CN104717961A - 使用含脂质体伊立替康的组合疗法治疗胰腺癌的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通过单独施用或与其它治疗剂组合施用脂质体伊立替康(MM-398)来治疗患者的胰腺癌的方法。在一个实施方案中，所述脂质体伊立替康(MM-398)是与5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸共施用的。

Description

使用含脂质体伊立替康的组合疗法治疗胰腺癌的方法
相关申请的交叉参考
本申请要求美国临时申请No.61/659,211(2012年6月13日提交)和美国临时申请No.61/784,382(2013年3月14日提交)的优先权益，该两项申请都通过引用的方式并入本文中。
发明背景
尽管在癌症治疗方面取得了进步，但仍迫切需要进一步改善疗法，由此延长患者的寿命，同时维持生活品质，特别是在如胰腺癌等通常会或变得对当前治疗方案具有抗性的晚期癌症的情形中。
在过去数十年里，胰腺癌的发生率明显增加。在美国，现将其列为引起癌症死亡的第四大主导原因。胰腺癌的高死亡率是归因于有效疗法的缺乏及可靠的持久疗法的完全缺失。由于胰腺的位置，使得胰腺癌典型地无法得到诊断，直到肿瘤已经大到足以产生全身症状。这种情形结合良好筛选工具的缺乏和对于风险因子的有限了解导致患者在诊断时通常就患有晚期疾病，通常为晚期转移性疾病。转移性胰腺癌的预后很不乐观并且几乎一律为致命性的，其5年总体存活率不到4％。
经显示，用5-氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨(gemcitabine)中的一种或多种进行的化学疗法可延长胰腺癌的存活期。组合疗法，包括亚叶酸(甲酰四氢叶酸或左旋甲酰四氢叶酸)、5-氟尿嘧啶及伊立替康(irinotecan)(FOLFIRI)；亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康及奥沙利铂(oxaliplatin)(FOLFIRINOX)；或不太常用的亚叶酸、5-氟尿嘧啶及奥沙利铂的组合(FOLFOX)，也被用于治疗一些胰腺癌。伊立替康为7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱，IUPAC名称为(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代1H-吡喃并[3’,4’:6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4’联哌啶]-1’-甲酸酯。伊立替康是拓扑异构酶I抑制剂类药物的一个成员并且是天然存在的生物碱喜树碱(camptothecin)的半合成水溶性类似物。伊立替康，又称CPT-11，目前在市场上被配制为水溶液形式，如(盐酸伊立替康注射液)。拓扑异构酶I抑制剂(如伊立替康)通过抑制DNA解旋并由此防止DNA复制来阻止不受控制的细胞生长。
伊立替康的药理学作用很复杂，涉及到药物的活化、失活及消除的广泛代谢转化。伊立替康是一种前药，它在非特异性羧酸酯酶作用下转化成一种具有100-1000倍更高活性的代谢物SN-38。SN-38不被P-糖蛋白(通过将某些药物从细胞抽出而在获得性耐药性方面起到重要作用的一种药物转运蛋白)识别，因此，伊立替康可能在对其它标准化学疗法具有抗性的肿瘤中具有活性。在体内，SN-38是经由葡萄糖醛酸反应(对此，已经描述主要药物遗传变化)和胆汁排泄来清除。这些药物特性引起了临床上观察到的伊立替康在功效和毒性方面的明显不均一性。盐酸伊立替康注射液在美国被批准用于治疗转移性结肠癌或肾癌并且还被用于治疗结肠直肠癌、胃癌、肺癌、子宫颈癌及卵巢癌。
还有少数批准用于晚期或转移性胰腺癌，特别是外分泌起源的那些癌症的治疗选择。单药吉西他滨是当前晚期胰腺腺癌和转移性胰腺腺癌的一线治疗的医疗标准。在临床试验中，单药吉西他滨始终展现5到6个月的中值存活期延长及约20％的1年存活率。单药吉西他滨还被批准作为先前用5-氟尿嘧啶治疗但对其不再有反应的患者的第二线治疗，并且中值整体存活期延长为3.9个月。
基于对胰腺癌生物学的了解，已经评价了多种靶向性药剂，但只有厄洛替尼(erlotinib)，一种靶向EGFR的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，被批准作为晚期胰腺癌的一线治疗，并且该批准只针对与吉西他滨组合使用。厄洛替尼与吉西他滨的共施用在存活期方面引起统计学显著益处，并且使中值存活期(6.4个月对比5.9个月)和1年存活率(24％对比17％)相较于单独吉西他滨有所改善。评价其它靶向性药剂的临床试验，包括测试抗体贝伐单抗(bevacizumab)和西妥昔单抗(cetuximab)的研究，得到令人失望地负面结果。因此，亟需对当前用于胰腺癌的疗法进行改善以及有效的替代疗法。所公开的发明解决了这一需求并提供了其它益处。
发明概要
本发明提供了用于治疗患者(即，人类患者)的胰腺癌的方法，该方法包括根据特定临床剂量方案，向该患者单独施用或与5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸(一起称为5-FU/LV)组合施用脂质体伊立替康(例如伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂，又称为MM-398)。还提供了适用于这些方法中的组合物。
在一个方面，提供了一种用于治疗(例如有效治疗)患者的胰腺癌的方法，该方法包括：向患者施用有效量的脂质体伊立替康，其中该方法包含至少一个周期，其中该周期为3周时间，并且其中对于每个周期，在该周期的第1天以120mg/m2剂量施用该脂质体伊立替康，除非该患者具有纯合型UGT1A1*28等位基因，在这种情况中在第1周期的第1天以80mg/m2剂量施用脂质体伊立替康。在一个实施方案中，施用给具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者的脂质体伊立替康的剂量在一个周期之后以20mg/m2的增量增加，直到最大120mg/m2。
在另一个方面，提供了一种用于治疗患者的胰腺癌的方法，该方法包括向该患者共施用有效量的脂质体伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)及甲酰四氢叶酸中的每一种，其中该方法包含至少一个施药周期，其中该周期为2周时间，并且其中对于每个周期：
(a)将脂质体伊立替康在每个周期的第1天以80mg/m2剂量施用给不具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者，在第1周期的第1天以60mg/m2剂量并在随后每个周期的第1天以60mg/m2到80mg/m2范围内的剂量(例如60mg/m2或70mg/m2或80mg/m2)施用给具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者；
(b)施用2400mg/m2剂量的5-FU；及
(c)施用200mg/m2(l形式，或左旋甲酰四氢叶酸)或400mg/m2(l+d外消旋形式)剂量的甲酰四氢叶酸。
在一个实施方案中，施用给具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者的脂质体伊立替康的剂量在一个周期之后增加到80mg/m2。在一个实施方案中，在每个周期中，脂质体伊立替康是在甲酰四氢叶酸之前施用，并且甲酰四氢叶酸是在5-FU之前施用。
在另一实施方案中，脂质体伊立替康是经90分钟静脉内施用的。
在另一实施方案中，5-FU是经46小时静脉内施用的。
在另一实施方案中，甲酰四氢叶酸是经30分钟静脉内施用的。
在另一实施方案中，在每次施用脂质体伊立替康之前，预先给与患者地塞米松(dexamethasone)和/或5-HT3拮抗剂或另一种止吐剂。
在另一实施方案中，胰腺癌是选自腺泡细胞癌、腺癌、腺鳞状细胞癌、巨细胞瘤、导管内乳头状黏液肿瘤(IPMN)、粘液性囊腺瘤、胰母细胞瘤、浆液性囊腺瘤及实性和假乳头状瘤的一种外分泌胰腺癌。
在一个实施方案中，治疗患者引起积极结果，其中该积极结果是病理完全反应(pathologic complete response，pCR)、完全反应(complete response，CR)、部分反应(partial response，PR)或稳定疾病(stable disease，SD)。在另一个实施方案中，利用脂质体伊立替康、5-FU及甲酰四氢叶酸的组合疗法引起治疗协同作用。在另一个实施方案中，脂质体伊立替康被配制成伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂(MM-398)的形式。错误！未找到引用源。伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂又称为盐酸伊立替康脂质体注射剂，因为盐酸伊立替康是活性药物成分，它用于将伊立替康装载到含有蔗糖八硫酸酯三乙基铵的脂质体中以制备MM-398脂质体。即使盐酸伊立替康的氯化氢离子与蔗糖八硫酸酯三乙基铵的三乙基铵离子反应产生三乙基氯化铵(三乙胺盐酸盐)，留下伊立替康蔗糖八硫酸酯盐作为药剂截留在MM-398脂质体内，这一命名法也可以使用。在另一方面，提供了用于治疗患者的胰腺癌的试剂盒，该试剂盒包含一定剂量的脂质体伊立替康以及有关如本文所描述使用脂质体伊立替康的说明书。
在另一方面，提供了用于治疗患者的胰腺癌的试剂盒，该试剂盒包含脂质体伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸各一定剂量，以及有关如本文所描述使用脂质体伊立替康、5-FU和甲酰四氢叶酸的说明书。
在一个实施方案中，该试剂盒涵盖治疗选自腺泡细胞癌、腺癌、腺鳞状细胞癌、巨细胞瘤、导管内乳头状黏液肿瘤(IPMN)、粘液性囊腺瘤、胰母细胞瘤、浆液性囊腺瘤及实性和假乳头状瘤的外分泌胰腺癌。
在一个实施方案中，脂质体伊立替康是脂质体伊立替康蔗糖八硫酸酯盐注射液(MM-398)。
在另一方面，提供了在至少一个周期中与5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸共施用的脂质体伊立替康配制物，其中该周期是2周时间，该伊立替康配制物是伊立替康脂质体配制物，并且其中：
(a)脂质体伊立替康是在每个周期的第1天以80mg/m2剂量施用给不具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者，在第1周期的第1天以60mg/m2剂量并在随后每个周期的第1天以60mg/m2或80mg/m2剂量施用给具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者；
