CN103224477A - 作为PPAR-δ活化剂的苯氧基乙酸 - Google Patents

作为PPAR-δ活化剂的苯氧基乙酸 Download PDF

Info

Publication number
CN103224477A
CN103224477A CN2013100979972A CN201310097997A CN103224477A CN 103224477 A CN103224477 A CN 103224477A CN 2013100979972 A CN2013100979972 A CN 2013100979972A CN 201310097997 A CN201310097997 A CN 201310097997A CN 103224477 A CN103224477 A CN 103224477A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
amino
phenyl
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2013100979972A
Other languages
English (en)
Inventor
P·索尔伯格
P·皮赫拉
Z·波利瓦卡
M·哈瓦拉纳克
I·派特森
J·P·摩根森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
vTv Therapeutics LLC
Original Assignee
Trans Tech Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trans Tech Pharma Inc filed Critical Trans Tech Pharma Inc
Publication of CN103224477A publication Critical patent/CN103224477A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

本发明涉及通式（I）的新颖的化合物、这些化合物作为药物组合物的应用、包括该化合物的药物组合物、和使用这些化合物和组合物进行治疗的方法。本发明的化合物为PPARδ的活化剂，并且应该可用于治疗由其介导的病况。

Description

作为PPAR-δ活化剂的苯氧基乙酸
本申请是中国专利申请号200680048573.5，申请日2006年12月21日，发明名称为“作为PPAR-Δ活化剂的苯氧基乙酸”的分案申请。
发明领域
本发明涉及新的化合物、这些化合物作为药物组合物的应用、包括所述化合物的药物组合物、和使用这些化合物和组合物进行治疗的方法。所述化合物是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-δ的活化剂。
发明背景
冠状动脉病(CAD)是II型糖尿病患者和代谢综合症患者(即，属于葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗力、高甘油三酯血症、和/或肥胖症的‘死亡四重奏’类别的患者)的主要死因。
降脂血药贝特类和抗糖尿病药噻唑烷二酮类分别表现出中等有效的甘油三酯降低活性，尽管它们作为用于在II型糖尿病患者或代谢综合症患者中经常观察到的异常脂血的单一治疗选择既没有效力又不足够有效。噻唑烷二酮类还有效地降低II型糖尿病动物模型和人类的循环葡萄糖水平。然而，贝特类化合物对血糖没有有利作用。对这些化合物的分子作用的研究显示，噻唑烷二酮类和贝特类通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族的不同转录因子而发挥它们的作用，引起特异性的酶和脱脂蛋白分别地增加和减少表达，特异性的酶和脱脂蛋白二者都是调节血浆甘油三酯含量的关键参与者。
最初报道PPARδ激活不涉及葡萄糖或三酸甘油酯水平的调节。(Berger等人，j.Biol.Chem.,1999,Vol274,pp.6718-6725)。后来被证明PPARδ激活导致db/db小鼠中HDL胆固醇水平提高。(Leibowitz等人，FEBS letters2000,473,333-336)。此外，PPARδ激动剂在剂量给予胰岛素抵抗的中年肥胖恒河猴时引起血清HDL胆固醇的剧烈的剂量依赖性升高，同时降低小密度LDL、禁食三酸甘油酯和禁食胰岛素水平(Oliver等人，PNAS2001,98,5306-5311)。相同的论文还表明，PPARδ激活提高胆固醇逆转运蛋白ATP-结合盒A1和诱导的脱脂蛋白A1-特异性胆固醇外流。PPARδ在肌肉中脂肪酸氧化的参与也已经在PPARα剔除小鼠中得到证实。Muoio等人(J.Biol.Chem.2002,277,26089-26097)表明骨骼肌中高的PPARδ水平可以补偿PPARα的不足。除了对胆固醇体内平衡的影响之外，观察到PPARδ治疗降低血浆葡萄糖和胰岛素并且在糖尿病ob/ob小鼠和高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠中改善胰岛素敏感性。(PNAS2003,100,15924-15929)。将这些观察结果合在一起提示，PPARδ激活可用于治疗和预防II型糖尿病和心血管疾病和病症，包括动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、和混合型异常脂蛋白血症(WO01/00603)。
已经报道了许多PPARδ化合物可用于治疗高血糖、高脂血症和高胆固醇血症(WO02/59098、WO01/603、WO01/25181、WO02/14291、WO01/79197、WO99/4815、WO97/28149、WO98/27974、WO97/28115、WO97/27857、WO97/28137、WO97/27847WO2004093879、WO2004092117、WO2004080947、WO2004080943、WO2004073606,WO2004063166、WO2004063165、WO2003072100、WO2004060871、WO2004005253、WO2003097607、WO2003035603、WO2004000315、WO2004000762、WO2003074495、WO2002070011、WO2003084916、US20040209936、WO2003074050、WO2003074051、WO2003074052、JP2003171275、WO2003033493、WO2003016291、WO2002076957、WO2002046154、WO2002014291、WO2001079197、WO2003024395、WO2002059098、WO2002062774、WO2002050048、WO2002028434、WO2001000603、WO2001060807、WO9728149、WO2001034200、WO9904815、WO200125226、WO2005097098、WO2005097762、和WO2005097763。
葡萄糖降低作为单一的方法不能克服与II型糖尿病和代谢综合症有关的大血管并发症。因此，II型糖尿病和代谢综合症的新的治疗必须针对同时降低与这些综合症有关的明显的高甘油三酯血症以及高血糖症的减轻。这表明，对于表现出不同程度PPARδ激活的化合物的研究将发现有效的甘油三酯和/或胆固醇和/或葡萄糖降低药物，其在疾病例如II型糖尿病、异常脂蛋白血症、X综合症(包括代谢综合症，即葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和/或肥胖症)、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)和高胆固醇血症的治疗中大的潜力。
定义
本文中所述的所有参考文献都被全文并入本文作为参考。
“取代的”表示一个或多个氢原子被指定取代基替代。意在只涵盖药学上稳定的化合物。
在提供定义的实例时，意在该定义不限于特定的实例。
本发明包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但是不同质量数的那些原子。作为一般的实例而非限制性，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
在O或S列为取代基时，分别为氧代和硫代，意在碳原子被O或S取代。例如，如果烷基被O取代，则形成醚。优选不形成杂原子-杂原子键，例如O-O、O-S、O-N、S-S、和S-N。
如本文中单独或组合使用的，术语“C1-6-烷基”表示具有所示碳原子数的直链或支链的、饱和的烃链。代表性的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。
本文中使用的术语“C1-6-烷基羰基”表示通过羰基连接的具有所示碳原子数的"C1-6-烷基"。代表性的实例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、正己基羰基、异己基羰基等。
本文中使用的术语“C1-6-烷基磺酰基"是指通过磺酰基连接的包括上述定义的“C1-6-烷基”的单价取代基。代表性的实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、叔戊基磺酰基、正己基磺酰基、异己基磺酰基等。
如本文中使用的术语“C1-6-烷基酰胺基”是指通过氨基连接的酰基；代表性的实例包括但不限于乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、特戊酰基氨基、戊酰基氨基等。
如本文中单独或组合使用的术语“C3-6-环烷基”表示具有所示碳原子数的饱和单环烃基。代表性的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
如本文中使用的术语“C2-6-烯基”表示具有2到指定碳原子数和至少一个双键的烯属不饱和的支链或直链烃基。代表性的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异-丙烯基、1,3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
如本文中使用的术语“C2-6-炔基”表示具有2到指定碳原子数和至少一个三键的不饱和的支链或直链烃基。代表性的实例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等。
如本文中使用的术语“C4-6-烯炔基”表示具有4到指定碳原子数和至少一个双键和至少一个三键的不饱和的支链或直链烃基。代表性的实例包括但不限于1-戊烯-4-炔基、3-戊烯-1-炔基、1,3-己二烯-5-炔基等。
如本文中单独或组合使用的术语“C1-6-烷氧基”是指游离价键来自醚氧的通过醚氧连接的直链或支链结构。直链烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例为异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊基氧基、异己基氧基等。
如本文中单独或组合使用的术语“C3-6-环烷氧基”表示游离价键来自醚氧的通过氧连接的具有所示碳原子数的饱和单环烃基。环烷氧基的实例为环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
如本文中单独或组合使用的术语“C1-6-烷硫基”是指具有的游离价键来自硫原子并且具有1到6个碳原子的通过二价硫原子连接的包括上述定义的"C1-6-烷基"的直链或支链单价取代基。代表性的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等。
如本文中单独或组合使用的术语“C3-6-环烷硫基”表示游离价键来自硫原子的通过二价硫原子连接的具有所示碳原子数的饱和单环烃基。代表性的实例包括但不限于环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
本文中使用的术语“C1-6-烷基亚磺酰基"是指通过亚磺酰基(-S(=O)-)连接的包括直链或支链的C1-6-烷基的单价取代基；诸如例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基等。
本文中使用的术语“C3-6-环烷基亚磺酰基"是指通过亚磺酰基(-S(=O)-)连接的包括C3-6-环烷基的单价取代基；诸如例如环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基等。
如本文中单独或组合使用的术语“C1-6-烷基氨基”是指具有的游离价键来自氮原子的通过氨基连接的直链或支链的包括上述定义的"C1-6-烷基"的单价取代基。代表性的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基等。
本文中使用的术语“C1-6-烷基氨基羰基"是指通过羰基连接的包括C1-6-单烷基氨基的单价取代基，诸如例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、2-甲基丁基氨基羰基、3-甲基丁基氨基羰基、正己基氨基羰基、4-甲基戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、正己基氨基羰基和2,2-二甲基丙基氨基羰基等。
如本文中单独或组合使用的术语“C3-6-环烷基氨基”表示具有的游离价键来自氮原子的通过氨基连接的具有所示碳原子数的饱和单环烃基。代表性的实例包括但不限于环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等。
如本文中单独或组合使用的术语“C1-6-烷氧基C1-6-烷基”是指连接于如上定义的“C1-6-烷氧基”的如上定义的"C1-6-烷基"。代表性的实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
本文中使用的术语“芳基”意在包括单环的、二环的、或多环的碳环芳族环。代表性的实例为苯基、萘基(例如萘-1-基、萘-2-基)、蒽基(例如蒽-1-基、蒽-9-基)、菲基(例如菲-1-基、菲-9-基)等。芳基还意在包括被碳环芳族环取代的单环的、二环的、或多环的碳环芳族环。代表性的实例为联苯基(例如联苯基-2-基、联苯基-3-基、联苯基-4-基)、苯基萘基(例如1-苯基萘-2-基、2-苯基萘-1-基)等。芳基还意在包括具有至少一个不饱和部分的部分饱和的二环或多环碳环(例如苯并部分)。代表性的实例为茚满基(例如茚满-1-基、茚满-5-基)、茚基(例如茚-1-基、茚-5-基)、1,2,3,4-四氢萘基(例如1,2,3,4-四氢萘-1-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、1,2,3,4-四氢萘-6-基)、1,2-二氢萘基(例如1,2-二氢萘-1-基、1,2-二氢萘-4-基、1,2-二氢萘-6-基)、芴基(例如芴-1-基、芴-4-基、芴-9-基)等。芳基还意在包括含一个或二桥的部分饱和的二环或多环碳环芳族环。代表性的实例为苯并降冰片基(例如苯并降冰片-3-基、苯并降冰片-6-基)、1,4-桥亚乙基-1,2,3,4-四氢萘基(例如1,4-桥亚乙基-1,2,3,4-四氢萘-2-基、1,4桥亚乙基-1,2,3,4-四氢萘-10-基)等。芳基还意在包括含一个或多个螺原子的部分饱和的二环或多环碳环芳族环。代表性的实例为螺[环戊烷-1,1’-茚满]-4-基、螺[环戊烷-1,1’-茚]-4-基、螺[哌啶-4,1’-茚满]-1-基、螺[哌啶-3,2’-茚满]-1-基、螺[哌啶-4,2’-茚满]-1-基、螺[哌啶-4,1’-茚满]-3’-基、螺[吡咯烷-3,2’-茚满]-1-基、螺[吡咯烷-3,1’-(3’,4’-二氢萘)]-1-基、螺[哌啶-3,1’-(3’,4’-二氢萘)]-1-基、螺[哌啶-4,1’-(3’,4’-二氢萘)]-1-基、螺[咪唑烷-4,2’-茚满]-1-基、螺[哌啶-4,1’-茚]-1-基等。“芳基”的其它实例为苯基、萘基、蒽基、菲基、薁基、芴基、茚基和并环戊二烯基。
本文中使用的术语“亚芳基"是指二价的芳香族单环或二价芳香族稠合双环或三环烃基。代表性的实例包括但不限于亚苯基、亚萘基等。
本文中使用的术语“芳基羰基”是指原子团芳基-C(=O)-。代表性的实例为苯甲酰基、萘基羰基、4-苯基苯甲酰基、蒽基羰基、菲基羰基、薁基羰基等。
本文中使用的术语“杂芳基羰基”是指原子团杂芳基-C(=O)-。代表性的实例为吡啶基羰基(例如吡啶-2-基羰基、吡啶-4-基羰基)、喹啉基羰基(例如2-(喹啉-2-基)羰基、1-(喹啉-2-基)羰基)、咪唑基羰基(例如咪唑-2-基羰基、咪唑-5-基羰基)等。
本文中使用的术语“芳基磺酰基”是指通过磺酰基连接的如上定义的“芳基”。代表性的实例包括但不限于苯基磺酰基、萘基磺酰基、蒽基磺酰基、菲基磺酰基、薁基磺酰基等。
本文中使用的术语“芳基酰胺基”是指通过氨基连接的芳基羰基。代表性的实例包括但不限于苯基羰基氨基、萘基羰基氨基、蒽基羰基氨基、菲基羰基氨基、薁基羰基氨基等。
术语“卤素"是指氟、氯、溴或碘。
术语“全卤代甲基"是指三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
术语“全卤代甲氧基"是指三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基或三碘甲氧基。
本文中使用的术语“C1-6-二烷基氨基"是指其中两个氢原子独立地被具有所示碳原子数的直链或支链烃基链取代的氨基。代表性的实例包括但不限于N,N-二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-二丙基氨基(例如N,N-(丙-1-基)2氨基、N,N-(丙-2-基)2氨基、N,N-(丙-3-基)2氨基)、N-(丁-1-基)-N-甲基氨基、N,N-(戊-1-基)2氨基等。
本文中使用的术语“酰基"是指包括通过羰基连接的如上定义的“C1-6-烷基”的单价取代基。代表性的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基、戊酰基等。
如本文中单独或组合使用的术语“杂芳基”是指包括含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元单环芳香族系统或8-10元二环芳香族系统的单价取代基。"杂芳基"的实例为吡咯基(例如吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基)、呋喃基(例如呋喃-2-基、呋喃-3-基)、噻吩基(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、
Figure BDA00002963099300071
唑基(例如
Figure BDA00002963099300072
唑-2-基、
Figure BDA00002963099300073
唑-4-基、
Figure BDA00002963099300074
唑-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)、咪唑基(例如咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基)、异
Figure BDA00002963099300075
唑基(例如异
Figure BDA00002963099300076
唑-3-基、异
Figure BDA00002963099300077
唑-4-基、异
Figure BDA00002963099300078
唑-5-基)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基)、1,2,3-三唑基(例如1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基)、1,2,4-三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基)、1,2,3-
Figure BDA00002963099300081
二唑基(例如1，2，3-
Figure BDA00002963099300082
二唑-4-基、1,2,3-
Figure BDA00002963099300083
二唑-5-基)、1,2,4-二唑基(例如1,2,4-
Figure BDA00002963099300085
二唑-3-基、1,2,4-
Figure BDA00002963099300086
二唑-5-基)、1,2,5-
Figure BDA00002963099300087
二唑基(例如1,2,5-
Figure BDA00002963099300088
二唑-3-基、1,2,5-
Figure BDA00002963099300089
二唑-4-基)、1,3,4-
Figure BDA000029630993000810
二唑基(例如1,3,4-
Figure BDA000029630993000811
二唑-2-基、1,3,4-
Figure BDA000029630993000812
二唑-5-基)、1,2,3-噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基)、1,2,4-噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基)、1,2,5-噻二唑基(例如1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,5-噻二唑-4-基)、1,3,4-噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-5-基)、四唑基(例如四唑-1-基、四唑-5-基)、吡喃基(例如吡喃-2-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、哒嗪基(例如哒嗪-2-基、哒嗪-3-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、噻二嗪基、氮杂卓基、azecinyl、吲哚基(例如吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、异吲哚基、苯并呋喃基(例如苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]呋喃-5-基、苯并[c]呋喃-2-基、苯并[c]呋喃-3-基、苯并[c]呋喃-5-基)、苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[c]噻吩-2-基、苯并[c]噻吩-3-基、苯并[c]噻吩-5-基)、吲唑基(例如吲唑-1-基、吲唑-3-基、吲唑-5-基)、中氮茚基(例如中氮茚-1-基、中氮茚-3-基)、苯并吡喃基(例如苯并[b]吡喃-3-基、苯并[b]吡喃-6-基、苯并[c]吡喃-1-基、苯并[c]吡喃-7-基)、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并噻唑基(例如苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基)、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异
Figure BDA000029630993000814
唑基、氧氮杂萘基、苯并三唑基、1,5-二氮杂萘基(例如1,8-二氮杂萘-2-基、1,7-二氮杂萘-2-基、1,6-二氮杂萘-2-基)、2,3-二氮杂萘基(例如2,3-二氮杂萘-1-基、2,3-二氮杂萘-5-基)、喋啶基、嘌呤基(例如嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基、嘌呤-8-基、嘌呤-9-基)、喹唑啉基(例如喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-6-基)、1,2-二氮杂萘基、喹啉基(例如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基)、异喹啉基(例如异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基)、喹喔啉基(例如喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基)、吡咯并吡啶基(例如吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基)、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基)、噻吩并吡啶基(例如噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[3,4-a]嘧啶基)、吡唑并吡啶基(例如吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基)、噻唑并吡啶基(例如噻唑并[3,2-d]吡啶基)、噻唑并嘧啶基(例如噻唑并[5,4-d]嘧啶基)、咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2,1-b]噻唑基)、三唑并吡啶基(例如三唑并[4,5-b]吡啶基)、三唑并嘧啶基(例如8-氮杂嘌呤基)、咔唑基(例如咔唑-2-基、咔唑-3-基、咔唑-9-基)、吩
Figure BDA00002963099300091
嗪基(例如吩
Figure BDA00002963099300092
嗪-10-基)、吩嗪基(例如吩嗪-5-基)、吖啶基(例如吖啶-9-基、吖啶-10-基)、吩噻嗪基(例如吩噻嗪-10-基)、咔啉基(例如吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基、吡啶并[3,4-b]吲哚-3-基)、菲咯啉基(例如菲咯啉-5-基)、吡咯啉基、吡唑啉基、二氢咪唑基(例如4,5-二氢咪唑-2-基、4,5-二氢咪唑-1-基)、二氢吲哚基(例如2,3-二氢吲哚-1-基、2,3-二氢吲哚-5-基)、二氢苯并呋喃基(例如2,3-二氢苯并[b]呋喃-2-基、2,3-二氢苯并[b]呋喃-4-基)、二氢苯并噻吩基(例如2,3-二氢苯并[b]噻吩-2-基、2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)、4,5,6,7-四氢苯并[b]呋喃-5-基)、二氢苯并吡喃基(例如3,4-二氢苯并[b]吡喃-3-基、3,4-二氢苯并[b]吡喃-6-基、3,4-二氢苯并[c]吡喃-1-基、二氢苯并[c]吡喃-7-基)、唑啉基(例如4,5-二氢唑-2-基、4,5-二氢唑-4-基、4,5-二氢
Figure BDA00002963099300096
唑-5-基)、异唑啉基、氧氮杂卓基、四氢吲唑基(例如4,5,6,7-四氢吲唑-1-基、4,5,6,7-四氢吲唑-3-基、4,5,6,7-四氢吲唑-4-基、4,5,6,7-四氢吲唑-6-基)、四氢苯并咪唑基(例如4,5,6,7-四氢苯并咪唑-1-基、4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-基)、四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基(例如4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基、4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基、4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)、四氢喹啉基(例如1,2,3,4-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基)、四氢异喹啉基(例如1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹喔啉基(例如1,2,3,4-四氢喹喔啉基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基)、螺[异喹啉-3,1’-环己烷]-1-基、螺[哌啶-4,1’-苯并[c]噻吩]-1-基、螺[哌啶-4,1’-苯并[c]呋喃]-1-基、螺[哌啶-4,3’-苯并[b]呋喃]-1-基、螺[哌啶-4,3’-香豆素]-1-基。
"杂芳基"的其他实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异
Figure BDA00002963099300107
唑基、
Figure BDA00002963099300108
唑基、
Figure BDA00002963099300109
二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA000029630993001010
唑基、四唑基、咔唑基喋啶基和嘌呤基。
如本文中单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的二价的5-7元单环芳香族系统或8-10元二环芳香族系统，例如亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚异噻唑基、亚异
Figure BDA00002963099300101
唑基、亚
Figure BDA00002963099300102
唑基、亚
Figure BDA00002963099300103
二唑基、亚噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚吲哚基、亚苯并咪唑基、亚苯并呋喃基、亚苯并亚噻吩基、亚喋啶基和亚嘌呤基等。
如本文中单独或组合使用的术语“杂芳基氧基”是指具有的游离价键来自氧原子的连接于氧原子的本文定义的杂芳基，例如吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、三唑基氧基、吡嗪基氧基、嘧啶基氧基、哒嗪基氧基、异噻唑基氧基、异
Figure BDA00002963099300104
唑基氧基、
Figure BDA00002963099300105
唑基氧基、
Figure BDA00002963099300106
二唑基氧基、噻二唑基氧基、喹啉基氧基、异喹啉基氧基、喹唑啉基氧基、喹喔啉基氧基、吲哚基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并呋喃基氧基、喋啶基氧基和嘌呤基氧基等。
本文中使用的术语“芳烷基"是指被芳香族烃取代的包含1到6个碳的直链或支链的饱和碳链。代表性的实例包括但不限于苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基等。
本文中使用的术语“芳基氧基"是指苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。
本文中使用的术语“芳烷氧基"是指被芳香族烃取代的C1-6-烷氧基，例如苄基氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基等。
本文中使用的术语“杂芳烷基"是指被杂芳基取代的包含1到6个碳的直链或支链的饱和碳链，诸如(2-呋喃基)甲基,(3-呋喃基)甲基,(2-噻吩基)甲基,(3-噻吩基)甲基,(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文中使用的术语“杂芳烷氧基"是指具有的游离价键来自氧原子的连接于氧原子的本文定义的杂芳基烷基。代表性的实例包括但不限于连接于氧的(2-呋喃基)甲基,(3-呋喃基)甲基,(2-噻吩基)甲基,(3-噻吩基)甲基,(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
如本文中单独或组合使用的术语“芳硫基”是指具有的游离价键来自硫原子的通过二价硫原子连接的芳基，该芳基任选地被C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基单或多取代。代表性的实例包括但不限于苯基硫,(4-甲基苯基)-硫,(2-氯苯基)硫等。
术语“杂环基”或“杂环”表示由碳原子和一到三个杂原子组成的单环、二环、或三环，其中杂原子选自氧、氮、和硫。如果存在硫，则其可为S、S(O)、或S(O)2。如果存在氮，则其可为N、NH、被取代的N、或N-氧化物。杂环为饱和或部分饱和的环。杂环的0-2个CH2基团可被C(O)代替。杂环可通过碳或氮原子连接，除非连接氮原子产生季氮。如果杂环为二环的，则环的一个或两个可存在有杂原子。如果杂环为三环的，则环的一个、两个、或全部的三个可存在有杂原子。“杂环”的实例为氮丙啶基(例如氮丙啶-1-基)、氮杂环丁基(例如氮杂环丁-1-基、氮杂环丁-3-基)、氧杂环丁基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)、咪唑烷基(例如咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基)、唑烷基(例如
Figure BDA00002963099300121
唑烷-2-基、
Figure BDA00002963099300122
唑烷-3-基、
Figure BDA00002963099300123
唑烷-4-基)、噻唑烷基(例如噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑烷-4-基)、异噻唑烷基、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基)、高哌啶基(例如高哌啶-1-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基)、吗啉基(例如吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基)、硫代吗啉基(例如硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基、硫代吗啉-4-基)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基)、四氢噻吩基、四氢-1,1-二氧代噻吩基、四氢吡喃基(例如2-四氢吡喃基)、四氢噻喃基(例如2-四氢噻喃基)、1,4-二氧杂环己基、1,3-二氧杂环己基、八氢吲哚基(例如八氢吲哚-1-基、八氢吲哚-2-基、八氢吲哚-3-基、八氢吲哚-5-基)、十氢喹啉基(例如十氢喹啉-1-基、十氢喹啉-2-基、十氢喹啉-3-基、十氢喹啉-4-基、十氢喹啉-6-基)、十氢喹喔啉基(例如十氢喹喔啉-1-基、十氢喹喔啉-2-基、十氢喹喔啉-6-基)、3-氮杂双环[3.2.2]壬基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、atropinyl、tropinyl、奎宁基、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基(例如1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基(例如1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)、8-氮杂螺[4.5]癸基(例如8-氮杂螺[4.5]癸-1-基、8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)、2-氮杂螺[5.5]十一烷基(例如2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基(例如2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)、2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷基(例如2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)、1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸基(例如1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基、1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基、和1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)。"杂环"的其它实例为吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、唑烷基、
Figure BDA00002963099300125
唑啉、异
Figure BDA00002963099300126
唑烷基、异
Figure BDA00002963099300127
唑啉、噻唑烷基、噻
Figure BDA00002963099300129
唑啉、异噻
Figure BDA000029630993001210
唑烷基、异噻
Figure BDA000029630993001211
唑啉、三唑烷基、三唑啉基、四唑烷基、四唑啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、和1,1-二氧代硫代吗啉代。
本文中使用的术语“五到八元环”是指具有3到6个原子的饱和或不饱和的、取代或未被取代的烃链或烃-杂原子链，其中它们所连接的Ar中的碳原子和邻接的碳原子形成五到八元环。
上述定义的某些术语可能在结构式中出现不止一次，在这种出现时，每个术语应该彼此独立地定义。
本文中使用的术语“任选地被取代的”是指所述基团可为未被取代的或被一个或多个指定取代基取代。当所述基团被超过一个的取代基取代时，取代基可相同或不同。
本文中使用的术语“前体药物”包括可生物水解的酰胺和可生物水解的酯，以及包括a)其中这种前体药物的可生物水解的官能度被包括在本发明的化合物中的化合物，和b)可以在给定官能团上进行生物学氧化或还原以产生本发明的药物的化合物。这些官能团的实例包括1,4-二氢吡啶、N-烷基羰基-1,4-二氢吡啶、1,4-环己二烯、叔丁基等。
术语“治疗”或“处理”涵盖对哺乳动物特别是人类的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防哺乳动物出现疾病状态，特别是这种哺乳动物易感染该疾病状态但是还没有确诊为患有该疾病状态；(b)抑制疾病状态，例如阻止或延缓其进展；和/或(c)减轻该疾病状态，例如，引起疾病状态本身或该疾病状态的一些症状的退行。
术语“药学可接受的”定义为适合于对人类给予而没有不利的结果。
术语“治疗有效量"意在包括在单独或组合给予时有效激活葡糖激酶的本发明的化合物的量。
发明详述
本发明涉及通式(I)的化合物：
Figure BDA00002963099300131
其中
Figure BDA00002963099300141
为双键，为E或Z取代的；
X1为杂环基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、羟基、氰基、氨基、氧代或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个羟基或卤素取代；或
其中X1为杂环基-C1-6-烷基、芳烷基或杂芳烷基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、羟基、氰基、氨基、氧代或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个羟基、羧基或卤素取代；或
X1为C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、氨基甲酰基或C3-6-环烷基-C1-6-烷基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基,芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、杂芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基-羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷氧基羰基、C3-6-环烷氧基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基羰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、C3-6-环烷基酰胺基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、二-(C3-6-环烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基、乙酰基或氧代取代；
X2为亚芳基或亚杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代；和
X3为芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、全卤代甲基、羟基、氰基、氨基或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基、杂芳基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代；和
Ar为亚芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、羟基或氰基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代；或
·在处于相邻位置时，两个取代基与它们连接的原子一起可形成五到八元环；和
Y1为O或S；和
Y2为O、S或CH2；和
Z为-(CH2)n-，其中n为1、2或3；和
R1为氢、卤素或选自以下的取代基：
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代；和
R2为氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基或芳基；或
其药学可接受盐、或其药学可接受的溶剂化物、或任何互变异构形式、立体异构体、包括外消旋混合物的立体异构体混合物、或多晶型物。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中X1为杂环基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、羟基、氰基、氨基、氧代或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个羟基或卤素取代；或
其中X1为杂环基-C1-6-烷基、芳烷基或杂芳烷基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、羟基、氰基、氨基、氧代或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个羟基、羧基或卤素取代；或
X1为C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、氨基甲酰基或C3-6-环烷基-C1-6-烷基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基,芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、杂芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基-羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷氧基羰基、C3-6-环烷氧基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基羰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、C3-6-环烷基酰胺基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、二-(C3-6-环烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基、乙酰基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中X1为芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、羟基、氰基、氨基、氧代或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个羟基或卤素取代；或
X1为C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、氨基甲酰基或C3-6-环烷基-C1-6-烷基，其每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基,芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、杂芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基-羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷氧基羰基、C3-6-环烷氧基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基羰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、C3-6-环烷基酰胺基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、二-(C3-6-环烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基、乙酰基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基
·卤素、羟基、氧代或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基,氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为杂环基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、羟基或氧代；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被卤素一个或多个取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为杂环基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、羟基或氧代；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或芳基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为杂环基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素或羟基；或
·C1-6-烷基、芳基、或C1-6-烷基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：
·卤素、羟基、氧代或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个羟基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：
·卤素或氧代；或
·C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个羟基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：
·卤素；或
·任选地被羟基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为被C1-6-烷基取代的芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：
·卤素或氧代；或
·C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个羟基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：
·卤素；或
·任选地被羟基或卤素取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被三氟甲基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个卤素取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个甲基或乙基取代的苯基，甲基和乙基分别被羟基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为被一个或多个甲基或乙基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基：
·卤素、羟基、氧代或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个羟基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基：
·卤素或氧代；或
·C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个羟基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基：
·卤素或氧代；或
·C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，其每一个任选地被一个或多个羟基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个C1-6-烷基取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个氧代和C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为噻吩基任选地被一个或多个C1-6-烷基取代的苯并噻吩基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基-C1-6-烷基：
·卤素、羟基、氧代或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基,氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基-C1-6-烷基：
·卤素、羟基或氧代；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基-C1-6-烷基：
·卤素、羟基或氧代；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或芳基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基-C1-6-烷基：
·卤素或羟基；或
·C1-6-烷基、芳基、或C1-6-烷基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳烷基：
·卤素、羟基、氧代或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基,氨基，其每一个任选地被一个或多个羧基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳烷基：
·卤素、羟基或氧代；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个羧基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳烷基：
·卤素、羟基或氧代；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或芳基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳烷基：
·卤素或羟基；或
·C1-6-烷基、芳基、或C1-6-烷基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被杂环基取代的芳烷基，所述杂环基任选地被一个或多个羧基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被哌啶基取代的芳烷基，所述哌啶基任选地被羧基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳烷基：
·卤素、羟基、氧代或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基,氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳烷基：
·卤素、羟基或氧代；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳烷基：
·卤素、羟基或氧代；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或芳基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳烷基：
·卤素或羟基；或
·C1-6-烷基、芳基、或C1-6-烷基磺酰基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6-烷基：
·卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、杂芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基-羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷氧基羰基、C3-6-环烷氧基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基羰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、C3-6-环烷基酰胺基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、二-(C3-6-环烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基、乙酰基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6-烷基：
·卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、杂芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、C3-6-环烷基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基-羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷氧基羰基、C3-6-环烷氧基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基羰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、C3-6-环烷基酰胺基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、C3-6-环烷基氨基羰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基、二-(C3-6-环烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基、乙酰基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6-烷基：
·卤素或羟基；或
·C1-6-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6-烷基：
·卤素或羟基；或
·C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6-烷基：
·卤素或羟基；或
·C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6-烷基：C1-6-烷基、芳基、杂环基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6-烷基：
·卤素或羟基；或
·C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6-烷基：芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6-烷基：芳基、杂芳基、杂环基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、C3-6-环烷基氨基、或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6-烷基：C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个C1-6-烷基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基取代的C1-6-烷基，每一个取代基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为被芳基取代的C1-6-烷基，所述芳基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为被芳烷基取代的C1-6-烷基，所述芳烷基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为被杂芳基取代的C1-6-烷基，所述杂芳基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为被杂芳烷基取代的C1-6-烷基，所述杂芳烷基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为被杂环基取代的C1-6-烷基，所述杂环基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被杂芳基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为被吡唑基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为被吡唑基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为被噻吩基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个杂环基取代的C1-6-烷基，所述杂环基任选地被一个或多个C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基取代的C1-6-烷基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个吗啉代、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为被吗啉代取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个C1-6-烷基磺酰基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个C1-6-烷硫基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被C1-6-烷基氨基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被C1-6-二烷基氨基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被二-(C1-6-烷基)氨基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-6-环烷基：
·卤素或羟基；或
·C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-6-环烷基：C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基-氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-6-烯基：
·卤素或羟基；或
·C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C2-6-烯基：C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的氨基甲酰基：
·卤素或羟基；或
·C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的氨基甲酰基：C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基-氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-6-环烷基-C1-6-烷基：
·卤素或羟基；或
·C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基-C1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C1-6-烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基酰胺基、芳基酰胺基、C1-6-烷基氨基羰基、二-(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氰基、羟基、羟基-C1-6-烷基或氧代取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C3-6-环烷基-C1-6-烷基：C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C3-6-环烷基氨基、二-(C1-6-烷基)氨基或二-(C3-6-环烷基-C1-6-烷基)氨基，其每一个任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、羟基或羟基-C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的亚芳基：
·卤素或
·任选地被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2为任选地被一个或多个卤素取代的亚芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的亚苯基：
·卤素或
·任选地被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2为任选地被一个或多个卤素取代的亚苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2为任选地被一个或多个C1-6-烷基取代的亚苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2为亚苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的亚杂芳基：
·卤素或
·任选地被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2为任选地被一个或多个卤素取代的亚杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X2为亚杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、全卤代甲基、或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素、全卤代甲基、或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被卤素、羟基或氨基取代；或C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被卤素、羟基或氨基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、或C3-6-环烷基氨基取代，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基取代，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被C1-6-烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基取代，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或C3-6-环烷基氨基取代，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基或芳基磺酰基取代，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被全卤代甲基、氰基或羧基；或C1-6-烷基、C2-6-烯基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基取代，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被全卤代甲基、氰基或羧基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被C1-6-烷基、C2-6-烯基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基取代，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被C1-6-烷基或C2-6-烯基取代，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被C3-6-环烷基、C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、杂芳基或C3-6-环烷基氨基取代，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基，其每一个被C3-6-环烷基、芳基或杂芳基取代，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代；
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：
·卤素、全卤代甲基、或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：
·卤素、全卤代甲基、或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被卤素、羟基或氨基取代的芳基；或C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被卤素、羟基或氨基取代的芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被一个或多个卤素取代的芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被卤素取代的芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、或C3-6-环烷基氨基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C1-6-烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或C3-6-环烷基氨基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基或芳基磺酰基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被全卤代甲基、氰基或羧基；或C1-6-烷基、C2-6-烯基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被全卤代甲基、氰基或羧基取代的芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C1-6-烷基、C2-6-烯基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C1-6-烷基或C2-6-烯基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3-6-环烷基、C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、杂芳基或C3-6-环烷基氨基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3-6-环烷基、芳基或杂芳基取代的芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代；
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：
·卤素、全卤代甲基、或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被一个或多个卤素取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被卤素取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选地被一个或多个全卤代甲基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被三氟甲基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C1-6-烷基取代的苯基，所述C1-6-烷基任选地被一个或多个C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3-6-环烷基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C1-6-烷硫基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3-6-环烷硫基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被全卤代甲硫基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C1-6-烷基亚磺酰基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3-6-环烷基亚磺酰基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被甲基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选地被一个或多个噻吩基取代的苯基，所述噻吩基任选地被一个或多个C1-6-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基：
·卤素、全卤代甲基、或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基：
·卤素、全卤代甲基、或
·C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基：
·卤素、或
·C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基或杂芳基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基：
·卤素、或
·C1-6-烷基或芳基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被卤素、羟基或氨基取代的杂芳基；或C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、或C3-6-环烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被卤素、羟基或氨基取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被一个或多个卤素取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被卤素取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、或C3-6-环烷基氨基取代的杂芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基取代的杂芳基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C1-6-烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基取代的杂芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或C3-6-环烷基氨基取代的杂芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基或芳基磺酰基取代的杂芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被全卤代甲基、氰基或羧基取代的杂芳基；或C1-6-烷基、C2-6-烯基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被全卤代甲基、氰基或羧基取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C1-6-烷基、C2-6-烯基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、全卤代甲硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基、二-(C1-6-烷基)氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基取代的杂芳基，其每一个任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C1-6-烷基或C2-6-烯基取代的杂芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3-6-环烷基、C3-6-环烷氧基、C3-6-环烷硫基、C3-6-环烷基亚磺酰基、C3-6-环烷基磺酰基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、杂芳基或C3-6-环烷基氨基取代的杂芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为被C3-6-环烷基、芳基或杂芳基取代的杂芳基，每一个取代基任选地被一个或多个C1-6-烷基或卤素取代；
