5.4mg，10mol％)和Cs2CO3(56mg，0.17mmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热17小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PCC，0-10％2MNH3/MeOH于DCM中)得到452(46mg，80％)，其为浅橙色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.46分钟；[M+H]+ 505.2.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.01-7.96(m，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.28-7.22(m，2H)，4.47-4.19(m，4H)，3.88-3.83(m，4H)，3.78(s，3H)，3.34(q，J＝7.5Hz，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.98-2.80(m，2H)，2.78-2.73(m，2H)，2.65-2.57(m，2H)，1.69-1.65(m，4H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)，1.33-1.27(s，3H)。
实施例453 2-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-醇453
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇与N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺反应得到453。LCMS m/z：535.3(MH+)。
实施例454 4-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉454
将2-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(0.5g)置于装有氮杂环丁烷(0.48mL)、Hunig’s碱(iPr2Net，1.5mL)于1mL乙醇的烧瓶中。将反应混合物加热至50℃过夜，然后浓缩至干得到0.55g粗制2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑。
向密封容器中装入粗制2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(0.55g)和乙醇钠(1.2g)于DMF(14mL)中的溶液中。将反应物在油浴中在150℃加热30分钟。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，得到310mg 2-(氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，其为黄色固体。
4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(75mg)与2-(氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(33mg)通过用于Buchwald偶联的一般操作I进行反应，得到36.1mg 454，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)545.4(M)+
实施例455 2-(1-((2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇455
2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(75mg)与2-(氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(33mg)通过用于Buchwald偶联的一般操作I进行反应，得到35.9mg 455，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)546.3(M)+
实施例456 2-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)丙酸乙酯456
按照一般操作C，4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-溴-2-甲基-丙酸乙酯进行烷基化，得到456。LCMS m/z：561.3(MH+)。
实施例457 4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉457
将N1-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-6-吗啉代-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)苯-1，2-二胺(0.085g，0.15mmol)与2，2-二氟丙酸(0.019g，0.17mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL，0.02mol)中。加入N，N-二异丙基乙基胺(0.054mL，0.31mmol)。将所得溶液在0℃冷却20分钟。加入N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.070g，0.00018mol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干。将乙酸(3.0mL，0.053mol)加至粗制残余物中并将反应混合物在90℃加热18小时。冷却反应混合物，过滤并浓缩至干。粗制物通过反相HPLC纯化得到457(15.3mg，18％)。[M+H]+＝540.3
实施例458 1-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇458
将1-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(80mg，0.22mmol)、2-乙基苯并咪唑(35mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(5mg，2.5mol％)、Xphos(10.4mg，10mol％)和Cs2CO3(107mg，0.33mmol)于二噁烷(2.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热19小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PCC，0-10％2M NH3/MeOH于DCM中)得到458(77mg，74％)，其为浅米色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.39分钟；[M+H]+477.2.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.01-7.96(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，4.45-4.32(m，4H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，3.77(s，3H)，3.40(d，J＝7.3Hz，2H)，3.34(q，J＝7.5Hz，2H)，3.14(d，J＝7.3Hz，2H)，3.02(t，J＝7.3Hz，3H)，2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，1.53(s，3H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例459 4-(2-(2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉459
向N-[9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(4-氧杂环丁烷-3-基哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤-2-基]苯-1，2-二胺(0.115g，0.24mmol)、2，2-二氟丙酸(0.028g，0.25mmol)和DIPEA(0.091mL，0.53mL)于DMF(7mL)中的混合物中加入HATU(0.11g，0.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后在90℃加热24小时。真空浓缩反应混合物，将残余物/MeOH负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，所需产物用2MNH3/MeOH洗脱。真空浓缩溶液，残余物在乙酸(15mL)中稀释，将反应混合物在90℃搅拌7小时。真空浓缩反应混合物，所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MEOH∶DCM，0∶100至10∶90)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化得到459，其为白色固体(0.032g，27％)。LCMS(方法I)：RT＝3.30min，[M+H]+ 553.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.84-7.81(m，1H)；7.74-7.71(m，1H)；7.43-7.35(m，2H)；4.40-4.15(m，4H)；3.84(s，2H)；3.81(d，J＝4.3Hz，2H)；3.78-3.71(m，7H)；3.37(t，J＝6.9Hz，2H)；3.30-3.18(m，2H)；2.96(t，J＝6.9Hz，2H)；2.34-2.21(t，J＝19.5Hz，3H)；2.20-2.08(m，1H)；1.64(d，J＝12.1Hz，1H)；1.50(d，J＝13.0Hz，2H)；1.06(td，J＝12.1，4.3Hz，2H)。
实施例460 (S)-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮460
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(75mg，0.19mmol)、氮杂环丁烷-3-基-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(65mg，0.38mmol)和分子筛(250mg)于1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物在室温搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)，将所得反应混合物在室温和氮气中搅拌60小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。将粗制残余物负载在SCX-2柱上(5g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH与DCM的混合物洗脱所需产物。残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)，得到460，其为灰白色固体(32mg，30％)。LCMS(方法I)：RT为2.33分钟，[M+H]+546.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98-7.93(1H，m)，7.71-7.70(1H，m)，7.22(2H，s)，4.49(2H，s)，4.31(4H，s)，3.83-3.81(8H，m)，3.52-3.50(9H，m)，3.32-3.30(2H，m)，2.04-1.88(3H，m)，1.40(3H，t，J＝7.47Hz)。
实施例461 (R)-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮461
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(75mg，0.19mmol)、氮杂环丁烷-3-基-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(65mg，0.38mmol)和分子筛(250mg)于1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物在室温搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)，将所得反应混合物在室温和氮气中搅拌60小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。将粗制残余物负载在SCX-2柱上(5g)。用DCM/MeOH洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH与DCM的混合物洗脱所需产物。残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)，得到461，其为白色固体(17mg，16％)。LCMS(方法I)：RT为2.34分钟，[M+H]+546.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-7.95(1H，m)，7.73-7.69(1H，m)，7.22(2H，s)，4.52-4.48(2H，m)，4.31(4H，s)，3.82-3.82(8H，m)，3.59-3.57(9H，m)，3.32-3.30(2H，m)，1.98-1.97(2H，m)，1.40(3H，t，J＝7.48Hz)。
实施例462 2-(1-((2-(2-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇462
2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.3g)与叔丁基苯并咪唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I反应，得到94.3mg462，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)547.3(M)+
实施例463 4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-(1.1-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉463
按照用于多步形成苯并咪唑的一般操作J，用二氟乙酸将4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉转化成463。LCMS：M+H+＝554.3
实施例464 4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-9-甲基-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉464
按照用于多步形成苯并咪唑的一般操作J，用三氟乙酸将4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉转化成464。LCMS：M+H+＝558.3
实施例465 7-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-醇465
将7-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-醇(75mg，0.18mmol)、2-乙基苯并咪唑(29mg，0.20mmol)、Pd2(dba)3(4.1mg，2.5mol％)、Xphos(8.5mg，10mol％)和Cs2CO3(87mg，0.27mmol)于二噁烷(2.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热18小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PCC，0-10％2M NH3/MeOH于DCM中)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为20-98％的20mM三乙胺/水于乙腈中)纯化，得到465(42mg，44％)，其为灰白色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.47分钟；[M+H]+531.3.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.01-7.96(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.28-7.22(m，2H)，4.37-4.27(m，5H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，3.78(s，3H)，3.34(q，J＝7.5Hz，2H)，3.17-3.02(m，2H)，2.99-2.81(m，2H)，2.71-2.39(m，4H)，2.31-2.24(m，2H)，1.74-1.64(m，6H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例466 1-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)-3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇466
将1-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-3-异丙基-氮杂环丁烷-3-醇(33mg，0.08mmol)、2-乙基苯并咪唑(14mg，0.09mmol)、Pd2(dba)3(1.9mg，2.5mol％)、Xphos(4.0mg，10mol％)和Cs2CO3(41mg，0.13mmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热18h小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PCC，0-10％2M NH3/MeOH于DCM中)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为20-98％的20mM三乙胺/水于乙腈中)纯化，得到466(18mg，42％)，其为灰白色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.62分钟；[M+H]+505.3.1HNMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.01-7.96(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.28-7.22(m，2H)，4.45-4.33(m，4H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，3.77(s，3H)，3.41(d，J＝8.1Hz，2H)，3.34(q，J＝7.5Hz，2H)，3.18(d，J＝8.1Hz，2H)，3.04(t，J＝7.2Hz，2H)，2.93(t，J＝7.2Hz，2H)，2.01-1.89(m，1H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例467 4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉467
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9H-嘌呤(112mg，0.28mmol)、2-甲基苯并咪唑(44mg，0.33mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(13mg，0.01mmol)、Xphos(26mg，0.06mmol)和Cs2CO3(179mg，0.55mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热30分钟。将反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)，得到467，其为奶油色固体(105mg，75％)。LCMS(方法I)：RT为2.46分钟，[M+H]+503.2。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.10-8.05(m，1H)；7.73-7.67(m，1H)；7.28-7.23(m，2H)；4.35(m，4H)；3.97(dd，J＝11.4，4.1Hz，2H)；3.89-3.82(m，9H)；3.54(m，2H)；3.37(td，J＝11.4，2.0Hz，2H)；3.06(m，2H)；2.94(s，3H)；2.38-2.27(m，1H)；1.54(m，2H)和1.32-1.14(m，3H)。
实施例468 4-(2-(2-(1.1-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉468
向N-{9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-9H-嘌呤-2-基}苯-1，2-二胺(0.234g，0.49mmol)和2，2-二氟丙酸(0.057g，0.51mmol)及DIPEA(0.185mL，1.08mL)于DMF(14mL)中的混合物中加入HATU(0.223g，0.59mmol)，将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至7.5∶92.5)。真空浓缩溶液，残余物在乙酸(30mL)中稀释，将反应混合物在90℃搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MEOH∶DCM＝0∶100至7.5∶92.5)和反相HPLC(PhenomenexGemini5u C18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水于乙腈中)纯化，得到468，其为白色固体(0.063g，24％)。LCMS(方法I)：RT＝3.34min，[M+H]+ 553.3.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.84-7.82(m，1H)；7.75-7.72(m，1H)；7.42-7.36(m，2H)；4.58(dd，J＝7.85，6.0Hz，2H)；4.40-4.00(m，4H)；4.32(t，J＝6.0Hz，2H)；3.78(s，3H)；3.77(s，2H)；3.77-3.73(m，4H)；2.85(d，J＝11.1Hz，2H)；2.68-2.66(m，1H)；2.26(t，J＝19.02Hz，3H)；2.09(t，J＝11.1Hz，2H)；1.57(d，J＝12.5Hz，3H)；1.03(d，J＝12.5Hz，2H)。
实施例469 4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1-异丙基哌嗪-2-酮469
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.15g，0.39mmol)、1-异丙基哌嗪-2-酮(0.082g，0.58mmol)和分子筛(0.718g)于DCE(5mL)和MeOH(1mL)中的混合物在室温搅拌5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.163g，0.77mmol)，将反应混合物在室温搅拌72小时。经硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶EtOAc，梯度为0∶100至5∶95)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5uC18，梯度为95∶5至2∶98的(20mM三乙胺/水)∶乙腈)纯化，得到469，其为灰白色固体(0.044g，22％)。LCMS(方法I)：RT＝3.31min，[M+H]+518.3.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04-8.00(m，1H)；7.65-7.61(m，1H)；7.28-7.21(m，2H)；4.64-4.58(m，1H)；4.28-4.25(m，4H)；3.86(s，2H)；3.81(s，3H)；3.80-3.77(m，4H)；3.27(q，7.5Hz，2H)；3.17(t，J＝5.3Hz，2H)；3.13(s，2H)；2.73(t，J＝5.3Hz，2H)；1.34(t，J＝7.5Hz，3H)；1.05(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例470 4-(5-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉470
使5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]噻唑并[5，4-d]嘧啶(0.1g，0.25mmol)、2-异丙基-1H-苯并咪唑0.078g，0.49mmol)、Xphos(0.024g，0.049mmol)、Pd2(dba)3(0.012g，0.012mmol)和Cs2CO3(0.159g，0.49mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物在145℃经受微波辐射45分钟。经硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至5∶95)得到470，其为黄色固体(0.044g，34％)。LCMS(方法I)：RT＝2.88min，[M+H]+534.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.89-7.85(m，1H)；7.66-7.61(m，1H)；7.28-7.22(m，2H)；4.36-4.30(m，4H)；4.00(s，2H)；3.97-3.89(m，1H)；3.85(dd，J＝11.2，4.0Hz，2H)；3.79(t，J＝4.6Hz，4H)；3.49(t，J＝7.3Hz，2H)；3.39-3.35(m，2H)；3.07(t，J＝6.8Hz，2H)；2.27-2.21(m，1H)；1.73-1.64(m，1H)；1.52(d，J＝13.1Hz，2H)；1.33(dd，J＝6.8，4.0Hz，6H)；1.10(td，J＝12.2，4.6Hz，2H)。
实施例471 4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉471
4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(80mg)与2-异丙基苯并咪唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I反应，得到31.4mg471，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)532.4(M)+
实施例472 1-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)-2-乙基-1H-吲唑-3(2H)-酮472
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-乙基-1H-吲唑-3(2H)-酮反应得到472。LCMS m/z：534.3(MH+)。
实施例473 2-(4-((2-(2-(1.1-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇473
按照用于多步形成苯并咪唑的一般操作J，用二氟乙酸将2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇转化成473。LCMS：M+H+＝570.3
实施例474 2-甲基-2-(4-((9-甲基-6-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-醇474
按照用于多步形成苯并咪唑的一般操作J，将2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇转化成474。LCMS：M+H+＝574.3
实施例475 4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-9-甲基-2-(喹啉-4-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉475
按照用于苏楚基偶联的一般操作A，4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉反应得到475.LCMS：M+H+＝501.3
实施例476 2-(4-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇476
2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇(70mg)与2-异丙基苯并咪唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I进行反应，得到28mg 476，这是在进行反相纯化后得到的。MS(Q1)548.3(M)+
实施例477 2-(1-((2-(2-((1R，2S)-2-氟环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇477
2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(75mg)与反式-2-氟环丙羧酸通过用于两步Buchwald偶联的一般操作J进行反应，得到16.3mg 477，这是在进行反相纯化并随后与479手性分离得到的。MS(Q1)549.3(M)+
实施例478 I-2-(1-((2-(2-(2，2-二氟环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇478
2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.1g)与2，2-二氟环丙羧酸通过用于两步Buchwald偶联的一般操作J进行反应，得到8.8mg 478[MS(Q1)567.3(M)+]，这是在进行反相纯化并随后与8.8mg对映异构体481手性分离得到的。MS(Q1)567.3(M)+]。
实施例479 2-(1-((2-(2-((1S，2R)-2-氟环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇479
2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(75mg)与反式-2-氟环丙羧酸通过用于两步Buchwald偶联的一般操作J进行反应，得到16.1mg 479，这是在进行反相纯化并随后与477手性分离得到的。MS(Q1)549.3(M)+
实施例480 2-(1-((2-(2-((1R，2R)-2-氟环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇480
2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(75mg)与顺式-2-氟环丙羧酸通过用于两步Buchwald偶联的一般操作J进行反应，得到13mg 480。[MS(Q1)549.3(M)+]，这是在进行反相纯化后并随后与13.9mg对映异构体即2-(1-((2-(2-((1S，2S)-2-氟环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇手性分离得到的。MS(Q1)549.3(M)+
实施例481 (S)-2-(1-((2-(2-(2，2-二氟环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇481
2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.1g)与2，2-二氟环丙羧酸通过用于两步Buchwald偶联的一般操作J进行反应，得到8.8mg 481[MS(Q1)567.3(M)+]，这是在进行反相纯化后并随后与8.8mg对映异构体478手性分离得到的。MS(Q1)567.3(M)+
实施例482 4-(5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉482
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶(100mg，0.24mmol)、2-甲基苯并咪唑(32mg，0.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(11mg，0.01mmol)，Xphos(12mg，0.02mmol)和Cs2CO3(159mg，0.48mmol)于DMF(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在145℃加热30分钟。将反应混合物溶解在EtOAc中，用H2O(x6)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-5％)，得到482，其为橙色固体(47mg，39％)。LCMS(方法I)：RT为2.59分钟，[M+H]+507.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.09-8.04(m，1H)；7.73-7.68(m，1H)；7.29-7.24(m，2H)；4.41(m，4H)；4.02(s，2H)；3.88(t，J＝4.7Hz，4H)；3.71(m，6H)；3.17(m，3H)；2.92(s，3H)和2.37(m，4H)。
实施例483 4-(5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉483
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-[3-(四氢-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]噻唑并[5，4-d]嘧啶(90mg，0.22mmol)、2-乙基苯并咪唑(38mg，0.26mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(10mg，0.01mmol)、Xphos(21mg，0.04mmol)和Cs2CO3(143mg，0.44mmol)于二噁烷(2.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在145℃加热30分钟。经硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-7％)。将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2MNH3/MeOH洗脱产物，得到483，其为橙色固体(82mg，72％)。LCMS(方法I)：RT为2.70分钟，[M+H]+ 520.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-7.97(m，1H)；7.76-7.71(m，1H)；7.30-7.24(m，2H)；4.41(m，4H)；4.04-3.94(m，4H)；3.91-3.82(m，4H)；3.61(m，2H)；3.44-3.30(m，4H)；3.10(m，2H)；2.40-2.30(m，1H)；1.70(m，1H)；1.55(m，2H)；1.43(t，J＝7.5Hz，3H)和1.32-1.18(m，2H)。
实施例484 4-(5-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉484
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]噻唑并[5，4-d]嘧啶(90mg，0.22mmol)、2-环丙基苯并咪唑(42mg，0.26mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(10mg，0.01mmol)、Xphos(21mg，0.04mmol)和Cs2CO3(143mg，0.44mmol)于二噁烷(2.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在145℃加热30分钟。将反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-7％)。将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物得到484，其为橙色固体(83mg，71％)。LCMS(方法I)：RT为2.89分钟，[M+H]+532.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.94-7.89(m，1H)；7.69-7.65(m，1H)；7.26-7.20(m，2H)；4.43(m，4H)；3.99(m，4H)；3.87(m，4H)；3.61(m，2H)；3.38(m，2H)；3.10(m，2H)；2.89-2.82(m，1H)；2.36(m，1H)；1.71(m，1H)；1.56(m，2H)；1.37-1.31(m，2H)；1.30-1.18(m，2H)和1.10-1.04(m，2H)。
实施例485 2-(1-((2-(2-乙基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇485
向装备有磁力搅拌子的微波小瓶中装入Pd2(dba)3(5.7mg，0.006mmol)、Xphos(11.9mg，0.025mmol)、2-[1-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基)-哌啶-4-基]-丙-2-醇(102mg，0.25mmol)、3-氟-2-硝基-苯基胺(47mg，0.30mmol)、碳酸铯(114mg，0.35mmol)和DMF(1mL)。将所述小瓶用盖子盖住，将反应混合物脱气5分钟并在150℃辐射30分钟。反应混合物用MeOH稀释并负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，所需产物用2M NH3/MeOH洗脱。除去溶剂，使残余物经受快速色谱法(Si-PCC，0-5％MeOH/EtOAc)得到2-{1-[2-(3-氟-2-硝基苯基氨基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-g-基甲基]哌啶-4-基}丙-2-醇，其为红色油状物(97mg，73％)。LCMS(方法H)：RT为0.27分钟和3.18分钟；[M+H]+ 529
氮气中，向2-{1-[2-(3-氟-2-硝基苯基氨基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]哌啶-4-基}丙-2-醇(95mg，0.18mmol)于IMS(5mL)中的混合物中加入10％Pd/炭(20mg)。排空容器并用氢气回填(将该过程重复三次)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后经硅藻土过滤。减压浓缩滤液并使残余物经受快速色谱法(Si-PCC，0-10％MeOH/EtOAc)得到2-{1-[2-(2-氨基-3-氟-苯基氨基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]哌啶-4-基}丙-2-醇，其为红色油状物(65mg，72％)。LCMS(方法H)：RT＝0.28分钟和2.82分钟，[M+H]+499
向2-{1-[2-(2-氨基-3-氟苯基氨基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]哌啶-4-基}丙-2-醇(65mg，0.13mmol)、丙酸(78uL，0.14mmol)和DIPEA(49uL，0.29mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(59mg，0.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。加入丙酸(78uL，0.14mmol)、DIPEA(49uL，0.29mmol)和HATU(59mg，0.16mmol)，将反应混合物在室温搅拌2天，然后用水稀释并用EtOAc萃取。分离有机层，用水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到红色油状物，将所述油状物溶解在乙酸(2mL)中。将混合物在90℃搅拌18小时，然后减压浓缩。将残余物与甲苯共沸，然后吸收在MeOH中。将所得溶液负载在SCX-2柱上(5g)。用MeOH洗涤所述柱，所需产物用2M NH3/MeOH洗脱。除去溶剂，使残余物经受快速色谱法(Si-PCC，0-20％MeOH/EtOAc)得到485(36mg，52％)。LCMS(方法I)：RT为3.18分钟；[M+H]+537.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.78-7.75(m，1H)；7.21-7.12(m，1H)；6.97(dd，J＝10.3，8.0Hz，1H)；4.34(m，4H)；3.90-3.84(m，7H)；3.73(s，2H)；3.35(q，7.5Hz，2H)；2.97(d，J＝11.4Hz，2H)；2.12(m，2H)；1.77(m，2H)；1.44(t，J＝7.5Hz，3H)；1.44-1.28(m，4H)；1.24-1.15(m，6H)。
实施例486 1-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇486
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.167g，0.43mmol)、1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇(0.1g，0.64mmol)和分子筛(0.8g)于DCE(8mL)中的混合物在室温搅拌6小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.272g，1.28mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至5∶95)得到486，其为黄色固体(0.123g，55％)。LCMS(方法I)：RT＝2.31min，[M+H]+ 532.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-7.99(m，1H)；7.65-7.61(m，1H)；7.27-7.20(m，2H)；4.54(d，J＝4.0Hz，1H)；4.29-4.22(m，4H)；3.86(s，2H)；3.82-3.73(m，7H)；3.42(t，J＝6.5Hz，2H)；3.30-3.27(m，3H)；3.27(q，J＝7.4Hz，2H)；2.96(t，J＝6.5Hz，2H)；2.89-2.86(m，1H)；1.88-1.85(m，2H)；1.71-1.68(m，2H)；1.39-1.35(m，2H)；1.33(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例491 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((3-(4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉491
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.165g，0.42mmol)、1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟哌啶(0.1g，0.63mmol)和分子筛(0.8g)于DCE(8mL)中的混合物在室温搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.179g，0.84mmol)，将反应混合物在室温搅拌6小时。反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)得到491，其为黄色固体(0.1g，45％)。LCMS(方法I)：RT＝2.52min，[M+H]+ 534.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-7.99(m，1H)；7.64-7.61(m，1H)；7.26-7.21(m，2H)；4.81-4.52(m，1H)；4.51-3.96(m，4H)；3.86(s，2H)；3.79-3.76(m，7H)；3.43(t，J＝6.3Hz，2H)；3.26(q，J＝7.4Hz，2H)；2.97(t，J＝6.3Hz，2H)；2.95-2.91(m，1H)；2.37-2.33(m，2H)；2.18-2.13(m，2H)；1.90-1.75(m，2H)；1.76-1.64(m，2H)；1.33(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例492 4-(8-((3-(4，4-二氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉492
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.1g，0.26mmol)、1-(氮杂环丁烷-3-基)-4，4-二氟哌啶(0.087g，0.38mmol)和分子筛(0.6g)于DCE(6mL)中的混合物在室温搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.109g，0.51mmol)，将反应混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至3∶97)得到492，其为黄色固体(0.097g，69％)。LCMS(方法I)：RT＝2.82min，[M+H]+552.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-7.99(m，1H)；7.65-7.61(m，1H)；7.28-7.21(m，2H)；4.30-4.23(m，4H)；3.87(s，2H)；3.80-3.75(m，7H)；3.46-3.43(m，2H)；3.25(q，J＝7.4Hz，2H)；3.01-2.98(m，3H)；2.37-2.33(m，4H)；2.00-1.87(m，4H)；1.33(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例493 4-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)-1-异丙基哌嗪-2-酮493