(b)5-FU是以2400mg/m2剂量施用；及
(c)甲酰四氢叶酸是以200mg/m2(l形式，或左旋甲酰四氢叶酸)或400mg/m2(l+d外消旋形式)剂量施用。
在一个实施方案中，在第1周期之后，施用给具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者的脂质体伊立替康的剂量增加到80mg/m2。在另一实施方案中，脂质体伊立替康是经90分钟静脉内施用的。
在另一实施方案中，5-FU是经46小时静脉内施用的。
在另一实施方案中，甲酰四氢叶酸是经30分钟静脉内施用的。
在另一实施方案中，在每次施用脂质体伊立替康之前，预先给与患者地塞米松和/或5-HT3拮抗剂或另一种止吐剂。
在另一实施方案中，胰腺癌是选自腺泡细胞癌、腺癌、腺鳞状细胞癌、巨细胞瘤、导管内乳头状黏液肿瘤(IPMN)、粘液性囊腺瘤、胰母细胞瘤、浆液性囊腺瘤及实性和假乳头状瘤的一种外分泌胰腺癌。
在另一个实施方案中，伊立替康脂质体配制物是伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂。
在另一方面，提供了一种通过增加肿瘤血管分布来改善化学疗法结果的方法，该方法包括向具有肿瘤的患者施用有效增加肿瘤血管分布的量的伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂，并且向患者同步施用有效量的除伊立替康外的化学治疗剂。
在另一方面，提供了伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂，用于向具有肿瘤的患者同步施用1)有效增加肿瘤血管分布的量的伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂和2)有效量的除伊立替康外的化学治疗剂。
附图简述
图1是显示MM-398在表达荧光素酶的原位胰腺肿瘤模型(L3.6pl)中的抗肿瘤活性的图。
图2是显示在用游离伊立替康或脂质体伊立替康(MM-398)治疗之后SN-38在肿瘤中的积累情况的图。
图3是显示MM-398对HT29异种移植模型中碳酸酐酶IX染色的影响的图。
图4示出了MM-398对小分子赫斯特染色剂(Hoechst stain)的影响。
图5概述了以q3w施用的MM-398的药物动力学(伊立替康，脂质体+游离药物)。
图6概述了以q3w施用的MM-398的药物动力学。
图7是3期研究设计的示意性说明。
发明详述
I.定义
如本文所使用，术语“受试者”或“患者”是人类癌症患者。
如本文所使用，“有效治疗”是指产生有益作用(例如疾病或病症的至少一种症状改善)的治疗。有益作用可以呈相对于基线而改善的形式，即，相对于在起始根据该方法进行的疗法之前所得到的测量值或观察结果有所改善。有益作用还可以呈使癌症标记物的有害进展停滞、减慢、延迟或稳定的形式。有效治疗可以指癌症至少一种症状的减轻。这种有效治疗可以例如减少患者疼痛、减小病变的大小和/或数量，可以减少或防止癌症肿瘤的转移，和/或可以减慢癌症肿瘤的生长。
术语“有效量”是指提供所希望的生物、治疗和/或预防结果的药剂量。这种结果可以是一种疾病的病征、症状或成因的减少、改善、缓和、减轻、延缓和/或缓解，或是生物系统的任何其它所希望的改变。就癌症来说，有效量包含足以使肿瘤缩小和/或使肿瘤生长速率降低(如抑制肿瘤生长)或者防止或延缓其它不想要的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以延缓肿瘤发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以防止或延缓肿瘤复发的量。有效量可以分一次或多次施用来施用。药物或组合物的有效量可以：(i)减少癌细胞数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)抑制、延迟、在一定程度上减慢并且可以停止癌细胞向周围器官中浸润；(iv)抑制(即，在一定程度上减慢并且可以停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)防止或延缓肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。
术语“组合疗法”、“共施用”、“共施用的”或“同时施用”(或这些术语的微小变化形式)包括向患者同时施用至少两种治疗剂，或在一定时间段内对其进行依序施用，在此期间，当施用第二施用的治疗剂时，第一施用的治疗剂仍存在于患者体内。
术语“单药疗法”是指施用单一药物来治疗疾病或病症，而不共施用任何其它被用于治疗该疾病或病症的治疗剂。
“剂量”是指有关每单位时间(例如每小时、每天、每周、每个月等)向患者施用指定量的药物的参数。此类参数包括例如每个剂量的大小。此类参数还包括每个剂量的配置，它可以分一个或多个单位施用，例如以单次施用，例如通过口服(例如，分一个、两个、三个或更多个药丸、胶囊等)或注射(例如推注)服用。剂量大小还可能与连续施用的剂量数有关(例如经数分钟或数小时的时间静脉内输注)。此类参数还包括分次剂量的施用频率，该频率可以随时间而变化。
“剂量”是指单次施用所给与的药物量。
如本文所使用，“癌症”是指以异常、不受调控的恶性细胞生长为特征的疾病。在一个实施方案中，癌症是外分泌胰腺癌。在另一实施方案中，外分泌胰腺癌选自腺泡细胞癌、腺癌、腺鳞状细胞癌、巨细胞瘤、导管内乳头状黏液肿瘤(IPMN)、粘液性囊腺瘤、胰母细胞瘤、浆液性囊腺瘤及实性和假乳头状瘤。
术语“抗性”和“难治性”是指肿瘤细胞用治疗剂治疗仍存活。这些细胞可能最初对治疗剂起反应，但随后在治疗期间反应性降低，或由于细胞在用治疗剂治疗过程中持续增殖，而对该药剂不展现适当反应。
II.伊立替康蔗糖硫酸酯脂质体注射剂(MM-398；PEP02)
如本文所提供，伊立替康是作为伊立替康蔗糖硫酸酯脂质体注射剂(另外称为“伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂”或“伊立替康蔗糖硫酸酯脂质体注射剂(irinotecan sucrosofate liposome injection)”)以稳定脂质体配制物形式施用，该配制物在本文中称为“MM-398”(又称为PEP02，参看US 8,147,867)。提供的MM-398可以是一种供静脉内注射的无菌可注射不经肠液体。所需量的MM-398可以例如在500mL的5％右旋糖注射液(USP)中稀释并经90分钟时间输注。
MM-398脂质体是囊封有含水空间的一种直径为约80-140nm的单层脂质双层囊泡，该含水空间含有与蔗糖八硫酸酯络合形成盐的呈胶凝或沉淀状态的伊立替康。该脂质体的脂质膜由磷脂酰胆碱、胆固醇及聚乙二醇衍生化的磷脂酰乙醇胺(其量为约一个聚乙二醇(PEG)分子对200个磷脂分子)构成。
这种稳定的伊立替康脂质体配制物具有若干特性，能够提供改善的治疗指数。控制性并且持续释放通过增加肿瘤组织暴露于药物的持续时间改善了这种给药时间依赖性药物的活性，当需要DNA解旋作为DNA复制过程中的初步步骤时，这一特性使其在细胞周期的S期中存在于较高比例的细胞中。这些脂质体的较长循环药物动力学和较高血管内药物滞留可以促进高渗透性和滞留(enhanced permeability and retention，EPR)效应。EPR允许脂质体在多个部位(如恶性肿瘤)处沉积，在这些部位中，血管结构(特别是毛细管)的正常完整性受到损坏，导致如脂质体等颗粒从毛细管内腔漏出。因此，EPR可以促进脂质体向实体肿瘤的位点特异性药物递送。MM-398的EPR可能引起一种后续储集效应，其中脂质体积累于肿瘤相关巨噬细胞(tumor associatedmacrophage，TAM)中，这些巨噬细胞代谢伊立替康，将其局部转化成基本上更具细胞毒性的SN-38。据信，这一局部生物活化使得在潜在毒性部位处药物暴露减少以及在肿瘤内癌细胞处暴露增加。
伊立替康葡糖醛酸反应的药物遗传学
由UGT1A1基因产生的酶UDP-葡糖醛酸转移酶1负责胆红素的代谢，并且还介导SN-38的葡糖醛酸反应，该反应是这种伊立替康活性代谢物的主要代谢清除路径中的初始步骤。SN-38除具有抗肿瘤活性外，还引起有时与伊立替康疗法相关的严重毒性。因此，SN-38发生葡糖醛酸反应成为无活性形式SN-38葡糖苷酸是调节伊立替康毒性的一个重要步骤。
已经描述了UGT1A1基因启动子的突变多态性，其中有不同数量的胸腺嘧啶腺嘌呤(ta)重复。已经发现，含有七个胸腺嘧啶腺嘌呤(ta)重复(见于UGT1A1*28等位基因中)的启动子的活性不如野生型的六重复序列，使得UDP-葡糖醛酸转移酶1的表达减少。带有两个UGT1A1缺陷型等位基因的患者展现出SN-38的葡糖醛酸反应减少。一些病例报告已经提出，具有纯合型UGT1A1*28等位基因(称为具有UGT1A1 7/7基因型，因为两个等位基因都是含有7个ta重复的UGT1A1*28等位基因，与两个等位基因都含有6个ta重复的野生型UGT1A1 6/6基因型相对)并且血清胆红素略有升高的个体(例如吉伯特氏综合症(Gilbert’s Syndrome)患者)在接受标准剂量的伊立替康时可能有更高的毒性风险。这表明，UGT1A1*28等位基因的纯合性、胆红素含量与伊立替康毒性之间存在一定联系。
MM-398代谢转化成SN-38(例如在血浆中)包括两个关键步骤：(1)伊立替康从脂质体释放；以及(2)游离伊立替康转化成SN-38。不希望受理论限制，相信一旦伊立替康离开脂质体，它就会通过与常规(游离)伊立替康相同的代谢路径进行分解代谢。因此，在人体中预测伊立替康与MM-398的毒性和功效的遗传多态性可以被视为类似的。尽管如此，但由于与游离伊立替康相比较，MM-398配制物中的SN-38的组织分布更少、清除率更低、全身暴露量更高并且消除半衰期更长，有缺陷的遗传多态性可以显示出与严重不良事件和/或功效的更大关联。
UGT1A1活性降低的患者
已经显示，具有纯合型UGT1A1*28等位基因(UGT1A1 7/7基因型)的个体在最初用伊立替康治疗之后，发生中性粒细胞减少的风险增加。根据有关伊立替康()的处方信息，在以接受了单药伊立替康(每3周一次，350mg/m2)的66位患者进行的研究中，具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者的4级中性粒细胞减少的发生率高达50％，并且在对于这一等位基因为杂合型(UGT1A1 6/7基因型)的患者中，发生率为12.5％。重要的是，在具有纯合型野生型等位基因(UGT1A1 6/6基因型)的患者中未观察到4级中性粒细胞减少。在其它研究中，描述的危及生命的中性粒细胞减少的发病率较低。出于这一原因，在本文实施例中所描述的3期研究中登记并且具有纯合型UGT1A1*28等位基因(UGT1A1 7/7基因型)的患者起始MM-398治疗的剂量将低于具有一个(例如UGT1A1 6/7)或两个(UGT1A1 6/6)野生型等位基因的患者。