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选地被一个或多个C1-6-烷基取代的苯并呋喃。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选地被一个或多个C1-6-烷基取代的苯并噻吩。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选地被一个或多个芳基取代的吡啶。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3为任选地被一个或多个选自卤素或C1-6-烷基的取代基取代的噻吩基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素；或
·C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基氧基或芳烷氧基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代；或
·在处于相邻位置时，两个取代基与它们连接的原子一起形成五元的碳环。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
·卤素；或
·C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基氧基或芳烷氧基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代；或
·在处于相邻位置时，两个取代基与它们连接的原子一起形成五元的碳环。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯基，其中，在处于相邻位置时，两个取代基与它们连接的原子一起形成五元的碳环。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为苯并呋喃基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯基，其任选地被一个或多个选自卤素或C1-6-烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯基，其任选地被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基取代，所述C1-6-烷基任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯基，其任选地被一个或多个C1-6-烷氧基取代，所述C1-6-烷氧基任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯基，其任选地被一个或多个芳基氧基取代，所述芳基氧基任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯基，其任选地被一个或多个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯基，其任选地被甲基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Ar为亚苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y1为S。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y1为O。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y2为O。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y2为S。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y2为CH2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中n为1。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中n为2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为氢或选自以下的取代基：C1-6-烷基、芳烷基、C1-6-烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为氢或选自以下的取代基：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，其每一个任选地被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为甲氧基或乙氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为氢或C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中烷基为甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中烯基为乙烯基或1-丙烯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中炔基为1-丙炔基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中烯炔基为1-戊烯-4-炔。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中芳基为苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中亚芳基为亚苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中卤素为溴、氟或氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中全卤代甲基为三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中全卤代甲氧基为三氟甲氧基,
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中杂芳基为呋喃基或噻吩基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中杂芳基为吡唑基、吡咯基或吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中杂芳基为苯并呋喃基或苯并噻吩基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中杂环基为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中亚杂芳基为亚噻吩基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中芳烷基为苄基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中芳基氧基为苯氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中芳烷氧基为苄基氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其为PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其为选择性PPARδ激动剂。
本发明的化合物的实例为：
(E)-[2-甲基-4-[3-苯基-3-[4-(苯基乙炔基)苯基]烯丙基硫]苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-苯基烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙-1-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲基苯基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]-乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(3,3-二甲基丁炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(甲基硫)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[(吡啶-2-基)乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
(E)-[4-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙炔基)苯基]-3-(4-氟苯基)烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]-苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-(3-吡唑-1-基丙炔基)苯基]烯丙基氧基]苯氧基]-乙酸；
E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[(5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3-[4-(3-(吡咯烷-1-基)丙炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3-[4-(3-(吗啉-4-基)丙炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3-[4-(3-(二甲基氨基)丙炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-[4-[3-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]苯基]-3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2-甲基-1,1-二氧代苯并[b]噻吩-5-基乙炔基)苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(6-苯基吡啶-3-基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(N-环丙基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基-氧基]苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(Z)-[4-[3-(4-环丙基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(Z)-[4-[3-(4-环丙基苯基)-3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基硫苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基亚磺酰基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[(5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(3-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基硫苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-环丙基硫苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-环丙基硫苯基)-3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-环丙基亚磺酰基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-[4-(三氟甲基硫)-苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-[4-(三氟甲基硫)-苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-[4-(甲基硫)苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[4-(羟基甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯基]-丙酸；
{4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-3-(4-苯基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(4-{(E)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；
(4-{(Z)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；
(2-甲基-4-{(Z)-3-[4-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧基}-苯氧基)-乙酸；
{2-甲基-4-[(Z)-3-苯基-3-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]-苯氧基}-乙酸；
{2-甲基-4-[(E)-3-苯基-3-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]-苯氧基}-乙酸；或
其与药学可接受的酸或碱的盐、或任何光学异构体或光学异构体混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式。
本发明的化合物的其它实例为：
(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-[4-(羟基甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；；
(E)-1-[4-[4-[1-(4-溴苯基)-3-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯氧基]丙烯基]-苯基乙炔基]苄基]哌啶-4-甲酸；
(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯；
(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯基]-丙酸；
(Z)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸；
(Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[4-(三氟甲基苯基)乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E)-[7-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯并[b]呋喃-4-基]氧基乙酸；或
其与药学可接受酸或碱的盐、或任何光学异构体或光学异构体混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式。
本发明还包括本发明化合物的药学可接受盐。这种盐包括药学可接受的酸加成盐、药学可接受的碱加成盐、药学可接受金属盐、铵盐和烷基化的铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适当的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA酸、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基-萘甲酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药学可接受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在J.Pharm.Sci.1977,66,2中列举的药学可接受盐，其被并入本文作为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁、锌、钙盐等。胺和有机胺的实例包括铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、二乙基胺、丙基胺、丁基胺、四甲基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、N-苄基苯基乙基胺、N-甲基-D-葡糖胺、胍等。阳离子氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。
药学可接受盐是通过使式I的化合物与1到4当量的碱诸如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等在溶剂如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二氧杂环己烷、异丙醇、乙醇等中反应制备的。可使用溶剂的混合物。也可使用有机碱如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍、及它们的衍生物等。或者，在适合的情况下，通过用酸诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、丁二酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等在溶剂如乙酸乙酯、乙醚、乙醇、丙酮、THF、二氧杂环己烷等中处理制备酸加成盐。也可使用溶剂的混合物。
形成本发明一部分的化合物的立体异构体可以在可能的情况下通过在工艺中使用单独的对映体形式的试剂来制备，或者在单独的对映异构体形式的试剂或催化剂的存在下进行反应来制备，或者通过常规方法拆分立体异构体混合物来制备。一些优选的方法包括使用微生物拆分、酶促拆分、在适合的情况下拆分与手性酸诸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等或手性碱诸如番木鳖碱、(R)-或(S)-苯基乙基胺、金鸡纳生物碱和它们的衍生物等形成的非对映体盐。通常使用的方法由Jaques等人在"Enantiomers,Racemates and Resolution"(WileyInterscience,1981)中汇编。更具体地，式I的化合物可通过用手性胺、氨基酸、衍生自氨基酸的氨基醇处理转化为非对映体酰胺的1:1混合物；可采用常规的反应条件以将酸转化为酰胺；非对映立体异构体可通过分级结晶或色谱法分离，可通过将纯的非对映体酰胺水解制备式I化合物的立体异构体。
形成本发明一部分的通式I的化合物的各种多晶型物可通过使式I的化合物在不同的条件下结晶化制备。例如，使用通常使用的不同的溶剂或它们的混合物用于重结晶；在不同温度下结晶化；各种冷却方式，在结晶化过程中从非常快到非常慢的冷却。还可以通过加热或熔化化合物、随后逐渐冷却或快速冷却得到多晶型物。多晶型物的存在可以通过固体探测核磁共振光谱学、红外光谱学、差示扫描量热法、粉末X射线衍射或其它这种技术来测定。
使用本领域技术人员公知的方法，本发明的化合物可以与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也被考虑为在本发明范围内。溶剂化物的实例为水合物，这是本发明的化合物能够形成的。
本发明还包括本发明化合物的前体药物，其在给药时通过代谢过程经历化学转化，然后变为活性的药理学物质。通常，这种前体药物为本发明化合物的功能性衍生物，其可容易地在体内转化为所需的式(I)的化合物。适合的前体药物衍生物的选择和制备的常规方法描述在例如“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种式I的化合物或其任何光学异构体或几何异构体或互变异构形式(包括这些的混合物或其药学可接受盐)作为活性成分，以及一种或多种药学可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供用于治疗的新颖的式I的化合物。
在一个方面中，本发明提供可用作PPAR-δ活化剂的新颖的化合物或其药学可接受盐。
在另一个方面中，本发明提供改善线粒体能量输出的新颖的化合物。
在另一个方面中，本发明提供新颖的药物组合物，包括药学可接受载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学可接受盐。
在另一个方面中，本发明涉及治疗和/或预防I型或II型糖尿病的方法。
在又一个方面中，本发明涉及一种或多种通式I的化合物或其药学可接受盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗和/或预防I型或II型糖尿病。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于治疗和/或预防IGT。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于治疗和/或预防II型糖尿病。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于延迟或阻止IGT进展为II型糖尿病。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于延迟或阻止非胰岛素需要型II型糖尿病进展为胰岛素需要型II型糖尿病。
在又一个方面中，本发明的化合物可用作具有降低胆固醇和/或葡萄糖作用的药物组合物。
在又一个方面中，本发明的化合物降低血糖和甘油三酯水平。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于提高胰岛素敏感性。
在另一个方面中，本发明的化合物可降低胆固醇和/或葡萄糖，因此可用于治疗疾病诸如II型糖尿病、异常脂蛋白血症、X综合症(包括代谢性综合症，即，葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和/或肥胖症)、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)和高胆固醇血症。
在另一个方面中，本发明化合物降低血糖和甘油三酯水平，因此可用于治疗和/或预防疾病和病症诸如糖尿病和/或肥胖症。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于治疗和/或预防胰岛素抵抗(II型糖尿病)、葡萄糖耐量异常、异常脂蛋白血症、X综合症相关病症诸如高血压、肥胖症、胰岛素抵抗、高血糖症、动脉粥样硬化、artherosclerosis、高脂血症、冠状动脉病、心肌缺血、和其他心血管病症。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于治疗和/或预防与动脉粥样硬化相关的疾病或并发症，诸如冠状动脉疾病、冠状动脉心脏病、心脏病、心肌梗塞、冠状动脉梗塞、暂时性缺血性发作(TIA)或中风。
在又一个方面中，本发明的化合物有效减少哺乳动物细胞诸如兰氏胰岛β-细胞的凋亡。
在又一个方面中，本发明的化合物可用于治疗某些肾疾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化。
在又一个方面中，本发明的化合物还可以用于改善痴呆中的认识功能，治疗糖尿病并发症、银屑病、多室性卵巢过度刺激综合征(PCOS)，和预防和治疗骨损失例如骨质疏松症。
在又一个方面中，本发明还涉及本发明化合物的用途，其在给药之后降低动脉粥样硬化的生物指示物，例如但不限于c-反应性蛋白(CRP)、TNFα和IL-6。
本发明的化合物还可以与一种或多种另外的药理学活性物质组合给予，例如选自抗肥胖药、抗糖尿病药、抗高血压药、用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与之相关的并发症的药物、和用于治疗和/或预防由肥胖症引起的或与之相关的并发症和病症的药物。
因此，在本发明另外的方面中，本发明的化合物可与一种或多种抗肥胖药或食欲调节剂组合给予。
这种药物选自CART(可卡因安非他明调节的转录)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(黑素皮质素4)激动剂、增食欲素拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促皮质释放素)激动剂、CRF BP(促皮质释放素结合蛋白)拮抗剂、尾加压素激动剂、β3激动剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、MCH(黑素细胞富集激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊肽)激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT(5-羟色胺)激动剂、铃蟾素激动剂、galanin拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺素释放激素)激动剂、UCP2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂、瘦蛋白激动剂、DA激动剂(bromocriptin、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、RXR(类视色素X受体)调节剂或TRβ激动剂。
在本发明的一个实施方案中，抗肥胖药为来普汀。
在另一个实施方案中，抗肥胖药为右旋安非他明或安非他明。
在另一个实施方案中，抗肥胖药为芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中，抗肥胖药为西布曲明。
在另外的实施方案中，抗肥胖药为奥利司他。
在另一个实施方案中，抗肥胖药为马吲哚或右马吲哚。
适合的抗糖尿病药包括胰岛素、GLP-1(高血糖素样肽-1)衍生物诸如在Novo Nordisk A/S的WO98/08871中公开的那些(所述公开被并入本文作为参考)以及口服活性的降血糖药。
口服活性的降血糖药优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、葡糖苷酶抑制剂类、高血糖素拮抗剂类(如在Novo Nordisk A/S和AgouronPharmaceuticals,Inc.的WO99/01423中公开的那些)、GLP-1激动剂、钾通道开放剂(诸如Novo Nordisk A/S的WO97/26265和WO99/03861中公开的那些，所述公开被并入本文作为参考)、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、涉及刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂类代谢的化合物诸如抗高血脂药和抗脂血药(antilipidemic agent)如HMG CoA抑制剂(他汀类)、减少食物摄入的化合物、RXR激动剂和作用于β-细胞的ATP依赖性钾通道的药物。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物与胰岛素组合给予。
在另外的实施方案中，本发明的化合物与磺酰脲例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特（glicazide）组合给予。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与双胍如二甲双胍组合给予。
在又一个实施方案中，本发明的化合物与氯茴苯酸如瑞格列奈或senaglinide组合给予。
在另外的实施方案中，本发明的化合物与α葡糖苷酶抑制剂如米格列醇或阿卡波糖组合给予。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与作用于β-细胞的ATP依赖性钾通道的药物如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特（glicazide）或瑞格列奈组合给予。
此外，本发明化合物可与那格列奈组合给予。
在又一个实施方案中，本发明的化合物与抗高血脂药或抗脂血药如考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、替格列扎、EML-4156、LY-518674、LY-519818、MK-767、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、cerivastin、阿昔莫司、依泽替米贝、普罗布考、右旋甲状腺素、或烟酸组合给予。
在又一个的实施方案中，本发明的化合物与噻唑烷二酮类例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮或罗格列酮组合给予。
在另外的实施方案中，本发明的化合物与超过一种的上述化合物组合给予，例如与磺酰脲类和二甲双胍、磺酰脲类和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲类、胰岛素和二甲双胍、胰岛素、胰岛素和洛伐他汀等组合。
此外，本发明的化合物可与一种和多种抗高血压药组合给予。抗高血压药的实例为β-阻断剂诸如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、和美托洛尔；ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂诸如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利；钙通道阻断剂诸如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米；和α-阻断剂诸如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。此外可参考Remington:The Science andPractice of Pharmacy,19th Edition,Gennaro,Ed.,Mack PublishingCo.,Easton,PA,1995。
应该理解，本发明的化合物与一种和多种上述化合物和任选的一种和多种另外的药理学活性物质的任何适合的组合都被认为是在本发明范围内。
本发明还涉及制备上述新颖的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学可接受盐或药学可接受溶剂化物的方法。
药物组合物
本发明的化合物可单独或与药学可接受的载体或赋形剂组合作为单剂量或多剂量给予。本发明的药物组合物可根据常规方法(诸如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th Edition,Gennaro,Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1995中公开的那些)使用药学可接受载体或稀释剂以及任何其它已知的助剂和赋形剂配制。组合物可作为常规的形式存在，例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液、悬浮液或局部施用。
典型的组合物包括式I的化合物或其药学可接受的酸加成盐，其与药学可接受赋形剂(可为载体或稀释剂)结合或用载体稀释、或包装在可为胶囊、小袋、纸或其它容器形式的载体内。在制造生产组合物时，可使用制备药物组合物的常规方法。例如，活性化合物通常与载体混合、或用载体稀释、或包装在可为安瓿、胶囊、小袋、纸或其它容器形式的载体内。在载体充当稀释剂时，其可为固体、半固体、或液体的材料，起到活性化合物的媒介物、赋形剂、或介质的作用。活性化合物可以吸附在例如小袋中的粒状固体容器上。适合的载体的一些实例为水、盐溶液、醇类、聚乙二醇、聚羟乙基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或低级烷基纤维素醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域中已知的任何持续释放材料，诸如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。制剂还可以包括润湿剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。本发明的制剂可以配制为使得提供在通过本领域公知的方法给予患者之后的活性成分的快速、持续、或延迟释放。
药物组合物可以灭菌并且如果期望，可与不会有害与活性化合物反应的助剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂和/或色素染料等混合。
给药途径可为有效地将活性化合物转运到适合的或期望的作用位置的任何途径，诸如口、鼻、肺、透皮或非肠道(例如直肠、储库、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或软膏)给予，优选的是口服途径。
如果固体载体用于口服给予，制备物可为制片的、作为粉末或颗粒形式置于硬胶囊中、或者可为锭剂或菱形片的形式。如果使用液体载体，制备物可为糖浆、乳剂、软胶囊或无菌可注射液体的形式，例如含水的或非水的液体悬浮液或溶液。
对于鼻给药，制备物可以包含溶解或者悬浮于用于气雾剂施用的液体载体(特别是含水载体)中的式I的化合物。载体可以包含添加剂诸如增溶剂如丙二醇、表面活性剂、吸收增强剂诸如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精、或防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯类。
对于非肠道施用特别适合的是可注射的溶液或悬浮液，优选具有溶解于多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
具有滑石粉和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸、或胶囊特别适合于口服施用。优选的用于片剂、糖衣丸、或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉、和/或马铃薯淀粉。糖浆或酏剂可用于其中可以使用增甜媒介物的情况中。
可以通过常规的压片技术制备的典型的片剂可以包含∶
Figure BDA00002963099300611
包衣∶
HPMC约                              9mg
*Mywacett9-40T约                    0.9mg
*酰化的单酸甘油酯用作薄膜包衣的增塑剂。
如果期望，本发明的药物组合物可以包括式(I)的化合物与另外的药理学活性物质(诸如前述那些)的组合。
本发明的化合物可以对需要与调节血糖有关的疾病的这种治疗、预防、消除、减轻或改善的哺乳动物特别是人类给予。
这种哺乳动物还包括动物，家畜例如家养宠物、和非家畜诸如野生动物。
本发明的化合物在宽的剂量范围内有效。典型的口服剂量为约0.001到约100mg/kg体重每天，优选为约0.01到约50mg/kg体重每天，更优选约0.05到约10mg/kg体重每天，以一个或多个剂量诸如1到3个剂量给药。确切的剂量取决于给药的频率和方式、治疗的受试者的性别、年龄、体重和一般状况、治疗的病况的自然性质和严重程度以及治疗的任何伴随的疾病和对于本领域技术人员来说明显的其他因素。
制剂可以通过本领域技术人员已知的方法方便地作为单位剂型存在。每天一次或多次诸如每天1到3次口服给药的典型的单位剂型可以包含0.05到约1000mg、优选约0.1到约500mg、更优选约0.5mg到约200mg。
本文中所述的任何新颖的特征或特征的组合都被认为是本发明不可缺少的。
实施例
以下实例实施例和一般方法涉及说明书和合成方案中确定的中间化合物和最终产物。使用以下实施例详细描述本发明化合物的制备。有时候，反应可能不是如所述的适合于本发明公开的范围内包括的每个化合物。出现这种情况的化合物可由本领域技术人员容易地识别。在这些情况中，可以通过本领域技术人员已知的常规改进来成功地执行反应，也就是说，通过适当地保护干扰基团、改变为其它常规试剂、或通过对反应条件的常规修饰。或者，本文中公开的或以其它方式为常规的其它反应可适合于制备本发明的相应化合物。在所有制备方法中，所有的起始原料都是已知的或可以容易地从已知的起始原料制备。化合物的结构通过核磁共振(NMR)确认。NMR位移(δ)表示为百万分率(ppm)。Mp为熔点，表示为℃。
用于实施例的缩写具有以下含义：
THF：        四氢呋喃
DMSO：       二甲基亚砜
CDCl3：       氘代氯仿
DMF：         N,N-二甲基甲酰胺
min：         分钟
h：           小时
一般方法(A)
步骤A:
使式II的化合物
Figure BDA00002963099300631
其中，X3为上述定义的，与丙炔醇在Sonogashira反应条件下反应，得到式III的化合物
其中X3为上述定义的。
步骤B:
使用LiAlH4使化合物III与卤素-X2-卤素偶联，随后进行直接的Pd-偶联，以一锅法的方法得到式IV的化合物
其中X2和X3如上述定义的，和
步骤C:
使式IV的化合物，其中X2和X3如上述定义的，与式V的化合物在Mitsunobu条件下反应
其中Y1、Ar、Y2、Z和R2如上述定义的，不同之处在于R2不是氢，使用试剂诸如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯等，得到式VI的化合物
Figure BDA00002963099300642
其中X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z和R2如上述定义的，不同之处在于R2不是氢。
步骤D:
使式VI的化合物，其中X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z和R2如上述定义的，与式VII的化合物使用Sonogashira反应条件反应
Figure BDA00002963099300643
其中X1如上定义的，得到式I的化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z和R2如上述定义的，不同之处在于R2不是氢。
一般方法(B)
步骤A:
将式IV的化合物中的-OH官能度，其中X2和X3如上述定义的，转化为适合的离去基团(L)诸如对甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯、卤素(例如通过如下的方法：Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie,Alkohole III,6/1b,Thieme-Verlag1984,4th Ed.,pp.927-939；Comprehensive Organic Transformations.A guide to functionalgroup preparations,VCH Publishers1989,1st Ed.,pp.353-363和J.Org.Chem.,Vol.36(20),3044-3045,1971)、三氟甲磺酸酯等，得到式VIII的化合物
其中，X2和X3如上述定义的，并且L为离去基团，诸如对甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯、卤素、三氟甲磺酸酯等。
步骤B:
使式VIII的化合物
Figure BDA00002963099300652
其中L为离去基团，诸如对甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯、卤素、三氟甲磺酸酯等，并且其中X2和X3如上述定义的，与式V的化合物反应
其中Y1、Ar、Y2、Z和R2如上述定义的，不同之处在于R2不是氢，得到式VI的化合物
Figure BDA00002963099300654
其中X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z和R2如上述定义的，不同之处在于R2不是氢。
一般方法(C)
步骤A:
使式IX的化合物
Figure BDA00002963099300661
其中X2、X3和R1如上述定义的，与式VII的化合物在Sonogashira反应条件下反应
Figure BDA00002963099300662
其中X1如上定义的，得到式X的化合物，
Figure BDA00002963099300663
其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2如上述定义的，不同之处在于R2不是氢。
步骤B:
使式X的化合物
Figure BDA00002963099300664
其中X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2如上述定义的，与式VII的化合物使用Sonogashira反应条件反应
Figure BDA00002963099300665
其中X1如上定义的，得到式I的化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z和R2如上述定义的，不同之处在于R2不是氢。
一般方法(D)
步骤A:
通过式I的化合物的化学或酶促皂化，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2如上述定义的，不同之处在于R2不是氢，得到式I的化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2如上述定义的，不同之处在于R2为氢。
一般方法(E)
步骤A:
使式XI的化合物
其中X1、X2和X3如上述定义的，通过Horner-Emmons样方法与例如(EtO)2PO(CHR1)COOR6(其中R6为烷基)在碱诸如氢化钠、EtONa等的存在下反应，得到式XII的化合物
Figure BDA00002963099300672
其中X1、X2、X3、R1和R6如上述定义的。
步骤B:
将式XII的化合物，其中X1、X2、X3、R1和R6如上述定义的，用适合的试剂诸如二异丁基氢化锂还原，得到式XIII的化合物
Figure BDA00002963099300673
其中X1、X2、X3和R1如上述定义的，和
步骤C:
使式XIII的化合物，其中X1、X2、X3和R1如上述定义的，与式V的化合物在Mitsunobu条件下反应，其中Y1、Ar、Y2、Z和R2如上述定义的，不同之处在于R2不是氢、使用试剂诸如三苯膦/二乙基偶氮二羧酸酯等，得到式I的化合物，其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2如上述定义的，不同之处在于R2不是氢。
实施例1
(E)-[2-甲基-4-[3-苯基-3-[4-(苯基乙炔基)苯基]烯丙基硫]苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099300681
在氩气气氛下，在环境温度下将含0.15M三叔丁基膦的环己烷溶液(12.0mL,18.0mmol)加入到搅拌的碘化亚铜(I)(350mg,1.8mmol)和二氯(二苄腈)钯(350mg,0.9mmol)在四氢呋喃(100mL)中的悬浮液。将混合物搅拌5分钟，加入N,N-二异丙基胺(4.5mL,30mmol)，将混合物搅拌随后的5分钟，然后在15分钟过程中滴加4-溴二苯酮(3.92g,15mmol)和苯基乙炔(2.30g,22.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后用苯(200mL)稀释。将苯溶液用水(2x80mL)和1.5M酒石酸水溶液(30mL)洗涤；有机溶液用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯95:5)，得到苯基-[4-(苯基乙炔基)苯基]甲酮。
收率：4.11g(97%)。
RF(SiO2,苯)0.55。
1H NMR谱(200MHz,CDCl3,δH):7.82-7.76(m,4H);7.67-7.44(m,7H);7.42-7.30(m,3H)。
在氮气气氛下将膦酸乙酸三乙酯(6.53g,29.1mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液滴加到氢化钠(80%的油悬浮物,873mg,29.1mmol；用己烷洗涤三次)在无水四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中(20min)。在气体放出停止时，将悬浮液加热回流10分钟。使混合物冷却，滴加上述酮的无水四氢呋喃(40mL)溶液并使得到的反应混合物回流90分钟。使混合物冷却并且倾倒入5%柠檬酸水溶液(200mL)。加入乙醚(100mL)，分离有机层，并将水层用乙醚(50mL)提取。合并的有机溶液用10%碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(2x50mL)洗涤并且用无水硫酸镁干燥。通过蒸发有机溶液得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯95:5)，得到两种异构体的混合物(5.05g)。产物从正庚烷/苯/乙醇的混合物重结晶，得到纯的(E)-3-苯基-3-[4-(苯基乙炔基)苯基]丙烯酸乙酯(构型根据NOE实验归属)。
(E)-异构体收率：2.25g(44%)。
M.p.86-88℃(正庚烷/苯/乙醇)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯95:5)0.40。
1H NMR谱(200MHz,DMSO-d6,δH):7.65-7.05(m,14H);6.38(s,1H);4.08(q,J=8.0Hz,2H);1.16(t,J=8.0Hz,3H)。
将用于得到主要产物结晶的母液蒸发，得到2.45g(48%)的两种异构体的混合物。
在氩气气氛下，将1M的二异丁基氢化铝的四氢呋喃(5mL,5mmol)溶液滴加到冷却的(-20℃)上述(E)-酯(1.90g；5.39mmol)的无水四氢呋喃溶液(30mL)。使反应混合物回温到-15℃，在该温度搅拌30分钟，然后使其回温到环境温度并且搅拌过夜。将混合物再次冷却到-10℃，加入甲醇(5mL)并且随后加入15%盐酸(7mL)，并使混合物回温到环境温度。然后将混合物用乙醚(100mL)稀释，有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到结晶产物，其从乙醇/正庚烷的混合物(7:3,10mL)重结晶，得到(E)-3-苯基-3-[4-(苯基乙炔基)苯基]烯丙基醇。
收率：655mg(39%)。
M.p.115-117℃。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯85:15)0.25。
1H NMR谱(200MHz,CDCl3,δH):7.62-7.18(m,～14H);6.27(t,J=6.8Hz,1H);4.27(d,J=6.8Hz,2H);1.54(bs,1H)。
在氮气气氛下，将四溴甲烷(500mg,1.51mmol)加入到冰-水冷却的上述羟基衍生物(470mg,1.51mmol)和三苯膦(420mg,1.60mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液。将混合物在冷却下搅拌2小时并且在环境温度搅拌另外的2小时，过滤通过短硅胶通路并且真空蒸发。残余物溶解于四氢呋喃(19mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(233mg,1.80mmol)并且随后加入(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(404mg,1.90mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液并将得到的溶液搅拌18小时。将混合物真空蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯95:5)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-苯基-3-[4-(苯基乙炔基)苯基]烯丙基硫]苯氧基]乙酸乙酯，为油状物。
收率：365mg(47%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯9:1)0.45。
1H NMR谱(200MHz,DMSO-d6,δH):7.58-7.15(m,～15H);6.81(d,2H);6.56(d,1H);6.13(d,1H);4.62(s,1H);4.23(q,2H);3.52(d,2H);2.22(s,3H);1.25(t,3H)。
在氮气气氛下，将氢氧化锂一水合物(629mg,1.66mmol)的蒸馏水(10mL)溶液加入到冰-水冷却的上述酯(350mg,1.11mmol)在四氢呋喃(50mL)和甲醇(10mL)的混合物中的溶液。将得到的溶液在冷却下搅拌2小时，加入2M酒石酸水溶液(2mL)，然后将得到的溶液用水(30mL)稀释。混合物用乙醚提取(3x30mL);收集的有机溶液用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/甲醇95:5)，得到标题的酸。
收率：250mg(46%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇,9:1):0.25。
1H NMR谱(200MHz,AcOH-d4,δH):7.60-7.10(m,～14H);6.88(m,2H);6.79(d,1H);6.16(bp,1H);4.73(s,2H);3.52(d,2H);2.18(s,3H)。
将L-赖氨酸(64mg,0.438mmol)的水(2mL)溶液加入到上述酸(226mg,0.461mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。将混合物搅拌1小时，真空蒸发并将残余物与无水乙醚研磨三次，得到标题的酸的L-赖氨酸盐。
收率：190mg(68%)。
1H NMR谱(200MHz,AcOH-d4,δH):7.65-7.05(m,～6H);6.88(m,2H);6.79(d,1H);6.16(bp,1H);4.72(s,～2H);4.05(m,1H);3.53(m,～2H);3.08(m,2H);2.18(s,～3H);1.95-1.40(m,重叠,～6H)。
实施例2
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-苯基烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099300711
将1,4-二溴苯(23.6g,100.0mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液脱气并且加入碘化亚铜(I)(570mg,3.0mmol)、四(三苯膦)钯(3.4g,3.0mmol)和二氮杂双环十一碳烯(diazobicycloundecene)(18.2g,120.0mmol)。将反应溶液再次脱气并且在惰性气氛下在0℃滴加丙炔醇(6.7g,120.0mmol)。将反应在0℃搅拌1小时并且随后在50℃搅拌4小时。然后将溶液用盐水(20mL)处理并且用2M盐酸(20mL)酸化。分离有机相并将水相用乙醚提取(4x30mL)。合并的有机相用硫酸镁干燥并且真空浓缩，得到棕色固体。产物通过从己烷结晶进行纯化，得到带黄色的3-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-醇的粉末。
收率：10g(49%)。
M.p.:65-68℃(己烷)。
Rf(己烷/乙酸乙酯90:10):0.10。
将甲醇钠(0.27g,0.5mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃(12mL,12mmol)溶液。将混合物冷却到0℃并且缓慢加入3-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-醇(0.422g,2.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。将反应在0℃搅拌3小时，加入乙酸乙酯(2.6mL,30mmol)并将混合物在不冷却下搅拌另外的10分钟。加入碘苯(2.7g,13mmol)、无水溴化锌(1.4g,6mmol)、和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.50g,0.5mmol)并将混合物蒸发并且在氮气下保持。加入三叔丁基膦的环己烷(6.7mL,1mmol)溶液并将混合物在60℃加热16小时。加入甲醇(10mL)并将得到的混合物搅拌另外的1小时。将反应混合物倾倒在水中，用盐酸酸化并且用乙酸乙酯提取(3x100mL)。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯98:2-70:30)，得到(E)-3-(4-溴苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-醇。
收率：2.8g(32%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1)0.30。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.42-7.34(m,5H);7.15-7.05(m,4H);6.23(t,J=6.9Hz,1H);4.21(d,J=4.8Hz,2H)。
上述烯丙基醇(0.889g,3.0mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.770g,3.9mmol；参见以下)和三苯膦(1.30g,5mmol)溶解于无水甲苯(12mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.85g,4.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后在25℃搅拌16小时。将溶剂真空蒸发并将残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯98:2-90:10)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率：0.70g(50%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1)0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45-7.35(m,5H);7.20-7.11(m,4H);6.70-6.55(m,3H);6.23(t,J=6.6Hz,1H);4.58(s,2H);4.51(d,J=6.6Hz,2H);3.80(s,3H);2.24(s,3H)。
将无水三乙胺(8mL)、碘化亚铜(I)(29mg,0.152mmol)和四(三苯膦)钯(68mg,0.059mmol)加入到脱气的上述酯(448mg,0.931mmol)和N-炔丙基吗啉(291mg,2.32mmol)的无水四氢呋喃(18mL)溶液中。在氩气气氛下，将得到的混合物在50℃加热10小时，冷却并且随后真空蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷(20mL);将溶液用水洗涤(3x10mL)，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯4:1-1:1)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-苯基烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯，为油状物。
收率：138mg(29%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯1:1)0.10。
在氩气气氛下，将氢氧化锂一水合物(16.9mg,0.404mmol)的蒸馏水(1mL)溶液加入到冰-水冷却的上述酯(138mg,0.270mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1；6mL)中的溶液中。将得到的溶液在冷却下搅拌3小时。加入氯化铵(15mL)的饱和水溶液并将混合物用乙醚提取(3x10mL)。合并的醚溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发，得到标题的酸，为泡沫状物。
收率：102mg(76%)。
M.p.:---(泡沫状物)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇9:1)0.10。
将L-赖氨酸(29.9mg,0.205mmol)的蒸馏水(0.5mL)溶液加入到上述酸(102mg,0.205mmol)的无水四氢呋喃(7mL)溶液。将得到的溶液搅拌10分钟，加入乙腈(50mL)并将混合物搅拌2小时。将形成的固体过滤，用乙醚洗涤(2x30mL)并且干燥，得到标题的酸的L-赖氨酸盐。
收率：55.8mg(42%)。
M.p.:162-180℃(无定形)。
1H NMR谱(300MHz,DMSO-d6,δH):7.48-7.15(m,9H);6.61-6.50(m,3H);6.34(t,J=7.1Hz,1H);4.42(d,J=6.4Hz,2H);4.12(s,2H);3.58(m,4H);3.49(s,2H);3.38-3.08(m,～5H);2.70(bs,2H);2.08(s,～3H);1.16-1.75(m,～6H)。
(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯：
将碳酸钾(34.4g,0.250mol)和溴乙酸甲酯(16.1ml,0.175mol)的丁酮(20ml)溶液加入到4-羟基-3-甲基苯乙酮(25g,0.166mol)的丁酮(180ml)溶液并将混合物回流1小时。在冷却到环境温度之后，将白色沉淀过滤掉并将滤液真空蒸发。得到的固体通过溶解于己烷/乙醚/二氯甲烷(120:120:50ml)的混合物并且真空浓缩进行重结晶。将(4-乙酰基-2-甲基-苯氧基)乙酸甲酯过滤并用己烷(50mL)洗涤。
收率：35.0g(95%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯1:1)0.75。
1H NMR谱(200MHz,CDCl3,δH):7.80-7.76(m,2H);6.70(d,J=9.0Hz,1H);4.74(s,2H);3.82(s,3H);2.55(s,3H);2.33(s,3H)。
向上述酯(33.0g,0.148mol)和对甲苯磺酸一水合物(0.281g,0.00148mol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入3-氯过氧苯甲酸(53.1g,0.237mol；77%，在水中)的二氯甲烷溶液(300ml，在加入前用硫酸镁干燥)。将混合物在环境温度搅拌20小时，加入亚硫酸钠(1M,150ml)溶液并将两相混合物搅拌20分钟。然后加入碳酸钠(2M,150ml)溶液并将非均相混合物剧烈搅拌随后的10分钟。分离有机层，并将水层用二氯甲烷(50ml)提取。合并的有机层用10%碳酸钠溶液(2x200ml)和盐水(300ml)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并将其蒸发，得到(4-乙酰氧基-2-甲基-苯氧基)乙酸甲酯，为带黄色的固体。
收率：32.9g(93%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯1:1)0.80。
1H NMR谱(200MHz,CDCl3,δH):6.90(m,2H);6.68(d,J=8.6,1H);4.64(s,2H);3.80(s,3H);2.28(s,6H)。
将上述酯(32.9g,0.138mol)和甲醇钠(0.746g,0.0138mol)在无水甲醇(250ml)中的混合物搅拌24小时。将混合物蒸发到干燥并将固体残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)。将浑浊的混合物过滤并将滤液用饱和的碳酸氢钠水溶液(2x150ml)和盐水(200ml)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。粗的产物从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物，为灰白色晶体。
收率：24.0g(89%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇99:1)0.30。
1H NMR谱(200MHz,CDCl3,δH):6.66-6.58(m,3H);4.76(s,1H);4.59(s,2H);3.80(s,3H);2.25(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例3
(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099300761
向脱气的4-溴甲苯(4.27g,25mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液按照以下顺序加入：碘化亚铜(I)(143mg,0.75mol)、四(三苯膦)钯(0.85g,7.5mmol)、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.55g,30mmol)。将得到的混合物再次脱气，在冰浴中冷却并且在10分钟的时间内加入丙炔醇(1.68g,30mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应混合物缓慢加热到55℃，然后在这个温度下搅拌20小时。然后将这个混合物冷却到环境温度，然后用乙醚(150mL)和水(50mL)稀释并且用5%盐酸酸化。将醚层分离并将水层用乙醚提取(3x30mL)。合并的有机部分用5%盐酸(2x30mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2x30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿)，得到3-(4-甲基苯基)丙-2-炔-1-醇，为油状物。
收率：2.50g(68%)。
RF(SiO2,氯仿)0.20。
在氩气下将甲醇钠(12.5mg,0.225mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃(5mL,5mmol)溶液。将混合物冷却到0℃并且在10分钟内加入上述羟基衍生物(730mg,5mmol)的四氢呋喃(12.5mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(0.825mL)并将整个混合物在环境温度搅拌15分钟。加入脱气的1,4-二碘苯(2.15g,6.5mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液、无水氯化锌(0.408g,3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.103g,0.1mmol)、和三(2-呋喃基)膦(92.5mg,0.4mmol)；将混合物脱气，然后在氮气下在65℃加热20小时。将悬浮液冷却到环境温度，加入甲醇(2.5mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应用乙醚稀释(50mL)并且加入氯化铵的饱和水溶液(1.25mL)。将混合物过滤通过硅胶的短柱(paddle)并将短柱充分地用乙醚洗涤(100mL)。将溶剂蒸发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯4:1)，得到(Z)-3-(4-碘苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-醇，为固化的油状物。
收率：610mg(35%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1)0.30。
将上述烯丙基醇(420mg,1.2mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.259mg,1.32mmol；实施例2)和三苯膦(378mg,1.44mmol)溶解于无水甲苯(20mL)和四氢呋喃(7mL)的混合物中。将溶液冷却到0℃，保持在氮气下并且在10分钟内滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(0.28mL,1.44mmol)的无水四氢呋喃(2.5mL)溶液。使反应混合物与浴液回温到环境温度，然后搅拌48小时。将溶剂真空蒸发并使残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯4:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基}乙酸甲酯为固化的黄色油状物。
收率：520mg(82%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1)0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.71(d,2H);6.93-7.11(m,6H);6.55-6.68(m,3H);6.27(t,J=7.1Hz,1H);4.58(s,2H);4.47(d,J=6.6Hz,2H);3.79(s,3H);2.34(s,3H);2.25(s,3H)。
将上述酯(480mg,0.908mmol)在四氢呋喃(5mL)和三乙胺(5mL)的混合物中的溶液脱气并且在氩气气氛下加入N-炔丙基吗啉(237mg,1.89mmol)。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(84mg,0.073mmol)和碘化亚铜(I)(27.6mg,0.145mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌6小时，然后使其静置过夜。将混合物真空蒸发；将残余物溶解于二氯甲烷(20mL)并将形成的溶液用水洗涤(2x10mL)。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯1:1)，得到(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯。
收率：252mg(53%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯1:1)0.10。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.4Hz,2H);7.07-7.16(m,6H);6.54-6.67(m,3H);6.26(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.76-3.79(m,4H);3.53(s,2H);2.66(m,4H);2.33(s,3H);2.24(s,3H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(233mg,0.443mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,12mL)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(28mg,0.665mmol)的蒸馏水(2mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1小时并且在环境温度搅拌1小时。然后将溶液用乙醚(30mL)和饱和的溶液氯化铵(15mL)稀释。分液；有机层用水(2x10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为棕色固体。
收率：114mg(64%)。
M.p.182-190℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇,9:1)0.30。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.39-7.06(m,8H);6.66(m,1H);6.57(m,1H);6.39(m,1H);6.30(t,J=7.1Hz,1H);4.55(s,2H);4.44(d,J=6.6Hz,2H);3.82(bs,4H);3.65(s,2H);2.85(bs,4H);2.33(s,3H);2.23(s,3H)。
实施例4
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙-1-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099300791
向脱气的1-溴-4-三氟甲基苯(5.62g,25mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液按照以下顺序加入：碘化亚铜(I)(143mg,0.75mL)、四(三苯膦)钯(0.85g,7.5mmol)、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.55g,30mmol)。将得到的混合物再次脱气，在冰浴中冷却并且在10分钟的时间内加入丙炔醇(1.68g,30mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应混合物缓慢加热到55℃，然后在这个温度下搅拌3小时，然后在环境温度搅拌过夜。然后将混合物用乙醚(100mL)稀释，用水(50mL)、5%盐酸(35mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷)，
得到3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-炔-1-醇。
收率：4.25g(90%)。
RF(SiO2,氯仿)0.25。
在氩气下将甲醇钠(12.5mg,0.225mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃(5mL,5mmol)溶液中。将混合物冷却到0℃并在10分钟内加入上述醇(1.00g,5mmol)的四氢呋喃(12.5mL)溶液。将反应在0℃搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(0.825mL)并将整个混合物在环境温度搅拌15分钟。加入脱气的1,4-二碘苯(2.15g,6.5mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液、无水氯化锌(0.408g,3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.103g,0.1mmol)、和三(2-呋喃基)膦(92.5mg,0.4mmol)；将混合物脱气，然后在氮气下在65℃加热15小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(2.5mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应用乙醚稀释(50mL)并且加入氯化铵的饱和水溶液(1.25mL)。将混合物过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(100mL)。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯5:1)，得到(Z)-3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-醇，为固化的油状物。
收率：815mg(47%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1)0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.73(m,2H);7.54(m,2H);7.33(m,2H);6.90(m,2H);6.30(t,J=6.8Hz,1H);4.24(m,2H)。
将上述烯丙基醇(810mg,2.0mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(431mg,2.2mmol；实施例2)和三苯膦(630mg,2.4mmol)溶解于无水甲苯(32mL)和四氢呋喃(12mL)中的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且在10分钟的过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(0.47mL,2.4mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液。使反应混合物与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌48小时。将溶剂真空蒸发并使残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为固化的黄色油状物。
收率：880mg(76%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1)0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.73(d,J=10.5Hz,2H);7.55(d,J=10.5Hz,2H);7.35(d,J=10.5Hz,2H);6.93(d,J=10.5Hz,2H);6.69-6.55(m,3H);6.37(t,J=7.1,1H);4.59(s,2H);4.51(d,2H);3.79(s,3H);2.26(s,3H)。