将4-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-1-异丙基哌嗪-2-酮(51mg，0.12mmol)、2-乙基苯并咪唑(20mg，0.13mmol)、Pd2(dba)3(2.8mg，2.5mol％)、Xphos(5.8mg，10mol％)和Cs2CO3(59mg，0.18mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热19小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PCC，0-10％2M NH3/MeOH于DCM中)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为20-98％的20mM三乙胺/水于乙腈中)纯化，得到493(28mg，44％)，其为灰白色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.75分钟；[M+H]+532.3.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.01-7.96(m，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.28(m，2H)，4.914.82(m，1H)，4.5-4.21(m，4H)，3.87(t，J＝4.7Hz，4H)，3.77(s，3H)，3.37(q，J＝7.5Hz，2H)，3.29(s，2H)，3.26(t，J＝5.4Hz，2H)，3.08-3.01(m，2H)，3.00-2.93(m，2H)，2.81(t，J＝5.4Hz，2H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H)。
实施例494 1’-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1，3’-联氮杂环丁烷-3-醇494
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.15g，0.38mmol)、[1，3’]联氮杂环丁烷-3-醇(0.098g，0.77mmol)和分子筛(0.8g)于DCE(8mL)中的混合物在室温搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.162g，0.77mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至20∶80)得到494，其为灰白色固体(0.101g，53％)。LCMS(方法I)：RT＝2.31min，[M+H]+ 504.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-7.98(m，1H)；7.65-7.60(m，1H)；7.28-7.22(m，2H)；5.26(d，J＝6.8Hz，1H)；4.28-4.21(m，4H)；4.19-4.15(m，3H)；3.83(s，2H)；3.79-3.75(m，7H)；3.47-3.35(m，2H)；3.20(q，J＝7.4Hz，2H)；3.02(t，J＝6.8Hz，2H)；2.82(t，J＝6.8Hz，3H)；1.36-1.29(q，J＝7.4Hz，3H)。
实施例495 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉495
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(360mg，0.92mmol)、1-(四氢吡喃-4-基)哌嗪(250mg，1.47mmol)和分子筛(powdered，1.5g)于DCE(10mL)中的溶液在环境温度搅拌6小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(530mg，2.50mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，EtOAc∶MeOH；梯度为从100∶0至70∶30)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为80∶20至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化，得到495，其为奶油色泡沫(439mg，87％)。LCMS(方法I)：RT＝2.50分钟，M+H+＝546.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(m，1H)；7.76(m，1H)；7.27(m，2H)；4.35(m，4H)；4.03(d，J＝11.3Hz，2H)；3.87(m，7H)；3.78(s，2H)；3.42-3.29(m，4H)；2.64(m，8H)；1.79(m，3H)；1.62(m，2H)和1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例496 4-(5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉496
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-(4-氧杂环丁烷-3-基哌啶-1-基甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶(200mg，0.49mmol)、2-乙基-1H-苯并咪唑(79mg，0.54mmol)、Pd2dba3(12mg，0.013mmol)、Xphos(24mg，0.050mmol)和碳酸铯(240mg，0.74mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在145℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH/DCM洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH 100∶0至99∶1至98∶2)，得到496，其为白色固体(121mg，48％)。LCMS(方法I)：RT＝2.65分钟，M+H+＝520.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(m，1H)；7.77(m，1H)；7.30(m，2H)；4.78(dd，J＝7.8，6.1Hz，2H)；4.47(t，J＝6.1Hz，2H)；4.41(m，4H)；3.88(m，6H)；3.36(q，J＝7.5Hz，2H)；3.05(m，2H)；2.84-2.76(m，1H)；2.30(m，2H)；1.80-1.61(m，4H)；1.44(t，J＝7.5Hz，3H)和1.28(m，1H)。
实施例497 4-(5-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉497
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-(4-氧杂环丁烷-3-基哌啶-1-基甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶(200mg，0.49mmol)、2-环丙基-1H-苯并咪唑(93mg，0.59mmol)、Pd2dba3(12mg，0.013mmol)、Xphos(24mg，0.050mmol)和碳酸铯(240mg，0.74mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在145℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH/DCM洗涤，然后所需产物用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH100∶0至99∶1)，得到497，其为橙红色固体(118mg，45％)。LCMS(方法I)：RT＝2.83分钟，M+H+＝532.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.92(m，1H)；7.68(m，1H)；7.27(m，2H)；4.78(dd，J＝7.9，6.0Hz，2H)；4.52-4.39(m，6H)；3.87(m，6H)；3.04(m，2H)；2.92-2.76(m，2H)；2.29(m，2H)；1.79-1.61(m，4H)；1.43-1.18(m，3H)和1.11-1.05(m，2H)。
实施例498 N-甲基-1-(7-吗啉代-2-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺498
将5-氯-7-(吗啉-4-基)-2-[3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基]噻唑并[5，4-d]嘧啶(90mg，0.22mmol)、(1H-苯并咪唑-2-基)甲基胺(39mg，0.26mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(10mg，0.01mmol)、Xphos(21mg，0.04mmol)和Cs2CO3(143mg，0.44mmol)于二噁烷(2.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在145℃加热30分钟。经硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)。将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2MNH3/MeOH洗脱产物得到498，其为橙色固体(60mg，52％)。LCMS(方法I)：RT为2.43分钟，[M+H]+ 521.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.37(d，J＝5.0Hz，1H)；8.19(d，J＝8.0Hz，1H)；7.48(d，J＝7.8Hz，1H)；7.19(t，J＝7.8Hz，1H)；7.06(t，J＝8.0Hz，1H)；4.41(m，4H)；4.02-3.88(m，8H)；3.58(m，2H)；3.38(m，2H)；3.25(d，J＝5.0Hz，3H)；3.09(m，2H)；2.40-2.29(m，1H)；1.71(m，1H)；1.56(m，2H)和1.30-1.17(m，2H)。
实施例499 4-(2-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉499
将2-(2-环丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.25mmol)、3-(四氢吡喃-4-基)氮杂环丁烷(37mg，0.26mmol)和粉末状分子筛(250mg)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(233mg，0.92mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。用盐水(×1)洗涤有机相并真空浓缩。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)。将所得油状物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2MNH3/MeOH洗脱产物得到499，其为橙色固体(76mg，57％)。LCMS(方法I)：RT为2.72分钟[M+H]+ 529.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.93(d，J＝7.6Hz，1H)；7.67(d，J＝7.4Hz，1H)；7.27-7.18(m，2H)；4.36(m，4H)；4.00-3.93(m，2H)；3.88-3.83(m，9H)；3.55(m，2H)；3.37(m，2H)；3.06(m，2H)；2.89-2.81(m，1H)；2.34(m，1H)；1.71(m，1H)；1.54(m，2H)；1.38-1.32(m，2H)；1.22(m，2H)和1.06(m，2H)。
实施例500 2-(4-((2-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯500
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-环丙基苯并咪唑与2-(4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯反应得到500。LCMS m/z：588.4(MH+)。
实施例501 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((1-(四氢-2H-(1，1-二氧代)-噻喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉501
按照一般操作L，1，1-二氧代-四氢噻喃-4-酮与4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉进行还原氨化，得到501。LCMS m/z：565.3(MH+)。
实施例502 2-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯502
按照一般操作C，4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌嗪-1-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-溴-2-甲基-丙酸乙酯进行烷基化，得到502.LCMS m/z：281.7(2M+H+)。
实施例503 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉503
按照一般操作L，2H-吡喃-4(3H)-酮与4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉进行还原氨化得到503。517.3(MH+)。
实施例505 4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯505
按照用于520的操作制备505。LCMS m/z：547.3(MH+)。
实施例506 2-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酸506
将2-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯507(0.14g，0.25mmol)于2M LiOH(5.0mL)和THF(8mL)中的混合物回流搅拌18小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩至初始体积的1/3。然后将残余物负载在SCX-2柱上。先用MeOH洗涤所述柱。然后用2M NH3/MeOH洗脱产物，接着浓缩。残余物通过RP-HPLC纯化得到506。LCMS m/z：534.3(MH+)。
实施例507 2-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)丙酸甲酯507
按照一般操作C，2-溴-2-甲基-丙酸甲酯与4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉反应得到507。LCMS m/z：274.2(2M+H)。
实施例508 2-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)丙酰胺508
按照一般操作C，2-溴-2-甲基-丙酰胺与4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉反应得到508。LCMS m/z：532.2(MH+)。
实施例509 2-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-醇509
在0℃，向2-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)丙酸甲酯507(0.10g，0.183mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入1.0M氢化铝锂于THF中的溶液(0.18mL，0.18mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后通过加入2mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应。然后将浑浊的混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，然后通过加入2M NH3/MeOH洗脱产物。然后浓缩粗制产物并通过RP-HPLC纯化，得到509。LCMS m/z：519.3(MH+)。
实施例510 4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)异喹啉-1-胺510
按照用于苏楚基偶联的一般操作A，4-(8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异喹啉-1-胺反应得到510。LCMS：M+H+＝519.3
实施例511 8-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷511
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-[2-(3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]-9H-嘌呤(75mg，0.19mmol)、2-乙基苯并咪唑(31mg，0.21mmol)、Pd2(dba)3(4.4mg，2.5mo1％)、Xphos(9.1mg，10mol％)和Cs2CO3(93mg，0.29mmol)于二噁烷(2.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热18小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为30-90％的20mM三乙胺/水于乙腈中)得到511(50mg，52％)，其为灰白色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.49分钟；[M+H]+ 503.2.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.02-7.97(m，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，4.52-4.20(m，4H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，3.82(s，3H)，3.79-3.65(m，2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.35(q，J＝7.5Hz，2H)，3.18-3.09(m，2H)，3.09-2.99(m，2H)，2.90-2.76(m，2H)，2.07-1.88(m，4H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例512 2-(1-(9-甲基-6-吗啉代-8-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇512
将2-[2-(2-羟基乙基)苯并咪唑-1-基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(200mg，0.49mmol)、4-氧杂环丁烷-3-基哌啶(83mg，0.59mmol)和分子筛(4powdered，1g)于DCE(5mL)中的溶液在环境温度搅拌5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(156mg，0.74mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；100∶0至99∶1至98∶2至97∶3至95∶5)，得到512，其为白色固体(51mg，20％)。LCMS(方法I)：RT＝2.39分钟，M+H+＝533.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.04(m，1H)；7.75(m，1H)；7.33(m，2H)；4.76(dd，J＝7.8，6.0Hz，2H)；4.45(t，J＝6.0Hz，2H)；4.35(m，4H)；4.19(t，J＝5.5Hz，2H)；3.94-3.80(m，9H)；3.54(t，J＝5.5Hz，2H)；3.02(m，2H)；2.81-2.72(m，1H)；2.29(m，2H)；1.71(m，5H)和1.28(m，1H)。
实施例513 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉513
将TFA(2mL)加至4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.62mmol)于DCM(10mL)中的溶液中，将混合物在环境温度搅拌30分钟，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩，得到1-氧杂环丁烷-3-基哌嗪，其为无色油状物。将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(200mg，0.51mmol)、1-氧杂环丁烷-3-基哌嗪(88mg，0.62mmol)和分子筛(粉末，1g)于DCE(10mL)中的溶液在环境温度搅拌5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(162mg，0.76mmol)，将混合物搅拌18小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH；100∶0至99∶1至98∶2至95∶5)，得到513，其为白色固体(98mg，37％)。LCMS(方法I)：RT＝2.43分钟，M+H+＝518.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)；7.78(m，1H)；7.33-7.23(m，2H)；4.70-4.60(m，4H)；4.35(m，4H)；3.97-3.75(m，7H)；3.79(s，2H)；3.57-3.49(m，1H)；3.37(q，J＝7.5Hz，2H)；2.66(m，4H)；2.42(m，4H)；1.46(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例514 4-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮514
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.26mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮(44mg，0.28mmol)和粉末状分子筛(250mg)于MeOH(2mL)和DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(108mg，0.51mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-7％)。将所得油状物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物，得到514，其为黄色泡沫(42mg，31％)。LCMS(方法I)：RT为2.28分钟[M+H]+531.2.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-7.97(m，1H)；7.79-7.74(m，1H)；7.31-7.24(m，2H)；5.93(bs，1H)；4.35(m，4H)；3.94(s，2H)；3.94-3.80(m，7H)；3.66(bs，2H)；3.43-3.33(m，4H)；3.21(s，3H)；3.06(s，2H)；2.58(t，J＝5.37Hz，2H)和1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例515 (S)-3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-1-异丙基哌啶-3-醇515
在-78℃，向搅拌的4-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(5.0g)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(4.46mL)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中加入2.5M正丁基锂/THF(17mL)。将溶液在-78℃搅拌15分钟，然后将温度升至-40℃直到溶液变得透明并且呈深红色(表明完全锂化)。将溶液降回至-78℃，历时5分钟缓慢加入3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.64g)/10mL THF，搅拌1.5小时，然后用水淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液萃取。干燥有机层，过滤并浓缩。通过用热乙醚研磨除去任意剩余的起始物质，得到粗制产物3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为橙色油状物，定量收率。
将3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(80mg)吸收在1.25M氯化氢/乙醇中，在50℃加热数小时直到反应结束。将反应混合物浓缩至干，得到70mg 3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)哌啶-3-醇的HCl盐。
3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)哌啶-3-醇的HCl盐(70mg)与异丙基碘(1.5当量)、碳酸铯(2当量)和DIPEA(3当量)在DMF(1mL)中反应。将反应混合物在50℃加热数小时直到结束。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液萃取。干燥有机层，过滤并浓缩，得到70mg粗制3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-1-异丙基哌啶-3-醇，其与2-乙基苯并咪唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I反应，得到515[7.6mg；MS(Q1)505.3(M)+]和518[7.7mg；MS(Q1)505.2(M)+]，这是在进行反相纯化后和随后的手性分离之后得到的。
实施例516 (S)-2-(1-((2-(2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇516
将2-(1-氯乙基)-1H-苯并[d]咪唑(0.39g)和25wt％甲醇钠的甲醇溶液(0.96mL)于10mL甲醇中在微波合成器中在150℃加热20分钟。将反应混合物用EtOAc萃取并用饱和氯化铵萃取。干燥有机层，过滤并浓缩得到粗制2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑，定量收率。
2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.15g)与2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑(97mg)通过用于Buchwald偶联的一般操作I反应，得到32.1mg 516[MS(Q1)549.4(M)+]和32.4mg 519[MS(Q1)549.3(M)+]，这是在进行反相纯化后和随后的手性分离之后得到的。
实施例517 N-(1-(8-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺517
将2-氯-1H-苯并[d]咪唑(1g)加至二苄基胺净(neat)溶液(7mL)中，并在Biotage微波合成器中加热至170℃，保持1.5小时。将反应混合物浓缩至干并通过快速柱色谱法纯化，得到0.6g N，N-二苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。
2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.35g)与N，N-二苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺通过用于Buchwald偶联的一般操作J反应，进行快速色谱法之后得到255mg 2-(1-((2-(2-(二苄基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇。
向装有2-(1-((2-(2-(二苄基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(125mg)/乙醇(5.4mL)的烧瓶中加入10％钯/炭(0.2g)和乙酸(83uL)。将烧瓶用氮气囊吹洗，然后置于氢气囊条件下。将反应混合物在70℃加热48小时。将反应混合物经硅藻土过滤，将滤饼用1％乙酸/甲醇的混合物冲洗数次。将溶剂浓缩至干，得到70mg粗制2-(1-((2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，将70mg该物质加至HATU(105mg)、DIPEA(0.12mL)和乙酸(24uL)/DMF(0.8mL)中。一旦结束，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水萃取。干燥有机层，过滤并浓缩得到粗制产物。将粗制物通过反相HPLC纯化，得到11.5mg 517，其为白色固体。MS(Q1)548.3(M)+
实施例518 I-3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-1-异丙基哌啶-3-醇518
3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)哌啶-3-醇的HCl盐(70mg)与异丙基碘(1.5当量)、碳酸铯(2当量)和DIPEA(3当量)在DMF(1mL)中反应。将反应混合物在50℃加热数小时直到结束。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液萃取。干燥有机层，过滤并浓缩，得到70mg粗制3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-1-异丙基哌啶-3-醇，其与2-乙基苯并咪唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I反应，得到515[7.6mg；MS(Q1)505.3(M)+]和518[7.7mg；MS(Q1)505.2(M)+]，这是在进行反相纯化后和随后的手性分离之后得到的。
实施例519 I-2-(1-((2-(2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇519
2-(1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.15g)与2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑(97mg)通过用于Buchwald偶联一般操作I反应，得到32.1mg 516[MS(Q1)549.4(M)+]和32.4mg 519[MS(Q1)549.3(M)+]，这是在进行反相纯化后和随后的手性分离之后得到的。
实施例520 4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉520
步骤1：(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基磷酸二甲酯
将4-(8-(溴甲基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(0.25g，0.72mmol)和亚磷酸三甲酯(4.0mL，34mmol)的混合物在120℃搅拌1.25小时。所得悬浮液在水和二氯甲烷之间分配。中和水层并再次用二氯甲烷萃取。有机萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过快速色谱法纯化(0-5％甲醇/DCM)得到标题化合物(207mg，76％)。
步骤2：4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向冷的(-78℃)(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基膦酸二甲酯(0.35g，0.93mmol)于THF(8.0mL)中的悬浮液中加入2.0M LDA的THF溶液(0.49mL)。使所得溶液温热至室温，然后加入1-Boc-哌啶-4-酮(0.19g，0.95mmol)于THF(3mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温搅拌2小时，并在盐水和DCM之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。然后粗制残余物通过快速色谱法纯化(0-75％EtOAc/庚烷)得到标题化合物(0.38g，91％)。LCMS m/z：449.2(MH+)。
步骤3：4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.375g，0.835mmol)、2-甲基苯并咪唑(0.132g，1.0mmol)、Xphos(0.040g，0.084mmol)、Pd2(dba)3(0.040g，0.042mmol)和碳酸铯(0.54g，1.67mmol)于DMF(3.5mL)中的混合物在Biotage微波中在140℃加热30分钟。然后经滤纸过滤反应混合物，接着在盐水和EtOAc之间分配。合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过快速色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)得到标题化合物(0.39g，87％)。LCMS m/z：545.3(MH+)。
步骤4：4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.39g，0.729mmol)和Pd/C(10wt％，0.1g)于乙醇(15mL)中的悬浮液在氢气(氢气囊)中在室温搅拌18小时。然后经硅藻土过滤反应混合物并浓缩。粗制产物通过快速色谱法纯化(0-5％MeOH/DCM)得到标题化合物(0.36g，90％)。LCMS m/z：547.2(MH+)。
步骤5：向4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.36g，0.66mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液。然后将反应混合物在室温搅拌1小时。然后过滤所得悬浮液。收集的固体用1，4-二噁烷洗涤并真空干燥，得到520(盐酸盐)，其为灰白色固体(0.34g，定量)。LCMS m/z：484.2(MH+)。
实施例521 2-((1S，4S)-5-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基丙-1-醇521
将2-[(1S，4S)-5-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基丙-1-醇(50mg，0.12mmol)、2-乙基-1H-苯并咪唑(20mg，0.14mmol)、Pd2dba3(3mg，0.003mmol)、Xphos(6mg，0.012mmol)和碳酸铯(56mg，0.17mmol)于DMF(1mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在150℃经受微波辐射1小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH/DCM洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH 100∶0至95∶5至90∶10至80∶20)，得到521，其为褐色固体(27mg，44％)。LCMS(方法I)：RT＝2.50分钟，M+H+＝546.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(m，1H)；7.75(m，1H)；7.28(m，2H)；4.34(m，4H)；4.02(m，2H)；3.93-3.79(m，7H)；3.49(m，2H)；3.45-3.27(m，3H)；2.89(m，2H)；1.85(s，2H)；1.64(m，3H)；1.48-1.42(m，3H)和1.33-1.08(m，6H)。
实施例522 4-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)-6-异丙基哌嗪-2-酮522
将4-[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]-6-异丙基哌嗪-2-酮(90mg，0.21mmol)、2-乙基苯并咪唑(35mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(4.9mg，2.5mol％)、Xphos(10.2mg，10mol％)和Cs2CO3(104mg，0.32mmol)于二噁烷(2.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热19小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为20-90％的20mM三乙胺/水于乙腈中)，得到522(50mg，44％)，其为浅米色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.90分钟；[M+H]+532.3.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.01-7.96(m，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，5.82(s，1H)，4.62-4.07(m，4H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，3.78(s，3H)，3.47-3.23(m，4H)，3.08-2.99(m，4H)，3.01-2.93(m，2H)，2.40(dd，J＝11.7，8.9Hz，1H)，1.79-1.67(m，1H)，1.47(t，J＝7.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.88Hz，3H)。
实施例524 1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇524
按照用于Buchwald偶联的一般操作I，2-乙基苯并咪唑与1-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇反应得到524。LCMS m/z：449.2(MH+)。
实施例525 2-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)丙酸525
按照用于506的操作，将2-甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)丙酸甲酯507用氢氧化锂水解，得到525。LCMS m/z：267.2(2M+H+)。
实施例526 I-2-(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯526
步骤1：4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃，向4-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(750mg，3.0mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.9816mL，6.504mmol)于四氢呋喃(38mL，460mmol)中的溶液中加入1.6M正丁基锂/己烷(4.065mL)。将所得橙色浑浊混合物在-78℃搅拌45分钟和在-40℃搅拌5分钟。然后加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.261g，5.913mmol)/2mL THF。将所得黄色混合物在-78℃搅拌1小时。然后将反应混合物温热至室温。接着将反应混合物在室温搅拌20分钟。然后将反应混合物倒在饱和NH4Cl上。产物用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过FCC纯化(0-10％MeOH/DCM)得到标题化合物，其为白色泡沫。LCMS m/z467.3(MH+)。
步骤2：4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.375g，0.803mmol)、2-乙基苯并咪唑(0.182g，1.23mmol)、Xphos(0.040g，0.084mmol)、Pd2(dba)3(0.040g，0.042mmol)和碳酸铯(0.52g，1.67mmol)于DMF(4.0mL)中的混合物在Biotage微波中在140℃加热30分钟。然后经滤纸过滤反应混合物，接着在盐水和EtOAc之间分配。合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过快速色谱法纯化(0-5％MeOH/DCM)得到标题化合物(0.32g，69％)。LCMS m/z：577.2(MH+)。
步骤3：(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-甲醇
向4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.320g，0.555mmol)于二氯甲烷(10mL，200mmol)中的溶液中加入三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，蒸干反应混合物。向残余物中加入2M NH3/MeOH以中和任意残留的酸。然后蒸干混合物。接着通过快速色谱法纯化粗制物(0-15％MeOH/DCM)得到所需产物，其为粉红色糊状物(0.24g，91％)。LCMSm/z 477.4(MH+)。
步骤4：2-(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
按照一般操作C，(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(哌啶-4-基)甲醇与2-溴-2-甲基丙酸甲酯进行烷基化，得到为外消旋体的所需产物(0.22g，83％)。通过SFC分离对映异构体得到526。LCMSm/z：289.2(2M+H+)。
实施例527 (S)-2-(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯527
进行制备(R)对映异构体526的操作，在通过SFC分离后得到(S)对映异构体527。LCMS m/z：289.2(2M+H+)。
实施例528 2-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-羰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯528
向外消旋2-(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(来自用于526和527的操作)(0.115g，0.199mmol)于二氯甲烷(5.0mL，78mmol)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(0.0930g，0.219mmol)。然后将所得混合物在室温搅拌1小时。经滤纸过滤反应混合物以除去所有固体沉淀物，然后浓缩。接着通过RP-HPLC纯化残余物得到528(52mg，64％)。LCMS m/z：288.3(2M+H+)。
实施例529 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉529
按照用于还原氨化的一般操作L，4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉530与3-氧杂环丁酮反应得到529。LCMS m/z：489.2(MH+)。
实施例530 4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉530
步骤1：3-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向冷的(-78℃)(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基膦酸二甲酯(1.1g，2.9mmol)于THF(26mL)中的悬浮液中加入2.0M LDA的THF溶液(1.6mL)。将所得溶液温热至室温，然后加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(0.58g，3.4mmol)于THF(12mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，在盐水和DCM之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。然后通过快速色谱法纯化粗制残余物(0-100％EtOAc/庚烷)得到标题化合物(1.15g，93％)。LCMS m/z：421.3(MH+)。
步骤2：3-((9-甲基-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-((2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.88g，2.9mmol)、2-乙基苯并咪唑(0.40g，2.74mmol)、Xphos(0.10g，0.21mmol)、Pd2(dba)3(0.10g，0.11mmol)和碳酸铯(1.4g，4.2mmol)于DMF(4.0mL)中的混合物在Biotage微波中在140℃加热30分钟。然后经滤纸过滤反应混合物，接着在盐水和EtOAc之间分配。合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过快速色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)得到标题化合物(1.2g，定量)。LCMS m/z：531.2(MH+).