伊立替康代谢的其它基因型修饰因子
尽管UGT1A1*28等位基因在白种人中相对常见(估计为10％)，但在其它种族群中的携带率是变化的。此外，发现了例如在亚洲人群中具有较高携带率的其它UGT1A1基因型，并且这些基因型对于伊立替康在这些人群中的代谢很重要。举例来说，UGT1A1*6等位基因在亚洲人中携带率更高。这一等位基因与ta重复无关，但与使酶活性降低的Gly71Arg突变有关。在有关MM-398的先前和正在进行的研究中，已经从登记患者收集到药物遗传学信息。在称为PEP0203研究的一项研究中，UGT1A家族和DPYD(二氢嘧啶脱氢酶，一种与5-FU分解代谢相关的酶)的遗传多态性与MM-398的药物动力学参数和毒性的关系并未提供与所评价的受试者的较小样本大小的明确相关性。然而，观察到具有UGT1A1*6/*28组合多态性的患者关于SN-38具有更高的剂量归一化的AUC并且经历DLT。
III.5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸
5-氟尿嘧啶是干扰核酸生物合成的一种嘧啶拮抗剂。该药物的脱氧核糖核苷酸抑制胸苷酸合成酶，由此抑制由脱氧尿苷酸形成胸苷酸，从而干扰DNA的合成。它还干扰RNA合成。
甲酰四氢叶酸(又称亚叶酸)在嘌呤和嘧啶的合成中充当1-碳转移反应的生物化学辅因子。甲酰四氢叶酸转化成四氢叶酸不需要二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase，DHFR)。甲酰四氢叶酸抑制甲氨蝶呤(methotrexate)和其它DHFR-拮抗剂的作用。甲酰四氢叶酸可以增强氟化嘧啶(即，氟尿嘧啶和氟尿苷)的细胞毒性作用。当5-FU在细胞内活化之后，它在叶酸辅因子参与下抑制酶胸苷酸合成酶，从而抑制嘧啶合成。甲酰四氢叶酸使叶酸池增加，藉此增加叶酸辅因子和活性5-FU与胸苷酸合成酶的结合。
甲酰四氢叶酸具有右旋异构体和左旋异构体，只有左旋异构体在药理学上是有用的。因此，具有生物活性的左旋异构体(“左旋甲酰四氢叶酸”)还被FDA批准用于治疗癌症。左旋甲酰四氢叶酸的剂量典型地为同时含有右旋(d)异构体和左旋(l)异构体的外消旋混合物剂量的一半。
FU和甲酰四氢叶酸将根据国家指定的包装说明书进行储存和处理。
IV.施药
脂质体伊立替康是单独或与5-氟尿嘧啶(5-FU)和/或甲酰四氢叶酸组合经静脉内施用。在一个实施方案中，脂质体伊立替康是在5-FU和甲酰四氢叶酸之前施用的。在另一实施方案中，甲酰四氢叶酸是在5-FU之前施用的。在另一实施方案中，脂质体伊立替康是经90分钟静脉内施用的。在另一实施方案中，5-FU是经46小时静脉内施用的。在另一实施方案中，甲酰四氢叶酸是经30分钟静脉内施用的。在不同实施方案中，脂质体伊立替康为MM-398。
V.患者群
在一个实施方案中，使用本文公开的方法和组合物治疗的患者在初期化学疗法之后展现出复发或持续性胰腺癌的迹象。
在另一实施方案中，患者曾经历至少一种先前基于铂的化学疗法方案(例如包含卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)或另一种有机铂化合物的化学疗法方案)以管理原发性或复发性疾病并且失败了。
在又一个实施方案中，该患者先前用吉西他滨治疗失败或变得对吉西他滨具有抗性。
在一个实施方案中，抗性或难治性肿瘤是肿瘤患者在完成一个疗程后的无治疗间隔期不到6个月(例如，归因于癌症的复发)或在该疗程期间肿瘤进展的肿瘤。
在另一实施方案中，经历治疗的患者的胰腺癌是晚期胰腺癌，这是展现出肿瘤的远端转移或胰腺周围扩散中任一种或两种的一种胰腺肿瘤。
本文所公开的组合物和方法可用于治疗所有胰腺癌，包括其它抗癌治疗难治性或抗性胰腺癌。
VI.组合疗法
在一个实施方案中，根据特定临床剂量方案(如本文所描述的那些)，将脂质体伊立替康组合5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸共施用给胰腺癌患者。在一个实施方案中，脂质体伊立替康为MM-398。
如本文所使用，附加或组合施用(共施用)包括以相同或不同剂型同时施用多种化合物，或分开施用多种化合物(例如，依序施用)。举例来说，脂质体伊立替康可以与5-FU和甲酰四氢叶酸同时施用。作为替代方案，脂质体伊立替康可以与5-FU和甲酰四氢叶酸组合施用，其中脂质体伊立替康、5-FU和甲酰四氢叶酸被配制用于分开施用并且同时地或依序地施用。举例来说，可以首先施用脂质体伊立替康，随后(例如，随后立即)施用5-FU和甲酰四氢叶酸。这种同时或依序施用优选使脂质体伊立替康、5-FU和甲酰四氢叶酸同时存在于所治疗的患者中。在一个特定实施方案中，脂质体伊立替康是在5-FU和甲酰四氢叶酸之前施用的。在另一个特定实施方案中，甲酰四氢叶酸是在5-FU之前施用的。
在另一个实施方案中，脂质体伊立替康、5-FU和甲酰四氢叶酸被配制用于静脉内施用。在一个特定实施方案中，向患者施用有效量的脂质体伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸中的每一种，其中所述治疗包含至少一个周期，其中所述周期为2周时间，并且其中对于每个周期：(a)在该周期的第1天施用80mg/m2剂量的脂质体伊立替康，除非该患者具有纯合型UGT1A1*28等位基因，在此情形中，在第1周期的第1天施用60mg/m2剂量的脂质体伊立替康；(b)施用2400mg/m2剂量的5-FU；及(c)施用200mg/m2(l形式)或400mg/m2(l+d外消旋形式)剂量的甲酰四氢叶酸。在一个特定实施方案中，施用给具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者的脂质体伊立替康的剂量在一个周期之后增加到80mg/m2。
在一个实施方案中，脂质体伊立替康可以最初以高剂量施用并且可以随时间减少剂量。在另一实施方案中，脂质体伊立替康最初以低剂量施用并且随时间增加剂量。在一个实施方案中，脂质体伊立替康是作为单药疗法施用。
在另一实施方案中，5-FU的剂量随时间而变化。举例来说，5-FU可以最初以高剂量施用并且可以随时间减少剂量。在另一实施方案中，5-FU最初以低剂量施用并且随时间增加剂量。
在另一实施方案中，甲酰四氢叶酸的剂量随时间而变化。举例来说，甲酰四氢叶酸可以最初以高剂量施用并且可以随时间减少剂量。在另一实施方案中，甲酰四氢叶酸最初以低剂量施用并且随时间增加剂量。
VII.治疗方案
适合治疗方案包括例如这样一些治疗方案，其中向患者施用有效量的脂质体伊立替康，其中该治疗包含至少一个周期，其中该周期为3周时间，并且其中对于每个周期，在该周期的第1天施用120mg/m2剂量的脂质体伊立替康，除非该患者具有纯合型UGT1A1*28等位基因，在此情形中在第1周期的第1天施用80mg/m2剂量的脂质体伊立替康。在一个实施方案中，施用给具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者的脂质体伊立替康的剂量在一个周期之后以20mg/m2的增量增加，直到最大120mg/m2。
在另一实施方案中，治疗方案包括向患者施用有效量的脂质体伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸中的每一种，其中该治疗包含至少一个周期，其中该周期为2周时间，并且其中对于每个周期：(a)在该周期的第1天施用80mg/m2剂量的脂质体伊立替康，除非该患者具有纯合型UGT1A1*28等位基因，在此情形中，在第1周期的第1天施用60mg/m2剂量的脂质体伊立替康；(b)施用2400mg/m2剂量的5-FU；及(c)施用200mg/m2(l形式)或400mg/m2(l+d外消旋形式)剂量的甲酰四氢叶酸。在一个特定实施方案中，施用给具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者的脂质体伊立替康的剂量在一个周期之后增加到80mg/m2。
VIII.结果
本文提供了用于治疗患者的胰腺癌的方法，该方法包括根据特定临床剂量方案，向该患者单独施用或与5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸组合施用脂质体伊立替康(MM-398)。
优选地，脂质体伊立替康与5-FU和甲酰四氢叶酸的组合疗法展现出治疗协同作用。
“治疗协同作用”是指用治疗剂的组合来治疗患者显现出的治疗结果优于由该组合的每一个别成分以其最佳剂量使用所达到的结果(T.H.Corbett等,1982,Cancer Treatment Reports,66,1187)。在这一情形中，治疗上优良的结果是这样一种结果，其中患者a)在接受到等于或大于在该组合的个别成分各自作为单药疗法以与该组合中相同的剂量施用时的治疗益处的同时，展现更少的不良事件发生率，或b)在接受到大于用该组合的每一个别成分治疗(此时每一成分的施用剂量与在该组合中作为个别组分施用的剂量相同)的治疗益处的同时，不展现剂量限制性毒性。在异种移植模型中，当施用以最大耐受剂量使用的组合(其中每一成分的存在剂量一般将不超过其个别最大耐受剂量)所达到的肿瘤生长减少值大于当单独施用最佳成分时该成分引起的肿瘤生长减少值时，该组合显现出治疗协同作用。
因此，如与仅用脂质体囊封的伊立替康进行的单药疗法或在脂质体伊立替康疗法不存在情况下用化学治疗剂进行的治疗相比较，在组合中，这些组合的成分对于抑制胰腺肿瘤生长具有加和或超加和效应。“加和”意思指结果在一定程度上(例如，就肿瘤有丝分裂指数降低或肿瘤生长减少的程度来说，或就肿瘤缩小或者无症状期或症状减少期的频率和/或持续时间的程度来说)超过通过用每一个别组分进行单药疗法所达到的最佳单独结果，而“超加和”是用于指结果在一定程度上超过这些单独结果的总和。在一个实施方案中，加和效应是通过胰腺肿瘤生长减慢或停止来度量。加和效应还可以通过例如胰腺肿瘤大小的减小、肿瘤有丝分裂指数的减小、转移病变数随时间的减少、总体反应率增加，或者中值或整体存活期增加来度量。
可以用来定量治疗性治疗的有效性的量度的一个非限制性实例是计算log10细胞杀灭值，该值是根据以下方程确定：
log10细胞杀灭＝TC(天)/3.32×Td
其中TC表示细胞生长延缓，这是治疗组肿瘤(T)和对照组肿瘤(C)达到预定值(例如1g或10mL)的平均时间，以天表示，并且Td表示对照动物体内肿瘤体积加倍所需的时间，以天表示。当应用这一量度时，如果log10细胞杀灭值大于或等于0.7，则乘积被视为有活性的，并且如果log10细胞杀灭值大于2.8，则乘积视为极高活性的。使用这一量度，当以自身最大耐受剂量使用的组合(其中每一成分的存在剂量一般小于或等于其最大耐受剂量)的log10细胞杀灭值大于当单独施用最佳成分时该成分的log10细胞杀灭值时，该组合展现出治疗协同作用。在一个示例性情形中，该组合的log10细胞杀灭值超过该组合中的最佳成分的log10细胞杀灭值至少0.1log细胞杀灭值、至少0.5log细胞杀灭值或至少1.0log细胞杀灭值。
