CN1117760C - 溶酶体酶可裂解的抗肿瘤药物结合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物-配体结合物，其中药物通过一蛋白肽的连接体和一连接基与配体相连，一种制备所说的结合物的方法，一种控制不期望细胞生长的方法，药物组合物及其中间产物。

Description

溶酶体酶可裂解的抗肿瘤药物结合物
本发明提供了一种药物—配体结合物，其中配体是通过肽的连接体与药物部分相连，该肽连接体是由一特定的蛋白肽，一羧酸的酰基部分和一可自动去除的间隔基组成，并且，该结合物是由溶酶体酶激活的。
由一载体或连接体部分与一药物部分构成的两部分化合物已为人所知。这些化合物尤其在免疫结合物的形成中非常有用，所述免疫结合物是直接作用于与肿瘤相关的抗原。然而在某些情况下，两部分化合物有可能是不稳定的，原因在于连接抗体与药物的键的本身的性质或是在于药物部分的电学性质或空间结构特点可能会阻碍所需目标酶对该键的水解。Katzenellenbogen，J，Amer.Chem.Soc，.(1981)24.479-480。
本发明提供一种对肿瘤具有特异性能、药物—配体结合物，它由一配体，一药物和一肽连接体组成，该结合物在肿瘤部位可被选择性地活化。
本发明的药物—配体结合物包含至少一种药物分子，一个可针对性作用于所选择细胞群的配体和一个含有羧酸酰基及一特定的蛋白肽的肽连接体。肽链连接体也可含有一个能自动切除的间隔基，它把蛋白肽序列与药物间隔开。
配体通过一含有硫醚的连接支链与羧酸酰基部分相连接，该硫醚键是由配体上的一巯基的反应的形成的，在优选实施例中，目标配体通过一共价的硫醚键直接与肽连接体相连。
本发明一方面是提供一种能在肿瘤部位可被选择性活化的药物结合物。
本发明另一方面是提供一种肿瘤特异性的药物结合物，它们是高度选择的被一种或多种肿瘤相关的酶在药物活化过程中进行酶裂解的底物。
本发明的另一方面是提供一种肿瘤特异性的药物结合物，其中存在于肿瘤中的活化酶足以在肿瘤附近产生出具有细胞毒素水平的游离药物部分。
本发明的另一方面是提供一种肿瘤特异性药物结合物，其中肿瘤特异性仅由配体产生。
本发明的另一方面是提供一种肿瘤特异性药物结合物，它们对于血液中外来的蛋白酶是稳定的。
更进一步的本发明的另一方面是提供一种与前述诸方面一致的肿瘤特异性药物结合物，它比该活化药物的毒性要小得多。
本发明的另一方面是提供一种生产该药物结合物和药物组合物的方法，提供对靶细胞施用该结合物的方法，其中需要一个生物过程的改变作用，例如对于像癌症这样的疾病的治疗过程。
本发明还提供一种对热血动物肿瘤细胞部位施以一种活性抗肿瘤药物的方法，即对上述热血动物给与本发明的药物—配体结合物。
在一实施例中，药物部分是一蒽环类抗生素，配体是一抗体，A是对一氨苄基—氨基甲酰基，Y是phe，Z是Lys，n是5。
在一优选实施例中蒽环类药物部分是亚德里亚霉素，配体部分是一嵌合抗体，A是对一氨苄基—氨基甲酰基，Y是phe，Z是Lys，n是5。
在另一优选实施例中，药物部分是紫杉酚，配体是一抗体，Y是phe，Z是Lys，n是5。
在另一优选实施例中，药物部分是丝裂霉素C，配体是一抗体，Y是phe，Z是Lys，n是5 。
本发明的上述及其它方面是通过一肽连接体将一抗肿瘤药剂与一配体在适于抑制抗肿瘤药剂的药理活性的激活位点连接，从而使该抗肿瘤药剂转变为一药理非活性的肽基衍生结合物来实现的。所述肽连接体是由一蛋白肽序列和一可自动切除的间隔基组成，该肽连接体具有一特定设计的氨基酸残基序列，以便使该肽基衍生物成为一种用一种或多种溶酶体蛋白酶，诸如组织蛋白酶B，C或D的进行药物活化酶裂解的选择性底物。酶裂解反应能从药物结合物上移去肽连接体部分，并且使具有药物活性形式的抗肿瘤药剂选择性地在肿瘤部位的释放。与那些基于简单酸水解由于连接体过早地在血液中的水解进行药释放的配体—药物连接体相比，这种新方法具有较少全身性毒性，所以大量药物便施于肿瘤部位，并且这种方法可使结合物具有较长的保存期限，简化了结合物使用条件。
本发明的药物—配体结合物所具有的全身性的毒性比两部分的结合物和游离的药物要小得多。本发明结合物既具有特异性，又具有对所选靶细胞群进行治疗的药物活性。它们还可用于药物组合物中，例如该药物组合物包含一药物有效量的下式(I)所示的化合物，和药物上可接受的载体，稀释剂或赋形剂结合。
图1表明了BR96在L2987肺系，在A2780的卵巢系和HCT116的结肠系中的作用情况。
图2显示的是BR96—亚德里亚霉素结合物和非结合的亚德里亚霉素的效力。
下面进行了详细描述以使本发明能够被更好地理解。
本发明提供了一种新型药物—配体结合物，它是由一能标靶所选择的细胞群的配体和一通过一肽连接体与配体相连的药物组成。该肽连接体由一羧酸的酰基和一蛋白肽序列组成，肽连接体还可以含有一可自动切除的间隔基，它将药物和蛋白肽序列间隔开
配体分子可以是一免疫活性的蛋白，如抗体或其片段，或一非免疫活性蛋白，或肽配体如蛙皮素，或一识别与细胞相关的受体的结合配体如外源凝集素，或任一具有一活性巯基(-SH-)或能被修饰上含有这一巯基的蛋白或肽。羧酸酰基部分通过一硫醚键与配体相连，药物通过一官能团与连接体相连，这些官能团选自一级或二级胺，羟基，巯基，羧基，醛或酮。
本发明的结合物如通式(I)所示：通式(I)其中D是药物部分；
L是—配体；
A是—羧酸酰基部分
Y是—氨基酸；
Z是—氨基酸；
X是—可自动切除的间隔基；
W是—可自动切除的间隔基；
m是1，2，3，4，5或6的整数。
n是为0或1的整数。
为了更好地理解本发明，下面将对药物，配体，肽和间隔基分别进行讨论。然后再阐明结合物的合成。
应该指出在下面的详细描述和后面的权利要求中，所使用的缩写及命名是氨基酸和肽化学中的标准术语，并且所有氨基酸除非有其它说明均指L型氨基酸。
本申请所用缩写列举如下，除非有其它说明：AcOH：乙酸；ALa：L-丙氨酸；Alloc：烯丙氧羰基；Arg：L-精氨酸；Boc：-叔-丁氧羰基；Cit：L-瓜氨酸；DBu：二氮杂双环十一碳烯；DCC：二环己基碳二亚胺；DCI：直接化学电离；DCu：二环己基脲；DIEA：二异丙基乙胺；DMAP：4-二甲氨吡啶；DME：1，2-二甲氧乙烷；Dox：亚德里亚霉素；DTT：二硫苏糖醇；EEDQ：N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉；EtOAc：乙酸乙酯；FAB：快速原子轰击；Fmoc：芴甲氧羰基；GABA：γ-氨基丁酸；Gly：甘氨酸；HOBt：N-羟基苯并三唑；HRMS：高分辨质谱；LDL：低密度脂蛋白；Ile：L-异亮氨酸；Leu：L-亮氨酸；Lys：L-赖氨酸；MC：6-马来酰亚氨基己酰基；MMA：丝裂霉素A；MMC：丝裂霉素C；Mtr：4-甲氧三苯甲基；NHS：N-羟基琥珀酰亚胺；NMP：N-甲基吡咯烷酮；PABC：对一氨苄基-氨基甲酰；PAB-OH：对-氨基苄醇，phe：L-苯丙氨酸；PNP：对-硝基苯酚；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；Trp：L-色氨酸；Val：L-缬氨酸；Z：苄氧羰基。
                    肽连接体
本发明的肽连接体是由一羧酸酰基和一蛋白肽序列组成。这一连接体也可以含有一能自动切除的间隔基，该间隔基把药物和蛋白肽序列隔开。
通式I所示的结合物中，肽连接体如“A-Y-Z-X-W”所示，其中“A”是羧酸酰基；“Y”和“Z”各是一氨基酸；共同形成蛋白肽序列，“X”和“W”分别是一可自动切除的将蛋白肽与药物隔开的间隔基，
在通式I式所示的结合物中的 蛋白肽序列，
Y是至少一种选自下列基团的氨基酸：丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，色氨酸和脯氨酸，优选的是苯丙氨酸或缬氨酸；以及
Z是至少一种选自下列基团的氨基酸：赖氨酸，以乙酰基或甲酰基保护的赖氨酸，精氨酸；以甲苯磺酰基或硝基保持的精氨酸；组氨酸，鸟氨酸，以乙酰基或甲酰基保护的鸟氨酸；瓜氨酸，优选赖氨酸；或瓜氨酸。
氨基酸残基序列是特定设计的，由此它可被一种或多种与肿瘤相关的蛋白酶从所得的肽基衍生的药物结合物上选择性地酶解下来。
作为肽连接体的氨基酸残基链的长度的优选范围为两肽或四肽。然而，应该明白，八个氨基酸残基的长度的肽连接体也是可以的。
下面写出了典型肽连接体，以便进一步阐明本发明的结合物：
Phe-Lys，Val-Lys，Phe-Phe-Lys，D-Phe-Phe-LYS，
Gly-Phe-Lys，Ala-Lys，Val-Cit，Phe-cit，Leu-
Cit，Ile-Cit，Trp-Cit，Phe-Ala，Gly-Phe-Leu-Gly，
Ala-Leu-Ala-Leu，Phe-Ng-tosyl-Arg，和Phe-
Ng-Nitro-Arg。
优选实施例中的肽序列的特例包括Phe-Lys，Val-Lys，Val-Cit和D-Phe-L-Phe-Lys。
适用于本发明的大量的特定肽连接体分子可以通过其对一特殊的与肿瘤相关的蛋白酶进行酶裂解的选择性为依据进行设计和优化。用于本发明的优选的肽连接体是通过蛋白酶，组织蛋白酶B，C和D进行优选得到的。组织蛋白酶B显示在PH5.3(37℃)(t1/2＝3.0小时)从结合物上脱离下来Dox。间隔基：本发明所涉及的药物—结合物中还可含有一中间体可自动切除的间隔基部分，它将药物部分和蛋白肽部分隔开，且以共价键与它们结合在一起。可将能自动切除的间隔基定义为一具有双功能的化学基团，它能与两个隔开的化学基团共价连结在一起，形成一个通常稳定的三部分分子，通过使用酶裂解方法即可将上面所说间隔开的化学基团中的一个从三部分分子上释放出来；并且上述酶裂之后，可以自动地从分子残基上进行裂解；释放出所述间隔开的化学基团中的另一基团。在本发明中，可自动切除的间隔基一端以共价键与蛋白肽部分相连，另一端以共价键与药物部分的化学活性位点相连，这一药物部分的衍生物可抑制药理活性，这样便可将蛋白肽部分和药物部分隔开且与其共价相连形成一三部分分子，这种三部分分子在目标酶不存在时是稳定的且是药物非活性的，但是这一目标酶可在间隔基与蛋白肽部分相连结的共价健处进行酶裂解，从而使蛋白肽从三部分分子上有效释放出来。反过来，这样的酶裂解将会活化间隔基的自动切除的特点，引起间隔基部分与药物部分的之间的共价键的自发性裂解，从而导致具有药理活性形式的药物有效释放出来。
在通式I所示的结合物中，X是一间隔基，它将药物部分和氨基酸隔开，且分别与其共价连结，其中，间隔基通过T基与药物部分相连，如通式(III)，(IV)，(V)或(VI)的化合物所示：
Figure C9410758900361
式(III)其中T是O，N或S，
             -HN-R1-COT
                式(IV)其中T是O，N或S，以及R1是C1-C5的烷基；
               式(V)(J.Med.Chem，27：1447(1984))其中T是O，N或S，和R2是H或C1-C5烷基，
               式(VI)
                            ；或W是通式(VII)所示的间隔基部分：其中T是O，S或N
除非另有说明这里所说的“C1-C5的烷基”是指包括具有一个到五个碳原子的直链或支链的碳氢化合物链，包括甲基，乙基，异丙基，正-丙基，仲-丁基，异丁基，正-丁基等，但并不仅限于这些。
优选的适用于本发明的间隔基是PABC如通式(IIIa)所示：
                    式(IIIa)
另一优选的适用于本发明的间隔基是GABA，如式(IVa)所示：
                    式(IVa)
适用于本发明的另一优选的间隔基是α，α-二甲基GABA，如式(IVb)所示：
Figure C9410758900383
                    式(IVb)
另一适用于本发明的间隔基是β，β-二甲基GABA，如式(VIc)所示：
Figure C9410758900391
羧酸酰基部分：在式(I)所示的结合物中，羧酸的酰基部分“A”通过—配体上衍生的硫原子与配体相连。本发明的结合物的代表如式(IXa)，(IXb)，(IXc)，(IXd)和(IXe)所示的化合物，其中“A”是括号中的化合物。
                      式(IXa)
其中q是1～10，L，Y，Z，X，W，D，n和m与以前定义相同；
由4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)(Pierce，Catalog P.E-15(1992))制得，其中L，Y，Z，X，W，D，n和m与以前定义相同：
                     式(IXc)
由m-马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)制得(Pierce Catalog P.E-16(1992))，其中L，Y，Z，X，W，D，n和m与以前定义相同；
                     式(IXd)
由4-(对-马来酰亚胺苯基丁酸琥珀酰亚胺酯(SMPB)(Pierce Catalog P.E-18(1992)制得，其中L，Y，Z，X，W，D，n和m与以前定义相同；
                式(IXe)
由(4-碘代乙酰基)氨基苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯(SIAB)(Pierce catalog P.E-17(1992))制得，其中L，Y，Z，X，W，D，n和m与以前定义相同；或
A是一将肽相连的化合物，并且通过一配体衍生的硫原子以及由羧酸酰基部分衍生的硫原子与配体相连形成二硫键。本发明的这一类结合物代表是如式(Xa)，(Xb)和(Xc)所示的化合物：
                式(Xa)
由3-(2-吡啶基二硫)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)(Piercecatalog P.E-13(1992))制得，其中L，Y，Z，X，W，D，n和m与以前定义相同；
Figure C9410758900421
                式(Xb)
由4-琥珀酰亚胺基氧羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基二硫)-甲苯制得，(SMPT)(Pierce catalog P.E-12(1992))其中L，Y，Z，X，W，D，n和m定义同前；和
                式(Xc)
由长链SPDP(Pierce catalog P.E-14(1992))制得，其中L，Y，Z，X，W，D，n和m定义同前。
                         药物
本发明的药物结合物对于通常的目的来说是非常有效的，因为其相应的药物是很有效的，并且由于其配体所固有的性质，它们可以将药物运送至所要达到的药物效果极佳的细胞处从而使药物结合物具有很强的效果。进一步地，因为本发明的结合物能用来改变一所给的生物响应，因此药物部分便不仅仅限于解释为传统的化学治疗药剂。例如，药物部分可以是一具有所希望的生物活性的蛋白质或多肽。这些蛋白质可以包括象肿瘤坏死因子这样的蛋白质。
用于本发明的优选的药物是细胞毒素药，尤其是那些用于肿瘤治疗的药物。通常这些药包括DNA破坏药剂，抗代谢药，天然产品和它们的类似物。优选的几类的细胞毒素药剂包括例如酶抑制剂象二氢叶酸还原酶抑制剂，和胸苷酸合酶抑制剂这样，DNA插入因子，DNA Cleavers，拓扑异构酶抑制剂，蒽环类药物，长春花属药物，丝裂霉素，博莱霉素，细胞毒素核苷，蝶啶类药物，亚二炔类(diynenes)，鬼臼脂素，分化诱导剂和紫杉醇。这些类中尤其有用的包括例如甲氨蝶呤，甲基叶酸，二氯甲氨蝶呤，5-氟脲嘧啶，6-巯基嘌呤，胞嘧啶阿拉伯糖苷，米尔法兰，白诺生，洛诺西丁，放线菌素，柔红霉素，亚德里亚霉素，丝裂霉素C，丝裂霉素A，洋红霉素，氨喋呤，太利苏霉素，鬼臼脂素和鬼臼脂素衍生物如鬼臼乙叉甙或鬼臼乙叉甙磷酸盐，长春花碱长春新碱长春花碱酰胺，紫杉醇，taxotere维生素A酸，丁酸，N8-乙酰亚精胺，喜树碱和它们的类似物。
如前面所示，本领域技术人员可以对所要用的化合物进行化学修饰，以便使这些化合物在制备本发明的结合物时更便于参加反应。
在式I所示的结合物中，
D是一药物部分，具有一连接骨架结构的臂，即一化学活性官能团，通过这一官能团药物骨架键合于蛋白肽连接体上，所说的官能团选自下列基团，一级或二级胺，羟基，巯基，羧基，醛或酮。
所说的含氨基药物的代表为丝裂霉素C，丝裂霉素A，柔红霉素，亚德里亚霉素，氨喋呤，放线菌素，博莱霉素，9-氨基喜树碱，N8-乙酰基亚精胺，1-(2-氯乙基)-1，2-二甲磺酰基酰肼，太利苏霉素(tallysomycin)，阿糖胞苷及其衍生物等等。
所说的含醇基的药物的代表为鬼臼乙叉甙，喜树碱，紫杉醇，esperamicin，1，8-二羟基-二环[7，3，1]三十三烷基-4-9-二烯-2，6-二炔-13酮(U.S.Patent，5198，560)，鬼臼脂素，蛇形霉素(anguidine)，长春新碱，长春花碱，吗啉代-亚德里亚霉素，n-(5，5-二乙酰氧戊基)亚德里亚霉素及其衍生物。
所说的含有巯基的药物的代表为esperamicin和6-巯基嘌呤及其衍生物等等。
所说的含有羧基的药物的代表为甲氨蝶呤，喜树碱(内酯的开环形式)，丁酸，视黄酸及其衍生物。
所说的含有醛和酮的药物代表为蛇形霉素和象亚德里亚霉素这样的蒽环类及其衍生物。
用作本发明的药物部分的细胞毒素剂的高度优选的基团包括下式所示的药物：式(1)所示的丝裂霉素基团：
Figure C9410758900451
其中
   R1是氢或甲基；
   R2是-NH2，-OCH3，-O(CH2)2OH，-NH(CH2)2SS(CH2)2NHAC，
       -NHCH-C≡CH，-NH(CH2)2SS(C6H4)NO2，
       -O(CH2)2SS(CH2)2OH，-N＝CH-NHOCH3，
       -NH(C6H4)OH，
       -NH(CH2)2SS(CH2)2NHCO(CH2)2CH(NH2)COOH或式(2)所示的博莱霉素基团：
Figure C9410758900461
其中
R1是羟基，氨基，C1-C3烷基氨基，
二(C1-C3烷基)氨基，C4-C6多亚甲基氨基， 或-NH(CH2)3NH(CH2)4NH2式(3)所示的甲氨蝶呤基团：
Figure C9410758900471
其中
R1是氨基或羟基；
R2是氢或甲基；
R3是氢，氟，氯，溴或碘；
R4是羟基或组成羧酸盐的一部分式(4)所示的米尔法兰：式(5)所式的6-巯基嘌呤式(6)所示的胞嘧啶阿拉伯糖苷：式(7)所示的鬼臼脂素：其中
R2是氢，
R1是氢或
Figure C9410758900483
其中
R3是NH2，OH，OCH3，NH(C1-C3烷基)或
N(C1-C3烷基)2
R4是OH，或NH2，R5是甲基或噻吩基，R6是氢或甲基或其磷酸盐。
这里所用的“C1-C3烷基”是指具有一个到三个碳原子的直链或支链的碳链，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。式(8)所示的长春花属生物碱类药物：
Figure C9410758900491
其中
R1是H，CH3或CHO；
当R2和R3单独存在时，R3是H，R4和R2其中之一为乙基；另一为H或OH；当R2和R3一起和与它们相连的碳原子相连成一体时，它们形成-环氧乙烷环，其中R4是乙基；R5是氢，(C1-C3烷基)-CO，或氯取代的(C1-C3烷基)-CO。
这里所用的“C1-C3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或支链的碳链，例如包括甲基，乙基，正丙基和异丙基。式(9)所示的二氟代核苷：其中R1下式之一的一种碱：其中R2是氢，甲基，溴，氟，氯或碘；
R3是-OH或-NH2；
R4是氢，溴，氯或碘。式(10)所示的紫杉醇：其中：
R1是羟基；
R2是氢或羟基；
R2′是氢或氟；
R3是氢，羟基或乙酸基；
R4是芳基，取代的芳基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基或叔-丁氧基；
R5是C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基或Z-R6；
Z是一个键，C1-6的烷基或C2-6链烯基；
R6是芳基，取代的芳基，C3-6环烷基，噻吩基或呋喃基。
这里所用的“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和碳链；例如包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，异戊基和正己基。“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的2-6个碳原子的直链或支链的碳链；例如包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，戊烯基和己烯基。“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的2至6个碳原子的直链或支链的碳链，例如包括乙炔基，丙炔基，丁炔基和己炔基，“芳基”是指含有6到10个碳原子的芳香烃基；例如包括苯基和萘基，“取代的芳基”是指至少被下列基团之一取代的芳基：C1-6酰氧基，羟基，卤素，C1-6的烷基，三氟甲基，C1-6烷氧基，芳基，C2-6链烯基，C1-6酰基，硝基，氨基或酰氨基。或(11)所示的蛇形霉素：
Figure C9410758900521
其中
R1是OH或O
R2是H或O
蛇形霉素可在C-3，C-4，C-8或C-15处为靶点，成为一酯或腙。式(12)所示的蒽环类抗生素：
Figure C9410758900522
其中
R1是-CH3，-CH2OH，-CH2OCO(CH2)3CH3或-CH2OCOCH(OC2H5)2
R2是-OCH3，-OH或H，
R3是-NH2，-NHCOCF3，4-吗啉基，3-氰基-4-吗啉基，1-哌啶基，4-甲氧基-1-哌啶基，苄胺，二苄胺，氰基甲基胺，1-氰基-2-甲氧乙胺或NH-(CH2)4-CH(OAc)2；
R4是-OH，-OTHP，或-H和
R5是-OH或-H，条件是当R4是-OH或-OTHP时，R5不是-OH。
本领域技术人员可知式(12)所示结构包括的化合物是药或是药的衍生物，它们具有本领域的通用名或俗名，下面的表I列举了一些蒽环类药物和它们的通用名或俗名，它们均在本发明中优选使用。
表I所示的化合物中，最为优选的药物为亚德里亚霉素，亚德里亚霉素(此处也指“Dox”)是当式I中R1为CH2OH，R3为-OCH3，R4为-NH2，R5为-OH和R6为-H时的蒽环类。
Figure C9410758900541
                                                  表I化合物                        R1                    R3        R4                   R5     R6柔红霉素a                     CH3                   OCH3      NH2                  OH      H亚德里亚霉素                  CH2OH                 OCH3      NH2                  OH      H阿霉素双乙氧乙酸酯            CH2OCOCH(OC2H5)2  OCH3      NH2                  OH      H洋红霉素                      CH3                   OH         NH2                  OH      H去甲氧柔红霉素(Idarubicin)    CH3                   H          NH2                  OH      H差向亚德里亚霉素(Epirubicin)  CH2OH                 OCH3      NH2                  H       OH去羟阿霉素(Esorubicin)        CH2OH                 OCH3      NH2                  H       HTHP                           CH2OH                 OCH3      NH2                  OTHP    HAD-32                         CH2OCO(CH2)3CH3   OCH3      NHCOCF3              OH      H吗啉并-Dox                    CH2OH                 OCH3      
Figure C9410758900542
             OH      H氰基-吗啉并-Dox               CH2OH                 OCH3      
Figure C9410758900543
             OH      HDAPDox                        CH2OH                 OCH3      -NH(CH2)4CH(OAc)2 OH      Ha″Daunomycin″是柔红霉素的另一名称
最为优选的药物为紫杉酚，丝裂霉素C和式(12)所示的蒽环类抗生素试剂，在前面已有描述。
                     配体
“配体”包括与一受体或与所给靶细胞群相关的其它接受部分进行特定结合的或活性相关的或络合的其范围内的任一分子。这种通过结合物中的连接体与药物部分相连的细胞反应活性分子可以是任一和细胞群结合、络合或反应的分子，试图将这一细胞活性分子经药学上或其它生物化学上的改变，使它具有一自由的活化巯基或可被改变成为含有巯基的基团。细胞活性分子将治疗活性药物部分运送至特定的配体可与其反应的靶细胞群。这种分子包括大分子量的蛋白质如例如抗体，小分子量蛋白质，多肽或肽配体和非肽基配体，但不仅仅限于这些。
可用于形成本发明结合物的非免疫活性蛋白，多肽或肽配体可包括但不局限于转铁蛋白，表皮生长因子(“EGF”)，蛙皮素，促胃液激素，促胃液激素释放肽，血小板生成因子，IL-2，IL-6，肿瘤生长因子(“TGF”)，如TGF-α和TGF-β，牛痘生长因子(“VGF”)，胰岛素和类胰岛素生长因子I和II。非肽基配体可包括例如碳水化合物，外源凝集素和来自低密度脂蛋白的脱辅基蛋白。
免疫活性配体包含一抗原识别的免疫球蛋白(也指“抗体”)，或其抗原识别片断。特别优选的免疫球蛋白是那些能识别与肿瘤相关的抗原的免疫球蛋白。所用的“免疫球蛋白”可指任一已知类型或亚类的免疫球蛋白象IgG，IgA，IgM，IgD，或IgE这样的免疫球蛋白。优选的是那些IgG类中的免疫球蛋白。免疫球蛋白可以来自任一种。然而优选的免疫球蛋白是来源于人、鼠或兔的。并且，它可以是多克隆的或单克隆的，优选单克隆的免疫球蛋白。
正如所述，本领域技术人员将会赞同本发明还包括识别抗原的免疫球蛋白片段的应用。这些免疫球蛋白片段可包括例如Fab′，F(ab′)2，Fv或Fab片段或其它识别抗原的免疫球蛋白片段。例如可以通过蛋白水解酶的消化作用如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶消化作用，还原烷基化或重组技术来制备这些免疫球蛋白片断。制备这些免疫球蛋白片断的材料和方法对于本领域技术人员是众所周知。通常参见，Parham，J.Immunology，131，2895(1983)；Lamoyi et al.，J.Immunological Methods，56，235(1983)；Parham，id，53，133(1982)；and Mathew et al，id，50，239(1982)。