将上述酯(375mg,0.644mmol)在四氢呋喃(5mL)和三乙胺(5mL)的混合物中的溶液脱气并且在氩气气氛下加入1-炔丙基吡唑(123mg,1.16mmol)。将溶液冷却；加入四(三苯膦)钯(59.5mg,0.052mmol)和碘化亚铜(I)(19.6mg,0.103mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌48小时。将混合物真空蒸发并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯7:3)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙-1-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸甲酯。
收率：340mg(94%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1)0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.68(m,1H);7.49-7.48(m,5H);7.35-7.14(m,4H);6.67-6.54(m,3H);6.37(t,J=6.7Hz,1H);6.31(m,1H);5.20(s,2H);4.58(s,2H);4.51(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.25(s,3H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(330mg,0.589mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(3:5,8mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(37mg,0.883mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1小时并且在环境温度下搅拌1小时。然后将溶液用氯仿(70mL),水(10mL)和氯化铵(15mL)的饱和水溶液稀释并且分液.有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为棕色固体。
收率：142mg(44%)。
M.p.123-125℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1)0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.67(m,1H);7.58-7.49(m,5H);7.36-7.11(m,～4H);6.66-6.50(m,3H);6.37(t,J=6.6Hz,1H);6.33(m,1H);5.22(s,2H);4.60(s,2H);4.50(d,J=6.7Hz,2H);2.36(s,1H);2.24(s,3H)。
实施例5
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099300821
将(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(370mg,0.636mmol；实施例4)在四氢呋喃(5mL)和三乙胺(5mL)的混合物中的溶液脱气并且在氩气气氛下加入2-乙炔基吡啶(118mg,1.144mmol)。将溶液冷却；加入四(三苯膦)钯(59.0mg,0.051mmol)和碘化亚铜(I)(19.3mg,0.102mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌48小时。将混合物真空蒸发并将残余物溶解于二氯甲烷(60mL)。溶液用水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯7:3)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯。
收率：344mg(94%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯65:35)0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):8.64(bs,1H);7.73-7.54(m,6H);7.38-7.18(m,～5H);6.69-6.40(m,3H);6.38(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.55(d,J=6.7Hz,2H);3.78(s,3H);2.25(s,3H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(330mg,0.575mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,18mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(48.3mg,1.15mmol)的蒸馏水(3mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1小时并且在环境温度搅拌1小时。将反应混合物用冰醋酸(66μL,1.15mmol)酸化，然后用氯仿(50mL)稀释，分液并将有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为固体。
收率：255mg(79%)。
M.p.161-165℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1)0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):8.67(bd,J=4.4Hz,1H);7.77(dt,J=7.7和1.4Hz,1H);7.55(m,5H);7.37-7.09(m,5H);6.55(m,2H);6.48(m,1H);6.40(t,J=6.7Hz,1H);4.63(s,2H);4.50(d,J=6.8Hz,2H);2.25(s,1H)。
实施例6
(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲基苯基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]-乙酸
Figure BDA00002963099300831
在氮气下将甲醇钠(0.02g,0.37mmol)加入到1M氢化铝锂的四氢呋喃的溶液(8mL,8mmol)。将混合物冷却到0℃并且在30分钟内加入3-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-醇(1.69g,8.01mmol；如合成混合物的实验部分中所述制备)的四氢呋喃(8mL)溶液。将反应在0℃搅拌3.5小时；加入无水乙酸乙酯(2.40mL,24.6mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌15分钟。加入脱气的1-氯-4-碘苯(2.01g,8.43mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液、无水氯化锌(0.66g,4.84mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.18g,0.17mmol)、和三-2-呋喃基膦(0.20g,0.86mmol)；将混合物脱气，然后在氮气下在65℃加热18小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(4mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应用乙醚稀释(40mL)并且加入氯化铵(2mL)的饱和水溶液。将混合物过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(100mL)。将溶剂蒸发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯6:1)，得到(E)-[3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)]烯丙基醇，为固化的油状物。
收率：1.45g(56%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1)0.20。
将上述烯丙基醇(1.45g,4.44mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.96g,4.89mmol；化合物
Figure BDA00002963099300841
)和三苯膦(1.35g,5.15mmol)溶解于无水甲苯(75mL)和四氢呋喃(25mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且在15分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(1.00mL,5.04mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。使反应混合物与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯12:1)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为固化的黄色油状物。
收率：1.94g(87%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯9:1)0.15。
在氮气气氛下，将双(苄腈)钯(II)氯化物(14.6mg,0.038mmol)、碘化亚铜(I)(12.1mg,0.064mmol)和0.15M的三(叔丁基)膦的环己烷(0.60mL,0.090mmol)溶液加入到脱气的(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(383mg,0.763mmol)、4-乙炔基甲苯(115mg,0.990mmol)和二异丙基胺(0.50mL,3.57mmol)在无水四氢呋喃(6mL)中的溶液。在氮气气氛下，将反应混合物在60℃搅拌4小时，冷却并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯12:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲基苯基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为带棕色的油状物。
收率：315mg(77%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯9:1)0.10。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45-7.37(m,6H);7.23-7.13(m,～6H);6.69-6.55(m,3H);6.35(t,J=6.6Hz,1H);4.59(s,2H);4.50(d,J=6.6Hz,2H);3.79(s,3H);2.37(s,3H);2.25(s,3H)。
在冷却下(0℃)向上述酯(232mg,0.432mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(26mg,0.620mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌60分钟，加入冰醋酸(0.05mL,0.874mmol)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙醚(20mL)和水(15mL)稀释；分液并将水相用乙醚提取(3x10mL)。合并的有机层用水(2x10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与研磨二氯甲烷/己烷混合物(1:10,11mL)，得到标题的酸，为带灰色的固体。
收率：183mg(81%)。
M.p.157-175℃(无定形)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇90:10)0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46-7.37(m,6H);7.23-7.14(m,6H);6.68-6.57(m,3H);6.35(t,J=6.6Hz,1H);4.62(s,2H);4.51(d,J=6.6Hz,2H);2.37(s,3H);2.25(s,3H)。
实施例7
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(3,3-二甲基丁炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099300851
将1-氯-4-碘苯(23.9g,100.0mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液脱气并且加入碘化亚铜(I)(570mg,3.0mmol)、四(三苯膦)钯(3.4g,3.0mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(18.2g,120.0mmol)。将反应溶液再次脱气并且在环境温度下在惰性气氛下加入丙炔醇(6.7g,120.0mmol)。将反应混合物搅拌(最初在冰水冷却下)24小时，然后用水(20mL)处理并且用2M盐酸(20mL)酸化。将有机相分离并将水相用乙醚提取(4x30mL)。合并的有机相用无水硫酸镁干燥并且真空浓缩，得到棕色固体。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿)，得到3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇。
收率：8.35g(50%)。
M.p.:75.5-77.5℃(己烷)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯90:10):0.10。
将甲醇钠(0.05g,0.9mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(20mL,20mmol)。将混合物冷却到0℃,并且缓慢加入上述醇(3.35g,20.1mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，并且在环境温度搅拌1.5小时。在0℃加入乙酸乙酯(3.3mL,34mmol)，并将混合物在不进行冷却的情况下搅拌20分钟。加入1,4-二碘苯(6.6g,20mmol)、无水氯化锌(1.64g,12mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.41g,0.4mmol)、和三-(2-呋喃基)膦(0.37g,1.6mmol)；将混合物蒸发并且保持在氮气下。将反应混合物在65℃加热16小时，然后冷却。加入甲醇(10mL)并将混合物搅拌另外的1小时。反应悬浮液然后用乙醚稀释(150mL)，并且加入氯化铵的饱和水溶液(5mL)。混合物过滤通过硅胶短柱并将固体相充分地用乙醚洗涤。将溶剂真空蒸发并将残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60；苯-氯仿)，得到(Z)-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)]烯丙基醇，为浅棕色固体。
收率：3.5g(49%)。
M.p.:79-84℃。
RF(SiO2,氯仿/乙醚2:1):0.40。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.71(d,J=8.7Hz,2H);7.26(d,J=8.8Hz,2H);7.15(d,J=8.8Hz,2H);6.90(d,J=8.7Hz,2H);6.22(t,J=6.9Hz,1H);4.20(d,J=6.9Hz,2H);1.55(s,1H)。
上述烯丙基醇(3.45g,9.7mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(1.96g,10mmol；实施例2)和三苯膦(2.9g,11mmol)溶解于无水甲苯(50mL)和四氢呋喃(25mL)的混合物中。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(2.3g,10.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后在环境温度搅拌16小时。将溶剂真空蒸发并将残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60,苯)，得到(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为固体。
收率：3.1g(58%)。
M.p.:89-92℃。
RF(SiO2,氯仿):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.73(d,J=8.4Hz,2H);7.26(d,J=8.7Hz,2H);7.16(d,J=8.7Hz,2H);6.93(d,J=8.4Hz,2H);6.68(d,J=2.7Hz,1H);6.63(d,J=8.7Hz,1H);6.57(dd,J=8.7和2.7Hz);6.29(t,J=6.7Hz,1H);4.59(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.26(s,3H)。
在氮气气氛下将叔丁基乙炔(220mg,2.7mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(500mg,0.91mmol)在四氢呋喃(8mL)和三乙胺(8mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(96mg,0.083mmol)和碘化亚铜(I)(27.6mg,0.145mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72小时，然后用苯(100mL)稀释并用水洗涤(2x50mL)。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯1:1)并且从乙醇重结晶，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(3,3-二甲基丁炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率：330mg(72%)。
M.p.:115-116.5℃(乙醇)。
RF(SiO2,环己烷/四氢呋喃9:1):0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.41(d,J=8.4Hz,2H);7.25(d,J=8.7Hz,2H);7.15(d,J=8.7Hz,2H);7.09(d,J=8.4Hz,2H);6.66(d,J=2.7Hz,1H);6.61(d,J=8.7Hz,1H);6.55(dd,J=8.7和2.7Hz);6.26(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.24(s,3H);1.33(s,9H)。
将上述酯(0.33g,0.656mmol)溶解于乙醇/四氢呋喃混合物(1:1,30mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.08g,1.9mmol)的水(3mL)溶液并使混合物静置72小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释并且用乙酸(0.5mL)酸化。将产物滤出并且空气干燥，得到标题化合物。
收率：0.30g(94%)。
M.p.:144-147℃。
RF(SiO2,氯仿/乙醇9:1):0.30。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.41(d,J=8.4Hz,2H);7.24(d,J=8.8Hz,2H);7.15(d,J=8.8Hz,2H);7.09(d,J=8.4Hz,2H);6.62(m,2H);6.54(dd,J=8.5和3.0Hz);6.25(t,J=6.6Hz,1H);4.56(s,2H);4.47(d,J=6.6Hz,2H);2.21(s,3H);1.32(s,9H)。
实施例8
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
在氮气气氛下将N,N-二甲基炔丙基胺(200mg,2.4mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-氯苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(500mg,0.91mmol；实施例7)在四氢呋喃(8mL)和三乙胺(8mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(96mg,0.083mmol)和碘化亚铜(I)(27.6mg,0.145mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌48小时，溶解于苯(100mL)并用水洗涤(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯-氯仿/乙醚2:1)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸酯。
收率：400mg(87%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇9:1):0.40。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.1Hz,2H);7.25(d,J=8.7Hz,2H);7.16(d,J=8.7Hz,2H);7.12(d,J=8.1Hz,2H);6.66(d,J=2.7Hz,1H);6.62(d,J=8.7Hz,1H);6.56(dd,J=8.7和2.7Hz);6.27(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.78(s,3H);3.49(s,2H);2.38(s,6H);2.24(s,3H)。
将上述酯(0.40g,0.794mmol)溶解于乙醇(50mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.10g,2.38mmol)的水(4mL)溶液并使混合物静置48小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释，用乙酸(0.5mL)酸化并用乙酸乙酯提取(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/乙醇/氨1:1:0.05)，得到油状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率：0.34g(87.5%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇/氨1:1:0.05):0.05。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.1Hz,2H);7.25(d,J=8.4Hz,2H);7.15(m,4H);6.64(m,2H);6.48(dd,J=8.7和2.7Hz);6.31(t,J=6.6Hz,1H);4.48(s,2H);4.42(d,J=6.6Hz,2H);3.86(s,2H);2.64(s,6H);2.24(s,3H)。
实施例9
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099300901
在氮气气氛下将2-乙炔基吡啶(250mg,2.42mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]-乙酸甲酯(500mg,0.91mmol；实施例7)在四氢呋喃(8mL)和三乙胺(8mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(96mg,0.083mmol)和碘化亚铜(I)(27.6mg,0.145mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72小时，然后用苯(100mL)稀释并用水洗涤(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯-氯仿/乙醚2:1)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率：400mg(84%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇9:1):0.70。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):8.63(d,J=4.5Hz,1H);7.70(dt,1H);7.63(d,J=8.3Hz,2H);7.56(d,J=7.8Hz,1H);7.27(m,3H);7.20(m,4H);6.68(d,J=2.7Hz,1H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=8.8和2.7Hz);6.30(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.51(d,J=6.7Hz,2H);3.78(s,3H);2.25(s,3H)。
将上述酯(0.30g,0.57mmol)溶解于乙醇(30mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.08g,1.9mmol)的水(4mL)溶液并使混合物静置72小时。将溶剂真空蒸发，然后将残余物用水(25mL)稀释，用乙酸(0.5mL)酸化并用氯仿提取(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,乙酸乙酯)，得到油状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率：0.25g(86%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇9:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):8.69(d,J=4.5Hz,1H);7.75(dt,1H);7.55(m,3H);7.31(m,1H);7.26(m,2H);7.15(m,4H);6.66(m,2H);6.57(dd,J=8.9和3.0Hz);6.29(t,J=6.8Hz,1H);4.62(s,2H);4.47(d,J=6.8Hz,2H);2.24(s,3H)。
实施例10
(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099300911
将4-氟-1-碘苯(11.0g,50.0mmol)的无水四氢呋喃(90mL)溶液脱气并且加入碘化亚铜(I)(0.29g,1.5mmol)、四(三苯膦)钯(1.75g,1.5mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(9.25g,60.0mmol)。将反应溶液再次脱气并且在惰性气氛下在环境温度下滴加丙炔醇(3.5mL,60.0mmol)。得到的黄色悬浮液在室温搅拌过夜，然后用盐水(10mL)处理并且用2M盐酸酸化到pH～2。分液并将水相用乙醚提取(4x50mL)。合并的有机相用水(3x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空浓缩，得到棕色固体。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯90:10)并将得到的浅黄色固体从己烷结晶，得到3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇，为浅黄色针状物。
收率：6.2g(83%)。
M.p.32-33℃(己烷)。
RF(己烷/乙酸乙酯80:20)0.30。
将甲醇钠(0.05g,0.9mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(20mL,20mmol)中。将混合物冷却到0℃，并缓慢加入上述醇(3.0g,20.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌3小时，加入乙酸乙酯(5.5mL,60.1mmol)并将混合物在不进行冷却的情况下搅拌另外的10分钟。加入1,4-二碘苯(6.3g,19.0mmol)、无水氯化锌(1.65g,12.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.42g,0.4mmol)；将混合物蒸发并且保持在氮气下。加入三(2-呋喃基)膦(0.37g,1.6mmol)溶液并将混合物在氮气下在50℃加热过夜。加入甲醇(10mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应混合物用乙醚稀释(100mL)并且加入氯化铵的饱和水溶液(5mL)。混合物过滤通过硅胶短柱，真空蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯90:10)，得到(Z)-3-(4-氟苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基醇。
收率：3.1g(43%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯80:20)0.25。
将上述烯丙基醇(3.0g,8.5mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL)和无水甲苯(150mL)，向溶液加入(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(1.83g,9.3mmol；实施例2)和三苯膦(2.7g,10.3mmol)。将混合物抽真空并且在氮气下冷却到0℃。在30分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(2.0mL,10.3mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液并且使反应混合物回温到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯90:10)，得到(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为固化的浅黄色油状物。
收率：3.0g(67%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯80:20)0.55。
将(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(400mg,0.75mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL);加入无水三乙胺(20mL)、和4-炔丙基吗啉(190mg,1.51mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。将阿溶液脱气并且在氮气气氛下加入碘化亚铜(I)(23mg,0.12mmol)和四(三苯膦)钯(70mg,0.06mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜，得到的悬浮液过滤通过硅胶短柱并将硅胶充分地用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物使用柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,用氨饱和的氯仿/甲醇99:1)，得到(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸酯，为黄色油状物。
收率：370mg(95%)。
RF(SiO2,用氨饱和的氯仿/甲醇99:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.23-7.13(m,4H);6.98(t,J=8.6Hz,2H);6.68-6.55(m,3H);6.24(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79-3.75(m,5H);3.54(s,2H);2.68-2.56(m,6H);2.25(s,3H)。
向上述酯(370mg,0.718mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:2,7mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(70mg,1.44mmol)的蒸馏水(2.5mL)溶液，并将溶液在环境温度下搅拌60分钟。混合物用2M盐酸中和，然后用乙醚(50mL)和水(20mL)稀释。分液并将水层用乙醚提取(2x15mL)。合并的有机层用水(2x15mL)和盐水(3x15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为带棕色的晶体。
收率：260mg(72%)。
M.p.:145-171℃(无定形)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇85:15):0.25。
1H NMR谱(300MHz,DMSO-d6,δH):7.50(d,J=8.2Hz,2H);7.25-7.14(m,6H);6.72-6.69(m,2H);6.61(dm,J=8.9和2.9Hz,2H);6.23(t,J=6.7Hz,1H);4.59(s,2H);4.46(d,J=6.7Hz,2H);3.63-3.60(m,4H);3.53(s,2H);2.54-2.53(m,4H);2.14(s,3H)。
实施例11
(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(甲基硫)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099300941
(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(400mg,0.75mmol；实施例10)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，加入无水三乙胺(20mL)、和3-(甲基硫)丙炔(130mg,1.51mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。将得到的溶液脱气并且在氮气气氛下加入碘化亚铜(I)(23mg,0.12mmol)和四(三苯膦)钯(70mg,0.06mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，得到的悬浮液过滤通过硅胶短柱并将硅胶充分地用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空蒸发；将得到的残余物溶解于二氯甲烷并将溶液用水(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯90:10)，得到(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(甲基硫)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：310mg(84%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯80:20):0.45。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.2Hz,2H);7.23-7.12(m,4H);7.00-6.95(m,2H);6.67-6.54(m,3H);6.24(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.49(s,2H);2.31(s,3H);2.25(s,3H)。
向上述酯(300mg,0.611mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(2mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(60mg,1.22mmol)的蒸馏水(2mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌60分钟并且随后用2M盐酸中和。然后将混合物用乙醚(50mL)和水(20mL)稀释；分液并将水层用乙醚提取(2x15mL)。合并的有机层用水(2x15mL)和盐水(3x15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为带棕色的晶体。
收率：260mg(72%)。
M.p.:145-171℃(无定形)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇85:15):0.25。
1H NMR谱(300MHz,DMSO-d6,δH):7.49(d,J=8.1Hz,2H);7.24-7.16(m,6H);6.72-6.69(m,2H);6.63-6.59(m,1H);6.30(t,J=6.7Hz,1H);4.59(s,2H);4.46(d,J=6.7Hz,2H);3.62(s,2H);2.24(s,3H);2.14(s,3H)。
实施例12
(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[(吡啶-2-基)乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099300961
将(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(400mg,0.75mmol；实施例10)溶解于无水四氢呋喃(10mL)。加入无水三乙胺(20mL)、和2-乙炔基吡啶(155mg,1.50mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。将溶液脱气并且加入碘化亚铜(I)(23mg,0.12mmol)和四(三苯膦)钯(70mg,0.06mmol)。将混合物在氮气气氛下在环境温度下搅拌过夜；将得到的悬浮液过滤通过硅胶短柱并将硅胶充分地用乙酸乙酯洗涤。将得到的滤液真空蒸发并将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)。溶液用水(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物使用柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯90:10)，得到(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[(吡啶-2-基)乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为橙色油状物。
收率：310mg(81%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯80:20):0.65。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):8.64(d,J=4.4Hz,1H);7.73-7.68(m,1H);7.69-7.63(d,J=8.3Hz,2H);7.55(d,J=8.3Hz,1H);7.25-7.19(m,5H);6.97(t,J=8.7Hz,2H);6.69-6.56(m,3H);6.26(t,J=6.7Hz,1H);4.59(s,2H);4.51(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.25(s,3H)。
向上述酯(300mg,0.591mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:2,7mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(60mg,1.22mmol)的蒸馏水(2.0mL)溶液并将反应混合物在环境温度下搅拌60分钟。溶液用2M盐酸中和，然后用乙醚(50mL)和水(20mL)稀释。分液并将水层用乙醚提取(2x10mL)。合并的有机层用水(2x15mL)和盐水(3x15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物用己烷和二氯甲烷(10:1,7mL)的混合物处理，得到标题的酸，为带灰色的晶体。
收率：240mg(82%)。
M.p.:90-95℃(无定形)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇85:15):0.30。
1H NMR谱(300MHz,DMSO-d6,δH):8.62(d,J=4.8Hz,1H);7.87(dt,J=7.7和1.8Hz,1H);7.69-7.65(m,3H);7.45-7.41(m,1H);7.29-7.16(m,6H);6.72-6.69(m,2H);6.64-6.60(m,1H);6.33(t,J=6.7Hz,1H);4.57(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);2.14(s,3H)。
实施例13
(E)-[4-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙炔基)苯基]-3-(4-氟苯基)烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
将(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(400mg,0.75mmol；实施例10)溶解于无水四氢呋喃(10mL)和无水三乙胺(20mL)的混合物中。将溶液脱气并且在惰性气氛下加入N,N-二甲基炔丙基胺(125mg,1.50mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。将得到的溶液再次脱气，加入碘化亚铜(I)(23mg,0.12mmol)和四(三苯膦)钯(70mg,0.06mmol)并将混合物再次脱气。反应混合物在环境温度搅拌过夜并将得到的悬浮液过滤通过硅胶短柱。将硅胶充分地用乙酸乙酯洗涤；将滤液真空蒸发并将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)。溶液用水(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇99:1)，得到(E)-[4-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙炔基)-苯基]-3-(4-氟苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：320mg(87%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇95:5):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.3Hz,2H);7.23-7.12(m,4H);7.00-6.95(m,2H);6.68-6.55(m,3H);6.24(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.50(s,2H);2.39(s,6H);2.25(s,3H)。
向上述酯(300mg,0.615mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(2mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(60mg,1.22mmol)的蒸馏水(2mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌60分钟，用氯化铵的饱和水溶液(10mL)中和并用乙醚(3x30mL)和二氯甲烷(3x30mL)提取。合并的有机提取液用氯化铵(2x10mL)的饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物用己烷/二氯甲烷的混合物(10:1,5mL)处理，得到标题的酸，为带黄色的晶体。
收率：165mg(57%)。
M.p.:115-143℃(无定形)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇85:15):0.10。
1H NMR谱(300MHz,DMSO-d6,δH):7.49(d,J=8.2Hz,2H);7.27-7.14(m,6H);6.70-6.68(m,2H);6.62-6.58(m,1H);6.23(t,J=6.7Hz,1H);4.54(s,2H);4.46(d,J=6.7Hz,2H);3.49(s,2H);2.26(s,6H);2.13(s,3H)。
实施例14
(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099300991
将(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(400mg,0.75mmol；实施例10)溶解于无水四氢呋喃(10mL)和无水三乙胺(20mL)的混合物。将溶液脱气并且在惰性气氛下加入1-炔丙基吡唑(160mg,1.50mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。将得到的溶液脱气并且加入碘化亚铜(I)(23mg,0.12mmol)和四(三苯膦)钯(70mg,0.06mmol)，将混合物再次脱气。反应混合物在环境温度搅拌过夜；得到的悬浮液过滤通过硅胶短柱。硅胶充分地用乙酸乙酯洗涤；
将滤液蒸发并将残余物溶解于二氯甲烷(30mL)。溶液用水(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯80:20)，得到(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为橙色油状物。
收率：270mg(70%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇95:5):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.69(d,J=2.3Hz,1H);7.56(d,J=1.7Hz,1H);7.48(d,J=8.2Hz,2H);7.22-7.14(m,4H);6.98(t,J=8.7Hz,2H);6.67-6.54(m,3H);6.32(t,J=2.1Hz,1H);6.25(t,J=6.7Hz,1H);5.20(s,2H);4.58(s,2H);4.47(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.24(s,3H)。
向上述酯(250mg,0.615mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(2mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(50mg,1.22mmol)的蒸馏水(2mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时，用2M盐酸中和，然后用乙醚(30mL)和水(20mL)稀释。分液并将水层用乙醚提取(3x30mL)。合并的有机提取液用水(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物用己烷/二氯甲烷的混合物(10:1,5mL)处理，得到标题的酸，为带黄色的晶体。
收率：130mg(53%)。
M.p.:35-56℃(无定形)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇85:15):0.20。
1H NMR谱(300MHz,DMSO-d6,δH):7.88(d,J=2.2Hz,1H);7.54-7.51(m,3H);7.26-7.13(m,6H);6.72-6.69(m,2H);6.60(dd,J=8.8和2.9Hz,1H);6.28-6.23(m,2H);5.32(s,2H);4.59(s,2H);4.45(d,J=6.7Hz,2H);2.13(s,3H)。
实施例15
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301001
将1-氯-4-碘苯(23.9g,100.0mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液脱气并且加入碘化亚铜(I)(570mg,3.0mmol)、四(三苯膦)-钯(3.4g,3.0mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(18.2g,120.0mmol)。将反应溶液再次脱气并且在环境温度下在惰性气氛下加入丙炔醇(6.7g,120.0mmol)。将反应混合物搅拌(最初在冰水冷却下)24小时，然后用水(20mL)处理并且用2M盐酸(20mL)酸化。分离有机相并将水相用乙醚提取(4x30mL)。合并的有机相用无水硫酸镁干燥并且真空浓缩，得到棕色固体。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿)，得到3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇。
收率：8.35g(50%)。
M.p.:75.5-77.5℃(己烷)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯90:10):0.10。
将甲醇钠(0.05g,0.9mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(20mL,20mmol)。将混合物冷却到0℃，并且缓慢加入上述醇(3.35g,20.1mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时并且在环境温度搅拌1.5小时。在0℃加入乙酸乙酯(3.3mL,34mmol)，并将混合物在不进行冷却的情况下搅拌20分钟。加入1,4-二碘苯(6.6g,20mmol)、无水氯化锌(1.64g,12mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.41g,0.4mmol)、和三-(2-呋喃基)膦(0.37g,1.6mmol)；将混合物蒸发并且保持在氮气下。将反应混合物在65℃加热16小时，然后冷却。加入甲醇(10mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应悬浮液用乙醚稀释(150mL)，并且加入氯化铵(5mL)的饱和水溶液。将混合物过滤通过硅胶短柱并将固体相充分地用乙醚洗涤。将溶剂真空蒸发并将残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60；苯-氯仿)，得到(Z)-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)]烯丙基醇，为浅棕色固体。
收率：3.5g(49%)。
M.p.:79-84℃。
RF(SiO2,氯仿/乙醚2:1):0.40。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.71(d,J=8.7Hz,2H);7.26(d,J=8.8Hz,2H);7.15(d,J=8.8Hz,2H);6.90(d,J=8.7Hz,2H);6.22(t,J=6.9Hz,1H);4.20(d,J=6.9Hz,2H);1.55(s,1H)。
将上述烯丙基醇(3.45g,9.7mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(1.96g,10mmol；实施例2)和三苯膦(2.9g,11mmol)溶解于无水甲苯(50mL)和四氢呋喃(25mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且滴加偶氮二羧酸二异丙酯(2.3g,10.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后在环境温度搅拌16小时。将溶剂真空蒸发并使残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60,苯)，得到(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为固体。
收率：3.1g(58%)。
M.p.:89-92℃。
RF(SiO2,氯仿):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.73(d,J=8.4Hz,2H);7.26(d,J=8.7Hz,2H);7.16(d,J=8.7Hz,2H);6.93(d,J=8.4Hz,2H);6.68(d,J=2.7Hz,1H);6.63(d,J=8.7Hz,1H);6.57(dd,J=8.7和2.7Hz);6.29(t,J=6.7Hz,1H);4.59(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.26(s,3H)。
在氮气气氛下将N-炔丙基吡咯烷(300mg,2.75mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(500mg,0.91mmol)在四氢呋喃(8mL)和三乙胺(8mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(96mg,0.083mmol)和碘化亚铜(I)(27.6mg,0.145mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72小时，然后用苯(100mL)稀释并将得到的混合物用水洗涤(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯-氯仿/乙醚2:1)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸甲酯。
收率：350mg(73%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇9:1):0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.2Hz,2H);7.25(d,J=8.7Hz,2H);7.16(d,J=8.7Hz,2H);7.12(d,J=8.2Hz,2H);6.66(d,J=3.0Hz,1H);6.62(d,J=8.7Hz,1H);6.56(dd,J=8.7和3.0Hz);6.27(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.65(s,2H);2.71(m,4H);2.24(s,3H);1.85(m,4H)。
将上述酯(0.31g,0.585mmol)溶解于乙醇(30mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.08g,1.9mmol)的水(4mL)溶液并使混合物静置72小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释，用乙酸(0.5mL)酸化并用乙酸乙酯提取(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/乙醇/氨1:1:0.05)，得到油状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率：0.28g(93%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇/氨1:1:0.05):0.05。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.43(d,J=7.8Hz,2H);7.25(d,J=8.7Hz,2H);7.15(m,4H);6.64(m,2H);6.46(d,1H);6.31(t,J=7.2Hz,1H);4.48(s,2H);4.41(d,J=7.2Hz,2H);4.06(s,2H);3.25(bs,4H);2.24(s,3H);2.01(bs,4H)。
实施例16
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301031
在氮气气氛下将1-炔丙基吡唑(500mg,4.7mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(680mg,1.24mmol；实施例15)在四氢呋喃(10mL)和三乙胺(10mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(118mg,0.1mmol)和碘化亚铜(I)(38mg,0.2mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌48小时，然后用苯(100mL)稀释并将得到的混合物用水洗涤(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯-氯仿/乙醚2:1)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸甲酯。
收率：610mg(93%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇9:1):0.75。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.69(d,J=2.3Hz,1H);7.56(d,J=1.7Hz,1H);7.48(d,J=8.2Hz,2H);7.26(d,J=8.6Hz,2H);7.16(m,4H);6.66(d,J=2.8Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.8和2.8Hz,1H);6.29(m,2H);5.20(s,2H);4.58(s,2H);4.47(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.24(s,3H)。
将上述酯(0.61g,1.16mmol)溶解于乙醇(50mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.09g,2.14mmol)的水(4mL)溶液并使混合物静置72小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释并用2M盐酸中和。混合物用氯仿(2x50mL)提取；有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/乙醚2:1)，得到油状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率：0.40g(67%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇90:10):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.69(s,1H);7.59(s,1H);7.47(d,J=7.2Hz,2H);7.25(d,J=8.1Hz,2H);7.15(m,4H);6.66(d,2H);6.56(d,1H);6.30(m,2H);5.24(s,2H);4.59(s,2H);4.47(d,J=6.6Hz,2H);2.24(s,3H)。
实施例17
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]-苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301051
在氮气气氛下，将0.15M的三(叔丁基)膦的环己烷溶液(6.60mL,0.990mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(252mg,0.243mmol)加入到脱气的3-(4-溴苯基)丙炔醇(1.82g,8.62mmol；实施例2)和三丁基-(5-甲基噻吩-2-基)锡(4.18g,10.8mmol；根据J.Med.Chem.2001,44,3355制备)的无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液。将反应混合物在50℃搅拌2小时，冷却并且加入10%氟化钾水溶液(5mL)。将形成的悬浮液搅拌15分钟，过滤通过硅胶短柱并将固体物质充分地用乙酸乙酯洗涤(180mL)。合并的滤液用盐水(3x50mL)、10%氟化钾水溶液(2x50mL),水(50mL)和盐水(2x50mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且将其蒸发，得到油状物，将其通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯5:1)，得到3-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]丙炔醇，为带棕色的固体物质。
收率：1.16g(59%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.49(dm,J=8.5Hz,2H);7.41(dm,J=8.6Hz,2H);7.14(d,J=3.6Hz,1H);6.73(dd,J=3.6和1.0Hz,1H);4.51(d,J=5.9Hz,2H);2.51(d,J=0.9Hz,1H);1.67(bt,J=5.6Hz,1H)。
在氮气下将甲醇钠(16mg,0.296mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃(5.1mL,5.1mmol)溶液中。将混合物冷却到0℃并且在30分钟内加入上述羟基衍生物(1.16g,5.08mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应在0℃搅拌3.5小时；加入无水乙酸乙酯(1.50mL,15.4mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌60分钟。加入脱气的1,4-二碘苯(1.77g,5.37mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液,无水氯化锌(0.42g,3.08mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.11g,0.11mmol)、和三-2-呋喃基膦(0.13g,0.56mmol)；将混合物脱气，然后在氮气下在65℃加热19小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(2.5mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应混合物用乙醚(25mL)稀释并且加入氯化铵(1.5mL)的饱和水溶液。将混合物过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(40mL)。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯5:1)，得到(Z)-3-(4-碘苯基)-3-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]烯丙基醇，为固化的油状物。
收率：0.65g(30%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.43(dm,J=8.2Hz,2H);7.48(dm,J=8.3Hz,2H);7.23(dm,J=8.3Hz,2H);7.13(d,J=3.6Hz,1H);6.96(dm,J=8.2Hz,2H);6.74(dd,J=3.6和0.8Hz,1H);6.26(t,J=6.8Hz,1H);4.23(dd,J=6.8和5.6Hz,2H);2.52(d,J=0.9Hz,1H);1.43(t,J=5.6Hz,1H)。
将上述烯丙基醇(0.65g,1.50mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.33g,1.68mmol；实施例2)和三苯膦(0.48g,1.83mmol)溶解于无水甲苯(30mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且在10分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(0.35mL,1.77mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。使反应混合物与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯6:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为固体物质。
收率：484mg(53%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1):0.30。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.50(dm,J=8.4Hz,2H);7.48(dm,J=8.5Hz,2H);7.23(dm,J=8.5Hz,2H);7.13(d,J=3.5Hz,1H);6.99(dm,J=8.3Hz,2H);6.75(dd,J=3.5和1.1Hz,1H);6.71(d,J=2.8Hz,1H);6.65(d,J=8.8Hz,1H);6.61(dd,J=9.0和2.9Hz,1H);6.35(t,J=6.7Hz,1H);4.61(s,2H);4.51(d,J=6.8Hz,2H);3.81(s,3H);2.52(bs,3H);2.28(s,3H)。
将4-炔丙基吗啉(80mg,0.639mmol)和二异丙基胺(0.30mL,2.14mmol)加入到上述碘衍生物(245mg,0.401mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(8mg,0.042mmol)和双(三苯膦)钯二氯化物(15mg,0.021mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯1:1，含0.1%的三乙胺)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸甲酯，为固化的油状物。
收率：208mg(85%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯1:1):0.05。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.49(dm,J=8.3Hz,2H);7.48(dm,J=8.5Hz,2H);7.24(dm,J=8.3Hz,2H);7.19(d,J=8.3Hz,2H);7.13(d,J=3.6Hz,1H);6.74(dd,J=3.5和1.0Hz,1H);6.70(d,J=2.7Hz,1H);6.65(d,J=8.9Hz,1H);6.59(dd,J=8.9和2.7Hz,1H);6.35(t,J=6.7Hz,1H);4.60(s,2H);4.52(d,J=6.7Hz,2H);3.81(m,7H);3.56(s,2H);2.68(m,4H);2.52(bs,3H);2.27(s,3H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(208mg,0.342mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(28.5mg,0.679mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌3小时，加入乙酸(0.039mL；0.682mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后溶液用二氯甲烷(50mL)稀释并将得到的非均相混合物用水(2x15mL)和盐水(2x15mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(3x5mL)，得到标题的酸，为棕色固体。
收率：112mg(55%)。
M.p.:151-187℃(无定形)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇85:15):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.47(dm,J=8.4Hz,2H);7.43(dm,J=8.1Hz,2H);7.22(dm,J=8.4Hz,2H);7.13(m,3H);6.73(dd,J=3.5和1.0Hz,1H);6.69(d,J=2.9Hz,1H);6.61(d,J=9.0Hz,1H);6.46(dd,J=8.8和3.0Hz,1H);6.37(t,J=6.8Hz,1H);4.57(s,2H);4.57(d,J=6.9Hz,2H);3.85(m,4H);3.70(s,2H);2.90(m,4H);2.52(bs,3H);2.26(s,3H)。
实施例18
(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301081
将(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-甲基苯基)]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯(310mg,0.587mmol；实施例3)在四氢呋喃(9mL)和三乙胺(9mL)的混合物中的溶液脱气并且在氩气气氛下加入2-乙炔基吡啶(121mg,1.17mmol)。将溶液冷却；加入四(三苯膦)-钯(55mg,0.047mmol)和碘化亚铜(I)(17.8mg,0.094mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌48小时，然后真空蒸发并将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)。溶液用水(3x15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯7:3)，得到(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸甲酯。
收率：232mg(79%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.50-7.72(m,4H);7.10-7.28(m,8H);6.69(m,1H);6.46(m,2H);6.28(t,J=6.8Hz,1H);4.58(s,2H);4.51(d,J=6.8Hz,2H);3.79(s,3H);2.34(s,3H);2.25(s,3H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(232mg,0.461mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(3:5,11mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(38.6mg,0.921mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌4小时，然后用乙酸(38.6mg,0.921mmol)中和并用乙醚提取(2x30mL)。提取液用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为棕色固体。
收率：144mg(64%)。
M.p.:121-130℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇9:1):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):8.68(d,J=5.0Hz,1H);7.75(m,1H);7.55(m,3H);7.31(m,1H);7.17-7.08(m,6H);6.68(m,2H);6.50(dd,J=8.6和2.9Hz,1H);6.30(t,J=6.8Hz,1H);4.20(s,2H);4.47(d,J=6.8Hz,2H);2.34(s,3H);2.25(s,3H)。
实施例19
(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-(3-吡唑-1-基丙炔基)苯基]烯丙基氧基]苯氧基]-乙酸
Figure BDA00002963099301091
将(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-甲基苯基)]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸甲酯(310mg,0.587mmol；实施例3)在四氢呋喃(9mL)和三乙胺(9mL)的混合物中的溶液脱气并且在氩气气氛下加入1-炔丙基-1H-吡唑(124mg,1.17mmol).。将溶液冷却；加入四(三苯膦)钯(54mg,0.046mmol)和碘化亚铜(I)(17.8mg,0.094mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌4天，随后真空蒸发并将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)。溶液用水洗涤(3x15mL),用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯7:3)，得到(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-(3-吡唑-1-基丙炔基)苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯。