对疗法的反应可以包括：
病理完全反应(pCR)：在初期全身治疗之后，乳房和淋巴结中不存在侵袭性癌症。
完全反应(CR)：所有靶病变消失。任何患病淋巴结(无论是靶还是非靶)的短轴减小到<10mm；
部分反应(PR)：以基线总直径作为参考，靶病变的尺寸总和减小至少30％；
稳定疾病(SD)：以所研究的最小总直径作为参考，未能充分缩小到关于部分反应的限定，也没有充分增大到关于进行性疾病的限定；或
同时，非CR/非PD表示一个或多个非靶病变的持续存在和/或肿瘤标记物水平保持超过正常限值。
进行性疾病(PD)表示以所研究的最小总和作为参考(如果基线总和是所研究的最小值，那么这包括基线总和)，靶病变的尺寸总和增加至少20％。除20％的相对增加外，该总和还必须展示5mm的绝对增加。出现一个或多个新病变也被视为疾病进展。
在示例性结果中，根据本文所公开的方法治疗的患者可以经历胰腺癌至少一种病征的改善。
在一个实施方案中，如此治疗的患者展现出pCR、CR、PR或SD。
在另一实施方案中，如此治疗的患者经历肿瘤缩小和/或生长速率降低，即，肿瘤生长抑制。在另一实施方案中，不想要的细胞增殖得以减少或抑制。在又一实施方案中，可能发生以下情形中的一种或多种：癌细胞数量可以减少；肿瘤大小可以减小；周围器官中的癌细胞浸润可以被抑制、延迟、减慢或停止；肿瘤转移可以被减慢或受抑制；肿瘤生长可以受到抑制；肿瘤复发可以得到预防或延缓；与癌症相关的一种或多种症状在一定程度上得到减轻。
在其它实施方案中，所述改善是通过可测量的肿瘤病变的数量和/或大小的减小来度量的。可测量的病变定义为至少一个尺寸(将记录最大尺寸)可以通过CT扫描(CT扫描切片厚度不超过5mm)准确测量为≥10mm，通过临床检查以测径器测量为10mm测量值或通过胸部X射线测量>20mm的病变。也可以测量非靶病变(例如患病淋巴结)的大小的改善。在一个实施方案中，病变可以在胸部x射线或CT或MRI胶片上测量。
在其它实施方案中，可以使用细胞学或组织学来评价对疗法的反应性。当可测量的肿瘤满足了有关反应或稳定疾病的标准时，通过细胞学确定在治疗期间出现或恶化的任何渗出物的赘瘤起源可以被视为对反应或稳定疾病(渗出物可能是治疗的一种副作用)与进行性疾病进行区别。
在一些实施方案中，根据本文所提供的方法中的任一种施用有效量的脂质体伊立替康、5-FU和甲酰四氢叶酸产生至少一种治疗作用，该治疗作用选自：乳房肿瘤的大小的减小、随时间出现的转移性病变的数量减少、完全缓解、部分缓解、稳定疾病、总体反应率增加或病理完全反应。在一些实施方案中，所提供的治疗方法产生一种可比较的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)，该受益率优于在不同步施用MM-398情况下通过施用相同的抗癌剂组合所达到的临床受益率。在其它实施方案中，与在不同步施用MM-398情况下施用相同抗癌剂组合相比较，临床受益率改善约20％20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更高百分比。
以下实施例为说明性的并且不应解释为以任何方式限制本公开的范围；在阅读本公开后，本领域技术人员将对许多变化和等效内容变得显而易见。
实施例
实施例1：MM-398在表达荧光素酶的原位胰腺肿瘤模型(L3.6pl)中的活 性
在原位胰腺癌模型(L3.6pl；一种高度缺氧的临床前肿瘤模型)中评估MM-398的抗肿瘤活性。通过直接注射将约2.5×10-5个L3.6pl胰腺肿瘤细胞植入胰腺中。随时间跟踪生物发光图像(bioluminescence image，BLI)以进行肿瘤负荷检测/定量。每周给与每剂20mg/kg剂量的MM-398和游离伊立替康，持续三周。如图1中所示，如与对照物(HBS)和游离CPT11相比较，MM-398(脂质体CPT11)具有显著抗肿瘤活性。
实施例2：在用游离伊立替康或脂质体伊立替康(MM-398)治疗之后肿瘤 中SN-38的积累情况
假定在原位胰腺癌模型中观察到的抗肿瘤活性是由巨噬细胞在伊立替康局部转化成更具活性的SN-38方面的作用所引起。为了测试这一假说，将人结肠癌细胞(HT-29)皮下注入SCID小鼠体内，当肿瘤大小达到1000mm3时，静脉内注射40mg/kg的游离伊立替康或MM-398。在不同时间点处死带有肿瘤的小鼠，从两个组中提取肿瘤，并测量SN-38的浓度。
如图2中所示，MM-398的肿瘤AUCSN-38相较于游离伊立替康有20倍增加。较长的暴露持续时间使得缓慢增殖的癌细胞在通过细胞周期进展时长时间暴露于活性代谢物。此外，还假定这一活性是由肿瘤内缺氧减少，随后对血管生成、转移以及肿瘤中的免疫抑制环境带来下游效应所引起。
实施例3：MM-398对HT29异种移植模型中碳酸酐酶IX染色的影响
为了测试MM-398是否减少缺氧标记物，在人结肠癌细胞(HT-29)模型中进行实验。确切地说，将HT-29细胞皮下注入裸小鼠体内，在第13天，静脉内注射PBS对照物，或者1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的MM-398。每周一次给与指定剂量的MM-398，持续4周。最后一次给药之后24小时，从两个组(n＝5)中提取肿瘤。使用冷冻肿瘤切片进行碳酸酐酶IX(Carbonic Anhydrase IX，CAIX)的免疫组织化学染色。使用(Definiens AG,Munich)软件对CAIX染色进行定量。
如图3中所示，MM-398使缺氧标记物减少。确切地说，图3中的图表示出了具有中等强度(中间第三个)或高强度(上部第三个)CAIX染色的细胞的百分比。示出了每个组的代表性样品以及组平均值(平均值+/-标准差)。MM-398治疗通过以剂量依赖性方式减少中等强度和高强度CAIX阳性细胞的百分比来改变肿瘤微环境。由于缺氧是耐药性疾病和侵袭性疾病的一大特点，故预期减少缺氧可使肿瘤细胞对化学疗法更敏感。
实施例4：MM-398增加赫斯特染色剂的灌注
减少缺氧除了通过改变肿瘤微环境来改变肿瘤细胞的化学敏感性外，还可以指示肿瘤血管形成的改善，这可以有助于小分子疗法的递送。如在HT29异种移植研究中通过CD31(血小板内皮细胞粘附分子)染色所测量的，MM-398治疗在治疗后6天导致微血管密度增加。为了进一步评估MM-398对小分子肿瘤血管形成的影响，进行了赫斯特33342灌注实验。确切地说，使原发性胰腺肿瘤在NOD-SCID小鼠体内生长并且给与一剂MM-398(20mg/kg)。24小时之后，施用赫斯特33342染色剂，20分钟后处死动物。如图4中所示，经治疗小鼠的染色强度有统计学上显著的增加，p<0.001。这些数据指示，MM-398改变肿瘤微环境的方式应当是通过减少肿瘤缺氧及增加小分子灌注来使肿瘤对于如5-FU/LV等药剂更敏感。
实施例5：MM-398在人体中的药物动力学(I期)
在针对患者的I期临床研究(PEP0201)中以60mg/m2、120mg/m2或180mg/m2剂量水平并且在针对胃癌患者的II期临床试验(PEP0206)中以120mg/m2剂量研究MM-398单药的药物动力学特征。在这些研究中测量总伊立替康、SN-38和囊封的伊立替康的血浆含量。
对于120mg/m2的MM-398，总伊立替康的峰值血清浓度(Cmax)在48-79μg/ml范围内，是125mg/m2游离伊立替康的约50倍。MM-398的总伊立替康半衰期(t1/2)在21到48小时范围内，是125mg/m2游离伊立替康的约2-3倍。总体来说，120mg/m2剂量的MM-398的一周总伊立替康暴露量(AUC 0–T)在1200-3000(μg*h/ml)范围内，是300mg/m2游离伊立替康的约50-100倍。相比之下，120mg/m2的MM-398的SN38Cmax水平在9到17ng/ml范围内，比125mg/m2游离伊立替康低约50％。总体来说，SN38的一周暴露量(AUC 0-T)在474到997ng*/ml范围内并且仅为300mg/m2游离伊立替康所达到的1-2倍。对于SN38和总伊立替康，AUC随MM-398剂量的增加不太成比例。囊封的伊立替康的PK参数与总伊立替康的PK参数大致相配，表明大多数伊立替康在循环期间仍囊封在脂质体中。当与5-FU/LV组合时，MM-398的PK参数无显著变化。图5和图6概述了在MM 398的先前研究中的PK发现。
实施例6：1期剂量递增研究
在针对16个受试者的实体肿瘤1期试验中研究氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和MM-398的组合方案，这些受试者中有5位是胰腺癌患者。客观肿瘤反应率、反应持续时间及疾病控制率是该研究的功效终点。在15位可评估功效的患者中，有2位(13.3％)具有确定的PR，9位(60.0％)具有SD，并且4位(26.7％)具有PD。总体疾病控制率为73.3％。在一位胃癌患者(80mg/m2剂量水平)和一位乳癌患者(100mg/m2剂量水平)中观察到部分反应，反应持续时间分别为142天和76天。在接受80mg/m2的MTD剂量的6位患者中，有1例PR，4例SD和1例PD。肿瘤反应率和疾病控制率分别为16.7％和83.3％。主要DLT是3级腹泻、白细胞减少、中性粒细胞减少及中性粒细胞减少性发热。MM-398的MTD为80mg/m2。
在以晚期实体肿瘤进行的有关MM-398与5-FU/LV的组合的1期剂量递增研究(PEP0203)中，16位经治疗受试者(安全群体)报告总计401例AE事件，其中74例(18.4％)属于3级或更高级的CTC。在所有AE中，有231例(57.6％)被研究人员认为是治疗相关的。最常见的治疗相关性AE包括恶心(81.3％)、腹泻(75.0％)、呕吐(68.8％)、疲劳(43.8％)、粘膜炎(43.8％)、白细胞减少(37.5％)、中性粒细胞减少(37.5％)、体重减轻(37.5％)、贫血(31.3％)及脱发(31.3％)。很少观察到急性胆碱能性腹泻。表1提供了在PEP0203研究中所见到的依据最高CTC等级和因果关系标识的治疗相关不良事件的发生率(发生率≥20％)。表2提供了在PEP0203研究中治疗的5位胰腺癌患者中所见到的3级或更高级治疗相关不良事件的发生率。
表1：在PEP0203研究中依据CTC等级和因果关系标识的治疗相关不良事件的发生率(发生率≥20％)
1：如果受试者报告此类不良事件，则严重程度分级使用曾对每位受试者指定的最高分级
2：定义为受试者曾由于因果关系或非因果关系而经历与研究药物相关的AE
表2：在PEP0203研究中胰腺癌患者的3级或更高级治疗相关不良事件的发生率
实施例7：3期试验
从1期试验(如以上描述)得到的期望功效和安全性数据准许在3期研究中进一步探索MM-398和5-FU加甲酰四氢叶酸的组合。
A.目标