步骤3：3-((9-甲基-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-((9-甲基-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g，2.1mmol)和Pd/C(10wt％，0.4g)于乙醇(25mL)中的悬浮液在氢气(囊)中在室温搅拌24小时。然后经硅藻土过滤反应混合物并浓缩。粗制产物通过快速色谱法纯化(0-5％MeOH/DCM)得到标题化合物(0.64g，58％)。LCMS m/z：547.2(MH+)。
步骤4：4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-9-甲基-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉530
向3-((9-甲基-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.64g，1.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.0mL，13mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌1小时。然后蒸干反应混合物。接着将残余物重新溶解在MeOH中，并通过加入2MNH3/MeOH进行中和。然后浓缩溶液并使用KP-NH2柱通过快速色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)得到530。LCMS m/z：433.2(MH+)。
实施例531 2-(3-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酰胺531
按照一般操作C，4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉530与2-溴-2-甲基-丙酰胺进行烷基化，得到531。LCMS m/z：259.7(2M+H+)。
实施例532 2-(3-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸甲酯532
按照一般操作C，4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉530与2-溴-2-甲基-丙酸甲酯进行烷基化，得到532。LCMS m/z：267.2(2M+H+)。
实施例533 2-(3-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-醇533
按照用于509的操作，用氢化铝锂还原2-(3-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸甲酯得到533。LCMS m/z：253.2(2M+H+)。
实施例534 1-(3-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇534
按照一般操作C，4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉与1，1-二甲基环氧乙烷(isobutylene oxide)在室温进行反应，得到534。LCMS m/z：253.2(2M+H+)。
实施例535 4-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)-3，3-二甲基吗啉535
将2-氯-8-[2-(3，3-二甲基吗啉-4-基)乙基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(44mg，0.11mmol)、2-乙基苯并咪唑(18mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3(5.2mg，5mol％)、Xphos(5.3mg，10mol％)和Cs2CO3(54mg，0.17mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热24小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为30-90％的20mM三乙胺/水于乙腈中)得到535(33mg，59％)，其为浅米色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.52分钟；[M+H]+505.2.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.02-7.97(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，4.52-4.14(m，4H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，3.80(s，3H)，3.79-3.67(m，2H)，3.35(q，J＝7.5Hz，2H)，3.34-3.23(m，2H)，3.05-2.92(m，2H)，2.92-2.80(m，2H)，2.77-2.54(m，2H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)，0.99(s，6H)。
实施例536 (S)-1-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-醇536
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.26mmol)、(S)-1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-醇(41mg，0.28mmol)和粉末状分子筛(200mg)于DCE(6mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(108mg，0.51mmol)。将反应混合物搅拌65小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-15％)，得到536，其为黄色泡沫(71mg，53％)。LCMS(方法I)：RT为2.31分钟[M+H]+ 518.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-7.97(m，1H)；7.76-7.71(m，1H)；7.29-7.22(m，2H)；4.53(bs，1H)；4.35(m，4H)；3.96(s，2H)；3.90-3.82(m，7H)；3.67(bs，2H)；3.55(m，3H)；3.34(q，J＝7.5Hz，2H)；3.17(m，1H)；2.99(m，1H)；2.30(m，2H)；2.02(m，2H)和1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例537 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(2-(3-(1，1-二氧代-硫吗啉代)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉537
将2-氯-8-{2-[3-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]-乙基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(93mg，0.20mmol)、2-乙基苯并咪唑(32mg，0.22mmol)、Pd2(dba)3(4.5mg，2.5mol％)、Xphos(9.4mg，10mol％)和Cs2CO3(97mg，0.30mmol)于二噁烷(2.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热20小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为20-90％的20mM三乙胺/水于乙腈中)，得到537(79mg，69％)，其为米色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.42分钟；[M+H]+ 580.3.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.01-7.96(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，4.57-4.09(m，4H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，3.77(s，3H)，3.71-3.57(m，2H)，3.34(q，J＝7.5Hz，2H)，3.33-3.22(m，1H)，3.07(m，8H)，3.00-2.89(m，2H)，2.85(t，J＝4.8Hz，4H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例538 I-1-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-醇538
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.26mmol)、(R)-1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-醇(41mg，0.28mmol)和粉末状分子筛(200mg)于DCE(6mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(108mg，0.51mmol)。将反应混合物搅拌65小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-15％)，得到538，其为黄色泡沫(49mg，36％)。LCMS(方法I)：RT为2.31分钟[M+H]+ 518.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-7.97(m，1H)；7.76-7.71(m，1H)；7.30-7.23(m，2H)；4.60(bs，1H)；4.35(m，4H)；4.00(s，2H)；3.89-3.81(m，7H)；3.72(m，4H)；3.34(m，3H)；3.17(m，3H)；2.39-2.29(m，2H)；2.16-2.07(m，2H)和1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例539 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(2-(1，1-二氧代-硫吗啉代)乙基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉539
向(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醛(120mg，0.24mmol)于DCE(15mL)中的溶液中加入1，1-二氧化硫吗啉(100mg，0.74mmol)，粉末状分子筛和三乙酰氧基硼氢化钠(314mg，1.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时，将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物用EtOAc研磨，过滤并蒸发母液，得到黄色油状物(97mg)。将该粗制物，2-乙基苯并咪唑(38mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(5.4mg)，Xphos(11.1mg)和Cs2CO3(114mg，0.35mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热20小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为30-90％的20mM三乙胺/水于乙腈中)得到539(11mg，两步的收率为5％)，其为浅橙色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.94分钟；[M+H]+ 525.2。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.02-7.97(m，1H)，7.79(d，J＝7.17Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，4.47-4.19(m，4H)，3.89-3.83(m，4H)，3.78(s，3H)，3.38(q，J＝7.5Hz，2H)，3.18-3.12(m，5H)，3.12-3.01(m，7H)，1.46(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例540 4-(8-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉540
将2-氯-8-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(30mg，0.08mmol)、2-乙基苯并咪唑(12mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3(1.7mg，2.5mol％)、Xphos(3.6mg，10mol％)和Cs2CO3(37mg，0.11mmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热20小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为30-90％的20mM三乙胺/水于乙腈中)得到540(25mg，64％)，其为米色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.61分钟；[M+H]+ 511.2.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.01-7.96(m，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，4.68-4.02(m，4H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，3.78(s，3H)，3.35(q，J＝7.5Hz，2H)，3.12-2.99(m，4H)，2.81-2.65(m，4H)，2.15-1.99(m，4H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例541 2-(3-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺541
按照一般操作C，4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-溴乙酰胺在室温反应，得到541。LCMSm/z：490.3(MH+)。
实施例542 2-甲基-1-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-醇542
按照一般操作C，4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与1，1-二甲基环氧乙烷反应得到542。LCMS m/z：519.3(MH+)。
实施例543 4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((1-(2-(甲基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉543
按照一般操作C，4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与甲基乙烯基砜反应得到543。LCMS m/z：525.3(MH+)。
实施例544 4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉544
按照一般操作C，4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与甲基乙烯基砜反应得到544。LCMS m/z：553.3(MH+)。
实施例545 I-2-(3-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺545
按照一般操作C，4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-溴丙酰胺反应得到外消旋混合物。通过SFC分离对映异构体得到545。LCMS m/z：252.7(2M+H+)。
实施例546 (S)-2-(3-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺546
按照一般操作C，4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-溴丙酰胺反应得到外消旋混合物。通过SFC分离对映异构体得到546。LCMS m/z：252.7(2M+H+)。
实施例547 4-(1-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉547
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)-9H-嘌呤(83mg，0.20mmol)、2-异丙基苯并咪唑(39mg，0.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(9mg，0.01mmol)、Xphos(19mg，0.04mmol)和Cs2CO3(133mg，0.41mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在145℃加热30分钟。经硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-15％)，得到547，其为米色泡沫(72mg，68％)。LCMS(方法I)：RT为2.50分钟，[M+H]+532.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.89-7.84(m，1H)；7.80-7.75(m，1H)；7.29-7.21(m，2H)；4.34(m，4H)；4.00-3.92(m，3H)；3.88-3.81(m，7H)；3.76(m，4H)；3.64(m，2H)；3.24(m，2H)；3.13(m，1H)；2.40(m，4H)；1.47(s，3H)和1.46(s，3H)。
实施例548 4-(1-((2-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吗啉548
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(3-(吗啉-4-基)-氮杂环丁烷-1-基甲基)-9H-嘌呤(83mg，0.20mmol)、2-环丙基苯并咪唑(39mg，0.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(9mg，0.01mmol)、Xphos(19mg，0.04mmol)和Cs2CO3(133mg，0.41mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在145℃加热30分钟。经硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液并通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-20％)，得到548，其为米色泡沫(92mg，87％)。LCMS(方法I)：RT为2.52分钟，[M+H]+530.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.95-7.91(m，1H)；7.69-7.65(m，1H)；7.27-7.18(m，2H)；4.36(m，4H)；3.93(s，2H)；3.89-3.83(m，7H)；3.75(m，4H)；3.65(m，2H)；3.24(m，2H)；3.13(m，1H)；2.89-2.81(m，1H)；2.39(m，4H)；1.37-1.32(m，2H)和1.08-1.02(m，2H)。
实施例549 2-(5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-1-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)乙酮549
将2-(5-氯-7-(吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]乙酮(40mg，0.09mmol)、2-乙基苯并咪唑(15mg，0.10mmol)、Pd2(dba)3(2.1mg，2.5mol％)、Xphos(4.3mg，10mol％)和Cs2CO3(44mg，0.14mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热20小时。反应混合物用EtOAc稀释，经过滤并蒸发。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/EtOAc)得到549，其为浅米色固体(19mg，38％)。LCMS(方法I)：RT＝3.47分钟，[M+H]+550.2.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.02-7.98(m，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.33-7.29(m，2H)，4.81-4.75(m，1H)，4.52-4.29(m，4H)，4.19(s，2H)，4.07(m，1H)，3.89-3.84(m，4H)，3.38(q，J＝7.5Hz，2H)，3.15-3.06(m，1H)，2.63-2.54(m，1H)，1.90-1.92(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)，1.61-1.50(m，1H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)，1.36-1.23(m，1H)，1.20(d，J＝11.0Hz，6H)。
实施例550 1-(1-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇550
将2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.150g，0.37mmol)、1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇(0.069g，0.44mmol)和分子筛(0.37g)于DCE(3mL)中的混合物在室温搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.157g，0.74mmol)，将反应混合物在室温搅拌4小时。经硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至20∶80)得到550，其为白色固体(0.137g，68％)。LCMS(方法I)：RT＝2.41min，[M+H]+546.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90-7.85(m，1H)；7.66-7.61(m，1H)；7.25-7.21(m，2H)；4.53(d，J＝4.1Hz，1H)；4.28-4.23(m，4H)；3.96-3.86(m，1H)；3.86(s，2H)；3.85-3.68(m，7H)；3.48-3.43(m，1H)；3.42(t，J＝6.5Hz，2H)；2.95(t，J＝6.5Hz，2H)；2.90-2.82(m，1H)；2.45-2.55(m，2H)；1.85(t，J＝10.6Hz，2H)；1.71-1.68(m，2H)；1.40-1.34(m，2H)；1.35(d，J＝6.80Hz，6H)
实施例551 1-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌啶-4-醇551
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.207g，0.53mmol)、1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌啶-4-醇(0.108g，0.63mmol)和分子筛(0.5g)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.224g，1.06mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶EtOAc，梯度为0∶100至30∶70)得到551，其为白色固体(0.247g，86％)。LCMS(方法I)：RT＝2.35min，[M+H]+546.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04-7.98(m，1H)；7.65-7.60(m，1H)；7.27-7.20(m，2H)；4.34-3.83(m，4H)；3.85(s，2H)；3.79-3.75(m，7H)；3.43(t，J＝7.4Hz，2H)；3.31-3.20(q，J＝7.4Hz，2H)；2.96-2.93(m，2H)；2.92-2.83(m，1H)；2.27-2.23(m，2H)；2.18-2.14(m，2H)；1.48-1.36(m，4H)；1.33(t，J＝7.4Hz，3H)；1.12-1.06(s，3H)。
实施例552 4-(8-((3，3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉552
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(530mg，1.35mmol)、2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350mg，1.63mmol)和分子筛(粉末，2.5g)于DCE(30mL)中的混合物在环境温度搅拌5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(427mg，2.02mmol)，将混合物搅拌17小时，然后负载在SCX-2柱上(25g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶MeOH；100∶0至95∶5至90∶10)得到4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将TFA(3mL)加至4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯于DCM(10mL)中的溶液中，将混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH洗涤所述柱，所需产物随后用2MNH3/MeOH洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH 100∶0至98∶2至95∶5至90∶10至80∶20)，得到552，其为奶油色固体(144mg，22％)。LCMS(方法I)：RT＝2.56分钟，M+H+＝490.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(m，1H)；7.75(m，1H)；7.29(m，2H)；4.35(m，4H)；3.92-3.83(m，7H)；3.70(s，2H)；3.36(q，J＝7.5Hz，2H)；2.97(m，2H)；2.47(m，2H)；2.28(s，2H)；1.49-1.42(m，3H)和1.19(s，6H)。
实施例553 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(((1S，4S)-5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉553
将2-氯-8-((1S，4S)-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(150mg，0.34mmol)、2-乙基-1H-苯并咪唑(59mg，0.40mmol)、Pd2dba3(9mg，0.009mmol)、Xphos(18mg，0.036mmol)和碳酸铯(165mg，0.51mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在150℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH/DCM洗涤所述柱，然后所需产物用2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，EtOAc∶MeOH 100∶0至99∶1至98∶2)，得到553，其为白色固体(153mg，82％)。LCMS(方法I)：RT＝2.53分钟，M+H+＝552.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(m，1H)；7.77(m，1H)；7.28(m，2H)；4.35(m，5H)；4.06(d，J＝13.6Hz，1H)；3.96(d，J＝13.6Hz，1H)；3.87(m，7H)；3.65(d，J＝9.5Hz，1H)；3.61(bs，1H)；3.37(q，J＝7.5Hz，2H)；3.27(dd，J＝9.5，2.3Hz，1H)；3.02-2.93(m，2H)；2.91(s，3H)；1.99(d，J＝10.2Hz，1H)；1.79(d，J＝10.2Hz，1H)和1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例554 1-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇554
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.157g，0.40mmol)、1-哌啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇(0.075g，0.48mmol)和分子筛(0.4g)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g，0.80mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶EtOAc，梯度为0∶100至20∶80)得到554，其为白色固体(0.145g，68％)。LCMS(方法I)：RT＝2.20min，[M+H]+ 532.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04-7.98(m，1H)；7.65-7.60(m，1H)；7.27-7.20(m，2H)；4.27-4.19(m，4H)；3.80(s，3H)；3.77(t，J＝4.7Hz，4H)；3.74(s，2H)；3.44(t，J＝7.1Hz，2H)；3.26(q，J＝7.4Hz，3H)；2.78-2.70(m，2H)；2.62(t，J＝7.1Hz，2H)；2.12(t，J＝11.0Hz，2H)；1.99-1.90(m，1H)；1.60(d，J＝11.0Hz，2H)；1.33(t，J＝7.4Hz，3H)；1.21-1.10(m，2H)。
实施例555 1-异丙基-4-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-2-酮555
将2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.15g，0.37mmol)、1-异丙基哌嗪-2-酮(0.078g，0.44mmol)和分子筛(0.372g)于DCE(3mL)中的混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.157g，0.74mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶EtOAc，梯度为0∶100至10∶90)得到555，其为灰白色固体(0.168g，84％)。LCMS(方法I)：RT＝3.43min，[M+H]+ 532.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.93-7.89(m，1H)；7.68-7.63(m，1H)；7.28-7.23(m，2H)；4.64-4.58(m，1H)；4.29-4.21(m，4H)；3.97-3.90(m，1H)；3.90(d，J＝4.6Hz，2H)；3.80(s，3H)；3.78(t，J＝4.6Hz，4H)；3.21-3.15(m，4H)；2.78-2.75(m，2H)；1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；1.05(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例556 4-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮556
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(162mg，0.41mmol)、4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(77mg，0.46mmol)和粉末状分子筛(250mg)于DCE(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(175mg，0.83mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水(×1)洗涤并真空浓缩。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-30％)，得到556，其为黄色泡沫(182mg，82％)。LCMS(方法I)：RT为2.34分钟[M+H]+ 545.3。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-7.97(m，1H)；7.77-7.72(m，1H)；7.29-7.22(m，2H)；4.35(m，4H)；3.89-3.84(m，6H)；3.83(s，3H)；3.59(t，J＝5.3Hz，2H)；3.39-3.31(m，4H)；3.18-3.10(m，3H)；3.05(m，2H)；2.96(s，3H)；2.59(t，J＝5.3Hz，2H)和1.43(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例557 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉557
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-{2-[4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基]乙基}-9H-嘌呤(37mg，0.08mmol)、2-乙基苯并咪唑(13mg，0.09mmol)、Pd2(dba)3(1.9mg，2.5mol％)、Xphos(3.9mg，10mol％)和Cs2CO3(37mg，0.11mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热19小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为30-90％的20mM三乙胺/水于乙腈中)得到557(32mg，70％)，其为浅米色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.42分钟；[M+H]+560.3.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.01-7.97(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，4.56-4.21(m，4H)，4.04(dd，J＝11.4，4.2Hz，2H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，3.77(s，3H)，3.38-3.34(m，2H)，3.34(q，J＝7.5Hz，2H)，3.13-3.00(m，2H)，3.00-2.87(m，2H)，2.82-2.58(m，6H)，2.57-2.42(m，1H)，1.88-1.75(m，2H)，1.71-1.55(m，4H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例558 2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰胺558
按照一般操作C，4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-溴乙酰胺反应得到558。LCMS m/z：252.7(2M+H+)。
实施例559 I-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)丙酰胺559
按照一般操作C，4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-溴丙酰胺反应得到外消旋混合物。通过SFC分离对映异构体得到559。LCMS m/z：259.7(2M+H+)。
实施例560 (S)-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)丙酰胺560
按照一般操作C，4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-溴丙酰胺反应得到外消旋混合物。通过SFC分离对映异构体得到560。LCMS m/z：259.7(2M+H+)。
实施例561 I-4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((4-(3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉561
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.15g，0.383mmol)、4-(I-3-氟吡咯烷-1-基)哌啶(0.080g，0.46mmol)和分子筛(0.4g)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.163g，0.77mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶EtOAc，梯度为0∶100至40∶60)得到561，其为白色固体(0.14g，67％)。LCMS(方法I)：RT＝2.26min，[M+H]+548.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04-7.98(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.26-7.21(m，2H)，5.16(dt，J＝55.97，5.52Hz，1H)，4.50-3.65(m，4H)，3.82(s，3H)，3.80-3.74(m，4H)，3.75(s，2H)，3.27(q，J＝7.4Hz，2H)，2.89-2.74(m，4H)，2.68-2.53(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，2.15-1.97(m，4H)，1.94-1.76(m，3H)，1.45-1.34(m，2H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例562 4-(8-((3，3-二氟-1，3’-联氮杂环丁烷-1’-基)甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉562
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.0725g，0.18mmol)、3，3-二氟-[1，3’]联氮杂环丁烷(0.033g，0.22mmol)和分子筛(0.2g)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌7小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.079g，0.37mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶EtOAc，梯度为0∶100至40∶60)得到562，其为黄色固体(0.075g，78％)。LCMS(方法I)：RT＝2.66min，[M+H]+ 524.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-7.98(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.27-7.20(m，2H)，4.50-3.96(m，4H)，3.88(s，2H)，3.86-3.67(m，7H)，3.71-3.55(m，4H)，3.48-3.39(m，1H)，3.37-3.35(m，2H)，3.26(q，J＝7.5Hz，2H)，3.06(dd，J＝7.5，5.3Hz，2H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例564 4-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉564
将2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-[4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基甲基]-9H-嘌呤(180mg，0.41mmol)、2-异丙基-1H-苯并咪唑(80mg，0.50mmol)、Pd2dba3(11mg，0.012mmol)、Xphos(22mg，0.046mmol)和碳酸铯(201mg，0.62mmol)于DMF(4mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在145℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH/DCM洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3的MeOH溶液/DCM洗脱。收集产物并真空浓缩。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，DCM∶MeOH 100∶0至95∶5)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为60∶40至10∶90的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化，得到564，其为白色固体(85mg，37％)。LCMS(方法I)：RT＝2.61分钟，M+H+＝560.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(m，2H)，4.34(m，4H)，4.03(d，J＝10.1Hz，2H)，3.95(m，1H)，3.86(m，7H)，3.77(s，2H)，3.38(t，J＝11.7Hz，2H)，2.63(m，9H)，1.79(m，2H)，1.60(m，2H)，1.48(s，3H)和1.46(s，3H)。
实施例565 (S)-4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((4-(3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉565
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.1g，0.255mmol)、4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)哌啶(0.053g，0.307mmol)和分子筛(0.25g)于DCE(4mL)中的混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.109g，0.51mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶EtOAc，梯度为0∶100至40∶60)得到565，其为白色固体(0.121g，87％)。LCMS(方法I)：RT＝2.26min，[M+H]+ 548.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04-8.00(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.26-7.21(m，2H)，5.16(dt，J＝56.0，5.5Hz，1H)，4.50-3.96(m，4H)，3.82(s，3H)，3.79-3.74(m，4H)，3.75(s，2H)，3.32-3.19(q，J＝7.4Hz，2H)，2.89-2.74(m，4H)，2.69-2.55(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，2.15-1.97(m，4H)，1.90-1.74(m，3H)，1.45-1.34(m，2H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例566 2-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-羰基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺566
向2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-甲醛(15g，38mmol)于乙醇中的悬浮液中加入硝酸银(8.1g，48mmol)和1.5M NaOH溶液(150mL)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后经硅藻土过滤。接着浓缩溶液。向残余的固体中加入水并通过加入1M NaOH呈碱性(浑浊混合物)。然后用DCM洗涤混合物。接着通过加入浓HCl使水层呈酸性(pH 2)。然后真空浓缩酸性混合物。在浓缩过程中缓慢形成沉淀物。在体积减少1/3后，将悬浮液在冰浴中冷却15分钟，然后过滤收集固体。随后真空干燥固体，得到2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-羧酸，其为米色粉末(15.2g，97％)。LCMS m/z：408.3(MH+)。
根据一般操作K使2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-羧酸与2-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺二盐酸盐偶联，得到566。LCMS m/z：281.3(2M+H+)。
实施例567 (4-叔丁基哌嗪-1-基)(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲酮567
按照一般操作K，2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-羧酸与1-叔丁基哌嗪偶联得到567。LCMS m/z：266.7(2M+H+)。
实施例568 3-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)丙腈568
按照一般操作C，4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与丙烯腈反应得到568。LCMS m/z：250.7(2M+H+)。
实施例569 (2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲酮569
按照一般操作K，2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-羧酸与2-(哌啶-4-基)丙-2-醇偶联得到569。LCMS m/z：533.3(M+H+)。
实施例570 4-(8-((1-(异噁唑-5-基甲基)哌啶-4-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉570
按照一般操作C，4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与5-(溴甲基)异噁唑反应得到570。LCMS m/z：264.7(2M+H+)。
实施例571 4-(8-((1-(异噁唑-5-基甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉571
按照一般操作C，4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与5-(溴甲基)异噁唑反应得到571。LCMSm/z：250.7(2M+H+)。
实施例572 (S)-4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉572
按照一般操作L，4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与二氢呋喃-3(2H)-酮反应得到外消旋混合物。通过SFC分离对映异构体得到572。LCMS m/z：245.2(2M+H+)。
实施例573 (R)-4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉573
按照一般操作L，4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与二氢呋喃-3(2H)-酮反应得到外消旋混合物。通过SFC分离对映异构体得到573。LCMS m/z：245.2(2M+H+)。
实施例575 4-(8-(2-(3，3-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉575
将2-氯-8-[2-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(35mg，0.07mmol)、2-乙基苯并咪唑(12mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3(1.7mg，2.5mol％)、Xphos(3.5mg，10mol％)和Cs2CO3(36mg，0.11mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热24小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为30-90％的20mM三乙胺/水于乙腈中)得到575(20mg，46％)，其为浅米色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.74分钟，[M+H]+ 582.2。1H NMR(400MHz，CDCl3d)：δ8.01-7.96(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)，4.50-3.96(m，4H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，3.78(s，3H)，3.50-3.44(m，2H)，3.36(q，J＝7.4Hz，2H)，3.04(t，J＝7.4Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.87(t，J＝7.4Hz，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.38(s，2H)，1.50(s，6H)，1.45(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例576 4-(8-((4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉576
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.139g，0.36mmol)、4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶(0.075g，0.43mmol)和分子筛(0.4g)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.15g，0.71mmol)，将反应混合物在室温搅拌72小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至12∶88)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化得到576，其为灰白色固体(0.104g，53％)。LCMS(方法I)：RT＝2.61min，[M+H]+ 552.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-7.99(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.27-7.20(m，2H)，4.60-3.95(s，4H)，3.81(s，3H)，3.80-3.74(m，6H)，3.52(t，J＝12.3Hz，4H)，3.27(q，J＝7.4Hz，2H)，2.79-2.70(m，2H)，2.20-2.10(m，3H)，1.68-1.59(m，2H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.17(m，2H)。
实施例577 1-叔丁基-4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌嗪-2-酮577
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.15g，0.39mmol)、1-叔丁基哌嗪-2-酮(0.072g，0.46mmol)和分子筛(0.4g)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.163g，0.77mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至5∶95)得到577，其为白色固体(0.178g，87％)。LCMS(方法I)：RT＝3.59min，[M+H]+ 532.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-7.98(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.26-7.21(m，2H)，4.50-3.95(m，5H)，3.83-3.79(m，6H)，3.78(m，4H)，3.27(q，J＝7.4Hz，2H)，3.08(s，2H)，2.69-2.64(m，2H)，1.36(s，9H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例578 (S)-2-氨基-1-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮578
向N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(80.0mg，0.423mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL，0.064mol)中的溶液中加入HATU(0.154g，0.404mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt，0.00839g，0.0621mmol)和三乙胺(0.10mL，0.72mmol)。将所得黄色溶液在室温搅拌5小时，然后加入4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉520(0.150g，0.310mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物在盐水和EtOAc之间分配。有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过快速色谱法纯化(0-5％MeOH/DCM)得到4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g，78％)。LCMS m/z：618.3(MH+).
向4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.18g，0.29mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中加入2M HCl的乙醚溶液(1mL)。然后将反应混合物在室温搅拌1小时，接着浓缩。粗制物通过RP-HPLC纯化得到578(75mg，50％)。LCMS m/z：259.7(2M+H+)。
实施例579 3-甲基-2-(3-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丁酰胺579
步骤1：3-甲基-2-(3-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸乙酯
根据一般操作C，使用2-溴-3-甲基丁酸乙酯作为亲电试剂制备3-甲基-2-(3-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸乙酯。
步骤2：3-甲基-2-(3-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸
向3-甲基-2-(3-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸乙酯(0.180g，0.329mmol)于乙醇(1.0mL，17mmol)中的溶液中加入1.0M氢氧化锂/水(2.0mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用1M HCl中和并浓缩。将残余物重新溶解在MeOH中并负载在SCX-2柱上。先用MeOH洗涤所述柱。然后用2M NH3/MeOH洗脱产物并浓缩。LCMS m/z：519.3(MH+)。
步骤3：3-甲基-2-(3-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丁酰胺579
按照一般操作K，3-甲基-2-(3-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丁酸与氢氧化铵偶联得到579。LCMS m/z：259.7(2M+H+)。
实施例580 N，2-二甲基-2-(3-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺580
按照一般操作C，4-(8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-溴-N，2-二甲基丙酰胺反应得到580。LCMS m/z：259.7(2M+H+)。
实施例581 (S)-3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-1-甲基哌啶-3-醇581
3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g)与2-异丙基苯并咪唑通过用于Buchwald偶联的一般操作I进行反应，得到0.65g 3-羟基-3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，然后进行快速柱色谱法。
在环境温度，向3-羟基-3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯于DCM(7mL)中的溶液中加入4M氯化氢/1，4-二噁烷(2.8mL)。一旦结束，将反应混合物浓缩至干，得到粗制3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)哌啶-3-醇的HCl盐。
使3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)哌啶-3-醇的HCl盐(80mg)与异丙基碘(1.5当量)和碳酸钾(5当量)在DMF和乙腈的1∶1混合物(2mL)中反应。将反应混合物在75℃加热18小时，直到结束。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液萃取。干燥有机层，过滤并浓缩得到581[4.6mg；MS(Q1)491.3(M)+]和582[4.7mg；MS(Q1)491.3(M)+]，这是在进行反相纯化后和随后的手性分离之后得到的.