收率：214mg(72%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.69(s,1H);7.56(s,1H);7.47(d,J=8.3Hz,2H);7.08-7.18(m,6H);6.54-6.68(m,3H);6.32(m,1H);6.28(t,J=6.7Hz,1H);5.20(s,2H);4.58(s,2H);4.47(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.34(s,3H);2.24(s,3H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(214mg,0.422mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(3:5,11mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(35.4mg,0.845mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌4小时，然后用乙酸(48.3mg,0.845mmol)中和并用乙醚提取(2x20mL)。提取液用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为棕色固体。
收率：129mg(62%)。
M.p.:110-125℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇9:1):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.69-7.08(m,10H);6.65(m,2H);6.55(m,1H);6.32(s,1H);6.28(t,J=6.3Hz,1H);5.22(s,2H);4.60(s,2H);4.46(d,J=6.7Hz,2H);2.33(s,3H);2.24(s,3H)。
实施例20
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301111
将4-炔丙基吗啉(193mg,1.55mmol)和二异丙基胺(0.51mL,3.64mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(450mg,0.773mmol；实施例4)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(12mg,0.063mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(27mg,0.039mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌19小时并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇99:1)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯，为棕色油状物。
收率：447mg(99%)。
RF(SiO2,用氨饱和的氯仿/甲醇97:3):0.70。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.55(d,J=8.3Hz,2H);7.48(d,J=8.2Hz,2H);7.35(d,J=8.2Hz,2H);7.14(d,J=8.2Hz,2H);6.68(d,J=2.7Hz,1H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=8.8和2.8Hz,1H);6.37(t,J=6.6Hz,1H);4.59(s,2H);4.53(d,J=6.6Hz,2H);3.79(m,7H);3.54(s,2H);2.66(m,4H);2.25(s,3H)。
在冷却下(0℃)向上述酯(435mg,0.751mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(47mg,1.12mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌2.5小时，加入冰醋酸(0.064mL,1.12mmol)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙醚稀释(40mL)和水(30mL)；分液并将水相用乙醚提取(3x20mL)。合并的有机层用水(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x4mL)，得到标题的酸，为白色晶体。
收率：306mg(72%)。
M.p.:150-157℃。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇90:10):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.54(d,J=8.3Hz,2H);7.43(d,J=8.2Hz,2H);7.34(d,J=8.1Hz,2H);7.09(d,J=8.2Hz,2H);6.67-6.58(m,2H);6.47-6.43(m,1H);6.38(t,J=6.8Hz,1H);4.55(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);3.83(m,4H);3.69(s,2H);2.88(m,4H);2.24(s,3H)。
实施例21
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301121
将1-炔丙基哌啶-4-醇(215mg,1.55mmol)和二异丙基胺(0.51mL,3.64mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(450mg,0.773mmol；实施例4)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(12mg,0.063mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(27mg,0.039mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌20小时并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇98:2-97:3-95:5)，得到(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：402mg(88%)。
RF(SiO2,用氨饱和的氯仿/甲醇97:3):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.55(d,J=8.3Hz,2H);7.48(d,J=8.2Hz,2H);7.35(d,J=8.2Hz,2H);7.14(d,J=8.2Hz,2H);6.68(d,J=2.7Hz,1H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=8.8和2.9Hz,1H);6.36(t,J=6.6Hz,1H);4.59(s,2H);4.52(d,J=6.6Hz,2H);3.79(s,3H);3.74(m,1H);3.54(s,2H);2.90(m,2H);2.45(m,2H);2.25(s,3H);1.96(m,2H);1.69(m,～2H)。
在冷却下(0℃)向上述酯(392mg,0.660mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(42mg,1.0mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌2小时，加入冰醋酸(0.057mL,0.997mmol)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙醚稀释(40mL)和水(30mL)；分液并将水相用乙醚提取(7x20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2x30mL)，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x4mL)，得到标题的酸，为白色晶体。
收率：62mg(16%)。
M.p.:110-121℃。
RF(SiO2,乙酸乙酯/甲醇1:1):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.54(d,J=8.4Hz,2H);7.42(d,J=8.2Hz,2H);7.35(d,J=8.4Hz,2H);7.07(d,J=8.2Hz,2H);6.66-6.55(m,2H);6.41(t,J=6.8Hz,1H);6.33(m,1H);4.50(s,2H);4.44(d,J=6.8Hz,2H);3.93(m,1H);3.82(s,2H);3.24(m,2H);2.94(m,～2H);2.24(s,3H);2.03(m,2H);1.83(m,2H)。
实施例22
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301131
将N,N-二甲基炔丙基胺(0.11mL,1.03mmol)和二异丙基胺(0.34mL,2.42mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(300mg,0.515mmol；实施例4)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(8mg,0.042mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(18mg,0.026mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌20小时并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇98:2)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯，为棕色油状物。
收率：279mg(99%)。
RF(SiO2,用氨饱和的氯仿/甲醇97:3):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.55(d,J=8.3Hz,2H);7.48(d,J=8.0Hz,2H);7.36(d,J=8.2Hz,2H);7.14(d,J=8.0Hz,2H);6.68(d,J=2.6Hz,1H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=8.9和2.7Hz,1H);6.36(t,J=6.5Hz,1H);4.59(s,2H);4.53(d,J=6.5Hz,2H);3.79(s,3H);3.50(s,2H);2.39(s,6H);2.25(s,3H)。
在冷却下(0℃)向上述酯(266mg,0.495mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(62mg,1.48mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌3小时，加入冰醋酸(0.086mL,1.50mmol)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙醚(30mL)和水(20mL)稀释；分液并将水相用乙醚提取(3x10mL)。合并的有机层用水(2x10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x4mL)，得到标题的酸，为黄色晶体。
收率：83mg(32%)。
M.p.:49-64℃。
RF(SiO2,乙酸乙酯/甲醇1:1):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.55(d,J=8.3Hz,2H);7.44(d,J=8.0Hz,2H);7.36(d,J=8.2Hz,2H);7.13(d,J=8.0Hz,2H);6.68(s,1H);6.60(d,J=9.1Hz,1H);6.42(t,1H);6.40(m,1H);4.51(s,2H);4.43(d,J=6.7Hz,2H);3.87(s,2H);2.66(s,～6H);2.25(s,3H)。
实施例23
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[(5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301151
将2-乙炔基-5-甲噻吩(161mg,1.32mmol)和二异丙基胺(0.43mL,3.10mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(384mg,0.659mmol；实施例4)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(10mg,0.053mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(23mg,0.033mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌19小时并且随后真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯15:1-12:1)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[(5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯，为棕色油状物。
收率：326mg(86%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯9:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.56(d,J=8.0Hz,2H);7.54(d,J=8.0Hz,2H);7.37(d,J=8.2Hz,2H);7.17(d,J=8.2Hz,2H);7.11(d,J=3.6Hz,1H);6.68(s,2H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=8.9和2.8Hz,1H);6.37(t,J=6.6Hz,1H);4.59(s,2H);4.55(d,J=6.6Hz,2H);3.79(s,3H);2.50(s,3H);2.25(s,3H)。
在冷却下(0℃)向上述酯(319mg,0.553mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(70mg,1.67mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌2.5小时，加入冰醋酸(0.095mL,1.66mmol)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙醚(30mL)和水(20mL)稀释；分液并将水相用乙醚提取(3x10mL)。合并的有机层用水(2x10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x4mL)，得到标题的酸，为棕色晶体。
收率：233mg(75%)。
M.p.:127-134℃。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇90:10):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.56(d,J=8.0Hz,2H);7.54(d,J=8.1Hz,2H);7.36(d,J=8.2Hz,2H);7.17(d,J=8.2Hz,2H);7.11(d,J=3.5Hz,1H);6.69-6.65(m,3H);6.59(dd,J=8.8和2.7Hz,1H);6.37(t,J=6.6Hz,1H);4.61(s,2H);4.55(d,J=6.6Hz,2H);2.50(s,3H);2.25(s,3H)。
实施例24
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301161
将1-炔丙基吡咯烷(168mg,1.54mmol)和二异丙基胺(0.27mL,1.93mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(235mg,0.385mmol；如实施例17中所述制备)的四氢呋喃(5mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(15mg,0.079mmol)和双(三苯膦)-钯(II)二氯化物(27mg,0.038mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2.5小时并且随后真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇98:2+0.5%的三乙胺)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯，为带棕色的油状物。
收率：186mg(82%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇98:2):0.10。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(m,4H);7.21(dm,J=8.6Hz,2H);7.16(dm,J=8.3Hz,2H);7.11(d,J=3.5Hz,1H);6.72(dd,J=3.5和1.0Hz,1H);6.68(d,J=2.9Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=9.0和2.9Hz,1H);6.32(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.50(d,J=6.7Hz,2H);3.76(s,3H);3.67(s,2H);2.73(m,4H);2.50(d,J=0.8Hz,3H);2.25(s,3H);1.86(m,4H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(186mg,0.314mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(29mg,0.691mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。溶液在冷却下搅拌45分钟，加入乙酸(0.040mL；0.699mmol)并将得到的混合物搅拌另外的15分钟。然后将溶液用二氯甲烷(50mL)稀释并将得到的非均相混合物用水(3x15mL)和盐水(2x15mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨/二氯甲烷(1:5,6mL)并且随后与纯的己烷研磨(2x5mL)，得到标题的酸，为棕色固体。
收率：100mg(55%)。
M.p.:172-177℃(无定形)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇85:15):0.10。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3+CD3COOD,δH):7.47(dm,J=8.3Hz,2H);7.45(dm,J=8.6Hz,2H);7.19(dm,J=8.1Hz,4H);7.09(d,J=3.6Hz,1H);6.70(dd,J=3.6和1.0Hz,1H);6.67(d,J=2.8Hz,1H);6.62(d,J=9.0Hz,1H);6.54(dd,J=9.0和2.9Hz,1H);6.35(t,J=6.8Hz,1H);4.59(s,2H);4.47(d,J=6.8Hz,2H);4.26(s,2H);3.51(m,4H);2.48(d,J=0.8Hz,3H);2.22(s,3H)2.10(m,重叠)。
实施例25
(E)-[2-甲基-4-[3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3-[4-(3-(吡咯烷-1-基)丙炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301181
5-碘-2-甲基苯并[b]呋喃(12.1g,46.9mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液脱气并且加入碘化亚铜(I)(280mg,1.5mmol)、四(三苯膦)钯(1.7g,1.5mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(9.1g,60.0mmol)。将反应溶液再次脱气并且在惰性气氛下在环境温度下加入丙炔醇(3.4g,60.7mmol)。将反应混合物搅拌(最初在冰水冷却下)48小时，然后用水(20mL)处理并且用2M盐酸(20mL)酸化。将有机相分离并将水相用乙醚提取(4x30mL)。合并的有机相用无水硫酸镁干燥并且真空浓缩，得到棕色固体。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯)，得到3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)丙-2-炔-1-醇。
收率：6.4g(73%)。
M.p.:101.5-102.5℃(己烷)。
RF(SiO2,氯仿):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.55(s,1H);7.29(m,2H);6.32(s,1H);4.51(s,2H);2.43(s,3H);2.05(bs,1H)。
将甲醇钠(0.05g,0.9mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(20mL,20mmol)。将混合物冷却到0℃,并且缓慢加入上述醇(3.67g,19.7mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，随后在环境温度下搅拌1.5小时。在0℃加入乙酸乙酯(3.3mL,34mmol)，然后将混合物在不进行冷却的情况下搅拌20分钟。加入1,4-二碘苯(6.6g,20mmol)、无水氯化锌(1.64g,12mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.41g,0.4mmol)、和三-(2-呋喃基)膦(0.37g,1.6mmol)；将混合物蒸发并且保持在氮气下。反应混合物在65℃加热16小时，然后冷却。加入甲醇(10mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应悬浮液用乙醚稀释(150mL)，并且加入氯化铵(5mL)的饱和水溶液。将混合物过滤通过硅胶短柱并将固体相充分地用乙醚洗涤。将溶剂真空蒸发并将残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60；苯/氯仿1:0-0:1)，得到(Z)-3-(4-碘苯基)-3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基醇，为浅棕色固体。
收率：2.4g(31%)。
M.p.:103-113℃。
RF(SiO2,氯仿/乙醚2:1):0.45。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.66(d,J=7.9Hz,2H);7.27(m,2H);7.07(d,J=8.5,1H);6.89(d,J=7.9Hz,2H);6.27(s,1H);6.18(t,J=6.9Hz,1H);4.17(d,J=6.9Hz,2H);2.41(s,3H);2.08(bs,1H)。
将上述烯丙基醇(2.20g,5.64mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(1.20g,6.1mmol；如实施例2中制备)和三苯膦(1.70g,6.48mmol)溶解于无水甲苯(20mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(1.50g,7.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后在环境温度搅拌72小时。将溶剂真空蒸发并使残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60,苯)，得到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为固体物质。
收率：1.64g(50%)。
M.p.:121-128℃
RF(SiO2,氯仿):0.60。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.71(d,J=8.2Hz,2H);7.28(m,2H);7.10(dd,J=8.6和1.2Hz,2H);6.97(d,J=8.2Hz,2H);6.69(d,J=2.3Hz,1H);6.63(d,J=8.7Hz,1H);6.58(dd,J=8.7和2.3Hz);6.30(s,1H);6.27(t,J=6.7Hz,1H);4.59(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.44(s,3H);2.25(s,3H)。
在氮气气氛下将N-炔丙基吡咯烷(250mg,2.29mmol)加入到脱气的上述酯(400mg,0.68mmol)在四氢呋喃(6mL)和三乙胺(6mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(71mg,0.061mmol)和碘化亚铜(I)(21mg,0.11mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌96小时，然后用苯(100mL)稀释，倾析并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯/乙酸乙酯1:0-0:1)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯。
收率：180mg(48%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇5:1):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.3Hz,2H);7.29(m,2H);7.16(d,J=8.3Hz,2H);7.11(dd,J=8.6和1.8Hz,1H);6.68(d,J=2.7Hz,1H);6.62(d,J=8.7Hz,1H);6.58(dd,J=8.7和2.7Hz),1H);6.29(s,1H);6.26(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.51(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.66(s,2H);2.71(m,4H);2.44(s,3H);2.25(s,3H);1.85(m,4H)。
将上述酯(0.16g,0.29mmol)溶解于乙醇(20mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.05g,1.19mmol)的水(2mL)溶液并使混合物静置48小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释，用乙酸(0.2mL)酸化并用氯仿提取(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发，得到油状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率：0.12g(77%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇/氨1:1:0.05):0.10。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.43(d,J=8.1Hz,2H);7.28(m,2H);7.18(d,J=8.1Hz,2H);7.09(dd,J=8.6和1.4Hz,1H);6.65(m,2H);6.49(dd,J=8.7和2.6Hz,1H);6.30(t,J=6.9Hz,1H);6.28(s,1H);4.48(s,2H);4.44(d,J=6.9Hz,2H);4.09(s,2H);3.31(bs,4H);2.43(s,3H);2.25(s,3H);2.02(bs,4H)。
实施例26
(E)-[2-甲基-4-[3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3-[4-(3-(吗啉-4-基)丙炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301211
在氮气气氛下将N-炔丙基吗啉(270mg,2.16mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(400mg,0.68mmol；如实施例25中所述制备)在四氢呋喃(6mL)和三乙胺(6mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却到0℃，加入四(三苯膦)钯(71mg,0.061mmol)和碘化亚铜(I)(21mg,0.11mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌96小时，然后用苯(100mL)稀释，倾析并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯/乙酸乙酯1:0-0:1)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯。
收率：340mg(88%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇5:1):0.70。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.3Hz,2H);7.29(m,2H);7.17(d,J=8.3Hz,2H);7.11(dd,J=8.6和1.8Hz,1H);6.68(d,J=2.7Hz,1H);6.62(d,J=8.7Hz,1H);6.58(dd,J=8.7和2.7Hz);6.29(s,1H);6.26(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.51(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.78(m,4H);3.53(s,2H);2.66(m,4H);2.43(s,3H);2.25(s,3H)。
将上述酯(0.34g,0.60mmol)溶解于乙醇(30mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.08g,1.9mmol)的水(3mL)溶液并使混合物静置48小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释并且用乙酸(0.3mL)酸化。形成的沉淀物滤出并且空气干燥，得到标题化合物，为无定形固体。
收率：0.32g(96%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇/氨1:1:0.05):0.10。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.42(d,J=8.2Hz,2H);7.27(m,2H);7.14(d,J=8.2Hz,2H);7.09(dd,J=8.7和1.7Hz,1H);6.68(d,J=2.7Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.49(dd,J=8.8和2.7Hz,1H);6.28(s和t,2H);4.53(s,2H);4.46(d,J=6.8Hz,2H);3.83(bs,4H);3.71(s,2H);2.90(bs,4H);2.43(s,3H);2.24(s,3H)。
实施例27
(E)-[2-甲基-4-[3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3-[4-(3-(二甲基氨基)丙炔基)苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
在氮气气氛下，将3-(N,N-二甲基氨基)丙炔(250mg,3.00mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(370mg,0.63mmol；如实施例25中所述制备)在四氢呋喃(6mL)和三乙胺(6mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却到0℃，加入四(三苯膦)钯(71mg,0.06mmol)和碘化亚铜(I)(21mg,0.11mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72小时，然后用苯(100mL)稀释，倾析并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯/乙酸乙酯1:0-0:1)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)-3-[4-[3-(二甲基氨基)丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯。
收率：260mg(78%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇5:1):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.3Hz,2H);7.29(m,2H);7.17(d,J=8.3Hz,2H);7.11(dd,J=8.6和1.8Hz,1H);6.68(d,J=2.7Hz,1H);6.63(d,J=8.7Hz,1H);6.58(dd,J=8.7和2.7Hz);6.29(s,1H);6.26(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.51(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.50(s,2H);2.44(s,3H);2.39(s,6H);2.25(s,3H)。
将上述酯(0.26g,0.50mmol)溶解于乙醇(30mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.08g,1.9mmol)的水(3mL)溶液并使混合物静置48小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释，用乙酸(0.25mL)酸化并用氯仿提取(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发，得到油状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率：0.24g(95%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇/氨1:1:0.05):0.10。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.1Hz,2H);7.29(m,2H);7.19(d,J=8.1Hz,2H);7.09(dd,J=8.5和1.5Hz,1H);6.65(m,2H);6.53(dd,J=8.6和2.5Hz,1H);6.29(s和t,2H);4.49(s,2H);4.45(d,J=6.9Hz,2H);3.90(s,2H);2.67(s,6H);2.42(s,3H);2.26(s,3H)。
实施例28
(E)-[4-[3-[4-[3-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]苯基]-3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301241
在氮气气氛下将2-(N-甲基-N-炔丙基氨基)乙醇(440mg,3.89mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(400mg,0.68mmol；如实施例25中所述制备)在四氢呋喃(6mL)和三乙胺(6mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却到0℃并且加入四(三苯膦)钯(71mg,0.061mmol)和碘化亚铜(I)(21mg,0.11mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72小时，然后用苯(100mL)稀释，倾析并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯/乙酸乙酯1:0-0:1)，得到(E)-[4-[3-[4-[3-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]苯基]-3-(2-甲基苯并[b]呋喃-5-基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率：340mg(89%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇1:1):0.60。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.1Hz,2H);7.23(m,2H);7.17(d,J=8.1Hz,2H);7.11(dd,J=8.6和1.8Hz,1H);6.68(d,J=2.7Hz,1H);6.63(d,J=8.7Hz,1H);6.58(dd,J=8.7和2.7Hz);6.29(s,1H);6.27(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.51(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.66(t,J=5.2Hz,2H);3.62(s,2H);2.72(t,J=5.2Hz,2H);2.43(s,3H);2.25(s,3H)。
将上述酯(0.34g,0.61mmol)溶解于乙醇(30mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.08g,1.90mmol)的水(3mL)溶液并使混合物静置48小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释，用乙酸(0.25mL)酸化并用氯仿提取(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发，得到油状物，将其与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率：0.29g(88%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇/氨1:1:0.05):0.05。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.43(d,J=8.1Hz,2H);7.29(m,2H);7.17(d,J=8.1Hz,2H);7.09(dd,J=8.7和1.5Hz,1H);6.67(d,J=2.7Hz,1H);6.63(d,J=8.7Hz,1H);6.49(dd,J=8.7和2.7Hz,1H);6.29(s和t,2H);4.49(s,2H);4.43(d,J=6.9Hz,2H);3.97(s,2H);3.85(bs,2H);3.08(bs,2H);2.72(s,3H);2.43(s,3H);2.24(s,3H)。
实施例29
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301251
将N-炔丙基吡咯烷(113mg,1.04mmol)和二异丙基胺(0.339mL,2.42mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(300mg,0.515mmol；如实施例4中所述制备)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(8mg,0.042mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(18mg,0.026mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌21小时。加入N-炔丙基吡咯烷(113mg,1.04mmol)、二异丙基胺(0.339mL,2.42mmol)、碘化亚铜(I)(8mg,0.042mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(18mg,0.026mmol)的另外的部分并将反应混合物在50℃搅拌另外的5小时，然后真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇99:1-98:2)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯，为棕色油状物。
收率：249mg(86%)。
RF(SiO2,用氨饱和的氯仿/甲醇97:3):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.55(d,J=8.2Hz,2H);7.49(d,J=8.3Hz,2H);7.35(d,J=8.2Hz,2H);7.15(d,J=8.3Hz,2H);6.68(d,J=2.8Hz,1H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=8.9和2.9Hz,1H);6.37(t,J=6.6Hz,1H);4.59(s,2H);4.52(d,J=6.6Hz,2H);3.79(s,3H);3.78(s,2H);2.89(m,4H);2.25(s,3H);1.93(m,4H)。
在冷却下(0℃)向上述酯(242mg,0.429mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(54mg,1.29mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌2小时，加入冰醋酸(0.074mL,1.29mmol)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙醚稀释(30mL)和水(20mL)；分液并将水相用乙醚提取(3x10mL)。合并的有机层用水(2x10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过制备性HPLC纯化，得到标题的酸，为棕色油状物。
收率：58mg(25%)。
M.p.:---(油)。
RF(SiO2,乙酸乙酯/甲醇1:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.50(d,J=7.0Hz,～2H);7.43(d,J=6.8Hz,～2H);7.29(d,J=9.4Hz,～2H);7.10(d,J=7.2Hz,2H);6.57(m,2H);6.41(m,～1H);6.33(m,～1H);4.36(m.4H);3.97(s,2H);3.14(s,4H);2.14(s,3H);1.96(s,4H)。
实施例30
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301271
向脱气的1-溴-4-叔丁基苯(5g,23.5mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液按照以下顺序加入：碘化亚铜(I)(134mg,0.704mmol)、四(三苯膦)钯(813mg,0.704mmol)、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.2mL,28.1mmol)。将得到的混合物再次脱气并且在10分钟时间内加入丙炔醇(1.64mL,28.2mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。将反应混合物缓慢加热到50℃，然后在这个温度下搅拌过夜。然后将混合物用乙醚稀释(50mL)，用水(20mL)、15%盐酸(2x20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯5:1)，得到3-(4-叔丁基苯基)丙-2-炔-1-醇。
收率：4.3g(97%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.38(d,J=8.7Hz,2H);7.33(d,J=8.7Hz,2H);4.49(d,J=5.7Hz,2H);1.31(s,9H)。
在氮气下将甲醇钠(62mg,1.15mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(22.8mL,22.8mmol)。将混合物冷却到0℃并且在30分钟内加入上述羟基衍生物(4.3g,22.8mmol)的四氢呋喃(22mL)溶液。将反应在0℃搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(6.9mL,70.6mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌10分钟。加入脱气的1,4-二碘苯(7.9g,24.0mmol)的无水四氢呋喃(28mL)溶液、无水氯化锌(1.9g,13.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.43g,0.415mmol)、和三-2-呋喃基膦(0.583g,2.51mmol)；将混合物脱气，然后在氮气下在50℃加热19小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(11.5mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应混合物用乙醚稀释(110mL)并且加入氯化铵(5.8mL)的饱和水溶液。将混合物过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(500mL)。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯6:1)，得到(Z)-3-(4-叔丁基苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基醇，为油状物。
收率：2.5g(28%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯2:1):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.73(d,J=8.3Hz,2H);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.19(d,J=8.6Hz,2H);6.95(d,J=8.3Hz,2H);6.26(t,J=6.9Hz,1H);4.20(d,～2H(重叠的));1.33(s,9H)。
将上述烯丙基醇(2.46g,6.27mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(1.35g,6.88mmol；实施例2)和三苯膦(1.97g,7.51mmol)溶解于无水甲苯(135mL)和四氢呋喃(45mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且在30分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(1.5mL,7.57mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液。使反应混合物与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯12:1-10:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：2.38g(67%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1):0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.72(d,J=8.3Hz,2H);7.31(d,J=8.5Hz,2H);7.17(d,J=8.5Hz,2H);6.96(d,J=8.3Hz,2H);6.68(d,J=2.7Hz,1H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=8.8和2.8Hz,1H);6.29(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.25(s,3H);1.31(s,～9H)。
将4-炔丙基吗啉(153mg,1.22mmol)和二异丙基胺(0.40mL,2.85mmol)加入到上述碘衍生物(350mg,0.614mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(10mg,0.053mmol)和双(三苯膦)钯二氯化物(22mg,0.031mmol)。反应混合物在环境温度搅拌过夜，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇99:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为油状物。
收率：334mg(96%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇95:5):0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.31(d,J=8.5Hz,2H);7.17(d,J=8.5Hz,2H);7.16(d,J=8.2Hz,2H);6.67(d,J=2.7Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.9和2.8Hz,1H);6.29(t,J=6.6Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.78(m,4H);3.54(s,2H);2.66(m,4H);2.24(s,3H);1.31(s,9H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(325mg,0.573mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(71mg,1.69mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌2.5小时，加入乙酸(0.097mL；1.70mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙酸乙酯(40mL)和水(30mL)稀释；分液并将水相用乙酸乙酯提取(3x20mL)。合并的有机层用水(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x4mL)，得到标题的酸，为黄色固体。
收率：227mg(72%)。
M.p.:68-75℃。
RF(SiO2,乙酸乙酯/甲醇1:1):0.30。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.41(d,J=8.3Hz,2H);7.30(d,J=8.5Hz,2H);7.17(d,J=8.5Hz,2H);7.10(d,J=8.1Hz,2H);6.66(m,1H);6.58(d,J=8.9Hz,1H);6.43(dd,J=8.5和2.3Hz,1H);6.31(t,J=6.8Hz,1H);4.53(s,2H);4.44(d,J=6.8Hz,2H);3.82(m,4H);3.66(s,2H);2.86(m,～4H);2.23(s,3H);1.30(s,9H)。
实施例31
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2-甲基-1,1-二氧代苯并[b]噻吩-5-基乙炔基)苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301301
将5-溴-2-甲基苯并[b]噻吩(8.0g,35.2mmol；根据J.Med.Chem.1986,29,1643制备)溶解于乙酸(200mL)；加入30%过氧化氢(50mL)并将混合物回流4小时。加入水(500mL)并将混合物用苯(300mL)提取。将有机层真空蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯)，得到5-溴-2-甲基苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物。
收率：5.88g(64%)。
M.p.:149-151℃。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.57(s,2H);7.43(s,1H);6.74(s,1H);2.23(s,3H)。
将上述砜(5.88g,22.7mmol)、双(三苯膦)钯(II)二氯化物(0.175g,0.25mmol)、乙酸铜(II)(50mg,0.275mmol)、乙炔基三甲基甲硅烷(5.5g,56.0mmol)和三乙胺(60mL)的混合物在搅拌下回流6小时。在冷却之后，通过过滤收集分离的5-三甲基甲硅烷基乙炔基-2-甲基苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物并用苯洗涤。
收率：3.80g(61%)。
M.p.:195-197℃。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.64(d,J=7.8Hz,1H);7.51(d,J=7.8Hz,1H);7.35(s,1H);6.74(s,1H);2.22(s,3H);0.26(s,9H)。
将上述衍生物(3.80g,13.7mmol)和碳酸钾(0.35g,2.5mmol)与甲醇(50mL)搅拌4小时；将甲醇真空蒸发并将残余物溶解于二氯甲烷，并且过滤通过硅胶短柱，得到5-乙炔基-2-甲基苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物。
收率：2.10g(74%)。
M.p.:165-166℃。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.65(d,J=7.8Hz,1H);7.53(d,J=7.8Hz,1H);7.35(s,1H);6.75(s,1H);3.28(s,1H);2.22(s,3H)。
将上述芳基乙炔(251mg,1.23mmol)和二异丙基胺(0.40mL,2.85mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(350mg,0.614mmol；如实施例30中所述制备)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(10mg,0.053mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(22mg,0.031mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯4:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-(2-甲基-1,1-二氧代苯并[b]噻吩-5-基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色固化的油状物。
收率：346mg(87%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯1:1):0.40。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.70(d,J=7.8Hz,1H);7.61(d,J=1.2Hz,1H);7.57(d,J=8.4Hz,2H);7.43(s,1H);7.32(d,J=8.5Hz,2H);7.24(d,J=8.3Hz,2H);7.19(d,J=8.5Hz,2H);6.79(m,1H);6.69(d,J=2.7Hz,1H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=8.8和2.8Hz,1H);6.32(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.51(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.25(s,3H);2.24(s,3H);1.31(s,9H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(339mg,0.524mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(72mg,1.72mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1.5小时，加入乙酸(0.098mL；1.71mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙酸乙酯(40mL)和水(30mL)稀释；分液并将水相用乙酸乙酯提取(3x20mL)。合并的有机层用水(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x4mL)，得到标题的酸，为白色固体。
收率：207mg(63%)。
M.p.:104-116℃。
RF(SiO2,乙酸乙酯/甲醇1:1):0.60。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.70(d,J=7.9Hz,1H);7.60(m,1H);7.57(d,J=8.1Hz,2H);7.42(s,1H);7.32(d,J=8.4Hz,2H);7.24(d,J=8.2Hz,2H);7.19(d,J=8.5Hz,2H);6.78(s,1H);6.69(d,J=2.5Hz,1H);6.66(d,1H);6.59(dd,J=9.0和2.8Hz,1H);6.32(t,J=6.7Hz,1H);4.59(s,2H);4.51(d,J=6.7Hz,2H);2.24(s,6H);1.31(s,9H)。
实施例32
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(6-苯基吡啶-3-基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301321
将2,5-二溴吡啶(0.948g,4mmol),苯基硼酸(0.488g,4mmol)和四(三苯膦)钯(0.116g,0.1mmol)溶解于无水四氢呋喃(6mL)并且加入碳酸钠(0.848g,8mmol)的水(6mL)溶液。将混合物置于氮气下并且在75℃搅拌16小时。将混合物真空浓缩。残余物溶解于水(10mL)并用二氯甲烷提取(3x5mL)。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥。残余物色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/二氯甲烷1:1)得到3-溴-6-苯基吡啶，为白色结晶产物。
收率：0.74g(79%)。
RF(SiO2,己烷/二氯甲烷1:1):0.30。
在氮气气氛下，将上述溴衍生物(0.468g,2mmol),双(三苯膦)钯(II)二氯化物(0.042g,0.06mmol)和碘化亚铜(I)(0.011g,0.06mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)。通过注射器加入丙炔醇(0.14mL,2.4mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.36mL,2.4mmol)。除去痕量的空气；在氮气下将混合物在环境温度搅拌3小时，然后在50℃搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩；将残余物与水(8mL)混合并用二氯甲烷提取(4x3mL)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩并将得到的残余物进行柱色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯1:1)，得到3-(6-苯基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇。
将甲醇钠(2.5mg,0.045mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.43mL,1.43mmol)。将混合物冷却到0℃并且缓慢加入3-(6-苯基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-醇(300mg,1.43mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在环境温度搅拌2小时。将反应混合物再次冷却到0℃，加入乙酸乙酯(0.24mL,2.4mmol)并将混合物在不进行冷却的情况下搅拌另外的10分钟。加入1,4-二碘苯(527mg,1.60mmol)、无水氯化锌(108mg,1.23mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(29.5mg,0.029mmol)和三-(2-呋喃基)膦(26.6mg,0.118mmol)，将混合物脱气并且保持在氩气下。将混合物在60℃加热20小时；加入甲醇(0.7mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应混合物用乙醚稀释(30mL)并且随后加入氯化铵的饱和水溶液(0.36mL)。将形成的悬浮液过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液真空浓缩并使残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯1:1)，得到(E)-3-(4-碘苯基)-3-(6-苯基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇。
收率：0.240g(46%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯1:1):0.60。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):8.61(d,J=1.9Hz,1H);7.80(m,2H);7.73-7.41(m,7H);6.94(d,J=8.3Hz,2H);6.34(t,J=6.8Hz,1H);4.25(bt,J=6.5Hz,2H)。
将上述烯丙基醇(238mg,0.0.65mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(140mg,0.715mmol；实施例2)和三苯膦(205mg,0.78mmol)溶解于无水甲苯(8mL)和四氢呋喃(6mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氩气下并且在10分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(0.163mL,0.78mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液。使反应混合物与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌3天。将溶剂真空蒸发并使残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到(E)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(6-苯基吡啶-3-基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为油状物。
收率：130mg(35%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1):0.60。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):8.60(d,J=1.9Hz,1H);7.99(d,J=6.8Hz,2H);7.77-7.45(m,7H);6.99(d,J=8.2Hz,2H);6.70-6.57(m,3H);6.41(t,J=6.6Hz,1H);4.59(s,2H);4.53(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.26(s,3H)。
将4-炔丙基吗啉(51mg,0.405mmol)加入到上述碘衍生物(130mg,0.225mmol)在四氢呋喃(3mL)和三乙胺(3mL)的混合物中的溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(7mg,0.036mmol)和四(三苯膦)-钯(21mg,0.018mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2天，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯4:6)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(6-苯基吡啶-3-基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸甲酯，为油状物。
收率：135mg(89%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯1:9):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):8.60(bs,1H);7.99(d,J=7.0Hz,2H);7.72-7.26(m,7H);7.19(d,J=7.9Hz,2H);6.69-6.60(m,3H);6.41(t,J=6.6Hz,1H);4.59(s,2H);4.54(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.77(m,4H);3.54(s,2H);2.66(bs,4H);2.26(s,3H)。
在冷却下(0℃)向上述酯(115mg,0.20mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(1:1,2mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(12mg,0.278mmol)的蒸馏水(0.3mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌3小时，加入冰醋酸(0.060mL)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用氯仿(20mL)稀释，用水洗涤(2x3mL)，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x20mL)，得到标题的酸。
收率：104mg(93%)。
M.p.:79-83℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3+AcOH-d4):11.46(s,～2H);8.67(s,1H);7.93-7.40(m,～9H);7.20(d,J=8.1Hz,2H);6.55-6.71(m,3H);6.45(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.53(d,J=6.7Hz,2H);3.87(m,4H);3.85(s,2H);3.04(m,4H);2.26(s,3H)。
实施例33
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(N-环丙基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301361
将N-环丙基-N-(丙-2-炔基)胺(105mg,1.103mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(336mg,0.613mmol；如实施例7中所述制备)在四氢呋喃(5mL)和三乙胺(5mL)的混合物中的溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(19mg,0.1mmol)和四(三苯膦)钯(58mg,0.05mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2天，然后用二氯甲烷(40mL)稀释，用水洗涤(2x15mL)，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯7:3)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(N-环丙基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸甲酯，为油状物。
收率：205mg(65%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯1:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.0Hz,2H);7.27-7.11(m,6H);6.69-6.54(m,3H);6.27(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.77(m,2H);2.24(s,3H);0.94(m,1H);0.50(m,4H)。
向上述酯(200mg,0.388mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(1:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(24.4mg,0.58mmol)的蒸馏水(0.5mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时，加入冰醋酸(0.08mL)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用二氯甲烷(30mL)稀释，用水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x20mL)，得到标题的酸。
收率：120mg(62%)。
M.p.:92-95℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3+AcOH-d4):7.46-7.12(m,8H);6.67-6.49(m,3H);6.30(t,J=6.6Hz,1H);4.55(s,2H);4.46(d,J=6.7Hz,2H);4.11(s,2H);2.23(s,3H);2.07(m,1H);1.08(m,2H);0.83(s,2H)。
实施例34
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301371
向脱气的1-溴-3-三氟甲基苯(20.0g,88.8mmol)的四氢呋喃(160ml)溶液按照以下顺序加入：碘化亚铜(I)(506mg,2.66mmol)、四(三苯膦)钯(3.06g,26.6mmol)、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(16.22g,106.6mmol)。将得到的混合物再次脱气，在冰浴中冷却并且在20分钟时间内加入丙炔醇(5.94g,106.6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将反应混合物缓慢加热到55℃，然后在这个温度下搅拌16小时。然后将混合物用乙醚(400mL)稀释，用水(100mL)、5%盐酸(100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(80mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到3-(3-三氟甲基苯基)丙-2-炔-1-醇。
收率：4.40g(50%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.70(s,1H);7.59(t,J=7.8Hz,2H);7.44(t,J=7.8Hz,1H);4.52(d,J=6.1Hz,2H);1.89(t,J=6.1Hz,1H)。