免疫球蛋白可以是一“嵌合抗体”，这是本领域所公知的一术语，另外，免疫球蛋白还可以是一“双重功能的”或“杂交”抗体，也就是说，一个抗体可以具有一个对抗原位点有特异性的臂，如象对肿瘤相关的抗原，同时它还具有另一能识别其它不同的目标的臂，例如对半抗原的识别，半抗原是或被键合为一种携带抗原的肿瘤细胞的致死物。而双重功能抗体是其每一个臂对将被治疗或生物改变的细胞的肿瘤相关的抗原的不同抗原决定基均具特异性。在任何情况下，杂交抗体则具有双重特异性，尤其是特定于所选半抗原的一个或多个结合位点，或特定于靶抗原的一个或多个结合位点，抗原例如与肿瘤有关的抗原，被感染的组织或其它疾病状态。
生物双功能抗体已有报道，例如在欧洲专利出版物申请号为EPAO105360中，这一领域的技术人员可以参阅。据述这种杂交或双重功能抗体可以通过细胞融合技术这样的生物学方法进行生产，也可以用化学方法进行生产，尤其是使用交联试剂或二硫键桥联试剂，这种抗体可由整个抗体和/或它们的片断组成。获得这种杂交抗体的方法已公开，例如PCT申请WO83/03679，出版于1983年10月27日；和公开的欧洲申请EPAO217577，出版于1987年4月8日，这两份申请在此均作为参考文献。特别优选的双重功能抗体是通过生物学的“多杂交瘤”或“四杂交瘤”(“polydoma”或“quadroma”)方法得到的，或是用双一(马来酰亚胺基)-甲基醚(“BMME”)这样的交联试剂或其它本领域所熟知的交联试剂进行化学合成的。
另外，免疫球蛋白可以是单链抗体(“SCA”)，它们可以含有一个单链的Fv片断(“SCFv”)其中可变轻区(“VL”)和可变重区(“VH”)由肽键或二硫键相连。免疫球蛋白也可含有单一的VH区(dAbs)，它们具有与抗原结合的活性。见，eg，G.Winter andC.Milstein，Nature，349，295(1991)；R.Glockshuber et al.Biochemistry 29，1362(1990)；and，E.S.Ward et al.，Nature341，544(1989)。
本发明尤其优选的是嵌合单克隆抗体，特别是那些对肿瘤相关抗原具有特异性的嵌合抗体。这里所用的“嵌合抗体”是指含有一可变区，即结合区，的单克隆抗体，它来自于一个来源或一个种，并且至少是来自不同源或种的一个不变区的一部分。通常以DNA重组技术制备。在该申请中特别优选的是含有一个鼠可变区和一个人不变区的嵌合抗体。因为特别是在人体疗法中，这种抗体可以很快被制备，且与纯种鼠单克隆抗体相比具有较少的免疫原性。这样的鼠/人嵌合抗体是含有编码鼠免疫球蛋白可变区的DNA片断和编码人免疫球蛋白不变区的DNA片断的免疫球蛋白基因被表达的产物。本发明其它形式的嵌合抗体是将原始抗体进行修饰或改变得到的类或亚类。这种“嵌合”抗体也称为“类转换抗体”。生产嵌合抗体的方法包括传统的DNA重组技术和基因转染技术，这些技术在本领域是公知的。见eg.Morrison，S.L，et al，Proc.Nat′lAcad.Sci.，81，6851(1984)。
“嵌合抗体”包含了一个概念，即“适应人体的抗体”也就是说这些抗体的结构骨架或“互补性决定区”(“CDR”)，是已被修饰上含有一和母体免疫球蛋白的CDR相比具有不同特异性的免疫球蛋白的“CDR”，在优选实施例中，一鼠CDR被移植入人体的结构骨架区域，制备得“适应人体的抗体”，见eg，L.Riechmann，et al.，Nature 332，323(1988)；M.S.Neuberger，et al.，Nature 314，268(1985)。特别优选的CDR是符合那些可识别上述抗原的序列的，这些抗原是相应于上述嵌合抗体和双功能抗体的。读者可参见EPAO239400(1987年9月30日公开)，此处引为参考文献，它告诉人们CDR修饰的抗体。
本领域技术人员会认识到双功能嵌合抗体是可以制备的，它不仅具有嵌合或适应人体的抗体的低免疫原性的优点，还具有上述双功能抗体的灵活性的优点，尤其是对于治疗过程。这种双功能嵌合抗体可以通过例如用交联试剂这样的化学合成法和/或上述形式的重组方法进行合成。任何情况下，本发明都不应被认为是只限于用任一特殊方法生产一抗体这一范围，无论抗体是双功能的，嵌合的，双功能嵌合的，适应人体的或一抗原识别片断或及衍生物。
另外，本发明在其范围中还包含免疫球蛋白(如上述所定义)或免疫球蛋白片断使其融合形成活性蛋白，如一种这类形式的酶公开于Neuberger，et al.PCT申请中，WO86/01533，1986年3月13日出版，这种产品的公开文本在此被引为参考文献。
正如所述的，“双重功能的”，“融合的”，“嵌合的”(包括适应人体的)，和“双重功能的—嵌合的”(包括适应人体的)抗体结构在其各自的序列中也包括含有抗原识别片断的结构，正如本领域技术人员将会认识到，可以通过对完整的双重功能的，嵌合的，适应人体的或嵌合—双重功能的抗体进行传统的酶裂解的方法来制备这样的片断，然而，如果因为其结构特点完整抗体不易被裂解，可以用免疫球蛋白片断作为起始物质来制备所提出的那些结构，或者如果采用重组技术，则DNA序列本身可使其适于编码所需片断，这一片断当被表达时可用化学或生物学方法在体内或体外进行结合而制备得最终所需的完整的免疫球蛋白“片断”。这便是本文所使用的“片断”的概念。
进一步地，正如上面所述，本发明所用的免疫球蛋白(抗体)或其片断在自然界可以是多克隆的或单克隆的。而单克隆抗体是优选的免疫球蛋白，这样的多克隆或单克隆抗体的制备现已被本领域技术人员所熟知，当然这些人员完全有能力制备能用于本发明的有用的免疫球蛋白。见eg.G.Kohler and C.Milstein；Nature 256，495(1975)。另外，用这种杂交瘤生产的并且在本发明中有用的杂交瘤和/或单克隆抗体可以从美国典型培养物中心(“ATCC”)12301Parklawn Drive，Rockville，Maryland 20852这样的地方公开获得或者从例如Boehringer-Mannhein biochemicals，P.O.Box50816，Indianapolis，Indiana 46250购买。
用于本发明中的特别优选的单克隆抗体是那些识别肿瘤相关的抗 原的。这些 单克隆克抗体可举例如下，但并不仅限于这些：被 识别抗原位点   单抗隆抗体                 参考肺瘤              KS1/4             N.M.Varki， et  al.， Cancer  Res.
                                44：681，1984
              534，F8；604A9    F.Cuttitta， et  al.，in：G.L.
                                Wright(ed) Monoclonal
                                Antibodies  and  Cancer，Marcel
                                Dekker，Inc.，NY.，p.161，1984.鳞状肺            G1，LuCa2，       Kyoizumi  et  al.， Cancer  Res.，
              LuCa3，LuCa4      45：3274，1985.小细胞肺癌        TFS-2             Okabe  et  al.， Cancer  Res.
                                45：1930，1985.结肠癌            11.285.14         G.Rowland， et  al.， Cancer
              14.95.55          Immunol. Immunother.，19：1，
                                1985
              NS-3a-22，NS-10   Z.Steplewski， et  al.， Cancer
              NS-19-9，NS-33a   Res.，41：2723，1981.
              NS-52a，17-1A癌胚的抗原        MoAb 35 or        Acolla，R.S. et  al.， Proc.
              ZCE025            Natl.Acad.Sci.，(USA)，
                                77：563，1980.黑素瘤            9.2.27            T.F.Bumol and R.A.Reisfeld，
                                Proc.Natl.Acad.Sci.，(USA)，
                                79：1245，1982.p97               96.5              K.E.Hellstrom， et  al.，
                                MonoclonalAntibodies  and
                                Cancer， loc. cit.p.31.抗原T65           T101              Boehringer-Mannheim，
                                P.O.Box 50816，
                                Indianapolis，IN46250铁蛋白            Antiferrin        Boehringer-Mannheim，
                                P.O.Box 50816，
                                Indianapolis，IN 46250
              R24               W.G.Dippold， et  al.， Proc.
                                Natl.Acad.Sci.(USA)，
                                77：6114，1980成神经细胞瘤      P1 153/3          R.H.Kennet and F.Gilbert，
                                Science，203：1120，1979.
              MIN1              J.T.Kemshead in  Monoclonal
                                Antibodies  and  Cancer， loc. cit.
                                p.49.
              UJ13A             Goldman  et  al.， Pediatrics，
                                105：252，1984.神经胶质瘤        BF7，GE2，CG12    N.de Tribolet， et  al.，in
                                Monoclonal  Antibodies  and
                                Cancer， loc. cit.p.81
神经节苷脂       L6                 I.Hellstrom  et  al.
                                    Proc. Natl  Acad. Sci.  (U.S.A)
                                    83：7059(1986)；U.S.Pat.Nos.
                                    4,906,562，issued March 6，1990
                                    and 4,935,495，issued June 19，
                                    1990.
                 Chimeric L6        U.S.Ser.No.07/923,244，filed
                                    oct.27，1986，equivalent to PCT
                                    Patent Publication，WO 88/03145，
                                    published May 5，1988.
路易士Y          BR64               U.S.Ser.Nos.07/289,635，
                                    filed December 22，1988，and
                                    U.S.Ser.No.07/443,696，filed
                                    Nov.29，1989，equivalent to
                                    European Patent Publication，EP
                                    A 0 375 562，published June 27，
                                    1990.
岩藻糖基化的     BR96，Chimeric     U.S.Ser.Nos.07/374,947，filed
Lewis Y          BR96               June 30，1989，and U.S.Ser.
                                    No.07/544,246，filed June 26，
                                    1990，equi-valent to PCT Patent
                                    Publication，WO 91/00295，
                                    published January 10，1991.
乳腺癌           B6.2，B72.3        D.Colcher， et  al.，in
                                    Monoclonal  Antibodies  and
                                    Cancer， loc. cit.
                                    p.121.
成骨肉瘤         791T/48，          M.J.Embleton， ibid，p.181
                 791T/36
白血病           CALL 2             C.T.Teng， et  al.， Lancet，
                                    1：01，1982
                 anti-idiotype      R.A.Miller， et  al.， N.Eng.J.
                                    Med.，306：517，1982
卵巢癌           OC 125             R.C.Bast， et  al.， J.Clin.
                                    Invest.，68：1331，1981.
前列腺癌         D83.21，P6.2，     J.J.starling， et  al.，in
                 Turp-27            Monoclonal Antibodies  and
                                    Cancer， loc. cit.，p.253
肾癌             A6H，D5D           P.H.Lange， et  al.， Surgery，
                                    98：143，1985.
在最为优选的实施例中，含有配体的结合物是源于BR96这一嵌合抗体，“ChiBR96”，公开于美国系列申请No.07/544,246，申请日为1990年6月26日，相当于PCT公开申请号为WO91/00295，1991年1月10日公开出版。ChiBR96是一内在化的鼠/人嵌合抗体，正如所表明的它对于fucosylated路易斯Y抗原是具有活性的，所述抗原被那些源自胸癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌人体癌细胞所表达。表达的嵌合BR96和被认为是ChiBR96的杂交瘤已遵照布达佩斯条约的规定于1990年5月23日保藏于美国典型培养物中心(“ATCC”)，12301，ParklaWnDrive，Rockville，Maryland 20852。以ATCC HB.10460这一号码可获得这种杂交瘤样品。另外，ChiBR96从其母体BR96滋生。表达BR96的杂交瘤已遵照布达佩斯条约的规定在1989年2月21日保藏于ATCC，登记号为HBl0036，对所期望的杂交瘤进行培养然后用本领域所熟知的标准方法从细胞培养物上清液分离出最终抗体。见eg.“Monoclonal Hybridoma Antibodies：Techniquesand Applications；Hurell(ed.)(CRC Press，1982)。
因此，上所使用的“免疫球蛋白”或“抗体”包括了上面所提出的所有的这一含义的免疫球蛋白/抗体的形式或结构。
                      结合物的制备
本发明的结合物可通过一连接体将药物部分连在抗体上来制备，所述连接体是由肽序列和一自动去除间隔基构成的，所述肽序列可以用组织蛋白酶B，C和D这样的溶酶体酶裂解。
制备本发明化合物的方法是，在25°～45℃充N2约1～10小时条件下用二硫苏糖醇(DTT)溶液处理磷酸缓冲液或PBS中的抗体溶液。然后充N2条件下将该溶液用磷酸盐缓冲盐水(PBS)渗析(diafil-tered)，根据渗析(diafiltration)细胞的大小和溶液的体积渗析时间为1/2～12小时，直到洗脱液中不含SH基，然后用适量的蒸馏水中的肽-PABC-药物[基于Mab(用Ellman滴定测定)中的SH基数目]在0±10℃下处理15分钟到8小时。再将此溶液室温下放于PBS中渗析24小时，然后过滤，滤液用生物珠室温下振摇15分钟到8小时，接着再次过滤。
图1-11表明了示例化合物的合成，并用组织蛋白酶B进行了试验以确定含有肽序列和自动去除间隔基的最佳性质和与抗体的接合。
图12表明了与抗体载体结合的连接体化合物MC-Phe-Lys-PABC-Dox(50)的合成。在一有机/水溶剂混合物中将Fmoc—Phe(43)的NHS活化酯与Nε-Mtr-Lys(42)偶联，得到-二肽Fmoc-Phe-Nε-Mtr-Lys(44)。然后用EEDQ使上面所得产物与对—氨苄醇偶联生产出醇 45。用二乙胺脱去Fmoc基，自由N-末端的Phe与MC-NHS偶联得到马来酰亚胺肽醇 47。加入碳酸双—对硝基苯酯提供了活化的碳酸酯 48，室温下对—硝基苯基NMP中被Dox取代。所得到的物质MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PABC-Dox(49)在CH2Cl2中用二氯乙酸/苯甲醚处理进行脱保护1小时以定量产率得到50。
图13表明由活化的碳酸酯48合成含MMC连接体化合物MC-Phe-Lys-PABC-MMC(52)。MMC的氮丙啶氮的亲核性不够，不能直接取代48中的对—硝基苯酚；但是在10倍过量的HOBt存在下，一些相应的HOBt的活化酯生成，而且它们具有足够的活性与MMC反应。 51的脱保护中使用氯乙酸代替二氯乙酸，这是因为MMC对酸敏感。
图14表明了含紫杉醇连接体化合物MC-Phe-Lys-PABC-7-紫杉醇(5S)的合成。马来酰亚胺肽醇 47经21-Mtr-紫杉醇-7-氯甲酸酯(由 53制备)处理得到MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PABC-7-紫杉醇( 54)用氯乙酸将它脱保护得到 55。
图15表明了含瓜氨酸连接体化合物Mc-Val-Cit-PABC-Dox(62)的合成，采用如上面 49中所描述的必要的步骤，不用进行侧链脱保护反应。
图16表明了含有一附加的氨基已酰基间隔基的连接体化合物的制备，间隔基的设计目的在于将酶裂解位点从大抗体上移开。制备Mc-NH-C-Phe-Lys-PABC-Dox( 72)时所采取的必要的步骤与合成 50和 55的一样。
图17表明了含有MMC的连接体化合物MC-Phe-Lys-GABA-MMC( 78)的合成，它以GABA间隔基取代了PABC。它的制备与上面52所描述的基本一样。
图18表明了有潜在的蛋白酶—活性的可的松的药物前体，Z-Phe-Lys-可的松( 81)，它的制备基本MC-Phe-Lys-PABC-Dox(50)的一样。
图19表明了含有碳酸紫杉醇-21-乙酯的连接体化合物的合成，它是紫杉醇的一活性前体药物。CT-2214
                图1
Figure C9410758900651
CT-2214
                  图2CT-2214
                 图3CT-2214
                 图4
Figure C9410758900681
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                 图5CT-2214
                 图6CT-2214
                 图7CT-2214
                 图8CT-2214
                 图9CT-2214
                 图10
Figure C9410758900741
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                 图11CT-2214
                 图12
Figure C9410758900761
CT-2214
                 图12—续
Figure C9410758900771
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                 图12—续
Figure C9410758900781
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                 图12—续CT-2214
                 图13CT-2214
                 图14
Figure C9410758900811
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                 图15
Figure C9410758900821
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                 图15—续
Figure C9410758900831
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                 图16
Figure C9410758900841
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                 图16—续CT-2214
                 图17CT-2214
                 图17—续
Figure C9410758900871
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                 图18CT-2214
                 图19
Figure C9410758900891
生物活性
对本发明的代表性结合物在体内体外均进行了试验以确定其生物活性。在这些试验中，通过测试结合物抵御人癌症病源的细胞的细胞毒性来测定作为细胞毒性药物结合物的药效。下面描述了所作的典型试验和所得结果。本技术领域人员将会发现，任一表达所需抗原的肿瘤系均可代替下列分析中所用的特定的肿瘤系。
                     试验I
             游离Dox的组织蛋白酶B释放
300μl的上述结合物溶液用PH5.0的乙酸盐缓冲液(25mM+1mMEDTA)进行稀释至1ml，至最终PH为5.3。这一溶液于约37℃下保温，同时将6μl的组织蛋白酶B溶液(见下2)于室温下和20μl的活化溶液(见下2)一起保温约15分钟。然后用PH5.3的结合物溶液对酶溶液进行处理，混合物于约37℃下保温。定期移去去25μl的等份溶液并以50μl的冷甲醇稀释以沉淀蛋白，离心样品并将液体注入HPLC(C-18柱；80∶20甲醇/PH2.8的三乙基铵甲酸缓冲液；1ml/min；495nm检测波长)。注入已知浓度的Dox对峰的面积进行校准。根据93％的Dox的理论释放值确定游离Dox的释放的半寿期约为3小时(一些游离Dox可能和蛋白质一起沉淀出去)。
                    试验II
               人体血浆的稳定性
用新抽取的人的血浆将300μl结合物溶液稀释至1ml，混合物于约37℃下保温。25μl的等份溶液被定期移走，并用5μl的冷甲醇稀释。离心样品并将液体注入HPLC(条件同上)。分开的血浆样品与1％和2％理论释放值的游离Dox一起保温几分钟，并用同样方式进行处理。游离DOX被成功地检测并在这些水平下是定量的，7.5小时之后从血浆中的结合物中检测不到游离的DOX。(半寿期＞375小时)。
                   试验III
     组织蛋白酶B对Z-Phe-Lys-PABC-DOX的去遮蔽
将牛脾组织蛋白酶B(Sigma，EC3.4.221 MWCa.4,0000)(10单位)溶于1mlPH5.0醋酸盐缓冲液中(25mM醋酸盐+1mMEDTA)，得到一溶液约13.7M。6μl的该酶溶液与一12μl的活化溶液(30mM的二硫苏糖醇和15mMEDTA)一起室温下保温15分钟。在其中加入已于约37℃下保温的2mlPH5.0的醋酸盐缓冲溶液(25mM的醋酸盐和1mM的EDTA)，然后再加入8μl的10mM的Z-Phe-Lys-PABC-Dox甲醇溶液([底物]＝40μM，[组织蛋白酶B]＝Ca.41nM)。混合物于约37℃下保温，定期移出等份，并注入HPLC(C-18柱；80∶20甲醇/PH2.8的三乙基铵甲酸盐(50mM)缓冲液；1ml/min；495mn检测波长)游离Dox的释放的半寿期测为7～9分钟。
                      试验IV
                  人体血浆的稳定性
将4μl的10mM的Z-Phe-Lys-PABC-Dox溶液溶于1ml新抽取的人血浆中，定期移走50μl的等份溶液并以100μl冷甲醇稀释。样品离心后，将所得液体注入HPLC(条件同上)。向各血浆样品中加入足够量的Dox，得到从底物1％的理论释放。用同样的方法进行了成功的检测。7小时后在血浆中没有从Z-Phe-Lys-PABC-Dox中检测到游离的DOX(半寿期＞350小时)。