实施例582 I-3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-1-甲基哌啶-3-醇582
3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)哌啶-3-醇的HCl盐(80mg)与异丙基碘(1.5当量)和碳酸钾(5当量)在DMF和乙腈的1∶1混合物(2mL)中反应。将反应混合物在75℃加热18小时直到结束。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液萃取。干燥有机层，过滤并浓缩得到581[4.6mg；MS(Q1)491.3(M)+]和582[4.7mg；MS(Q1)491.3(M)+]，这是在进行反相纯化后和随后的手性分离之后得到的。
实施例585 N，2-二甲基-2-(4-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)丙酰胺585
按照一般操作C，4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(哌啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉与2-溴-N，2-二甲基丙酰胺反应得到585。LCMSm/z：273.8(2M+H+)。
实施例586 (S)-4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((3-(3-氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉586
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.245g，0.627mmol)、(S)-1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氟吡咯烷(0.109g，0.752mmol)和4分子筛(0.5g)于DCE(5mL)中的混合物在室温搅拌90分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.266g，1.254mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至20∶80)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5uC18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化得到586，其为灰白色固体(0.204g，63％)。LCMS(方法I)：RT＝2.46min，[M+H]+520.21HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-7.99(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，5.19(dt，J＝55.8，5.4Hz，1H)，4.50-3.95(m，4H)，3.87(s，2H)，3.81-3.72(m，7H)，3.40(dd，J＝7.1，6.1Hz，2H)，3.26(q，J＝7.4Hz，2H)，3.21-3.12(m，1H)，3.12-3.03(m，2H)，2.79-2.65(m，2H)，2.64-2.51(m，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.15-2.03(m，1H)，1.76-1.95(m，1H)，1.33(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例587 1’-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3-甲基-1，3’-联氮杂环丁烷-3-醇587
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.092g，0.234mmol)、3-甲基-[1，3’]联氮杂环丁烷-3-醇(0.040g，0.28mmol)和分子筛(0.25g)于DCE(3mL)中的混合物在室温搅拌90分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.099g，0.47mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)得到587，其为白色固体(0.107g，89％)。LCMS(方法I)：RT＝2.33min，[M+H]+518.21H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.03-7.99(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.27-7.22(m，2H)，4.49-3.95(m，4H)，3.84(s，2H)，3.80-3.74(m，4H)，3.36-3.31(s，3H)，3.31-3.20(m，6H)，3.11-3.01(m，4H)，2.98-2.93(m，2H)，1.34(m，5H)。
实施例588 1-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-酮588
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(165mg，0.42mmol)、1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-酮(65mg，0.46mmol)和粉末状分子筛于DCE(4mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(180mg，0.84mmol)。将反应混合物搅拌65小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水洗涤并真空浓缩。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-15％)，得到588，其为橙色泡沫(138mg，64％)。LCMS(方法I)：RT为2.42分钟[M+H]+516.2 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.00(m，1H)，7.76(m，1H)，7.27(m，2H)，4.83(t，J＝6.9Hz，1H)，4.35(m，4H)，3.89-3.82(m，9H)，3.67-3.54(m，4H)，3.36(m，4H)，2.42(t，J＝8.1Hz，2H)，2.07(m，2H)和1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例589 4-(8-((3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉589
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(100mg，0.26mmol)、1-(氮杂环丁烷-3-基)-3，3-二氟吡咯烷(46mg，0.28mmol)和粉末状分子筛于DCE(6mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(108mg，0.52mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后经硅藻土过滤，用DCM洗涤。有机相用盐水洗涤并真空浓缩。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，得到589，其为橙色泡沫(97mg，69％)。LCMS(方法I)：RT为2.74分钟[M+H]+ 538.21H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.00(m，1H)，7.75(m，1H)，7.27(m，2H)，4.42-4.27(m，4H)，3.87-3.84(m，9H)，3.54(t，J＝6.5Hz，2H)，3.32-3.30(m，3H)，3.19(t，J＝6.5Hz，2H)，2.89(t，J＝13.1Hz，2H)，2.70(t，J＝6.9Hz，2H)，2.29-2.28(m，2H)和1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例590 I-4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((3-(3-氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉590
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.188g，0.479mmol)、I-1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氟吡咯烷(0.083g，0.575mmol)和分子筛(0.4g)于DCE(4mL)中的混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.203g，0.959mmol)，将反应混合物在室温搅拌72小时。经硅藻土过滤悬浮液并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶EtOAc，梯度为0∶100至40∶60)得到590，其为黄色固体(0.2g，81％)。LCMS(方法I)：RT＝2.46min，[M+H]+520.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-7.99(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，5.19(dt，J＝55.8，5.4Hz，1H)，4.50-3.95(m，4H)，3.87(s，2H)，3.82-3.72(m，7H)，3.40(dd，J＝7.1，6.1Hz，2H)，3.26(q，J＝7.4Hz，2H)，3.22-3.12(m，1H)，3.10-2.95(m，2H)，2.79-2.64(m，2H)，2.64-2.50(m，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.18-2.02(m，1H)，1.94-1.78(m，1H)，1.33(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例595 N-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)四氢(1，1-二氧代)噻吩-3-胺595
将[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-乙基]-(1，1-二氧代-四氢-1-噻吩-3-基)胺(45mg，0.11mmol)、2-乙基苯并咪唑(18mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3(2.5mg，2.5mol％)、Xphos(5.2mg，10mol％)和Cs2CO3(53mg，0.16mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热4小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)得到595(35mg，62％)，其为浅黄色固体。LCMS：(方法I)：RT为2.43分钟，[M+H]+ 525.21H NMR(300MHz，CDCl3d)：δ8.02-7.98(m，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.31-7.23(m，2H)，4.50-4.95(m，4H)，3.87(t，J＝4.7Hz，4H)，3.76(s，3H)，3.73-3.67(m，1H)，3.40-3.24(m，4H)，3.23-3.14(m，2H)，3.14-3.00(m，4H)，2.94(dd，J＝13.2，6.0Hz，1H)，2.49-2.45(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例596 4-(8-((2，2-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉596
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(167mg，0.43mmol)、1-甲磺酰基-3，3-二甲基哌嗪(100mg，0.52mmol)和分子筛(粉末，830mg)于DCE(10mL)中的溶液在环境温度搅拌5小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(136mg，0.64mmol)，将混合物搅拌17小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，DCM∶MeOH，100∶0至99∶1至98∶2至95∶5)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为51∶49至49∶51的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化，得到596，其为奶油色泡沫(31mg，13％)。LCMS(方法I)：RT＝3.42分钟，M+H+＝568.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(m，1H)，7.77(m，1H)，7.26(m，2H)，4.34(m，4H)，3.87(m，9H)，3.36(q，J＝7.5Hz，2H)，3.16(m，2H)，3.02(s，2H)，2.77(s，3H)，2.64(m，2H)，1.46(t，J＝7.5Hz，3H)和1.29(s，6H)。
实施例597 2-((1S，4S)-5-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)乙酰胺597
将三乙胺(85μL，0.61mmol)加至8-[(1S，4S)-1-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(250mg，0.53mmol)和2-氯乙酰胺(60mg，0.64mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌24小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH，100∶0至99∶1至98∶2)，得到597，其为奶油色固体(175mg，62％)。LCMS(方法I)：RT＝2.35分钟，M+H+＝531.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.12(bs，1H)，8.01(m，1H)，7.77(m，1H)，7.26(m，2H)，5.62(bs，1H)，4.34(m，4H)，3.92-3.83(m，9H)，3.54(m，2H)，3.37(q，J＝7.4Hz，2H)，3.09(m，4H)，2.93(m，2H)，2.00(m，2H)和1.42(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例598 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(((1S，4S)-5-(氧杂环丁烷-3-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉598
将8-[(1S，4S)-1-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]-2-(2-乙基-苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(250mg，0.53mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(40mg，0.31mmol)和分子筛(粉末，200mg)于DCE(7mL)中的溶液在环境温度搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(148mg，0.70mmol)，将混合物搅拌16小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH，梯度为100∶0至90∶0)，得到598，其为白色固体(125mg，45％)。LCMS(方法I)：RT＝2.39分钟，M+H+＝530.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(m，1H)，7.76(m，1H)，7.26(m，2H)，4.72-4.65(m，4H)，4.34(m，4H)，4.01-3.86(m，10H)，3.35(m，4H)，2.99(m，1H)，2.82(m，1H)，2.76(m，2H)，1.79(m，2H)和1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例607 N-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)-N-甲基-1，1-二氧代-四氢噻吩-3-胺607
向(1，1-二氧代-四氢-1-噻吩-3-基)-{2-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]乙基}胺(31mg，0.06mmol)于DCE(5mL)中的溶液中加入甲醛(37wt.％/水，50μL，0.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(25mg，0.12mmol)，将所得混合物再搅拌16小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/DCM)得到607，其为灰白色固体(21mg，66％)。LCMS(方法I)：RT＝2.55分钟，[M+H]+ 539.14 1H NMR(400MHz，CDCl3d)：δ8.02-7.97(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.34-7.24(m，2H)，4.49-3.5(m 4H)，3.87(t，J＝4.7Hz，4H)，3.77(s，3H)，3.59-3.49(m，1H)，3.37(q，J＝7.5Hz，2H)，3.25(dd，J＝13.27.7Hz，2H)，3.10-2.98(m，6H)，2.42(s，3H)，2.40-2.32(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例608 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-((4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉608
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(0.155g，0.395mmol)、4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶(0.075g，0.474mmol)和分子筛(0.5g)于DCE(6mL)中的混合物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.168g，0.79mmol)，将反应混合物在室温搅拌72小时。经硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至15∶85)得到608，其为白色固体(0.177g，84％)。LCMS(方法I)：RT＝2.25min，[M+H]+534.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-7.98(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，5.20-5.00(m，1H)，4.50-3.96(m，4H)，3.80(s，3H)，3.80-3.74(m，4H)，3.75(s，2H)，3.56-3.45(m，2H)，3.26(q，J＝7.4Hz，2H)，3.06-2.94(m，2H)，2.78-2.68(m，2H)，2.19-2.09(m，2H)，2.07(s，1H)，1.66-1.57(m，2H)，1.33(t，J＝7.4Hz，3H)，1.25-1.12(m，2H)。
实施例646 3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯646
将3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(44mg，0.10mmol)、2-乙基苯并咪唑(17mg，0.11mmol)、Pd2(dba)3(2.4mg，2.5mol％)、Xphos(5.0mg，10mol％)和Cs2CO3(51mg，0.16mmol)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在120℃加热20小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-100％EtOAc/环己烷)得到646(37mg，67％)，其为黄色固体。LCMS：(方法I)：RT为4.34分钟，[M+H]+533.21H NMR(400MHz，CDCl3d)：δ8.01-7.97(m，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，4.55-4.10(m，4H)，3.86(t，J＝4.67Hz，4H)，3.80(s，3H)，3.80-3.44(m，4H)，3.35(q，J＝7.48Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.49(s，9H)，1.44(t，J＝7.48Hz，3H)。
实施例647 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯647
向锌粉(320mg，4.92mmol)和P65于无水DMA(3mL)中的悬浮液中滴加TMS-Cl∶1，2-二溴乙烷的7∶5(v∶v)混合物(65μL)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。向上述混合物中滴加4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.22g，3.95mmol)于无水DMA(2mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌30分钟。用3级烧结漏斗快速过滤锌酸盐混合物并加至2-氯-8-碘-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(1.0g，2.63mmol)、Pd(dpPf)Cl2.DCM(107mg，0.13mmol)和CuI(50mg，0.26mmol)的混合物上。然后将容器排空并用氮气回填。将所得反应混合物在85℃搅拌18小时，3小时后，加入更多的Pd(dppf)Cl2.DCM和CuI。将混合物冷却至室温并在EtOAc和饱和氯化铵水溶液之间分配。有机层用水，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(环己烷:EtOAc，20-70％)，得到4-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为固体(375mg，33％)。LCMS(方法H)：RT为4.57分钟，[M+H]+ 437.46 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.40-4.15(m，6H)；3.81(t，J＝12.1Hz，4H)；3.71(s，3)；2.99-2.87(m，3H)；1.94-1.85(m，4H)；1.71-1.59(m，1H)；1.48(s，9H)。
将4-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(375mg，0.858mmol)、2-乙基苯并咪唑(151mg，1.03mmol)、Xphos(43mg，0.09mmol)和Cs2CO3(421mg，1.29mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物用氮气鼓泡15分钟。加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(20mg，0.022mmol)，将混合物加热至120℃，保持20小时。反应混合物用EtOAc稀释，过滤，真空浓缩并通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，40-90％)，得到647(390mg，83％)。LCMS：RT为4.54分钟，[M+H]+ 547.241H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.00-7.99(m；1H)；7.68-7.60(m；1H)；7.25-7.24(m；2H)；4.45-4.12(m；4H)；4.12-4.01(d；J＝13.26Hz，2H)；3.85-3.70(m；6H)；3.25-3.10(m，4H)；3.04-2.82(m，2H)；2.00-1.90(d；J＝13.26Hz，2H)；1.76-1.59(m，2H)；1.43(s；9H)；1.35(t，J＝7.44Hz，3H)。
实施例648 4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3-异丙基哌嗪-2-酮648
将4-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基)-3-异丙基哌嗪-2-酮(198mg，0.49mmol)、2-乙基苯并咪唑(78mg，0.53mmol)、Pd2(dba)3(11.1mg，2.5mol％)、Xphos(23.1mg，10mol％)和Cs2CO3(237mg，0.16mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在110℃加热17小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤，然后用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱所需产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，0-10％MeOH/EtOAc)得到648(196mg，78％)，其为白色固体。LCMS：(方法I)：RT为3.37分钟，[M+H]+ 518.21H NMR(400MHz，CDCl3d)：δ8.05-8.00(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.30-7.23(m，2H)，6.02(s，1H)，4.50-3.96(m，4H)，4.09(d，J＝13.6Hz，1H)，3.94(d，J＝13.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.87(t，J＝4.80Hz，4H)，3.63-3.54(m，1H)，3.37(q，J＝7.5Hz，2H)，3.34-3.28(m，1H)，3.13-3.04(m，1H)，3.03(d，J＝5.5Hz，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.25-2.14(m，1H)，1.46(t，J＝7.5Hz，3H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例649 4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3，3-二甲基哌嗪-2-酮649
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(250mg，0.64mmol)、3，3-二甲基哌嗪-2-酮(100mg，0.78mmol)和分子筛(粉末，1g)于DCE(15mL)中的溶液在环境温度搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(204mg，0.96mmol)，将混合物搅拌16小时，然后负载在SCX-2柱上(10g)。用甲醇洗涤所述柱，随后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。收集产物并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，DCM∶MeOH，100∶0至98∶2至95∶5)，得到649，其为黄色固体(34mg，11％)。LCMS(方法I)：RT＝3.12分钟，M+H+＝504.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(m，1H)，7.79(m，1H)，7.30(m，2H)，5.75(bs，1H)，4.34(m，4H)，3.94(s，2H)，3.92(s，3H)，3.87(m，4H)，3.38(q，J＝7.4Hz，2H)，3.23(m，2H)，2.80(m，2H)，1.54(s，6H)和1.47(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例677 2-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)哌啶-1-基)乙酰胺677
向4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(390mg，0.71mmol)于DCM(20mL)和MeOH(5mL)的溶液中加入4M HCl/二噁烷(20mL)。使所得混合物在室温搅拌4小时，然后加入Et2O(80mL)。过滤收集所得沉淀物，用Et2O洗涤并真空干燥，得到2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤盐酸盐(322mg，93％)。LCMS(方法I)：RT为2.43分钟[M+H]+ 447.2
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤盐酸盐(150mg，0.31mmol)、2-溴乙酰胺(45mg，0.33mmol)、碘化钠(5mg，0.03mmol)和K2CO3(90mg，0.65mmol)于MeCN(3mL)中的混合物在密封管中在50℃加热2小时。反应混合物用EtOAc稀释，过滤并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-30％)，得到677(119mg，76％)。LCMS(方法I)：RT为2.40分钟，[M+H]+504.2.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.02-7.98(1H，m)，7.64-7.63(1H，m)，7.25-7.24(4H，m)，4.27(4H，宽单峰)，3.82-3.72(7H，m)，3.35-3.30(2H，m)，3.26(2H，q，J＝7.45Hz)，3.11-2.90(4H，m)，2.38-2.31(1H，m)，1.97(4H，s)，1.33(3H，t，J＝7.44Hz)。
实施例678 3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯678
向锌粉(190mg，2.91mmol)和P65(60mg)于DMA(2mL)中的悬浮液中滴加TMSCl∶1，2-二溴乙烷的7∶5(v∶v)混合物(38μL)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。向上述混合物中滴加实施例1的3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(651mg，2.30mmol)于DMA(2mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时。
将实施例75mm的2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-碘-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(750mg，1.53mmol)、Pd(dppf)2Cl2.DCM(125mg，0.15mmol)和CuI(38mg，0.20mmol)于DMA(9mL)中的混合物用氩气吹洗。通过PTFE滤器向反应混合物中加入锌酸盐混合物，将所得混合物在85℃搅拌24小时。反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机相用H2O(x3)和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％和MeOH:EtOAc，0-5％)，得到678，其为固体(350mg，44％)。LCMS(方法I)：RT为4.16分钟，[M+H]+519.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.00(1H，d，J＝7.15Hz)，7.76(1H，d，J＝7.06Hz)，7.32-7.23(2H，m)，4.574.24(8H，m)，4.00-3.99(1H，m)，3.88(4H，t，J＝4.68Hz)，3.69(3H，s)，3.35(2H，q，J＝7.47Hz)，1.48(12H，s).