在氩气下将甲醇钠(90mg,1.67mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(33mL,33mmol)。将混合物冷却到0℃并且在10分钟内加入上述醇(6.7g,33.5mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。将反应在0℃搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(10mL,103mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌15分钟。加入脱气的1,4-二碘苯(13.25g,40.1mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液、无水氯化锌(2.73g,20.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.692g,0.66mmol)、和三(2-呋喃基)膦(0.854g,3.6mmol)；将混合物脱气，然后在氩气下在60℃加热15小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(16mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应用乙醚稀释(350mL)并且加入氯化铵的饱和水溶液(9mL)。将混合物过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(100mL)。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯5:1)，得到(E)-3-(4-碘苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-醇，为固化的油状物。
收率：4.14mg(31%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.73(d,J=7.4Hz,2H);7.82(m,2H);7.33(m,2H);6.91(m,2H);6.28(t,J=6.8Hz,1H);4.22(m,2H)。
将上述烯丙基醇(2.0g,4.94mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(1.08g,5.54mmol；实施例2)和三苯膦(1.50g,6.02mmol)溶解于无水甲苯(40mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氩气下并且在10分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(1.15mL,5.82mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。使反应混合物与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌20小时。将溶剂真空蒸发并使残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯9:1)，得到(E)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：1.99g(69%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.74(d,J=8.3Hz,2H);7.53(m,2H);7.41(m,2H);6.95(d,J=8.3Hz,2H);6.68-6.56(m,3H);6.36(t,J=6.7Hz,1H);4.59(s,2H);4.50(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.26(s,3H)。
将上述酯(400mg,0.68mmol)在四氢呋喃(12mL)和三乙胺(12mL)的混合物中的溶液脱气并且在氩气气氛下加入1-炔丙基吡唑(144mg,1.36mmol)。将溶液冷却；加入四(三苯膦)钯(62mg,0.054mmol)和碘化亚铜(I)(20mg,0.108mmol)并将得到的混合物在环境温度搅拌30小时。将混合物真空蒸发；残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)并将形成的溶液用水(2x15mL)和盐水(10mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯7:3)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸甲酯。
收率：287mg(75%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.69(d,J=2.3Hz,1H);7.57-7.37(m,7H);7.16(d J=8.3Hz,2H);6.68-6.55(m,3H);6.36(t,J=6.7Hz,1H);6.34(m,1H);5.20(s,2H);4.58(s,2H);4.51(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.25(s,3H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(265mg,0.47mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(1:5,11mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(39.6mg,0.945mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1小时并且在环境温度下搅拌2小时。将溶液用乙酸(0.054mL,0.945mmol)酸化并且真空蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(40mL)；溶液用水(2x15mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为棕色固体。
收率：118mg(45%)。
M.p.:---(泡沫状物)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇9:1):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.69(m,1H);7.60-7.39(m,～7H);7.14(d,J=8.1Hz,2H);6.68-6.53(m,3H);6.36(t,J=6.7Hz,1H);6.33(m,1H);5.23(s,2H);4.61(s,2H);4.50(d,J=6.7Hz,2H);2.25(s,3H)。
实施例35
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基-氧基]苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301401
将N-炔丙基吗啉(171mg,1.37mmol)加入到(E)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(400mg,0.68mmol；如实施例34中所述制备)在四氢呋喃(12mL)和三乙胺(12mL)的混合物中的溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(20mg,0.108mmol)和四(三苯膦)-钯(62mg,0.054mmol)。将反应混合物再一次脱气，然后在氩气下在环境温度搅拌2天。将混合物真空蒸发；残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)并将溶液用水(2x15mL)和盐水(10mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且将其蒸发，得到油状物，将其通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯1:1)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基-氧基]苯氧基]乙酸甲酯，为油状物。
收率：382mg(95%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯1:1):0.10。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.58-7.40(m,6H);7.15(d,J=8.2Hz,2H);6.69-6.56(m,3H);6.35(t,J=6.6Hz,1H);4.59(s,2H);4.52(d,J=6.6Hz,2H);3.80(s,3H);3.78(m,4H);3.54(s,2H);2.66(m,4H);2.25(s,3H)。
在冷却下(0℃)向上述酯(367mg,0.633mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,11mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(53mg,0.126mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时，加入冰醋酸(0.072mL)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙醚(20mL)稀释，溶液用水(2x15mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x20mL)，得到标题的酸。
收率：168mg(47%)。
M.p.:61-70℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇9:1):0.30。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.55-7.34(m,～6H);7.12(m,2H);6.68-6.60(m,3H);6.37(t,J=6.7Hz,1H);4.54(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);3.84(m,4H);3.73(s,2H);2.91(m,4H);2.25(s,3H)。
实施例36
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301411
将1-炔丙基哌啶-4-醇(191mg,1.374mmol)和二异丙基胺(0.45mL,3.23mmol)加入到(E)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(400mg,0.687mmol；如实施例34中所述制备)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(10.4mg,0.055mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(24.1mg,0.034mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌20小时并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/甲醇96:4)，得到(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：420mg(99%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇9:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.55-7.39(m,6H);7.14(d,J=8.3Hz,2H);6.69-6.55(m,3H);6.35(t,J=6.6Hz,1H);4.57(s,2H);4.52(d,J=6.6Hz,2H);3.79(s,3H);3.54(s,2H);2.88(m,2H);2.44(m,2H);2.25(s,3H);1.98(m,2H);1.68(m,2H)。
在冷却下(0℃)向上述酯(404mg,0.68mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(4:1,15mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(57mg,1.3mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌2小时，加入冰醋酸(0.065mL)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙醚(40mL)和水(15mL)稀释；分液并将有机相用水洗涤(2x15mL)，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x10mL)，得到标题的酸，为灰白色固体。
收率：147mg(37%)。
M.p.:82-91℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3+AcOH-d4,δH):10.13(bs,～4H);7.55-7.39(m,6H);7.14(d,J=8.2Hz,2H);6.70-6.46(m,3H);6.38(t,J=6.8Hz,2H);4.52(s,2H);4.45(d,J=6.8Hz,2H);4.08(s,2H);3.99(bs,1H);3.49(m,2H);3.22(m,2H);2.23(s,3H);2.12(m,2H);1.93(m,2H)。
实施例37
(E)-[4-[3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301431
将二甲基(丙-2-炔基)胺(114mg,1.374mmol)加入到(E)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(400mg,0.687mmol；如实施例34中所述制备)在四氢呋喃(12mL)和三乙胺(12mL)的混合物中的溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(20mg,0.109mmol)和四(三苯膦)钯(63mg,0.054mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌24小时。加入另外部分的二甲基(丙-2-炔基)胺(57mg,0.687mmol)、碘化亚铜(I)(10mg,0.0545mmol)和四(三苯膦)钯(31.5mg,0.027mmol)并将反应混合物在氩气下搅拌另外的20小时。将混合物真空蒸发；残余物溶解于乙酸乙酯(30mL)并用水(2x15mL)和盐水(10mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯3:5)，得到(E)-[4-[3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为油状物。
收率：230mg(62%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯1:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.52-7.39(m,6H);7.14(d,J=8.3Hz,2H);6.69-6.57(m,3H);6.35(t,J=6.7Hz,1H);4.59(s,2H);4.52(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.50(s,2H);2.39(s,6H);2.25(s,3H)。
在冷却下(0℃)向上述酯(218mg,0.40mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(4:1,11mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(34mg,0.81mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时。加入冰醋酸(0.046mL)并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙醚稀释(30mL)，用水(2x15mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x10mL)，得到标题的酸，为灰白色固体。
收率：147mg(37%)。
M.p.:55-64℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇9:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3+AcOH-d4,δH):7.55-7.34(m,～6H);7.12(m,～2H);6.69-6.52(m,3H);6.40(t,J=6.6Hz,1H);4.57(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);4.17(s,2H);2.90(s,6H);2.25(s,3H)。
实施例38
(Z)-[4-[3-(4-环丙基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301441
向脱气的1-溴-4-环丙基苯(4.4g,22.3mmol；根据J.Org.Chem.1976,41,2262制备)的无水四氢呋喃(22mL)溶液加入碘化亚铜(I)(134mg,0.70mol)和四(三苯膦)钯(773mg,0.67mmol)并将混合物用冰浴冷却。加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4mL,26.8mmol)并将将反应混合物再次脱气。之后滴加脱气的丙-2-炔-1-醇(1.56mL,26.8mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液并将反应混合物在氮气下在50℃搅拌过夜。在冷却之后，然后将混合物用乙醚稀释(100mL)并用水(40mL)和15%盐酸(2x40mL)洗涤。水层用乙醚提取(5x40mL)。将合并的有机提取液充分地用10%碳酸氢钠水溶液(40mL)和盐水(2x40mL)洗涤并且用无水硫酸镁干燥。粗的产物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯10:1-8:1)，得到3-(4-环丙基苯基)丙-2-炔-1-醇，为黄色油状物，其在冷冻器中固化。
收率：1.30g(34%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.34(d,J=8.2Hz,2H);7.02(d,J=8.2Hz,2H);4.51(d,J=6.1Hz,2H);1.90(m,1H);1.69(t,J=6.1Hz,1H);1.01(m,2H);0.73(m,2H)。
在氮气下将1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(11.3mL,11.3mmol)加入到甲醇钠(19mg,0.350mmol)中。将混合物冷却到0℃并且滴加上述羟基衍生物(1.30g,7.50mmol)的无水四氢呋喃(12mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌3.5小时；加入无水乙酸乙酯(2.25mL,22.9mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌30分钟。加入脱气的1,4-二碘苯(2.47g,7.50mmol)的无水四氢呋喃(12mL)溶液、无水氯化锌(0.611g,4.53mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.165g,0.16mmol)和三-(2-呋喃基)膦(0.191g,0.82mmol)；将混合物脱气并且在氮气气氛下在65℃搅拌22小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(3.5mL)并将混合物搅拌另外的1小时。在用乙醚(40mL)和氯化铵(2mL)的饱和水溶液稀释之后，将混合物过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(80mL)。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka60,二氯甲烷/乙酸乙酯20:1)，得到(Z)-3-(4-环丙基苯基)-3-(4-碘苯基)丙-2-烯-1-醇，为黄色油状物，其在0℃固化。
收率：0.98g(35%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/乙酸乙酯20:1):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.72(d,J=8.3Hz,2H);7.14(d,J=8.4Hz,2H);7.01(d,J=8.3Hz,2H);6.93(d,J=8.3Hz,2H);6.22(t,J=6.9Hz,1H);4.20(m,2H);1.90(m,1H);1.49(t,J=5.4Hz,1H);0.99(m,2H);0.71(m,2H)。
将上述烯丙基醇(0.98g,2.60mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.545g,2.78mmol；化合物
Figure BDA00002963099301461
)和三苯膦(0.782g,2.98mmol)溶解于无水甲苯(12mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(0.587mL,2.98mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。使反应混合物回温到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯8:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-环丙基苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]-乙酸甲酯，为固体物质。
收率：890mg(62%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1):0.45。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.73(d,J=8.2Hz,2H);7.14(d,J=8.2Hz,2H);7.00(d,J=8.2Hz,2H);6.94(d,J=8.2Hz,2H);6.70(d,J=2.5Hz,1H);6.65(d,J=8.8Hz,1H);6.59(dd,J=8.8和2.7Hz,1H);6.28(t,J=6.7Hz,1H);4.60(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.81(s,3H),2.27(s,3H);1.89(m,1H);0.99(m,2H);0.71(m,2H)。
向脱气的上述酯(392mg,0.707mmol)、N-炔丙基吗啉(176mg,1.41mmol)和二异丙基胺(0.466mL,3.3mmol)的无水四氢呋喃(11mL)溶液加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(37mg,0.053mmol)和碘化亚铜(I)(12.0mg,0.063mmol)。将反应混合物在氮气下在环境温度搅拌7小时。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/甲醇100:0-95:5)，得到(Z)-[4-[3-(4-环丙基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：370mg(95%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇95:5):0.45。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.1Hz,2H);7.14(d,J=8.0Hz,2H);7.13(d,J=8.1Hz,2H);6.98(d,J=8.2Hz,2H);6.67(d,J=2.5Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.9和2.8Hz,1H);6.26(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);3.78(m,7H);3.53(s,2H);2.66(t,J=4.5Hz,4H);2.24(s,3H);1.87(m,1H);0.97(m,2H);0.69(m,2H)。
将上述酯(360mg,0.65mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和甲醇(5mL)的混合物并加入氢氧化锂一水合物(62mg,1.47mmol)的蒸馏水(2.5mL)溶液。将混合物搅拌过夜，然后用氯化铵的饱和水溶液(53mL)稀释。得到的混合物用乙醚提取(3x50mL)；将有机层合并，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x10mL)，得到标题的酸，为白色粉末。
收率：177mg(51%)。
M.p.:178-182℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.1Hz,2H);7.15(d,J=8.1Hz,2H);7.13(d,J=8.2Hz,2H);6.99(d,J=8.3Hz,2H);6.68(d,J=2.8Hz,1H);6.66(d,J=8.8Hz,1H);6.54(dd,J=8.8Hz；2.9Hz,1H);6.28(t,J=6.8Hz,1H);4.60(s,2H);4.48(d,J=6.8Hz,2H);3.88(t,J=4.6Hz,4H);3.81(s,2H);3.00(t,J=4.5Hz,4H);2.24(s,3H);1.88(m,1H);0.98(m,2H);0.70(m,2H)。
实施例39
(Z)-[4-[3-(4-环丙基苯基)-3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301471
向脱气的酯(486mg,0.877mmol；如实施例38中所述制备)、1-(N,N-二甲基氨基)丙-2-炔(150mg,1.80mmol)和二异丙基胺(0.589mL,4.24mmol)的无水四氢呋喃(12mL)溶液加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(47mg,0.067mmol)和碘化亚铜(I)(14.0mg,0.074mmol)。将反应混合物在氮气下在环境温度搅拌6小时。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/甲醇100:0-95:5)，得到(Z)-[4-[3-(4-环丙基苯基)-3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：431mg(96%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇95:5):0.30。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.47(d,J=8.3Hz,2H);7.16(d,J=8.3Hz,2H);7.14(d,J=8.3Hz,2H);7.00(d,J=8.3Hz,2H);6.69(d,J=2.7Hz,1H);6.64(d,J=8.8Hz,1H);6.58(dd,J=8.8和2.8Hz,1H);6.27(t,J=6.7Hz,1H);4.60(s,2H);4.51(d,J=6.7Hz,2H);3.81(s,3H);3.51(s,2H);2.40(s,6H);2.26(s,3H);1.89(m,1H);0.98(m,2H);0.70(m,2H)。
将上述酯(420mg,0.824mmol)溶解于四氢呋喃(14mL)和甲醇(7mL)的混合物并且加入氢氧化锂一水合物(78mg,1.85mmol)的蒸馏水(3mL)溶液。将混合物搅拌过夜，然后用氯化铵(68mL)的饱和水溶液稀释。得到的混合物用乙醚提取(3x60mL)；将有机层合并，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为白色粉末。
收率：267mg(65%)。
M.p.:130-134℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1):0.30。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.47(d,J=8.1Hz,2H);7.18(d,J=8.1Hz,2H);7.13(d,J=8.2Hz,2H);6.99(d,J=8.3Hz,2H);6.68(d,J=2.8,1H);6.64(d,J=8.9Hz,1H);6.53(dd,J=8.9和2.9Hz,1H);6.30(t,J=6.8Hz,1H);4.56(s,2H);4.45(d,J=6.8Hz,2H);4.15(s,2H);2.88(s,6H);2.24(s,3H);1.88(m,1H);0.98(m,2H);0.70(m,2H)
实施例40
(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基硫苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301491
向脱气的4-溴thioanisole(10.15g,50.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液按照以下顺序加入：碘化亚铜(I)(286mg,1.5mmol)、四(三苯膦)钯(1.73g,1.5mmol)、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(9.05mL,60.0mmol)。将得到的混合物再一次脱气并且在10分钟时间内加入丙炔醇(3.5mL,60.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应混合物缓慢加热到50℃，然后在这个温度下搅拌过夜(～20小时)。然后将混合物用乙醚稀释(350mL)并且加入5%盐酸(100mL)。将混合物过滤并且分液。水相用乙醚提取(2x60mL)并将合并的醚溶液用1M盐酸(30mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2x50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿)，得到3-(4-甲基硫苯基)丙-2-炔-1-醇。
收率：8.5g(95%)。
RF(SiO2,氯仿):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.18(d,J=8.5Hz,2H);4.50(d,J=4.9Hz,2H);2.49(s,3H);1.94(m,1H)。
在氩气下将甲醇钠(106mg,2mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(43.8mL,43.8mmol)。将混合物冷却到0℃并且在30分钟内加入上述羟基衍生物(7.8g,43.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(7.1mL,72mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌另外的20分钟。加入脱气的1,4-二碘苯(20.2g,61.3mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液、无水氯化锌(3.58g,26.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.91g,0.875mmol)、和三-2-呋喃基膦(0.813g,3.5mmol)；将混合物脱气，然后在氩气下在55℃加热20小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(22mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应混合物用乙醚(450mL)稀释并且加入氯化铵的饱和水溶液(11mL)。将混合物过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(150mL)。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯4:1)，得到(Z)-3-(4-碘苯基)-3-(4-甲基硫苯基)丙-2-烯-1-醇，为固化的油状物。
收率：5.45g(33%)。
M.p.:91-95℃。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.71(d,J=8.3Hz,2H);7.15(m,4H);6.91(d,J=8.3Hz,2H);6.22(t,J=6.9Hz,1H);4.19(d,J=6.9Hz,2H);2.47(s,3H);1.53(bs,1H)。
将上述烯丙基醇(4.97g,13.0mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(2.81g,14.3mmol；实施例2)和三苯膦(4.09g,15.6mmol)溶解于无水甲苯(200mL)和四氢呋喃(75mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氩气下并且在30分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(3.32mL,15.6mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液。使反应混合物与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌2天。将溶剂真空蒸发并使残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯9:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-甲基硫-苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为固体物质。
收率：3.95g(54%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1):0.45。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.71(d,J=8.0Hz,2H);7.15(m,4H);6.94(d,J=8.0Hz,2H);6.67-6.34(m,3H);6.28(t,J=6.6Hz,1H);4.58(s,2H);4.47(d,J=6.6Hz,2H);3.79(s,3H);2.47(s,3H);2.25(s,3H)。
将4-炔丙基吗啉(1.40g,2.50mmol)加入到上述碘衍生物(1.40g,2.50mmol)在四氢呋喃(18mL)和三乙胺(18mL)中的溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(76mg,0.40mmol)和三(三苯膦)钯(231mg,0.20mmol)。将反应混合物在氩气下在环境温度搅拌20小时，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯2:1)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基硫苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯。
收率：1.62g(97%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯2:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.36(m,2H);7.14(d,J=8.2Hz,2H);6.67-6.54(m,3H);6.28(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);3.80(s,3H);3.77(m,4H);3.53(s,2H);2.66(m,4H);2.47(s,3H);2.25(s,3H)。
向上述酯(1.36g,2.44mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(1:2,60mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(0.205g,4.88mmol)的蒸馏水(6mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时并且加入乙酸(0.56mL；9.8mmol)。将得到的混合物搅拌另外的10分钟，然后真空蒸发。残余物溶解于氯仿(80mL)，用水洗涤(2x20mL)，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(3x15mL)，得到标题的酸，为棕色固体。
收率：925mg(68%)。
M.p.:179-184℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1):0.40。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.49(d,J=8.1Hz,2H);7.16(m,6H);6.68-6.54(m,3H);6.31(t,J=6.8Hz,1H);4.60(s,2H);4.48(d,J=6.8Hz,2H);4.04(s,2H);3.95(m,4H);3.25(m,4H);2.47(s,3H);2.24(s,3H)。
实施例41
(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基亚磺酰基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
在5℃，在搅拌下30%过氧化氢水溶液(0.0613mL,0.6mmol)加入到(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基硫苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸(272mg,0.5mmol；实施例40)的冰醋酸(7mL)溶液。将混合物在环境温度静置过夜，然后用水稀释并用乙酸乙酯提取(2x30mL)。合并的提取液用15%氢氧化铵溶液碱化；从分离的油状物倾析溶液并将油状物溶解于氯仿(45mL)。溶液用水(2x10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(3x15mL)，得到标题化合物，为灰白色固体。
收率：162mg(58%)。
M.p.:137-142℃(无定形)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1):0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,AcOH-d4,δH):7.61(d,J=8.3Hz,2H);7.49(d,J=8.0Hz,2H);7.41(d,J=8.3Hz,2H);7.16(d,J=8.0Hz,2H);6.68-6.53(m,3H);6.40(t,J=6.6Hz,1H);4.55(s,2H);4.52(d,J=6.6Hz,2H);3.91(s,2H);3.10(m,4H);3.25(m,4H);2.81(s,3H);2.24(s,3H)。
实施例42
(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[(5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
将2-乙炔基-5-甲基噻吩(176mg,1.442mmol)和二异丙基胺(0.475mL,3.39mmol)加入到(E)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(420mg,0.721mmol；如实施例34中所述制备)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(11.0mg,0.0576mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(25.3mg,0.0361mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌20小时并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯19:1)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[(5-甲基噻吩-2-基)乙炔基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：291mg(70%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇9:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.53(m,4H);7.41(m,2H);7.17(d,J=8.3Hz,2H);7.10(d,J=3.6Hz,1H);6.69-6.56(m,3H);6.36(t,J=6.7Hz,1H);4.59(s,2H);4.53(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.49(s,3H);2.25(s,3H)。
在冷却下(0℃)向上述酯(201mg,0.509mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(4:1,11mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(42.3mg,1.0mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时，用乙酸(0.32mL)酸化并将混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙醚稀释(30mL)；混合物用水(2x15mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x10mL)，得到标题的酸，为灰白色固体。
收率：144mg(51%)。
M.p.:129-134℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇9:1):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.53(m,4H);7.41(m,2H);7.18(d,J=8.2Hz,2H);7.10(d,J=3.6Hz,1H);6.70-6.58(m,4H);6.35(t,J=6.6Hz,1H);4.62(s,2H);4.54(d,J=6.6Hz,2H);2.49(s,3H);2.25(s,3H)。
实施例43
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301541
将1-(N,N-二甲基氨基)丙-2-炔(0.131mL,1.23mmol)和二异丙基胺(0.40mL,2.85mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(350mg,0.614mmol；如实施例30中所述制备)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(10mg,0.053mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(22mg,0.031mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇98:2)，得到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为油状物。
收率：263mg(82%)。
RF(SiO2,用氨饱和的氯仿/甲醇97:3):0.60。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.31(d,J=8.5Hz,2H);7.18(d,J=8.5Hz,2H);7.16(d,J=8.2Hz,2H);6.67(d,J=2.8Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.8和2.8Hz,1H);6.29(t,J=6.6Hz,1H);4.58(s,2H);4.50(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.51(s,2H);2.39(s,6H);2.24(s,3H);1.31(s,9H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(255mg,0.485mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(61mg,1.45mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1.5小时，加入乙酸(0.083mL；1.45mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用氯仿(40mL)和水(30mL)稀释；分液并将水相用氯仿提取(3x20mL)。合并的有机层用水(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x4mL)，得到标题的酸，为白色固体。
收率：206mg(83%)。
M.p.:165-173℃。
RF(SiO2,乙酸乙酯/甲醇1:1):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.42(d,J=8.1Hz,2H);7.32(d,J=8.5Hz,2H);7.20(d,J=8.5Hz,2H);7.15(d,J=8.1Hz,2H);6.70(d,J=2.8Hz,1H);6.58(d,J=8.4Hz,1H);6.36(m,2H);4.52(s,2H);4.38(d,J=7.0Hz,2H);3.86(s,2H);2.67(s,～6H);2.25(s,3H);1.31(s,9H)。
实施例44
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
在氮气气氛下，将1-甲基-4-炔丙基哌嗪(380mg,2.75mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(450mg,0.82mmol；如实施例7中所述制备)在四氢呋喃(10mL)和三乙胺(8mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却，加入四(三苯膦)钯(85mg,0.073mmol)和碘化亚铜(I)(22mg,0.115mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌48小时，然后用苯(100mL)稀释并用水洗涤(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯/乙醇1:0-1:2)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸甲酯。
收率：360mg(80%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇5:1):0.45。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.1Hz,2H);7.26(d,J=8.6Hz,2H);7.16(d,J=8.6Hz,2H);7.12(d,J=8.1Hz,2H);6.67(d,J=2.4Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.8和2.4Hz,1H);6.28(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.56(s,2H);2.77(bs,4H);2.64(bs,4H);2.38(s,6H);2.25(s,3H)。
将上述酯(0.36g,0.658mmol)溶解于乙醇(30mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.10g,2.38mmol)的水(4mL)溶液并使混合物静置72小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释，用乙酸(0.25mL)酸化并用氯仿提取(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x20mL)，得到标题化合物，为无定形固体。
收率：0.30g(86%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇/氨1:1:0.05):0.10。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.41(d,J=8.0Hz,2H);7.23(d,J=8.5Hz,2H);7.13(d,J=8.5Hz,2H);6.99(d,J=8.0Hz,2H);6.61(d,J=2.7Hz,1H);6.54(d,J=9.0Hz,1H);6.27(m,2H);4.41(m,4H);3.61(s,2H);3.10(bs,4H);2.88(s,4H);2.61(s,3H);2.22(s,3H)。
实施例45
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(3-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301571
在氮气气氛下将N-(2-羟基乙基)-N-炔丙基甲基胺(300mg,2.65mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(450mg,0.82mmol；如实施例7中所述制备)在四氢呋喃(10mL)和三乙胺(8mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却到0℃，加入四(三苯膦)钯(85mg,0.073mmol)和碘化亚铜(I)(22mg,0.115mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌48小时，溶解于苯(100mL)中，倾析并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯/乙酸乙酯1:0-0:1)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-(3-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]-苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率：360mg(82%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇5:1):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.1Hz,2H);7.26(d,J=8.5Hz,2H);7.16(d,J=8.5Hz,2H);7.14(d,J=8.1Hz,2H);6.67(d,J=2.7Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.8和2.7Hz,1H);6.29(t,J=6.7Hz,1H);4.97(bs,2H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.75(bs,2H);2.87(bs,2H);2.25(s,3H);2.09(s,1H)。
将上述酯(0.36g,0.674mmol)溶解于乙醇(30mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.10g,2.38mmol)的水(4mL)溶液并使混合物静置72小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释，用乙酸(0.25mL)酸化并用氯仿提取(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过硅胶上的色谱法纯化(Fluka60,乙酸乙酯/甲醇9:1-1:1)并将粗的产物与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率：0.22g(63%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇/氨1:1:0.05):0.10。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3和CD3COOD,δH):7.52(d,J=8.0Hz,2H);7.27(d,J=8.4Hz,2H);7.18(m,4H);6.66(m,2H);6.56(dd,J=1.7和8.7Hz,1H);6.34(t,J=6.7Hz,1H);4.59(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);4.36(s,2H);4.02(s,2H);3.43(s,2H);3.02(s,3H);2.23(s,3H);2.06(s,1H)。
实施例46
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301581
在氮气气氛下将4-炔丙基吗啉(320mg,2.4mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(450mg,0.82mmol；如实施例7中所述制备)在四氢呋喃(10mL)和三乙胺(8mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却到0℃并且加入四(三苯膦)钯(85mg,0.073mmol)和碘化亚铜(I)(22mg,0.115mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72小时，然后用苯(100mL)稀释并用水洗涤(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯/乙酸乙酯1:0-0:1)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，含约20%的1,6-双(吗啉-4-基)-2,4-己二炔的杂质。
收率：500mg(89%基于纯的酯计算)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇9:1):0.65。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH,归属为酯的信号):7.46(d,J=8.1Hz,2H);7.26(d,J=8.6Hz,2H);7.16(d,J=8.6Hz,2H);7.13(d,J=8.1Hz,2H);6.67(d,J=2.7Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.8和2.7Hz,1H);6.28(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.76(m,4H);3.53(s,2H);2.66(m,4H);2.25(s,3H)。
将上述混合物(0.47g,0.688mmol)溶解于乙醇(30mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.10g,2.38mmol)的水(4mL)溶液并使混合物静置72小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释，用乙酸(0.25mL)酸化并用氯仿提取(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物通过硅胶上的色谱法纯化(Fluka60,氯仿/乙醇20:1-1:1)，得到不纯的标题化合物使用反相柱上的制备性HPLC将其进一步纯化(用0.1%甲酸/乙腈梯度洗脱)。得到纯的标题化合物，为无定形固体。
收率：0.16g(44%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇/氨1:1:0.05):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.1Hz,2H);7.25(d,J=8.5Hz,2H);7.13(m,4H);6.65(d,J=2.7Hz,1H);6.62(d,J=8.7Hz,1H);6.51(dd,J=2.7和8.7Hz,1H);6.29(t,J=6.6Hz,1H);4.52(s,2H);4.45(d,J=6.6Hz,2H);3.86(bs,4H);3.80(s,2H);2.99(s,4H);2.24(s,3H)。
实施例47
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301601
在氮气气氛下将4-羟基-1-炔丙基哌啶(280mg,2.01mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(450mg,0.82mmol；如实施例7中所述制备)在四氢呋喃(10mL)和三乙胺(8mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却到0℃；加入四(三苯膦)钯(85mg,0.073mmol)和碘化亚铜(I)(22mg,0.115mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72小时，然后用苯(100mL)稀释，倾析并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯/甲醇10:0-4:6)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率：390mg(85%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇5:1):0.45。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.26(d,J=8.7Hz,2H);7.16(d,J=8.7Hz,2H);7.13(d,J=8.2Hz,2H);6.67(d,J=2.7Hz,1H);6.62(d,J=8.7Hz,1H);6.56(dd,J=8.7和2.7Hz,1H);6.28(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(m,4H);3.57(s,2H);2.94(m,2H);2.50(m,2H);2.25(s,3H);2.00(m,2H);1.70(m,2H)。
将上述酯(0.39g,0.696mmol)溶解于乙醇(30mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.10g,2.38mmol)的水(4mL)溶液并使混合物静置72小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释，用乙酸(0.25mL)酸化并用氯仿提取(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率：0.34g(89%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇/氨1:1:0.05):0.30。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.42(d,J=8.1Hz,2H);7.25(d,J=8.5Hz,2H);7.15(d,J=8.5Hz,2H);7.09(d,J=8.1Hz,2H);6.64(d,J=2.5Hz,1H);6.59(d,J=8.9Hz,1H);6.41(dd,J=8.9和2.5Hz,1H);6.30(t,J=6.8Hz,1H);4.47(s,2H);4.40(d,J=6.8Hz,2H);3.82(m,3H);3.21(m,2H);2.89(m,2H);2.22(s,3H);2.03(m,2H);1.77(m,2H)。
实施例48
(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基硫苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301611
将1-炔丙基吡唑(0.530g,5.0mmol)和二异丙基胺(1.6mL,11.7mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-甲基硫苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(1.40g,2.5mmol；如实施例40中所述制备)的四氢呋喃(35mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(38.0mg,0.2mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(87.5mg,0.12mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌20小时并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯7:3)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基硫苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：1.04g(80%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.69(d,J=2.3Hz,1H);7.57(d,J=1.7Hz,1H);7.48(d,J=8.2Hz,2H);7.15(m,6H);6.66(t,J=2.0Hz,1H);6.29(t,J=6.7Hz,1H);5.20(s,2H);4.58(s,3H);4.47(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.47(s,3H);2.24(s,3H)。
向上述酯(1.02g,1.89mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,30mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(0.15g,3.78mmol)的蒸馏水(5mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时；将沉淀的固体过滤，然后悬浮于10%氯化铵水溶液(5mL)。加入乙酸(2滴)并将混合物用氯仿提取(3x15mL)。合并的提取液用盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x15mL)，得到标题的酸，为棕色固体。
收率：564mg(66%)。
M.p.:131-137℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇9:1):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3+AcOH-d4,δH):7.71(d,J=2.2Hz,1H);7.59(d,J=1.6Hz,1H);7.16(m,6H);7.14(d,J=8.1Hz,2H);6.68-6.55(m,3H);6.33(t,J=2.1Hz,1H);6.29(t,J=6.8Hz,1H);5.24(s,2H);4.61(s,2H);4.68(d,J=6.8Hz,2H);2.47(s,3H);2.24(s,3H)。
实施例49
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301621
在氮气气氛下，将(1-炔丙基哌啶-4-基)甲醇(122mg,0.8mmol)和二异丙基胺(370mg,0.56mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(220mg,0.4mmol；如实施例7中所述制备)的四氢呋喃(15mL)溶液。随后，加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(30mg,0.042mmol)和碘化亚铜(I)(15mg,0.075mmol)；将反应混合物再次脱气，然后在惰性气氛下在环境温度搅拌过夜.然后将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并且过滤通过硅胶的短柱。将短柱充分地用乙酸乙酯洗涤(4x20mL)并将合并的滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/甲醇95:5)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率：210mg(91%)。
RF(氯仿/甲醇85:15):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.27-7.24(m,重叠的);7.19-7.12(m,4H);6.67(d,J=2.8Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.9和2.8Hz,1H);6.28(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.58(s,2H);3.07(d,J=11.3Hz,2H);2.33(t,J=11.8Hz,2H);2.25(s,3H);2.08(s,3H);1.82(d,J=11.9Hz,2H);1.47-1.38(m,3H)。
将上述酯(210mg,0.37mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和甲醇(2mL)的混合物。加入氢氧化锂一水合物(36mg,0.73mmol)的水(2mL)溶液并将混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将反应混合物用水(15mL)稀释并且用2M盐酸酸化到pH～6。加入饱和的氯化铵溶液(5mL)并将混合物用乙酸乙酯提取(4x15mL)。有机提取液用10%氯化铵水溶液(2x20mL)和盐水(2x15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x10mL)，得到标题化合物，为无定形固体。
收率：95mg(46%)。
M.p.:94-104℃(无定形)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇80:20):0.10。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.44(d,J=8.0Hz,2H);7.34(d,J=8.4Hz,2H);7.17-7.12(m,4H);6.64-6.53(m,3H);6.29(t,J=6.4Hz,1H);4.51(bs,2H);4.40(d,J=6.5Hz,2H);3.51(s,2H);3.18(d,J=5.9Hz,2H);2.88-2.84(m,2H);2.21-2.17(m,2H);2.08(s,3H);1.64-1.60(m,2H);1.17-1.01(m,3H)。
实施例50
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301641
将4-羟基-1-炔丙基哌啶(171mg,1.23mmol)和二异丙基胺(0.40mL,2.85mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(350mg,0.614mmol；如实施例30中所述制备)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(10mg,0.053mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(22mg,0.031mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇97:3)，得到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基]-3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为白色固体。
收率：216mg(61%)。
RF(SiO2,用氨饱和的氯仿/甲醇97:3):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.3Hz,2H);7.31(d,J=8.6Hz,2H);7.17(d,J=8.5Hz,2H);7.16(d,J=8.3Hz,2H);6.67(d,J=2.8Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.9和2.8Hz,1H);6.29(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.56(s,2H);2.92(m,2H);2.47(m,2H);2.24(s,3H);1.99(m,2H);1.69(m,～2H);1.31(s,9H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(209mg,0.359mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(45mg,1.07mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1.5小时，加入乙酸(0.062mL；1.08mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用乙酸乙酯(40mL)和水(30mL)稀释；分液并将水相用乙酸乙酯提取(3x20mL)。合并的有机层用水(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x4mL)，得到标题的酸，为黄色固体。
收率：34mg(17%)。
M.p.:95-110℃。
RF(SiO2,乙酸乙酯/甲醇1:1):0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.41(d,J=8.1Hz,2H);7.31(d,J=8.5Hz,2H);7.17(d,J=8.5Hz,2H);7.10(d,J=8.1Hz,2H);6.66(d,J=3.0Hz,1H);6.57(d,J=8.9Hz,1H);6.34(m,2H);4.50(s,2H);4.39(d,J=7.0Hz,2H);3.88(m,3H);3.29(m,2H);3.00(m,重叠的);2.22(s,3H);2.08(m,～2H);1.85(m,～2H);1.30(s,～9小时(重叠的))。
实施例51
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301651
将2-[N-甲基-N-(2-丙炔基)氨基]乙醇(139mg,1.23mmol)和二异丙基胺(0.40mL,2.85mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(350mg,0.614mmol；如实施例30中所述制备)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(10mg,0.053mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(22mg,0.031mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72小时，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/乙醇97:3)，得到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为棕色油状物。
收率：193mg(57%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇95:5):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.2Hz,2H);7.31(d,J=8.5Hz,2H);7.18(d,J=8.5Hz,2H);7.17(d,J=8.2Hz,2H);6.68(d,J=2.6Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.7和2.8Hz,1H);6.29(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.64(m,2H);3.63(s,2H);2.72(m,2H);2.44(s,3H);2.24(s,3H);1.31(s,9H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(187mg,0.337mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(42mg,1.00mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。基溶液在冷却下搅拌1小时，加入乙酸(0.057mL；1.00mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用氯仿(40mL)和水(30mL)稀释；分液并将水相用氯仿提取(3x20mL)。合并的有机层用水(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x5mL)，得到标题的酸，为白色固体。
收率：139mg(76%)。
M.p.:165-172℃。
RF(SiO2,乙酸乙酯/甲醇1:1):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3+AcOH-d6,δH):7.46(d,J=8.1Hz,2H);7.32(d,J=8.5Hz,2H);7.18(m,4H);6.67(d,J=2.6Hz,1H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.52(dd,J=8.8和2.9Hz,1H);6.33(t,J=6.8Hz,1H);4.55(s,2H);4.45(d,J=6.8Hz,2H);4.26(s,2H);3.98(m,2H);3.33(m,2H);2.95(s,3H);2.24(s,3H);1.31(s,9H)。