3期试验的主要目标是比较在基于吉西他滨的疗法已经疾病进展的转移性胰腺癌患者中用MM-398组合或不组合5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗与用5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗之后的整体存活期。次要目标包括以下各项：
比较实验组与对照组之间的事件发生时间功效终点(即，无疾病进展存活期(Progression-free survival，PFS)和治疗失败时间(Time to treatment failure，TTF))；
·比较各治疗组之间的客观反应率(Objective Response Rate，ORR)；
·比较各治疗组之间肿瘤标记物CA 19-9的反应；
·比较各治疗组之间的临床受益率(CBR)；
·使用欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research andTreatment of Cancer，EORTC)生活质量核心调查问卷(EORTC-QLQ-C30)评估各治疗组之间的患者报告结果(patient-reported outcome，PRO)；
·比较各治疗组之间的安全性和不良事件特征；及
·确定作为单药以及与5-FU和甲酰四氢叶酸组合的MM-398的药物动力学特性。
本研究的一个关键探索目标是探索与用MM-398治疗以及用MM-398加5-FU和甲酰四氢叶酸治疗之后的毒性和功效有关的生物标记物。
B.研究设计
这是在先前用基于吉西他滨的疗法已经疾病进展的转移性胰腺癌患者中分三组进行的一项有关MM-398组合或不组合5-FU和甲酰四氢叶酸对比5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸(又称亚叶酸)的开放标记的随机化3期试验。
在整个研究中将依据第2版或更高版本的方案，登记约405位符合条件的患者。所有患者将参与为期28天的筛选，在此期间，将对其资格进行评估并针对UGT1A1*28等位基因进行筛选。符合条件的患者将按1:1:1的比率随机分入以下治疗组之一中：
在中心位置，使用交互式网络应答系统(Interactive Web Response System，IWRS)将患者均匀地随机分入各治疗组中。随机分组将基于以下预后因素进行分层：
·基线白蛋白水平(≥4.0g/dL对比＜4.0g/dL)
·KPS(70和80对比≥90)
·种族(白种人对比东亚对比所有其它人种)
疗法将分数周期施用。患者将接受治疗，直到疾病进展(放射学确定或临床恶化)、不耐受毒性或出于其它原因终止研究。如果基于临床病征和症状，疾病进展明显，则使用RECIST指南(Eisenhauer,E.A.等,“New responseevaluation criteria in solid tumors:Revised RECIST guideline(第1.1版)。European Journal of Cancer,2009.45:第228-247页)，每6周或更短时间评估肿瘤反应。在整个研究中，收集所有患者的肿瘤测量图像并储存起来。然而，所有治疗决定都将基于疾病状态的局部放射线学和/或PI评估。在需要独立分析ORR和/或PFS的情况下，可以进行扫描的独立复查。
在治疗终止后，需要30天的疗法后随访。随后，所有患者将每1个月进行有关整体存活期的随访(通过电话或前往研究地)，直到死亡或研究结束(以先出现的为准)。由于除客观疾病进展外的原因而退出研究治疗的患者应当在随访期间每6周继续进行放射学进展评估(包括因症状恶化而中止治疗的患者)。
所有患者在参与研究的整个过程中将被要求完成疼痛评估和止痛药消费日记，这将以文件记录下该患者关于其疼痛强度的评估和每日止痛药消费情况。患者反应将用于评估临床受益反应以及其它参数。所有患者还将需要完成有关评估生活品质的EORTC-QLQ-C30调查问卷。
为了完成本研究的探索性目标，所有场所将需要参与伴随翻译研究(translational research，TR)计划(MM-398-07-03-01.TR)，除非当地法规禁止。患者任选参与该研究并且他们将需要单独提供有关该翻译研究的同意书。
依据第2版或更新版本的方案，一旦在登记的患者中出现了至少305例死亡事件，则将进行OS的主要分析。在进行OS的主要分析时正接受研究治疗的患者将继续接受治疗，直到满足有关中止的标准之一。在研究过程中，独立的数据安全监测委员会(data safety monitoring board，DSMB)将对安全性数据进行定期复查。图7说明了研究设计。
C.患者选择和研究中止
在整个研究中将依据第2版或更高版本的方案，登记约405位患者。为了被纳入研究中，患者必须：
1.患有组织学分析或细胞学分析确定的外分泌胰腺腺癌
2.有文件证明的转移性疾病；如由RECIST v1.1指南所定义，疾病状态可以是可测量或不可测量的
3.在先前的吉西他滨或含吉西他滨的疗法之后在局部晚期或转移疗法中有文件证明的疾病进展。容许的疗法的实例包括但不限于：
·单药吉西他滨
·任一种基于吉西他滨的方案，利用或不利于维持性吉西他滨
·单药吉西他滨，随后添加铂药剂、氟嘧啶或厄洛替尼
·如果疾病在完成辅助疗法的6个月内复发，则在辅助疗法中施用吉西他滨
4.Karnofsky体能状态(Karnofsky Performance Status，KPS)≥70
5.具有如通过以下各项证实的适当骨髓储量：
·在不使用造血生长因子情况下，ANC>1,500个细胞/微升；及
·血小板计数>100,000个细胞/微升；及
·血红蛋白>9g/dL(血红蛋白水平低于9g/dL的患者容许输血)
6.具有如通过以下各项证实的适当肝功能：
·血清总胆红素在该机构的正常范围内(胆梗阻允许进行胆道引流术)
·白蛋白水平≥3.0g/dL
·天冬氨酸转氨酶(Aspartate aminotransferase，AST)和丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)≤2.5x ULN(如果存在肝转移，则≤5x ULN是可接受的)
7.具有如通过血清肌酸酐≤1.5x ULN所证实的适当肾功能
8.具有正常ECG或无任何临床上显著的发现的ECG
9.从任何先前手术、放射疗法或其它抗肿瘤疗法的影响中恢复
10.至少18岁
11.能够理解并签署知情同意书(或有法定代表能够这样做)
患者必须满足以上所列的所有纳入标准并且不满足以下排除标准：
1.活动性CNS转移(通过临床症状、脑水肿、类固醇需求或进行性疾病所指示)
2.临床上显著的胃肠病症，包括肝病症、出血、炎症、阻塞，或腹泻>1级
3.近5年里有任何继发性恶性疾病史；先前有原位癌或者基底细胞或鳞状细胞皮肤癌病史的受试者为符合条件的。如果患有其它恶性疾病的受试者在连续至少5年里没有疾病，则为符合条件的。
4.在纳入前不到6个月里发生严重的动脉血栓事件(心肌梗塞、不稳定性心绞痛、中风)
5.NYHA III级或IV级充血性心脏衰竭、室性心律失常或血压不受控制
6.在筛选随访期间或在给药时程表第一天出现活动性感染或不明原因发热>38.5℃(依据研究人员判断，发生肿瘤性发热的患者可以登记在内)，研究人员认为这可能影响患者参与试验或影响研究结果
7.已知对MM-398中各组分、其它脂质体制品、氟嘧啶或甲酰四氢叶酸中任一种过敏
8.在本研究的给药日程表第一天之前，在4周内，或在少于研究药剂的至少5倍半衰期的时间间隔内(以时间长的为准)施用过研究疗法
9.被研究人员认为可能干扰患者签署知情同意书、合作并参与研究的能力，或干扰结果解释的任何其它医学情况或社会情况
10.处于妊娠期或哺乳期；有生育能力的女性在登记时必须基于尿液或血清妊娠检验测试对妊娠反应呈阴性。有生育能力的男性和女性患者必须同意在研究期间以及在最后一剂研究药物之后3个月内使用可靠的避孕方法。
必须明确遵循登记标准。在以下情况下，患者将中止研究治疗：
·基于RECIST v1.1标准，患者有疾病进展的迹象
·患者显示症状恶化
·患者经历不能耐受的毒性，或需要以下措施的不良事件：
○第三次剂量减少
○从下一个周期开始，暂停治疗超过21天，除非研究人员认为该患者从研究治疗获益
·依据PI评估，患者对于研究程序明显无依从性
·患者或患者的主治医师要求该患者从研究治疗中退出
·研究人员或委托人出于任何原因，同时考虑到患者的权利、安全性和福利并且根据ICH/GCP指南和当地法规，停止该研究或阻止该患者参与该研究
如果患者失访或从研究治疗退出，则应当尝试联系该患者以确定中止的原因。对于失访的患者，在认为该患者失访之前，应当对该患者进行至少3次有记录的尝试联系。如果患者由于除客观疾病进展外的原因中止研究治疗，则该患者应当每6周继续接受放射学疾病评估，直到观察到客观疾病进展。
所有中止研究治疗的患者都应当根据方案的需要继续接受随访。不应跟踪患者的研究终点的唯一情形是患者已经撤销同意书。同意书的撤销应当是患者自发的决定，并且应当意味着不仅该患者希望中止研究治疗和随访，而且研究人员也不再被许可进一步尝试联系该患者，包括有关鉴定其存活状态的任何尝试。
D.将患者分至治疗组的方法
在所有筛选评估已经完成并且可获得UGT1A1*28结果之后，将使用计算机交互式网络应答系统(IWRS)，按1:1:1的比率将患者随机分到以下治疗组之一中：
·A组(实验组)：MM-398
·B组(对照组)：5-FU和甲酰四氢叶酸
·C组(实验组)：MM-398、5-FU和甲酰四氢叶酸
随机分组必须在计划给药的7天内进行。随机分组将基于以下预后因素进行分层：
·基线白蛋白水平(≥4.0g/dL对比＜4.0g/dL)
·KPS(70和80对比≥90)
·种族(白种人对比东亚对比所有其它人种)
E.有关MM-398的说明
MM-398是囊封在脂质体药物递送系统中的伊立替康(又称CPT-11)。其将以含有9.5mL浓度为5mg/mL的MM-398的无菌一次性小瓶形式提供。这些小瓶含有0.5mL过量，以便于从每个10mL小瓶中抽取标示量。
MM-398必须在2到8℃下避光冷藏保存。在输注期间无需避光。MM-398不能冷冻。负责人员应当在从小瓶抽出药品至注射器中之前和之后检查小瓶中颗粒物质的含量。
MM-398在施用前必须稀释。稀释溶液在室温(15-30℃)下6小时内物理和化学性质是稳定的，但优选在冷藏温度(2-8℃)下避光保存。稀释溶液不能冷冻。由于在稀释期间可能发生微生物污染，故该稀释溶液在冷藏(2-8℃)时宜在24小时内使用，而保持在室温(15-30℃)下时宜在6小时内使用。
在一个纸板箱中将包装二十个MM-398小瓶。个别小瓶以及纸板箱的外部将根据当地法规要求进行标记。
MM-398将如下进行计量并施用。在基线时，所有患者将针对UGT1A1*28等位基因进行筛选。