实施例679 (R)-1-(3-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙-1-酮679
向8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(57mg，0.13mmol)、D-乳酸(14mg，0.16mmol)和DIPEA(27μL，0.16mmol)于DCM(2mL)和DMF(1.5mL)的混合物中加入HATU(60mg，0.16mmol)。将所得黄色混合物在室温搅拌2小时，然后在DCM和H2O之间分配。干燥(Na2SO4)合并的有机相并真空浓缩。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)和SCX-2柱(用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物)纯化得到679，其为奶油色泡沫(23mg，35％)。LCMS：RT为2.92分钟，[M+H]+505.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.00-7.98(1H，m)，7.81-7.70(1H，m)，7.26(2H，s)，4.49-4.20(7H，m)，3.91(1H，dd，J＝10.38，5.67Hz)，3.86(5H，t，J＝4.71Hz)，3.76-3.75(3H，m)，3.36-3.35(4H，m)，3.18-3.15(2H，m)，1.44(3H，t，J＝7.46Hz)，1.34(3H，dd，J＝6.68，4.79Hz)。
实施例680 4-(8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉680
向3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯678(325mg，0.63mmol)于DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将所得混合物在室温搅拌2.5小时，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-20％)，得到680，其为奶油色泡沫(224mg，85％)。LCMS(方法I)：RT为2.30分钟，[M+H]+419.1.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.00-8.00(1H，m)，7.75-7.74(1H，m)，7.26(2H，s)，4.34-4.32(7H，m)，3.89-3.88(6H，m)，3.71-3.69(3H，m)，3.35-3.34(2H，m)，1.44-1.43(3H，m)。
实施例681 1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3-异丙基哌嗪-2-酮681
向4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]-2-异丙基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(104mg，0.17mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到681，其为灰白色固体(55mg，67％)。LCMS(方法I)：RT为2.54分钟，[M+H]+518.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.00-8.00(1H，m)，7.76-7.76(1H，m)，7.32-7.22(2H，m)，4.95-4.79(1H，m)，4.35(4H，宽单峰)，3.90-3.82(7H，m)，3.47-3.45(3H，m)，3.35(2H，q，J＝7.48Hz)，3.23-3.22(1H，m)，3.02(1H，ddd，J＝12.50，11.03，3.93Hz)，2.57-2.56(1H，m)，1.44(3H，t，J＝7.48Hz)，1.21(1H，t，J＝7.02Hz)，1.04(3H，d，J＝7.12Hz)，0.93(3H，d，J＝6.80Hz)。
实施例687 4-(1-((2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)吗啉687
将4-(吗啉-4-基)-6-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基甲基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(69mg，0.10mmol)、5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(24mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.01mmol)和碘化亚铜(I)(23mg，0.12mmol)于THF(1mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，然后用2MNH3/MeOH洗脱产物。蒸发适当的馏分，所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至3∶97)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为70∶30至2∶98的20mM三乙胺/水于乙腈中)纯化得到687，其为白色固体(22mg，42％)。LCMS(方法F)：RT为3.90分钟；[M+H]+ 520.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ9.23(s，1H)；7.95(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)；7.77(d，J＝8.9Hz，1H)；7.75(d，J＝1.2Hz，1H)；7.35(s，1H)；7.31(dd，J＝8.9，7.2Hz，1H)；4.07(t，J＝4.7Hz，4H)；3.91(t，J＝4.7Hz，4H)；3.84(s，2H)；3.74(t，J＝4.4Hz，4H)；3.05(d，J＝11.4Hz，2H)；2.57(t，J＝4.4Hz，4H)；2.29-2.19(m，1H)；2.15(t，J＝11.4Hz，2H)；1.87(d，J＝12.5Hz，2H)；1.65-1.59(m，2H)。
实施例688 1-((2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺688
将二甲基-[1-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-基]胺(156mg，0.24mmol)、5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(56mg，0.29mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，0.02mmol)和碘化亚铜(I)(55mg，0.29mmol)于THF(2.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(5g)，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)得到688，其为白色固体(72mg，63％)。LCMS(方法F)：RT为3.89分钟；[M+H]+478.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ9.23(s，1H)；7.95(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)；7.77(d，J＝8.6Hz，1H)；7.75(d，J＝1.3Hz，1H)；7.35(s，1H)；7.32-7.29(m，1H)；4.07(t，J＝4.8Hz，4H)；3.91(t，J＝4.8Hz，4H)；3.84(s，2H)；3.04(d，J＝11.25Hz，2H)；2.33-2.25(m，6H)；2.21-2.10(m，3H)；1.84(d，J＝12.5Hz，2H)；1.61(m，2H)。
实施例689 5-(6-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇689
将二甲基-[1-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-基]胺(230mg，0.35mmol)、8-苄基氧基-5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(127mg，0.42mmol)、Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)和碘化亚铜(I)(66mg，0.35mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，然后所需产物用2M NH3/MeOH洗脱。合并适当馏分并蒸发。所得残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至20∶80)得到{1-[2-(8-苄基氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]哌啶-4-基}二甲基胺，其为白色固体(189mg，92％)。LCMS(方法H)：RT为3.07分钟；[M+H]+ 584
将{1-[2-(8-苄基氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]哌啶-4-基}二甲基胺(381mg，0.65mmol)于TFA中的混合物在微波反应器中在140℃加热10分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3/MeOH洗脱。合并适当的馏分并蒸发。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)得到689，其为黄色固体(32mg，10％)。LCMS(方法F)RT为3.98分钟；[M+H]+494.1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ9.43(d，J＝1.6Hz，1H)；8.04(d，J＝8.2Hz，1H)；7.65(d，J＝1.6Hz，1H)；7.34(s，1H)；6.71(d，J＝8.2Hz，1H)；4.03(t，J＝4.7Hz，4H)；3.87(m，7H)；3.07(d，J＝11.5Hz，2H)；2.37(s，6H)；2.34(m，1H)；2.16(t，J＝11.5Hz，2H)；1.91(d，J＝12.3Hz，2H)；1.66-1.54(m，2H)。
实施例690 2-(4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺690
将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(150mg，0.22mmol)、5-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(51mg，0.26mmol)、二[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)和碘化亚铜(I)(41mg，0.22mmol)于二噁烷(2.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，然后所需产物用2MNH3/MeOH洗脱。合并适当的馏分并蒸发。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5uC18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化得到690，其为白色固体(14mg，12％)。LCMS(方法F)RT为5.50分钟；[M+H]+ 522.1HNMR(400MHz，CHCl3-d)：δ10.53(d，J＝0.9Hz，1H)；8.08(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)；7.93(d，J＝9.1Hz，1H)；7.41(dd，J＝9.1，7.0Hz，1H)；7.38(s，1H)；7.08(d，J＝5.3Hz，1H)；5.20(d，J＝5.3Hz，1H)；4.07(t，J＝4.8Hz，4H)；3.92(t，J＝4.8Hz，4H)；3.88(s，2H)；2.62(m，8H)；1.25(s，6H)。
实施例691 2-(4-((2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺691
将2-[4-(7-甲基-4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(150mg，0.21mmo1)、5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(50mg，0.25mmo1)、Pd(PPh3)4(24mg，0.02mmo1)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(8mg，0.04mmo1)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)，用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至100∶0)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5uC18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化得到691，其为白色固体(30mg，26％)。LCMS(方法E)RT为5.27分钟；[M+H]+ 535.1HNMR(400MHz，CHCl3-d)：δ9.45(s，1H)；8.09-8.05(m，1H)；7.80-7.76(m，2H)；7.32(dd，J＝8.9，7.19Hz，1H)；7.10(d，J＝5.3Hz，1H)；5.20(d，J＝5.3Hz，1H)；4.07(t，J＝4.7Hz，4H)；3.91(t，J＝4.7Hz，4H)；3.84(s，2H)；2.61(m，8H)；2.51(s，3H)；1.25(s，6H)。
实施例692 2-(1-((9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇692
将2-[1-(9-甲基-6-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基甲基)-哌啶-4-基]丙-2-醇(127mg，0.19mmol)、5-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(48mg，0.23mmol)、Pd(PPh3)4(22mg，0.02mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(7mg，0.04mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至0∶100)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化得到692，其为浅黄色固体(30mg，31％)。LCMS(方法E)RT为4.77分钟；[M+H]+ 505.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.98(s，1H)；7.91(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)；7.66(d，J＝8.8Hz，1H)；7.30-7.25(m，1H)；4.38(s，4H)；3.96(s，3H)；3.89(t，J＝4.7Hz，4H)；3.75(s，2H)；2.96(d，J＝11.0Hz，2H)；2.54(s，3H)；2.12(t，J＝11.0Hz，2H)；1.81-1.71(m，1H)；1.45-1.23(m，4H)；1.19(s，6H)。
实施例693 2-甲基-2-(4-((2-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺693
将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(150mg，0.21mmol)、5-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(55mg，0.26mmol)、Pd(PPh3)4(24mg，0.02mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(8mg，0.04mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，然后用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化得到693，其为白色固体(55mg，47％)。LCMS(方法E)：RT为4.99分钟；[M+H]+535.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ8.98(s，1H)；7.92-7.89(m，1H)；7.68(d，J＝8.8Hz，1H)；7.39(s，1H)；7.27-7.23(m，1H)；7.09(d，J＝5.3Hz，1H)；5.22(d，J＝5.3Hz，1H)；4.09-4.04(m，4H)；3.94-3.87(m，4H)；3.87(s，2H)；2.62(m，8H)；2.54(s，3H)；1.29-1.23(m，6H)。
实施例694 2-甲基-2-(4-((2-(7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺694
将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(150mg，0.22mmol)、5-溴-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(55mg，0.26mmol)、Pd(PPh3)4(25mg，0.02mmol)和噻吩-2-甲酸亚铜(I)(8mg，0.04mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上(10g)。用MeOH洗涤所述柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)和反相HPLC(PhenomenexGenmini 5u C18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)得到694，其为白色固体(38mg，32％)。LCMS(方法E)：RT为5.09分钟；[M+H]+ 535.1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ9.05(s，1H)；7.76(d，J＝1.5Hz，1H)；7.66(d，J＝1.5Hz，1H)；7.55(s，1H)；7.37(s，1H)；7.09(d，J＝5.3Hz，1H)；5.22(d，J＝5.3Hz，1H)；4.10-4.04(m，4H)；3.93-3.88(m，4H)；3.87(s，2H)；2.61(m，8H)；2.50(s，3H)；1.25(s，6H)。
实施例695 2-甲基-2-(4-((4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺695
将2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(0.331g，0.48mmol)、4-溴吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基(0.170g，0.573mmol)、Pd(Ph3)4(55.1mg，0.048mmol)和CuI(109mg，0.573mmol)于甲苯(8mL)中的混合物用氩气吹洗，然后使其在140℃经受微波辐射20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。然后将残余物溶解在DCM/TFA(8mL/8mL)中，将所得溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。残余物先后通过柱色谱法(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至5∶95)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为70∶30至40∶60的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化得到695，其为白色粉末(0.049g，20％)。LCMS(方法F)：RT为5.07分钟，[M+H]+ 521.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.93(s，1H)；8.43(d，J＝5.2Hz，1H)；8.08(d，J＝5.2Hz，1H)；7.43(d，J＝2.2Hz，2H)；7.38(s，1H)；7.09(d，J＝5.2Hz，1H)；5.24(d，J＝5.2Hz，1H)；4.10(t，J＝4.7Hz，4H)；3.92(t，J＝4.7Hz，4H)；3.86(s，2H)；2.65-2.58(m，4H)；1.60-1.55(m，4H)；1.24(s，6H)。
实施例696 2-甲基-2-(4-((7-甲基-4-吗啉代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺696
将2-[4-(7-甲基-4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(200mg，0.28mmol)、4-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.34mmol)、Pd(Ph3)4(33mg，0.028mmol)和CuI(65mg，0.34mmol)于甲苯(5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在140℃经受微波辐射30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。然后将残余物溶解在DCM/TFA(8mL/8mL)中并在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。残余物通过柱色谱法纯化(Si-PPC，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至05∶95)得到696，其为白色粉末(0.036g，24％)。LCMS(方法F)：RT为5.68min，[M+H]+ 535.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.42-8.74(m，1H)；8.59-7.95(m，1H)；7.92-7.49(m，1H)；7.46-7.35(m，2H)；7.14-7.06(m，1H)；5.27(s，1H)；4.09(t，J＝4.2Hz，4H)；3.92(t，J＝4.2Hz，4H)；3.85(s，2H)；2.66-2.61(m，4H)；2.53(s，3H)；1.63-1.58(m，4H)；1.26(s，6H)。
实施例697 2-(4-((2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺697
使2-[4-(4-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌嗪-1-基]异丁酰胺(0.35g，0.51mmol)，5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(0.11g，0.56mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.019g，0.1mmol)和Pd(PPh3)4(0.059g，0.05mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物在140℃经受微波辐射20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。真空浓缩洗脱液，残余物通过快速色谱法纯化(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)。将残余物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱所需产物。真空浓缩溶液，残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为75∶25至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)得到697，其为白色粉末(0.117g，45％)。LCMS：RT＝4.35min，[M+H]+ 521.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.33(d，J＝1.1Hz，1H)；8.04(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)；7.78(dd，J＝8.9，1.1Hz，1H)；7.74(d，J＝1.2Hz，1H)；7.54(s，1H)；7.41(dd，J＝8.9，7.5Hz，1H)；7.07(d，J＝3.5Hz，1H)；6.95(d，J＝3.5Hz，1H)；4.00(t，J＝4.7Hz，4H)；3.89(s，2H)；3.82(t，J＝4.7Hz，4H)；2.56-2.54(m，4H)；2.49-2.44(m，4H)；1.08(s，6H)。
实施例698 2-(1-((2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇698
使2-[1-(9-甲基-6-(吗啉-4-基)-2-(三丁基锡烷基)-9H-嘌呤-8-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇(0.2g，0.30mmol)、5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(0.066g，0.33mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.018g，0.09mmol)和Pd(PPh3)4(0.052g，0.045mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物在150℃经受微波辐射60分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。真空浓缩洗脱液，所得残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至94∶6)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化得到698，其为黄色粉末(0.085g，58％)。LCMS：RT＝4.17min，[M+H]+491.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.26(d，J＝1.2Hz，1H)；7.96(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)；7.76-7.73(m，2H)；7.31(dd，J＝8.2，5.2Hz，1H)；4.38(t，J＝4.6Hz，4H)；3.96(s，3H)；3.89(t，J＝4.6Hz，4H)；3.75(s，2H)；2.96(d，J＝11.0Hz，2H)；2.11(t，J＝11.0Hz，2H)；1.76(d，J＝11.0Hz，2H)；1.44-1.29(m，3H)；1.18(s，6H)。
实施例699 2-(1-((5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇699
使2-[1-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基]丙-2-醇(0.25g，0.37mmol)、5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(0.082g，0.41mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.015g，0.075mmol)和Pd(PPh3)4(0.044g，0.037mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物在150℃经受微波辐射60分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。真空浓缩洗脱液，残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MEOH∶DCM，梯度为0∶100至90∶10)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5u C18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化得到699，其为黄色粉末(0.052g，28％)。LCMS(方法E)：RT＝4.38min，[M+H]+ 494.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.19(s，1H)；7.99(dd，J＝7.2，1.3Hz，1H)；7.81(d，J＝8.9Hz，1H)；7.76(d，J＝1.3Hz，1H)；7.33(dd，J＝8.9，7.2Hz，1H)；4.48-4.35(m，4H)；3.92-3.85(m，7H)；3.10(d，J＝11.2Hz，2H)；2.23(t，J＝11.2Hz，2H)；1.83-1.77(m，2H)；1.54-1.41(m，2H)；1.38-1.29(m，1H)；1.22(s，6H)。
实施例700 4-(5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-2-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉700
使7-(吗啉-4-基)-2-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-(三丁基锡烷基)噻唑并[5，4-d]嘧啶(0.25g，0.37mmol)、5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(0.082g，0.41mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.015g，0.075mmol)和Pd(PPh3)4(0.044g，0.037mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物在150℃经受微波辐射60分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上。用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱所需产物。真空浓缩洗脱液，残余物先后通过快速色谱法(Si-PPC，MEOH∶DCM，0∶100至10∶90)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5uC18，梯度为95∶5至2∶98的20mM三乙胺/水∶乙腈)纯化得到700，其为黄色固体(0.101g，55％)。LCMS(方法E)：RT＝3.98min，[M+H]+ 493.15.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.16(s，1H)；7.98(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)；7.81(d，J＝8.9Hz，1H)；7.76(d，J＝1.2Hz，1H)；7.33(dd，J＝8.9，7.2Hz，1H)；4.47-4.32(m，4H)；4.04(s，2H)；3.89(t，J＝4.6Hz，4H)；3.74(t，J＝4.6Hz，4H)；3.69(t，J＝6.4Hz，2H)；3.23-3.15(m，2H)；3.14(t，J＝6.4Hz，1H)；2.40-2.36(m，4H)。
实施例703 2-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺703
向2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤盐酸盐(396mg，0.89mmol)于THF(3mL)和H2O(4mL)的溶液中加入1M HCl以使pH＝4，然后加入NaCN(261mg，5.32mmol)和丙-2-酮(590μL，7.98mmol)。使所得混合物在室温搅拌16小时，然后在H2O和DCM之间分配。干燥(分相器)有机相并真空浓缩。所得残余物用Et2O研磨，过滤收集固体并真空干燥，得到2-{4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]哌啶-1-基}-2-甲基丙腈(316mg，69％)。LCMS(方法H)：RT为2.64分钟，[M+H]+ 514.4。
将2-{4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]哌啶-1-基}-2-甲基丙腈(300mg，0.58mmol)缓慢加至浓H2SO4(3.5mL)中。使所得混合物在室温搅拌3小时，然后倒在冰上并用K2CO3碱化。所得混合物用DCM萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物得到703(177mg，57％)。LCMS(方法I)：RT为2.45分钟，[M+H]+532.3.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.01-7.97(1H，m)，7.63-7.62(1H，m)，7.23-7.22(3H，m)，6.93(1H，d，J＝3.36Hz)，4.26(4H，宽单峰)，3.79-3.74(7H，m)，3.26(2H，q，J＝7.42Hz)，3.07-2.97(1H，m)，2.88(2H，d，J＝10.76Hz)，2.32-2.21(2H，m)，1.93-1.91(4H，m)，1.33(3H，t，J＝7.44Hz)，1.12(6H，s)。
实施例711 1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-4-异丙基哌嗪-2-酮711
在0℃，向4-异丙基哌嗪-2-酮(56mg，0.35mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(18mg，0.45mmol，60％分散在矿物油中)，将所得混合物搅拌30分钟，然后加入8-溴甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(200mg，0.44mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌72小时，然后在DCM和H2O之间分配。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为30-70％的20mM三乙胺/水于乙腈中)纯化得到711，其为白色固体(22mg，15％)。LCMS：RT为2.43分钟，[M+H]+518.2.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.01-8.01(1H，m)，7.63-7.62(1H，m)，7.25-7.24(2H，m)，4.83(2H，s)，4.26(4H，宽单峰)，3.77(4H，t，J＝4.61Hz)，3.74(3H，s)，3.31(2H，m)，3.26(2H，q，J＝7.45Hz)，3.15(2H，s)，2.69-2.68(3H，m)，1.33(3H，t，J＝7.44Hz)，0.98(6H，d，J＝6.50Hz)。
实施例712 2-(5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-1-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基)乙酮712
将2-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-1-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]乙酮(65mg，0.14mmol)、2-乙基苯并咪唑(23mg，0.16mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(4mg，2.5mol％)、XPhos(7mg，10mol％)和Cs2CO3(70mg，0.21mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在110℃加热24小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱产物。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为10-95％的20nM NEt3/水于乙腈中)纯化，得到712，其为黄色固体(14mg，17％)。LCMS(方法I)：RT为2.58分钟，[M+H]+565.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01-7.98(1H，m)，7.76-7.75(1H，m)，7.29-7.29(2H，m)，4.41(4H，s)，4.18(2H，s)，3.93-3.75(9H，m)，3.56(2H，宽单峰)，3.34(2H，q，J＝7.47Hz)，2.90-2.70(4H，brd m)，1.43(3H，t，J＝7.47Hz)，1.23-1.21(6H，m)。
实施例713 4-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉713
在-78℃，向2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(3.5g，13.8mmol)和TMEDA(3.1mL，20.7mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入n-BuLi(8.3mL，2.5M于己烷中，20.7mmol)。使所得混合物历时45分钟温热至-30℃，然后冷却回到-78℃，接着加入3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.1g，20.7mmol)于THF(10mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时，然后用H2O淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物用Et2O研磨，过滤除去未反应的起始物质。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，30-80％)，然后用环己烷研磨得到3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，81％)。LCMS(方法A)：RT为3.50分钟[M+H]+ 453.3。
向3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.54g，10.02mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入NaH(481mg，12.02mmol，60％分散在矿物油中)，使混合物搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(750μL，12.02mmol)和15-冠-5醚(10滴)。使所得混合物搅拌2.5小时，然后真空浓缩。所得残余物在EtOAc和H2O之间分配，水层进一步用2-甲基THF萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相并真空浓缩，得到3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.30g，92％)。LCMS(方法A)：RT为4.05分钟，[M+H]+ 467.2。
将3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，6.42mmol)、2-异丙基苯并咪唑(1.24g，7.71mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(150mg，0.16mmol)、XPhos(306mg，0.64mmol)和Cs2CO3(3.14g，9.64mmol)于二噁烷(50mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在110℃加热16小时。反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，用盐水洗涤有机相，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，30-70％)，得到3-[2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.47g，65％)。LCMS(方法A)：RT为3.52分钟，[M+H]+ 591.5。
向3-[2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.47g，4.18mmol)于DCM(100mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(10mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后加入额外1.25M HCl/MeOH(20mL)。将所得混合物搅拌1.5小时，然后真空浓缩。将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物得到2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基哌啶-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(1.83g，89％)。LCMS(方法H)：RT为2.12分钟[M+H]+491.4。
使2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基哌啶-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(150mg，0.31mmol)和甲磺酰基乙烯(32μL，0.37mmol)于IMS(5mL)中的混合物在室温搅拌4小时，然后将反应混合物倒入H2O中。过滤收集所得沉淀物并真空干燥，得到713(141mg，77％)。LCMS(方法I)：RT为2.82分钟，[M+H]+597.2.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ7.92-7.91(1H，m)，7.65-7.64(1H，m)，7.24-7.23(2H，m)，4.25(4H，宽单峰)，4.00-3.85(4H，m)，3.8-3.75(4H，m)，3.40-3.20(2H，m)，3.15-3.00(4H，m)，2.95(3H，s)，2.81-2.76(4H，m)，2.30-2.20(1H，m)，2.10-2.95(2H，m)，1.84-1.74(2H，m)，1.36(6H，dd，J＝6.77，2.96Hz)。
实施例714 3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯714
向3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(208mg，0.39mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入NaH(19mg，0.47mmol，60％分散在矿物油中)，将混合物搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(29μL，66mg，0.47mmol)。将所得混合物搅拌3.5小时，然后加入更多的碘甲烷(29μL，66mg，0.47mmol)。将混合物搅拌16小时，然后真空浓缩。所得残余物在EtOAc和H2O之间分配。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，40-80％)，得到714，其为油状物(123mg，57％)。LCMS(方法I)：RT为4.49分钟，[M+H]+ 549.2.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.99-7.90(1H，m)，7.74-7.64(1H，m)，7.25-7.16(2H，m)，4.60-4.40(4H，brd m)，4.18(2H，d，J＝9.17Hz)，3.82-3.81(6H，m)，3.71(3H，s)，3.29(2H，t，J＝7.54Hz)，3.07(3H，s)，1.42-1.33(12H，m)。
实施例715 (2，2-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲酮715