                      试验V材料及方法
人体肿瘤细胞系L2987是从I.Hellstrom(Bristol-Myers Squibb，Seattle WA)得到的肺腺癌系。HCT116结肠直肠癌系是从M.Brattain(Baylor Inst.，TX)得到的。A2780是从K.Scanlon(National Cancer Institute)得到的卵巢癌系。结合分析
用间接免疫荧光法进行结合分析。简单而言，用PBS中的胰蛋白酶/EDTA(GIBCO，Grand Island，NY)收集对数期的靶细胞。在含有1％牛血清白蛋白的PBS中洗涤细胞两次(BSA，SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO)并重新悬浮于含1％BSA的PBS中，悬浮量为1×107/ml。并且0.1％的NaN3细胞(0.1ml)与不同抗体(0.1ml于40ugMAb/M1)混合，并于约4℃下保温约45分钟。细胞在0.1ml的适当浓度的兔抗-人IgG(Cappel Laboratories，Cochranville，PA，Fab′s fragment)中洗涤2次并重新悬浮。细胞在4℃左右保温约30分钟，洗涤2次并保持于冰上，直到置于EPICS753荧光活化细胞分类装置计数器上进行分析，数据以荧光强度(FI)：特定最小对照抗体的平均槽数表示。
体外细胞毒性分析，用胰蛋白酶-EDTA(GIBCO，Grand Island，NY)采集人体癌细胞的单层培养物，对细胞进行计数并将它们重新悬浮于含10％的热失活的胎儿的腓肠血清(RPMI-10％FCS)的RPMI-1640中，1×105/ml。细胞(0.1ml/每孔)被加入到具有96孔的微滴盘的每个孔中，并于含5％CO2的潮湿的空气中37℃左右下保温一昼液。从盘上移去介质，一系列的Dox或Mab-Dox结合物稀释液被加入井中。所有稀释液以一式四份进行，细胞暴露于Dox或MAb-Dox结合物中，在潮湿的含5％CO2的空气中37℃左右保持约2小时。然后盘被离心(200×g，5分钟)，药物或结合物被移走，细胞用RPMI-10％FCS洗涤3次。细胞又在RPMI-10％FCS(37℃，5％CO2)中培养48小时，这时将细胞用1.0uCi/孔的3H-胸苷(New England Nuclear，Boston，MA)脉冲约2小时。将细胞收集在玻璃纤维板上(Skatron Instruments，Inc.Sterling，VA)，干燥，并测定过滤片上结合的3H的放射性(β-Plate Scintillation Counter，PharmaciaLKBBiotechnology，Piscataway，NJ)。通过对比所处理样品的CPM平均值和未处理的对照样品的CPM平均值来测定对3H-胸苷吸收的抑制性。结果
结合分析：用直接免疫荧光法来评估L2987，A2780和HCT116人体癌症系对BR96抗原的表达。如图1所示，L2987肺系表达了BR96抗原的最大密度(FI＝172.8)，A2780卵巢系在较低密度(FI＝103.2)表达BR96，HCT116结肠系没有表达明显量的BR96抗原(FI＝0)。
BR96-Dox肽连接体结合物的细胞毒性：BR96-Dox肽的免疫结合物的体外效能用平行地对L2987，A2780，和HCT116人体癌症系数据来评估。如上所述，这些细胞表现出不同的BR96抗原密度(L2987＞A2780＞＞HCT116)。还进行了未结合的亚德里亚霉素评价。如图2所示，BR96-Dox结合物和未结合的Dox结合物对于L2987肺系的效力是一样的。 BR96-DOX结合物对于A2780卵巢系的效力比未结合的Dox大约小50倍。BR96-Dox结合物对不具抗原性的HCT116系没有活性。然而，正如所表明的这一系对于未结合的Dox是敏感的，这些数据证明了BR96-Dox结合物的体外效力和BR96抗原的决定基浓度的直接相关性。总之，BR-96-Dox结合物证明其体外的抗原特异的细胞毒性，以及结合物的效力与被不同细胞系表达的BR96抗原的密度是相关的。
                     试验VI
BR96-PEP-Dox结合物(MR＝4.41)在体内抗L2987人肺癌异种移植物的作用评估(见表1)。当肿瘤约75mm3大小时，肿瘤移植14天后开始治疗。
BR96-PEP-Dox结合物是活性的相当于Dox/注射等量的1.25-20mg/kg剂量是可接受的。在这第一次实验中没有进行高剂量的评估。如表1所示BR96-PEP-Dox结合物在剂量为≥2.5mg/kg等量的Dox/注射时比优化的Dox的活性要高得多。给药量为1.25mg/kg的BR96-PEP-DOX结合物的活性与给药量为8mg/kg的未结合的Dox活性是相似的。这些数据表明了BR96-PEP-Dox结合物的体内效力与BMS-182248是相似的。每当一未结合的(IgG-PEP-Dox)结合可被制备时，肽-Dox结合物对于抗原-特异性的抗肿瘤活性将会被评估。
                           表1
BR96-Dox肽结合物抗/L2987人体肿瘤异种移植物的抗肿瘤活性
 剂量/注射
 (mg/kg)                           肿瘤消退百分数％
                      杀死细胞治疗       DOX      BR96               完全    部分    鼠的数目
                      的对数值DOX        8        -      2.4          10       0         10
       6        -      1.5          0        0         10
                                                       10BR96-DOX   20       1250   ＞7          100      0         9
       10       625    ＞7          89       11        10
       5        312    ＞7          100      0         10
       2.5      156    ＞7          90       10        10
       1.25     78     2.4          10       10        10
       0.63     39     0.3          0        0         10
       0.31     20     0.2          0        0         10
上述试验的结果表明本发明的化合物是高效的抗肿瘤药剂。它们通过一特异性的标靶机制在体外杀死肿瘤细胞，其中连接的MAb BR96是标靶部份，正如下面事实所表明的，用来表达高水平的可被MAb识别的抗原的细胞被有效地杀死；抗原较少的细胞被杀死的有效性要小些，没有抗原的细胞没有被杀死。因为所有这三类细胞对Dox均敏感，这些结果是来自于不同的结合于细胞之后的Dox的释放，而不是源于Dox对于不同细胞系的不同的毒性。通过组织蛋白酶B，一种溶酶体蛋白酶，从肽链连接体和完整的免疫结合物上迅速释放自由Dox这一发现，支持了本发明的作用机理。因为人体血液中的外来蛋白酶既不能从肽连接体上释放Dox，也不能从完整的免疫结合物上释放Dox，由此可以推断免疫结合物能完整地抵达人体肿瘤细胞，中途而不释放出自由Dox。最后，长有肿瘤的小鼠的体内实验表明，本发明免疫结合物可使抗原阳性肿瘤得到缓和，比起自由Dox对宿主具有较高的效力和较少的毒性。
因此，在本发明的实施例中，提供了一种治疗瘤疾的方法，包括对需要这种治疗的热血动物给药，给予治疗上有效量的或生物功能修饰量的式(I)所示的结合物。正如所推定的，所使用的特殊的结合物决定于所要治疗的疾病或所要修饰的生物系统。特别地，本领域技术人员将会选择一种特殊的配体和药物来制备式(I)所示的结合物，它对于所治疗的疾痛具有特异性或可以对所需要的生物功能进行改变。
为达这一目的，一个特别优选的结合物是一免疫结合物，其中药物部分是亚德里亚霉素，配体部分选自BR96，嵌合BR96和其抗原识别片断。这一实施例最优选配体是嵌合BR96和它的抗原识别片断。
在另一实施例中，提供了一种制备式(I)所示的化合物的方法，如前文所定义。
本发明的结合物是以药物制剂形式给药于病人，制剂包含一式(I)所示的结合物和一药物上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。正如所用的，“药物上可接受的”是指那些用于治疗或诊断热血动物的试剂，热血动物包括例如人，马，猪，牛，鼠，犬，猫或其它哺乳动物，还有鸟或其它热血动物。优选的给药方式是非肠道的，尤其以静脉内，肌肉内，皮下，腹膜内或淋巴内途径给药。这些配方制剂可用本领域所熟知的载体，稀释剂或赋形剂来制备。在此方面，请看eg.Reimhgton′s Pharmaceutical Sciences，16th ed.，1980，MackPublishing Company，edited by Osol et al.这种组合物可包括蛋白质，如血清蛋白，例如人血清蛋白，缓冲液或象磷酸盐这样的缓冲物质，其它的盐或电解质等等此类物质。适宜的稀释剂可包括如无菌水，等渗盐水，稀的葡萄糖水溶液，多羟基醇或这类醇的混合物，如甘油，丙二醇，聚乙二醇及其同类物质，配方中可含有保存剂如苯乙醇，对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯，乙基汞硫代水杨酸钠及其相似的物质。如需要的话，配方中可包括0.05％～约0.20％(重量百分比)的抗氧化剂，如焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
静脉内给药时，配方优选配制给予病人的药量将是从1～约250g的所需结合物。最好给药范围为约4g～25g的结合物。本发明的结合物在一个较宽的剂量范围内均是有效的，剂量决定于一些因素如所要治疗的症状或所要修饰的生物效果，结合物给药方式，病人的年龄、体重和状态，还有治疗医生所决定的其它一些因素。因此，对任一病人的给药量必须取决于各自特定的情况。
本说明书中所引用的所有的出版物表明了本申请所属领域的技术水平。每一出版物在这里作为参考文献并指明了它的引用出处。
本领域技术人员将会理解，虽然在下列制备和实施例中对特定的反应试剂和反应条件进行了概述，在本发明的精神和范围之内的那些修饰均可实施。下面的制备和实例用以进一步说明本发明。
                   实施例1
        碳酸烯丙基对硝基苯基酯(Allyl-P
        -nitrophenyl carbonate)的制备(1)
室温下用氯甲酸对硝基苯酯(1.482g，1当量)处理烯丙醇(0.5ml，7.35mmoles)的二氯甲烷溶液(3ml)。并向其中加吡啶(0.6ml，1当量)的二氯甲烷(2ml)溶液，滴加10分钟。室温下约5小时后，用15％柠檬酸、水和盐水洗涤该混合物，干燥并蒸发得到一种浓稠的淡黄色油。把该淡黄色油在硅胶柱上用10-50％EtOAc/己烷洗脱进行色谱分离得到灰白色晶体产物(1.542g，94％)。
1H-NMR(CDCl3)：σ4.78(2H，d，CH2-O)，5.40(2H，q，Vinyl基CH2)5.99(1H，m，vinyl CH)，7.37和8.26(4H，2×d，Ph)；
MS(DCI)：224(MH)+；
对C10H9NO5计算分析：
      C-53.82，H-4.06，N-6.28
实测：C-53.73，H-4.03，N-6.23。
                  实施例2
Nα-Boc-Nε-alloc-Lys(2)的制备
室温下将Boc-Lys(8.4414g，34.27mmoles)和NaHCO3(2.88g，1当量)的水(50ml)溶液加到碳酸烯丙基—对硝基苯基酯(1)(7.649g，1当量)的DME(50ml)中。室温下搅拌混合物过夜，然后加水(80ml)并用乙醚(3×50ml)萃取。用10％柠檬酸将水相酸化到PH2，然后用EtOAc(3×80ml)萃取。用水和盐水洗涤化合并的有机组分，干燥并蒸发得到一种白色固体。将其用乙醚(100ml)处理并把所得到的混合物超声处理约15分钟而溶于对硝基苯酚中，然后经过滤收集该固体(10.303g，91％)，并用乙醚反复洗涤。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.41(9H)，S，t-Bu)，
       1.49和1.70(6H，m，Lysc(H2)，3.13(2H，m，Lys N-CH2)
       4.25(1H，m，CH)，4.52(2H，d，allyl O-CH2)，
       5.24(2H，q，Vinyl CH2)，5.87(1H，m，Vinyl CH)；
        MS(DCI)：331(MH+)，275(MH+-C4H8)。
                   实施例3
        Nε-Alloc-Lys-TFA(3)的制备
室温下用TFA(19ml)处理Nα-Boc-Nε-alloc-Lys 2(9.94g，30mmoles)的CH2Cl2(50ml)溶液。该混合物稍作超声处理，然后搅拌约1小时。在约40℃下蒸去溶剂并用乙醚(75ml)研制所得到的黄色胶状物，得到一种白色固体(8,58g，83％)。
1H-NMR(D2O)：σ1.46和1.87(分别为4H和2H，m，Lys CH2)，
       3.11(2H，m，N-CH2)，3.80(1H，t，LysCH)，
       4.51(2H，br s，allyl O-CH2)，5.22(2H，q，VinylCH2)，5.90(1H，m，VinylCH)；MS(DCI)：231(MH)+；
对C12H19N2O6F3计算分析为：
      C-41.86，H-5.56，N-8.14；
实测：C-42.30，H-5.52，N-8.29。
                      实施例4
                Z-Phe-NHS(4)的制备
在约0℃温度下用DCC(7.98g，1.05当量)处理Z-Phe(11.03g，36，85mmoles)和NHS(4.45g，1.1当量)的THF(50ml)溶液。几分钟后出现大量白色沉淀。把该混合物加温到室温并搅拌约16小时。滤除固体DCU副产物，并蒸发滤液。把所得到的浓稠无色油溶于CH2Cl2(80ml)中。静置该混合物一小时然后过滤除去另外的DCU。蒸发滤液并在真空下干燥所得的无色透明物约3小时，得到一种使用时不需进一步纯化的泡沫固体(14.023g，96％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ2.88(4H，S，NHS CH2)，
        3.27(2H，m，Phe CH2)，4.70(1H，m，Phe CH)，
        5.13(2H，S，Z CH2)，7.27(10H，m，Ph)。
                实施例5
       Z-Ph-Nε-alloc-Lys(5)的制备
室温下用Nε-alloc-Lys-TFA(2.54g，1.05当量)和NaHCO3(1.24g，2.1当量)的水(30ml)溶液处理Z-Phe-NHS( 4)(2.783g，7.021mmoles)的DME(30ml)液。把该混合物在室温下剧烈搅拌2天。经过滤除去少量DCU并用水(50ml)稀释滤液，然后用15％柠檬酸将滤液酸化为PH3。用EtOAc(3×80ml)萃取所得混合物并用水和盐水洗涤合并的有机相，干燥，蒸发得到透明固体。将其用乙醚(150ml)浸渍，超声处理并在水浴中(50℃)加热。冷却后立即过滤收集并用乙醚洗涤白色固体产物(2.79g，78％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.25、1.43、1.74和1.81
        (6H，m，LysCH2)，3.00(2H，m，Phe CH2)，
        3.08(2H，m，N-CH2)，4,43(2H，m，CO-CH)，
        4.48(2H，d，allylic O-CH2)，5.02(2H，m，Z CH2)，
        5.20(2H，q，Vinyl CH2)，5.84(1H，m，Vinyl CH)，
        7.22(10H，m，Ph)；MS(FAB)：512(MH+)，
        534(M+Na)+，556(M+K)+；
对C27H33N3O7计算分析为：
      C-63.39，H-6.50，N-8.21；
实测：C-62.98，H-6.48，N-8.21。
                       实施例6
          Z-Phe-Nε-alloc-Lys-PAB-OH(6)的制备
室温下用EEDQ(266.3mg，1.05当量)处理Z-Phe-Nε-alloc-Lys( 5)(524.7mg，1.026mmoles)和对—氨基苯甲醇(133mg，1.05当量)的THF(10ml)溶液。并在室温下将该混合物搅拌约16小时，在约30℃下把该混合物蒸干并用乙醚(15ml)研制残余物。过滤收集并用乙醚洗涤所得白色固体产物(591.6mg，94％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.25、1.42、1.59和1.77
         (6H，m，Lys CH2)，2.97(2H，m，Phe CH2)，3.06
         (2H，m，N-CH2)，4.37(2H，m，Phe和Lys CH)，
         4.46(2H，d，allyl O-CH2)，4.55(2H，S，Ph-CH2-OH)，4.98(2H，m，Z CH2)，5.18(2H，9，Vinyl CH2)，
         5.81(1H，m，Vinyl CH)，7.08和7.43(4H，2×d，PAB
         Ph)，7.11和7.23(10H，m，Z和PhePh)；
         MS(FAB)：617(MH)+，639(M+Na)+，655(M+K)+；
对C34H40N4O7计算分析：
      C-66.22，H-6.54，N-9.08，
实测：C-65.72，H-6.43，N-8.92。
                实施例7
   Z-Phe-Nε-alloc-Lys-PABC-PNP(7)的制备
室温下用氯甲酸对硝基苯酯(106mg，1.2当量)和吡啶(42.5μl，1.2当量)处理无水THF(8ml)中的Z-Phe-Nε-alloc-Lys-PAB-OH( 6)(269.6mg，437.2μmoles)。约6小时后TLC(硅胶；25∶1CH2Cl2/CH3OH)指示反应结束。加入EtOAc(25ml)和10％柠檬酸(25ml)。用水和盐水洗涤有机相，干燥并蒸发而得到黄色固体，将其在硅胶柱上用30∶1CH2Cl2/CH3OH洗脱来进行色谱分离得到灰白色固体产物(297.4mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.24、1.42、1.59和1.78
         (6H，m，Lys CH2)，.2.97(2H，m，N-CH2)，
         3.04(2H，m，Phe CH2)，4.38(2H，m，phe和Lys CH)，
         4.46(2H，d，allyl O-CH2)，5.01(2H，S，Z CH2)，
         5.17(2H，q，Vinyl CH2)，5.21(2H，S，PAB CH2-O)，
         5.37和5.80(各1H，m，Phe和Lys NH)，5.83
         (1H，m，Vinyl CH)，7.11和7.56(4H，2×d，PAB Ph)
         7.13和7.25(10H，m，Phe和ZPh)，7.35和8.10
         (各2H，d，PNP Ph)，9.23(1H，brs，PABNH)；
         MS(FAB)：782(MH+)，804(M+Na)+，820(M+K)+；对C41H43N5O11计算分析为：
      C-62.99，H-5.54，N-8.96；
实测：C-62.75，H-5.49，N-8.86。
                 实施例8
   Z-Phe-Nε-alloc-Lys-PABC-DOX(8)的制备
室温下用三乙胺(66μl，1.1当量)处理NMP(8ml)中的Z-Phe-Nε-alloc-Lys-PABC-PNP(7)(337.2mg，431.3μmoles)和Dox-HCl(275.2mg，1.1当量)。把混和物在暗处静置约2天。然后用10％i-Pr-OH/EtOAc(100ml)稀释混和物并用水(3×100ml)和盐水洗涤，干燥并蒸发得到橙色固体。将其在硅胶上用1)25∶1和2)15∶1的CH2Cl2/CH3OH洗脱进行色谱分离得到一种橙黄色固体产物(496.3mg，97％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.18(3H，d，Sugar CH3)，1.22、1.38、1.56和1.77(6H，m，Lys CH2)，1.74(2H，m，D环CH2)，2.23(2H，mgD环CH2)，2.95(2H，m，Sugar CH2)，3.02(2H，m，N-CH2)，3.53(1H，S，Sugar HO-CH)，3.80(1H，m，Sugar HN-CH)，3.99(3H，S，OCH3)，4.06(1H，m，Sugar CH3-CH)，4.39(2H，m，Phe和Lys CH)，4.43(2H，d，allyl O-CH2)，4.70(2H，S，PABCH2-O)，4.89(2H，m，Z CH2)，4.92(1H，m，anomeric CH)，4.96(2H，d，CO-CH2-OH)，5.15(2H，q，Vinyl CH2)，5.11、5.39(各1H，S，OH)，5.41(1H，br，DOX Ph-CH)，5.60和5.92(各1H，m，amideNH)，5.97(1H，m，Vinyl CH)，7.08和7.23(10H，m，Phe和ZPh)，7.13和7.40(4H，2×d，PABPh)，7.50，7.68和7.90(各1H，m，DOX Ph)，9.15(1H，br，S，PABNH)；MS(FAB)：1209(M+Na)+，1224(M+K)+；HRMS(FAB)：对C62H67N5O19精确质量计算为：1186.4509；
实测：1186.4463。
                 实施例9
   Z-Phe-Lys-PABC-DOX-HCl(9)的制备
室温下在氩气环境中用乙酸(3.5μl，2当量)然后用Bu3SnH(10μl，1.2当量)处理无水THF(1ml)中的Z-Phe-Nε-alloc-Lys-PABC-DOX( 8)(34.9mg，29.4μmoles)和(pph3)2PdCl2(0.6mg，3％)。把该反应物在室温下搅拌约1.5小时，然后用1MHCl的乙醚(60μl，2当量)进行处理。把该混和物在冰箱中存放约1小时，然后过滤收集橙黄色固体粗品并用乙醚反复洗涤。将固体用5∶1CH2Cl2/CH3OH洗涤经过玻璃料，然后蒸发滤液。在甲醇中(5ml)超声处理残余物使其尽可能溶解，然后滤除不溶性红色副产物。蒸发滤液得到一种橙红色固体(25.1mg，75％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.18(2H，d，Sugar CH3)，1.34、1.65和1.73(6H，m，Lys，CH2)，2.14(2H，m，Sugar CH2)，2.81(2H，m，CH2-NH3+)，3.76(1H，m，Sugar HO-CH)，3.98(3H，S，OCH3)，4.05(1H，m，HN-CH)，4.38和4.45(各1H，m，Phe和LysCH)，4.67(2H，S，CO-(CH2-OH)，4.85(1H，m，anomeic CH)，7.04和7.20(10H，m，Z和PhePh)，7.14和7.43(4H，m，PAB Ph)，7.30、7.69和7.92(各1H，m，DOXPh)；HPLC(C-18，15cm柱，8∶2MeOH/50mM Et3N-HCO2H
缓冲液(PH2.8)，1ml/分钟，495nm)：
单峰，保留时间7.1-7.2分钟；MS(FAB)：1102(MH+)，1124(M+Na)+；HRMS(FAB)：对C58H64N5O17精确质量计算为：1102.4297，
   实测：1102.4260。
                    实施例10
              Z-Val-NHS(10)的制备
用DCC(632mg，1.1当量)处理约0℃下在THF(20ml)中的Z-Val(699.4mg，2.78mmoles)和NHS(352.4mg，1.1当量)。该反应按上面Z-Phe-NHS(4)所描述的过程进行而得到不需纯化即可进行下一步反应的透明固体产物。
1H-NMR  σ1.03(6H，2×d，ValCH3)，2.31(1H，m，Val CH3-CH)
            2.82(4H，S，NHS CH2)，4.65(1H，ABQ，ValCO-CH)，5.12(2H，S，Z CH2)，5.30(1H，d，NH)，7.34(5H，m，Ph)。
                  实施例11
       Z-Val-Nε-alloc-Lys(11)的制备
把在DME(30ml)中的Z-Val-NHS(10)(约2.78mmoles)加到Nε-alloc-Lys-TFA( 3)(958.3mg，1当量)和NaHCO3(468mg，2当量)的水(20ml)溶液中。按以上Z-Phe-Nε-alloc-Lys( 5)所述方法进行反应得到白色固体产物(1.2855g，定量)。。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ0.89(6H，2×d，Val CH3)，
          1.30、1.42、1.62和1.81(6H，m，Lys CH2)，2.03(1H，m，Val CH3-CH)，3.07(2H，m，Lys N-CH2)，3.92(1H，ABq，LysCH)4.42(1H，m，Val CO-CH)，4.49(2H，d，allyl O-CH2)，5.06(2H，S，Z CH2)，5.19(2H，q，Vinyl CH2)，5.82(1H，m，Vinyl CH)，7.28(5H，m，Ph)；MS(FAB)：949(MH+)，971(M+Na)+，987(M+K)+；
对C23H33N3O7计算分析为：
      C-59.60，H-7.18，N-9.07；
实测：C-59.94，H-7.31，N-8.90。
                  实施例12
  Z-Val-Nε-alloc-Lys-PAB-OH(12)的制备
用EEDQ(345mg，1.1当量)处理室温下在THF(20ml)中的Z-Val-Nε-alloc-Lys( 11)(587.9mg，1.27mmoles)和对氨基苯甲醇(172mg，1.1当量)。并在室温下搅拌混和物16小时，按以上Z-Phe-Nε-alloc-Lys-PAB-OH( 6)所述方法操作得到白色固体产物(591.0mg，82％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ0.86(6H，m，Val CH3)，
   1.24-1.67(6H，m，Lys CH2)，2.03(m，1H，Val CH3-CH)，
   3.08(2H，m，LysN-CH2)，4.00(1H，m，Lys CH)，
     4.47(3H，m Val CO-CH和allyl O-CH2)，4.57(2H，S，
     PAB-CH2-OH)，5.05(2H，S，ZCH2)，5.19(2H，q，Vinyl CH2
     )，5.81(1H，m，Vinyl CH)，7.26和7.43(4H，m，PAB Ph)，7.