实施例52
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301671
将N-炔丙基吡唑(130mg,1.23mmol)和二异丙基胺(0.40mL,2.85mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(350mg,0.614mmol；如实施例30中所述制备)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(10mg,0.053mmol)和双(三苯膦)alladium(II)二氯化物(22mg,0.031mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯4:1-3:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸甲酯，为棕色油状物。
收率：205mg(61%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇98:2):0.40。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.71(d,J=2.2Hz,1H);7.57(d,J=1.6Hz,1H);7.49(d,J=8.3Hz,2H);7.31(d,J=8.6Hz,2H);7.18(d,J=8.3Hz,2H);7.17(d,J=8.6Hz,2H);6.67(d,J=2.8Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.9和2.8Hz,1H);6.33(m,1H);6.30(t,J=6.7Hz,1H);5.21(s,2H);4.58(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.24(s,3H);1.31(s,9H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(199mg,0.363mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(46mg,1.10mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1小时，加入乙酸(0.063mL；1.10mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用氯仿(40mL)和水(30mL)稀释；分液并将水相用氯仿提取(3x20mL)。合并的有机层用水(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x5mL)，得到标题的酸，为白色固体。
收率：134mg(70%)。
M.p.:144-147℃。
RF(SiO2,乙酸乙酯/甲醇1:1):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.68(m,1H);7.59(m,1H);7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.31(d,J=8.5Hz,2H);7.17(d,J=8.3Hz,2H);7.15(d,J=8.1Hz,2H);6.67(d,J=2.7Hz,1H);6.65(d,1H);6.53(dd,J=8.9和2.9Hz,1H);6.33(m,1H);6.31(t,J=6.7Hz,1H);5.21(s,2H);4.60(s,2H);4.47(d,J=6.8Hz,2H);2.24(s,～3H);1.30(s,9H)。
实施例53
(E)-[4-[3-(4-环丙基硫苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301681
向脱气的叔丁醇钾(2.08g,18.51mmol)的无水二甲基亚砜(6mL)溶液加入4-溴-苯硫醇(3.5g,18.5mmol)并将混合物在氮气下在环境温度搅拌15分钟。随后加入溴环丙烷(4.4mL,55.5mmol)并将反应混合物在密封管中在80℃加热24小时。将混合物冷却，然后用乙醚(150mL)稀释并用水(100mL)洗涤。水层用乙醚提取(3x50mL)。合并的有机提取液充分地用无水硫酸镁干燥。在蒸发溶剂之后得到1-溴-4-环丙基-硫-苯，为黄色液体。
收率：3.49g(82%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1):0.70。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.40(d,J=8.6Hz,2H);7.23(d,J=8.5Hz,2H);2.16(m,1H);1.08(m,2H);0.69(m,2H)。
向脱气的上述溴化物(5.8g,25.3mmol)的无水四氢呋喃(33mL)溶液加入碘化亚铜(I)(145mg,0.759mol)和四(三苯膦)钯(878mg,0.760mmol)并将混合物用冰浴冷却。加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.68mL,38.0mmol)并将将反应混合物再次脱气。之后滴加脱气的丙炔醇(2.20mL,38.0mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液并将反应混合物在氮气下在50℃搅拌过夜。在冷却之后，将混合物用乙醚(100mL)稀释并用水(40mL)和15%盐酸(2x40mL)洗涤。水层用乙醚提取(5x40mL)，合并的有机提取液用10%碳酸氢钠(40mL)和盐水(2x40mL)洗涤并且用无水硫酸镁干燥。粗的产物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯10:1-8:1)，得到3-(4-环丙基硫苯基)-丙-2-炔-1-醇，为黄色油状物，其在冷冻器中固化。
收率：4.45g(86%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.37(d,J=8.4Hz,2H);7.31(d,J=8.4Hz,2H);4.51(d,J=6.1Hz,2H);2.18(m,1H);1.77(t,J=6.1Hz,1H);1.11(m,2H);0.71(m,2H)。
在氮气下将1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(21.8mL,21.8mmol)加入到甲醇钠(55mg,1.01mmol)中。将混合物冷却到0℃并且滴加上述羟基衍生物(4.45g,21.8mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌3.5小时；加入无水乙酸乙酯(6.90mL,70.2mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌30分钟。加入脱气的1,4-二碘苯(7.26g,21.8mmol)的无水四氢呋喃(22mL)溶液、无水氯化锌(1.8g,13.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.480g,0.464mmol)、和三-(2-呋喃基)膦(0.556g,2.39mmol)；将混合物脱气并且在氮气下在65℃搅拌24小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(12mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应混合物用乙醚(100mL)和氯化铵的饱和水溶液(7mL)稀释，过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(80mL)。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka60,二氯甲烷/乙酸乙酯20:1)，得到(Z)-3-(4-环丙基硫-苯基)-3-(4-碘苯基)丙-2-烯-1-醇，为黄色油状物。
收率：3.44g(39%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/乙酸乙酯20:1):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.71(d,J=8.3Hz,2H);7.28(d,J=8.5Hz,2H);7.15(d,J=8.5Hz,2H);6.92(d,J=8.3Hz,2H);6.23(t,J=6.9Hz,1H);4.19(m,2H);2.17(m,1H);1.43(t,J=5.3Hz,1H);1.07(m,2H);0.69(m,2H)。
将上述烯丙基醇(3.40g,8.30mmol)、甲基(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸酯(1.79g,9.13mmol；化合物
Figure BDA00002963099301701
)和三苯膦(2.5g,9.55mmol)溶解于无水甲苯(38mL)和四氢呋喃(13mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(1.88mL,9.55mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。使反应混合物回温到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物提供给快速色谱仪(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯10:1-8:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-环丙基硫苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸甲酯，为带黄色的油状物。
收率：2.56g(52%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯4:1):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.74(d,J=8.2Hz,2H);7.30(d,J=8.4Hz,2H);7.17(d,J=8.3Hz,2H);6.97(d,J=8.2Hz,2H);6.69(d,J=2.3Hz,1H);6.64(d,J=8.8Hz,1H);6.59(dd,J=8.8和2.7Hz,1H);6.30(t,J=6.7Hz,1H);4.60(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.81(s,3H),2.27(s,3H);2.19(m,1H);1.09(m,2H);0.70(m,2H)。
向脱气的上述酯(1g,1.705mmol)、N-炔丙基吗啉(440mg,3.515mmol)和二异丙基胺(1.12mL,7.96mmol)的无水四氢呋喃(27mL)溶液加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(95mg,0.135mmol)和碘化亚铜(I)(27.0mg,0.142mmol)。将反应混合物在氮气下在50℃搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物通过快速色谱法纯化两次(硅胶Fluka60,氯仿/甲醇100:0-95:5，然后用氯仿/乙酸乙酯/甲醇80:13:7)，得到(E)-[4-[3-(4-环丙基硫苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：680mg(68%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇95:5):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.48(d,J=7.9Hz,2H);7.29(d,J=7.9Hz,2H);7.18(d,J=8.2Hz,4H);6.69(d,J=2.6Hz,1H);6.65(d,J=8.8Hz,1H);6.58(dd,J=8.8和2.7Hz,1H);6.30(t,J=6.7Hz,1H);4.60(s,2H);4.51(d,J=6.7Hz,2H);3.80(m,7H);3.56(s,2H);2.68(t,J=4.5Hz,4H);2.26(s,3H);2.20(m,1H);1.09(m,2H);0.71(m,2H)。
将上述酯(690mg,1.18mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL)的混合物并且加入氢氧化锂一水合物(112mg,2.66mmol)的蒸馏水(4mL)溶液。将混合物搅拌过夜，然后用氯化铵(112mL)的饱和水溶液稀释。得到的混合物用乙醚提取(3x50mL)；合并的有机层用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题的酸，为白色粉末。
收率：440mg(65%)。
M.p.:78-82℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1):0.60。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.1Hz,2H);7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,4H);6.68(d,J=2.7Hz,1H);6.64(d,J=8.8Hz,1H);6.54(dd,J=8.8和2.9Hz,1H);6.30(t,J=6.8Hz,1H);4.59(s,2H);4.48(d,J=6.8Hz,2H);3.89(t,J=4.6Hz,4H);3.80(s,2H);2.99(t,J=4.5Hz,4H);2.24(s,3H);2.19(m,1H);1.07(m,2H);0.69(m,2H)。
实施例54
(E)-[4-[3-(4-环丙基硫苯基)-3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301721
向脱气的(Z)-[4-[3-(4-环丙基硫苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(480mg,0.818mmol；如实施例53中所述制备)、N,N-二甲基炔丙基胺(0.175mL,1.64mmol)和二异丙基胺(0.539mL,3.85mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(29mg,0.041mmol)和碘化亚铜(I)(13mg,0.068mmol)。将反应混合物在氮气下在环境温度搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇99:1-98:2)，得到(E)-[4-[3-(4-环丙基硫苯基)-3-[4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：367mg(83%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇95:5):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.47(d,J=8.2Hz,2H);7.28(d,J=8.4Hz,～2H);7.16(d,J=8.6Hz,2H);7.15(d,J=8.2Hz,2H);6.68(d,J=2.8Hz,1H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=8.8和2.8Hz,1H);6.28(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.51(s,2H);2.39(s,6H);2.25(s,3H);2.17(m,1H);1.07(m,2H);0.69(m,2H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(362mg,0.668mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(84mg,2.00mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1.5小时，加入乙酸(0.115mL；2.01mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用氯仿(40mL)和水(30mL)稀释；分液并将水相用氯仿提取(3x20mL)。合并的有机层用水(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x5mL)，得到标题的酸，为白色固体。
收率：186mg(53%)。
M.p.:82-86℃。
RF(SiO2,乙酸乙酯/甲醇1:1):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.43(d,J=8.2Hz,2H);7.28(d,～2H);7.17(d,J=8.5Hz,2H);7.16(d,J=8.1Hz,2H);6.69(d,J=2.7Hz,1H);6.61(d,J=8.8Hz,1H);6.43(dd,J=8.7和2.9Hz,1H);6.34(t,J=6.9Hz,1H);4.52(s,2H);4.39(d,J=7.0Hz,2H);3.89(s,2H);2.67(s,6H);2.25(s,3H);2.17(m,1H);1.07(m,2H);0.69(m,2H)。
实施例55
(E)-[4-[3-(4-环丙基亚磺酰基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301741
将(E)-[4-[3-(4-环丙基硫苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]-苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸(290mg,0.509mmol；实施例53)的乙酸(8mL)溶液用碎冰冷却并且加入30%过氧化氢水溶液(62μL,0611mmol)。使混合物在环境温度下静置过夜。然后将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯提取(3x20mL)。合并的有机层用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。粗的产物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/甲醇80:20)，得到标题的酸，为带黄色的粉末。
收率：160mg(54%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇95:5):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.62(d,J=8.3Hz,2H);7.48(d,J=8.1Hz,2H);7.39(d,J=8.4Hz,2H);7.15(d,J=8.1Hz,2H);6.68(d,J=2.8Hz,1H),6.64(d,J=8.9Hz,1H);6.54(dd,J=8.9和2.9Hz,1H);6.39(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.52(d,J=6.7Hz,2H);3.87(t,J=4.4Hz,4H);3.77(s,2H);2.96(t,J=4.5Hz,4H);2.35(m,1H);2.24(s,3H);1.06-0.85(m,4H)。
实施例56
(E)-[2-甲基-4-[[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-[4-(三氟甲基硫)-苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸
向脱气的1-溴-4-(三氟甲基硫)苯(4.8g,18.7mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液按照以下顺序加入：碘化亚铜(I)(106mg,0.56mmol)、四(三苯膦)钯(647mg,0.56mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.36mL,22.3mmol)。将得到的混合物再一次脱气并且在10分钟时间内加入丙炔醇(1.30mL,22.3mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应混合物缓慢加热到50℃，然后在这个温度下搅拌6小时，然后使其在环境温度静置过夜。然后将混合物用乙醚(50mL)稀释并且用5%盐酸酸化到pH2。醚溶液用水(2x15mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到3-[4-(三氟甲基硫)苯基]丙-2-炔-1-醇。
收率：3.85g(90%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.60(d,J=8.5Hz,2H);7.47(d,J=8.5Hz,2H);4.52(d,J=6.1Hz,2H);1.84(t,J=6.2Hz,1H)。
在氩气下将甲醇钠(44mg,0.8mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(16.0mL,16.0mmol)。将混合物冷却到0℃并且在30分钟内加入上述羟基衍生物(3.78g,16.3mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。将反应在0℃搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(4.9mL,50mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌10分钟。加入脱气的1,4-二碘苯(6.44g,19.5mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液、无水氯化锌(1.33g,9.76mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.33g,0.325mmol)、和三-2-呋喃基膦(0.416g,1.78mmol)；将混合物脱气，然后在氩气下在50-60℃加热24小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(8mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应混合物用乙醚(200mL)稀释并且加入氯化铵的饱和水溶液(4.5mL)。将悬浮液过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚(50mL)洗涤。将滤液真空蒸发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯9:1)，得到(Z)-3-(4-碘-苯基)-3-[4-(三氟甲基硫)苯基]丙-2-烯-1-醇。
收率：1.04g(15%)。
RF(SiO2,氯仿):0.15。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.74-7.04(m,8H);6.31(t,J=6.8Hz,1H);4.22(d,J=7.0Hz,2H);2.36(s,1H)。
将上述烯丙基醇(1.09g,2.4mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.549g,27.9mmol；实施例2)和三苯膦(0.755g,28.8mmol)溶解于无水甲苯(20mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氩气下并且在30分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(0.56mL,28.8mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。使反应混合物与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌5小时。将溶剂真空蒸发并使残余物提供给快速色谱仪(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯10:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-[4-(三氟甲基-硫)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为固体物质。
收率：0.70g(73%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.75(d,J=8.3Hz,2H);7.57(d,J=8.3Hz,2H);7.28(d,J=8.3Hz,2H);6.94(d,J=8.3Hz,2H);6.68-6.56(m,3H);6.37(t,J=6.6Hz,1H);4.59(s,2H);4.49(d,J=6.6Hz,2H);3.79(s,3H);2.25(s,3H)。
将N-炔丙基吗啉(146mg,1.17mmol)加入到上述碘衍生物(360mg,0.586mmol)和二异丙基胺(0.38mL,2.7mmol)的四氢呋喃(9mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(8.9mg,0.046mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(20.5mg,0.029mmol)。将反应混合物在氩气下在环境温度搅拌20小时，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/甲醇99:1)，得到(E)-[2-甲基-4-[[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-[4-(三氟甲基硫)苯基]烯丙基氧基]苯氧基]乙酸酯。
收率：204mg(57%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇19:1):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.58(d,J=8.3Hz,2H);7.49(d,J=8.3Hz,2H);7.30(d,J=8.3Hz,2H);7.16(d,J=8.3Hz,2H);6.69-6.56(m,3H);6.38(t,J=6.7Hz,1H);4.60(s,2H);4.53(d,J=6.7Hz,2H);3.80(s,3H);3.78(m,4H);3.55(s,2H);2.68(m,4H);2.27(s,3H)。
向上述酯(184mg,0.30mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,11mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(25.2mg,0.60mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时，加入乙酸(34.3μL；0.60mmol)并将然后将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释。溶液用水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(3x15mL)，得到标题的酸，为棕色固体。
收率：132mg(74%)。
M.p.:71-80℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.56(d,2H);7.45(d,2H);7.27(d,J=8.2Hz,2H);7.11(d,J=8.2Hz,2H);6.63(m,2H);6.47(m,1H);6.38(t,J=6.7Hz,1H);4.54(s,2H);4.47(d,J=6.7Hz,2H);3.84(m,4H);3.76(s,2H);2.95(m,4H);2.24(s,3H)。
实施例57
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-[4-(三氟甲基硫)-苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301771
将1-炔丙基哌啶-4-醇(154mg,1.10mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-[4-(三氟甲基-硫)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(340mg,0.553mmol；如实施例56中所述制备)和二异丙基胺(0.35mL,2.49mmol)的四氢呋喃(9mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(8.4mg,0.044mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(19.3mg,0.027mmol)。将反应混合物在氩气下在环境温度搅拌20小时，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/甲醇97:3)，得到(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-[4-(三氟甲基硫)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率：243mg(70%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇19:3):0.40。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.57(d,J=8.1Hz,2H);7.50(d,J=8.1Hz,2H);7.27(d,J=8.1Hz,2H);7.16(d,J=8.1Hz,2H);6.67-6.61(m,2H);6.53-6.50(m,1H);6.40(t,J=6.7Hz,1H);4.57(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);4.17(s,2H);4.05(m,1H);3.52(m,2H);3.31(m,2H);2.23(s,3H);2.22(m,2H);2.02(m,2H)。
向上述酯(224mg,0.357mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,11mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(30.0mg,0.715mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在环境温度搅拌2小时，加入乙酸(40.8μL；0.715mmol)，然后将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释。溶液用水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(3x15mL)，得到标题的酸，为棕色固体。
收率：159mg(73%)。
M.p.:87-96℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1):0.10。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3+AcOH-d4,δH):7.58(d,2H);7.50(d,2H);7.28(d,J=8.2Hz,2H);7.16(d,J=8.2Hz,2H);6.66(m,2H);6.51(m,1H);6.41(t,J=6.7Hz,1H);4.57(s,2H);4.47(d,J=6.7Hz,2H);4.17(s,2H);4.05(m,1H);3.53(m,2H);3.31(m,2H);2.23(m,2H);2.23(s,3H);2.02(m,2H)。
实施例58
(E)-[4-[3-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301791
在5℃，在搅拌下将30%过氧化氢水溶液(0.0618mL,0.6mmol)加入到(E)-[4-[3-[4-(甲基硫)苯基]-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(262mg,0.5mmol；实施例48)的冰醋酸(7mL)溶液。使混合物在环境温度静置过夜，然后用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯提取(2x20mL)。合并的提取液用15%水溶液氢氧化铵碱化；溶液用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(3x15mL)，得到标题化合物，为灰白色固体。
收率：121mg(45%)。
M.p.:139-145℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.68(d,J=2.2Hz,1H);7.59-7.36(m,7H);7.14(d,J=8.2Hz,2H);6.64(m,2H);6.55(m,1H);6.37(t,J=6.6Hz,1H);6.33(t,J=2.1Hz,1H);5.22(s,2H);4.57(s,2H);4.50(d,J=6.6Hz,2H);2.76(s,3H);2.24(s,3H)。
实施例59
(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-[4-(甲基硫)苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
将1-炔丙基哌啶-4-醇(0.401g,2.88mmol)和二异丙基胺(1.6mL,11.73mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-[4-(甲基硫)苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(1.40g,2.5mmol；如实施例40中所述制备)在四氢呋喃(12mL)和三乙胺(12mL)中的溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(49.0mg,0.256mmol)和四(三苯膦)钯(148g,0.128mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌20小时并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/甲醇97:3)，得到(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-[4-(甲基硫)苯基]-烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：800mg(88%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇9:1):0.40。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.3Hz,2H);7.16(s,4H);7.14(d,J=8.3Hz,2H);6.67-6.54(m,3H);6.27(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.74(m,1H);3.56(s,2H);2.88(m,2H);2.47(s,3H);2.44(m,2H);2.24(s,3H);1.95(m,2H);1.67(m,2H)。
向上述酯(800mg,1.41mmol)的乙醇(15mL)溶液加入4.4M的氢氧化钠(0.64mL,2.82mmol)溶液。将混合物在环境温度搅拌2小时，然后加入乙酸(0.166mL)和氯仿(100mL)。将固体物质滤出，用氯仿(20mL)和水(2x20mL)洗涤并且真空干燥。得到标题的酸，为白色固体。
收率：482mg(62%)。
M.p.:160-162℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇7:3):0.15。
1H NMR谱(300MHz,DMSO-d6,δH):7.56(d,J=8.2Hz,2H);7.24(d,J=8.2Hz,2H);7.17(s,4H);6.69(m,2H);6.58(dd,J=8.9和2.8Hz,1H);6.36(t,J=6.7Hz,1H);4.65(s,2H);4.50(d,J=6.7Hz,2H);4.29(s,2H);3.56(bs,～1H);2.45(s,3H);2.22(m,～4H);2.20(s,3H);2.05(m,～4H)。
实施例60
(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[4-(羟基甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301811
将1-乙炔基-4-(羟基甲基)苯(169mg,1.28mmol)和二异丙基胺(0.40mL,2.85mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(364mg,0.638mmol；如实施例30中所述制备)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物脱气并且加入碘化亚铜(I)(10mg,0.053mmol)和双(三苯膦)钯(II)二氯化物(22mg,0.031mmol)。反应混合物在环境温度搅拌过夜，过滤并将滤液真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇99:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-叔丁基苯基)-3-[4-[4-(羟基甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为棕色油状物。
收率：335mg(92%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇95:5):0.60。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.56(d,J=8.3Hz,～2H);7.55(d,J=8.2Hz,～2H);7.37(d,J=8.2Hz,～2H);7.32(d,J=8.5Hz,～2H);7.21(d,J=8.2Hz,～2H);7.19(d,J=8.4Hz,～2H);6.68(d,J=2.7Hz,1H);6.63(d,J=8.7Hz,1H);6.57(dd,J=8.9和2.8Hz,1H);6.30(t,J=6.6Hz,1H);4.72(m,～2H);4.58(s,2H);4.51(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.25(s,3H);1.31(s,9H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(335mg,0.583mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(74mg,1.76mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。溶液搅拌0.5小时在冷却下，加入乙酸(0.101mL；1.76mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用氯仿(40mL)和水(30mL)稀释；分液并将水相用氯仿提取(3x20mL)。合并的有机层用水(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。得到标题的酸，为棕色固体。
收率：186mg(57%)。
M.p.:62-73℃。
RF(SiO2,乙酸乙酯/甲醇1:1):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.58(d,J=8.3Hz,2H);7.57(d,J=8.2Hz,2H);7.39(d,J=8.3Hz,2H);7.34(d,J=8.5Hz,2H);7.23(d,J=8.2Hz,2H);7.22(d,J=8.5Hz,2H);6.71(d,J=2.9Hz,1H);6.68(d,1H);6.61(dd,J=8.8和2.8Hz,1H);6.32(t,J=6.6Hz,1H);4.75(s,2H);4.62(s,2H);4.54(d,J=6.7Hz,2H);2.26(s,3H);1.33(s,～9H)。
实施例61
(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301821
在氮气气氛下，将N-炔丙基吗啉(190mg,1.52mmol)和二异丙基胺(360mg,3.56mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-溴苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(445mg,0.75mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(30mg,0.042mmol)和碘化亚铜(I)(15mg,0.078mmol)；将反应混合物再次脱气，然后在惰性气氛下在环境温度搅拌过夜。将反应混合物过滤通过硅胶短柱；短柱用乙酸乙酯洗涤(4x15mL)并将合并的有机滤液真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇98:2)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸酯。
收率：350mg(79%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇95:5):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.41(d,J=8.6Hz,2H);7.14-7.09(m,4H);6.67(d,J=2.8Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.8和2.8Hz,1H);6.29(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.6Hz,2H);3.79-3.78(m,7H);3.54(s,2H);2.68-2.65(m,3H),2.25(s,3H)。
将上述酯(0.35g,0.59mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(2mL)的混合物和的溶液冷却到0℃。加入氢氧化锂一水合物(60mg,1.22mmol)的蒸馏水(2.5mL)溶液并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用2M HCl酸化到pH～6，然后用10%氯化铵水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。相分离，水相用乙酸乙酯洗涤(4x15mL)；合并的有机提取液用10%氯化铵水溶液(2x15mL)和盐水(2x15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空浓缩。残余物使用快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇/乙酸95:5:1)，得到油状物，将其与己烷研磨(2x7mL)，得到标题化合物，为无定形白色固体。
收率：0.210g(67%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇85:15):0.15。
M.p.:132-149℃。
1H NMR谱(300MHz,DMSO-d6,δH):7.53-7.48(m,4H);7.19-7.13(m,4H);6.68-6.58(m,3H);6.34(t,J=6.1Hz,1H);4.55(s,2H);4.45(d,J=6.1Hz,2H);3.60(bs,4H);3.52(s,2H);～2.50(m,重叠的);2.12(s,3H)。
实施例62
(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301841
在氮气气氛下，将4-羟基-1-炔丙基哌啶(210mg,1.50mmol)和二异丙基胺(360mg,3.56mmol)加入到脱气的(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-溴苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(445mg,0.75mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(30mg,0.042mmol)和碘化亚铜(I)(15mg,0.078mmol)；将反应混合物再次脱气并且在惰性气氛下在环境温度搅拌过夜。将反应混合物过滤通过硅胶短柱；短柱用乙酸乙酯洗涤(4x15mL)并将合并的有机滤液真空蒸发。残余物使用柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇95:5)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸酯。
收率：110mg(24%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇95:5):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.42(d,J=8.5Hz,2H);7.14-7.09(m,4H);6.67(d,J=2.7Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.9和2.9Hz,1H);6.29(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.55(s,2H);2.93-2.88(m,2H);2.49-2.42(m,2H);2.25(s,3H);1.97-1.95(m,2H);1.73-1.62(m,3H)。
将上述酯(0.11g,0.18mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(2mL)的混合物中的溶液冷却到0℃。加入氢氧化锂一水合物(20mg,0.40mmol)的蒸馏水(1.5mL)溶液并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用2M HCl酸化到pH～6，然后用10%氯化铵水溶液(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释。分液并将水相用乙酸乙酯洗涤(4x15mL)。合并的有机提取液用10%氯化铵水溶液(2x15mL)和盐水(2x15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空浓缩。残余物与己烷研磨(2x5mL)，得到标题化合物，为无定形带灰色的固体。
收率：0.050g(46%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇85:15):0.20。
1H NMR谱(300MHz,DMSO-d6,δH):7.53-7.47(m,4H);7.18-7.13(m,4H);6.70-6.67(m,2H);6.59(dd,J=8.6和2.5Hz,1H);6.34(t,J=6.6Hz,1H);4.55(s,2H);4.45(d,J=6.6Hz,2H);3.62-3.59(m,4H);3.52(s,2H);2.12(s,3H);1.88-1.86(m,5H)。
实施例63
(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯基]-丙酸
Figure BDA00002963099301851
将4-羟基-2-甲基苯乙酮(13.8g,91.8mmol),苄基氯(12.7g,100mmol),碳酸钾(13.8g,100ml)和2-丁酮(100mL)的混合物在搅拌下回流10小时，过滤并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯)，得到4-苄基氧基-2-甲基苯乙酮。
收率16.7g(76%)。
RF(SiO2,氯仿):0.40。
M.p.:51-53℃。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.74(d,J=8.7Hz,2H);7.39(m,5H);6.81(m,2H);5.09(s,2H);2.56(s,3H);2.53(s,3H)。
将碳酸二乙酯(19.5g,165mmol)溶解于乙醚(100mL)并且小心地加入50%的氢化钠在油中的悬浮物(8.0g,167mmol)。加入上述苯乙酮(16.7g,69.3mmol)的苯(100mL)溶液并将混合物回流5小时。在冷却之后，将混合物倾倒在具有浓盐酸的冰上(50mL)；分离有机层，用无水碳酸钾干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯/氯仿1:1)，得到4-苄基氧基-2-甲基苯苄基乙酸乙酯。
收率：16.1g(74%)。
M.p.:59-60℃。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.69(d,J=8.4Hz,2H);7.39(m,5H);6.82(m,2H);5.10(s,2H);4.19(q,J=7.1Hz,2H);3.91(s,2H);2.57(s,3H);1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
将5%载钯的炭(4.0g)加入到上述酮-酯(10.4g,33.3mmol)的乙酸乙酯(300mL)溶液并将混合物在环境压力和环境温度下氢化5小时。在过滤催化剂之后，将溶剂真空蒸发并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(Fluka60,氯仿/乙酸乙酯1:1)，得到3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯。
收率6.15g(89%)。
RF(SiO2,氯仿):0.10。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):6.97(d,J=8.1Hz,1H);6.64(d,J=2.5Hz,1H);6.60(dd,J=2.5和8.1Hz,1H);4.14(q,J=7.1Hz,2H);2.86(t,J=8.4Hz,2H);2.54(t,J=8.4Hz,3H);2.25(s,3H);1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
将上述酯(0.60g,2.88mmol)、(Z)-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)]烯丙基醇(0.78g,2.2mmol,如实施例7中所述制备)和三苯膦(0.80g,3.05mmol)溶解于无水甲苯(10mL)和四氢呋喃(8mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(0.70g,3.28mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后在环境温度搅拌24小时。将溶剂真空蒸发并使残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60,苯)，得到(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯基]丙酸乙酯，为固体物质。
收率：0.85g(69%)。
RF(SiO2,苯):0.30。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.72(d,J=8.3Hz,2H);7.25(d,J=8.7Hz,2H);7.17(d,J=8.7Hz,2H);7.01(d,J=8.3Hz,1H);6.94(d,J=8.3Hz,2H);6.64(d,J=2.4Hz,1H);6.60(dd,J=8.3和2.4Hz,1H);6.30(t,J=6.7Hz,1H);4.50(d,J=6.7Hz,2H);4.13(q,J=7.1Hz,2H);2.86(t,J=8.4Hz,2H);2.52(t,J=8.4Hz,2H);2.27(s,3H);1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
在氮气气氛下将4-炔丙基吗啉(400mg,3.2mmol)加入到脱气的上述酯(410mg,0.78mmol)在中四氢呋喃(10mL)和三乙胺(8mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却到0℃，加入四(三苯膦)钯(90mg,0.078mmol)和碘化亚铜(I)(22mg,0.115mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌72小时，然后用苯(100mL)稀释，倾析并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯/乙酸乙酯10:0-4:6)，得到(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯基]丙酸乙酯
收率：350mg(86%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇5:1):0.65。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.3Hz,2H);7.26(d,J=8.4Hz,2H);7.16(m,4H);7.01(d,J=8.3Hz,1H);6.63(d,J=2.5Hz,1H);6.59(dd,J=8.3和2.5Hz,1H);6.29(t,J=6.6Hz,1H);4.52(d,J=6.6Hz,2H);4.13(q,J=7.1Hz,2H);3.78(m,4H);3.53(s,2H);2.86(t,J=7.4Hz,2H);2.66(m,4H);2.52(t,J=7.4Hz,2H)2.27(s,3H);1.24(t,J=7.1,3H)。
将上述酯(0.35g,0.627mmol)溶解于乙醇(30mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.10g,2.38mmol)的水(4mL)溶液并使混合物静置24小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释，用乙酸(0.25mL)酸化并用氯仿提取(2x50mL)。有机溶液用无水碳酸钾干燥并且随后真空蒸发。残余物与己烷研磨，得到标题化合物，为无定形固体。
收率：0.26g(78%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇/氨1:1:0.05):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.1Hz,2H);7.25(d,J=6.0Hz,2H);7.15(t,4H);7.02(d,J=8.1Hz,1H);6.63(d,J=2.5Hz,1H);6.59(dd,J=8.1和2.5Hz,1H);6.30(t,J=6.6Hz,1H);4.51(d,J=6.6Hz,2H);3.79(bs,4H);3.57(s,2H);2.87(t,J=7.7Hz,2H);2.72(bs,4H);2.57(t,J=7.7Hz,2H)2.26(s,3H)。
实施例64
{4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-3-(4-苯基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
Figure BDA00002963099301881
向钠(0.42g,18,4mmol)的乙醇(200ml)溶液加入膦酸乙酸三乙酯(4.12g,18.4mmol)并将反应混合物搅拌5分钟。向混合物加入(4-氟-苯基)-(4-苯基乙炔基-苯基)-甲酮(3.94g,13.12mmol)并且回流48小时。将冷却的反应混合物真空蒸发并且通过制备性HPLC方法纯化，得到两种异构体。分离(E)-3-(4-氟-苯基)-3-(4-苯基乙炔基-苯基)-丙烯酸乙酯，为油状物，得到308mg(6.3%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.60-6.95(m,13H);6.30(s,1H);4.10(q,J=7.2Hz,2H);1.16(t,J=7.1Hz,3H)。
分离(Z)-3-(4-氟-苯基)-3-(4-苯基乙炔基-苯基)-丙烯酸乙酯，为固体，得到323mg(6.7%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.55-7.05(m,13H);6.40(s,1H);4.05(q,J=7.2Hz,2H);1.15(t,J=7.1Hz,3H)。
将1M的二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液(4mL,4mmol)滴加到冷却(0℃)的上述(Z)-酯(0.323g；0.87mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液。将反应在该温度下搅拌4小时。然后向混合物加入饱和的氯化铵(30ml)，在30分钟之后加入DCM(150ml)和硅藻土介质(hyflo super cellmedium)(15g)，将其在环境温度搅拌过夜。将混合物过滤并且随后真空蒸发。将粗的产物聚集在DCM(150ml)中并用水洗涤(2x50ml)，用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发。残余物通过ISCO combiflash16纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯85:15)，得到(Z)-3-(4-氟-苯基)-3-(4-苯基乙炔基-苯基)-丙-2-烯-1-醇。
收率：100mg(34%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.55-7.05(m,13H);6.29(t,J=6.78Hz,1H);4.12(d,J=6.78Hz,2H)。
向上述醇(100mg,0.305mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液加入三丁基膦(0.11ml,0.61mmol)。将混合物冷却到0℃并且加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(153mg,0.61mmol)，并且在10分钟之后加入(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(65mg,0.34mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后使其回温到环境温度过夜。向反应混合物加入硅胶Fluka60(10g)并将反应混合物真空蒸发。残余物通过ISCOcombiflash16纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到{4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-3-(4-苯基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯，为油状物。
收率：102mg(66%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.58-7.15(m,13H);6.70-6.55(m,3H);6.35(t,J=6.78Hz,1H);4.58(s,2H);4.50(d,J=6.78Hz,2H);3.79(s,3H);2.25(s,3H)。
向上述酯(102mg,0.201mmol)的二氧杂环己烷(100ml)溶液加入1N NaOH(1.6ml,1.6mmol)并将反应混合物搅拌48小时，真空蒸发并且加入水(10ml)和DCM(50ml)和1N HCl(3ml)。将DCM相用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发，得到标题化合物，为浅黄色固体。
收率：96mg(97%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.55-7.05(m,13H);6.70-6.55(m,3H);6.35(t,J=6.78Hz,1H);4.61(s,2H);4.51(d,J=6.78Hz,2H);2.25(s,3H)。
实施例65
(4-{(E)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
将(E)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(0.728g,2.2mmol)、二甲基-丙-2-炔基-胺(0.56ml,6.58mmol)、双(三苯膦)钯(II)氯化物(0.061g,0.088mmol)、碘化亚铜(I)(1.25mg,0.0065mmol)的无水三乙胺(7ml)溶液通过微波辐射加热到100°C，维持20分钟。向冷却的反应混合物加入二氯甲烷(20ml)和硅胶Fluka60(5g)并将反应混合物真空蒸发。残余物通过ISCO combiflash16纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到(E)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-丙烯酸乙酯，为油状物。
收率：640mg(87%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45-7.15(m,9H);6.36(s,1H);4.04(q,J=7.16Hz,2H);3.48(s,2H);2.37(s,6H);1.11(t,J=7.16Hz,3H)。
1M的二异丁基氢化铝的四氢呋喃(6ml)溶液滴加到冷却(0℃)的上述酯(0.600g；1.80mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液。将反应在环境温度搅拌4小时，然后加入饱和的氯化铵(30ml)。在搅拌30分钟之后，加入二氯甲烷(150ml)和hyflo硅藻土助滤介质(15g)。将混合物在环境温度搅拌2小时，过滤并且真空蒸发。粗的产物聚集在二氯甲烷(150ml)中并用水洗涤(2x50ml)，用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发，得到(E)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-丙-2-烯-1-醇。
收率：430mg(81%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45-7.30(m,5H);7.20-7.10(m,4H);6.30(t,J=6.78Hz,1H);4.20(d,J=6.78Hz,2H);3.45(s,2H);2.20(s,6H)。
向上述醇(407mg,1.397mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液加入三丁基膦(0.50ml,2.79mmol)。将混合物冷却到0℃并且加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(703mg,2.79mmol)并且在10分钟之后加入(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(301mg,1.536mmol)。在0℃搅拌1.5小时之后，使混合物回温到环境温度并且搅拌过夜。向反应混合物加入硅胶Fluka60(10g)并且真空蒸发。残余物通过ISCO combiflash16纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到(4-{(E)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯，为油状物。
收率：347mg(53%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45-7.30(m,5H);7.15(br d,4H);6.70-6.55(m,3H);6.30(t,1H);4.55-4.45(m,4H);3.70(s,2H);3.50(s,3H);2.40(s,6H);2.25(s,3H)。
向上述酯(164mg,0.349mmol)的乙醇(40ml)溶液加入1NNaOH(1.25ml)并将反应混合物搅拌3小时。将混合物真空蒸发并将得到的残余物溶解于二氯甲烷(50mL)并用水(10ml)提取。水相用1N HCl(1ml)中和并用乙酸乙酯(20ml)提取。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发，得到标题的酸，为浅黄色固体。
收率：72mg(45%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.40-7.30(m,5H);7.15(br d,4H);6.60(m,2H);6.35(d,1H);6.25(t,1H);4.55-4.45(m,4H);3.70(s,2H);2.55(s,6H);2.20(s,3H)。
实施例66
(4-{(Z)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
Figure BDA00002963099301921
将(Z)-3-(4-溴-苯基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(1.200g,3.6mmol)、二甲基-丙-2-炔基-胺(0.9ml,10.88mmol),双(三苯膦)钯(II)氯化物(0.102g,0.144mmol)、碘化亚铜(I)(2.06mg,0.0108mmol)的无水三乙胺(10ml)溶液通过微波辐射加热到100°C，维持20分钟。向冷却的反应混合物加入二氯甲烷(20ml)和硅胶Fluka60(10g)并且真空蒸发。得到的残余物通过ISCO combiflash16纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到(Z)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-丙烯酸乙酯，为油状物。
收率：6488mg(54%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45-7.15(m,9H);6.34(s,1H);4.10(q,J=7.16Hz,2H);3.50(s,2H);2.40(s,6H);1.11(t,J=7.16Hz,3H)。
将1M的二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液(8mL)滴加到冷却(0℃)的上述酯(0.650g；1.80mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中。将反应在该温度下搅拌3小时，然后加入饱和的氯化铵(30ml)。将得到的混合物搅拌30分钟，然后向混合物加入二氯甲烷(150ml)和hyflo硅藻土助滤介质(15g)。将得到的悬浮液在环境温度下搅拌2小时。将混合物过滤并且随后真空蒸发。粗的产物聚集在二氯甲烷(150ml)中并用水洗涤(2x50ml)。二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发，得到(Z)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-丙-2-烯-1-醇
收率：469mg(82%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45-7.10(m,9H);6.25(t,J=6.78Hz,1H);4.25(d,J=6.78Hz,2H);3.80(s,2H);2.65(s,6H)。
向上述醇(291mg,0.999mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液加入三丁基膦(0.27ml,1.5mmol)。将混合物冷却到0℃并且加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(377.5mg,1.5mmol)，在10分钟之后，加入(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(2151mg,1.1mmol)。在0℃下1.5小时之后，使反应回温到环境温度并且搅拌过夜。向反应混合物加入硅胶Fluka60(10g)并且真空蒸发。残余物通过ISCO combiflash16纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到(4-{(E)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯，为油状物。
收率：140mg(30%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.45(d,J=8.29Hz,2H)7.25(m,5H);7.15(d,J=8.29Hz,2H);6.70-6.55(m,3H);6.30(t,1H);4.55-4.45(m,4H);3.80(s,2H);3.45(s,3H);2.39(s,6H);2.25(s,3H)。
向上述酯(140mg,0.298mmol)的乙醇(40ml)溶液加入1NNaOH(0.6ml)并将反应混合物搅拌3小时。将混合物真空蒸发并将得到的残余物溶解于二氯甲烷(50mL)并用水(10ml)提取。水相用1N HCl(1ml)中和并用乙酸乙酯(20ml)提取。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发，得到标题的酸，为浅黄色固体。
收率：36mg(27%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.44(d,J=8.29Hz,2H)7.26(m,5H);7.17(d,J=8.29Hz,2H);6.68-6.61(m,3H);6.35(t,1H);4.51-4.42(m,4H);3.88(s,2H);2.67(s,6H);2.25(s,3H)。
实施例67
(2-甲基-4-{(Z)-3-[4-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧基}-苯氧基)-乙酸
Figure BDA00002963099301951
向(Z)-3-(4-碘-苯基)-3-苯基-丙-2-烯-1-醇(756mg,2.249mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液加入三丁基膦(0.61ml,3.37mmol)。将混合物冷却到0℃并且加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(850mg,3.37mmol)，在10分钟之后加入(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(485mg,2.47mmol)。在0℃下1.5之后，使反应回温到环境温度并且搅拌过夜。向反应混合物加入硅胶Fluka60(10g)并且真空蒸发。残余物通过ISCOcombiflash16纯化(硅胶，DCM/MeOH90:10)，得到(Z)-{4-[3-(4-碘-苯基)-3-苯基-烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯，为油状物。
收率：782mg(68%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.72(d,J=8.29Hz,2H)7.27(m,5H);6.95(d,J=8.29Hz,2H);6.68-6.61(m,3H);6.31(t,J=6.78Hz1H);4.58(s,2H);4.50(d,J=6.78Hz,2H);3.80(s,3H);2.25(s,3H)。
将(Z)-{4-[3-(4-碘-苯基)-3-苯基-烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(172mg,0.33mmol)、4-丙-2-炔基-吗啉(0.9ml,10.88mmol)、双(三苯膦)钯(II)氯化物(0.009g,0.013mmol)、碘化亚铜(I)(0.19mg,0.001mmol)的无水三乙胺(2ml)溶液通过微波辐射加热到100°C，维持20分钟。向冷却的反应混合物加入二氯甲烷(20ml)和硅胶Fluke60(10g)并且真空蒸发。残余物通过ISCO combiflash16纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到(2-甲基-4-{(Z)-3-[4-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-烯丙基氧基}-苯氧基)-乙酸甲酯，为油状物。
收率：78mg(54%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.46(d,J=8.29Hz,2H)7.27(m,5H);7.20(d,J=8.29Hz,2H);6.68-6.58(m,3H);6.30(t,J=6.59Hz1H);4.58(s,2H);4.50(d,J=6.59Hz,2H);3.80(s,3H);3.75(m,4H);3.58(s,3H);2.67(m,4H);2.25(s,3H)。