在A组中，在每3周的周期的第一天，在研究场所经90分钟静脉内输注来施用MM-398。在C组中，对于第一周期，将经90分钟静脉内输注来施用MM-398；如果在第1周期未发生急性输注反应，则从第2周期起，输注时间可以缩短到60分钟。周期持续时间对于A组为3周并且对于C组为2周。第一周期的第1天是固定日；后续剂量应在每一周期+/-3天的第一天时施用。
在施药前，须在5％右旋糖注射液(5％Dextrose Injection solution，D5W)中将适当剂量的MM-398稀释到500mL的最终体积。应小心不要使用线上过滤器或除D5W外的任何稀释剂。MM-398可以使用含PVC的标准静脉内用药袋和导管施用。
打算施用的MM-398的确切剂量将在每个周期开始时通过计算患者的体表面积来确定。为便于剂量施用，将允许总剂量计算值的+/-5％变化。由于MM-398小瓶是一次性小瓶，故场所工作人员不应储存小瓶的任何未使用部分供未来使用，并且其必须丢弃该产品的未使用部分。
在输注MM-398之前，所有患者必须依照有关伊立替康施用的标准制度规范预先给与标准剂量的地塞米松和5-HT3拮抗剂或其它止吐剂。可以对在前一周期中经历急性胆碱能症状的患者预防性开具阿托品。
F.有关5-FU和甲酰四氢叶酸的说明
5-氟尿嘧啶是干扰核酸生物合成的一种嘧啶拮抗剂。该药物的脱氧核糖核苷酸抑制胸苷酸合成酶，由此抑制由脱氧尿苷酸形成胸苷酸，从而干扰DNA的合成。它还干扰RNA合成。
甲酰四氢叶酸在嘌呤和嘧啶的合成中充当1-碳转移反应的生物化学辅因子。甲酰四氢叶酸转化成四氢叶酸不需要二氢叶酸还原酶(DHFR)。甲酰四氢叶酸抑制甲氨蝶呤和其它DHFR-拮抗剂的作用。甲酰四氢叶酸可以增强氟化嘧啶(即，氟尿嘧啶和氟尿苷)的细胞毒性作用。当5-FU在细胞内活化之后，它在叶酸辅因子参与下抑制胸苷酸合成酶，从而抑制嘧啶合成。甲酰四氢叶酸使叶酸池增加，藉此增加叶酸辅因子和活性5-FU与胸苷酸合成酶的结合。
FU和甲酰四氢叶酸将根据国家指定的包装说明书进行储存和处理。在研究中将向随机分入B组和C组的所有患者提供市售5-FU和甲酰四氢叶酸。
5-FU和甲酰四氢叶酸将如下进行计量并施用。
甲酰四氢叶酸应依据包装说明书上的说明或有关甲酰四氢叶酸复水的标准制度指南进行复水。甲酰四氢叶酸应在5-FU输注之前施用。
打算施用的5-FU和甲酰四氢叶酸的确切剂量将在每个周期之前通过计算患者的体表面积来确定。为便于剂量施用，将允许总剂量计算值的+/-5％变化。
在第1周期之后，在每个新周期开始时，将容许+/-3天的窗口期，并且对于第8、15和22天输注，将容许+/-1天的窗口期。
在输注5-FU和甲酰四氢叶酸之前，所有患者必须依照有关5-FU施用的标准制度规范预先给与标准剂量的地塞米松、丙氯拉嗪(prochlorperazine)或等效的其它止吐剂。
G.用MM-398治疗的重要考虑因素
当与已经充分研究的活性成分伊立替康相比较时，从先前的MM-398研究得到的数据并未显示出任何超出预期的毒性。有关伊立替康使用的提醒和预防措施以及用于管理这些毒性的治疗程序提供于下。
腹泻
伊立替康会诱发早发性和迟发性腹泻，这些腹泻看来是由不同机制介导的。早发性腹泻(在伊立替康输注期间或之后不久发生)是胆碱能性的。其通常为短暂的并且很少出现严重情况。其可能伴随鼻炎、唾液分泌增加、瞳孔缩小、流泪、发汗、潮红以及可能引起腹绞痛的肠蠕动亢进等症状。对于在先前的MM-398周期过程中经历早发性胆碱能型症状的患者来说，将由研究人员判断而进行阿托品的预防性施用。
迟发性腹泻(一般在施用伊立替康之后超过24小时发生)可能危及生命，因为它可能持续长时间，并且会导致脱水、电解质不平衡或败血病。迟发性腹泻应立即用洛哌丁胺(loperamide)治疗，并且如果在服用洛哌丁胺之后腹泻仍持续，则应考虑奥曲肽(octreotide)。与持续性腹泻或严重腹泻相关的体液和电解质丧失可能引起危及生命的脱水、肾功能不全及电解质不平衡，并且可能引起心血管发病。使感染性并发症的风险增加，从而可能在患有化学疗法诱发的中性粒细胞减少症的患者中导致败血病。腹泻患者应小心监测，如果其出现脱水，则应给与体液和电解质代用品，并且如果发生肠梗阻、发热或严重中性粒细胞减少，则应给与抗生素。
中性粒细胞减少
在用伊立替康治疗的患者中有报告在严重中性粒细胞减少之后因败血病而导致死亡。中性粒细胞减少并发症应立即用抗生素进行管理。可以遵照医嘱使用G-CSF来管理中性粒细胞减少。已知经历过3级或4级中性粒细胞减少，同时先前接受抗肿瘤疗法的患者应小心监测和管理。
过敏
已经观察到过敏反应，包括严重过敏性反应或类过敏性反应。如果发生过敏反应，应立即停止服用怀疑药物并且应当给与介入疗法。
结肠炎/肠梗阻
已经观察到结肠炎并发溃疡、出血、肠梗阻及感染的病例。经历肠梗阻的患者应立即接受抗生素治疗。
血栓栓塞
已经在接受含伊立替康方案的患者中观察到血栓栓塞事件；这些事件的具体原因还不确定。
妊娠
伊立替康在妊娠期用药分级中为D级。应建议有生育能力的女性在接受伊立替康治疗时避孕。如果报告怀孕，则应中止治疗。患者应从研究中退出，并且应跟踪妊娠期，直到了解结果。
静脉内部位的护理
应小心避免外渗，并且应监测输注部位的发炎迹象。如果发生外渗，推荐用无菌生理盐水冲洗该部位并敷用冰。
有特定风险的患者
在伊立替康临床试验的每周时间表中，已经注意到基线血清总胆红素水平适度升高(1.0至2.0mg/dL)的患者经历第一周期3级或4级中性粒细胞减少的可能性明显高于胆红素水平低于1.0mg/dL的患者(50.0％[19/38]相对于17.7％[47/226]；p<0.001)。胆红素异常葡糖醛酸化的患者(如吉伯特氏综合症患者)当接受伊立替康疗法时，还有可能有较高的骨髓抑制风险。
急性输注相关性反应
在少数用脂质体药物治疗的患者中有报告急性输注相关性反应，这些反应的特征为潮红、呼吸短促、面部浮肿、头痛、发冷、背痛、胸部或喉咙紧迫感，及血压过低。在大多数患者中，这些反应一般在输注终止之后24小时内解决。在一些患者中，该反应通过减慢输注速率来解决。大多数经历有关脂质体药物的急性输注反应的患者能够耐受进一步输注，而无并发症。
其它毒性可能
MM-398是新型的伊立替康脂质体配制物，不同于呈未囊封配制物形式的伊立替康，因此可能存在除由伊立替康引起的毒性外的毒性。应当密切监测所有患者的提示药物毒性的病征和症状，特别是在最初施用治疗期间。
H.剂量调整要求
给药可以持续最多3周，从此时起停止给药，以允许从研究治疗相关毒性恢复。如果从毒性恢复需要的时间超过3周，患者应中止该研究，除非该患者从研究治疗中获益，在此情形中，应由研究人员与委托人或其指定代表就继续研究的风险和益处讨论该患者继续研究的情况。
如果在研究期间由于毒性而减少患者的剂量，则应在研究期间保持该减少剂量；剂量再递增至早前的剂量是不容许的。任何具有2次剂量减少并且经历需要第三次剂量减少的不良事件的患者必须中止研究治疗。
将对输注反应进行监测。输注反应将根据国家癌症研究所CTCAE(4.0版)关于变态反应/输注反应和过敏性反应的定义进行定义，如以下所定义：
对于输注反应的管理，应使用研究场所政策或以下治疗指南。
对于经历1级或2级输注反应的患者，遵医嘱，未来输注可以减低速率(经120分钟)施用。
对于经历第二次1级或2级输注反应的患者，静脉内施用地塞米松10mg。所有后续输注都应当预先给与盐酸苯海拉明50mg(静脉内)、地塞米松10mg(静脉内)及对乙酰氨基酚650mg(口服)。
I.针对造血毒性的MM-398剂量调整
在起始新一周期的疗法之前，患者必须具有：
·ANC≥1500个/mm3
·血小板计数≥100,000个/mm3
应延缓治疗以提供充足时间来恢复，并且在恢复之后，应根据下表中的指南施用治疗。如果患者出现中性粒细胞减少性发热，则ANC必须达到≥1500个/mm3并且必须使该患者从感染恢复。
表：针对嗜中性粒细胞计数的MM-398剂量调整
a所有剂量调整都应基于最差先前毒性
b需要进一步减少剂量超过80mg/m2的患者必须退出研究
c需要进一步减少剂量超过50mg/m2的患者必须退出研究
d具有纯合型UGT1A1*28并且增加剂量的患者应依据有关不具有纯合型UGT1A1*28的患者的指南降低剂量
e需要进一步减少剂量超过40mg/m2的患者必须退出研究
表：针对其它造血毒性的MM-398剂量调整
a所有剂量调整都应基于最差先前毒性
b需要进一步减少剂量超过80mg/m2的患者必须退出研究
c需要进一步减少剂量超过50mg/m2的患者必须退出研究
d具有纯合型UGT1A1*28并且增加剂量的患者应依据有关不具有纯合型UGT1A1*28的患者的指南降低剂量
e需要进一步减少剂量超过40mg/m2的患者必须退出研究
J.针对非造血毒性的MM-398剂量调整
应延缓治疗直到腹泻达到≤1级，并且对于其它3级或4级非造血毒性，直到其解决达到1级或基线。有关针对药物相关性腹泻和其它3级或4级非造血毒性的MM-398剂量调整指南提供于下。应如以上所描述来处理输注反应。
表：针对腹泻的MM-398剂量调整
a所有剂量调整都应基于最差先前毒性
b需要进一步减少剂量超过80mg/m2的患者必须退出研究
c需要进一步减少剂量超过50mg/m2的患者必须退出研究
d具有纯合型UGT1A1*28并且增加剂量的患者应依据有关不具有纯合型UGT1A1*28的患者的指南降低剂量
e需要进一步减少剂量超过40mg/m2的患者必须退出研究
表：针对除腹泻、虚弱和3级食欲减退外的其它非造血毒性的MM-398剂量调整d
a所有剂量调整都应基于最差先前毒性
b需要进一步减少剂量超过80mg/m2的患者必须退出研究
c需要进一步减少剂量超过50mg/m2的患者必须退出研究
d虚弱和3级食欲减退不需要剂量调整
e具有纯合型UGT1A1*28并且增加剂量的患者应依据有关不具有纯合型UGT1A1*28的患者的指南降低剂量
f需要进一步减少剂量超过40mg/m2的患者必须退出研究
K.5-FU和甲酰四氢叶酸剂量调整(B组和C组)
有关5-FU剂量调整的指南提供于下。对于甲酰四氢叶酸，不需要针对毒性进行剂量调整。甲酰四氢叶酸必须在即将施用每剂5-FU之前给药；因此，如果保持5-FU剂量，则也应保持甲酰四氢叶酸剂量。在患者经历输注反应的情况下，应使用制度指南或针对MM-398输注反应管理所提供的指南。
L.针对造血毒性的5-FU剂量调整
在一个周期的下一次剂量之前或在起始新一周期的疗法之前，患者必须具有：
·ANC≥1500个/mm3
·WBC≥3500个/mm3
·血小板计数≥75,000个/mm3(根据欧洲有关5-FU的药品说明书，血小板在起始疗法之前应恢复到≥100,000个/mm3)
应延缓治疗以提供充足时间来恢复，并且在恢复之后，应根据下表中提供的指南施用治疗。周期持续时间固定为6周，并且如果患者因毒性而不能接受D8、D15或D22剂量，则应考虑跳过该剂量。
表：针对造血毒性的5-FU剂量调整(B组和C组)
a所有剂量调整都应基于最差先前毒性
b需要超过2次剂量减少的患者必须退出研究
M.针对非造血毒性的5-FU剂量调整
应延缓治疗直到所有3级或4级非造血毒性达到1级或基线。有关5-FU相关毒性的剂量调整指南提供于下。周期持续时间固定为6周，并且如果患者因毒性而不能接受D8、D15或D22剂量，则应考虑跳过该剂量。