向2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-羧酸(117mg，0.26mmol)、1-甲磺酰基-3，3-二甲基哌嗪(51mg，0.26mmol)和HATU(100mg，0.26mmol)于DMF(1mL)中的混合物中加入NEt3(720μL，5.18mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后在EtOAc和H2O之间分配。干燥(MgSO4)有机相并真空浓缩，所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-5％)。所得固体用EtOAc和Et2O重结晶得到715(50mg，33％)。LCMS(方法I)：RT为3.68分钟，[M+H]+582.2.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03-8.03(1H，m)，7.76-7.75(1H，m)，7.31-7.27(2H，m)，4.35(4H，宽单峰)，4.03(2H，t，J＝5.39Hz)，3.95(3H，s)，3.87(4H，t，J＝4.70Hz)，3.50(2H，t，J＝5.40Hz)，3.37(2H，q，J＝7.47Hz)，3.31(2H，s)，2.90(3H，s)，1.68(6H，s)，1.45(3H，t，J＝7.47Hz)。
实施例716 2-(3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-3-甲氧基哌啶-1-基)乙酰胺716
将实施例713的2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基哌啶-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(1.0g，2.10mmol)、2-溴乙酰胺(290mg，2.10mmol)、碘化钠(32mg，0.21mmol)和K2CO3(610mg，4.41mmol)于MeCN(20mL)中的混合物在室温搅拌66小时。反应混合物用EtOAc稀释，过滤并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)，然后用Et2O研磨得到716(675mg，59％)。LCMS(方法I)：RT为2.66分钟，[M+H]+548.2.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ7.93-7.92(1H，m)，7.66-7.62(1H，m)，7.26-7.22(2H，m)，7.14(1H，s)，7.07(1H，s)，4.26(4H，宽单峰)，3.98-3.88(4H，m)，3.80-3.75(4H，m)，3.10-3.00(4H，m)，3.00-2.90(3H，m)，2.70-2.60(1H，m)，2.45-2.35(1H，m)，2.15-1.95(2H，m)，1.95-1.77(1H，m)，1.78-1.68(1H，m)，1.37-1.37(6H，m)。
实施例717 2-(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺717
将8-(2，2-二甲基哌嗪-1-基甲基)-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(120mg，0.25mmol)、2-氯乙酰胺(50mg，0.54mmol)和NEt3(50μL，0.36mmol)于DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌5小时，然后加入更多的2-氯乙酰胺(100mg，1.07mmol)和NEt3(100μL，0.72mmol)。将所得混合物搅拌84小时，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-5％)，得到717(65mg，49％)。LCMS(方法I)：RT为2.54分钟，[M+H]+ 547.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-7.99(1H，m)，7.77-7.74(1H，m)，7.32-7.22(2H，m)，6.95(1H，宽单峰)，5.43(1H，宽单峰)，4.34(4H，宽单峰)，3.90(3H，s)，3.86(6H，t，J＝4.76Hz)，3.35(2H，q，J＝7.48Hz)，2.96(2H，s)，2.62-2.45(4H，m)，2.38(2H，s)，1.45(3H，t，J＝7.48Hz)，1.25(6H，s)。
实施例718 (S)-1-(3-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙-1-酮718
向8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(100mg，0.23mmol)、L-乳酸(23mg，0.25mmol)和DIPEA(45μL，0.25mmol)于DCM(2mL)中的混合物中加入HATU(96mg，0.25mmol)。将所得黄色混合物在室温搅拌2.5小时，然后在DCM和H2O之间分配。干燥(Na2SO4)合并的有机相并真空浓缩。将所得油状物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为20-35％的0.1％HCO2H/水于乙腈中)纯化，得到718，其为白色固体(19mg，16％)。LCMS(方法I)：RT为2.92分钟，[M+H]+ 505.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.98-7.97(1H，m)，7.90-7.80(1H，m)，7.40-7.30(2H，m)，4.33-4.32(7H，m)，4.01-4.00(1H，m)，3.86-3.85(5H，m)，3.77(3H，d，J＝1.96Hz)，3.50-3.35(4H，m)，3.19-3.17(2H，m)，1.48(3H，t，J＝7.42Hz)，1.34(3H，dd，J＝6.69，4.73Hz)。
实施例720 3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-醇720
将3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-氮杂环丁烷-3-醇(490mg，1.13mmol)、四氢吡喃-4-酮(158mg，1.58mmol)、AcOH(130μL，2.25mmol)和粉末状分子筛(640mg)于DCE(15mL)中的混合物搅拌5分钟，然后历时5分钟逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(478mg，2.25mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后加入更多的四氢吡喃-4-酮(158mg，1.58mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(478mg，2.25mmol)。将混合物搅拌2小时，然后用DCM稀释并用1MNaOH洗涤。干燥(分相器)有机相并真空浓缩。所得油状物先后通过柱色谱法(Si-PCC，2M NH3/MeOH:DCM，0-15％)和(C18，MeOH:H2O，7.5-25％)纯化。将所得残余物负载在SCX-2柱上，用DCM和MeOH洗涤所述柱，产物用2MNH3/MeOH洗脱得到720，其为白色泡沫(309mg，53％)。LCMS(方法I)：RT为2.40分钟，[M+H]+519.3.1H NMR(MeOD，400MHz)：δ8.01-8.00(1H，m)，7.66-7.61(1H，m)，7.28-7.27(2H，m)，4.38(4H，s)，4.24(2H，d，J＝8.76Hz)，3.97-3.94(2H，m)，3.85(7H，s)，3.56(2H，d，J＝8.75Hz)，3.31-3.31(5H，m)，2.54-2.52(1H，m)，1.83-1.73(2H，m)，1.38(5H，t，J＝7.49Hz)。
实施例721 1-(3-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮721
向8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(60mg，0.14mmol)、2-羟基异丁酸(17mg，0.17mmol)和DIPEA(29μL，0.17mmol)于DCM(1mL)中的混合物中加入HATU(63mg，0.17mmol)。将所得黄色混合物在室温搅拌1.5小时，然后将反应混合物负载在SCX-2柱上，用DCM和MeOH洗涤所述柱，产物用2MNH3/MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-6％)，得到721，其为泡沫(41mg，56％)。LCMS(方法I)：RT为3.00分钟，[M+H]+ 519.2.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.00-7.97(1H，m)，7.75-7.74(1H，m)，7.27-7.25(2H，m)，4.62(1H，s)，4.33(5H，s)，4.20(1H，s)，3.93(1H，s)，3.86(4H，t，J＝4.72Hz)，3.76(3H，s)，3.64(1H，s)，3.34(3H，q，J＝7.44Hz)，3.15-3.14(2H，m)，1.43-1.42(9H，m)。
实施例722 (R)-1-(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮722
将8-(2，2-二甲基哌嗪-1-基甲基)-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(100mg，0.20mmol)、D-乳酸(20mg，0.22mmol)、HATU(85mg，0.22mmol)和DIPEA(40μL，0.23mmol)于DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，2％)，得到722，其为白色固体(37mg，33％)。LCMS(方法I)：RT为2.90分钟，[M+H]+ 562.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.04-7.99(1H，m)，7.77-7.76(1H，m)，7.35-7.25(2H，m)，4.47-4.45(1H，m)，4.34(4H，宽单峰)，4.02-3.98(1H，m)，3.91(3H，s)，3.86(4H，t，J＝4.67Hz)，3.82-3.68(2H，m)，3.50-3.49(1H，m)，3.40-3.31(3H，m)，3.27-3.16(1H，m)，2.57-2.55(2H，m)，1.45(3H，t，J＝7.47Hz)，1.39-1.28(4H，m)，1.27-1.15(5H，m)。
实施例723 (S)-1-(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮723
将8-(2，2-二甲基哌嗪-1-基甲基)-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(100mg，0.20mmol)、L-乳酸(17μL，0.22mmol)、HATU(85mg，0.22mmol)和DIPEA(40μL，0.23mmol)于DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，2％)，得到723，其为白色固体(27mg，29％)。LCMS(方法I)：RT为2.90分钟，[M+H]+ 562.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-8.00(1H，m)，7.78-7.74(1H，m)，7.35-7.25(2H，s)，4.46-4.43(1H，m)，4.34(4H，宽单峰)，4.06-3.94(1H，m)，3.91(3H，s)，3.86(4H，t，J＝4.68Hz)，3.76-3.75(2H，m)，3.50-3.48(1H，m)，3.37-3.35(3H，m)，3.24-3.22(1H，m)，2.59-2.53(2H，m)，1.45(3H，t，J＝7.48Hz)，1.34-1.30(4H，m)，1.26-1.15(5H，m)。
实施例737 4-(8-(((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉737
将8-溴甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤氢溴酸盐(200mg，0.37mmol)、(3S，5R)-1-甲磺酰基-3，5-二甲基哌嗪(88mg，0.46mmol)和K2CO3(150mg，1.09mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌24小时。反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，干燥(MgSO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，然后用EtOAc重结晶得到737(57mg，28％)。LCMS(方法I)：RT为3.05分钟，[M+H]+ 568.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-7.98(1H，m)，7.76-7.75(1H，m)，7.26-7.25(2H，m)，4.34(4H，s)，4.18(2H，s)，3.87(4H，t，J＝4.70Hz)，3.84(3H，s)，3.54-3.51(2H，m)，3.35(2H，q，J＝7.48Hz)，3.29-3.23(2H，m)，2.80(3H，s)，2.68-2.66(2H，m)，1.45(3H，dd，J＝7.69，7.26Hz)，1.17(6H，d，J＝6.36Hz)。
实施例738 3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-1-异丙基氮杂环丁烷-3-醇738
在-78℃，向2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(2.5g，6.88mmol)和TMEDA(1.6mL，10.33mmol)于THF(40mL)中的混合物中加入n-BuLi(4.1mL，2.5M于己烷中，10.33mmol)。将所得混合物历时30分钟温热至-40℃，然后冷却回到-78℃，接着加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.8g，10.33mmol)于THF(10mL)中的溶液。将反应混合物历时2小时温热至-10℃，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-5％)，然后用iPrOAc和戊烷重结晶，得到3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为奶油色固体(2.4g，64％)。LCMS(方法A)：RT为2.83分钟[M+H]+535.4。
向3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(620mg，1.16mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，将所得混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用DCM和MeOH洗涤所述柱，所述产物用2MNH3/MeOH洗脱，得到3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]氮杂环丁烷-3-醇，其为黄色油状物(450mg，89％)。LCMS：(方法A)：RT为1.84分钟[M+H]+ 435.2。
将3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-氮杂环丁烷-3-醇(100mg，0.23mmol)、丙-2-酮(34μL，27mg，0.46mmol)和粉末状分子筛(150mg)于DCE(3mL)中的混合物搅拌3小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.46mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后经过滤，用DCM洗涤。用盐水洗涤滤液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为50-70％的20mM三乙胺/水于乙腈中)纯化，得到738，其为白色固体(15mg，13％)。LCMS(方法I)：RT为2.43分钟，[M+H]+477.2.1H NMR(MeOD，400MHz)：δ8.01-8.01(1H，m)，7.64-7.61(1H，m)，7.29-7.28(2H，m)，4.39(5H，s)，4.19-4.17(2H，m)，3.85(4H，s)，3.46(2H，d，J＝8.87Hz)，3.31-3.30(5H，m)，2.56-2.54(1H，m)，1.39(3H，t，J＝7.50Hz)，1.01(6H，d，J＝6.25Hz)。
实施例739 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(1-异丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉739
向3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(109mg，0.20mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将所得混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用DCM和MeOH洗涤所述柱，产物用2M NH3/MeOH洗脱得到2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤，其为油状物(72mg，80％)。LCMS：(方法A)：RT为1.86分钟[M+H]+ 449.2。
向2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(553mg，1.23mmol)和丙-2-酮(1.0mL)于MeOH(20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(30mg)，其为于MeOH(0.5mL)中的浆液，将所得混合物在氢气中在室温搅拌1.5小时。经过滤反应混合物，用MeOH洗涤并真空浓缩滤液。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，2MNH3/MeOH:EtOAc，0-12％)和(C18，MeOH:H2O，5-25％)纯化。将所得残余物负载在SCX-2柱上，用DCM和MeOH洗涤所述柱，产物用2MNH3/MeOH洗脱。所得无色泡沫用iPrOAc和戊烷重结晶，得到739，其为无色晶体(166mg，28％)。LCMS(方法I)：RT为2.48分钟，[M+H]+491.3.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03-8.02(1H，m)，7.64-7.63(1H，m)，7.29-7.28(2H，m)，4.40(4H，s)，4.05(2H，d，J＝8.89Hz)，3.86(4H，s)，3.81(3H，s)，3.57-3.55(2H，m)，3.31-3.30(2H，m)，3.10(3H，s)，2.54-2.53(1H，m)，1.40(3H，t，J＝7.50Hz)，1.02(6H，d，J＝6.24Hz)。
实施例740 4-(8-((2，2-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉740
将2-氯-8-(2，2-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基甲基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(90mg，0.21mmol)、2-乙基苯并咪唑(32mg，0.22mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(5mg，2.5mol％)、XPhos(9mg，10mol％)和Cs2CO3(95mg，0.29mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热1小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:DCM，1-3％)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为5-98％的20mM三乙胺/水于乙腈中)纯化，得到740(54mg，48％)。LCMS(方法I)：RT为2.62分钟[M+H]+ 546.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01-8.01(1H，m)，7.75-7.74(1H，m)，7.31-7.22(2H，m)，4.64(2H，t，J＝6.47Hz)，4.57(2H，t，J＝6.07Hz)，4.34(4H，宽单峰)，3.90(3H，s)，3.86(6H，t，J＝4.78Hz)，3.36-3.35(3H，m)，2.52(2H，s)，2.24(2H，s)，2.11(2H，s)，1.45(3H，t，J＝7.48Hz)，1.24(6H，s)。
实施例741 1-(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮741
将8-(2，2-二甲基哌嗪-1-基甲基)-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(100mg，0.20mmol)、2-羟基异丁酸(24mg，0.23mmol)、HATU(85mg，0.22mmol)和DIPEA(40μL，0.23mmol)于DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌17小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-3％)，得到741，其为白色固体(55mg，46％)。LCMS(方法I)：RT为2.89分钟，[M+H]+ 576.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-8.02(1H，m)，7.76-7.75(1H，m)，7.33-7.22(2H，m)，4.40-4.20(5H，m)，3.92(3H，s)，3.88-3.83(5H，m)，3.63(2H，s)，3.53(2H，s)，3.36(2H，q，J＝7.48Hz)，2.59-2.53(2H，m)，1.50(6H，s)，1.45(3H，t，J＝7.48Hz)，1.23(6H，s)。
实施例744 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-((7-(氧杂环丁烷-3-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉744
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(183mg，0.47mmol)、7-(氧杂环丁烷-3-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷(90mg，0.54mmol)和粉末状分子筛(1.0g)于DCE(10mL)中的混合物在室温搅拌6小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(144mg，0.68mmol)。将所得混合物搅拌16小时，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，5％的MeOH:EtOAc，然后1-5％的MeOH:DCM)，接着用Et2O重结晶得到744(156mg，61％)。LCMS(方法I)：RT为2.53分钟[M+H]+ 544.2.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.00-7.99(1H，m)，7.65-7.61(1H，m)，7.24-7.23(2H，m)，4.53(2H，t，J＝6.46Hz)，4.42(2H，t，J＝6.05Hz)，4.24(4H，宽单峰)，4.07(2H，s)，3.77(4H，t，J＝4.61Hz)，3.73(3H，s)，3.50-3.42(1H，m)，3.26(2H，q，J＝7.44Hz)，2.85-2.75(2H，m)，2.32(2H，t，J＝4.72Hz)，2.17(2H，宽单峰)，1.33(3H，t，J＝7.44Hz)，0.72-0.65(2H，m)，0.52-0.51(2H，m)。
实施例746 3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-醇746
将3-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，6.62mmol)、2-乙基苯并咪唑(1.16g，7.94mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(152mg，0.17mmol)，XPhos(316mg，0.66mmol)和K3PO4(2.81g，13.24mmol)于二噁烷(80mL)中的混合物用氮气吹洗，然后在90℃加热22小时，然后加入更多的三(二亚苄基丙酮)合二钯(152mg，0.17mmol)和XPhos(316mg，0.66mmol)。将所得混合物在100℃加热65小时，然后用2-甲基THF稀释，经硅胶填料过滤。滤液用H2O和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，20-85％)，得到3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.15g，85％)。LCMS(方法H)：RT为2.87分钟，[M+H]+ 563.5。
向3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，1.78mmol)于DCM(5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(5mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后加入Et2O。过滤收集所得沉淀物，用Et2O洗涤并真空干燥得到3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]哌啶-3-醇二盐酸盐(870mg，92％)。LCMS(方法H)：RT为1.84分钟[M+H]+ 463.3
将3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]哌啶-3-醇二盐酸盐(150mg，0.28mmol)、2，2-二甲基环氧乙烷(100μL，1.12mmol和DIPEA(192μL，1.12mmol)于MeCN(4mL)中的混合物在室温搅拌20小时，然后在70℃加热24小时。真空浓缩反应混合物，所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为5-30％的0.1％HCO2H/水于乙腈中)，得到746(35mg，23％)。LCMS(方法I)：RT为2.57分钟，[M+H]+ 535.2.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.03-7.98(1H，m)，7.65-7.61(1H，m)，7.28-7.21(2H，m)，5.46(1H，s)，4.45-4.05(5H，m)，3.96(3H，s)，3.77-3.76(4H，m)，3.30-3.22(2H，m)，3.07-2.99(1H，m)，2.91-2.83(1H，m)，2.70-2.60(1H，m)，2.45-2.35(1H，m)，2.26(2H，s)，2.15-2.00(1H，m)，1.96-1.69(3H，m)，1.32(3H，t，J＝7.43Hz)，1.01(6H，d，J＝15.78Hz)。
实施例747 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉747
将4-(8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉680(100mg，0.24mmol)、四氢吡喃-4-酮(34mg，0.33mmol)和4粉末状分子筛(130mg)于DCE(3mL)中的混合物搅拌5.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.48mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后经过滤，用DCM洗涤。滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-30％)和SCX-2柱(用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物)纯化。所得固体用EtOAc研磨得到747，其为白色粉末(37mg，31％)。LCMS(方法I)：RT为2.46分钟，[M+H]+ 503.1.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01-7.97(1H，m)，7.75-7.74(1H，m)，7.26(2H，s)，4.37(4H，s)，4.02-3.80(9H，m)，3.70(3H，s)，3.51-3.37(4H，m)，3.34(2H，q，J＝7.48Hz)，2.41-2.33(1H，m)，1.77-1.66(3H，m)，1.43(4H，t，J＝7.47Hz)。
实施例748 N-(2-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)乙基)-N，3-二甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-胺748
将[2-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)乙基]甲基-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)胺(87mg，0.20mmol)、2-乙基苯并咪唑(32mg，0.22mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(5mg，2.5mol％)、XPhos(9mg，10mol％)和Cs2CO3(96mg，0.30mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在110℃加热20小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-5％)，得到748，其为灰白色固体(60mg，55％)。LCMS(方法I)：RT为2.63分钟，[M+H]+ 553.1.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01-7.98(1H，m)，7.75-7.74(1H，m)，7.30-7.23(2H，m)，4.34(4H，宽单峰)，3.87(4H，t，J＝4.78Hz)，3.78(3H，s)，3.37-3.30(3H，m)，3.01-3.00(7H，m)，2.40-2.30(4H，m)，2.08-2.08(1H，m)，1.44(3H，t，J＝7.48Hz)，1.29(3H，s)。
实施例765 3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-醇765
将实施例746的3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]哌啶-3-醇二盐酸盐(150mg，0.28mmol)和DIPEA(192μL，1.12mmol)于THF(3mL)中的混合物搅拌5分钟，然后加入甲磺酰氯(22μL，0.28mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后在H2O和DCM之间分配。有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)，得到765(67mg，44％)。LCMS(方法I)：RT为3.30分钟，[M+H]+541.2.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.02-8.01(1H，m)，7.64-7.64(1H，m)，7.25-7.24(2H，m)，6.05(1H，s)，4.26(4H，宽单峰)，3.96(3H，s)，3.78(4H，t，J＝4.60Hz)，3.61(2H，s)，3.44-3.41(1H，m)，3.28-3.26(2H，m)，3.06-3.03(1H，m)，2.95(3H，s)，2.17-2.14(1H，m)，2.09-1.92(2H，m)，1.80-1.70(1H，m)，1.33(3H，t，J＝7.43Hz)。
实施例766 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉766
向3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，1.78mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入NaH(86mg，2.14mmol，60％分散在矿物油中)，将所得混合物搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(135μL，2.14mmol)和15-冠-5醚(4滴)。将所得混合物搅拌3小时，然后加入更多的NaH(86mg，2.14mmol)和碘甲烷(135μL，2.14mmol)。将所得混合物搅拌8天，然后在2-甲基THF和H2O之间分配。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯。LCMS(方法H)：RT为3.28分钟[M+H]+ 577.5。
向3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯于DCM(10mL)和MeOH(10mL)的溶液中加入4MHCl/二噁烷(10mL)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。所得残余物用Et2O研磨，过滤收集固体并真空干燥，得到2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基哌啶-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤二盐酸盐(1.0g，定量)。LCMS(方法H)：RT为2.05分钟[M+H]+ 477.2。
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基哌啶-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤二盐酸盐(150mg，0.27mmol)和DIPEA(190μL，1.09mmol)于THF(3mL)中的混合物搅拌5分钟，然后加入甲磺酰氯(21μL，0.27mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后在H2O和DCM之间分配。有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:TBME，0-100％)，得到766(39mg，26％)。LCMS(方法I)：RT为3.74分钟，[M+H]+555.2.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.05-8.04(1H，m)，7.64-7.63(1H，m)，7.28-7.24(2H，m)，4.27(4H，宽单峰)，3.97(1H，d，J＝13.24Hz)，3.92(3H，s)，3.79(4H，t，J＝4.61Hz)，3.50-3.47(2H，m)，3.28-3.26(2H，m)，3.08(3H，s)，3.05-2.95(4H，m)，2.35-2.25(1H，m)，1.98-1.95(2H，m)，1.76-1.72(1H，m)，1.35(3H，t，J＝7.43Hz)。
实施例771 (5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲酮771
将(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]甲酮(250mg，0.59mmol)、2-乙基苯并咪唑(90mg，0.62mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(15mg，2.5mol％)、XPhos(25mg，10mol％)和Cs2CO3(270mg，0.83mmol)于DMF(6mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热30分钟。反应混合物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，1-5％)，然后用Et2O和EtOAc重结晶得到771(109mg，35％)。LCMS(方法I)：RT为3.96分钟[M+H]+536.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.06-8.05(1H，m)，7.76-7.75(1H，m)，7.32-7.28(2H，m)，5.22(1H，d，J＝13.34Hz)，4.84(1H，d，J＝13.16Hz)，4.41(4H，宽单峰)，3.89(4H，t，J＝4.74Hz)，3.37(2H，q，J＝7.46Hz)，3.17-3.15(1H，m)，2.84-2.82(1H，m)，1.94(2H，t，J＝13.72Hz)，1.72-1.62(1H，m)，1.49-1.40(5H，m)，1.23(6H，d，J＝7.01Hz)。
实施例772 3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-醇772
将实施例746的3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]哌啶-3-醇二盐酸盐(150mg，0.28mmol)、四氢吡喃-2-酮(39μL，0.42mmol)、NEt3(78μL，0.56mmol)和粉末状分子筛(300mg)于DCE(3mL)中的混合物搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(119mg，0.56mmol)。将所得混合物在室温搅拌20小时，然后用DCM稀释并过滤。真空浓缩滤液，残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)。将所得残余物溶解在DCM中，用4M HCl/二噁烷处理。所得固体用Et2O研磨并真空干燥，得到772(124mg，72％)。LCMS(方法I)：RT为2.52分钟，[M+H]+ 547.2.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ9.36(1H，s)，8.18-8.14(1H，m)，7.80-7.79(1H，m)，7.50-7.48(2H，m)，4.28(4H，宽单峰)，4.10-3.90(6H，m)，3.78-3.77(5H，m)，3.43-3.39(7H，m)，3.25-3.10(1H，m)，2.30-1.65(7H，m)，1.44-1.38(3H，m)。
实施例775 (S)-2-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇775
将2-{1-[2-氯-9-甲基-6-((S)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]哌啶-4-基}丙-2-醇(200mg，0.47mmol)、2-乙基苯并咪唑(73mg，0.50mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(12mg，2.5mol％)、XPhos(20mg，10mol％)和Cs2CO3(218mg，0.67mmol)于DMF(6mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热1小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:DCM，0-5％)和(Si-PCC，MeOH:DCM，0-3％)纯化，得到775(95mg，38％)。LCMS(方法I)：RT为2.65分钟，[M+H]+ 533.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03-8.02(1H，m)，7.75-7.74(1H，m)，7.27-7.24(2H，m)，5.40(2H，宽单峰)，4.09-4.03(1H，m)，3.88(3H，s)，3.83(2H，s)，3.75-3.55(4H，m)，3.36(2H，q，J＝7.48Hz)，2.98-2.95(2H，m)，2.11(2H，t，J＝10.92Hz)，1.81-1.71(2H，m)，1.45-1.44(6H，m)，1.34-1.31(4H，m)，1.19(6H，s)。
实施例780 (1-氨基环丙基)(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)甲酮780
向(1-{4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]-3，3-二甲基哌嗪-1-羰基}环丙基)氨基甲酸叔丁酯于DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到780，其为白色泡沫(99mg，60％)。LCMS(方法I)：RT为2.67分钟，[M+H]+ 573.3.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02-8.01(1H，m)，7.76-7.75(1H，m)，7.32-7.22(2H，m)，4.34(4H，s)，3.93(3H，s)，3.88-3.86(6H，m)，3.65(2H，s)，3.48(2H，s)，3.36(2H，q，J＝7.48Hz)，2.57(2H，t，J＝5.16Hz)，1.85-1.75(2H，宽单峰)，1.45(3H，t，J＝7.46Hz)，1.23(6H，s)，1.05-0.99(2H，m)，0.81-0.80(2H，m)。
实施例781 (R)-2-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇781
将2-{1-[2-氯-9-甲基-6-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]哌啶-4-基}丙-2-醇(120mg，0.28mmol)、2-乙基苯并咪唑(46mg，0.31mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(7mg，2.5mol％)、XPhos(14mg，10mol％)和Cs2CO3(139mg，0.43mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在密封管中在110℃加热4小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH于DCM中的溶液洗脱产物。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)和(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)纯化，得到781，其为白色固体(65mg，43％)。LCMS(方法I)：RT为2.64分钟，[M+H]+533.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03-8.02(1H，m)，7.76-7.75(1H，m)，7.30-7.25(2H，m)，4.06-4.05(1H，m)，3.88(3H，s)，3.83(2H，s)，3.73(2H，s)，3.70-3.55(2H，m)，3.36(2H，q，J＝7.48Hz)，2.99-2.96(2H，m)，2.16-2.06(2H，m)，1.81-1.71(2H，m)，1.58(2H，宽单峰)，1.48-1.42(6H，m)，1.43-1.27(3H，m)，1.19(6H，s)。
实施例790 1-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮790
在-78℃，向2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(2.5g，9.86mmol)和TMEDA(四甲基乙二胺)(2.1mL，14.8mmol)于THF(80mL)中的混合物中加入n-BuLi(6mL，2.5M于己烷中，14.8mmol)。将所得混合物温热至-30℃，保持30分钟，然后冷却回到-78℃，接着加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.9g，14.8mmol)于THF(20mL)中的溶液。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌16小时，然后用H2O淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，10-75％)，得到4-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.2g，71％)。LCMS(方法H)：RT为3.52分钟[M+H]+ 453.3