     30(5H，S，Z Ph)；MS(FAB)：569(MH)+，591(M+Na)+，607(M+K)+；
对C30H40N4O7-1/2H2O计算分析：
      C-62.38，H-7.15，N-9.70；
实测：C-62.40，H-7.22，N-9.79。
                       实施例13
       Z-Val-Nε-alloc-Lys-PABC-PNP(13)的制备
用吡啶(106μl，2.5当量)处理室温下在CH2Cl2(15ml)中的Z-Val-Nε-alloc-Lys-PAB-OH( 12)(297.4mg，523μmoles)和氯甲酸对硝基苯酯(264mg，2.5当量)。再在室温下搅拌该混和物约16小时。按以上Z-Phe-Nε-alloc-Lys-PABC-PNP(7)所述的方法进行操作得到白色固体产物(271.0mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ0.91(6H，m，Val CH3)，
      1.33-1.87(6H，Lys CH2)，2.02(1H，m，Val CH3-CH)，
      3.08(2H，m，Lys N-CH2)，3.95(1H，m，Lys CH)，
      4.41(1H，m，Val CO-CH)，4.48(2H，d，allyl O-CH2)，
      5.06(2H，S，Z CH2)，5.17(2H，q，Vinyl CH2)，
      5.20(2H，S，PAB CH2)，5.82(1H，m，Vinyl CH)，
      7.23和7.58(4H，m，PAB Ph)，7.30(5H，m，Z Ph)，
      7.38和8.31(4H，m，PNP，Ph)；MS(FAB)：734(MH)+，756(M+Na)+，772(M+K)+；
对C37H44N5O11精确质量计算为：734.3037；
实测：734.3036。
                实施例14
Z-Val-Nε-alloc-Lys-PABC-DOX(14)的制备
用三乙胺(52μl)处理室温下在NMP(12ml)中的Z-Val-Nε-alloc-Lys-PABC-PNP( 13)(260.0mg，354μmoles)和DOX-HCl(216mg，1.05当量)。把该混合物在暗处放置2天。按以上Z-Phe-Nε-alloc-Lys-PABC-DOX( 8)所述方法进行操作得到一种橙黄色固体产物(278.0mg，69％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ0.83(6H，m，Val CH3)，
      1.18(3H，d，Sugar CH3)，1.29、1.41、1.63和1.79(6H，m，Lys-CH2)，1.72(2H，m，D环CH2)，1.98(1H，m，Val CH3-CH)，2.14(2H，D-环CH2)，3.03(2H，q，Sugar CH2)，3.02(2H，m，Lys N-CH2)，3.52(1H，m，Sugar HO-CH)，3.76(1H，m，Sugar N-CH)，3.94(1H，m，Lys CH)，3.99(3H，S，O-CH3)，4.39(1H，m，ValCO-CH)，4.42(2H，d，allyl O-CH2)，4.69(2H，S，PABCH2)，4.88(2H，m，Z CH2)，5.01(2H，d，CO-CH2-OH)3，5.14(2H，q，VinylCH2)，5.18(1H，m，anomeric CH)，5.41(1H，br，DOX Ph-CH)，5.80(1H，m，Vinyl CH)，7.13和7.40(4H，PAB Ph)，7.26(5H，S，Z Ph)，7.32，7.70和7.93(各1H，m，DOX Ph)，9.25(1H，br，PAB NH)；MS(FAB)1160(M+Na)+，1176(M+K)+；
对C58H67N5O19的精确质量计算为：1160.4328；
实测：1160.4358。
                        实施例15
       Z-Val-Lys-PABC-DOX-HCl(15)的制备
室温下在氩气环境中用Pd(PPh3)4(氩气中，220μlPd2dba3(4.7mg，5.13μmoles)和PPh3(13.5mg，10当量)的THF(1ml)溶液)、乙酸(11μl，2.5当量)和三丁基氢化锡(30μl，1.5当量)处理THF(2ml)中的Z-Val-Nε-alloc-Lys-PABC-DOX( 14)(84.3mg，74.06μmoles)。室温下在暗处搅拌混和物约1小时，在此期间一种橙黄色固体开始形成。先用乙醚(2ml)再用1MHCl的乙醚(1ml)稀释该混和物，然后加入另外的乙醚(25ml)。把所得到的混悬液稍作超声处理然后过滤。反复用乙醚洗涤橙黄色固体然后溶于5∶1CH2Cl2/CH3OH中。向其中加入硅藻土(约2g)并蒸去溶剂。把所得到的固体干法装于硅藻土柱(100∶1CH2Cl2/CH3OH的浆)的顶端。用1)100∶1和2)10∶1CH2Cl2/CH3OH进行洗脱，得到一种橙黄色固体产物(58.5mg，72.4％)。
1H-NMR(选择性峰)(CDCl3/CD3OD)：
σ(烯丙基峰消失)，0.83(6H，m，ValCH3)，1.20(3H，d，SugarCH3)，2.02(1H，m，Val CH3-CH)，4.01(3H，S，O-CH3)，7.10-7.57(9H，m，Ph)，7.32、7.72和7.91(各1H，m，DOX Ph)；HPLC(C-18，15cm柱，8∶2MeOH/50mM Et3N-HCO2H缓冲液
(PH 2.8)，1ml/分钟，495nm)：单峰，保留时间6.1-6.4分钟，MS(FAB)1054(MH)+；
对C54H64N5O17精确质量计算为：1054.4297；
实测：1054.4283。
                   实施例16
             Alloc-D-Phe(16)的制备
用碳酸氢二烯丙酯(diallyl dicarbonate)(2.13ml，1.05当量)的DME(30ml)液处理D-Phe(2.0203g，12.29mmoles)和NaHCO3(1.08g，1.05当量)的水(30ml)溶液。室温下搅拌混合物约16小时，然后倒入15％柠檬酸中。用EtOAc(2×100ml)萃取所得到的混悬液。用水(3×100ml)和盐水洗涤合并的有机相，干燥并蒸发得到一种纯的足以进行下一步反应的无色泡沫物(3.002g，98％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ3.13(2H，AB q Phe CH2)，4.52(2H，d，CH2-O)，4.64(1H，q，Phe CH)，5.20(2H，q，VinylCH2)，5.85(1H，m，Vinyl CH)，7.21(5H，m，Ph)，MS(DCI)：250(MH)+，192(M-C3H5O)+；
对C13H15NO4-H2O计算分析为：
      C-58.42，H-6.40，N-5.24；
实测：C-58.81，H-5.87，N-5.36。
                      实施例17
             Alloc-D-Phe-NHS(17)的制备
用DCC(2.733g，1.1当量)处理0℃左右的Alloc-D-Phe(16)(3.002g，12.04mmoles)和NHS(1.525g，1.1当量)的二氯甲烷溶液。把冰浴温热到室温，在室温下搅拌该混和物约16小时。按以上Z-Phe-NHS( 4)所述的方法操作而得到一种无色泡沫产物(4.045g，97％)，该产物不需进一步纯化即可使用。
                        实施例18
                 Alloc-D-Phe-Phe(18)的制备
用Phe(1.263g，1.5当量)和NaHCO3(642.3mg，1.5当量)的水(20ml)溶液处理室温的Alloc-D-Phe-NHS( 17)(1.7654g，5.10mmoles)的DME(30ml)溶液。并在室温下搅拌该混合物约16小时。然后把该混合物倒入15％柠檬酸中(100ml)并用EtOAc(2×100ml)萃取所得到的混悬液。用水(3X)和盐水洗涤合并的有机相，然后干燥并蒸发得到一种无色透明物。在其中加入乙醚(30ml)并把该混和物在室温下超声处理约15分钟，然后在冰箱中存放约1小时。过滤收集该固体产物并用乙醚洗涤(1.6973g，84％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ2.83-3.16(4H，m，Ph-CH2)，4.45(2H，d，CH2-O)，4.63和4.89(各1H，m，N-CH)，5.21(2H，q，VinylCH2)，5.81(1H，m，VinylCH)，6.93-7.34(10H，m，Ph)；MS(DCI)：397(MH)+；
对C22H24N2O5计算分析为：
      C-66.65，H-6.10，N-7.07；
实测：C-66.42，H-6.19，N-7.09。
                    实施例19
        Alloc-D-Phe-Phe-NHS(19)的制备
用DCC(555mg，1.05当量)处理0℃的Alloc-D-Phe-Phe(18)(1.0151g，2.60mmoles)和NHS(324.2mg，1.1当量)的CH2Cl2(25ml)溶液。把冰浴温热到室温并搅拌混和物约18小时。过滤除去固体DCU并蒸发溶剂。把剩余物溶于EtOAc并用水(2X)和盐水洗涤该溶液，干燥并蒸发得到一种白色固体(1.2897g，100％)，该固体不需进一步纯化即可使用。
                    实施例20
        Alloc-D-Phe-Phe-Nε-alloc-Lys(20)制备
把Alloc-D-Phe-Phe-NHS( 19)(1.2897g，2.61mmoles)的DME(40ml)溶液加到Nε-alloc-Lys-TFA(945mg，1.05当量)和NaHCO3(461mg，2.1当量)的水(20ml)溶液中。室温下把混合物剧烈搅拌约16小时。按以上Alloc-D-Phe-Phe(18)所述的方法进行操作而得到一种白色固体粗品。将其混悬在乙醚中交替进行超声超和在约40℃下加热几分钟。然后把混合物在4℃左右存放2小时，滤出白色固体产物，并用冷乙醚洗涤(1.2046g，76％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)；σ1.21-1.94(6H，4Xm，Lys CH2)，2.79和2.91(各2H，m，PheCH2)，3.08(2H，m，N-CH2)4.29(1H，m，Lys CH)，4.38和4.59(各1H，m，Phe CH)，4.45和4.53(各2H，d，allyl O-CH2)，5.20(4H，m，Vinyl CH2)，5.85(2H，m，Vinyl CH)，7.06-7.27(10H，m，Ph)；MS(FAB)：609(MH)+，631(M+Na)+，647(M+K)+；
对C32H40N4O8计算分析为：
      C-63.14，H-6.62，N-9.20；
实测：C-63.05，H-6.78，N-9.25。
                     实施例21
           Alloc-D-Phe-Phe-Nε-alloc
             -Lys-PAB-OH(21)的制备
用EEDQ(276mg，1.1当量)处理室温的Alloc-D-Phe-Phe-Nε-alloc-Lys(20)(616.8m g，1.013mmoles)和对氨基苯甲醇(137.3mg，1.1当量)的THF(12ml)溶液。室温下搅拌混合物约18小时。按以上Z-Phe-Ne-alloc-Lys-PAB-OH( 6)所述的方法进行操作得到白色固体产物(685.7mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.20-1.98(6H，4Xm，Lys CH2)，2.95(4H，m，Phe CH2)，3.08(2H，m，N-CH2)，4.25(2H，AB q，allylO-CH2)，4.49(2H，d，allyl O-CH2)，4.57(2H，S，PAB CH2)，5.15(4H，m，Vinyl CH2)，5.62和5.87(各1H，m，VinylCH)，6.96和7.54(各2H，m，PAB Ph)，7.06-7.31(10H，m，Ph)；MS(FAB)：714(MH)+，736(M+Na)+，752(M+K)+；
对C39H48N5O8的精确质量计算为：714.3503；
实测：714.3494；
对C39H47N5O8-H2O计算分析为：
      C-64.01，H-6.75，N-9.57；
实测：C-64.39，H-6.63，N-9.54。
                     实施例22
             Alloc-D-Phe-Phe-Nε-alloc-
               Lys-PABC-PNP(22)的制备
用无水吡啶(56.2μl，1.5当量)处理室温的Alloc-D-Phe-Phe-Nε-alloc-Lys-PAB-OH( 21)(330.8mg，463.4μmoles)和氯甲酸对硝基苯酯(140.1mg，1.5当量)的CH2Cl2(20ml)溶液。按以上Z-Phe-Ne-alloc-Lys-PABC-PNP( 7)所述的方法进行操作得到白色固体产物(379.0mg，93％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.20-2.00(6H，4Xm，Lys CH2)，2.97(4H，m，Phe CH2)，3.10(2H，m，N-CH2)，4.21(2H，ABq，allylO-CH2)，4.30、4.52和4.67(各1H，m，N-CH)，4.49(2H，d，allyl O-CH2)，5.10(2H，m，Vinyl CH2)，5.22(2H，S，PABCH2)，5.58和5.87(各1H，m，Vinyl CH)，6.93和7.66(各2H，m，PAB Ph)，7.04-7.25(10H，m，Ph)，7.32和8.04(各2H，m，PNPPh)；MS(FAB)：879(MH)+，901(M+N2)+，917(M+K)+；
对C46H51N6O12的精确质量计算为：879.3565；
实测：879.3533。
                  实施例23
        Alloc-D-Phe-Phe-Nε-alloc-
          Lys-PABC-DOX(23)的制备
用三乙胺(63ml，1.05当量)处理室温的Alloc-D-Phe-Phe-Ne-alloc-Lys-PABC-PNP(22)(379.0mg，431.2mmoles)和DOX-HCl(262.6mg，1.05当量)的NMP(10ml)溶液。室温下把混合物在暗处放置2天，然后用10％i-丙醇/EtOAc(150ml)稀释。用水(4X)和盐水洗涤所得溶液，滤去少量橙黄色固体副产物，然后蒸干得到一种橙黄色固体。将其在硅胶柱上用1)30∶1和2)15∶1 CH2Cl2/CH3OH洗脱进行色谱分离而得到一种橙黄色固体产物(418.8mg，76％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.21(3H，d，Sugar CH3)，1.28-1.96(6H，4Xm，Lys CH2)，1.76(2H，m，D环CH2)，2.18(D环CH2，2.87(2H，m，Sugar CH2)，3.05(2H，m，N-CH2)，3.55(1H，S，SugarHO-CH)，3.78(1H，m，Sugar N-CH)，3.99(3H，S，CH3-O)，4.10(1H，m，Sugar CH3-CH)，4.26(2H，m，allyl O-CH2)，4.40(3H，m，CO-CH)，4.45(2H，d，allyl O-CH2)，4.70(2H，S，CO-CH2-OH)，4.89(2H，m，PAB CH2)，5.16(4H，m，Vinyl CH2)，5.20(1H，S，anomeric CH)，5.41(1H，S，DOX Ph-CH)，5.52和5.80(各1H，m，Vinyl CH)，6.85-7.52(14H，m，Ph)，7.32、7.72和7.97(各1H，m，DOX Ph)；MS(FAB-)：1282.4(MH)-；
对C67H74N6O20Na的精确质量计算为：1305.4856；
实测：1305.4877。
                   实施例24
  D-Phe-Phe-Lys-PABC-DOX-2HCl(24)的制备
室温下在氩气环境中，先用乙酸(37μl，5当量)再用460μl的Pd(PPh3)4溶液(Pd2dba2(6.4mg)和PPh3(18mg)的已脱气2∶1CH2Cl2/CH3OH(1ml)溶液)处理Alloc-D-Phe-Phe-Nε-alloc-Lys-PABC-DOX( 23)(164.0mg，127.8μmoles)的已脱气2∶1 CH2Cl2/CH3OH(4ml)溶液。向其中加入三乙基硅烷(61μl，3当量)并室温下在暗处把混合物搅拌约16小时。在旋转式蒸发器(rotovap)(40℃)上除去溶剂并用乙醚(2ml)和1MHCl的乙醚液(1ml)处理橙黄色透明的剩余物。超声处理几分钟。经过滤收集所得橙黄色固体并尽可能溶于水中。滤除不溶物并把滤液蒸干。剩余物在硅藻土柱上用1)50∶1，2)12∶1，和3)5∶1 CH2Cl2/CH3OH洗脱进行色谱分离。第一组溶剂洗脱下无电荷物g第二组溶剂洗脱下单电荷(单一去保护)物质，而第三组溶剂洗脱下目的产物(100.4mg，66％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.12(3H，d，Sugar CH3)，1.00-1.90(8H，m，Lys CH2和D环CH2)，2.07(2H，m，D环CH2)，2.55-3.16(8H，m，+H3N-CH2，Sugar CH2，Phe CH2)，3.45(1H，S，SugarHO-CH)，3.70(1H，m，Sugar N-CH)，3.90(3H，S，O-CH3)，4.21、4.33和4.43(各1H，m，CO-CH)，4.61(2H，S，CO-CH2-OH)，4.80(2H，m，PAB CH2)，5.12(1H，brs，anomeric CH)，5.33(1H，brs，DOX Ph-CH)，6.80-7.90(17H，m，Ph)；HPLC：(C-18，15cm柱，8∶2MeOH/50mM Et3N-HCO2H缓冲液(PH2.8)，1ml/分钟，495nm)：
单峰，保留时间5.5-5.8分钟；MS(FAB-)：1114.6(MH)-。
                    实施例25
             Z-Val-Cit(26)的制备
把瓜氨酸(2.25g，1.5当量)和NaHCO3(1.08g，1.5当量)的水(25ml)溶液加到室温的Z-Val-NHS(10)(2.98g，8.566mmoles)的DME(25ml)溶液中。将混合物剧烈搅拌2天。加入含2ml饱和NaHCO3的水(20ml)并用EtOAc洗涤该混合物，用10％HCl将混合物酸化为PH3。用10％Bu-OH/EtOAc(3X)萃取所得混悬液。干燥合并的有机相并蒸发得白色固体(3.39g，97％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ0.73(6H，q，Val CH3)，1.31、1.46和1.63(4H，m，Cit CH2)，1.87(1H，m，Val CH3-CH)，2.88(2H，m，N-CH2)，3.72(1H，AB q，Cit CH)，4.17(1H，m，Val COCH)，4.86(2H，S，ZCH2)，7.10(5H，m，Z Ph)；MS(FAB)：409(MH)+，431(M+Na)+，447(M+K)+；
对C19H29N4O6的精确质量计算为：409.2087；
实测：409.2086。
                  实施例26
          Z-Val-Cit-PAB-OH(27)的制备
用EEDQ(944.2mg，1.5当量)处理室温的Z-Val-Cit( 26)(1.0397g，2.545mmoles)和对氨基苯甲醇(470.2mg，1.5当量)的THF(10ml)溶液。将混合物在室温下搅拌约16小时，然后用10％i-Pr-OH/EtOAc(100mL)稀释。用10％柠檬酸、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。把淡黄色固体剩余物在乙醚中超声处理15分钟。过滤收集固体粗品(954.2mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ0.79(6H，q，Val CH3)，1.37、1.53和1.72(4H，m，Cit CH2)，1.92(1H，m，Val CH3-CH)，3.00(2H，m，N-CH2)，3.85(1H，m，Cit CH)，4.41(1H，m，Val COCH)，4.45(2H，S，PABCH2)，4.95(2H，m，Z CH2)，7.08-7.40(9H，m，Ph)；MS(FAB)：514(MH)+，536(M+Na)+，552(M+K)+，
对C26H35N5O6-H2O计算分析为：
      C-58.74，H-7.01，N-13.17；
实测：C-59.01，H-6.62，N-13.17。
                     实施例27
         Z-Val-Cit-PABC-PNP(28)的制备
室温下用吡啶(91μl，1.5当量)处理Z-Val-Cit-PAB-OH( 27)(383.0mg，745.7μmoles)和氯甲酸对硝基苯酯(225.5mg，1.5当量)的THF(10ml)和CH2Cl2(5ml)溶液。按以上Z-Phe-Ne-alloc-Lys-PABC-PNP(7)所述的方法进行操作得到一种淡黄色固体粗品；将其在硅胶柱上用1)30∶1和2)12∶1 CH2Cl2/CH3OH洗脱而进行色谱分离得到灰白色固体产物(440.3mg，87％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ0.88(6H，m，Val CH3)，1.42、1.61和1.80(4H，m，Cit CH2)，2.02(1H，m，Val CH3-CH)，3.08(2H，m，N-CH2)，3.99(1H，m，Cit CH)，4.51(1H，m，Val COCH)，5.00(2H，m，Z CH2)，7.20-7.57(9H，m，Ph)，7.30和8.20(各2H，m，PNPPh)；MS(FAB)：679(MH)+，701(M+Na)+，717(M+K)+；
对C33H39N6O10进行精确质量计算得：679.2728。
实测：679.2720。
                  实施例28
        Z-Val-Cit-PABC-DOX(29)的制备
用三乙胺(29μl，1.1当量)处理室温的Z-Val-Cit-PABC-PNP( 28)(126.9mg，187μmoles)和DOX-HCl(119.3mg，1.1当量)的NMP(5ml)溶液。室温下在暗处搅拌混合物2天。按以上Alloc-D-Phe-Phe-Nε-alloc-Lys-PABC-DOX( 23)所述方法进行操作得橙黄色固体粗品。将其在硅胶柱上用1)12∶1，2)8∶1和3)5∶1的CH2Cl2/CH3OH洗脱进行色谱分离得橙红色固体产物(158.0mg，78％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ0.74(6H，m，Val，CH3)，1.07(3H，d，Sugar CH3)，1.28-1.88(4H，m，Cit CH2)，1.64和2.08(各2H，m，D环CH2)，1.88(1H，m，Val CH3-CH)，2.87(2H，m，Sugar CH2)，3.42(1H，brs，Sugar HO-CH)，3.95(1H，m，Sugar N-CH)，4.11(3H，S，O-CH3)，4.38(2H，m，CO-CH)，4.58(2H，S，CO-CH2-OH)4.78(2H，S，PABCH2)，4.90(2H，S，Z CH2)，5.04(1H，brs，anomeric CH)，5.30(1H，brs，DOX Ph-CH)，7.00-7.68(12H，m，Ph)，9.31(1H，brs，PAB NH)；HPLC：(C-18，15cm柱，8∶2MeOH/50mMEt3N-HCO2H缓冲液(PH2.8)，1ml/分钟，495nm)：单峰，保留时间3.65-3.75分钟；MS(FAB-)：1082.8(M-)；
对C54H63N6O18进行精确质量计算得：1083.4199；
实测：1083.4161。
                      实施例29
               Z-Phe-Nε-alloc-Lys-PABC
                 -2′-紫杉醇(30)的制备
用DMAP(2.5mg，1.1当量)处理室温的紫杉醇(taxol)(15.8mg，18.5μmoles)和Z-Phe-Nε-alloc-Lys-PABC-PNP( 7)(14.5mg，1当量)的CH2Cl2(2ml)溶液。室温下2天后TLC(硅胶；25∶1CH2Cl2/CH3OH)指示反应结束。加入EtOAc(25ml)并用10％柠檬酸、水、盐水洗涤混合物，干燥并蒸发得淡黄色透明物。将其在硅胶柱上用30∶1 CH2Cl2/CH3OH洗脱进行色谱分离得无色透明产物(26.1mg，94％)。
1H-NMR(选择峰)：σ1.13、1.23、1.68和1.81(各3H，S，TaxolCH3)，2.20和2.46(各3H，S，AcCH3)，3.13(2H，m，CON-CH2)，4.25(2H，AB q，C-20 CH2)，4.47(1H，m，C-7 CH)，4.52(2H，d，allocO-CH2)，4.97(2H，m，Z CH2)，5.05(2H，S，PAB CH2)，5.12(2H，m，VinylCH2)，5.45(1H，d，C-2′CH)，5.88(1H，m，Vinyl CH)，7.10-8.17(29H，m，Ph)，8.59(1H，S，PABC NH)；MS(离子喷射)：1496.8(MH)+，1519.6(M+Na)+；
对C82H89N5O22进行精确质量计算得：1496.6078；
实测：1496.6082。
                  实施例30
  Z-Phe-Lys-PABC-2′-Taxol-HCl(31)的制备
用AcOH(1.7μl，2.5当量)，Pd(PPh3)4(45μl的Pd2dba3(6.2mg，6.77μmoles)和PPh3(17.8mg，10当量)的无水THF(1ml)溶液)和Bu3SnH(5μl，1.5当量)处理室温下氩气中的Z-Phe-Nε-alloc-Lys-PABC-2′-紫杉醇( 30)(18.1mg，12.09μmoles)的无水THF(1ml)溶液。约30分钟后再加Bu3SnH(5μl)。约再过30分钟后，先加乙醚(5ml)再加1MHCl的乙醚液(1ml)。把所得混悬液超声处理几分钟，经过滤收集白色固体并用乙醚反复洗涤(14.37mg，82％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)(选择峰)：σ(烯丙基峰消失)2.98(2H，m，+H3N-CH2)，4.27(2H，AB q，C-20 CH2)，4.39(1H，m，C-7CH)，5.02(2H，m，Z CH2)，5.09(2H，m，PAB CH2)，7.06-8.20(29H，m，Ph)；HPLC：(C-18，15cm柱，8∶2MeOH/50mMEt3N-HCO2H
缓冲液(PH2.8)，1m1/分钟，230nm)：单峰，保留时间4.8分钟，(6∶4MeCN/50mM Et3N-HCO2H缓冲液(PH2.8))：单峰，保留时间9.6分钟；MS(离子喷射)：1413.2(MH)+；
对C78H86N5O20进行精确质量计算得：1412.5866；
实测：1412.5883。
                    实施例31
              Boc-Phe-NHS(32)的制备
用DCC(4.22g，1当量)处理0℃左右的Boc-Phe(5.4257g，20.45mmoles)和NHS(2.354g，1当量)的THF(55ml)溶液。使冰浴融化并在室温下搅拌混合物约16小时。滤除固体DCU并将滤液蒸发得白色固体(7.2624g，98％)，不需进一步纯化即可使用。
1H-NMR：σ1.39(9H，S，t-Bu)，2.85(4H，br，S，NHS CH2)，3.22(2H，m，Phe CH2)，4.94(1H，m，CH)，7.29(5H，m，Ph)。
                  实施例32
        Boc-Phe-Nε-Fmoc-Lys(33)的制备
室温下用Boc-Phe-NHS( 32)(3.015g，1当量)的DME(40ml)溶液处理Nε-Fmoc-Lys(3.0651g， 8.32mmoles)和NaHCO3(769mg，1.1当量)的水(50ml)和DME(20ml)溶液。再在室温下将混合物剧烈搅拌约18小时，然后用EtOAc(100ml)和10％柠檬酸稀释。用EtOAc(50ml)萃取水层。用水(2X)和盐水洗涤合并的有机层，干燥并蒸发得淡黄色固体。将其溶于乙醚中并滤除少量不溶性固体。把滤液蒸干并真空干燥该淡黄色泡沫样残渣(5.0881g，99％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：