表：针对除虚弱和3级食欲减退外的其它非造血毒性的5-FU剂量调整c(B组和C组)
a所有剂量调整都应基于最差先前毒性
b需要超过2次剂量减少的患者必须退出研究
c虚弱和3级食欲减退不需要剂量调整
N.需要特别注意的其它毒性
对于5-FU和MM-398治疗组，在腹泻诱发的电解质不平衡情况下出现的QTc延长应通过适当电解质补充来治疗。一旦潜在的异常被校正并且ECG异常得到逆转，就可以在小心监测下继续进行治疗，同时如以上所描述针对腹泻进行适当剂量调整。
O.同步疗法
潜在恶性疾病的所有同时发生的医学病况和并发症都将由研究人员根据可接受的当地医疗护理标准进行治疗。患者应接受镇痛药、止吐药、抗生素、退热药，并且必要时接受血液制品。尽管容许使用华法令(warfarin)型抗凝血剂疗法，但需要小心监测凝血参数，以避免由任何可能的药物相互作用引起的并发症。所有同步药物治疗，包括血液制品的输注，都将被记录在适当的病例报告表上。
有关治疗某些医学病况的指南将于下文论述；不过，有关这些病况的治疗的制度指南也可以使用。下文将论述需要特别注意的同步疗法。
止吐药物治疗
除非个别患者禁忌使用，否则将对所有患者施用地塞米松和5-HT3阻断剂(例如恩丹西酮(ondansetron)或格拉司琼(granisetron))。止吐剂还将作为在研究期间临床适应症的处方药。
集落刺激因子
粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)被容许用来治疗中性粒细胞减少或中性粒细胞减少性发热的患者；G-CSF的预防性使用将仅被容许用于在接受研究疗法的同时有过至少一次3级或4级中性粒细胞减少或中性粒细胞减少性发热发作的患者，或在先前接受抗肿瘤疗法的同时曾有文件记录3级或4级中性粒细胞减少或中性粒细胞减少性发热的患者。
腹泻疗法
在施用MM-398期间或之后24小时内发生的急性腹泻和腹绞痛可以作为胆碱能综合症的一部分。该综合症将用阿托品进行治疗。应考虑对于在研究期间经历胆碱能综合症的患者预防性或治疗性施用阿托品。
腹泻可能使人衰弱并且偶尔可能危及生命。由ASCO专家组所开发的有关治疗化学疗法诱发的腹泻的指南将摘录如下。
表：有关管理化学疗法诱发的腹泻的指导
经显示，合成八肽奥曲肽当通过连续输注或皮下注射以递增剂量施用时，可有效控制由基于氟嘧啶的化学疗法方案诱发的腹泻。利用5天的方案，奥曲肽的施用剂量可以在每日两次100微克到每日三次500微克范围内，其中最大耐受剂量为每日三次2000微克。患者在整个治疗中宜大量饮水。
其它治疗
针对其它毒性的症状治疗应依据制度指南进行。用感冒胶囊预防脱发或用冰冷的漱口液预防口腔炎是允许的。
P.禁用疗法
以下药物在伊立替康处方信息中标注为与伊立替康相互作用：贯叶连翘(St.John’s Wort)、CYP3A4诱导性抗惊厥药(苯妥英(phenytoin)、苯巴比妥(phenobarbital)及卡马西平(carbamazepine))、酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、红霉素(erythromycin)、地尔硫卓(diltiazem)及维拉帕米(verapamil)。应尽可能避免用这些药剂和任何其它会与伊立替康相互作用的药剂进行治疗。由于5-FU与华法令相互作用，如果有必要同步使用，应特别注意。有关任何其它药物相互作用，参看5-FU和甲酰四氢叶酸的国家指定包装说明书。
在试验期间，以下疗法是不容许的：
·其它抗肿瘤疗法，包括细胞毒性剂、靶向性药剂、内分泌疗法或其它抗体；
·可能有治疗作用的放射疗法；姑息性放射疗法是容许的；及
·任何其它研究疗法是不容许的。
Q.实验程序
血细胞计数
血细胞计数(complete blood count，CBC)将在当地进行，并且必须包括白细胞计数(white blood count，WBC)以及分类的血红蛋白、血细胞比容和血小板计数。
血清化学
血清化学平板将在中心进行。另外，化学还可以在当地评估，并且如果无法获得中心实验室结果，则当地实验结果可以用于登记和治疗决定。如果使用当地实验室结果进行登记，则必须在所有后续治疗决定中使用当地实验室结果。血清化学将包括电解质(钠、钾、氯化物及碳酸氢盐)、BUN、血清肌酸酐、葡萄糖、直接胆红素和总胆红素、AST、ALT、碱性磷酸酶、LDH、尿酸、总蛋白质、白蛋白、钙、镁以及磷酸盐
CA 19-9
所有患者的CA 19-9水平都将在中心测量。
妊娠检验
有生育能力的所有女性都必须进行尿液或血清妊娠检验。
UGT1A1*28等位基因
将从所有患者收集基线全血样品并送到中心实验室以测试UGT1A1*28等位基因状态。如果在随机分组时无法得到中心实验室结果，则当地实验室结果也可以使用。
药物动力学评估
PK分析将在中心进行。血浆PK样品将在第1周期中在以下时间点从随机分入本研究中的所有患者收集：
·A组：在即将输注之前、在输注期间(开始输注之后80到90分钟时)、在开始输注之后2小时与4.5小时之间，以及在C1D8时
·B组：在5-FU输注结束时(C1D2)取得一个样品
·C组：在即将输注MM-398之前、在MM-398输注期间(开始输注之后80到90分钟时)、在开始MM-398输注之后2小时与4.5小时之间、在5-FU输注结束时以及在C1D8时
此外，将在第1周期中，在施用MM-398之后8小时与72小时之间的任何时间从随机分入A组和C组的患者收集PK样品，这些患者将另外提供有关收集这一样品的同意书。
R.疼痛评估和止痛剂消费
将向患者提供疼痛评估和止痛剂消费日记以每日在视觉模拟量表上记录下其疼痛强度并以文件记录其每日止痛剂使用情况。
S.EORTC-QLQ-C30
生活品质将通过EORTC-QLQ-C30量表评估。EORTC-QLQ-C30是在多元文化临床研究情况下癌症患者的生活品质的一种可靠并且有效的量度。它合并了九个多项量表：五个功能量表(身体功能、角色功能、认知功能、情感功能和社交功能)、三个症状量表(疲劳、疼痛、以及恶心和呕吐)及一个总体健康和生活品质量表。还包括若干单项症状量度。
患者将需要在评估时间表中略述的时间点完成EORTC-QLQ-C30调查问卷。在患者打算接受研究药物的几天里，应在研究药物施用之前完成评估。只有EORTC-QLQ-C30调查问卷的翻译验证可用的那些患者需要完成调查问卷。
T.整体存活期/研究后随访
在患者完成30天的随访之后，从该30天随访日期起，每1个月(+/-1周)收集整体存活期数据。有待收集的中止后数据将包括：疾病进展的日期(除非未曾文件记录；除非患者由于除客观疾病进展外的原因而中止研究治疗，否则患者应每6周继续进行肿瘤评估，直到开始新的抗肿瘤疗法或进行性疾病)；已经接收到任何抗癌治疗患者的文件证明，包括任何中止后全身疗法、放射疗法或手术干预的日期；及死亡日期。所有患者必须随访，直到死亡或研究结束(以先发生的为准)。
U.确定不良事件的严重程度和关联性
每一不良事件应根据NCI CTCAE V 4.0(可见于http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html)进行分级。对于CTCAE中未列出的事件，严重程度将根据以下定义指定为轻度、中度、重度或危及生命或致命性的，分别对应于NCI CTCAE上的1级、2级、3级、4级和5级：
·轻度：未引起伤残或能力丧失并且在不进行干预情况下解决的事件；
·中度：未引起伤残或能力丧失但需要干预的事件；
·重度：引起暂时性伤残或能力丧失并且需要干预的事件；
·危及生命：患者在事件发生时有死亡风险的事件
·致命性：导致患者死亡的事件
研究人员必须尝试确定一件不良事件是否有合理可能与研究药物的使用有关。这一关系应描述为相关或不相关的。
V.整体存活期的分析
整体存活期(OS)是本研究的主要终点。整体存活期定义为从患者随机分组日起到死亡日或最后已知存活的日期的时间。对于在有关特定分析的数据纳入截止日期时未知已死亡的每位患者，应检查该分析在数据截止日期前最后一次联系的日期时的OS。
研究主要分析将涉及在ITT群体中使用不分层对数秩检验进行的各研究治疗之间存活期的两项逐对比较。该测试将根据邦费罗尼-霍尔姆程序(Bonferroni-Holm procedure)进行，该程序将族系误差率有力地控制在0.05(双侧)水平[25]：
Reject错误！未找到引用源。:SA(t)＝SB(t)，即，如果本测试的对数秩p值小于0.025，或如果本测试的对数秩p值小于0.05并且B组与C组之间比较的对数秩p值小于0.025，则MM-398单药疗法相对于对照组无影响。
Reject错误！未找到引用源。:SC(t)＝SB(t)，即，如果本测试的对数秩p值小于0.025，或如果本测试的对数秩p值小于0.05并且A组与B组之间比较的对数秩p值小于0.025，则MM-398组合疗法相对于对照组无影响。
对每一治疗组进行卡普兰-梅耶分析(Kaplan-Meier analysis)以获得有关存活函数和中值存活时间的非参数估计。相应的95％置信区间将使用log-log法计算。Cox比例危险率模型将用来估计危险率以及相应的95％置信区间。
对于ITT群体(除非另作指示)的整体存活期，将另外进行以下敏感度分析以评价主要分析结果的稳健性：
针对PP群体的治疗的对数秩比较
使用随机化分层因素进行的分层对数秩分析[其中危险率是由分层的Cox模型估计]
治疗的威尔科克森比较(Wilcoxon)
逐步选择(p值输入<0.25，p值保持<0.15)模型期限的Cox回归模型，其中治疗和预后因素(注释于下)是纳入的候选因素
使用Cox回归进行的单变量分析，用于评价潜在的独立预后因素
亚组分析，用于检查研究群体的不同部分在治疗效果方面的差异。
依据第2版(及更新版本)方案，仅用登记患者重复所有分析(主要分析和敏感度分析)
有待检查的预后因素包括：基线KPS；基线白蛋白；种族；地理位置；诊断时的疾病分期；原始肿瘤位置；先前化学疗法治疗、先前放射疗法、先前手术的次数；距最后一次治疗的时间；对于先前治疗的最佳反应；基线CA19-9；性别和年龄。
W.次要功效分析
无疾病进展存活期
PFS定义为从随机分组日起到死亡日或进展日(以先出现的为准)的月份数(依据RECIST 1.1)。如果在研究期间未观察到死亡和进展，则将检查在最后一次有效肿瘤评估时的PFS数据。
使用成对不分层对数秩检验来比较各治疗组之间的PFS。使用卡普兰-梅耶估计法估算PFS曲线。危险率和相应的95％置信区间的估计将使用Cox比例危险率模型获得。还将使用随机化分层因素进行分层分析。将探索调整分层变量和其它预后共变量的治疗效果。此外，可以使用不同的检查和缺失数据输入法来进行有关PFS的敏感度分析。在统计分析计划中将完全指定敏感度分析的方法。
将针对ITT、PP和EP群体进行这些分析。
治疗失败时间
治疗失败时间定义为从随机分组到疾病进展、死亡或因毒性而中止研究的时间。对于治疗失败时间，将如关于无疾病进展存活期分析所说明的那样进行卡普兰-梅耶分析。