将4-(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，5.52mmol)、2-乙基苯并咪唑(968mg，6.62mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(126mg，0.14mmol)、XPhos(263mg，0.55mmol)和K3PO4(2.34g，11.04mmol)于二噁烷(50mL)中的混合物用氮气吹洗，然后在100℃加热6小时，接着加入更多的三(二亚苄基丙酮)合二钯(126mg，0.14mmol)和XPhos(263mg，0.55mmol)。将所得混合物在100℃加热18小时，然后用2-甲基THF稀释并经过滤。滤液用H2O和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，40-100％)，得到4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.6g，84％)。LCMS(方法H)：RT为2.99分钟，[M+H]+ 563.4。
向4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g，2.31mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，将所得混合物在室温搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物得到4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]哌啶-4-醇(1.1g，定量)。LCMS(方法H)：RT为1.79分钟，[M+H]+ 463.3。
向4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]哌啶-4-醇(150mg，0.32mmol)、2-羟基异丁酸(41mg，0.39mmol)和DIPEA(68μL，0.39mmol)于DCM(2mL)中的混合物中加入HATU(149mg，0.39mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时，然后用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)，得到790(60mg，34％)。LCMS(方法I)：RT为3.09分钟，[M+H]+549.3.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.02-8.01(1H，m)，7.64-7.63(1H，m)，7.27-7.23(2H，m)，5.84(1H，s)，5.42(1H，s)，4.25(6H，宽单峰)，3.98(3H，s)，3.77(4H，t，J＝4.55Hz)，3.60(1H，宽单峰)，3.2-3.24(3H，m)，2.11-2.10(2H，m)，2.06-1.94(2H，m)，1.38-1.30(9H，m)。
实施例791 1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇791
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基哌啶-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤二盐酸盐(150mg，0.27mmol)、2，2-二甲基环氧乙烷(242μL，2.73mmol)和DIPEA(187μL，1.09mmol)于MeCN(3mL)中的混合物在70℃加热3小时，然后加入更多的2，2-二甲基环氧乙烷(242μL，2.73mmol)，将混合物在90℃加热6小时。真空浓缩反应混合物，所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)，得到791(51mg，34％)。LCMS(方法I)：RT为2.72分钟，[M+H]+ 549.3.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.03-8.02(1H，m)，7.64-7.63(1H，m)，7.25-7.24(2H，m)，4.26(4H，宽单峰)，4.08(1H，s)，3.91(3H，s)，3.79(4H，t，J＝4.72Hz)，3.27-3.26(2H，m)，3.20-3.15(1H，m)，3.06(3H，s)，3.01-2.97(1H，m)，2.69-2.61(1H，m)，2.46-2.38(1H，m)，2.25(2H，s)，2.17-2.14(1H，m)，1.92-1.75(3H，m)，1.33(3H，t，J＝7.43Hz)，1.03(3H，s)，0.94(3H，s)。
实施例792 4-(6-((2，2-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉792
将2-氯-6-(2，2-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(136mg，0.31mmol)、2-乙基苯并咪唑(48mg，0.33mmol)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(8mg，3mol％)、XPhos(14mg，9mol％)和Cs2CO3(143mg，0.44mmol)于DMF(4mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:DCM，0-5％)和(Si-PCC，2M NH3/MeOH:DCM，0-2％)纯化，得到792，其为奶油色固体(45mg，26％)。LCMS(方法I)：RT为2.78分钟[M+H]+548.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.97-7.96(1H，m)，7.75-7.74(1H，m)，7.32-7.22(3H，m)，4.66(2H，t，J＝6.47Hz)，4.59(2H，t，J＝6.08Hz)，4.04(4H，t，J＝4.72Hz)，3.91-3.86(6H，m)，3.46-3.45(1H，m)，3.33(2H，q，J＝7.48Hz)，2.64(2H，t，J＝4.98Hz)，2.33(2H，s)，2.14(2H，s)，1.42(3H，t，J＝7.47Hz)，1.20(6H，s)。
实施例793 (2，2-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)(5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲酮793
将(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(2，2-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮(137mg，0.30mmol)、2-乙基苯并咪唑(47mg，0.32mmol)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(8mg，2.5mol％)、XPhos(13mg，10mol％)和Cs2CO3(140mg，0.43mmol)于DMF(4mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，1-2％)，然后用EtOAc研磨得到793(22mg，13％)。LCMS(方法I)：RT为3.79分钟[M+H]+ 563.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.07-8.03(1H，m)，7.76-7.75(1H，m)，7.30-7.29(2H，m)，4.72(2H，t，J＝6.51Hz)，4.62(2H，t，J＝6.07Hz)，4.40(4H，宽单峰)，4.07-4.06(2H，m)，3.89(4H，t，J＝4.72Hz)，3.53-3.52(1H，m)，3.36(2H，q，J＝7.46Hz)，2.47(2H，t，J＝5.08Hz)，2.25(2H，s)，1.56(6H，s)，1.44(3H，t，J＝7.45Hz)。
实施例796 4-(1-((5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮796
将4-[1-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-2-酮(315mg，0.74mmol)、2-乙基苯并咪唑(120mg，0.82mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(17mg，0.02mmol)、XPhos(35mg，0.07mmol)和Cs2CO3(365mg，1.12mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在115℃加热4小时，接着在室温搅拌16小时。反应混合物经过滤，用二噁烷洗涤，真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，1-10％)，得到796(146mg，37％)。LCMS(方法G)：RT为4.90分钟，[M+H]+ 534.3.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ7.99-7.99(1H，m)，7.75(1H，s)，7.64-7.63(1H，m)，7.26-7.25(2H，m)，4.32(4H，宽单峰)，4.04(2H，s)，3.79(4H，t，J＝4.61Hz)，3.57-3.52(2H，m)，3.31(2H，s)，3.25(2H，q，J＝7.43Hz)，3.18-3.14(5H，m)，2.87(2H，s)，1.32(3H，t，J＝7.42Hz)。
实施例797 (2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(3-(4-羟基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮797
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-羧酸(215mg，0.53mmol)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(324mg，1.27mmol)和DIPEA(460μL，2.64mmol)于DMF(2mL)中的混合物搅拌5分钟，然后加入1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇(140mg，0.90mmol)/DMF(2mL)。将所得混合物搅拌2小时，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到797，其为浅黄色固体(76mg，26％)。LCMS(方法G)：RT为5.26分钟，[M+H]+546.4.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.06-8.06(1H，m)，7.76-7.75(1H，m)，7.31-7.24(2H，m)，4.72-4.71(1H，m)，4.50(1H，dd，J＝10.65，5.40Hz)，4.30-4.20(1H，m)，4.14(3H，s)，4.14-4.07(1H，m)，3.88(4H，t，J＝4.71Hz)，3.81(1H，s)，3.37(2H，q，J＝7.47Hz)，3.28-3.27(1H，m)，2.72(2H，d，J＝27.26Hz)，2.25-2.10(2H，m)，2.01-1.91(2H，m)，1.68-1.60(5H，m)，1.46-1.43(4H，m)。
实施例798 (2-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲酮798
将2-(2-环丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-羧酸(200mg，0.48mmol)、2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(78mg，0.55mmol)、HATU(205mg，0.54mmol)和DIPEA(96μL，0.55mmol)于DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌19小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:DCM，0-3％)和(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-5％)纯化，得到798，其为白色固体(138mg，53％)。LCMS(方法G)：RT为7.50分钟，[M+H]+ 545.4.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.97-7.96(1H，m)，7.68-7.67(1H，m)，7.28-7.20(2H，s)，4.91-4.82(1H，m)，4.68-4.65(1H，m)，4.40(4H，宽单峰)，3.97(3H，s)，3.86(4H，t，J＝4.70Hz)，3.18-3.10(1H，m)，2.84-2.83(2H，m)，1.94-1.92(2H，m)，1.64-1.62(1H，m)，1.44-1.43(2H，m)，1.35-1.34(2H，m)，1.24-1.22(7H，m)，1.06-1.05(2H，m)。
实施例799 (2-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲酮799
向2-(2-环丙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-羧酸(500mg，1.19mmol)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(729mg，2.86mmol)和DIPEA(500μL，2.87mmol)于DMF(10mL)中的混合物中加入4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉(288mg，2.0mmol)，将所得混合物在室温搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，将所得残余物溶解在EtOAc中，用H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-5％)，得到799，其为奶油色固体(290mg，45％)。LCMS(方法G)：RT为5.90分钟，[M+H]+ 544.5.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.99-7.99(1H，m)，7.67-7.67(1H，m)，7.28-7.20(2H，m)，4.73-4.72(1H，m)，4.70-4.00(4H，宽单峰)，4.53-4.51(1H，m)，4.29-4.21(1H，m)，4.18-4.08(4H，m)，3.87(4H，t，J＝4.67Hz)，3.78(4H，t，J＝4.60Hz)，3.30-3.30(1H，m)，2.88-2.88(1H，m)，2.47-2.45(4H，m)，1.35-1.34(2H，m)，1.06-1.05(2H，m)。
实施例800 1-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-4-甲氧基哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮800
向4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g，2.31mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入NaH(112mg，2.80mmol，60％分散在矿物油中)，将所得混合物搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(175μL，2.80mmol)和15-冠-5醚(5滴)。将所得混合物搅拌20小时，用H2O淬灭并用2-甲基THF萃取。有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，40-80％)，得到4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(915mg，69％)。LCMS(方法H)：RT为3.40分钟[M+H]+ 577.5。
向4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(915mg，1.59mmol)于DCM(15mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，将所得混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物得到2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(4-甲氧基哌啶-4-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(775mg，定量)。LCMS(方法H)：RT为1.95分钟，[M+H]+ 477.3。
向2-羟基异丁酸(49mg，0.47mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(4-甲氧基哌啶-4-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(150mg，0.32mmol)、HOBt(47mg，0.35mmol)、NMM(77μL，0.69mmol)和EDCI(91mg，0.47mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)，然后用MeOH/H2O研磨。过滤收集所得固体并真空干燥，得到800(111mg，63％)。LCMS(方法G)：RT为7.36分钟，[M+H]+ 563.4.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.05-8.04(1H，m)，7.66-7.62(1H，m)，7.25-7.24(2H，m)，5.44(1H，s)，4.26(6H，宽单峰)，3.92(3H，s)，3.78(4H，t，J＝4.52Hz)，3.30-3.23(4H，m)，3.09(3H，s)，2.26-2.16(2H，m)，2.19-2.02(2H，m)，1.35-1.33(9H，m)。
实施例811 1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮811
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(150mg，0.33mmol)、2-羟基-2-甲基丙酸(52mg，0.50mmol)，HOBt(50mg，0.37mmol)、NMM(81μL，0.74mmol)和EDCI(96mg，0.50mmol)于THF(3mL)中的混合物在室温搅拌4小时。所得混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(分相器)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，THF:EtOAc，0-50％)，然后用Et2O/环己烷研磨。过滤收集所得固体并真空干燥，得到811(108mg，60％)。LCMS(方法I)：RT为3.21分钟，[M+H]+ 535.3.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.06-8.05(1H，m)，7.64-7.63(1H，m)，7.26-7.25(2H，m)，5.23(1H，s)，5.05(1H，d，J＝10.74Hz)，4.67(1H，d，J＝10.76Hz)，4.55(1H，d，J＝10.69Hz)，4.29(4H，宽单峰)，4.16(1H，d，J＝10.75Hz)，3.79(4H，t，J＝4.62Hz)，3.73(3H，s)，3.29-3.27(2H，m)，3.09(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.43Hz)，1.30(3H，s)，1.25(3H，s)。
实施例812 4-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮812
向4-{1-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-3-基}哌嗪-2-酮(470mg，0.78mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(1mL)。将所得悬浮液在室温搅拌24小时，然后过滤收集沉淀物，用二噁烷洗涤。所得固体在EtOAc和H2O之间分配，水层用NH4OH碱化至pH 11。水相用HCl中和至pH 7，然后负载在SCX-2柱上，用H2O和MeOH洗涤所述柱，产物用2M NH3/MeOH洗脱。所得残余物通过柱色谱法纯化(C18，MeOH:H2O，30-95％)，然后负载在SCX-2柱上，用H2O和MeOH洗涤所述柱，产物用2MNH3/MeOH洗脱，得到812(69mg，17％)。LCMS(方法I)：RT为2.16分钟，[M+H]+ 517.3.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ7.95-7.94(1H，m)，7.73(1H，s)，7.63-7.62(1H，m)，7.25-7.22(2H，m)，4.24(4H，宽单峰)，3.79-3.74(6H，m)，3.46(2H，s)，3.23(3H，q，J＝7.46Hz)，3.16-3.04(5H，m)，2.84(2H，s)，2.45-2.44(2H，m)，1.31(3H，t，J＝7.45Hz)。
实施例813 4-(2-((2，2-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)吗啉813
使5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(200mg，0.51mmol)、3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基哌嗪(100mg，0.65mmol)和粉末状分子筛(200mg)于DCE(10mL)中的混合物在室温搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(150mg，0.71mmol)。将所得混合物搅拌5小时，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-1％)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为5-98％的20mM三乙胺/水于乙腈中)纯化，得到813(111mg，40％)。LCMS(方法G)：RT为6.17分钟[M+H]+549.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01-8.00(1H，m)，7.75-7.74(1H，m)，7.32-7.22(2H，m)，4.67(2H，t，J＝6.47Hz)，4.59(2H，t，J＝6.08Hz)，4.40(4H，宽单峰)，3.87(6H，t，J＝4.72Hz)，3.47-3.46(1H，m)，3.34(2H，q，J＝7.47Hz)，2.75(2H，t，J＝4.94Hz)，2.37(2H，宽单峰)，2.15(2H，宽单峰)，1.43(3H，t，J＝7.47Hz)，1.20(6H，s)。
实施例814 1-(3-((5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮814
将2-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶(209mg，0.48mmol)、2-羟基异丁酸(56mg，0.54mmol)、HATU(200mg，0.53mmol)和DIPEA(94μL，0.54mmol)于DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-2％)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为5-98％的20mM三乙胺/水于乙腈中)纯化，得到814，其为白色固体(89mg，35％)。LCMS(方法I)：RT为3.39分钟，[M+H]+ 522.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.00-7.99(1H，m)，7.75-7.74(1H，m)，7.28-7.28(2H，m)，4.62-4.12(7H，m)，4.05-3.92(1H，m)，3.88(4H，t，J＝4.76Hz)，3.45(1H，s)，3.43-3.38(2H，m)，3.33(2H，q，J＝7.47Hz)，3.27-3.21(1H，m)，1.43-1.42(9H，m)。
实施例823 1-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-4-甲氧基哌啶-1-基)-2-羟基乙酮823
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(4-甲氧基哌啶-4-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(150mg，0.32mmol)、羟基乙酸(36mg，0.47mmol)、HOBt(47mg，0.35mmol)、NMM(77μL，0.69mmol)和EDCI(91mg，0.47mmol)于THF(3mL)中的混合物在室温搅拌4小时。所得混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(分相器)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，THF:EtOAc，0-50％)，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物得到823(88mg，52％)。LCMS(方法I)：RT为3.25分钟，[M+H]+535.3.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.05-8.04(1H，m)，7.64-7.63(1H，m)，7.26-7.25(2H，m)，4.54(1H，t，J＝5.40Hz)，4.17-4.06(6H，m)，3.92(3H，s)，3.78(4H，t，J＝4.51Hz)，3.65-3.55(1H，m)，3.40-3.25(3H，m)，3.18(1H，m)，3.09(3H，s)，2.17-2.14(4H，m)，1.35(3H，t，J＝7.43Hz)。
实施例824 1-(3-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-酮824
将8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(121mg，0.28mmol)、异丁酰氯(30mg，0.29mmol)和NEt3(50μL，0.36mmol)于DCM(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-6％)，然后用Et2O研磨得到824，其为白色固体(86mg，61％)。LCMS(方法I)：RT为3.42分钟，[M+H]+ 503.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.99-7.99(1H，m)，7.75-7.74(1H，m)，7.30-7.22(2H，m)，4.50-4.20(4H，宽单峰)，4.41(1H，t，J＝8.45Hz)，4.32-4.21(1H，m)，3.98(1H，dd，J＝8.63，5.41Hz)，3.90-3.80(5H，m)，3.76(3H，s)，3.34(2H，q，J＝7.49Hz)，3.28-3.25(1H，m)，3.16-3.11(2H，m)，2.47-2.46(1H，m)，1.44(3H，t，J＝7.48Hz)，1.12(6H，dd，J＝6.82，2.82Hz)。
实施例825 环丙基(3-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮825
将8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(108mg，0.25mmol)、环丙基甲酰氯(27mg，0.25mmol)和NEt3(50μL，0.36mmol)于DCM(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，然后用Et2O研磨得到825，其为白色固体(107mg，85％)。LCMS(方法I)：RT为3.33分钟，[M+H]+ 501.2.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.99-7.98(1H，m)，7.76-7.73(1H，m)，7.32-7.22(2H，m)，4.53(1H，t，J＝8.31Hz)，4.45-4.20(4H，宽单峰)，4.28(1H，t，J＝9.30Hz)，4.09(1H，dd，J＝8.45，5.41Hz)，3.86(5H，t，J＝4.77Hz)，3.77(3H，s)，3.34-3.33(3H，m)，3.18-3.15(2H，m)，1.45-1.43(4H，m)，0.99-0.98(2H，m)，0.77-0.76(2H，m)。
实施例826 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉826
向2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(100mg，0.22mmol)于IMS(2mL)中的溶液中加入甲磺酰基乙烯(21μL，0.25mmol)，将所得混合物在室温搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)。所得残余物用EtOAc和环己烷研磨，真空干燥所得固体得到826(83mg，67％)。LCMS(方法I)：RT为2.65分钟，[M+H]+ 555.3.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.05-8.05(1H，m)，7.64-7.63(1H，m)，7.26-7.25(2H，m)，4.27(4H，宽单峰)，4.02(2H，d，J＝7.94Hz)，3.79(4H，t，J＝4.57Hz)，3.72(3H，s)，3.42(2H，d，J＝7.99Hz)，3.28-3.25(2H，m)，3.17(2H，t，J＝6.52Hz)，3.05(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.53Hz)，1.40(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.43Hz)。
实施例827 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉827
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(100mg，0.22mmol)、四氢吡喃-4-酮(27mg，0.27mmol)和AcOH(50μL)于DCE(2mL)中的混合物在室温搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(104mg，0.49mmol)。将所得混合物搅拌18小时，然后在DCM和H2O之间分配。干燥(分相器)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)，然后用MeCN和H2O研磨，真空干燥所得固体得到827(92mg，82％)。LCMS(方法I)：RT为2.65分钟，[M+H]+555.3.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.04-8.04(1H，m)，7.65-7.62(1H，m)，7.25-7.24(2H，m)，4.40-4.10(4H，宽单峰)，3.91(2H，d，J＝8.05Hz)，3.80-3.79(6H，m)，3.71(3H，s)，3.41(2H，d，J＝8.07Hz)，3.28-3.26(4H，m)，3.02(3H，s)，2.37-2.28(1H，m)，1.67-1.63(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.43Hz)，1.23-1.10(2H，m)。
实施例828 3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯828
在5℃，向3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.56mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(275μL，0.62mmol，50％于THF中的溶液)于THF(3mL)中的溶液。将所得混合物在5℃搅拌15分钟，然后温热至室温并再搅拌15分钟。反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配，干燥(分相器)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，EtOAc:环己烷，35-85％)，得到828，其为浅黄色固体(238mg，79％)。LCMS(方法I)：RT为4.65分钟，[M+H]+ 537.4.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.05-8.04(1H，m)，7.64-7.64(1H，m)，7.26-7.25(2H，m)，4.77(2H，dd，J＝20.08，10.62Hz)，4.60-4.10(4H，宽单峰)，4.48(2H，dd，J＝21.54，10.50Hz)，3.79(4H，t，J＝4.55Hz)，3.76(3H，d，J＝1.32Hz)，3.28-3.27(2H，m)，1.42(9H，s)，1.34(3H，t，J＝7.46Hz)。
实施例829 (S)-1-(4-((5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮829
将2-(2，2-二甲基哌嗪-1-基甲基)-5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶(200mg，0.41mmol)、L-乳酸(34μL，85％的H2O水溶液)，HATU(170mg，0.45mmol)和DIPEA(80μL，0.46mmol)于DCM(4mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-2％)和(C18，MeOH:H2O，10-20％)纯化。将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物得到829(41mg，18％)。LCMS(方法I)：RT为3.79分钟，[M+H]+ 565.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03-7.98(1H，m)，7.76-7.75(1H，m)，7.32-7.22(2H，m)，4.41-4.38(5H，m)，4.08-4.01(1H，m)，3.89-3.88(5H，m)，3.79-3.77(1H，m)，3.59-3.44(2H，m)，3.34(2H，q，J＝7.47Hz)，3.27-3.25(1H，m)，2.75(2H，s)，1.44(3H，t，J＝7.47Hz)，1.37-1.35(3H，m)，1.27-1.11(6H，m)。
实施例833 1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇833
向2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(100mg，0.22mmol)于MeCN(2mL)中的溶液中加入2，2-二甲基环氧乙烷(198μL，2.23mmol)，将所得混合物在80℃搅拌3小时，然后加入更多的2，2-二甲基环氧乙烷(1.0mL，11.15mmol)。将反应混合物在80℃再搅拌20小时，然后真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-20％)，然后用Et2O研磨，真空干燥所得固体得到833(31mg，27％)。LCMS(方法I)：RT为2.59分钟，[M+H]+ 521.3.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.04-8.04(1H，m)，7.66-7.62(1H，m)，7.25-7.24(2H，m)，4.29(4H，宽单峰)，4.07(1H，s)，3.99(2H，d，J＝8.32Hz)，3.80(4H，t，J＝4.57Hz)，3.70(3H，s)，3.52(2H，d，J＝8.34Hz)，3.34-3.19(2H，m)，3.02(3H，s)，2.43(2H，s)，1.34(3H，t，J＝7.43Hz)，1.05(6H，s)。
实施例834 4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉834
向3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(235mg，0.44mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，将所得混合物在室温搅拌3.5小时。真空浓缩反应混合物，将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH/DCM洗涤所述柱，并且用2M NH3/MeOH洗脱产物。所得残余物用Et2O研磨，真空干燥所得固体得到834(185mg，97％)。LCMS(方法I)：RT为2.50分钟，[M+H]+ 437.3.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.06-8.05(1H，m)，7.64-7.63(1H，m)，7.28-7.24(2H，m)，4.60-4.10(4H，宽单峰)，4.26(2H，dd，J＝19.18，10.17Hz)，4.01(2H，dd，J＝22.47，10.23Hz)，3.80(4H，t，J＝4.63Hz)，3.74-3.73(3H，m)，3.28-3.27(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.43Hz)。
实施例839 1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-2-醇839
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(90mg，0.21mmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(1mL)于IMS(2mL)中的混合物加热至80℃，保持24小时，然后真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-5％)，然后用Et2O研磨。所得残余物进一步通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为5-95％的0.1％HCO2H/水于乙腈中)，得到839(22mg，21％)。LCMS(方法I)：RT为2.63分钟，[M+H]+ 509.3.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.04-8.03(1H，m)，7.65-7.62(1H，m)，7.26-7.25(2H，m)，4.28(4H，宽单峰)，4.14(2H，dd，J＝18.78，9.71Hz)，3.82-3.74(9H，m)，3.31-3.29(4H，m)，1.34(3H，t，J＝7.43Hz)，1.07(6H，s)。
实施例840 (S)-1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙-1-酮840
向2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-8-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤(100mg，0.22mmol)和L-乳酸钠(38mg，0.34mmol)于DCM(2mL)中的混合物中加入HOBt(33mg，0.25mmol)和EDCI(64mg，0.34mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时，然后在DCM和饱和NH4Cl水溶液之间分配。干燥(分相器)有机相，真空浓缩，所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-25％)。所得残余物用Et2O研磨并进一步通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为45-60％的0.1％HCO2H/水于MeOH中)，得到840(29mg，23％)。LCMS(方法I)：RT为3.10分钟，[M+H]+ 521.3.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.44(1H，宽单峰)，8.07-8.03(1H，m)，7.64-7.63(1H，m)，7.25-7.24(2H，m)，5.24(1H，宽单峰)，4.94(1H，dd，J＝21.10，10.14Hz)，4.59-4.58(2H，m)，4.46-4.12(4H，宽单峰)，4.18-4.17(2H，m)，3.79(4H，t，J＝4.51Hz)，3.72(3H，s)，3.34-3.32(2H，m)，3.09(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.43Hz)，1.20(3H，d，J＝6.71Hz)。
实施例846 (5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲酮846
将(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(98mg，0.23mmol)、2-乙基苯并咪唑(36mg，0.25mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(6mg，2.5mol％)、XPhos(10mg，9mol％)和Cs2CO3(107mg，0.33mmol)于DMF(3mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热30分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-4％)，然后用EtOAc研磨得到846，其为白色固体(61mg，50％)。LCMS(方法I)：RT为2.96分钟，[M+H]+ 535.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.09-8.05(1H，m)，7.80-7.75(1H，m)，7.31-7.30(2H，m)，4.68-4.67(1H，m)，4.60-4.20(4H，宽单峰)，4.52(1H，dd，J＝10.01，5.05Hz)，4.33-4.27(1H，m)，4.17(1H，dd，J＝10.73，5.02Hz)，3.89(4H，t，J＝4.65Hz)，3.78(4H，t，J＝4.57Hz)，3.42-3.33(3H，m)，2.52-2.35(4H，m)，1.46(3H，t，J＝7.44Hz)。
实施例849 2-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙醇849
在0℃，向1-{3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基}-2-羟基乙酮(88mg，0.17mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入BH3.THF复合物(350μL，0.35mmol，1M溶液)，将所得混合物搅拌1小时。加入更多的BH3.THF复合物(800μL，0.80mmol)，将混合物在室温搅拌17小时。用H2O淬灭反应混合物，用2M HCl酸化，然后负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。将所得残余物溶解在MeCN和H2O的混合物中并将其冻干，得到849，其为白色固体(74mg，86％)。LCMS(方法I)：RT为2.48分钟，[M+H]+493.4.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.04-8.04(1H，m)，7.64-7.63(1H，m)，7.27-7.23(2H，m)，4.50-4.42(1H，m)，4.39-4.14(4H，brd m)，4.05-3.98(2H，m)，3.80(4H，t，J＝4.56Hz)，3.70(3H，s)，3.52-3.45(2H，m)，3.40(2H，q，J＝5.63Hz)，3.34-3.24(2H，m)，3.01(3H，s)，2.65-2.57(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.43Hz)。
实施例850 2-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-醇850