σ：1.30、1.48、1.67和1.85(6H，m，Lys CH2)，1.35(9H，S，t-Bu)，3.01(2H，m，Phe CH2)，3.12(2H，m，N-CH2)，4.18(1H，t，FmocCH)，4.36(2H，d，Fmoc CH2)，4.41和4.50(各1H，m，CO-CH)，7.12-7.77(13H，m，Ph)；MS(FAB)：616(MH)+，638(M+Na)+，654(M+K)+；
对C35H41N3O7计算分析得：
      C-68.27，H-6.71，N-6.82；
实测：C-68.13，H-6.84，N-6.44。
                实施例33
Boc-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PAB-OH(34)的制备
用EEDQ(2.13g，1.1当量)处理室温下的Boc-Phe-Nε-Fmoc-Lys( 33)(4.8207g，7.83mmoles)和对氨基苯甲醇(1.061g，1.1当量)的THF(50ml)溶液。室温下将混合物搅拌约16小时。按以上Z-Phe-Nε-alloc-Lys-PAB-OH( 6)所述的方法进行操作得灰白色固体产物(4.4579g，79％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：
   σ1.28、1.48、1.63和1.84(6H，m，Lys CH2)，1.33(9H，S，t-Bu)，3.00(2H，m，Phe CH2)，3.11(2H，m，N-CH2)，4.15(1H，t，FmocCH)，4.31(2H，d，Fmoc CH2)，4.38(2H，m，CO-CH)，4.57(2H，S，PABCH2)，7.08-7.75(17H，m，Ph)；MS(FAB)：721(MH)+，743(M+Na)+，759(M+K)+；
对C42H48N4O7-1/2H2O的计算分析得：
      C-69.12，H-6.77，N-7.68；
实测：C-68.96，H-6.87，N-7.64。
                  实施例34
          2′-Fmoc-紫杉醇(35)的制备
用DMAP(19.3mg，1当量)处理室温下的紫杉醇(taxol)(134.6mg，157.6μmoles)和Fmoc-NHS(58.5mg，1.1当量)的CH2Cl2(3ml)溶液。室温下约5天后TLC(硅胶；25∶1 CH2Cl2/CH3OH)指示反应结束。加EtOAc(50ml)并将混合物用10％柠檬酸、水、盐水洗涤，干燥并蒸发。把剩余物在硅胶柱上用35∶1CH2Cl2/CH3OH洗脱进行色谱分离，得无色透明产物(165.6mg，98％)。
1H-NMR：σ1.13、1.24和1.67(各3H，S，C-16，C-17和C-19CH3)，1.92(3H，S，C-18 CH3)，1.87和2.52(2H，m，C-6 CH2)，2.22和2.44(各3H，S，AcCH3)，2.41(2H，m，C-14CH2)，2.50(1H，d，C-70H)，3.82(1H，d，C-3 CH)，4.28-4.51(6H，m，C-20 CH2，C-7CH，Fmoc CH和CH2)，4.98(1H，d，C-5CH)，5.47(1H，d，C-2′CH)，5.69(1H，d，C-2CH)，6.03(1H，m，C-3′CH)，6.30(1H，S，C-10CH)，6.32(1H，t，C-13 CH)，6.99(1H，d，NH)，7.22-8.20(23H，m，Ph)；MS(FAB)：1076(MH)+，1098(M+Na)+，1114(M+K)+；
对C26H62NO16进行精确质量计算得：1076.4069
实测：1076.4031。
                     实施例35
          Boc-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PABC
          -7-紫杉醇-2′-Fmoc(36)的制备
用吡啶(8μl，1.1当量)和氯甲酸三氯甲酯(6.5μl，0.6当量)处理氩气中约0℃的2′-Fmoc-紫杉醇(35)(112.1mg，90.3μmoles)的无水CH2Cl2(1ml)溶液。约40分钟后加入Boc-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PAB-OH(65.1mg，1当量)和DMAP(0.5mg)的CH2Cl2(1ml)/吡啶(0.2ml)的溶液。在0℃左右将混合物搅拌约30分钟，然后在室温下再搅拌约4小时。加入EtOAc(30ml)并将该溶液用10％柠檬酸(2X)、水和盐水洗涤，然后干燥并蒸发得白色固体。将其在硅胶柱上，用30∶1的CH2Cl2/CH3OH洗脱进行色谱分离，得无色透明产物(81.7mg，50％，三个含有产物流分中的两个已被2′-Fmoc-紫杉醇污染)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：
σ1.19、1.22和1.80(各3H，S，C-16，C-17和C-19 CH3)，1.10-1.90(6H，m，Lys CH2)，1.38(9H，S，t-Bu)，1.82和2.54(各1H，m，C-6 CH2)，2.05(3H，S，C-18 CH3)，2.23和2.42(各1H，m，C-14CH2)，2.18和2.47(各3H，S，AcCH3)，3.09(2H，m，PheCH2)，3.19(2H，m，Lys N-CH2)，3.98(1H，d，C-3 CH)，4.15-4.52(7H，m，Phe和LysCO-CH，Fmoc CH2和CH，C-20 CH2)，4.98(1H，m，C-5 CH)，5.14(2H，mPAB CH2)，5.48(1H，d，C-2′CH)，5.55(1H，m，C-7CH)，5.69(1H，m，C-2 CH)，6.02(1H，m，C-3′CH)，6.29(1H，m，C-13CH)，6.41(1H，S，C-10 CH)，6.96-8.18(40H，m，Ph)；MS(FAB)：1823(MH)+，1846(M+N )+，1862(M+K)+。
                 实施例36
    Boc-Phe-Lys-PABC-7-紫杉醇-HCl(37)的制备
用2％DBU的THF(2ml)溶液处理室温下的Boc-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PABC-7-紫杉醇-2′-Fmoc( 36)(74.6mg，40.95μmoles)的THF(2ml)溶液。室温下6分钟后加入乙醚(25ml)并将所得白色固体经过滤收集并用乙醚洗涤。把该固体混悬于乙醚中(5ml)并用1M HCl的乙醚液(2ml)处理。约2分钟后滤出固体并用乙醚彻底洗涤。将固体在LH-20亲脂性交联葡聚糖凝胶柱上用1∶1CH2Cl2/CH3OH洗脱进行色谱分离得无色透明产物(35.6mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：
σ1.13、1.19和1.78(各3H，S，C-16，C-17和C-19 CH3)，1.37(9H，S，t-Bu)，1.10-1.90(6H，m，Lys CH2)，1.86和2.54(各1H，m，C-6 CH2)，2.05(3H， S，C-18 CH3)，2.16和2.38(各3H， S，AcCH3)，2.97(2H，m，+H3N-CH2)，3.12(2H，m，Phe CH2)，3.90(1H，d，C-3CH)，4.24(2H，m，C-20 CH2)，4.45和4.68(各1H，m，Phe和Lys CO-CH)，4.83(1H，brs，C-2′CH)，4.91(1H，d，C-5 CH)，5.12(2H，m，PABCH2)，5.48(1H，m，C-7 CH)，5.67(1H，d，C-2 CH)，5.78(1H，d，C-31′CH)，6.12(1H，m，C-13 CH)，6.33(1H，S，C-10 CH)，7.08-8.12(24H，m，Ph)；HPLC：(C-18，15cm柱，8∶2MeOH/50mMEt3N-HCO2H
缓冲液(PH2.8)，1ml/分钟，230nm)：
单峰，保留时间7.1-7.3分钟；MS(离子喷射)：1379.2(MH)+；
对C75H88N5O20进行精确质量计算得：1378.6023；
实测：1378.6043。
                实施例37
Boc-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PABC-CL(38)的制备
用氯甲酸三氯甲酯(21.2μl，0.6当量)处理氩气中-42℃(干冰-MeCN)下的Boc-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PAB-OH( 34)(211.2mg，293μmoles)的吡啶(0.5ml)和CH2Cl2(2ml)的溶液。在-42℃下将混合物搅拌约20分钟，在此期间固体氢氯化吡啶鎓从溶液中沉淀出来。立即使用该溶液。
                 实施例38
Boc-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PABC-MMC(39)的制备
把MMC(118.0mg，1.2当量)的NMP(1ml)溶液加到-42℃左右的上述Boc-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PABC-c1( 38)的溶液中。把冷浴逐渐温热到室温，室温下在暗处把混合物搅拌约12小时。用10％i-Pr-OH /EtOAc(50ml)和10％柠檬酸(50ml)稀释该混合物。将有机相用水(3X)和盐水洗涤，干燥并蒸发紫棕色剩余物。将其在1mm硅胶制备板上用12∶1的CH2Cl2/CH3OH洗脱进行色谱分离，得到淡紫色固体产物(108.0mg，34％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：
σ1.21、1.43、1.61和1.81(6H，m，Lys CH2)，1.32(9H，S，t-Bu)，2.10(3H，S，MMC CH3)，2.99(2H，m，Phe CH2)，3.11(2H，m，LysN-CH2)，3.14(3H，S，O-CH3)，3.20-3.50(3H，m，C-1和C-2 CH和C-3CH)，3.62(1H，AB q，C-9CH)，4.18(1H，t，Fmoc CH)，4.22和4.89(各1H，AB q，C-10 CH2)，4.32(2H，d，Fmoc CH2)，4.41(1H，d，C-3CH)，4.45(2H，m，Phe和Lys CO-CH)，5.01(2H，m，PAB CH2)，7.05-7.90(17H，m，Ph)；MS(FAB)：1082(MH)+，1103(M+Na)+，1119(M+K)+；
对C58H64N8O13Na进行精确质量计算得1103.4491；
实测：1103.4451。
               实施例39
       Boc-Phe-Lys-PABC-MMC-HCl(40)的制备
用2％DBU的THF(1ml)溶液处理室温下的Boc-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PABC-MMC( 39)(11.2mg，10.36μmoles)的THF(1ml)溶液。一种细的紫色固体慢慢形成。约5分钟后，在旋转式蒸发器(rotovap)(水浴温度30℃)上将体积浓缩至1ml左右并加入乙醚(10ml)。将所得固体经过滤收集并用乙醚洗涤。将该固体混悬于乙醚(2ml)中并用1MHCl的乙醚(3ml)处理。约2分钟后滤出固体，用乙醚彻底洗涤，然后用CH2Cl2(2ml)研制。把所得固体经过滤收集并用CH2Cl2洗涤(9.1mg，98％)。
1H-NMR(CD Cl3/CD3OD)：
σ1.30(9H，S，t-Bu)，1.20-1.90(6H，m，Lys CH2)，1.94(3H，S，MMC CH3)，2.83(2H，m，+H3N-CH2)，2.98(2H，m，Phe CH2)，3.13(3H，S，O-CH3)，3.20-3.70(4H，m，C-1和C-2 CH，C-3 CH和ABq，C-9 CH)，4.14和4.82(各1H， ABq，C-10CH)，4.25-4.52(3H，m，Ple和LysCO-CH和C-3 CH)，4.97(2H，m，PAB CH2)，7.12(5H，brs，Phe Ph)，7.23和7.50(各2H，m，PABPh)；HPLC：(C-18，15cm柱，65∶35MeOH/50mM Et3N-HCO2H
缓冲液(PH2.8)，1ml/分钟，365nm)：
单峰，保留时间：4.1-4.3分钟；MS(FAB)：859(MH)+，881(M+Na)+，897(M+K)+；
对C43H55N8O11进行精确质量计算得：859.3990；
实测：859.3980 。
                   实施例40
       Nα-Fmoc-Nε-Mtr-Lys(41)的制备
在氩气中室温下把Nα-Fmoc-Lys(14.840g，40.28mmoles)混悬于无水CH2Cl2(200ml)中。剧烈搅拌下加入氯化三甲基硅烷(10.9ml，2当量)并将混合物加热回流1小时左右，然后冷却到0℃左右。加入DIEA(14.0ml，2当量)，随后加入对-甲氧苄基二苯甲烷氯化物(13.061g，1.0 5当量)的CH2Cl2(50ml)溶液。移去冰浴并在室温下把混合物搅拌约2小时。加入甲醇(8.2ml，5当量)并继续搅拌一小时，然后蒸去溶剂。将剩余物分配于乙酸乙酯和PH5的缓冲溶液(苯二甲酸氢盐)中。将有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发，得淡橙黄色胶体物。将其用CH2Cl2冲洗并真空干燥得泡沫物(25.693g，99％)，不需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(CDCl3)：σ1.26和1.68(2H和4H，m，LysCH2)，2.45(2H，m，N-CH2)，3.71(3H，S，OCH3)，4.05-4.40(4H，m，Fmoc CH2和CH，CO-CH)，6.81(2H，d，MeOPh CO-CH)，7.15-7.77(20H，m，Ph)；MS(FAB)：641(MH)+，663(M+Na)+，679(M+K)+。
                    实施例41
             Nε-Mtr-Lys(42)的制备
用二乙胺(40ml)处理室温下的Nα-Fmoc-Nε-Mtr-Lys( 41)(10.006g，15.615mmoles)的CH2Cl2(50ml)溶液。室温下将混合物搅拌约24小时，然后蒸去溶剂并用CH2Cl2(3×100ml)冲洗剩余物。用乙醚研制该淡黄色剩余物。将所得混悬液超声处理几分钟并经过滤收集固体，用乙醚洗涤并真空干燥几小时(6.191g，95％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：
σ1.34、1.57和1.72(6H，m，Lys CH2)，2.05(2H，m，N-CH2)，3.38(1H，m，CO-CH)，3.68(3H，S，O CH3)，3.71(2H，d，MeOPh O-CH)，7.03-7.40(12H，m，Ph)；MS(FAB)：419.2(MH)+，441.4(M+Na)+，457.4(M+K)+。
                   实施例42
           Fmoc-Phe-NHS(43)的制备
用DCC(2.854g，1.05当量)处理0℃左右的Fmoc-Phe(5.1043g13.17mmoles)和NHS(1.592g，1.05当量)的CH2Cl2(100ml)溶液。把水浴温热到室温并将混合物搅拌约14小时。滤除DCU付产物并将滤液蒸干。所得无色透明粗品，不需进一步纯化即可使用。
                  实施例43
      Fmoc-Phe-Nε-Mtr-Lys(44)的制备
用Fmoc-Phe-NHS( 43)(11.20mmoles)的DME(50ml)的溶液处理在水(100ml)和DME(50ml)中的Nε-Mtr-Lys( 42)(4.686g，11.20mmoles)和NaHCO3(941.0mg，1当量)的混悬液。然后加入THF(25ml)助溶，室温下将混合物搅拌2天；然后在旋转式蒸发器(rotovap)(水浴温度约30℃)上尽可能除去DME。把所得的胶状悬浮液分配到乙酸乙酯和PH5缓冲液中。用水和盐水洗涤有机相，干燥并蒸发得淡黄色泡沫物。将其用CH2Cl2(100ml)冲洗。TLC表明该产物相当纯且不需作进一步纯化(8.559g，97％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.10-1.93(6H，m，Lys CH2)，2.31(2H，t，N-CH2)，3.00(2H，m，Phe CH2)，3.71(3H，S，O-CH3)，4.02-4.48(5H，m，Fmoc CH2)和CH，CO-CH)，6.79(2H，d，MeOPh O-CH)，7.00-7.75(25H，m，Ph)，MS(FAB)788.2(MH)+，810.4(M+Na)+，826(M+K)+；
对C50H49N3O6-H2O计算分析得：
      C-74.51，H-6.38，N-5.21；
测得：C-74.17，H-6.57，N-5.41。
                 实施例44
Fmoc-Phe-Nε-Mtr-Lys-PAB-OH(45)的制备
室温下用EEDQ(3.640g，1.5当量)处理Fmoc-Phe-Nε-Mtr-Lys( 44)(7.728g，9.808mmoles)和对氨基苯甲醇(1.450g，1.2当量)的CH2Cl2(1O0ml)液。室温下将混合物搅拌约20小时，然后蒸干溶剂(水洛温度30℃左右)。用乙醚(200ml)研制固体剩余物并将所得的悬浮液超声处理15分钟左右；在室温下放置约2小时。经过滤收集所得固体，用乙醚充分洗涤，真空干燥(7.6140g，87％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ0.98-1.91(6H，m，Lys，CH2)，2.06(2H，t，N-CH2)，2.97(2H，m，Phe CH2)，3.71(3H，S，O-CH3)，4.12(1H，t，Fmoc-CH)，4.20-4.41(4H，m，Fmoc CH2和CO-CH)，4.59(2H，S，PABCH2)，6.72(2H，d，MeOPh O-CH)，7.00-7.73(29H，m，Ph)；MS(FAB)891.4(MH)+，916.7(M+N a)+，931(M+K)+；
对C57H56N4O6-H2O计算分析得：
      C-75.14，H-6.42，N-6.15；
测得：C-75.25，H-6.02，N-6.49。
                实施例45
    Phe-Nε-Mtr-Lys-PAB-OH(46)的制备
用二乙胺(50ml)处理室温下的Fmoc-Phe-Nε-Mtr-Lys-PAB-OH( 45)(4.2857g，4.80mmoles)的CH2Cl2(35ml)溶液。将混合物稍作超声处理并在室温下搅拌4小时，之后用TLC观察不到起始物。蒸去溶剂并用CH2Cl2冲洗剩余物，在硅胶柱上用1)2％甲醇/CH2Cl2，2)3％甲醇/CH2Cl2和3)4％甲醇/CH2Cl2洗脱进行色谱分离，得无色泡沫状产物(2.230g，69％)。
1H-NMR(CDCl3)σ1.26-2.00(6H，m，Lys CH2)，2.12(2H，t，N-CH2)，2.75和3.21(各1H，ABq，PheCH2)，3.68(1H，ABq，PheCO-CH)，3.76(3H，S，O-CH3)，4.42(1H，q，Lys CO-CH)，4.66(2H，brs，PAB CH2)，6.79(2H，d，MeOPh O-CH)，7.10-7.42(21H，m，Ph)，7.81(1H，d，amide NH)，8.71(1H，S，PAB NH)；MS(FAB)693.4(M+Na)+，709(M+K)+；
对C42H46N4O4-1/2H2O计算分析得：
      C-74.20，H-6.79，N-8.24；
测得：C-74.28，H-7.00，N-8.34。
               实施例46
MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PAB-OH(47)的制备
室温下用MC-NHS(230.4mg，1.12当量)的CH2Cl2(2ml)液处理Phe-Nε-Mtr-Lys-PAB-OH( 46)(448.1mg，0.668mmoles)和DIEA(0.128ml，1.1当量)的CH2Cl2(5ml)液。室温下将混合物搅拌3天。加入乙酸乙酯(60ml)并用PH5的缓冲液(2X)、水和盐水洗涤混合物，干燥并蒸发。用乙醚(60ml)研制剩余物并经过滤收集所得到的固体，用乙醚洗涤(563.8mg，98％)。
1H-NMR(CDCl3)σ1.05-1.96(12H，m，Lys和caproyl CH2)，2.07(2H，t，Lys N-CH2)，2.18(2H，t，CO-CH3)，3.02(2H，m，PheCH2)，3.39(2H，t，M-CH2)，3.71(3H， S，O-CH3)，4.64(3H，S和m，PABCH2和Lys CH-CH)，4.99(1H，q，Phe CO-CH)，6.61(2H，S，M CH)，6.71(2H，d，MeOPh O-CH)，6.89(1H，m，amideNH)，7.00-7.55(21H，m，Ph)，8.97(1H，brs，PAB NH)；MS(FAB)864(MH)+，886(M+Na)+，902.4(M+K)+。
                实施例47
  MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PABC-PNP(48)的制备
室温下在氩气中把MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PAB-OH( 47)(679.3mg，0.786mmoles)和碳酸二对硝基苯酯(1.196g，5当量)溶于CH2Cl2(25ml)中并用DIEA(0.411ml，3当量)处理。3天后TLC指示反应结束。在旋转式蒸发器上将体积浓缩至约5ml并用乙酸乙酯(80ml)稀释残余物，用PH5的缓冲液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。用乙醚(80ml)研制所得到的固体，经过滤收集该固体，用乙醚洗涤，在硅胶柱上用1)1∶1和2)8∶1乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱分离(将样品用小量的8∶1乙醚乙酯/己烷装在柱上)，得到淡黄色透明产物(670.7mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3)σ1.10-1.95(12H，m，Lys和caproylCH2)，2.04(2H，t，Lys N-CH2)，2.13(2H，t，CO-CH2)，3.04(2H，m，Phe CH2)，3.39(2H，t，M-CH2)，3.72(3H，S，O-CH3)，4.58(1H，q，Lys CO-CH)，4.86(1H，q，Phe CO-CH)，5.27(2H，S，PAB CH2)，6.58(1H，d，smideNH)，6.61(2H，S，M CH)，6.72(2H，d，MeOPh O-CH)，7.03-7.62(27H，m，Ph和NH)，8.22(2H，d，PNP CH)，8.86(1H，brs，PAB NH)；MS(FAB)1029(NH)+，1051.5(M+Na)+，1069.4(M+K)+。
               实施例48
MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PABC-DOX(49)的制备
室温下用DIEA(21.4μl，1当量)处理MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PABC-PNP( 48)(126.6mg，0.123mmoles)和DOX.HCl(71.3mg，1当量)的NMP(5ml)。室温下在暗处放置2天后用乙酸乙酯(60ml)稀释混合物并用水(4X)和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物放在硅胶柱上用1)25∶1和2)20∶1 CH2Cl2/甲醇洗脱进行色谱分离得到橙色透明产物(149.0mg，85％)。
1H-NMR(CDCl3)：σ1.10-1.95(14H，m，Lys和caproyl CH2，D环CH2)，1.27(3H，d，Sugar CH3)，2.10(4H，m，Lys N-CH2和caproyl CO-CH2)，2.23(2H，m，D环CH2)，3.03(2H，m，Phe CH2)3.20(2H，m，Sugar CH2)，3.41(2H，t，M-CH2)，3.67(1H，brs，SugarHO-CH)，3.77(3H，S，Mtr O-CH3)，4.08(3H，S，DOX O-CH3)，4.13(Sugar N-CH)，4.40(1H，m，Phe CO-CH)，4.56(2H，m，LysCO-CH和Sugar CH3-CH)，4.76(2H，brs，CO-CH2-OH)，4.99(2H，m，PAB CH2)，5.29(1H，brs，anomer CH)，5.51(1H，brs，DOX Ph-CH)，5.18、6.02和6.38(各1H，m，NH)，6.62(2H，S，MCH)，6.77(2H，d，MeOPhO-CH)，7.00-7.60(22H，m，Ph)，7.78和8.03(各1H，m，DOXPhCH)，8.22(1H，brs，PAB NH)；MS(FAB)1433.8(MH)+，1456.0(M+Na)+，1471.8(M+K)+。
                 实施例49
  MC-Phe-Lys-PABC-DOX.Cl2CHCO2H(50)的制备
用二氯乙酸(0.663ml，10当量)处理搅拌的MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PABC-DOX( 49)(1.1520g，0.804mmoles)的CH2Cl2(50ml)和苯甲醚(8.73ml，100当量)溶液。约1小时后加入乙酸乙酯(80ml)把所得到的混悬液在冰箱中贮存约1.5小时。经过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，并进行真空干燥。把滤液在旋转式蒸发器上(水浴温度约为27℃)浓缩至30ml左右，然后加入乙醚(50ml)。将所得混悬液在冰箱中存放约1小时，然后过滤，反复用CH2Cl2研制该橙色固体，然后真空干燥(1.0092g，97％)。
1H-NMR(CDCl2/CD3OD)
σ1.10-1.90(14H，m，Lys和caproyl CH2，D环CH2)，1.21(3H，d，sagar CH3)，2.10(2H，t，Caproyl CO-CH2)，2.20(2H，m，D环CH2)2.88(2H，m，Lys N-CH2)，3.02(2H，m，Phe CH2)，3.12(2H，m，SugarCH2)，3.38(2H，t，M-CH2)，3.52(1H，brs，sugar HO-CH)，3.79(1H，m，sugar HN-CH)，4.02(3H，S，DOX O-CH3)，4.10(1H，m，sugarCH3-CH)，4.43和4.54(各1H，m，Phe和Lys CO-CH)，4.72(2H，S，DOX，CO-CH2-OH)，4.92(2H，m，PAB CH2)，5.24(1H，brs，anomeric CH)，5.44(1H，brs，DOX Ph-CH-O-糖)，5.48(1H，S，Cl2CH)，6.67(2H，S，MCH)，7.10(5H，br S，Phe Ph)，7.21和7.48(各2H，d，PABPh)，7.38、7.77和7.99(各1H，分别为d、t和d，DOX Ph)；HPLC：(C-18，15cm柱，8∶2甲醇/50mM甲酸三乙胺缓冲液(PH2.8)，1ml/分钟，495nm)：单峰，保留时间：4.4-4.5分钟；MS(FAB-)：1159(M-H)-；
对C60H68N6O18Na进行精确质量计算得：1183.4488；
测得：1183.4457。
                实施例50
MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PABC-MMC(51)的制备