将针对ITT、PP和EP群体进行这些分析。
客观反应率
将使用RECIST v1.1确定与ORR相关的肿瘤评估。如果委托人为了支持新药应用或出于任何原因而需要独立复查放射学评估，则可以由独立的临床医生专家组复查所有患者的反应状态，并由委托人或其指定代表复核。在独立专家组的评估与研究人员的评估有差异的情况下，将以该独立专家组的评估为准。
每一治疗组的客观反应率(ORR)将通过对具有确定的CR或PR最佳整体反应(依据RECIST)的患者数进行组合来计算。ORR是从随机分组起直到疾病进展或研究结束时止所记录的最佳反应。在分析时经历客观反应(确定的CR+PR)的患者的数量和百分比将呈现出来并且将计算该比例的95％置信区间。将使用逐对费雪精确检验(Fisher’s Exact Test)比较从各治疗组得到的客观反应率。将针对ITT、PP和EP群体进行这些分析。
肿瘤标记物反应分析
将在开始治疗之前(基线)7天内以及随后每6周测量CA 19-9的血清含量。肿瘤标记物CA19-9的反应将通过CA19-9血清含量的变化来评价。反应定义为在治疗期间至少一次CA 19-9相对于基线水平有50％降低。只有基线CA 19-9值升高(>30U/mL)的患者才被纳入肿瘤标记物反应率的计算中。
患者报告的结果分析
根据EORTC指南[22]进行EORTC-QLQ-C30调查问卷分析。
安全性分析
治疗相关不良事件将根据治疗组、患者、NCI CTCAE等级以及MedDRA系统器官分类(SOC)呈现。将单独呈现有关总不良事件、严重不良事件、研究药物相关性不良事件以及3级和4级不良事件的清单。实验室数据将由治疗组和随访呈现。如果可能，异常实验室值将根据NCI CTCAE等级进行评估。QTc的评价将基于弗雷德里恰氏校正方法(Fridericia’s correction method)进行。CTCAE标准适用于QTcF(即，3级＝QTc>500msec)。适当时，所有安全性分析将依据治疗组、治疗周期和周数进行。总体安全性也是通过整个周期内的等级、SOC和暴露程度进行评价。此外，安全性分析将包括治疗组之间在安全分析群体中的所有患者的比较：
·需要输血的次数
·需要G-CSF的患者比例
·导致剂量延缓或调整的不良事件
药物动力学分析
从随机分到任一MM-398组中的所有患者收集药物动力学数据。有关MM-398的血浆浓度-时间数据将使用群体药物动力学方法进行分析。药物动力学参数将使用第7版1.0级(ICON Development Solutions,Dublin,Ireland)，通过非线性混合效应模型法估计。PK参数将包括血浆Cmax、Tmax、AUC(浓度曲线下面积)、清除率、分布容积以及终末消除半衰期。患者特异性因素(年龄、种族、性别、体重、肝肾功能测量值、ECOG值等)对药物动力学参数的影响将得到评估。群体PK/PD法将被用来评估药物暴露量与功效和/或毒性(例如中性粒细胞减少、腹泻)参数之间的关系。可以对PK样品进行另外的探索分析以帮助阐明在研究过程中引起的与MM-398相关的任何安全性、功效或PK问题。5-FU的浓度水平将叙述性概括。
附注
尽管已经结合本发明的具体实施方案来描述本发明，但应理解，能够进一步修改并且本申请拟涵盖总体上遵循本发明的原理的对于本发明的任何变更、应用或改编，并且包括如在本发明所属领域内的已知或常规实践范围内并且可以应用于本文所陈述的基本特征的与本发明的那些偏离。本文所提到的每个美国、国际或其它专利或专利申请或公布的公开内容都通过引用整体并入本文中。

Claims (27)

1.一种治疗人类患者的胰腺癌的方法，所述方法包括：向所述患者施用有效量的脂质体伊立替康，其中所述方法包含至少一个周期，其中所述周期为3周时间，并且其中对于每个周期，在所述周期的第1天以120mg/m2剂量施用所述脂质体伊立替康，除非所述患者具有纯合型UGT1A1*28等位基因，在这种情况中在第1个周期的第1天以80mg/m2剂量施用脂质体伊立替康。
2.如权利要求1所述的方法，其中施用给具有纯合型UGT1A1*28等位基因的所述患者的脂质体伊立替康的剂量在一个周期之后以20mg/m2的增量增加，直到最大120mg/m2。
3.一种治疗人类患者的胰腺癌的方法，所述方法包括向所述患者共施用有效量的脂质体伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)及甲酰四氢叶酸中的每一种，其中所述方法包含至少一个周期，其中所述周期为2周时间，并且其中对于每个周期：
(a)将脂质体伊立替康在每个周期的第1天以80mg/m2剂量施用给不具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者，在第1周期的第1天以60mg/m2剂量并在随后每个周期的第1天以60mg/m2或80mg/m2剂量施用给具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者；
(b)施用2400mg/m2剂量的5-FU；及
(c)施用200mg/m2(l形式)或400mg/m2(l+d外消旋形式)剂量的甲酰四氢叶酸。
4.如权利要求3所述的方法，其中在每个周期中，所述脂质体伊立替康是在所述甲酰四氢叶酸之前施用，并且所述甲酰四氢叶酸是在所述5-FU之前施用。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中在第1周期之后，施用给所述具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者的脂质体伊立替康的剂量增加到80mg/m2。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中经90分钟静脉内施用所述脂质体伊立替康。
7.如权利要求3到6中任一项所述的方法，其中经46小时静脉内施用所述5-FU。
8.如权利要求3到7中任一项所述的方法，其中经30分钟静脉内施用所述甲酰四氢叶酸。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在每次施用脂质体伊立替康之前，预先给与所述患者地塞米松和/或5-HT3拮抗剂或另一种止吐剂。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述胰腺癌是选自腺泡细胞癌、腺癌、腺鳞状细胞癌、巨细胞瘤、导管内乳头状黏液肿瘤(IPMN)、粘液性囊腺瘤、胰母细胞瘤、浆液性囊腺瘤及实性和假乳头状瘤的外分泌胰腺癌。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述脂质体伊立替康是伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂。
12.一种伊立替康配制物，用于在至少一个周期中与5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸共施用，其中所述周期是2周时间，所述伊立替康配制物是伊立替康脂质体配制物，并且其中：
(a)脂质体伊立替康是在每个周期的第1天以80mg/m2剂量施用给不具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者，在第1周期的第1天以60mg/m2剂量并在随后每个周期的第1天以60mg/m2或80mg/m2剂量施用给具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者；
(b)5-FU是以2400mg/m2剂量施用；及
(c)甲酰四氢叶酸是以200mg/m2(l形式)或400mg/m2(l+d外消旋形式)剂量施用。
13.如权利要求12所述的伊立替康配制物，其中在第1周期之后，施用给所述具有纯合型UGT1A1*28等位基因的患者的脂质体伊立替康的剂量增加到80mg/m2。
14.如权利要求12或13所述的配制物，其中在每个周期中，所述脂质体伊立替康是在所述甲酰四氢叶酸之前施用，并且所述甲酰四氢叶酸是在所述5-FU之前施用。
15.如权利要求12到14中任一项所述的配制物，其中所述脂质体伊立替康是经90分钟静脉内施用。
16.如权利要求12到15中任一项所述的配制物，其中所述5-FU是经46小时静脉内施用。
17.如权利要求12到16中任一项所述的配制物，其中所述甲酰四氢叶酸是经30分钟静脉内施用。
18.如权利要求12到17中任一项所述的配制物，其中在每次施用脂质体伊立替康之前，预先给与所述患者地塞米松和/或5-HT3拮抗剂或另一种止吐剂。
19.如权利要求12到18中任一项所述的配制物，其中所述胰腺癌是选自腺泡细胞癌、腺癌、腺鳞状细胞癌、巨细胞瘤、导管内乳头状黏液肿瘤(IPMN)、粘液性囊腺瘤、胰母细胞瘤、浆液性囊腺瘤及实性和假乳头状瘤的外分泌胰腺癌。
20.如权利要求12到19中任一项所述的配制物，其中所述伊立替康脂质体配制物是伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂。
21.一种通过增加肿瘤血管分布来改善化学疗法结果的方法，所述方法包括向具有肿瘤的患者施用有效增加肿瘤血管分布的量的伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂，并且向所述患者同步施用有效量的至少一种除伊立替康外的抗癌剂。
22.伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂，用于向具有肿瘤的患者同步施用1)有效增加肿瘤血管分布的量的伊立替康蔗糖八硫酸酯盐脂质体注射剂和2)有效量的至少一种除伊立替康外的抗癌剂。
23.一种用于治疗人类患者的胰腺癌的试剂盒，所述试剂盒包含一定剂量的脂质体伊立替康以及在如权利要求1或2所述的方法中使用脂质体伊立替康的说明书。
24.一种用于治疗人类患者的胰腺癌的试剂盒，所述试剂盒包含各一定剂量的脂质体伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，以及在如权利要求3或4所述的方法中使用脂质体伊立替康、5-FU和甲酰四氢叶酸的说明书。
25.如权利要求24所述的试剂盒，其中所述胰腺癌是选自腺泡细胞癌、腺癌、腺鳞状细胞癌、巨细胞瘤、导管内乳头状黏液肿瘤(IPMN)、粘液性囊腺瘤、胰母细胞瘤、浆液性囊腺瘤及实性和假乳头状瘤的外分泌胰腺癌。
26.如权利要求23到25中任一项所述的试剂盒，其中所述脂质体伊立替康为MM-398。
27.如权利要求1到11中任一项所述的方法，或如权利要求13到21中任一项所述的配制物，其中所述共施用在所述患者中引起治疗协同作用或产生积极结果，并且其中所述积极结果是pCR、CR、PR或SD。
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