向上述酯(78mg,0.146mmol)的乙醇(30ml)溶液加入1NNaOH(0.43ml)并且搅拌3小时。然后将反应混合物真空蒸发。将得到的残余物溶解于二氯甲烷(50mL)并用水(10ml)提取。水相用1N HCl(1ml)中和并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发，得到标题的酸，为浅黄色固体。
收率：67mg(89%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.41(d,J=8.28Hz,2H),7.26(m,5H);7.17(d,J=8.28Hz,2H);6.67-6.58(m,2H);6.42(m,1H)6.32(t,J=6.97Hz,1H);4.57(s,2H);4.45(d,J=6.97Hz,2H);3.82(m,4H);3.68(s,2H);2.88(m,4H);2.24(s,3H)。
实施例68
{2-甲基-4-[(Z)-3-苯基-3-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]-苯氧基}-乙酸
Figure BDA00002963099301961
将(Z)-{4-[3-(4-碘-苯基)-3-苯基-烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(283mg,0.55mmol)、2-乙炔基-吡啶(0.167ml,1.65mmol)、双(三苯膦)钯(II)氯化物(0.015g,0.022mmol)、碘化亚铜(I)(0.31mg,0.002mmol)的无水三乙胺(4ml)溶液通过微波辐射加热到120°C，维持20分钟。向冷却的反应混合物加入二氯甲烷(20ml)和硅胶Fluka60(10g)并且真空蒸发。残余物通过ISCO combiflash16纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到{2-甲基-4-[(Z)-3-苯基-3-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]-苯氧基}-乙酸甲酯，为黄色固体。
收率：239mg(88%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):8.63(d,J=4.9Hz,1H),7.70(m,1H),7.62(d,J=7.91Hz,2H),7.54(d,J=7.51Hz,1H),7.27(m,6H);7.21(d,J=7.91Hz,2H);6.61(m,3H);6.32(t,J=6.59Hz,1H);4.58(s,2H);4.53(d,J=6.97Hz,2H);3.78(s,3H);2.25(s,3H)。
向上述酯(239mg,0.488mmol)的甲醇(40ml)溶液加入1NNaOH(0.975ml,0.975mmol)并将混合物回流2小时。在冷却到室温之后，将混合物真空蒸发。残余物溶解于二氯甲烷(50mL)并用水(10ml)提取。水相用1N HCl(1ml)酸化pH3并用二氯甲烷(20ml)提取。二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发，得到标题的酸，为浅绿色泡沫状物。
收率：178mg(76%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):8.65(d,J=4.52Hz,1H),7.74(m,1H),7.51(m,3H),7.26(m,5H);7.11(d,J=7.91Hz,2H);6.66(m,2H);6.45(dd,J=8.85和3.2Hz1H)6.35(t,J=6.97Hz,1H);4.63(s,2H);4.48(d,J=6.97Hz,2H);2.26(s,3H)。
实施例69
{2-甲基-4-[(E)-3-苯基-3-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]-苯氧基}-乙酸
Figure BDA00002963099301981
将(E)-{4-[3-(4-碘-苯基)-3-苯基-烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(250mg,0.55mmol)、2-乙炔基-吡啶(0.147ml,1.458mmol)、双(三苯膦)钯(II)氯化物(0.013g,0.019mmol)、碘化亚铜(I)(0.27mg,0.001mmol)的无水三乙胺(4ml)溶液通过微波辐射加热到120°C，维持20分钟。然后向冷却的反应混合物加入二氯甲烷(20ml)和硅胶Fluka60(10g)并且真空蒸发。残余物通过ISCOcombiflash16纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯85:15){2-甲基-4-[(E)-3-苯基-3-(4-吡啶-2-基乙炔基-苯基)-烯丙基氧基]-苯氧基}-乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：172mg(73%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):8.63(d,J=4.9Hz,1H),7.68(m,1H),7.52(m,3H),7.39(m,3H);7.27(m,3H);7.21(d,2H);6.61(m,3H);6.32(t,J=6.59Hz,1H);4.58(s,2H);4.53(d,J=6.59Hz,2H);3.79(s,3H);2.24(s,3H)。
向上述酯(172mg,0.351mmol)的甲醇(30ml)溶液加入1NNaOH(0.700ml)并将混合物回流2小时。将冷却的混合物真空蒸发。残余物溶解于二氯甲烷(50ml)并用水(10ml)提取。水相用1N HCl(1ml)酸化pH2并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥并且随后真空蒸发，得到标题的酸，为浅绿色泡沫状物。
收率：145mg(87%)。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):8.65(d,J=4.52Hz,1H),7.74(m,1H),7.51(m,1H),7.43(m,5H);7.22(m,5H);6.66(m,2H);6.53(dd,J=8.67和3.01Hz,1H)6.37(t,J=6.59Hz,1H);4.62(s,2H);4.50(d,J=6.97Hz,2H);2.25(s,3H)。
实施例70
(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-[4-(羟基甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099301991
将(4-乙炔基苯基)甲醇(200mg,1.51mmol)和二异丙基胺(360mg,3.56mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(445mg,0.75mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液。将溶液脱气并且加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(30mg,0.042mmol)和碘化亚铜(I)(15mg,0.078mmol)。将反应溶液再次脱气，然后在惰性气氛下在环境温度搅拌过夜。将反应混合物过滤通过硅胶短柱；短柱充分地用乙酸乙酯洗涤(4x20mL)并将合并的滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇98:2)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-[4-(羟基甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率：350mg(78%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇95:5):0.40。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.57-7.53(m,4H);7.42(d,J=8.6Hz,2H);7.36(d,J=8.2Hz,2H);7.18(d,J=8.2Hz,2H);7.12(d,J=8.5Hz,2H);6.67(d,J=2.7Hz,1H);6.62(d,J=8.7Hz,1H);6.57(dd,J=8.9和2.8Hz,1H);6.30(t,J=6.6Hz,1H);4.73(s,2H);4.58(s,2H);4.51(d,J=6.6Hz,2H);3.79(s,3H);2.25(s,3H)。
将氢氧化锂一水合物(60mg,1.22mmol)的蒸馏水(2mL)溶液加入到上述酯(350mg,0.59mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(2ml)中的溶液。将溶液搅拌2小时并且随后用2M盐酸酸化到pH～4。然后将溶液用乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)稀释；分液并将水相用乙酸乙酯提取(3x15mL)。合并的有机层用水(2x15mL)和盐水(2x15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇/乙酸98:8:0.5)，得到油状物，将其与己烷研磨(2x5mL)，得到标题的酸，为黄色无定形固体。
收率：110mg(32%)。
M.p.:125-133℃(无定形)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇/乙酸98:2:0.5):0.50。
1H NMR谱(300MHz,DMSO-d6,δH):7.61(d,J=8.2Hz,2H);7.55-7.51(m,4H);7.37(d,J=8.2Hz,2H);7.23(d,J=8.1Hz,2H);7.16(d,J=8.5Hz,2H);6.61(dd,J=8.6和2.7Hz,1H);6.37(t,J=6.6Hz,1H);4.58(s,2H);4.53(s,2H);4.48(d,J=6.6Hz,2H);2.13(s,3H)。
实施例71
(E)-1-[4-[4-[1-(4-溴苯基)-3-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯氧基]丙烯基]-苯基乙炔基]苄基]哌啶-4-甲酸
Figure BDA00002963099302001
将1-乙炔基哌啶-4-甲酸乙酯(260mg,1.43mmol)和二异丙基胺(340mg,3.36mmol)加入到(Z)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-碘苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(420mg,0.70mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液。将溶液脱气并且加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(30mg,0.042mmol)和碘化亚铜(I)(15mg,0.078mmol)。将反应溶液再次脱气，然后在惰性气氛下在环境温度搅拌6小时。将反应混合物过滤通过硅胶短柱；短柱充分地用乙酸乙酯洗涤(4x20mL)并将合并的滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇99:1)，得到(E)-1-[4-[4-[1-(4-溴苯基)-3-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯氧基]丙烯基]苯基乙炔基]苄基]哌啶-4-甲酸乙酯。
收率：440mg(96%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇95:5):0.85。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.48-7.42(m,4H);7.16-7.11(m,4H);6.68(d,J=2.8Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=8.8和2.8Hz,1H);6.30(t,J=6.6Hz,1H);4.60(s,2H);4.50(d,J=6.6Hz,2H);4.14(q,J=7.1Hz,2H);3.81(s,3H);3.55(s,2H);3.00-2.97(m,2H);2.40-2.29(m,3H);2.26(s,3H);2.02-1.97(m,2H);1.91-1.81(m,2H);1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
将氢氧化锂一水合物(135mg,2.75mmol)的蒸馏水(3mL)溶液加入到上述酯(440mg,0.63mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(2ml)中的溶液。将溶液搅拌4小时，然后用2M盐酸酸化到pH～6。然后将溶液用乙酸乙酯(20mL)和10%氯化铵水溶液(15mL)稀释；分液并将水相用乙酸乙酯提取(3x15mL)。合并的有机层用10%氯化铵水溶液(2x15mL)和盐水(2x15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x7mL)，得到标题的酸，为黄色无定形固体。
收率：120mg(29%)。
M.p.:101-120℃(无定形)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇80:20):0.05。
1H NMR谱(300MHz,DMSO-d6,δH):7.53(d,J=8.5Hz,2H);7.50(d,J=8.1Hz,2H);7.19-7.14(m,4H);6.72-6.69(m,2H);6.60(dd,J=8.8和2.7Hz,1H);6.36(t,J=6.5Hz,1H);4.58(s,2H);4.46(d,J=6.6Hz,2H);3.53(s,2H);2.85-2.82(m,2H);2.30-2.19(m,3H);2.14(s,3H);1.86-1.81(m,2H);1.63-1.51(m,2H)。
实施例72
(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099302021
在氮气下将甲醇钠(10mg,0.185mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(3.8mL,3.8mmol)。将混合物冷却到0℃并且在20分钟内加入3-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-醇(800mg,3.79mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌4小时；加入无水乙酸乙酯(1.2mL,11.8mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌另外的30分钟。加入脱气的1-氟-4-碘苯(1g,4.51mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液、无水氯化锌(310mg,2.27mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(79mg,0.076mmol),和三(2-呋喃基)膦(97mg,0.418mmol)；将混合物脱气，然后在氮气下在60℃加热过夜。将悬浮液冷却到环境温度，加入无水甲醇(1.9mL)并将混合物搅拌另外的60分钟。然后将得到的悬浮液用乙醚(20mL)稀释并且加入氯化铵的饱和水溶液(1.1mL)。将混合物过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(500mL)。将合并的滤液真空蒸发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯4:1-2:1)，得到(E)-[3-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-醇，为油状物。
收率：260mg(22%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯2:1):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.42(d,J=8.6Hz,2H);7.15-7.04(m,6H);6.22(t,J=6.8Hz,1H);4.21(d,J=6.7Hz,2H)。
将上述烯丙基醇(260mg,0.847mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(183mg,0.933mmol)和三苯膦(267mg,1.02mmol)溶解于无水甲苯(15mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物。将溶液冷却到0℃，保持在氮气下并且在10分钟内滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(0.2mL,1.01mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液。使反应混合物与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌18小时。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯9:1)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色固体。
收率：278mg(68%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯2:1):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.39(d,J=8.7Hz,2H);7.16-7.03(m,6H);6.65(d,J=2.9Hz,1H);6.60(d,J=8.8Hz,1H);6.54(dd,J=8.9和2.9Hz,1H);6.26(t,J=6.7Hz,1H);4.56(s,2H);4.45(d,J=6.7Hz,2H);3.76(s,3H);2.22(s,3H)。
在氮气气氛下，上述溴衍生物(278mg,0.573mmol)和N-炔丙基吗啉(115mg,0.920mmol)溶解于无水四氢呋喃(8mL)。将溶液脱气；随后加入碘化亚铜(I)(7mg,0.037mmol),双(三-叔丁基膦)钯(15mg,0.029mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.11mL,0.742mmol)。将混合物在氮气下在60℃搅拌18小时，冷却并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇98:2)，得到(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为带棕色的油状物。
收率：218mg(72%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇95:5):0.30。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.36(d,J=8.5Hz,2H);7.19-7.05(m,6H);6.68(d,J=2.9Hz,1H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=8.9和2.7Hz,1H);6.32(t,J=6.6Hz,1H);4.58(s,2H);4.49(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);3.78(m,4小时(重叠的));3.51(s,2H);2.64(m,4H);2.25(s,3H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(218mg,0.412mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(52mg,1.24mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1.5小时，加入乙酸(0.071mL,1.24mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用氯仿(40mL)和水(30mL)稀释；分液并将水相用氯仿提取(3x20mL)。合并的有机层用水(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x5mL)，得到标题的酸，为白色固体。
收率：120mg(57%)。
M.p.:144-149℃。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇90:10):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.31(d,J=8.4Hz,2H);7.16-7.04(m,6H);6.67(d,J=2.8Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.42(dd,J=9.0和2.8Hz,1H);6.30(t,J=6.7Hz,1H);4.54(s,2H);4.43(d,J=6.7Hz,2H);3.82(m,4H);3.63(s,2H);2.83(m,4H);2.24(s,3H)。
实施例73
(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099302051
在氮气下将甲醇钠(11mg,0.204mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(3.9mL,3.9mmol)。将混合物冷却到0℃并且在15分钟内加入3-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-醇(820mg,3.89mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌3小时；加入无水乙酸乙酯(1.2mL,12.1mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌30分钟。加入脱气的1-碘-4-甲基苯(1.02g,4.68mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液、无水氯化锌(318mg,2.33mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(81mg,0.078mmol)、和三(2-呋喃基)膦(99mg,0.426mmol)；将混合物脱气，然后在氮气下在60℃加热过夜。将悬浮液冷却到环境温度，加入无水甲醇(1.95mL)并将得到的混合物搅拌另外的60分钟。然后将反应用乙醚(20mL)稀释并且加入氯化铵的饱和水溶液(1.15mL)。将混合物过滤通过硅胶的短柱并将短柱充分地用乙醚洗涤(500mL)。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯4:1)，
得到(E)-[3-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-醇，为黄色固体。
收率：192mg(16%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯2:1):0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.39(d,J=8.8Hz,2H);7.17(m,2H);7.11(d,J=8.7Hz,2H);7.01(d,J=8.0Hz,2H);6.18(t,J=6.8Hz,1H);4.21(d,J=6.8Hz,2H);2.37(s,3H)。
将上述烯丙基醇(192mg,0.633mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(137mg,0.698mmol)和三苯膦(199mg,0.759mmol)溶解于无水甲苯(15mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物。将溶液冷却到0℃，保持在氮气下并且在10分钟内滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(0.15mL,0.757mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液。使反应混合物与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌19小时。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法分离(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯9:1)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：156mg(51%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯2:1):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.41(d,J=8.5Hz,2H);7.20(d,J=7.8Hz,2H);7.14(d,J=8.6Hz,2H);7.07(d,J=8.1Hz,2H);6.68(d,J=2.8Hz,1H);6.63(d,J=8.7Hz,1H);6.57(dd,J=8.9和2.8Hz,1H);6.25(t,J=6.6Hz,1H);4.58(s,2H);4.53(d,J=6.6Hz,2H);3.79(s,3H);2.40(s,3H);2.25(s,3H)。
在氮气气氛下，将上述溴衍生物(156mg,0.324mmol)和N-炔丙基吗啉(65mg,0.520mmol)溶解于无水四氢呋喃(8mL)。将溶液脱气；随后加入碘化亚铜(I)(4mg,0.021mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(8.5mg,0.017mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.063mL,0.421mmol)。将混合物在氮气下在60℃搅拌17小时，冷却并且真空蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/甲醇98:2)，得到(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯，为带棕色的油状物。
收率：157mg(92%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇95:5):0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.20(d,J=8.4Hz,4H);7.07(d,J=8.0Hz,2H);6.68(d,J=2.8Hz,1H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=8.9和2.8Hz,1H);6.27(t,J=6.6Hz,1H);4.58(s,2H);4.53(d,J=6.6Hz,2H);3.79(s,3H);3.78(m,4小时(重叠的));3.52(s,2H);2.65(m,4H);2.39(s,3H);2.24(s,3H)。
在冷却到0℃的情况下向上述酯(157mg,0.299mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(5:1,6mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(38mg,0.906mmol)的蒸馏水(1mL)溶液。将溶液在冷却下搅拌1.5小时，加入乙酸(0.052mL,0.909mmol)并将得到的混合物搅拌另外的10分钟。然后将溶液用氯仿(40mL)和水(30mL)稀释；分液并将水相用氯仿提取(3x20mL)。合并的有机层用水(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。得到标题的酸，为黄色固体。
收率：77mg(50%)。
M.p.:109-118℃。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇90:10):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.30(d,J=8.2Hz,～2H(重叠的));7.17(m,4H);7.06(d,J=7.8Hz,2H);6.67(d,J=2.5Hz,1H);6.62(d,J=9.0Hz,1H);6.45(dd,J=8.4和2.7Hz,1H);6.26(t,J=6.5Hz,1H);4.54(s,2H);4.48(d,J=6.6Hz,2H);3.81(m,～4H);3.62(s,2H);2.81(m,4H);2.38(s,3H);2.24(s,3H)。
实施例74
(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
在氮气下将1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(7.9mL,7.9mmol)加入到甲醇钠(21mg,0.396mmol)。将混合物冷却到0℃并且滴加3-(4-溴苯基)-丙-2-炔-1-醇(1.67g,7.91mmol)的无水四氢呋喃(12mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌3.5小时；加入无水乙酸乙酯(2.4mL,15.8mmol)并将整个混合物在环境温度搅拌30分钟。加入脱气的1-氯-4-碘苯(1.89g,7.91mmol)的无水四氢呋喃(12mL)溶液、无水氯化锌(0.65g,4.77mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.165g,0.16mmol)和三-(2-呋喃基)膦(0.184g,0.791mmol)；将混合物脱气并且在氮气气氛下在65℃搅拌22小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(3.5mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将混合物用乙醚(40mL)和氯化铵(2mL)的饱和水溶液稀释，过滤通过硅胶短柱并将短柱充分地用乙醚(80mL)洗涤。将滤液真空蒸发并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷/乙酸乙酯20:1)，得到(E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-醇，为黄色油状物，其在冷冻机中固化。
收率：0.540g(21%)。
RF(SiO2,乙酸乙酯/己烷20:1):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.42(d,J=8.7Hz,2H);7.36(d,J=8.7,2H);7.10(d,J=8.7Hz,2H);7.09(d,J=8.7Hz,2H);6.25(t,J=6.8Hz,1H);4.20(d,J=6.8Hz,2H)。
将上述烯丙基醇(0.28g,0.865mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.187g,0.952mmol)和三苯膦(0.261g,0.995mmol)溶解于无水甲苯(3mL)和四氢呋喃(1.5mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(0.196mL,0.995mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液。使反应混合物回温到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物进行快速色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯6:1)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸酯，为黄色油状物。
收率：270mg(62%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯6:1):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.42(d,J=8.7Hz,2H);7.36(d,J=8.7,2H);7.10(d,J=8.7Hz,2H);7.09(d,J=8.7Hz,2H);6.67(d,J=2.8Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.8和2.8Hz,1H);6.30(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.47(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.25(s,3H)。
向脱气的上述酯(270mg,0.538mmol)、N-炔丙基吗啉(101mg,0.807mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.322mL,2.15mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液加入双(三-叔丁基膦)钯(15mg,0.03mmol)和碘化亚铜(I)(8mg,0.04mmol)。将反应混合物在氮气下在50℃搅拌20小时。将溶剂真空蒸发并将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/甲醇100:0-98:2)，得到(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸甲酯，为黄色油状物。
收率：200mg(68%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇95:5):0.30。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.37(d,J=8.4Hz,2H);7.36(d,J=8.4Hz,2H);7.18(d,J=8.4Hz,2H);7.13(d,J=8.4Hz,2H);6.67(d,J=2.7Hz,1H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.57(dd,J=8.8和2.8Hz,1H);6.33(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.48(d,J=6.7Hz,2H);3.77(m,7H);3.51(s,2H);2.64(m,2H);2.25(s,3H)。
将上述酯(200mg,0.37mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)和甲醇(4mL)的混合物并且加入氢氧化锂一水合物(35mg,0.83mmol)的蒸馏水(2mL)溶液。将混合物搅拌过夜，然后用氯化铵的饱和水溶液(45mL)稀释。得到的混合物用乙醚提取(3x30mL)；合并的有机层用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x10mL)，得到标题的酸，为带黄色的粉末。
收率：120mg(62%)。
M.p.:92-95℃。
RF(SiO2,氯仿/甲醇4:1):0.50。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.38(d,J=4.7Hz,2H);7.35(d,J=4.8Hz,2H);7.19(d,J=8.3Hz);7.13(d,J=8.3Hz,2H);6.68-6.64(m,2小时，重叠的);6.56(dd,J=8.8和2.7Hz,1H);6.33(t,J=6.7Hz,1H);4.59(s,2H);4.48(d,J=6.6Hz,2H);3.84(t,J=4.4Hz,4H);3.71(s,2H);2.89(t,J=4.4Hz,4H);2.25(s,3H)。
实施例75
甲基(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]乙酸酯
Figure BDA00002963099302101
向脱气的1-溴-4-三氟甲基苯(17.7g,78.6mmol)的四氢呋喃(140mL)溶液按照以下顺序加入：碘化亚铜(I)(447mg,2.35mmol)、双(三苯膦)钯(II)二氯化物(1.65g,2.35mmol)、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(14.4g,94.3mmol)。将得到的混合物再次脱气，在冰浴中冷却并且在10分钟时间内加入丙炔醇(5.29g,94.3mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应混合物缓慢加热到55℃，然后在这个温度下搅拌3小时并且随后在环境温度搅拌过夜。然后将混合物用乙醚稀释(200mL)，用5%盐酸(60mL)、水(3x50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷)，得到3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-炔-1-醇。
收率：15.1g(～100%)。
RF(SiO2,氯仿):0.25。
在氩气气氛下将甲醇钠(0.375g,6.95mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(146mL,146mmol)。将混合物冷却到0℃并且在70分钟内加入上述醇(27.8g,139mmol)的四氢呋喃(210mL)溶液。将反应在0℃搅拌3小时；在冷却下加入无水碳酸二甲酯(14.5g,161mmol)，然后将整个混合物在环境温度搅拌15分钟。加入脱气的1,4-二碘苯(50.5g,153mmol)的无水四氢呋喃(120mL)溶液、无水氯化锌(11.4g,83.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(2.88g,2.78mmol)、和三(2-呋喃基)膦(3.55g,15.3mmol)；将混合物脱气，然后在氩气下在65℃加热15小时。将悬浮液冷却；加入甲醇(75mL)并将混合物搅拌另外的1小时。加入饱和的氯化铵溶液(40mL),然后将反应混合物用水(200mL)稀释，在搅拌下用5%盐酸酸化。加入乙醚(1000mL)并将混合物过滤通过硅胶垫并将硅胶垫充分地用乙醚洗涤(3x100mL)。将合并的滤液真空蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,二氯甲烷)，得到的粗产物(55g)从乙醇/甲苯/正庚烷混合物结晶。得到(Z)-3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-醇，为黄色晶体。
收率：26.9g(48%)。
M.p.:109-111℃。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1):0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.72(d,J=8.3Hz,2H);7.55(d,J=8.1Hz,2H);7.34(d,J=8.1Hz,2H);6.90(d,J=8.3Hz,2H);6.31(t,J=6.8Hz,1H);4.24(d,J=6.8Hz,2H)。
将上述烯丙基醇(11.88g,29.4mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(6.34g,32.3mmol)和三苯膦(9.25g,35.3mmol)溶解于无水四氢呋喃(200mL)和甲苯(550mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且在70分钟过程中滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(7.36mL,35.3mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液。使反应混合物与浴液一起回温到环境温度，然后搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯85:15)，得到(Z)-[4-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯，为固化的黄色油状物。
收率：14.1g(82%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯3:1):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.74(d,J=8.4Hz,2H);7.55(d,J=8.1Hz,2H);7.35(d,J=8.1Hz,2H);6.93(d,J=8.4Hz,2H);6.69-6.55(m,3H);6.37(t,J=6.6Hz,1H);4.59(s,2H);4.51(d,J=6.6Hz,2H);3.79(s,3H);2.26(s,3H)。
将上述酯(13.9g,23.9mmol),N-炔丙基吗啉(5.98g,47.7mmol)和N,N-二异丙基胺(11.35g,112mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液冷却并且脱气；加入双(三苯膦)钯(II)二氯化物(0.84g,1.19mmol)和碘化亚铜(I)(0.365g,1.9mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。将混合物真空蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯/甲醇64:32:4)，得到标题化合物，为白色晶体。
收率：13.2g(71%)。
M.p.:83-85℃
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯/甲醇64:32:4):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.54(d,J=8.3Hz,2H);7.48(d,J=8.3Hz,2H);7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.14(d,J=8.3Hz,2H);6.68-6-55(m,3H);6.37(t,J=6.7Hz,1H);4.59(s,2H);4.53(d,J=6.7Hz,2H);3.80(s,3H);3.77(m,4H);3.54(s,2H);2.66(m,4H);2.25(s,3H)。
实施例76
(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯基]-丙酸
将4-羟基-2-甲基苯基丙酸乙酯(0.21g,1.0mmol)、(E)-[3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)]烯丙基醇(0.26g,0.80mmol)和三苯膦(0.29g,1.1mmol)溶解于无水甲苯(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(0.25g,1.17mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后使其在环境温度静置1周。将溶剂真空蒸发并使残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60,苯)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯基]丙酸乙酯。
收率：0.28g(68%)。
RF(SiO2,苯):0.30。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.42(d,J=8.6Hz,2H);7.37(d,J=8.5Hz,2H);7.12(t,4H);7.01(d,J=8.3Hz,1H);6.64(d,J=2.5Hz,1H);6.61(dd,J=8.3和2.5Hz,1H);6.31(t,J=6.6Hz,1H);4.50(d,J=6.6Hz,2H);4.13(q,J=7.1Hz,2H);2.86(t,J=8.4Hz,2H);2.52(t,J=8.4Hz,2H);2.27(s,3H);1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
在氮气气氛下，将4-炔丙基吗啉(550mg,4.4mmol)双(三苯膦)钯(II)二氯化物(40mg,0.057mmol)和乙酸铜(II)(7mg,0.038mmol)加入到脱气的上述酯(280mg,0.55mmol)的三乙胺(30mL)溶液中。将反应混合物回流8小时，然后用苯(100mL)稀释，过滤并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿/甲醇9:1)，得到(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯基]丙酸乙酯。
收率：0.20g(66%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇5:1):0.65。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.36(t,4H);7.18(d,J=8.4Hz,2H);7.14(d,J=8.4Hz,2H);7.01(d,J=8.3Hz,1H);6.64(d,J=2.5Hz,1H);6.60(dd,J=8.3和2.5Hz,1H);6.34(t,J=6.6Hz,1H);4.51(d,J=6.6Hz,2H);4.12(q,J=7.1Hz,2H);3.77(bt,4H);3.51(s,2H);2.86(t,J=7.4Hz,2H);2.64(bt,4H);2.52(t,J=7.4Hz,2H)2.27(s,3H);1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
将上述酯(0.20g,0.358mmol)溶解于乙醇(20mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.06g,1.43mmol)的水(2mL)溶液并使混合物静置48小时。将溶剂真空蒸发；然后将残余物用水(25mL)稀释并用乙醚(10mL)提取。将醚提取液弃去，水从那个用乙酸(0.5mL)酸化，将分离的标题化合物滤出并且空气干燥。
收率：0.15g(79%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇3:1):0.80。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.34(t,4H);7.18(d,J=8.4Hz,2H);7.13(d,J=8.4Hz,2H);7.03(d,J=8.4Hz,1H);6.64(d,J=2.4Hz,1H);6.60(dd,J=8.4和2.4Hz,1H);6.34(t,J=6.6Hz,1H);4.51(d,J=6.6Hz,2H);3.78(bt,4H);3.54(s,2H);2.87(t,J=7.7Hz,2H);2.69(bt,4H);2.57(t,J=7.7Hz,2H)2.27(s,3H)。
实施例77
(Z)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099302141
将甲醇钠(23mg,0.43mmol)加入到1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(9mL,9.0mmol)。将混合物冷却到0℃并且缓慢加入3-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-醇(1.9g,9.0mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。将反应在0℃搅拌3小时；加入乙酸乙酯(2.7mL,9.0mmol)并将混合物在不进行冷却的情况下搅拌10分钟。加入4-碘三氟甲苯(2.33g,8.6mmol)、无水氯化锌(0.74g,5.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.19g,0.18mmol)和三(2-呋喃基)膦(0.17g,0.73mmol)，将混合物蒸发并且保持在氮气下。将混合物在65℃加热16小时。加入甲醇(4.5mL)并将混合物搅拌另外的1小时。然后将反应混合物用乙醚稀释(300mL)并且加入氯化铵的饱和水溶液(2.5mL)。将混合物过滤通过硅胶垫，真空蒸发并使残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯80:20)，得到(E)-3-(4-溴苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-醇。
收率：0.77g(24%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯70:30):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δ H):7.65(d,J=7.9Hz,2H);7.43(d,J=8.7Hz,2H);7.28(d,J=7.9Hz,2H);7.08(d,J=8.6Hz,2H);6.30(t,J=6.9Hz,1H);4.19(d,J=6.7Hz,2H)。
将上述烯丙基醇(0.77g,2.16mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.47g,2.37mmol)和三苯膦(0.68g,2.59mmol)溶解于无水甲苯(10mL)和四氢呋喃(3mL)的混合物。将混合物脱气，冷却到0℃并且在氮气下滴加脱气的二异丙基偶氮二羧酸酯(0.525g,2.60mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将溶剂真空蒸发并使残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯95:5-90:10)，得到(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-三氟甲基苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率：0.84g(73%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯80:20):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δ H):7.66(d,J=8.0Hz,2H);7.43(d,J=8.5Hz,2H);7.31(d,J=7.9Hz,2H);7.09(d,J=8.5Hz,2H);6.67(d,J=2.7Hz,1H);6.63(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.8和2.9Hz,1H);6.37(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.46(d,J=6.7Hz,2H);3.79(s,3H);2.25(s,3H)。
在氮气气氛下，将N-炔丙基吗啉(160mg,1.28mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(480mg,1.73mmol)加入到脱气的上述化合物(420mg,0.78mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。加入双(三叔丁基膦)钯(20mg,0.04mmol)和碘化亚铜(I)(10mg,0.05mmol)；将反应混合物再次脱气，然后在惰性气氛下在环境温度搅拌过夜。将反应混合物过滤通过硅胶垫；将硅胶垫用乙酸乙酯洗涤(4x15mL)并将合并的有机滤液真空蒸发。残余物通过反复的柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯1:1，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇72:25:3)，得到(Z)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]乙酸甲酯。
收率：190mg(42%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇20:10:1):0.40。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δ H):7.65(d,J=8.0Hz,2H);7.36(d,J=8.0Hz,2H);7.32(d,J=8.0Hz,2H);7.16(d,J=8.2Hz,2H);6.67(d,J=2.4Hz,1H);6.62(d,J=8.8Hz,1H);6.56(dd,J=8.8和2.7Hz,1H);6.39(t,J=6.7Hz,1H);4.58(s,2H);4.47(d,J=6.7Hz,2H);3.78(s,3小时，重叠的);3.78-3.76(m,4小时，重叠的);3.51(s,2H);2.65-2.62(m,4H);2.25(s,3H)。
上述酯(0.19g,0.33mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(2mL)的混合物中的溶液冷却到0℃。加入氢氧化锂一水合物(30mg,0.71mmol)的蒸馏水(1.5mL)溶液并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用2M盐酸酸化到pH～6，然后用10%氯化铵水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。分液，水相用乙酸乙酯洗涤(4x15mL)；合并的有机提取液用10%氯化铵水溶液(2x15mL)和盐水(2x15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空浓缩。残余物与己烷研磨(2x10mL)，得到标题化合物，为无定形白色固体。
收率：0.160g(86%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇90:10):0.15。
M.p.:96-100℃。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.64(d,J=8.1Hz,2H);7.33-7.28(m,4H);7.13(d,J=8.4Hz,2H);6.65(d,J=2.8Hz,1H);6.62(d,J=8.9Hz,1H);6.45-6.36(m,2H);4.53(s,2H);4.41(d,J=6.7Hz,2H);3.84-3.81(m,4H);3.66(s,2H);2.85(bs,4H),2.24(s,3H)。
实施例78
(Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[4-(三氟甲基苯基)乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure BDA00002963099302171
将(Z)-3-(4-溴苯基)-3-碘丙-2-烯-1-醇(0.950g,2.8mmol)、四溴化碳(0.913g,3mmol)和三苯膦(0.786g,3mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中混合并将混合物在0℃搅拌3小时，然后在20℃搅拌过夜。加入乙醚(50mL)和己烷(30mL)并将混合物过滤通过二氧化硅的短柱以除去沉淀的三苯膦氧化物。通过真空蒸发除去溶剂，以定量的收率制备粗品1-溴-4-((Z)-3-溴-1-碘丙烯基)苯，随后将其不经纯化使用。
收率：1.20g(100%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯9:1)0.90。
将上述烯丙基溴化物(0.787g,1.96mmol)、(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.652g,2.00mmol)和碳酸铯(0.652g,2.00mmol)在20℃搅拌过夜。将混合物过滤并且真空蒸发。残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯95:5)，得到(Z)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-碘烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率：0.722g(71%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯9:1)0.35
将(Z)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-碘烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(760mg,1.47mmol)和(苯并[b]噻吩-2-基)-三丁基锡(0.72g,1.7mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)并且将溶液脱气。加入0.15M的三-叔丁基膦的环己烷溶液(1.2mL,0.18mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(46mg,0.044mmol)；将反应溶液再次脱气，然后在惰性气氛下在50℃搅拌2小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用10%氟化钾水溶液(50mL)、水(2x50mL)和盐水(2x30mL)提取。有机层用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯95:5-90:10)，得到(Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-溴苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率：530mg(68%)。
RF(己烷/乙酸乙酯80:20):0.45。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.84-7.77(m,2H);7.45(d,J=8.6Hz,2H);7.39-7.35(m,2H);7.27-7.22(m,2H);6.73(bs,1H);6.63-6.61(m,2H);6.34(t,J=6.3Hz,1H);4.76(d,J=6.3Hz,2H);4.58(s,2H);3.79(s,3H);2.25(s,3H)。
在氮气气氛下，将1-乙炔基-4-三氟甲基苯(135mg,0.79mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(100mg,0.66mmol)加入到脱气的上述化合物(260mg,0.50mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。加入双(三叔丁基膦)钯(15mg,0.03mmol)和碘化亚铜(I)(10mg,0.05mmol)；将反应混合物再次脱气，然后在惰性气氛下在环境温度搅拌过夜。将反应混合物过滤通过硅胶垫；将硅胶垫用乙酸乙酯洗涤(4x15mL)并将合并的有机滤液真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯95:5)，得到(Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[4-(三氟甲基苯基)乙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯。
收率：210mg(71%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯80:20):0.40。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δ H):7.85-7.77(m,2H);7.65-7.59(m,4H);7.50(d,J=8.4Hz,2H);7.43-7.36(m,3H);7.26-7.24(m,2小时，重叠的);6.74(bs,1H);6.64-6.63(m,2H);6.42(t,J=6.2Hz,1H);4.79(d,J=6.2Hz,2H);4.59(s,2小时);3.79(s,3H);2.26(s,3H)。
将氢氧化锂一水合物(30mg,0.71mmol)的蒸馏水(2mL)溶液加入到冷却到0℃的上述酯(210mg,0.34mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(2ml)中的溶液。将溶液搅拌2小时，用2M盐酸酸化到pH～6，然后用乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)稀释。分液并将水相用乙酸乙酯提取(3x15mL)。合并的有机层用水(2x15mL)和盐水(2x15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并且真空蒸发。残余物与己烷研磨(2x15mL)，得到标题的酸，为无定形的灰白色粉末。
收率：155mg(76%)。
M.p.:162-172℃(无定形)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇90:10):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.85-7.78(m,2H);7.65-7.58(m,4H);7.50(d,J=8.4Hz,2H);7.41-7.38(m,2H);7.24(s,1H);6.75(bs,1H);6.66(bs,2H);6.41(t,J=6.2Hz,1H);4.78(d,J=6.2Hz,2H);4.61(s,2H);2.25(s,3H)。
实施例79
(E)-[7-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯并[b]呋喃-4-基]氧基乙酸
Figure BDA00002963099302201
将4-羟基-7-甲氧基苯并[b]呋喃(2.0g,12.2mmol；根据Eur.J.Med.Chem.1981,16,563制备)、溴乙酸乙酯(2.2g,13.2mmol)、碳酸钾(2.0g,14.5mmol)和2-丁酮(50mL)的混合物回流10小时，然后过滤并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿)，得到(7-甲氧基苯并[b]呋喃-4-基氧基)乙酸乙酯。
收率：2.77g(91%)。
RF(SiO2,苯):0.20。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.57(d,J=1.8Hz,1H);6.93(d,J=1.8Hz,1H);6.66(d,J=8.4Hz,1H);6.48(d,J=8.4Hz,1H);4.70(s,2H);4.27(q,J=7.1Hz,2H);3.96(s,3H);1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
在-40℃将三溴化硼(5.50g,22mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加到上述酯(2.77g,11.1mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液并将混合物在进行冷却下搅拌3小时，同时使温度达到0℃。将水(3mL)加入到混合物中。将有机层真空蒸发。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,氯仿)，得到(7-羟基苯并[b]呋喃-4-基氧基)乙酸乙酯。
收率：2.15g(82%)。
RF(SiO2,乙酸乙酯):0.55。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.51(d,J=1.8Hz,1H);6.92(d,J=1.8Hz,1H);6.67(d,J=8.7Hz,1H);6.41(d,J=8.7Hz,1H);4.70(s,2H);4.28(q,J=7.1Hz,2H);1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
将上述酯(0.83g,3.50mmol)、(Z)-3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-醇(1.35g,3.35mmol)和三苯膦(1.30g,5.00mmol)溶解于无水甲苯(30mL)和四氢呋喃(3mL)的混合物。将混合物冷却到0℃，保持在氮气下并且滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(1.10g,5.50mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后使其在环境温度静置3天。将溶剂真空蒸发并使残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60,苯)，得到(Z)-[7-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯并[b]呋喃-4-基氧基]乙酸乙酯。
收率：1.70g(79%)。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯5:1):0.35。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.72(d,J=8.4Hz,2H);7.54(m,3H);7.34(d,J=8.4Hz,2H);6.92(m,3H);6.57(d,J=8.4Hz,1H);6.48(t,J=6.6Hz,1H);6.42(d,J=8.4Hz,1H);4.73(d,J=6.6Hz,2H);4.69(s,2H);4.27(q,J=7.1Hz,2H);1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
在氮气气氛下将N-炔丙基吗啉(0.64g,5.1mmol)加入到脱气的(Z)-[7-[3-(4-碘苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯并[b]呋喃-4-基]氧基乙酸乙酯(0.68g,1.09mmol)在四氢呋喃(20mL)和三乙胺(10mL)的混合物中的溶液。将溶液冷却到0℃，加入四(三苯膦)钯(0.17g,0.147mmol)和碘化亚铜(I)(0.03g,0.16mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌120小时，然后用苯(100mL)稀释，倾析并且真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶Fluka60,苯/乙酸乙酯1:0-0:1)，得到(E)-[7-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯并[b]呋喃-4-基]氧基乙酸乙酯。
收率：0.60g(89%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇5:1):0.70。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.53(m,3H);7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.35(d,J=8.2Hz,2H);7.13(d,J=8.2Hz,2H);6.94(d,J=2.1Hz,1H);6.56(d,J=8.7Hz,1H);6.47(t,J=6.6Hz,1H);6.42(d,J=8.7Hz,1H);4.75(d,J=6.6Hz,2H);4.69(s,2H);4.27(q,J=7.1Hz,2H);3.79(m,4H);3.54(s,2H);2.67(m,4H);1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
将上述酯(0.60g,1.02mmol)溶解于乙醇(20mL)，加入氢氧化锂一水合物(0.085g,2.02mmol)的水(2mL)溶液并使混合物静置48小时。将溶剂真空蒸发；残余物用水(30mL)处理并用乙醚提取(2x10mL)，将提取液弃去。水层用乙酸(1.0mL)酸化并用二氯甲烷提取(3x15mL)。将溶剂真空蒸发并将残余物与乙醚研磨(2x15mL)，得到标题化合物，为泡沫状物。
收率：0.35g(61%)。
RF(SiO2,氯仿/乙醇5:1):0.25。
1H NMR谱(300MHz,CDCl3,δH):7.53(m,3H);7.42(d,J=8.2Hz,2H);7.33(d,J=8.2Hz,2H);7.07(d,J=8.2Hz,2H);6.95(d,J=2.1Hz,1H);6.49(d+t,2H);6.38(d,J=8.7Hz,1H);4.69(d,J=6.6Hz,2H);4.65(s,2H);3.85(m,4H);3.77(s,2H);2.97(m,4H)。
药理学方法
体外PPARδ激活活性
PPAR瞬时反式激活测定法基于将分别编码嵌合检验蛋白和报道蛋白的两种质粒瞬时转染到人HEK293细胞中。嵌合检验蛋白为得自酵母菌GAL4转录因子的DNA结合结构域(DBD)与人PPAR蛋白的配体结合结构域(LBD)的融合蛋白。PPAR-LBD部分除了容纳配体结合口袋之外还容纳允许融合蛋白起到PPAR配体依赖性转录因子作用的天然的激活结构域(激活功能2=AF2)。GAL4DBD指导嵌合蛋白只结合于Gal4增强子(其不存在于HEK293细胞中)。报道质粒包含驱动荧光虫荧光素酶蛋白表达的Gal4增强子。在转染之后，HEK293细胞表达GAL4-DBD-PPAR-LBD融合蛋白。融合蛋白将再结合于控制荧光素酶表达的Gal4增强子，并且在不存在配体的情况下不发生任何功能。在加入到PPAR配体的细胞时，以相当于PPAR蛋白激活的量产生荧光素酶蛋白。通过在加入适合的底物之后的光辐射测量荧光素酶蛋白的量。
细胞培养和转染
使HEK293细胞在DMEM+10%FCS中生长。在转染的前一天，将细胞接种在96孔板中，使其在转染时达到50-80%的铺满。根据生产商说明书(Roche)使用FuGene转染试剂对每孔总计0.8μg DNA进行转染，包含0.64μg pM1α/γLBD,0.1μg pCMVβGal,0.08μgpGL2(Gal4)5和0.02μg pADVANTAGE。使细胞表达蛋白48h，随后加入化合物。
质粒∶通过PCR扩增获得人PPAR-δ，使用通过对分别得自人肝脏、脂肪组织和plancenta的mRNA进行逆转录合成的cDNA。将扩增的cDNA克隆到pCR2.1中并且测序。每种PPAR同工型的配体结合结构域(LBD)的形成是通过PCR(PPARδ:aa128-C-末端)产生并且与酵母菌转录因子GAL4的DNA结合结构域(DBD)融合，通过将壳框中的片段亚克隆到载体pM1(Sadowski等人(1992),Gene118,137)中，产生质粒pM1αLBD、pM1γLBD和pM1δ。通过测序确定产生的融合蛋白。报道蛋白的构建是通过将编码GAL4识别序列的五个重复(5x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG))的寡核苷酸(Webster等人(1988),Nucleic Acids Res.16,8192)嵌入到载体pGL2启动子(Promega)中，形成质粒pGL2(GAL4)5。pCMVβGal购自Clontech，pADVANTAGE购自Promega。
体外反式激活测定法
化合物：将所有的化合物溶解于DMSO并且在加入到细胞时稀释1:1000。将化合物一式四份以0.001到300μM的浓度范围进行试验。将细胞用化合物处理24h，随后进行荧光素酶测定。每个化合物在至少两个单独的实验中进行试验。
荧光素酶测定∶将包括试验化合物的介质吸出并且向每个孔加入包含1mM Mg++和Ca++的100μl PBS。根据生产商的说明书(PackardInstruments)使用LucLite试剂盒进行荧光素酶测定。通过在PackardLumiCounter上计数，量化光辐射。为了测量β-半乳糖苷酶活性，将来自每种转染裂解物的25μl上清液转移到新的微板。使用得自Promega的试剂盒在微孔滴定板中进行β-半乳糖苷酶测定并且在LabsystemsAscent Multiscan读取器中读数。使用β-半乳糖苷酶数据将荧光素酶数据归一化(转染率、细胞生长等)。
统计方法
化合物活性计算为与未经处理的样品相比的倍数诱导(foldinduction)。对于每种化合物，效力(最大活性)表示为与Wy14,643相比的相对活性(用于PPARα)，与罗格列酮相比的相对活性(用于PPARγ)和与Carbacyclin相比的相对活性(用于PPARδ)。EC50为产生50%的最大观察活性的浓度。EC50值通过使用GraphPad PRISM3.02(GraphPadSoftware,San Diego,Ca)的非线性回归计算。结果表示为平均±SD。
尽管本发明已经参考其某些优选实施方案进行了描述和说明，但是本领域技术人员应该理解，可进行各种改变、修饰、和替换而不脱离本发明的精神实质和范围。例如，由于被治疗的哺乳动物对PPAR-δ介导的疾病的响应不同，不同于本文中所述优选剂量的有效剂量可能是适合的。同样地，观察到的特定的药理学响应可以根据以下因素而不同或取决于以下因素：选择的特定的活性化合物或是否存在有药物载体、以及制剂的类型和采用的给药方式，并且这种期望的改变或结果的差异被考虑为符合本发明的目标和实践。