室温下用DIEA(0.271ml，10当量)处理搅拌的MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PABC-PNP( 48)(160.4mg，0.1559mmoles)、HOBt(211.0mg，10当量)和MMC(57.3mg，1.1当量)的NMP(5ml)混合物。室温下约14小时后，加入乙酸乙酯(100ml)并用PH5的缓冲液，水和盐水洗涤混合物，干燥并蒸发。将剩余物在硅胶柱上用1)25∶1和2)20∶1的CH2Cl2/甲醇洗脱进行色谱分离，得到紫色透明产物(136.2mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3)σ1.08-1.90(12H，m，CH2)，1.73(3H，S，MMCCH3)，2.10(4H，m，Lys N-CH2和CO-CH2)，3.05(2H，m，Phe CH2)，3.18(3H，S，MMCO-CH3)，3.23-3.50(5H，m，C-1，C-2，和C-3 CH和M-CH2)，3.63(1H，ABq，C-9 CH)， 3.74(3H，S，Mtr O-CH3)4.28和4.90(各1H，t和ABq，C-10CH2)，4.41(2H，d和m，C-3 CH和PheCO-CH)，4.71(1H，m，Lys CO-CH)，5.01(2H，m，PAB CH2)，5.09(1H，brs，amide NH)，5.30(4H，brs，NH2)，6.31和6.88(各1H，d，amideNH)，6.63(2H，S，M CH)，6.76(2H，d，MeOPh O-CH)，7.06-7.57(21H，m，Ph)，8.81(1H，brs，PAB NH)；MS(FAB)：1246.5(M+Na)+，1262.3(M+K)+。
                实施例51
  MC-Phe-Lys-PABC-MMC.ClCH2CO2H(52)的制备
用氯乙酸(1M在CH2Cl2中，0.56ml，10当量)处理搅拌的MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PABC-MMC( 51)(68.1mg，55.6μmoles)的CH2Cl2(3ml)和苯甲醚(0.604ml，100当量)溶液。紫色沉淀逐渐形成。3小时后加入乙醚(5ml)。过滤收集所得固体并用乙醚和CH2Cl2洗涤，然后溶于甲醇。HPLC显示其纯度＞95％(44.7mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.11、1.40、1.63和1.77(12H，m，CH2)，2.09(2H，t，CO-CH2)，3.02(2H，m，Phe CH2)，3.13(3H，S，MMCO-CH3)，3.23-3.50(5H，m，C-1，C-2和C-3CH和M-CH2)，3.56(1H，ABq，C-9 CH)，3.92(2H，brs，ClCH2)，4.13和4.82(各1H，t和ABq，C-10 CH2)，4.30(1H，d，C-3CH)，4.41(1H，m，Phe CO-CH)，4.65(1H，m，Lys CO-CH)，4.99(2H，q，PAB CH2)，6.63(2H，S，MCH)，7.10(5H brs，Phe Ph)，7.22和7.48(各2H，d，PABPh)；MS(FAB)952.3(MH)+，974(M+Na)+，990.3(M+K)+；HPLC：(C-18，15cm柱，65∶35甲醇/50mM甲酸三乙铵缓冲液(PH2.8)，1mL/分钟，360nm)；单峰，保留时间：2.84分钟。
                   实施例52
      2′-甲氧基三苯甲基紫杉醇(53)的制备
用吡啶(1.23ml，25当量)处理室温下氩气中的搅拌的紫杉醇(0.51g，0.59mmoles)和对甲氧基三苯甲基氯化物(4.63g，25当量)的CH2Cl2(14ml)溶液。室温下约16小时后蒸去溶剂并把剩余物溶于乙酸乙酯。用冷的PH5缓冲液(2×100ml)、水和盐水洗涤溶液，干燥并蒸发。将剩余物在硅胶柱上用3％甲醇/CH2Cl2洗脱进行色谱分离得白色固体产物(482mg，72％)。
1H-NMR(CDCl3)：σ1.11、1.17和1.55(各3H，S，C-16，C-17和C-19 CH3)，1.67(3H，S，C-18 CH3)，1.90和2.54(2H，m，C-6 CH2)，2.26和2.51(各3H，S，AcCH3)，2.54(2H，m，C-14CH2)，3.66(1H，d，C-3 CH)，3.78(3H，S，O-CH3)，4.21(2H，ABq，C-20 CH2)，4.41(1H，m，C-7 CH)，4.63(1H，d，C-2′CH)，4.92(1H，d，C-5 CH)，5.62(1H，d，C-2 CH)，5.70(2H，m，C-13和C-3′CH)，6.22(1H，S，C-10CH)，6.74(2H，d，MeOPh O-CH)，7.09-7.60(23H，m，Ph)，7.80和8.09(各2H，d，Bz O-CH)；MS(FAB)1148(M+Na)+，1164(M+K)+。
                  实施例53
      MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PABC-7-
      紫杉醇-2′-Mtr-(54)的制备
用DIEA(34μl，1当量)、吡啶(15.7μl，1当量)然后用氯甲酸三氯甲酯(12μl，0.5当量)处理氩气中约0℃左右的2′-甲氧基三苯甲基紫杉醇(53)(218.8mg，0.194mmoles)的无水CH2Cl2(3ml)溶液。撤去冰浴并在室温下将混合物搅拌约1小时，然后再冷却到0℃左右。把Mc-Phe-Nε-Mtr-Lys-PAB-OH( 47)(167.9mg，1当量)用无水CH2Cl2(6ml)冲洗，真空干燥，然后溶于无水CH2Cl2(2ml)和DIEA(34μl，1当量)。用注射器把该溶液加到0℃左右的氯甲酸盐粗品中。约10分钟后移去冰浴并在室温下把混合物搅拌约18小时。用乙酸乙酯稀释混和物并用PH5缓冲液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将剩余物在硅胶上用1)2∶1 CH2Cl2/乙酸乙酯，2)1∶1乙酸乙酯/CH2Cl2，3)4∶1乙酸乙酯/CH2Cl2和4)乙酸乙酯洗脱进行色谱分离除去未反应的起始物得到无色透明产物(237.9mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3)：σ1.13、1.16和1.57(各3H，S，C-16，C-17和C-19 CH3)，1.10-1.80(12H，m，Ly5和caproyl CH2)，1.88和2.61(各1H，m，C-6 CH2)，1.78(3H，S，C-18 CH3)，2.10(4H，m，LysN-CH2和caproyl CO-CH2)，2.17和2.29(各3H，S，AcCH3)，3.06(2H，m，Phe CH2)，3.42(2H，t，Caproyl N-CH2)，3.75和3.78(各3H，S，O-CH3)，3.82(1H，m，C-3CH)，4.21(2H，ABq，C-20 CH2)，4.42和4.70(各1H，q，Phe和LysCO-CH)，4.62(1H，d，C-2′CH)，4.93(1H，d，C-5CH)，5.19(2H，9 PAB CH2)，5.59(1H，m，C-7CH)，5.62(1H，d，C-2CH)，5.72(2H，m，C-3′CH和C-13CH)，6.17和6.60(各1H，brd，amide NH)，6.32(1H，S，C-10 CH)，6.64(2H，S M CH)，6.77(4H，m，MeOPh O-CH)，7.05-7.62(44H，m，Ph)，7.80和8.06(各2H，d，BzO-CH)，8.37(1H，brs，PAB NH)。
                实施例54
  MC-Phe-Lys-PABC-7-紫杉醇.ClCH2CO2H(55)的制备
用氯乙酸(1M的CH2Cl2溶液，0.97ml，10当量)处理搅拌的Mc-Phe-Nε-Mtr-Lys-PABC-7-紫杉醇-2′-Mtr( 54)(194.8mg，0.097mmoles)的CH2Cl2(4.5ml)和苯甲醚(1.05ml，100当量)溶液。约4小时后加入乙醚(25ml)。过滤收集所得固体并用乙醚洗涤(142.0mg，94％)。
1H-NMR(CDCl3)：σ1.13、1.20和1.72(各3H，S，C-16，C-17和C-19 CH3)，1.10-1.992(1H，m，anomeric CH)，4.96(2H，d，CO‘33(各3H，S，Ac CH3)，2.96(2H，m，+H3N-CH2)，3.05(2H，m，Phe CH2)，3.38(2H，m，caproyl N-CH2)，3.86(1H，d，C-3 CH)，4.21(2H，m，C-20 CH2)，4.50和4.61(各1H，m，Phe和Lys CO-CH)，4.77(1H，brs，C-2′ CH)，4.91(1H，d，C-5 CH)，5.10(2H，m，PAB CH2)，5.42(1H，m，C-7 CH)，5.64(1H，d，C-2 CH)，5.71(1H，m，C-3′CH)，6.11(1H，m，C-13 CH)，6.30(1H，S，C-13 CH)，6.73(2H，S，MCH)，7.00-8.20(24H，m，Ph)；HPLC(C-18，15cm柱，7∶3乙腈/50mM甲酸三乙铵缓冲液(PH2.8)，1ml/分钟，250nm)：单峰，保留时间2.91分钟；MS(FAB)1471.6(MH)+，1509.5(M+Na)+，1511，8(MK)+。
                      实施例55
           Fmoc-Val-NHS(56)的制备
用DCC(3.080g，1当量)处理0℃左右的Fmoc-Val(5.060g，14.91mmoles)和NHS(1.72g，1当量)的THF(50ml)。室温下将混合物搅拌约16小时，然后滤除固体DCU付产物并用THF洗涤。在旋转式蒸发器上除去溶剂，所得无色透明固体不需纯化即可用于下一步反应。
                实施例56
          Fmoc-Val-Cit(57)的制备
把Fmoc-Val-NHS( 56)(14.91mmoles)的DME(40ml)溶液加到L-瓜氨酸(2.743g，1.05当量)和NaHCO3(1.315g，1.05当量)的水(40ml)溶液中。加入THF(20ml)助溶，并在室温下将混合物搅拌约16小时。加入水性柠檬酸(15％，75ml)并用10％异丙醇/乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物。固体产物开始沉淀但留在有机相中。用水(2×150ml)洗涤混悬液并蒸去溶剂。把所得白色固体真空干燥约5小时，然后用乙醚(80ml)处理。超声处理和研磨后过滤收集白色固体(5.8007g，78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)σ0.87(6H，q，Val CH3)，1.40、1.59和1.69(4H，m，CitCH2)，1.97(1H，m，Val CH3-CH)，2.94(2H，q，CitN-CH2)，3.92(1H，t，Fmoc CH)，4.10-4.35(2H，m，Val和Cit CO-CH)，4.23(2H，t，Fmoc CH2)，5.37(2H，brs，Cit NH2)，5.92(1H，t，Cit NH)，7.28-7.90(8H，m，Ph)，8.15(1H，d，amide NH)；MS(FAB)497(MH)+，519(M+Na)+，535(M+K)+；
对C26H33N4O6进行精确质量计算得：497.2400；
测得497.2394；
对C26H32N4O6计算分析得：
      C-62.89，H-6.50，N-11.28；
测得：C-62.92，H-6.67，N-11.07。
                  实施例57
       Fmoc-Val-Cit-PAB-OH(58)的制备
用EEDQ(1.0402g，2当量)处理Fmoc-Val-Cit-( 57)(1.0443g，2.103mmoles)和对氨基苯甲醇(518.0mg，2当量)的2∶1 CH2Cl2/甲醇(35ml)溶液。室温下在暗处把混合物搅拌1.5天。在旋转式蒸发器(水浴温度约40℃)上蒸去溶剂并用乙醚(75ml)研制白色固体剩余物。把所得到混悬液超声处理约5分钟，然后静置约30分钟。过滤收集固体并用乙醚反复洗涤(1.0070g，80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)σ0.88(6H，t，Val CH3)，1.41和1.65(4H，m，Cit CH2)，2.00(1H，m，Val CH3-CH)，2.99(2H，m，Cit N-CH2)，3.92(1H，t，Fmoc CH)，4.24(2H，d，Fmoc CH2)，4.19-4.50(2H，m，Val和Cit CO-CH)，4.43(2H，d，PAB CH2)，5.11(1H，t，PAB OH)，5.42(2H，brs，Cit NH2)，5.98(1H，t，Cit-NH)，7.15-7.92(12H，m，Ph)，8.12(1H，d，amide NH)，9.99(1H，brs，PAB NH)；MS(FAB)602(MH)+，624(M+Na)+，640(M+K)+；
对C33H40N5O6进行精确质量计算得：602.2979；
测得：602.2977；
对C33H39N5O6计算分析得：
      C-65.87，H-6.53，N-11.64；
测得：C-65.61，H-6.49，N-11.73。
                实施例58
       Val-Cit-PAB-OH(59)的制备
用二乙胺(0.8ml)处理室温下的Fmoc-Val-Cit-PAB-OH( 58)(245.2mg，407.5μmoles)的NMP(4ml)溶液。把混合物在室温下静置约16小时，然后在旋转式蒸发器中(水浴温度约40℃)蒸去溶剂，以CH2Cl2(15ml)处理所得的粘稠的油状残留物。刮擦并超声先形成的胶体使成的胶体变成一固体，过滤收集并用CH2Cl2洗涤(141.6mg，92％)。
1H-NMR(DMS O-d6)σ0.82(6H，2×d，Val CH3)，1.39、1.59和1.66(4H，m，Cit CH2)，1.92(1H，m，Val CH3-CH)，2.98(1H，m，ValCO-CH)，3.03(2H，d，Val NH2)，4.45(2H，d，PAB CH2)，4.48(1H，m，Cit CO-CH)，5.10(1H，brt，PABOH)，5.41(2H，brs，Cit NH2)，5.99(1H，brt，Cit NH)，7.21和7.52(各2H，d，PABPh)，8.12(1H，brd，amide NH)，10.03(1H，brs，PAB NH)；MS(FAB)380(MH)+，402(M+Na)+，418(M+K)+。
                实施例59
      Mc-Val-Cit-PAB-OH(60)的制备
把Val-Cit-PAB-OH(59)(136.8mg，360.5μmoles)和MC-NHS(122.3mg，1.1当量)的NMP(5ml)溶液室温下静置约16小时。在旋转式蒸发器上(水溶温度约40℃)蒸去NMP并用乙醚(20ml)研制粘稠、油状剩余物。过滤收集固体产物并反复用乙醚洗涤(205.7mg，99.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)σ0.82(6H，ABq，Val CH3)，1.10-1.90(10H，m，Cit和caproyl CH2)，1.92(1H，m，Val CH3-CH)，2.16(2H，t，caproyl CO-CH2)，2.98(2H，m，Cit N-CH2)，3.33(2H，t，M-CH2)，4.19(1H，t，Val CO-CH)，4.38(1H，m，Cit CO-CH)，4.42(2H，brd，PAB CH2)，5.10(1H，brt，PAB OH)，5.42(2H，brs，Cit NH2)，5.97(1H，brt，Cit NH)，6.99(2H，S，M CH)，7.21和7.52(各2H，d，PABPh)，7.82和8.07(各1H，d，amide NH)，9.90(1H，brs，PAB NH)；MS(FAB)573(MH)+，595(M+Na)+，611(M+K)+；
对C28H41N6O7进行精确质量计算得：573.3037；
测得：573.3016。
                   实施例60
        Mc-Val-Cit-PABC-PNP(61)的制备
室温下氩气中把Mc-Val-Cit-PAB-OH(60)(112.4mg，196.3μmoles)溶于无水吡啶(3ml)中。将溶液冷却到0℃左右并将氯甲酸对硝基苯基酯(119mg，3当量)的CH2Cl2(2ml)液全部快速加入。0℃左右约10分钟后把冰浴移去，在室温下将混合物搅拌约2小时。加入乙酸乙酯(50ml)和15％柠檬酸(75ml)，再用柠檬酸、水和盐水洗涤有机相，干燥并蒸发得淡黄色胶体。将其在硅胶柱上用1)20∶1和2)15∶1 CH2Cl2/甲醇洗脱进行色谱分离得到白色固体产物(21.5mg，15％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ0.90(6H，d，Val CH3)，1.16-1.95(10H，m，Cit和caproyl CH2)，2.12(1H，m，Val CH3-CH)，2.23(2H，t，caproyl CO-CH2)，3.17(2H，m，Cit N-CH2)，3.48(2H，t，M-CH2)，4.20(1H，m，Val CO-CH)，4.59(1H，m，Cit CO-CH)，5.22(2H，S，PAB CH2)，6.66(2H，S，M CH)，6.91和7.79(各1H，d，amideNH)，7.34和7.60(各2H，d，PABPh)，7.34和8.23(各2H，d，PNP Ph)，9.49(1H，brs，PAB NH)；MS(FAB)738(MH)+，760(M+Na)+，776(M+K)+。
                       实施例61
         Mc-Val-Cit-PABC-DOX(62)的制备
用二异丙基乙基胺(5.5μl，1.1当量)处理室温下的Mc-Val-Cit-PABC-PNP( 61)(21.2mg，28.7μmoles)和DOX.HCL(18.3mg，1.1当量)的NMP(1.5ml)溶液。混合物室温下在暗处静置2天，然后加入CH2Cl2(25ml)。形成一种细沉淀。混悬液在冰箱中贮存过液，然后过滤收集橙黄色固体并用CH2Cl2洗涤。TLC表明一些产物和大量位移相似的杂质存留在母液中。将固体粗品在硅胶柱上用1)15∶12)10∶1和3)5∶1的CH2Cl2/甲醇洗脱(用小量的2∶1 CH2Cl2/甲醇来将样品装柱)进行色谱分离，得橙黄色固体(22.4mg，68％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ0.83(6H，d，Val CH3)，1.18(3H，d，sugar CH3)，1.20-1.86(12H，m，Cit和caproyl CH2，D环CH2)，1.93(1H，m，Val CH3-CH)，2.12(2H，m，D环CH2)，2.17(2H，t，caproylCO-CH2)，2.90-3.20(4H，q和m，sugar CH2和Cit N-CH2)3.39(2H，t，M-CH2)，3.50(1H，brs，HO-CH)，3.98(3H，S，O-CH3)，4.02(1H，m，Val CO-CH)，4.05(1H，m，sugar CH3-CH)，4.46(1H，m，CitCO-CH)，4.68(2H，S，CO-CH2-OH)，4.88(2H，q，PABCH2)，5.16(1H，brs，anomeric CH)，5.39(1H，brs，DOX Ph-CH)，6.62(2H，S，M CH)，7.13和7.42(各2H，d，PABPh)，7.32、7.71和7.92(各1H；d，t和d；DOX Ph)；MS(FAB)1141(M)+，1164.6(M+Na)+，1180(M+K)+；
对C56H67N7O19Na进行精确质量计算得：1164.4389；
测得；1164.4363。
                   实施例62
          N-Boc-氨基己酸(63)的制备
用碳酸氢二-叔-丁基酯(9.58g，1.1当量)处理6-氨基己酸(5.2331g，39.89mmoles)和NaHCO3(3.3514g，1当量)的水(50ml)溶液。将混合物室温下搅拌过夜并加水(150ml)和饱和的NaHCO3(5ml)。用乙醚(100ml)萃取该溶液，然后加入固体柠檬酸(10g)，得到一种油状混悬液。将其用乙酸乙酯(3X)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，干燥并蒸发得无色油，在真空下固化(9.23g，定量)。
1H-NMR(DMSO-d6)：σ1.10-1.55(6H，m，caproyl CH2)，1.33(9H，S，CH3)，2.28(2H，m，CO-CH2)，2.88(2H，m，N-CH2)，6.77(1H，m，NH)；MS(DCI)232(MH)+，176(MH-C4H9)+；
对C11H21NO4计算分析得：
      C-57.12，H-9.15，N-6.06；
测得：C-57.11，H-9.22，N-6.09。
                      实施例63
              Boc-NH-C-NHS(64)的制备
用DCC(9.05g，1.1当量)处理室温下的N-Boc-氨基己酸(63)(9.23g，39.9mmoles)和NHS(5.05g，1.1当量)的THF(75ml)溶液。在室温下将混合物搅拌约16小时，然后滤除固体DCU付产物。把滤液蒸干得到一种稠油，将其溶于CH2Cl2(150ml)。静置1小时左右后再滤除另外的DCU。再把滤液蒸发并真空干燥稠油状剩余物，此时油状物逐渐固化。该产物不需进一步纯化即可使用(13.052g，99.6％)。
                      实施例64
               Boc-NH-C-Phe(65)的制备
室温下把Boc-NH-C-NHS( 64)(12.52g，38.13mmoles)的DME(100ml)溶液加到L-Phe(6.930g，1.1当量)和NaHCO3(3.524g，1.1当量)的水(100ml)溶液中。加入THF(30ml)增溶。室温下把混合物搅拌约16小时，然后加15％柠檬酸(100ml)。用10％异丙醇/乙酸乙酯(3×80ml)萃取该混悬液并用水和盐水洗涤合并的有机相，干燥并蒸发得白色固体。用乙醚将其研制并经过滤收集所得白色固体，用乙醚洗涤(12.122g，84％)。
1H-NMR(DMSO-d6)σ1.09和1.30(6H，m，caproyl CH2)，1.38(9H，S，CH3)，1.80-2.25(2H，m，CO-CH2)，2.82(4H，m，Phe CH2和N-CH2)，4.52(1H，m，CO-CH)，6.73(1H，m，NH)，7.20(5H，m，Ph)；MS(DCI)379(MH)+，323(MH-C4H9)+，279(MH-C5H9O2)+；
对C20H30N2O5计算分析得：
      C-63.47，H-7.99，N-7.40；
测得：C-63.37，H-8.05，N-7.76。
                   实施例65
          Boc-NH-C-Phe-NHS(66)的制备
用DCC(6.913g，1.1当量)处理0℃左右下的Boc-NH-C-Phe( 65)(11.527g，30.46mmoles)和NHS(3.86g，1.1当量)的THF(100ml)溶液。室温下将混合物搅拌约16小时并按以上Boc-NH-C-NHS( 64)所述的方法进行操作得无色透明的产物(14.369g，99.2％)，该产物不需进一步纯化即可使用。
                    实施例66
   Boc-NH-C-Phe-Nε-Fmoc-Lys(67)的制备
把Boc-NH-C-Phe-NHS( 66)(14.369g，30.22mmoles)的DME(100ml)溶液加到Nε-Fmoc-Lys(11.222g，1当量)和NaHCO3(2.560g，1当量)的水(50ml)和DME(50ml)溶液中。室温下将混合物剧烈搅拌约16小时，然后加入15％柠檬酸(150ml)和10％异丙醇/乙酸乙酯(250ml)。再用10％异丙醇/乙酸乙酯(2×100ml)萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机相，干燥并蒸发得灰白色固体。将其用乙醚研制并经过滤收集白色固体产物，用乙醚洗涤(17.842g，8l％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)σ1.00-1.92(12H，m，Lys和caproylCH2)，1.42(9H，S，CH3)，2.09(2H，m，CO-CH2)，2.96(2H，m，Phe CH2)，3.10(2H，m，caproyl N-CH2)，3.31(2H，m，Lys N-CH2)，4.18(1H，t，Fmoc CH)，4.37(2H，d，Fmoc CH2)，4.46和4.71(各1H，m，Phe和LysCO-CH)，7.10-7.80(13H，m，Pb)；MS(FAB)729(MH)+，751(M+Na)+，767(M+K)+；
对C41H52N4O8-H2O的计算分析得：
      C-65.93，H-7.32，N-7.66；
测得：C-66.07，H-7.32，N-7.66。
                 实施例67
Boc-NH-C-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PAB-OH(68)的制备
室温下用EEDQ(8.000g，1.5当量)处理Boc-NH-C-Phe-Nε-Fmoc-Lys( 67)(15.716g，21.56mmoles)和对氨基苯甲醇(3.983g，1.5当量)的THF(100ml)溶液。室温下将混合物搅拌约16小时，然后蒸干(水浴温度30℃)。用乙醚(100ml)研制剩余物，过滤收集白色固体产物用乙醚洗涤(16.453g，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)σ0.90-1.80(12H，m，Lys和caproyl CH2)，1.35(9H，S，CH3)，2.00(2H，t，CO-CH2)，2.66-3.07(6H，m，N-CH2和Phe CH2)，4.19(1H，m，Fmoc CH)，4.23(2H，d，Fmoc CH2)，4.36和4.58(各1H，m，Phe和LysCO-CH)，4.41(2H，S，PAB CH2)，7.10-8.22(17H，m，Ph)，9.94(1H，brs，PAB NH)；MS(FAB)834(MH)+，856(M+Na)+，872(M+K)+；
对C48H59N5O8-1/2H2O计算分析得：
      C-68.39，H-7.17，N-8.31；
测得：C-68.18，H-7.12，N-8.42。
                实施例68
MC-NH-C-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PAB-OH(69)的制备
把Boc-NH-C-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PAB-OH( 60)(2.1323g，2.860mmoles)溶于2∶1 CH2Cl2/TFA(30ml)中。室温下将混合物超声处理约15分钟，然后静置约1小时。蒸去溶剂并真空干燥剩余的棕色油约1小时。加入乙醚(75ml)并刮擦油物直到其固化。过滤收集固体，用乙醚洗涤并真空干燥数小时。然后将其溶于3∶1的DME/水(40ml)中并用MC-NH S(788.2mg，1当量)的DME(20ml)溶液和固体NaHCO3(540mg12.5当量)处理。室温下将混合物搅拌约16小时。在旋转式蒸发器上(水浴温度约30℃)尽量除去DME，在水中留下一种胶状固体(最后固化)。滤出固体用水洗涤并真空干燥。然后用乙醚(25ml)研制并过滤收集固体产物再用乙醚洗涤(1.4283g，60％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.00-1.90(18H，m，Lys和caproylCH2)，2.07(4H，m，PheCH2和CO-CH2)，2.22(2H，t，CO-CH2)，3.05(4H，m，Lys N-CH2和caproyl N-CH2)，3.41(2H，m，M-CH2)，4.11(1H，t，Fmoc CH)，4.28(2H，d，Fmoc CH2)，4.38和4.63(各1H，m，Phe和Lys CO-CH)，4.52(2H，S，PAB CH2)，5.61(2H，S，M CH)，6.96
-7.71(17H，m，Ph)；MS(FAB)927.5(MH)+，949.3(M+Na)+，965.3(M+K)+；
对C53H63N6O9进行精确质量计算得：927.4657；
实测：927.4642。
                    实施例69
MC-NH-C-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PABC-PNP(70)的制备