向2-{3-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-3-氟氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基丙酸乙酯(40mg，0.07mmol)于IMS(4mL)中的溶液中加入NaBH4(28mg，0.73mmol)，将所得混合物在室温搅拌3小时。加入更多的NaBH4(28mg，0.73mmol)，将混合物再搅拌18小时。反应混合物用H2O淬灭，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，然后溶解在MeCN和H2O的混合物中，将其冻干得到850，其为白色固体(20mg，54％)。LCMS(方法I)：RT为2.64分钟，[M+H]+509.4.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.05-8.04(1H，m)，7.64-7.63(1H，m)，7.26-7.25(2H，m)，4.58-4.49(1H，m)，4.44-4.14(4H，brd m)，4.08(2H，dd，J＝18.70，9.19Hz)，3.81-3.74(9H，m)，3.28-3.26(2H，m)，3.19(2H，d，J＝5.40Hz)，1.34(3H，t，J＝7.43Hz)，0.91(6H，s)。
实施例851 1-(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮851
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-哌啶-4-基甲基-9H-嘌呤(230mg，0.50mmol)、异丁酰氯(59mg，0.55mmol)和NEt3(140μL，1.00mmol)于DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌5小时，然后真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-5％)，然后进一步通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为40-98％的20mM三乙胺/水于乙腈中)，得到851，其为白色固体(57mg，21％)。LCMS(方法I)：RT为3.69分钟，[M+H]+ 531.4.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.01-8.00(1H，m)，7.63-7.62(1H，m)，7.27-7.23(2H，m)，4.40(1H，d，J＝13.34Hz)，4.25(4H，宽单峰)，3.94(1H，d，J＝13.78Hz)，3.77-3.74(7H，m)，3.26(2H，q，J＝7.45Hz)，3.01(1H，t，J＝13.02Hz)，2.87-2.85(3H，m)，2.50-2.50(1H，m)，2.12-2.08(1H，m)，1.77-1.73(2H，m)，1.33(3H，t，J＝7.44Hz)，1.29-1.07(2H，m)，1.00-0.98(6H，m)。
实施例852 环丙基(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮852
将2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-哌啶-4-基甲基-9H-嘌呤(230mg，0.50mmol)、环丙基甲酰氯(50μL，0.55mmol)和NEt3(140μL，1.00mmol)于DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌5小时，然后真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-5％)，然后进一步通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为40-98％的20mM三乙胺/水于乙腈中)，得到852，其为白色固体(46mg，17％)。LCMS(方法I)：RT为3.59分钟，[M+H]+529.4.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.03-7.99(1H，m)，7.64-7.63(1H，m)，7.25-7.24(2H，m)，4.45-4.10(6H，m)，3.77-3.75(6H，m)，3.27-3.24(3H，m)，3.16-3.00(1H，m)，2.86(2H，d，J＝7.07Hz)，2.64-2.47(1H，m)，2.20-2.08(1H，m)，2.01-1.93(1H，m)，1.79-1.71(2H，m)，1.33(3H，t，J＝7.43Hz)，1.30-1.07(2H，m)，0.74-0.66(4H，m)。
实施例854 2-羟基-1-(3-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-酮854
将乙酸1，1-二甲基-2-{3-[9-甲基-2-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-1-基}-2-氧代乙酯(56mg，0.17mmol)和LiOH(84μL，0.33mmol，4M溶液)于THF(3mL)和MeOH(1mL)中的混合物在室温搅拌18小时。加入更多的LiOH(495μL，1.98mmol，4M溶液)，将混合物在50℃搅拌5天。真空浓缩反应混合物，将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-5％)，然后在DCM和H2O之间分配，干燥(Na2SO4)有机相并真空浓缩。将所得残余物溶解在MeCN和H2O的混合物中，将其冻干得到854，其为白色固体(62mg，70％)。LCMS(方法I)：RT为3.15分钟，[M+H]+ 533.4.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ7.87-7.86(1H，m)，7.65-7.64(1H，m)，7.25-7.24(2H，m)，5.02(1H，宽单峰)，4.57(1H，t，J＝8.92Hz)，4.25(4H，宽单峰)，4.18(1H，dd，J＝10.40，5.66Hz)，4.03(1H，t，J＝9.00Hz)，3.91-3.90(1H，m)，3.76(4H，t，J＝4.59Hz)，3.72(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝9.99，5.41Hz)，3.22-3.21(3H，m)，1.36(3H，s)，1.34(3H，s)，1.25(6H，d，J＝2.06Hz)。
实施例855 2-羟基-2-甲基-1-(3-((9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮855
将乙酸1，1-二甲基-2-{3-[9-甲基-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]氮杂环丁烷-1-基}-2-氧代乙酯(125mg，0.23mmol)和LiOH(114μL，0.46mmol，4M溶液)于THF(3mL)和MeOH(1mL)中的混合物在室温搅拌18小时。加入更多的LiOH(343μL，1.37mmol，4M溶液)，将混合物在50℃搅拌5天。真空浓缩反应混合物，将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-10％)，然后溶解在MeCN和H2O的混合物中，将其冻干得到855，其为白色固体(88mg，77％)。LCMS(方法I)：RT为2.88分钟，[M+H]+505.3。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.09-8.08(1H，m)，7.64-7.61(1H，m)，7.28-7.27(2H，m)，5.02(1H，宽单峰)，4.57(1H，t，J＝8.94Hz)，4.26(4H，宽单峰)，4.17(1H，dd，J＝10.24，5.60Hz)，4.03(1H，t，J＝8.97Hz)，3.77(4H，t，J＝4.64Hz)，3.74(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝9.96，5.41Hz)，3.21-3.20(3H，m)，2.85(3H，s)，1.28-1.21(6H，m)。
实施例859 (S)-1-(3-((2-(2-(1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-酮859
向(S)-1-[1-(8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇(70mg，0.16mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(30μL，0.17mmol)和异丁酰氯(17μL，0.16mmol)，将所得混合物在室温搅拌1小时。反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配，干燥(分相器)有机相并真空浓缩。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:EtOAc，0-30％)和(Si-PCC，MeOH:DCM，0-8％)纯化，得到859(22mg，27％)。LCMS(方法I)：RT为3.46分钟，[M+H]+ 519.3.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ7.95-7.95(1H，m)，7.70-7.69(1H，m)，7.30-7.26(2H，m)，5.59-5.57(1H，m)，5.39(1H，d，J＝6.33Hz)，4.39-4.10(4H，宽单峰)，4.34(1H，t，J＝8.25Hz)，4.02(1H，t，J＝8.79Hz)，3.95(1H，dd，J＝8.47，5.27Hz)，3.80-3.75(4H，m)，3.72(3H，s)，3.67-3.65(1H，m)，3.27-3.21(3H，m)，2.48-2.39(1H，m)，1.60(3H，d，J＝6.48Hz)，0.98(3H，d，J＝1.76Hz)，0.96(3H，d，J＝1.78Hz)。
实施例860 (R)-1-(3-((2-(2-(1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-酮860
向(R)-1-[1-(8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇(57mg，0.13mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入DIPEA(24μL，0.14mmol)和异丁酰氯(14μL，0.13mmol)，将所得混合物在室温搅拌1小时。反应混合物在DCM和H2O之间分配，干燥(分相器)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-8％)，得到860(16mg，24％)。LCMS(方法I)：RT为3.46分钟，[M+H]+ 519.3.1HNMR(DMSO，400MHz)：δ7.96-7.95(1H，m)，7.70-7.69(1H，m)，7.30-7.25(2H，m)，5.58-5.57(1H，m)，5.39(1H，d，J＝6.34Hz)，4.36-4.09(4H，宽单峰)，4.35(1H，t，J＝8.22Hz)，4.02(1H，t，J＝8.79Hz)，3.95-3.94(1H，m)，3.80-3.75(4H，m)，3.72(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝9.77，5.28Hz)，3.24-3.23(3H，m)，2.45-2.44(1H，m)，1.60(3H，d，J＝6.49Hz)，0.98(3H，d，J＝1.77Hz)，0.97(3H，d，J＝1.79Hz)。
实施例861 (R)-2-羟基-1-(3-((2-(2-(1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-酮861
向(R)-1-[1-(8-(氮杂环丁烷-3-基)甲基-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇(57mg，0.13mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入2-羟基-2-甲基-丙酸(15mg，0.14mmol)，HOBt(19mg，0.14mmol)，NMM(31μL，0.28mmol)和EDCI(27mg，0.14mmol)，将所得混合物在室温搅拌1小时。反应混合物在DCM和H2O之间分配，干燥(分相器)有机相并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到861(14mg，21％)。LCMS(方法I)：RT为3.05分钟，[M+H]+ 535.3.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ7.97-7.94(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.30-7.26(2H，m)，5.58-5.57(1H，m)，5.39(1H，d，J＝6.33Hz)，5.02(1H，s)，4.57-4.56(1H，m)，4.39-4.14(4H，宽单峰)，4.18(1H，dd，J＝10.39，5.70Hz)，4.04-4.02(1H，m)，3.80-3.75(4H，m)，3.72(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝9.67，5.21Hz)，3.23-3.20(2H，m)，1.60(3H，d，J＝6.48Hz)，1.25(6H，s)。
实施例862 (S)-1-(4-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌啶-1-基)-2-羟基丙-1-酮862
向2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-8-哌啶-4-基甲基-9H-嘌呤盐酸盐(13mg，0.02mmol)，L-乳酸钠(5mg，0.04mmol)和HOBt(4mg，0.03mmol)于THF(1mL)中的混合物中加入NMM(5μL，0.05mmol)和EDCI(8mg，0.04mmol)，将所得混合物在室温搅拌1小时。反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，2M NH3/MeOH:DCM，0-10％)，得到862(12mg，92％)。LCMS(方法I)：RT为3.18分钟，[M+H]+ 533.3.1HNMR(MeOD，400MHz)：δ8.00-7.96(1H，m)，7.65-7.61(1H，m)，7.28-7.27(2H，m)，4.56-4.54(2H，m)，4.33(4H，宽单峰)，4.04-4.04(1H，m)，3.84(4H，t，J＝4.75Hz)，3.79(3H，s)，3.17-3.04(2H，m)，2.92-2.86(2H，m)，2.76-2.64(1H，m)，2.28-2.25(1H，m)，1.92-1.82(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.51Hz)，1.36-1.26(6H，m)。
实施例863 1-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-羰基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮863
向4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(58mg，0.10mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将所得混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物并与DCM共沸，得到[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]哌啶-4-基甲酮。LCMS(方法A)：RT为2.03分钟，[M+H]+475.3。
向[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]哌啶-4-基甲酮和NEt3(27μL，0.20mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入异丁酰氯(10μL，0.12mmol)，将所得混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用H2O淬灭并用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相并真空浓缩，将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为40-70％的0.1％NH4OH/水于乙腈中)，得到863(7mg，13％)。LCMS(方法I)：RT为4.19分钟，[M+H]+ 545.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.06-8.05(1H，m)，7.88-7.81(1H，m)，7.39-7.31(2H，m)，4.75-4.63(2H，m)，4.14-4.02(5H，m)，3.93-3.91(5H，m)，3.51-3.40(2H，m)，3.31-3.40(1H，m)，2.84-2.82(2H，m)，2.08-1.96(2H，m)，1.89-1.62(4H，m)，1.49(3H，t，J＝7.43Hz)，1.20-1.12(6H，m)。
实施例864 (1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲酮864
向4-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(58mg，0.10mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将所得混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物并与DCM共沸得到[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]哌啶-4-基甲酮。LCMS(方法A)：RT为2.03分钟，[M+H]+475.3
向[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]哌啶-4-基甲酮(47mg，0.10mmol)和NEt3(27μL，0.20mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入环丙基甲酰氯(10μL，0.12mmol)，将所得混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用H2O淬灭，用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相并真空浓缩，将所得残余物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为30-70％的0.1％NH4OH/水于乙腈中)，得到864(13mg，25％)。LCMS(方法I)：RT为4.06分钟，[M+H]+ 543.3.1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.07-8.06(1H，m)，7.89-7.82(1H，m)，7.40-7.30(2H，m)，4.70-4.56(3H，m)，4.39-4.28(1H，m)，4.13(3H，s)，3.93-3.90(6H，m)，3.52-3.27(3H，m)，2.94-2.80(1H，m)，2.08-1.97(2H，m)，1.97-1.57(4H，m)，1.50(3H，t，J＝7.40Hz)，1.04-0.98(2H，m)，0.79-0.78(2H，m)。
实施例865 环丙基(4-(1-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-基)甲酮865
向4-{1-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-1-羟基乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(104mg，0.18mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将所得混合物搅拌1小时。真空浓缩反应混合物并与DCM共沸，得到1-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-1-哌啶-4-基乙醇。LCMS(方法A)：RT为1.88分钟，[M+H]+ 491.2。
将1-[2-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]-1-哌啶-4-基乙醇和NEt3(74μL，0.53mmol)于DCM(5mL)中的溶液冷却至-78℃，然后加入环丙基甲酰氯(18μL，0.20mmol)。将所得混合物搅拌15分钟，然后用H2O淬灭并用DCM萃取。干燥(分相器)合并的有机物并真空浓缩。所得残余物通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为10-70％的0.1％NH4OH/水于乙腈中)，得到865，其为白色固体(44mg，44％)。LCMS(方法I)：RT为3.51分钟，[M+H]+ 559.4.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01-8.00(1H，m)，7.80(1H，d，J＝7.13Hz)，7.33-7.28(2H，m)，4.71(1H，宽单峰)，4.32(4H，宽单峰)，3.98(3H，s)，3.87(4H，t，J＝4.69Hz)，3.40(2H，q，J＝7.47Hz)，3.14-2.98(1H，m)，2.60-2.43(1H，m)，2.20-2.09(1H，m)，1.86-1.65(6H，m)，1.62-1.36(3H，m)，1.47(3H，t，J＝7.47Hz)，1.00-0.93(2H，m)，0.75-0.74(2H，m)。
实施例866 (9-甲基-2-(2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲酮866
将(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(211mg，0.50mmol)、(1H-苯并咪唑-2-基)甲基胺(81mg，0.55mmol)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(12mg，0.01mmol)，XPhos(24mg，0.05mmol)和Cs2CO3(245mg，0.75mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在105℃加热65小时。经过滤反应混合物，用二噁烷洗涤，真空浓缩滤液。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为10-90％的0.1％NH4OH/水于乙腈中)纯化，得到866，其为白色固体(54mg，20％)。LCMS(方法I)：RT为2.57分钟，[M+H]+ 533.3。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.48(1H，宽单峰)，8.27(1H，d，J＝8.02Hz)，7.51(1H，d，J＝7.84Hz)，7.20-7.19(1H，m)，7.09-7.07(1H，m)，4.73-4.66(1H，m)，4.68-4.16(4H，宽单峰)，4.50(1H，dd，J＝10.48，5.14Hz)，4.24-4.23(1H，m)，4.16-4.08(4H，m)，3.90(4H，t，J＝4.66Hz)，3.77(4H，t，J＝4.58Hz)，3.30-3.26(4H，m)，2.45-2.42(4H，m)。
实施例867 (R)-(2-(2-(1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(164mg，0.39mmol)、(R)-1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙醇(70mg，0.43mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(36mg，0.04mmol)、XPhos(75mg，0.16mmol)和Cs2CO3(255mg，0.78mmol)于甲苯(4mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热1小时。经过滤反应混合物，用甲苯洗涤并真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到867(40mg，18％)。LCMS(方法I)：RT为2.73分钟，[M+H]+ 548.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.13-8.12(1H，m)，7.85-7.81(1H，m)，7.35-7.34(2H，m)，5.64(1H，s)，5.41-5.40(1H，m)，4.78-4.20(4H，宽单峰)，4.76-4.68(1H，m)，4.60-4.50(1H，m)，4.26-4.25(1H，m)，4.20-4.10(4H，m)，3.89(4H，t，J＝4.72Hz)，3.85-3.75(4H，m)，3.37-3.29(1H，m)，2.58-2.41(4H，m)，1.80(3H，d，J＝6.53Hz)。
实施例868 (S)-(2-(2-(1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(164mg，0.39mmol)、(S)-1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙醇(70mg，0.43mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(36mg，0.04mmol)、XPhos(75mg，0.16mmol)和Cs2CO3(255mg，0.78mmol)于甲苯(4mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在140℃加热1小时。经过滤反应混合物，用甲苯和DCM洗涤并真空浓缩滤液。所得残余物通过柱色谱法纯化(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)，得到868(121mg，55％)。LCMS(方法I)：RT为2.74分钟，[M+H]+＝548.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.14-8.09(1H，m)，7.83-7.82(1H，m)，7.37-7.33(2H，m)，5.64(1H，s)，5.42-5.40(1H，m)，4.76-4.20(4H，宽单峰)，4.73-4.71(1H，m)，4.59-4.51(1H，m)，4.26-4.25(1H，m)，4.20-4.12(4H，m)，3.88(4H，t，J＝4.71Hz)，3.83-3.76(4H，m)，3.37-3.29(1H，m)，2.58-2.42(4H，m)，1.80(3H，d，J＝6.54Hz)。
实施例869 (2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将(2-氯-9-甲基-6-(吗啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基)-(3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(211mg，0.50mmol)、2-异丙基苯并咪唑(88mg，0.55mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(12mg，0.01mmol)、XPhos(24mg，0.05mmol)和Cs2CO3(245mg，0.75mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在105℃加热22小时。经过滤反应混合物，用二噁烷洗涤并真空浓缩滤液。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:DCM，0-10％)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为10-90％的0.1％NH4OH/水于乙腈中)纯化，得到869，其为白色固体(167mg，61％)。LCMS(方法I)：RT为2.86分钟，[M+H]+546.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.93-7.92(1H，m)，7.81(1H，d，J＝7.28Hz)，7.33-7.23(2H，m)，4.77-4.36(4H，宽单峰)，4.73(1H，dd，J＝10.47，7.11Hz)，4.52(1H，dd，J＝10.63，5.21Hz)，4.27-4.24(1H，m)，4.17-4.08(5H，m)，4.02-3.99(1H，m)，3.87(4H，t，J＝4.64Hz)，3.78(4H，t，J＝4.60Hz)，3.34-3.28(1H，m)，2.50-2.43(3H，m)，1.49(6H，d，J＝6.83Hz)。
实施例875 (4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)(2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲酮
将[4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]-(9-甲基-6-(吗啉-4-基)-2-三丁基锡烷基-9H-嘌呤-8-基)甲酮(101mg，0.15mmol)、5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(32mg，0.16mmol)、Pd(PPh3)4(17mg，10mol％)和Cu(TC)(6mg，20mo1％)于二噁烷(1.5mL)中的混合物用氩气吹洗，然后在微波反应器中在150℃加热20分钟。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2MNH3/MeOH洗脱产物。所得残余物进一步通过反相HPLC纯化(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为10-90％的0.1％NH4OH/水于乙腈中)，得到875，其为白色固体(22mg，29％)。LCMS(方法I)：RT为2.84分钟，[M+H]+ 505.3.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.30(1H，s)，8.07-8.05(1H，m)，7.87(1H，d，J＝8.89Hz)，7.78(1H，d，J＝1.39Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.90，7.23Hz)，4.89-4.86(1H，m)，4.64-4.61(1H，m)，4.39(4H，宽单峰)，4.03(3H，s)，3.89(4H，t，J＝4.76Hz)，3.22-3.05(1H，m)，2.81(1H，td，J＝12.92，2.90Hz)，1.98-1.95(1H，m)，1.90-1.87(1H，m)，1.66-1.59(1H，m)，1.44(2H，qd，J＝12.58，4.23Hz)，1.24(6H，d，J＝5.99Hz)。
实施例876 1-(4-((5-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-吗啉代噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮
将乙酸2-{4-[5-(2-乙基苯并咪唑-1-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基]哌啶-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代乙酯(122mg，0.21mmol)和LiOH(500μL，1.96mmol，4M溶液)于THF(3mL)和MeOH(3mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗涤所述柱，用2M NH3/MeOH洗脱产物。所得残余物先后通过柱色谱法(Si-PCC，MeOH:DCM，0-5％)和反相HPLC(PhenomenexGemini 5μm C18，梯度为40-80％的0.1％NH4OH/水于乙腈中)纯化，得到876，其为白色固体(45mg，39％)。LCMS(方法I)：RT为3.94分钟，[M+H]+ 550.4.1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.00-7.99(1H，m)，7.84-7.80(1H，m)，7.35-7.30(2H，m)，4.43(4H，宽单峰)，3.89(4H，t，J＝4.72Hz)，3.39(2H，q，J＝7.46Hz)，3.05(2H，d，J＝7.14Hz)，2.91(2H，宽单峰)，2.17-2.15(1H，m)，1.90(3H，d，J＝13.40Hz)，1.50(6H，s)，1.46(3H，t，J＝7.49Hz)，1.39-1.28(3H，m)。
实施例901 PI3K同工型抑制测定(p110 alpha，beta，gamma，delta：α，β，γ，δ)。
通过使用荧光偏振置换测定(fluorescence polarization displacement assay)测量由底物4，5磷脂酰肌醇4，5-磷酸(PIP2)形成的产物即磷脂酰肌醇3，4，5-磷酸(PIP3)的量来测定PI3K酶活性。当荧光性PIP3探针被PI3K-催化的产物从PIP3-结合蛋白GRP-1检测物中置换出来时，测量所述荧光性PIP3探针的荧光偏振的减少。在384-孔黑色Proxiplates中在以下物质存在下进行测定，所述物质为10mM Tris(pH 7.5)、50mM NaCl、4mMmgCl2、5％甘油、25μMATP、10μM PIP2(Echelon Biosciences)、0.05％3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐、1mM二硫苏糖醇和2％DMSO。通过向孔中加入40ng/mL p110α/p85α、300ng/mL p110β/p85α、40ng/mL p110γ或40ng/mLp110δ/p85α(Upstate Group，Millipore；Dundee，UK)和10μM PIP2(EchelonBiosciences)引发激酶反应。通过加入12.5mM EDTA、100nM GRP-1检测物和5nM四甲基若丹明标记的PIP3(TAMRA-PIP3；Echelon Biosciences)使所述反应在得到固定变化荧光偏振的时间点终止，与初始的速度条件一致(通常30分钟)。在室温孵育60分钟以实现标记的和未标记的PIP3结合平衡后，使用具有若丹明滤器的Envision荧光板读数仪(PerkinElmer Life andAnalytical Sciences；Wellesley，MA)在激发波长530nm和发射波长590nm测量来自每种样品的荧光发射的平行和垂直组分。所述测定能够检测0.1-2.0μM PIP3产物。使用Assay Explorer软件(MDL，San Ramon，CA.)，通过将剂量依赖抑制数据与4-参数方程拟合获得IC50值。
可选择地，在放射测定中确定对PI3K的抑制，使用纯化的重组酶和浓度为luM的ATP。将式I化合物在100％DMSO中连续稀释。将激酶反应混合物在室温孵育1小时，通过加入PBS终止反应。随后使用S形剂量-响应性曲线拟合(可变斜率)确定IC50值。
可使用相同方案确立针对p110α(alpha)PI3K结合的IC50。
可根据US 2008/0275067由重组PI3K异二聚体复合物制备重组PI3Kp110同工型α，β和δ并纯化，所述重组PI3K异二聚体复合物包括p110催化亚单元和p85调节亚单元，用BAC-TO-BAC.RTM.HT杆状病毒表达系统(GIBCO/BRL)过表达，然后进行纯化以用在生物化学测定中。如下所述，将四种I类PI 3-激酶克隆到的杆状病毒载体中：
p110δ：使用标准重组DNA技术将人p110.δ(Chantry et al.，J.Biol.Chem.(1997)272：19236-41)的FLAGTM-标记形式(Eastman Kodak Co.，US4703004；US 4782137；US 4851341)亚克隆到昆虫细胞表达载体pFastbacHTb(Life Technologies，Gaithersburg，Md.)的BamH1-Xba1位点中，从而使所述克隆与所述载体的His标记在框架中(in frame)。
p110α：与上述用于p110δ的方法类似，将p110α(Volinia et al(1994)Genomics，24(3)：427-77)的FLAGTM-标记形式亚克隆到pFastbac HTb(LfeTechnologies)的BamH1-HindIII位点中，从而使所述克隆与所述载体的His标记在框架中。
p110β：根据制造商的方案，使用特定的引物从人MARATHONTMReady脾cDNA基因库(Clontech，Palo Alto Calif)扩增A p110β(参见Hu etal(1993)mol.Cell.Biol.，13：7677-88)克隆。
从表1和表2所选择的化合物的p110δ结合IC50值和δ/α选择性包括：
实施例902 胶原诱导的关节炎效力试验
在小鼠中对为PI3Kδ抑制剂的式I化合物抑制胶原诱导的关节炎的诱导和/或发展进行试验。使DBA1/J雌性小鼠(Jackson Labs；5-6周龄)适应环境一周，然后在尾根部皮内注射0.1mL牛II型胶原乳液(100mg)和等体积完全弗氏佐剂(200mg结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis))。三周后，为了增强免疫，在尾根部向小鼠皮内注射0.1mL牛II型胶原乳液(100mg)和等体积不完全弗氏佐剂。通常，一旦动物表现出关节炎症状或临床评分为1-2时就开始给药。
使用肉眼可见评分系统对所有小鼠的每只爪的关节炎进行评价，每周2-3次。在实验结束时，获得临床评分以评价四只爪的水肿强度。每只爪指定为0-4分。当在小关节(指(趾)内关节，掌指关节，跖趾关节)或大关节(腕/腕骨(wrist/carpus)、踝/跗(ankle/tarsus))中任一处未观察到炎症症状(肿胀和发红)时，动物被评为0分。当观察到非常轻微至轻微炎症(爪或一根指(趾)肿胀和/或发红)时，动物被评为1分；2分为中度水肿(两处或多处关节肿胀)；3分为严重水肿(爪显著肿胀，其中牵涉多于两处的关节)，和；当存在非常严重水肿(全部爪和指(趾)为严重关节炎)时为4分。通过将每只爪的四个得分相加来评价每只小鼠的关节炎指数，最大得分为16。在给药后1小时(眼眶采血(orbital bleed))和给药后24小时(心脏穿刺(cardiac puncture))时提取血浆和血清样品。将样品在-20℃储存，然后进行分析。结束时，在远端胫骨处将后爪横切，刚好邻近跗关节。将左后爪和右后爪单独放置在组织学盒中并固定在10％福尔马林中。将这些爪送组织学部门(histology dept)作进一步处理。
材料：牛II型胶原，免疫级(immunization grade)，2mg/ml(5mL/小瓶)于0.05M乙酸(溶液)中，在-20℃储存，来自Chondrex，LLC，Seattle，WA。完全佐剂H37Ra，6x10mL/盒，含有1mg/ml结核分支杆菌。用于动物免疫研究，用于实验室用途，在+4℃储存，来自fromDifco Laboratories，Detroit，Michigan48232-7058 USA。不完全佐剂H37Ra，6x10mL/盒：用于动物免疫研究，用于实验室用途，在+4℃储存，来自Difco Laboratories.
实施例903 CD69全血测定
从健康志愿者获得人血液，对所述志愿者具有以下限制：1周内未用药，不吸烟。通过静脉穿刺收集血液(约20mL，从而测试8个化合物)，并装入含有肝素钠的Vacutainer管中。
受LAT团队惠赠获得短尾猴(Cynomolgus monkey)血液，所述血液来自之前未暴露于化学给药的猴子或在化学给药后经受清除期的猴子。在药代动力学或毒理学研究过程中可收集额外的犬血液抽取样(draws)。通过静脉穿刺收集血液(对于首次用于实验的猴子收集25-30mL，对于用于需要反复抽取样的研究中的猴子收集3-4mL)，装入含有肝素钠的Vacutainer管中。
对于九点剂量响应曲线，将浓度为1000或2000μM的式I化合物的PBS(20×)溶液在10％DMSO/PBS中三倍连续稀释。将每种化合物的5.5μl等分液一式两份地加至2mL 96-孔板中；加入5.5μl 10％DMSO/PBS作为对照和无刺激物孔。向每个孔中加入人全血-HWB(100μl)。搅拌后，将所述板在37℃，5％CO2，100％湿度孵育30分钟。在搅拌下，向每个孔(无刺激物孔除外)中加入羊F(ab’)2抗人IgM(10μl浓度为500μg/ml溶液，最终为50μg/ml)，将板再孵育20小时。20小时孵育结束时，将样品与荧光标记的抗体一起在37℃，5％CO2，100％湿度孵育30分钟。该试验包括诱导的对照、未染色和单染色品，用于补偿调整和初始电压设置。然后将样品用Pharmingen溶解。根据制造商的说明进行溶解。然后将样品转移到96孔板中，所述板适于在AMS 96孔系统上在BD Calibur FACs机器上运行。使用Cell Quest软件得到获得性数据和平均荧光强度值。通过FACS分析软件(Flow Jo)对结果进行初始分析。将试验化合物的IC50定义为使CD69细胞的阳性百分数(即由抗-IgM刺激的CD20阳性)减少50％的浓度(减去无刺激物背景的8个孔的平均值后获得的8个对照孔的平均值)。使用Xlfit版本3，方程201通过ActivityBase计算IC50值。
从表1和2中所选的化合物在CD69全血测定中的IC50值包括：
化合物编号 IC50(纳摩尔)
240 17.8
314 44.1
388 51.1
403 22.0
406 20.6
427 56.7
428 34.2
438 65.9
490 38.3
689 29.0
702 28.6
前述说明书视为仅对本发明的原则的阐述。此外，由于多种修改和变化对本领域技术人员是容易显而易见的，因此，不期望将本发明限制为如上所述的精确解释和方法。因此，所述合适的变化和等价物都可视为落入由随后的权利要求定义的本发明的范围内。
当单词“包含(comprise)”、“包含(comprising)”“包括(include)”、“包括(including)”和“包括(includes)”用于本说明书和随后的权利要求时，旨在具体说明所述的特征、整数、组分或步骤的存在，但它们不排除其另外的一种或多种其它特征、整数、组分、步骤或基团的存在。
参考2009年5月27日提交的美国临时申请61/181452和2009年12月17日提交的61/287607，出于所有目的，将61/181452和61/287607整体并入本文作为参考。

Claims (12)

1.式Ia的化合物或其药用盐:
其中X1为N，和X2为NR2；
R1选自
苯基，
吡啶基，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)，
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)，
-C(=O)-(C2-C20杂环基)，
其中所述杂环基选自四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基；
其中亚烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个基团，所述基团独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2CONH2、=O和-OCH3；
R2选自H和C1-C12烷基；
R3为
其中R8选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、 -NHCH(CH3)2和选自下面的基团：
n为0；
mor为吗啉基。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自以下结构：
其中，波浪线表示连接位点。
3.权利要求1的化合物，其中R2为CH3。
4.选自以下的化合物：
5.药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的化合物和赋形剂。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述赋形剂选自助流剂和稀释剂。
7.制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-4中任一项的化合物与赋形剂结合。
8.权利要求7的方法，其中所述赋形剂选自助流剂和稀释剂。
9.权利要求1-4中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗PI3激酶的p110δ同工型介导的疾病或障碍。
10.权利要求9的用途，其中所述PI3激酶的p110δ同工型介导的疾病或障碍选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍。
11.权利要求9或10的用途，其中所述药物包含额外的治疗剂，所述额外的治疗剂选自化疗药物、抗炎药物、免疫调节药物、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗肝病的药物、抗病毒药物、用于治疗血液疾病的药物、用于治疗糖尿病的药物和用于治疗免疫缺陷障碍的药物。
12.试剂盒，其用于治疗由PI3激酶的p110δ同工型介导的免疫-炎症性疾病，所述试剂盒包括：
a)药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的化合物；和
b)治疗免疫-炎症性疾病的使用说明书。
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