Claims (3)

1.化合物，选自下述：
(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；和
(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
或其药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，或其药学可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物为(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，或其药学可接受的盐。
CN2013100979972A 2005-12-22 2006-12-21 作为PPAR-δ活化剂的苯氧基乙酸 Pending CN103224477A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05112758 2005-12-22
EP05112758.7 2005-12-22
EP06115631 2006-06-19
EP06115631.1 2006-06-19

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800485735A Division CN101356155A (zh) 2005-12-22 2006-12-21 作为PPAR-δ活化剂的苯氧基乙酸

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103224477A true CN103224477A (zh) 2013-07-31

Family

ID=38055174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013100979972A Pending CN103224477A (zh) 2005-12-22 2006-12-21 作为PPAR-δ活化剂的苯氧基乙酸

Country Status (14)

Country Link
US (8) US7943613B2 (zh)
EP (2) EP1979311B1 (zh)
JP (1) JP5054028B2 (zh)
KR (1) KR101265078B1 (zh)
CN (1) CN103224477A (zh)
AU (1) AU2006327003B2 (zh)
BR (1) BRPI0620468A2 (zh)
CA (1) CA2631390C (zh)
EA (3) EA015717B1 (zh)
ES (1) ES2386734T3 (zh)
IL (1) IL191655A (zh)
NZ (1) NZ568488A (zh)
TW (1) TWI389878B (zh)
WO (1) WO2007071766A2 (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8053598B2 (en) * 2004-05-05 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
US20110039841A1 (en) * 2004-05-05 2011-02-17 Novo Nordisk A/S Novel compounds, their preparation and use
US7943613B2 (en) * 2005-12-22 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
ITMI20071261A1 (it) * 2007-06-22 2008-12-23 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di cinacalcet
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2013006769A (ja) * 2009-10-08 2013-01-10 Nippon Chemiphar Co Ltd ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP5929109B2 (ja) * 2011-11-11 2016-06-01 デクセリアルズ株式会社 新規なエチニルベンゾフェノン化合物類又はその類縁体
WO2015033418A1 (ja) * 2013-09-05 2015-03-12 株式会社日立製作所 ストレージシステム及び記憶制御方法
CA2923422C (en) * 2013-09-09 2021-09-07 Vtv Therapeutics Llc Use of a ppar-delta agonist for treating muscle atrophy
GB201318886D0 (en) * 2013-10-25 2013-12-11 Givaudan Sa Improvements i or relating to organic compounds
WO2020172421A1 (en) * 2019-02-20 2020-08-27 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of mitochondrial myopathy
WO2021055725A1 (en) * 2019-09-20 2021-03-25 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of a ppar-delta agonist in the treatment of kidney disease
WO2022020376A1 (en) 2020-07-22 2022-01-27 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Crystalline ppar-delta agonist
JP2023550643A (ja) * 2020-11-25 2023-12-04 レネオ ファーマシューティカルズ，インク． Ｐｐａｒデルタアゴニストの製造方法
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2331336A1 (fr) 1975-11-14 1977-06-10 Rolland Sa A Acides oxy-4,4' bis(phenoxy-2 alcanocarboxyliques), leurs derives et leur application comme medicament
US4920132A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US5324743A (en) 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
IL109451A0 (en) 1993-04-29 1994-07-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
EP0876379A1 (en) 1996-01-17 1998-11-11 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
WO1997027847A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
ES2194179T3 (es) 1996-02-02 2003-11-16 Merck & Co Inc Derivados heterociclicos como agentes antidiabeticos y antiobesidad.
CA2245524A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Wei Han Antidiabetic agents
ES2202582T3 (es) 1996-02-02 2004-04-01 MERCK & CO., INC. Agentes antidiabeticos.
WO1997043241A1 (fr) 1996-05-13 1997-11-20 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Composes d'ethylene substitue et medicaments
US5773469A (en) 1996-06-18 1998-06-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Diaryl antimicrobial agents
US5967245A (en) 1996-06-21 1999-10-19 Smith International, Inc. Rolling cone bit having gage and nestled gage cutter elements having enhancements in materials and geometry to optimize borehole corner cutting duty
HU227021B1 (en) 1996-08-30 2010-05-28 Novo Nordisk As Glp-1 derivatives
EP0948327B1 (en) 1996-12-23 2006-03-08 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
BR9810378A (pt) 1997-07-01 2000-08-29 Novo Nordisk As Composto,uso do mesmo, composição farmacêutica, e, processos de tratar a diabete do tipo i ou do tipo ii, de tratar a hiperglicemia, e de diminuir a glicose do sangue em um mamìfero
KR20010021936A (ko) 1997-07-16 2001-03-15 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용
ATE421336T1 (de) 1997-07-24 2009-02-15 Astellas Pharma Inc Medizinische zusammensetzungen mit cholesterin erniedrigender wirkung
PL344977A1 (en) 1997-10-17 2001-11-19 Aventis Pharm Prod Inc Therapeutic uses of quinoline derivatives
CA2367356A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Per Sauerberg New compounds, their preparation and use
US6972294B1 (en) 1999-04-20 2005-12-06 Novo Nordisk, A/S Compounds, their preparation and use
EP1185230A1 (en) 1999-06-01 2002-03-13 University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylether derivatives
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6368155B1 (en) 1999-07-16 2002-04-09 Molex Incorporated Intelligent sensing connectors
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
WO2001025226A1 (en) 1999-10-05 2001-04-12 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Dithiolane derivatives
CN1423566A (zh) 1999-11-10 2003-06-11 武田药品工业株式会社 体重增加抑制剂
EP1231938A2 (en) 1999-11-11 2002-08-21 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
MXPA02007286A (es) 2000-01-28 2002-11-29 Novo Nordisk As Derivados de acido propionico y su uso en el tratamiento de diabetes y obesidad.
US6555577B1 (en) 2000-01-28 2003-04-29 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
HUP0204247A3 (en) 2000-01-28 2003-10-28 Novo Nordisk As Alkynylsubstituted propionic acid derivatives and their use against diabetes and obesity
EP1259494A4 (en) 2000-02-18 2004-09-15 Merck & Co Inc ARYLOXY ACETIC ACIDS FOR DIABETES AND LIPID DISEASES
JP2004500389A (ja) 2000-03-09 2004-01-08 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｒメディエーターの治療での使用
US6448293B1 (en) 2000-03-31 2002-09-10 Pfizer Inc. Diphenyl ether compounds useful in therapy
JP2001354671A (ja) 2000-04-14 2001-12-25 Nippon Chemiphar Co Ltd ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
WO2001079150A1 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US20040224878A1 (en) 2000-05-18 2004-11-11 Suna Cukurcam Fertilization of aged oocytes
CN1338310A (zh) 2000-08-10 2002-03-06 清华大学 一种猪瘟病毒表位疫苗及其制备方法
WO2002014291A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. PPARδ ACTIVATORS
JP2004509084A (ja) 2000-08-23 2004-03-25 イーライ・リリー・アンド・カンパニー オキサゾリル−アリールオキシ酢酸誘導体およびそのｐｐａｒアゴニストとしての使用
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
GB0024361D0 (en) 2000-10-05 2000-11-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
JPWO2002046154A1 (ja) 2000-12-05 2004-04-08 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
GB0031109D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031107D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031103D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1357115B1 (en) 2000-12-28 2009-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
EP1357914A2 (en) 2001-02-02 2003-11-05 SmithKline Beecham Corporation Treatment of ppar mediated diseases
EP1371650A4 (en) 2001-03-23 2005-05-04 Nippon Chemiphar Co ACTIVATED RECEPTOR ACTIVATOR BY PEROXYSOME PROLIFIERS
JP4256166B2 (ja) 2001-03-28 2009-04-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カルボン酸化合物
JPWO2002080899A1 (ja) 2001-03-30 2005-01-06 エーザイ株式会社 消化器疾患治療剤
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
WO2002098840A1 (fr) 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Derive de l'acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
NL1018283C2 (nl) 2001-06-13 2002-12-19 Dsm Nv Werkwijze voor het in contact brengen van gesmolten ureum met een gasstroom.
FR2826574B1 (fr) 2001-06-29 2005-08-26 Oreal Compositions contenant un derive d'hydroxydiphenyl ether inhibant le developpement des odeurs corporelles
US7067530B2 (en) 2001-07-30 2006-06-27 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
RU2004105956A (ru) * 2001-07-30 2005-03-27 Ново Нордиск А/С (DK) Новые производные винилкарбоновых кислот и их применение в качестве антидиабетических средств и т.п.
US6869967B2 (en) 2001-07-30 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) active vinyl carboxylic acid derivatives
WO2003011814A1 (en) 2001-07-30 2003-02-13 Novo Nordisk A/S Novel vinyl n-(2-benzoylphenyl)-l-tyrosine derivatives and their use as antidiabetics etc
EP1424330B1 (en) 2001-08-10 2011-09-28 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator for peroxisome proliferator-responsive receptor delta
EP1452521A4 (en) 2001-08-17 2007-03-14 Eisai R&D Man Co Ltd CYCLIC COMPOUND AND AGONIST OF PPAR RECEPTOR
JP4269052B2 (ja) 2001-09-14 2009-05-27 アムジエン・インコーポレーテツド 連結ビアリール化合物
ATE434616T1 (de) 2001-10-12 2009-07-15 Nippon Chemiphar Co Aktivator des peroxisomproliferator-aktivierten rezeptors delta
US7220877B2 (en) 2001-10-17 2007-05-22 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
CN1571766A (zh) 2001-10-17 2005-01-26 诺沃挪第克公司 二羧酸衍生物、其制备和治疗应用
DE10151390A1 (de) 2001-10-18 2003-05-08 Bayer Ag Essigsäurederivate
JP2003171275A (ja) 2001-12-11 2003-06-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ＰＰＡＲδアゴニスト
EP1480640B1 (en) 2002-02-25 2007-08-15 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
US7319104B2 (en) 2002-03-01 2008-01-15 Smithkline Beecham Corporation hPPARs activators
US6867224B2 (en) 2002-03-07 2005-03-15 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US20030207924A1 (en) 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
DE10222034A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Tetrahydroisochinolin-Derivate
GB0214149D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0214254D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2488526A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Pharmacia Corporation Stable liquid parenteral parecoxib formulation
DE10229777A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
AU2003281040A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Biaryl derivatives
BR0314335A (pt) 2002-09-05 2005-07-26 Novo Nordisk As Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e métodos para o tratamento e/ou prevenção de condições mediadas por receptores nucleares, e de diabetes de tipo i, diabetes de tipo ii, tolerância prejudicada à glicose, resistência à insulina ou obesidade
PL376325A1 (en) 2002-10-21 2005-12-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted tetralins and indanes
US20050080115A1 (en) 2002-10-28 2005-04-14 Lone Jeppesen Novel compounds, their preparation and use
MXPA05004405A (es) * 2002-10-28 2005-07-05 Novo Nordisk As Compuestos novedosos utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por ppar.
US7129268B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Novo Nordisk A/S Peroxisome proliferator activated receptor-active arylene acetic acid derivatives
AU2003273783C1 (en) * 2002-10-28 2010-08-12 Vtv Therapeutics Llc Novel compounds and their use as PPAR-modulators
US20060241157A1 (en) 2003-01-06 2006-10-26 Conner Scott E Heterocyclic ppar modulators
DE10300099A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Indol-Phenylsulfonamid-Derivate
WO2004073606A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as ppar modulators
US20070105959A1 (en) 2003-03-11 2007-05-10 Shinya Kusuda Cynnamyl alcohol derivative compounds and drugs containing the compounds as active ingredient
AU2004220221A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Imino ether derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
CA2521175A1 (en) 2003-04-07 2004-10-28 Kalypsys, Inc. Para-sulfonyl substituted phenyl compounds as modulators of ppars
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
ES2273282T3 (es) 2003-04-17 2007-05-01 Kalypsys, Inc. (3-(3-(2,4-bis-trifluorometil-bencil)-(5-etil-pirimidin-2-il)-amino)-propoxi)-fenil)-acetico y compuestos afines como moduladores de ppars y metodos de tratamiento de trastornos metabolicos.
CA2524235A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Phenyl substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
ES2299906T3 (es) 2003-11-25 2008-06-01 Eli Lilly And Company Moduladores de receptores activados por proliferadores de peroxisomas.
WO2005097096A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc A phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of ocular disorders
AU2005230837A1 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1,3,4-oxadiazol-2-ones as PPAR delta modulators
MXPA06011218A (es) 2004-04-01 2007-01-16 Aventis Pharma Inc Uso de agonistas del receptor delta activado por el proliferador de peroxisoma para el tratamiento de esclerosis multiple y otras enfermedades de desmielinizacion.
EP1781648A2 (en) 2004-04-01 2007-05-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1,3,4-oxadiazol-2-ones as ppar delta modulators
US20070185168A1 (en) 2004-04-07 2007-08-09 Takai Haruki S Piperidine derivatives
US20110039841A1 (en) * 2004-05-05 2011-02-17 Novo Nordisk A/S Novel compounds, their preparation and use
ATE486838T1 (de) 2004-05-05 2010-11-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US8053598B2 (en) 2004-05-05 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
JP5052511B2 (ja) 2005-06-30 2012-10-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｐｐａｒデルタ活性化因子としてのフェノキシ酢酸
US7943613B2 (en) * 2005-12-22 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
US7943612B2 (en) 2006-03-09 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate PPAR activity, their preparation and use
FR2898271B1 (fr) 2006-03-09 2009-01-16 Pierre Fabre Medicament Sa Nouvelle utilisation d'agents antihistaminiques pour le traitement preventif ou procede de syndromes inflammatoires, en particulier ceux declenches par les toga virus.
WO2007141295A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 High Point Pharmaceuticals, Llc Process for preparing phenoxy acetic acid derivatives
CA2923422C (en) * 2013-09-09 2021-09-07 Vtv Therapeutics Llc Use of a ppar-delta agonist for treating muscle atrophy

Also Published As

Publication number Publication date
TW200745004A (en) 2007-12-16
US20130102610A1 (en) 2013-04-25
US8551993B2 (en) 2013-10-08
US10471066B2 (en) 2019-11-12
KR20080078707A (ko) 2008-08-27
IL191655A (en) 2014-06-30
WO2007071766A3 (en) 2007-09-13
US8362016B2 (en) 2013-01-29
US9855274B2 (en) 2018-01-02
CA2631390C (en) 2014-03-11
US9663481B2 (en) 2017-05-30
JP5054028B2 (ja) 2012-10-24
EA201101085A1 (ru) 2012-05-30
US20110245244A1 (en) 2011-10-06
ES2386734T3 (es) 2012-08-28
US10947180B2 (en) 2021-03-16
US20140024645A1 (en) 2014-01-23
US20200215073A1 (en) 2020-07-09
EA200870103A1 (ru) 2008-12-30
JP2009520769A (ja) 2009-05-28
CA2631390A1 (en) 2007-06-28
AU2006327003B2 (en) 2011-10-06
AU2006327003A1 (en) 2007-06-28
EP1979311B1 (en) 2012-06-13
EP2386540A1 (en) 2011-11-16
EA201101084A1 (ru) 2012-04-30
BRPI0620468A2 (pt) 2011-11-08
EA015717B1 (ru) 2011-10-31
EP1979311A2 (en) 2008-10-15
WO2007071766A2 (en) 2007-06-28
IL191655A0 (en) 2008-12-29
US20180071304A1 (en) 2018-03-15
NZ568488A (en) 2011-07-29
KR101265078B1 (ko) 2013-05-20
US20210188758A1 (en) 2021-06-24
US7943613B2 (en) 2011-05-17
US11420929B2 (en) 2022-08-23
ES2386734T8 (es) 2012-09-21
TWI389878B (zh) 2013-03-21
US20090093484A1 (en) 2009-04-09
US20170216303A1 (en) 2017-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103224477A (zh) 作为PPAR-δ活化剂的苯氧基乙酸
US6964956B2 (en) Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
CN104039787B (zh) 激酶抑制剂
JP5809157B2 (ja) 環状アミド誘導体
CN1997638B (zh) 作为ptp1-b抑制剂的1,1'-(1,2-乙炔二基)双苯衍生物
TW202123942A (zh) Ｂｒｄ９雙官能基降解劑及其使用方法
JP2019104741A (ja) Ｇｐｒ１１９アゴニストとしてのピペリジン誘導体
CN102471293A (zh) *嗪衍生物及其作为bace抑制剂用于治疗神经障碍的用途
CN101146762A (zh) 取代的芳基和杂芳基衍生物
CN105555783A (zh) 包含杂芳族环-苄基-酰胺-环核心的自分泌运动因子抑制剂
CN105461589A (zh) 酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途
CN107531705A (zh) 双环酮磺酰胺化合物
WO2000063189A1 (en) Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2s) -2- ethoxy -3-{4- [2-(10h -phenoxazin -10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
WO2006008558A1 (en) Arylacetic acids and related compounds for treatment of alzheimer’s disease
CN104918935A (zh) 二氢吡唑gpr40调节剂
TW201427971A (zh) 二氫吡唑ｇｐｒ４０調節劑
MX2013012520A (es) Derivado novedoso de 1-oxido de 3-hidroxi isotiazol.
JPWO2012147516A1 (ja) 環状アミド誘導体
CN101883762A (zh) 作为生长激素释放激素受体调节剂的苯并噻唑
JPH0776586A (ja) ピリジン化合物
SK6582003A3 (en) Lactam compounds and medicinal use thereof
CN101356155A (zh) 作为PPAR-δ活化剂的苯氧基乙酸
WO2023066377A1 (zh) 一种含氮化合物、其制备方法及应用
JP2007516986A (ja) 酸性キノリン誘導体ならびに高血糖に関連する病状の予防および／または治療のためのその使用
WO2014117292A1 (zh) 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1187346

Country of ref document: HK

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
CB02 Change of applicant information

Address after: North Carolina

Applicant after: VTVX holding II LLC

Address before: North Carolina

Applicant before: HIGH POINT PHARMACEUTICALS, LLC

COR Change of bibliographic data
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20151222

Address after: North Carolina

Applicant after: vTv Therapeutics LLC

Address before: North Carolina

Applicant before: VTVX holding II LLC

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20130731

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1187346

Country of ref document: HK