室温下下用吡啶(0.18ml，1.5当量)处理MC-NH-C-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PAB-OH( 69)(1.3783g，1.487mmoles)和氯甲酸对硝基苯基酯(449.5mg，1.5当量)的CH2Cl2(50ml)溶液。室温下将混悬液超声处理约30分钟，然后搅拌约16小时。再加入氯甲酸对硝基苯基酯(150mg，0.5当量)和吡啶(0.06ml，0.5当量)并将混合物再超声处理约30分钟，搅拌约4小时。按以上Mc-Val-Cit-PABC-PNP(61)中所述的方法进行操作得到胶状固体粗品。将其在硅胶柱上用1)35∶1，2)25∶1和3)20∶1的CH2Cl2/甲醇洗脱进行色谱分离，得到淡黄色胶状固体产物(593.1mg，0.543mmoles)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ1.10-1.95(18H，m，Lys和caproylCH2)，2.12(4H，m，caproyl CO-CH2)，3.00(2H，m，Phe CH2)，3.11(4H，m，Lys和caproyl N-CH2)，3.44(2H，t，M-CH2)，4.13(1H，t，Fmoc CH)，4.32(2H，d，Fmoc CH2)，4.39和4.63(各1H，m，Phe和LysCO-CH)，5.18(2H，S，PAB CH2)，6.63(2H，S，M CH)，7.00-8.25(21H，m，Ph)；MS(FAB)：1114(M+Na)+，1130(M+K)+；
对C60H66N7O13进行精确质量计算得：1092.4719；
测得：1092.4680。
               实施例70
MC-NH-C-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PABC-DOX(71)的制备
用二异丙基乙基胺(61μl，1当量)处理MC-NH-C-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PABC-PNP( 70)(382.8mg，0.350mmoles)和DOX.HCl(213mg，1.05当量)的NMP(16ml)溶液。把混和物在暗处静置2天。按以上MC-Val-Cit-PABC-DOX( 62)中所述的方法进行操作得到橙黄透明产物(293.1mg，56％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)σ1.00-1.85(20H，m，Lys和caproylCH2，D环CH2)，1.21(3H，d，sugar CH3)，2.09(4H，m，caproyl CO-CH2)，2.17(2H，m D环CH2)，2.80-3.27(8H，m，Lys和caproyl N-CH2，sugar CH2，Phe CH2)，3.40(2H，t，M-CH2)，3.53(1H，brs，HO-CH)，3.78(1H，m，sugar N-CH)，3.99(3H，S，O-CH3)，4.11(2H，t，FmocCH和sugar CH3-CH)，4.29(2H，d，Fmoc CH2)，4.23和4.57(各1H，m，Phe和Lys CO-CH)，4.71(2H，S，CO-CH2-OH)，4.89(2H，qPAB CH2)，5.20(1H，brs，anomeric CH)，5.42(1H，brs，DOX Ph-CH)，6.60(2H，S，MCH)，6.90-8.00(20H，m，Ph)；MS(FAB)1519(M+Na)+，1534(M+K)+；
对C81H89N7O21Na进行精确质量计算得：1518.6009
测得：1518.5962。
                实施例71
  MC-NH-C-phe-Lys-PABC-DOX.HCl(72)的制备
用THF(10ml)稀释MC-NH-C-Phe-Nε-Fmoc-Lys-PABC-DOX(71)(95.2mg，63.6μmoles)的NMP(0.3ml)溶液，然后搅拌下用2％DBU的THF(10ml)溶液处理。约45秒后加入乙醚(40ml)经过滤收集所得蓝色固体并用乙醚洗涤。将固体再悬浮于乙醚中(10ml)并用1M HCl的乙醚(10ml)液处理。几分钟后滤出橙黄色固体，并用乙醚反复洗涤，用CH2Cl2(25ml)研制。过滤收集所得橙红色固体并将其在LH-20亲脂性交联葡聚糖凝胶柱上，用1∶1的CH2Cl2/甲醇洗脱进行色谱分离。合并含有产物的流分并在LH-20柱上用甲醇洗脱再进行色谱分离并用HPLC监控小量的污然物，得到橙黄透明产物(40.2mg，48.2％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)：σ(选择峰)1.00-1.95(23H，m，sugarCH3，Lys和caproyl CH2，D环CH2)，2.00-2.40(6H，m，caproyl CO-CH2和D环CH2)，2.96(2H，m，+H3N-CH2)，4.05(3H，S，O-CH3)，4.72(2H，S，CO-CH2-OH)，4.93(2H，brs，PAB CH2)，5.17(1H，brs，anomeric CH)，5.42(1H，brs，DOX Ph-CH)，6.63(2H，brs，MCH)，6.90-8.20(12H，m，Ph)。
                实施例72
  Fmoc-Phe-Nε-Mtr-Lys-NHS(73)的制备
用DCC(543.6mg，1.1当量)处理约0℃的搅拌的Fmoc-Phe-Nε-Mtr-Lys( 44)(1.8873g，2.4mmoles)和NHS(303.2mg，1.1当量)的CH2CL2(40ml)混合物，室温下约24小时后，滤出DCU并蒸发滤液，然后用乙酸乙酯溶解剩余物。将其用水(2X)和盐水洗涤，干燥并蒸发。把剩余物在硅胶柱上用1∶1的乙醚乙酯/己烷洗脱进行色谱分离。多数产物在柱上分解(decompose)(472.5mg，22％)。
1H-NMR(CDCl3)：σ1.00-1.98(6H，m，CH2)，2.01(2H，t，N-CH2)，2.77(4H，brs，NHS CH2)，3.09(2H，m，Phe CH2)，3.76(3H，S，O-CH3)，4.10-4.51(4H，m，Fmoc CH2和CH；Phe CO-CH)，4.83(1H，m，Lys CO-CH)，5.48和6.41(各1H，m；NH)，6.79(2H，d，MeOPhO-CH)，7.06-7.80(25H，m，Ph)。
                 实施例73
    Fmoc-Phe-Nε-Mtr-Lys-GABA(74)的制备
室温下把Fmoc-Phe-Nε-Mtr-Lys-NHS( 73)(472.5mg，0.534mmoles)的DME(25ml)溶液加到搅拌的GABA(83mg，1.5当量)和NaHCO3(67mg，1.5当量)的水(15ml)溶液中。室温下16小时后在旋转式蒸发器上尽可能除去DME并把所得的悬浮液分配于乙酸乙酯和PH5缓冲液中。用水和盐水洗涤有机相、干燥并蒸发。用乙醚研制剩余物并过滤收集白色固体(387.0mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3)：σ0.96-1.99(8H，m，CH2)，2.10-2.42(4H，m，Lys N-CH2和CO-CH2)，3.03(2H，m，Phe CH2)，3.22(2H，m，GABAN-CH2)，4.03-4.66(5H，m，Fmoc CH2和CH，CO-CH)，6.78(2H，d，MeOPh O-CH)，7.00-7.77(25H，m，Ph)；MS(FAB)895(M+Na)+，911(M+K)+。
               实施例74
Fmoc-Phe-Nε-Mtr-Lys-GABA-MMC(75)的制备
室温下用DCC(77.2mg，1.1当量)处理搅拌的Fmoc-Phe-Nε-Mtr-Lys-GABA( 74)(296.9mg，0.340mmoles)，HOBt(46mg，1当量)和MMC(119.4mg，1.05当量)的NMP(3ml)和CH2Cl2(3ml)的混合物。室温下约14小时后加入乙酸乙酯并用水(3X)和盐水洗涤该溶液，干燥并蒸发。把剩余物在硅胶柱上用25∶1的CH2Cl2/甲醇洗脱进行色谱分离，得到紫色透明产物(303.1mg，75％)。
1H-NMR(CDCl3)σ0.97-1.90(8H，m，CH2)，1.71(3H，S，MMCCH3)，2.08(2H，m，Lys N-CH2)，2.46(2H，m，CO-CH2)，2.99(2H，m，PheCH2)，3.12(2H，m，GABA N-CH2)，3.20(3H，S，MMC O-CH3)，3.28-3.55(3H，m，C-1；C-2和C-3 CH)，3.68(1H，ABq，C-9 CH)，3.73(3H，S，Mtr O-CH3)，4.04-4.51和4.64(7H，m，Fmoc CH2和CH，C-10 CH2，CO-CH)，5.14(2H，br，NH2)，5.38，5.49，5.70和6.67(各1H，br，NH)，6.79(2H，d，MeOPh O-CH)，7.03-7.78(25H，m，Ph)；MS(FAB)1189.8(MH)+，1211(M+Na)+，1227.5(M+K)+。
                   实施例75
        Phe-Nε-Mtr-Lys-GABA-MMC(76)的制备
用二乙基胺(2ml)处理室温下的Fmoc-Phe-Nε-Mtr-Lys-GABA-MMC(75)(236.1mg，0.198mmoles)的CH2Cl2(2ml)溶液。约3小时后蒸去溶剂并用CH2Cl2(10ml)冲洗剩余物。把剩余物在硅胶柱上用1)25∶1和2)15∶1的CH2Cl2/甲醇洗脱进行色谱分离得到紫色透明产物(157.4mg，82％)。
1H-NMR(CDCl3)：σ1.15-1.83(8H，m，CH2)，1.77(3H，S，MMCCH3)，2.10(2H，t，Lys N-CH2)，2.46(2H，m，CO-CH2)，2.69和3.21(各1H，ABq，Phe CH2)，3.19(3H，S，MMC O-CH3)，3.20-3.53(5H，m，GABA N-CH2，C-1，C-2和C-3 CH)，3.48(2H，brs，NH2)，3.68(2H，m，C-9 CH和Phe CO-CH)，3.76(3H，S，Mtr O-CH3)，4.09和4.82(各1H，t和ABq，C-10CH2)，4.29(1H，m，Lys，CO-CH)，4.41(1H，d，C-3 CH)，5.29(2H，brs，NH2)，6.60(1H，brt，GABA NH)，6.79(2H，d，MeOPh O-CH)，7.10-7.48(17H，m，Ph)，7.72(1H，d，amideNH)；MS(FAB)967.4(MH)+，989.2(M+Na)+，1005.3(M+K)+。
                    实施例76
MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-GABA-MMC(77)的制备
把Phe-Nε-Mtr-Lys-GABA-MMC(76)(108.9mg，0.113mmoles)的CH2Cl2(15ml)加到MC-NHs(0.124mmoles)中。在室温下将混合物搅拌3天，然后蒸去溶剂。把剩余物在硅胶柱上用1)20∶1和2)15∶1的CH2Cl2/甲醇洗脱进行色谱分离，得到紫色透明产物(75.8mg，58％)。
1H-NMR(CDCl3)：σ1.05-1.90(14H，m，CH2)，1.76(3H，S，MMCCH3)，2.07(4H，m，Lys N-CH2和caproyl CO-CH2)，2.49(2H，m，GABA CO-CH2)，2.98和3.20(各1H，ABq，PheCH2)，3.19(2H，m，GABA N-CH2)，3.23(3H，S，MMC O-CH3)，3.33(2H，t，M-CH2)，3.20-3.53(3H，m，C-1，C-2和C-3 CH)3.68(1H，ABq，C-9 CH)，3.78(3H，S，Mtr O-CH3)，4.11和4.62(各1H，t和ABq，C-10CH2)，4.24(1H，m，Lys CO-CH)，4.49(1H，d，C-3 CH)，5.19(2H，br，NH2)，6.27(1H，d，NH)，6.67(2H，S，M CH)，6.72(1H，brt，NH)，6.80(2H，d，MeOPhe O-CH)，7.10-7.47(17H，m，Ph)，7.19(1H，d，NH)。
                 实施例77
MC-Phe-Lys-GABA-MMC-ClCH2CO2H(78)的制备
用苯甲醚(0.405ml，100当量)和氯乙酸(1M的CH2Cl2溶液，0.40ml，11当量)处理MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-GABA-MMC(77)(43.2mg，37.2μmoles)的CH2Cl2(2ml)溶液。约3小时后加入乙醚(5ml)并将混和物在冰箱中存放约1小时。过滤收集所得固体，用乙醚洗涤，并用CH2Cl2研制(36.1mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3/CD3 OD)：σ1.03-1.82(8H，m，CH2)，1.71(3H，S，MMC CH3)，2.08(2H，t，caproyl CO-CH2)，2.40(2H，brt，GABACO-CH2)，2.83(4H，m，GABA N-CH2和N+-CH2)，3.39(2H，t，M-CH2)，3.59(1H，ABq，C-9 CH)，3.95(1H，t，C-10 CH2)，4.18(1H，m，LysCO-CH)，4.42(1H，d，C-3 CH)，4.67(2H，m，Phe CO-CH和C-10CH2)，6.63(2H，S，M CH)，7.17(5H，M，Ph)；HPLC：(C-18，15cm柱，65∶35甲醇/50mM甲酸三乙铵缓冲液(PH2.8)，1ml/分钟，360nm)：单峰，保留时间：2.19分钟。
                   实施例78
紫杉醇-2′-乙基碳酸酯-7-氯甲酸酯(83)的制备
先用吡啶(13.5μl，1当量)然后用氯甲酸三氯甲酯(10.0μl，0.5当量)处理氩气中0℃下的搅拌的碳酸紫杉醇-2′-乙基酯(82)(154.2mg，0.1665mmoles)的CH2Cl2(3ml)溶液。移去冰溶并在室温下把混合物搅拌1小时，然后再冷却到0℃并立即使用。
                  实施例79
     碳酸MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PABC-
     7-紫杉醇-2′-乙基酯(84)的制备
0℃左右下把MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PAB-OH(47)(143.9mg，0.1665mmoles)的CH2Cl2(4ml)溶液加到上述紫杉醇-2′-乙基碳酸酯-7-氯甲酸酯(83)(0.1665mmoles)中。撤去冰浴并在室温下将混合物搅拌约3小时。然后加入乙酸乙酯并用PH5缓冲液、水和盐水洗涤该溶液干燥并蒸发得无色透明物，将其在硅胶柱上用1)2∶1和2)1∶1的CH2Cl2/乙酸乙酯洗脱进行色谱分离，得到无色透明产物(251.0mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3)：σ1.16、1.21和1.78(各3H，S，C-l6，C-17和C-19 CH3)，1.10-1.90(12H，m，Lys和caproyl CH2)，1.31(3H，t，etbyl CH3)，1.91和2.60(各1H，m，C-6CH2)，2.04(3H，S，C-18CH3)，2.12(4H，t，Lys N-CH2和caproyl CO-CH2)，2.18和2.48(各3H，S，Ac CH3)，2.22和2.40(各1H，m，C-14 CH2)，3.03(2H，m，PheCH2)，3.42(2H，t，caproyl N-CH2)，3.97(1H，d，C-3 CH)，4.29(2H，m，C-20 CH2)，4.21(2H，q etbyl CH2)，4.46和4.72(各1H，m，Phe和Lys CO-CH)，4.96(1H，d，C-5 CH)，5.16(2H，q，PAB CH2)，5.44(1H，d，C-2′CH)，5.56(1H，m，C-7CH)，5.70(1H，d，C-2 CH)，5.97(1H，m，C-3′CH)，6.26(1H，m，C-13 CH)，6.40(1H，S，C-10 CH)，6.65(2H，S，M CH)，6.78(2H，d，MeOPh O-CH)，6.98和7.60(各1H，d，NH)，7.04-8.20(31H，m，Ph)，8.38(1H，brs，PAB NH)；MS(FAB)1837.2(M+Na)+，1853.5(M+K)+。
                    实施例80
              MC-Phe-Lys-PABC-7-紫杉醇-
         2′-乙基碳酸酯.ClCH2CO2H(85)的制备
用苯甲醚(0.48ml，100当量)和氯乙酸(1M的CH2Cl2溶液，0.442ml，10当量)处理室温下的搅拌的MC-Phe-Nε-Mtr-Lys-PABC-7-紫杉醇-2′-乙基碳酸酯(84)(80.2mg，44.2μmoles)的CH2Cl2(3.5ml)溶液。约3小时后，加入乙醚(15ml)并将混合物在冰箱中存放约2小时。过滤收集所得白色固体并用乙醚洗涤(72.2mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3)：σ1.16、1.20和1.80(各3H，S，C-16，C-17和C-19 CH3)，1.10-1.90(12H，m，Lys和caproyl CH2)，1.30(3H，t，ethyl CH3)，1.91和2.58(各1H，m，C-6CH2)，2.02(3H，S，C-18CH3)，2.13(2H，m，caproyl CO-CH2)，2.17和2.45(各3H，S，AcCH3)，2.20和2.39(各1H，m，C-14CH2)，2.97(2H，m，Lys N-CH2)，3.01(2H，m，Phe CH2)，3.42(2H，t，caproyl N-CH2)，397(1H，d，C-3CH)，429(4H，m，C-20 CH2)和ethyl CH2)，4.56和4.83(各1H，m，Phe和Lys CO-CH)，4.9 5(1H，d，C-5 CH)，5.17(2H，q，PAB CH2)，5.42(1H，d，C-2′CH)，5.54(1H，m，C-7CH)，5.69(1H，d，C-2 CH)，5.97(1H，m，C-3′CH)，6.29(1H，m，C-13CH)，6.41(1H，S，C-10 CH)，6.66(2H，S，M，CH)，6.98和8.39(各1H，d，NH)，7.08-8.14(19H，m，Ph)，9.25(1H，brs，PAB NH)。
                      实施例81
                     结合物合成
氮气中约37℃温度下用新配制的10mM二硫苏糖醇(DTT)溶液(0.523ml)处理mAb BR96(10.46mg/ml，6.54×10-5M；在280nm处用UV吸收测定浓度，1mg/mL的mAb相当于1.4吸收单位)的0.125M磷酸钾缓冲液。将溶液转入Amicon细胞并对磷酸缓冲盐水(PBS)渗析(diafi-ltrated)直到流出物不含SH基团(Ellman试剂)。测定mAb和SH基团的浓度(分别为10.11mg/ml(6.32×10-5M)和4.48×10-4M，表示SH与mAb的摩尔比(MR)为7.01)。用MC-Phe-Lys-PABC-DOX(5mg/ml，4.77×10-3M)的蒸馏水(1.2ml)溶液处理该溶液，然后在4℃左右静置过夜。将溶液转入渗析管并在4℃左右对1LPBS渗析3次约24小时。把结合物溶液滤过Millex-GV0.22μm过滤器元件(Millipore公司)，并用生物珠(bio-beads)(Bio-Rad实验室)轻轻振摇滤液数小时，之后再滤过Millivex-GV元件。在495nm由紫外吸收测定DOX的浓度(ε＝8030，283μm，164μg/ml)，并在280nm处按下式校正280nm DOX吸光度来测定mAb的浓度。 mAb ( mg / ml ) = A 280 - ( 0.724 × A 495 ) 1.4
其中A是在所示波长处观察的吸光度。
                实施例82
用相当量的对碘乙酰胺苯甲酸N-琥珀酰亚胺酯(N-succinimidyl p-(iodoacetamido)benzoate)处理Phe-(Nε-MTR)Lys-PABC-DOX的适宜溶剂溶液。把溶液在30℃左右保持约1小时，然后减压蒸去溶剂。用常规方法从肽中除去保持基团MTR并将碘乙酰化的肽溶于水或与有机的水可混溶溶剂中成已知浓度。把适量该溶液加到硫羟化mAb BR96的PBS溶液中来与mAb中产生的全部硫羟基团进行反应。约4℃下把溶液保持约1小时，然后在筛析色谱柱上进行色谱分离而除去结合物中低分子量的化合物。最后用少量生物珠(Bio-Beads)振荡结合物溶液数小时，然后滤过0.22微米过滤器。分别由280和495nm处的吸收值来确定mAb和DOX的浓度并计算出药物与mAb的MR值。
               实施例83
用相当量的N-琥珀酸亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)-丙酸酯(N-succinimidyl-3-(2-pyridynyldithio)-Propionate)(SPDP)处理Phe-(Nε-MTR)Lys-PABC-DOX的适当溶剂的溶液。把溶液在30℃左右保持约1小时，然后减压蒸去溶剂。用常规方法从肽上除去保护基团MTR并把肽溶于水或与有机的水可混溶溶剂中成已知浓度。把适量该溶液加到硫醇化mAb BR96的PBS溶液中来与mAb中所产生的全部硫羟基团反应。将溶液在4℃左右保持约1小时，然后在筛析色谱柱上进行色谱分离除去结合物中低分子量的化合物。最后用少量生物珠(Bio-Beads)振荡该共轭液数小时。然后滤过0.22微米的过滤器。分别由280和495nm处的吸收值确定mAb和DOX的浓度并计算出药物与mAb的MR值。
关于特定实施例材料和数据，本发明已进行了描述。如本领域技术人员所理解的那样本发明使用或制备方面的替换方法可以是通用的。认为这类替换方法包括由下列权利要求所限定的本发明的含意和精神。

Claims (286)

1.通式(I)所示的化合物
Figure C9410758900021
其中
L是配体；其中L能够特异性寻靶选定的细胞群，
A是羧酰基单元；
Y是氨基酸；
Z是氨基酸；
X和W分别是可自我破坏的间隔基；
D是药物部分，具有一个和其骨架结构相连的臂，即化学活性的官能团，这个官能团选自伯或仲胺，羟基，巯基，羧基，醛或酮；
n是整数0或1，前提是对于Xn和Wn，n不能同时为0；以及
m是整数1，2，3，4，5或6；
其中，Y和Z包含一能够被肿瘤相关蛋白酶选择性地酶促裂解的蛋白肽序列。
2.权利要求1中的化合物，其中Y是丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，色氨酸或脯氨酸。
3.权利要求1中的化合物，其中Z是赖氨酸，乙酰基或甲酰基保护的赖氨酸，精氨酸，甲苯磺酰基或硝基保护的精氨酸，组氨酸，鸟氨酸，乙酰基或甲酰基保护的鸟氨酸，或瓜氨酸。
4.权利要求1的化合物，其中Y-Z是苯丙氨酰-赖氨酸。
5.权利要求1的化合物，其中Y-Z是缬氨酰-瓜氨酸。
6.权利要求1的化合物，其中Y-Z是缬氨酰-赖氨酸。
7.权利要求2的化合物，其中Y是苯丙氨酸。
8.权利要求2的化合物，其中Y是缬氨酸。
9.权利要求3的化合物，其中Z是赖氨酸。
10.权利要求3的化合物，其中Z是瓜氨酸。
11.权利要求1的化合物，其中D是细胞毒素药物。
12.权利要求2的化合物，其中D是细胞毒素药物。
13.权利要求3的化合物，其中D是细胞毒素药物。
14.权利要求4的化合物，其中D是细胞毒素药物。
15.权利要求5的化合物，其中D是细胞毒素药物。
16.权利要求6的化合物，其中D是细胞毒素药物。
17.权利要求1中的化合物，其中D是含有氨基的丝裂霉素C，丝裂霉素A，柔红霉素，亚德里亚霉素，N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素，氨喋呤，放线菌素，博莱霉素，9-氨基喜树碱，N8-乙酰亚精胺，1-(2-氯乙基-1，2-二甲磺酰肼，太利苏霉素或它们的衍生物。
18.权利要求2中的化合物，其中D是含有氨基的丝裂霉素C，丝裂霉素A，柔红霉素，亚德里亚霉素，N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素，氨喋呤，放线菌素，博莱霉素，9-氨基喜树碱，N8-乙酰亚精胺，1-(2-氯乙基-1，2-二甲磺酰肼，太利苏霉素或它们的衍生物。
19.权利要求3中的化合物，其中D是含有氨基的丝裂霉素C，丝裂霉素A，柔红霉素，亚德里亚霉素，N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素，氨喋呤，放线菌素，博莱霉素，9-氨基喜树碱，N8-乙酰亚精胺，1-(2-氯乙基-1，2-二甲磺酰肼，太利苏霉素或它们的衍生物。
20.权利要求4中的化合物，其中D是含有氨基的丝裂霉素C，丝裂霉素A，柔红霉素，亚德里亚霉素，N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素，氨喋呤，放线菌素，博莱霉素，9-氨基喜树碱，N8-乙酰亚精胺，1-(2-氯乙基-1，2-二甲磺酰肼，太利苏霉素或它们的衍生物。
21.权利要求5中的化合物，其中D是含有氨基的丝裂霉素C，丝裂霉素A，柔红霉素，亚德里亚霉素，N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素，氨喋呤，放线菌素，博莱霉素，9-氨基喜树碱，N8-乙酰亚精胺，1-(2-氯乙基-1，2-二甲磺酰肼，太利苏霉素或它们的衍生物。
22.权利要求6中的化合物，其中D是含有氨基的丝裂霉素C，丝裂霉素A，柔红霉素，亚德里亚霉素，N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素，氨喋呤，放线菌素，博莱霉素，9-氨基喜树碱，N8-乙酰亚精胺，1-(2-氯乙基-1，2-二甲磺酰肼，太利苏霉素或它们的衍生物。
23.权利要求17的化合物，其中D是亚德里亚霉素。
24.权利要求18的化合物，其中D是亚德里亚霉素。
25.权利要求19的化合物，其中D是亚德里亚霉素。
26.权利要求20的化合物，其中D是亚德里亚霉素。
27.权利要求21的化合物，其中D是亚德里亚霉素。
28.权利要求22的化合物，其中D是亚德里亚霉素。
29.一种如权利要求17的化合物，其中D是丝裂霉素-C。
30.一种如权利要求18的化合物，其中D是丝裂霉素-C。
31.一种如权利要求19的化合物，其中D是丝裂霉素-C。
32.一种如权利要求20的化合物，其中D是丝裂霉素-C。
33.一种如权利要求21的化合物，其中D是丝裂霉素-C。
34.一种如权利要求22的化合物，其中D是丝裂霉素-C。
35.一种如权利要求17的化合物，其中D是丝裂霉素-A。
36.一种如权利要求18的化合物，其中D是丝裂霉素-A。
37.一种如权利要求19的化合物，其中D是丝裂霉素-A。
38.一种如权利要求20的化合物，其中D是丝裂霉素-A。
39.一种如权利要求21的化合物，其中D是丝裂霉素-A。
40.一种如权利要求22的化合物，其中D是丝裂霉素-A。
41.一种如权利要求17的化合物，其中D是太利苏霉素。
42.一种如权利要求18的化合物，其中D是太利苏霉素。
43.一种如权利要求19的化合物，其中D是太利苏霉素。
44.一种如权利要求20的化合物，其中D是太利苏霉素。
45.一种如权利要求21的化合物，其中D是太利苏霉素。
46.一种如权利要求22的化合物，其中D是太利苏霉素。
47.一种如权利要求17的化合物，其中D是N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素。
48.一种如权利要求18的化合物，其中D是N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素。
49.一种如权利要求19的化合物，其中D是N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素。
50.一种如权利要求20的化合物，其中D是N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素。
51.一种如权利要求21的化合物，其中D是N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素。
52.一种如权利要求22的化合物，其中D是N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素。
53.一种如权利要求1的化合物，其中D是一含有羟基的药物部分，选自鬼臼乙叉甙，喜树碱，紫杉醇，esperamicin，1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮，蛇形霉素，亚德里亚霉素，吗啉代-亚德里亚霉素，N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里霉素，长春新碱，长春花碱及其衍生物。
54.一种如权利要求2的化合物，其中D是一含有羟基的药物部分，选自鬼臼乙叉甙，喜树碱，紫杉醇，esperamicin，1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮，蛇形霉素，亚德里亚霉素，吗啉代-亚德里亚霉素，N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里霉素，长春新碱，长春花碱及其衍生物。
55.一种如权利要求3的化合物，其中D是一含有羟基的药物部分，选自鬼臼乙叉甙，喜树碱，紫杉醇，esperamicin，1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮，蛇形霉素，亚德里亚霉素，吗啉代-亚德里亚霉素，N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里霉素，长春新碱，长春花碱及其衍生物。
56.一种如权利要求4的化合物，其中D是一含有羟基的药物部分，选自鬼臼乙叉甙，喜树碱，紫杉醇，esperamicin，1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮，蛇形霉素，亚德里亚霉素，吗啉代-亚德里亚霉素，N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里霉素，长春新碱，长春花碱及其衍生物。
57.一种如权利要求5的化合物，其中D是一含有羟基的药物部分，选自鬼臼乙叉甙，喜树碱，紫杉醇，esperamicin，1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮，蛇形霉素，亚德里亚霉素，吗啉代-亚德里亚霉素，N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里霉素，长春新碱，长春花碱及其衍生物。
58.一种如权利要求6的化合物，其中D是一含有羟基的药物部分，选自鬼臼乙叉甙，喜树碱，紫杉醇，esperamicin，1，8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4，9-二烯-2，6-二炔-13-酮，蛇形霉素，亚德里亚霉素，吗啉代-亚德里亚霉素，N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里霉素，长春新碱，长春花碱及其衍生物。
59.一种如权利要求53的化合物，其中D是紫杉醇。
60.一种如权利要求54的化合物，其中D是紫杉醇。
61.一种如权利要求55的化合物，其中D是紫杉醇。
62.一种如权利要求56的化合物，其中D是紫杉醇。
63.一种如权利要求57的化合物，其中D是紫杉醇。
64.一种如权利要求58的化合物，其中D是紫杉醇。
65.一种如权利要求53的化合物，其中D是鬼臼乙叉甙。
66.一种如权利要求54的化合物，其中D是鬼臼乙叉甙。
67.一种如权利要求55的化合物，其中D是鬼臼乙叉甙。
68.一种如权利要求56的化合物，其中D是鬼臼乙叉甙。
69.一种如权利要求57的化合物，其中D是鬼臼乙叉甙。
70.一种如权利要求58的化合物，其中D是鬼臼乙叉甙。
71.一种如权利要求53的化合物，其中D是吗啉代-亚德里亚霉素。
72.一种如权利要求54的化合物，其中D是吗啉代-亚德里亚霉素。
73.一种如权利要求55的化合物，其中D是吗啉代-亚德里亚霉素。
74.一种如权利要求56的化合物，其中D是吗啉代-亚德里亚霉素。
75.一种如权利要求57的化合物，其中D是吗啉代-亚德里亚霉素。
76.一种如权利要求58的化合物，其中D是吗啉代-亚德里亚霉素。
77.一种如权利要求53的化合物，其中D是N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素。
78.一种如权利要求54的化合物，其中D是N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素。
79.一种如权利要求55的化合物，其中D是N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素。
80.一种如权利要求56的化合物，其中D是N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素。
81.一种如权利要求57的化合物，其中D是N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素。
82.一种如权利要求58的化合物，其中D是N-(5，5-二乙酸基戊基)亚德里亚霉素。
83.一种如权利要求1的化合物，其中D是一含有巯基的药物部分，选自esperamicin和6-巯基嘌呤及其衍生物。
84.一种如权利要求2的化合物，其中D是一含有巯基的药物部分，选自esperamicin和6-巯基嘌呤及其衍生物。
85.一种如权利要求3的化合物，其中D是一含有巯基的药物部分，选自espermicin和6-巯基嘌呤及其衍生物。
86.一种如权利要求4的化合物，其中D是一含有巯基的药物部分，选自esperamicin和6-巯基嘌呤及其衍生物。
87.一种如权利要求5的化合物，其中D是一含有巯基的药物部分，选自esperamicin和6-巯基嘌呤及其衍生物。
88.一种如权利要求6的化合物，其中D是一含有巯基的药物部分，选自esperamicin和6-巯基嘌呤及其衍生物。
89.一种如权利要求1的化合物，其中D是一含有羧基的药物部分，选自甲氨蝶呤，内酯的开环形式的喜树碱，丁酸，视黄酸及其衍生物。
90.一种如权利要求2的化合物，其中D是一含有羧基的药物部分，选自甲氨蝶呤，内酯的开环形式的喜树碱，丁酸，视黄酸及其衍生物。
91.一种如权利要求3的化合物，其中D是一含有羧基的药物部分，选自甲氨蝶呤，内酯的开环形式的喜树碱，丁酸，视黄酸及其衍生物。
92.一种如权利要求4的化合物，其中D是一含有羧基的药物部分，选自甲氨蝶呤，内酯的开环形式的喜树碱，丁酸，视黄酸及其衍生物。
93.一种如权利要求5的化合物，其中D是一含有羧基的药物部分，选自甲氨蝶呤，内酯的开环形式的喜树碱，丁酸，视黄酸及其衍生物。
94.一种如权利要求6的化合物，其中D是一含有羧基的药物部分，选自甲氨蝶呤，内酯的开环形式的喜树碱，丁酸，视黄酸及其衍生物。
95.一种如权利要求89的化合物，其中D是喜树碱。
96.一种如权利要求90的化合物，其中D是喜树碱。
97.一种如权利要求91的化合物，其中D是喜树碱。
98.一种如权利要求92的化合物，其中D是喜树碱。
99.一种如权利要求93的化合物，其中D是喜树碱。
100.一种如权利要求94的化合物，其中D是喜树碱。
101.一种如权利要求1的化合物，其中D是一含醛药物。
102.一种如权利要求2的化合物，其中D是一含醛药物。
103.一种如权利要求3的化合物，其中D是一含醛药物。
104.一种如权利要求4的化合物，其中D是一含醛药物。
105.一种如权利要求5的化合物，其中D是一含醛药物。
106.一种如权利要求6的化合物，其中D是一含醛药物。
107.一种如权利要求101的化合物，其中D是蒽环类。
108.一种如权利要求102的化合物，其中D是蒽环类。
109.一种如权利要求103的化合物，其中D是蒽环类。
110.一种如权利要求104的化合物，其中D是蒽环类。
111.一种如权利要求105的化合物，其中D是蒽环类。
112.一种如权利要求106的化合物，其中D是蒽环类。
113.一种如权利要求1的化合物，其中D是含酮药物。
114.一种如权利要求2的化合物，其中D是含酮药物。
115.一种如权利要求3的化合物，其中D是含酮药物。
116.一种如权利要求4的化合物，其中D是含酮药物。
117.一种如权利要求5的化合物，其中D是含酮药物。
118.一种如权利要求6的化合物，其中D是含酮药物。
119.一种如权利要求113的化合物，其中D是-蒽环类。
120.一种如权利要求114的化合物，其中D是-蒽环类。
121.一种如权利要求115的化合物，其中D是-蒽环类。
122.一种如权利要求116的化合物，其中D是-蒽环类。
123.一种如权利要求117的化合物，其中D是-蒽环类。
124.一种如权利要求118的化合物，其中D是-蒽环类。
125.一种如权利要求1的化合物，其中L是-免疫球蛋白或其片段。
126.一种如权利要求2的化合物，其中L是-免疫球蛋白或其片段。
127.一种如权利要求3的化合物，其中L是-免疫球蛋白或其片段。
128.一种如权利要求4的化合物，其中L是-免疫球蛋白或其片段。
129.一种如权利要求5的化合物，其中L是-免疫球蛋白或其片段。
130.一种如权利要求6的化合物，其中L是-免疫球蛋白或其片段。
131.一种如权利要求125的化合物，其中L是-免疫球蛋白，选自BR96，BR64，L6，一还原的BR96，一还原的BR64，一还原的L6，一嵌合的BR96，一松弛嵌合的BR64，一嵌合的L6，一还原嵌合的BR96，一还原嵌合的BR64，一还原嵌合的L6，及其片段。
132.一种如权利要求126的化合物，其中L是-免疫球蛋白，选自BR96，BR64，L6，一还原的BR96，一还原的BR64，一还原的L6，一嵌合的BR96，一松弛嵌合的BR64，一嵌合的L6，一还原嵌合的BR96，一还原嵌合的BR64，一还原嵌合的L6，及其片段。
133.一种如权利要求127的化合物，其中L是-免疫球蛋白，选自BR96，BR64，L6，一还原的BR96，一还原的BR64，一还原的L6，一嵌合的BR96，一松弛嵌合的BR64，一嵌合的L6，一还原嵌合的BR96，一还原嵌合的BR64，一还原嵌合的L6，及其片段。
134.一种如权利要求128的化合物，其中L是-免疫球蛋白，选自BR96，BR64，L6，一还原的BR96，一还原的BR64，一还原的L6，一嵌合的BR96，一松弛嵌合的BR64，一嵌合的L6，一还原嵌合的BR96，一还原嵌合的BR64，一还原嵌合的L6，及其片段。
135.一种如权利要求129的化合物，其中L是-免疫球蛋白，选自BR96，BR64，L6，一还原的BR96，一还原的BR64，一还原的L6，一嵌合的BR96，一松弛嵌合的BR64，一嵌合的L6，一还原嵌合的BR96，一还原嵌合的BR64，一还原嵌合的L6，及其片段。
136.一种如权利要求130的化合物，其中L是-免疫球蛋白，选自BR96，BR64，L6，一还原的BR96，一还原的BR64，一还原的L6，一嵌合的BR96，一松弛嵌合的BR64，一嵌合的L6，一还原嵌合的BR96，一还原嵌合的BR64，一还原嵌合的L6，及其片段。
137.一种如权利要求131的化合物，其中L是嵌合的BR96，一还原嵌合的BR96，或其片段。
138.一种如权利要求132的化合物，其中L是嵌合的BR96，一还原嵌合的BR96，或其片段。
139.一种如权利要求133的化合物，其中L是嵌合的BR96，一还原嵌合的BR96，或其片段。
140.一种如权利要求134的化合物，其中L是嵌合的BR96，一还原嵌合的BR96，或其片段。
141.一种如权利要求135的化合物，其中L是嵌合的BR96，一还原嵌合的BR96，或其片段。
142.一种如权利要求136的化合物，其中L是嵌合的BR96，一还原嵌合的BR96，或其片段。
143.一种如权利要求1的化合物，其中L是一配体，选自蛙皮素，EDG，转铁蛋白，促胃液激素，促胃液激素释放肽，血小板衍生的生长因子，IL-2，IL-6，TFG-α，TFG-β，VGF，胰岛素和类胰岛素生长因子I和II。
144.一种如权利要求2的化合物，其中L是一配体，选自蛙皮素，EDG，转铁蛋白，促胃液激素，促胃液激素释放肽，血小板衍生的生长因子，IL-2，IL-6，TFG-α，TFG-β，VGF，胰岛素和类胰岛素生长因子I和II。
145.一种如权利要求3的化合物，其中L是一配体，选自蛙皮素，EDG，转铁蛋白，促胃液激素，促胃液激素释放肽，血小板衍生的生长因子，IL-2，IL-6，TFG-α，TFG-β，VGF，胰岛素和类胰岛素生长因子I和II。
146.一种如权利要求4的化合物，其中L是一配体，选自蛙皮素，EDG，转铁蛋白，促胃液激素，促胃液激素释放肽，血小板衍生的生长因子，IL-2，IL-6，TFG-α，TFG-β，VGF，胰岛素和类胰岛素生长因子I和II。
147.一种如权利要求5的化合物，其中L是一配体，选自蛙皮素，EDG，转铁蛋白，促胃液激素，促胃液激素释放肽，血小板衍生的生长因子，IL-2，IL-6，TFG-α，TFG-β，VGF，胰岛素和类胰岛素生长因子I和II。
148.一种如权利要求6的化合物，其中L是一配体，选自蛙皮素，EDG，转铁蛋白，促胃液激素，促胃液激素释放肽，血小板衍生的生长因子，IL-2，IL-6，TFG-α，TFG-β，VGF，胰岛素和类胰岛素生长因子I和II。
149.一种如权利要求1的化合物，其中L是一配体，选自糖类，外源凝集素和来自低密度脂蛋白的脱辅基蛋白。
150.一种如权利要求2的化合物，其中L是一配体，选自糖类，外源凝集素和来自低密度脂蛋白的脱辅基蛋白。
151.一种如权利要求3的化合物，其中L是一配体，选自糖类，外源凝集素和来自低密度脂蛋白的脱辅基蛋白。
152.一种如权利要求4的化合物，其中L是一配体，选自糖类，外源凝集素和来自低密度脂蛋白的脱辅基蛋白。
153.一种如权利要求5的化合物，其中L是一配体，选自糖类，外源凝集素和来自低密度脂蛋白的脱辅基蛋白。
154.一种如权利要求6的化合物，其中L是一配体，选自糖类，外源凝集素和来自低密度脂蛋白的脱辅基蛋白。
155.一种如权利要求1的化合物，其中X是具有下列通式的化合物
Figure C9410758900131
其中T是O，N或S。
156.一种如权利要求2的化合物，其中X是具有下列通式的化合物
Figure C9410758900132
其中T是O，N或S。
157.一种如权利要求3的化合物，其中X是具有下列通式的化合物其中T是O，N或S。
158.一种如权利要求4的化合物，其中X是具有下列通式的化合物
Figure C9410758900141
其中T是O，N或S。
159.一种如权利要求5的化合物，其中X是具有下列通式的化合物
Figure C9410758900142
其中T是O，N或S。
160.一种如权利要求6的化合物，其中X是具有下列通式的化合物其中T是O，N或S。
161.一种如权利要求155的化合物，其中X是对-氨基苄基-氨基甲酰氧基。
162.一种如权利要求156的化合物，其中X是对-氨基苄基-氨基甲酰氧基。
163.一种如权利要求157的化合物，其中X是对-氨基苄基-氨基甲酰氧基。
164.一种如权利要求158的化合物，其中X是对-氨基苄基-氨基甲酰氧基。
165.一种如权利要求159的化合物，其中X是对-氨基苄基-氨基甲酰氧基。
166.一种如权利要求160的化合物，其中X是对-氨基苄基-氨基甲酰氧基。
167.一种如权利要求1的化合物，其中X是具有下式的化合物
-HN-R1-COT其中R1是C1-C5烷基，T是O，N或S。
168.一种如权利要求2的化合物，其中X是具有下式的化合物
-HN-R1-COT其中R1是C1-C5烷基，T是O，N或S。
169.一种如权利要求3的化合物，其中X是具有下式的化合物
-HN-R1-COT其中R1是C1-C5烷基，T是O，N或S。
170.一种如权利要求4的化合物，其中X是具有下式的化合物
-HN-R1-COT其中R1是C1-C5烷基，T是O，N或S。
171.一种如权利要求5的化合物，其中X是具有下式的化合物
-HN-R1-COT其中R1是C1-C5烷基，T是O，N或S。
172.一种如权利要求6的化合物，其中X是具有下式的化合物
-HN-R1-COT其中R1是C1-C5烷基，T是O，N或S。
173.一种如权利要求167的化合物，其中X是γ-氨基丁酸。
174.一种如权利要求168的化合物，其中X是γ-氨基丁酸。
175.一种如权利要求169的化合物，其中X是γ-氨基丁酸。
176.一种如权利要求170的化合物，其中X是γ-氨基丁酸。
177.一种如权利要求171的化合物，其中X是γ-氨基丁酸。
178.一种如权利要求172的化合物，其中X是γ-氨基丁酸。
179.一种如权利要求167的化合物，其中X是α，α-二甲基-γ-氨基丁酸。
180.一种如权利要求168的化合物，其中X是α，α-二甲基-γ-氨基丁酸。
181.一种如权利要求169的化合物，其中X是α，α-二甲基-γ-氨基丁酸。
182.一种如权利要求170的化合物，其中X是α，α-二甲基-γ-氨基丁酸。
183.一种如权利要求171的化合物，其中X是α，α-二甲基-γ-氨基丁酸。
184.一种如权利要求172的化合物，其中X是α，α-二甲基-γ-氨基丁酸。
185.一种如权利要求167的化合物，其中X是β，β-二甲基-γ-氨基丁酸。
186.一种如权利要求168的化合物，其中X是β，β-二甲基-γ-氨基丁酸。
187.一种如权利要求169的化合物，其中X是β，β-二甲基-γ-氨基丁酸。
188.一种如权利要求170的化合物，其中X是β，β-二甲基-γ-氨基丁酸。
189.一种如权利要求171的化合物，其中X是β，β-二甲基-γ-氨基丁酸。
190.一种如权利要求172的化合物，其中X是β，β-二甲基-γ-氨基丁酸。
191.一种如权利要求1的化合物，其中X是具有下式的化合物其中T是O，N或S，R2是H或C1-C5烷基。
192.一种如权利要求2的化合物，其中X是具有下式的化合物其中T是O，N或S，R2是H或C1-C5烷基。
193.一种如权利要求3的化合物，其中X是具有下式的化合物其中T是O，N或S，R2是H或C1-C5烷基。
194.一种如权利要求4的化合物，其中X是具有下式的化合物
Figure C9410758900174
其中T是O，N或S，R2是H或C1-C5烷基。
195.一种如权利要求5的化合物，其中X是具有下式的化合物
Figure C9410758900181
其中T是O，N或S，R2是H或C1-C5烷基。
196.一种如权利要求6的化合物，其中X是具有下式的化合物其中T是O，N或S，R2是H或C1-C5烷基。
197.一种如权利要求1的化合物，其中W是
Figure C9410758900183
其中T是O，N或S。
198.一种如权利要求2的化合物，其中W是
Figure C9410758900184
其中T是O，N或S。
199.一种如权利要求3的化合物，其中W是
Figure C9410758900191
其中T是O，N或S。
200.一种如权利要求4的化合物，其中W是其中T是O，N或S。
201.一种如权利要求5的化合物，其中W是其中T是O，N或S。
202.一种如权利要求6的化合物，其中W是
Figure C9410758900194
其中T是O，N或S。
203.一种如权利要求1的化合物，其中A是
Figure C9410758900201
其中q为1～10。
204.一种如权利要求2的化合物，其中A是其中q为1～10。
205.一种如权利要求3的化合物，其中A是其中q为1～10。
206.一种如权利要求4的化合物，其中A是
Figure C9410758900204
其中q为1～10。
207.一种如权利要求5的化合物，其中A是
Figure C9410758900211
其中q为1～10。
208.一种如权利要求6的化合物，其中A是其中q为1～10。
209.一种如权利要求1的化合物，其中A是4-(N-琥珀酰亚胺基甲基)环己烷-1-羰基。
210.一种如权利要求2的化合物，其中A是4-(N-琥珀酰亚胺基甲基)环己烷-1-羰基。
211.一种如权利要求3的化合物，其中A是4-(N-琥珀酰亚胺基甲基)环己烷-1-羰基。
212.一种如权利要求4的化合物，其中A是4-(N-琥珀酰亚胺基甲基)环己烷-1-羰基。
213.一种如权利要求5的化合物，其中A是4-(N-琥珀酰亚胺基甲基)环己烷-1-羰基。
214.一种如权利要求6的化合物，其中A是4-(N-琥珀酰亚胺基甲基)环己烷-1-羰基。
215.一种如权利要求1的化合物，其中A是间-琥珀酰亚胺苯甲酰基。
216.一种如权利要求2的化合物，其中A是间-琥珀酰亚胺苯甲酰基。
217.一种如权利要求3的化合物，其中A是间-琥珀酰亚胺苯甲酰基。
218.一种如权利要求4的化合物，其中A是间-琥珀酰亚胺苯甲酰基。
219.一种如权利要求5的化合物，其中A是间-琥珀酰亚胺苯甲酰基。
220.一种如权利要求6的化合物，其中A是间-琥珀酰亚胺苯甲酰基。
221.一种如权利要求1的化合物，其中A是4-(对-琥珀酰亚胺基苯基)丁酰基。
222.一种如权利要求2的化合物，其中A是4-(对-琥珀酰亚胺基苯基)丁酰基。
223.一种如权利要求3的化合物，其中A是4-(对-琥珀酰亚胺基苯基)丁酰基。
224.一种如权利要求4的化合物，其中A是4-(对-琥珀酰亚胺基苯基)丁酰基。
225.一种如权利要求5的化合物，其中A是4-(对-琥珀酰亚胺基苯基)丁酰基。
226.一种如权利要求6的化合物，其中A是4-(对-琥珀酰亚胺基苯基)丁酰基。
227.一种如权利要求1的化合物，其中A是4-(2-乙酰氨基)苯甲酰基。
228.一种如权利要求2的化合物，其中A是4-(2-乙酰氨基)苯甲酰基。
229.一种如权利要求3的化合物，其中A是4-(2-乙酰氨基)苯甲酰基。
230.一种如权利要求4的化合物，其中A是4-(2-乙酰氨基)苯甲酰基。
231.一种如权利要求5的化合物，其中A是4-(2-乙酰氨基)苯甲酰基。
232.一种如权利要求6的化合物，其中A是4-(2-乙酰氨基)苯甲酰基。
233.一种如权利要求1的化合物，其中A是3-硫代-丙酰基。
234.一种如权利要求2的化合物，其中A是3-硫代-丙酰基。
235.一种如权利要求3的化合物，其中A是3-硫代-丙酰基。
236.一种如权利要求4的化合物，其中A是3-硫代-丙酰基。
237.一种如权利要求5的化合物，其中A是3-硫代-丙酰基。
238.一种如权利要求6的化合物，其中A是3-硫代-丙酰基。
239.一种如权利要求1的化合物，其中A是4-(1-硫乙基)苯甲酰基。
240.一种如权利要求2的化合物，其中A是4-(1-硫乙基)苯甲酰基。
241.一种如权利要求3的化合物，其中A是4-(1-硫乙基)苯甲酰基。
242.一种如权利要求4的化合物，其中A是4-(1-硫乙基)苯甲酰基。
243.一种如权利要求5的化合物，其中A是4-(1-硫乙基)苯甲酰基。
244.一种如权利要求6的化合物，其中A是4-(1-硫乙基)苯甲酰基。
245.一种如权利要求1的化合物，其中A是6-(3-硫代丙酰氨)-己酰基。
246.一种如权利要求2的化合物，其中A是6-(3-硫代丙酰氨)-己酰基。
247.一种如权利要求3的化合物，其中A是6-(3-硫代丙酰氨)-己酰基。
248.一种如权利要求4的化合物，其中A是6-(3-硫代丙酰氨)-己酰基。
249.一种如权利要求5的化合物，其中A是6-(3-硫代丙酰氨)-己酰基。
250.一种如权利要求6的化合物，其中A是6-(3-硫代丙酰氨)-己酰基。
251.一种如权利要求1的化合物，它是BR96-琥珀酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-对-氨基苄基氨基甲酰氧-亚德里亚霉素。
252.一种如权利要求1的化合物，它是BR96-琥珀酰亚胺己酰-缬氨酰-赖氨酰-对氨基苄氨基甲酰氧-亚德里亚霉素。
253.一种权利要求1的化合物，它是BR96-琥珀酰亚胺己酰-缬氨酰-瓜氨酰-对氨基苄基氨基甲酰氧-亚德里亚霉素。
254.一种权利要求1的化合物，它是BR96-琥珀酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-对氨基苄基氨基甲酰氧-2′-紫杉醇。
255.一种权利要求1的化合物，它是BR96-琥珀酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-对氨基苄基氨基甲酰氧-7-紫杉醇。
256.一种权利要求1的化合物，它是BR96-琥珀酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-对氨基苄氨基甲酰氧-丝裂霉素C。
257.一种权利要求1的化合物，它是BR96-琥珀酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-γ-氨基丁酸-丝裂霉素C。
258.一种含有一种权利要求1至257之任一的化合物和一种药物上可接受的载体的药物组合物。
259.权利要求1至257之任一的化合物在制备用于控制不期望的细胞的生长的药物中的应用。
260.一种如权利要求259的应用，其中不期望的细胞为癌细胞。
261.权利要求1至257之任一的化合物在制备治疗热血动物肿瘤的药物中的应用。
262.权利要求1至257之任一的化合物在制备用于能够导靶宿主或样品期望位点的药剂中的应用。
263.制备马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-对-氨基苄基氨基甲酰基-亚德里亚霉素的方法包括：
(a)充氩气条件室温下用氯代三甲基硅处理Nα-9-芴甲氧氨基甲酰-赖氨酸在二氯甲烷中的悬浮液，加热混合物回流约1小时，冷却至0℃，并加入二异丙基乙胺和对-茴香基二苯甲基氯，水溶液处理后，用乙酸乙酯提取，蒸发溶剂，得到Nα-9-芴甲氧氨基甲酰基-Nε-对-甲氧三苯甲基-赖氨酸。
(b)室温下用二乙胺在二氯甲烷中处理脱去Nα-9-芴甲氧氨基甲酰-Nε-对-甲氧三苯甲基-赖氨酸的保护基，处理时间4至24小时，蒸发溶剂，用醚研制，得到Nε-对-甲氧三苯甲基-赖氨酸；
(c)室温下用二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺在二氯甲烷中处理9-芴甲氧氨基甲酰-苯丙氨酸约12至24小时，用过滤移去二环己基脲副产物，蒸发溶剂，得到9-芴甲氧氨基甲酰-苯丙氨酰-N-羟基琥珀酰亚胺；
(d)室温下在1当量的碱存在时，在1，2-二甲氧基乙烷和水的混合物中偶联Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酸和9-芴甲氧氨基甲酰-苯丙氨酰-N-羟基琥珀酰亚胺，约12小时至2天，然后酸化混合物，用乙酸乙酯萃取产物9-芴甲氧氨基甲酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酸；
(e)室温下用对-氨基苄醇和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉在二氯甲烷中处理9-芴甲氧氨基甲酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酸约12至24小时，然后蒸发溶剂，用醚研制，制备9-芴甲氧氨基甲酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄醇；
(f)室温下用二乙胺在二氯甲烷中处理9-芴甲氧氨基甲酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄醇4至16小时，脱去保护基，然后蒸发掉溶剂，将残留物在二氯化硅上作快速色谱，用2到4％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄醇；
(g)在1当量的碱存在时，用马来酰亚胺己酰-N-羟基琥珀酰亚胺在二氯甲烷、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中处理苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄醇1至3天，水溶液处理后用醚研制，制备马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄醇；
(h)室温下用3至5当量的碳酸双-对-硝基苯酯和二异丙基乙胺在二氯甲烷中处理马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄醇2至5天，水溶液处理后，在硅胶上进行快速色谱，用1∶1至8∶1的乙酸乙酯/己烷进行洗脱，得到碳酸马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄基-对-硝基苯酯；
(i)室温下在N-甲基吡咯烷酮中将碳酸马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄基对-硝基苯酯和亚德里亚霉素偶联2天至4天，然后水溶液处理，在硅胶上进行快速色谱，用25∶1至20∶1的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄基氨基甲酰-亚德里亚霉素；
(j)室温下在一阳离子清除剂存在时用一种酸(HA)在二氯甲烷中处理1至6小时脱去赖氨酸的保护基，然后，加入乙酸乙酯或醚，沉淀并过滤收集产物马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-对氨基苄氨基甲酰-亚德里亚霉素·二氯乙酸。
264.一种如权利要求263的方法，其中马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对-甲氧三苯甲基-赖氨酸-对氨基苄氨基甲酰-亚德里亚霉素的脱保护包括用10当量的二氯乙酸和100当量的苯甲醚在二氯甲烷中进行处理1至3小时，然后用乙酸乙酯沉淀产物，马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-对氨基苄基氨基甲酰-亚德里亚霉素·二氯乙酸。
265.一种如权利要求263的方法，其中对马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧基三苯甲基-赖氨酰-对-氨基苄基氨基甲酰-7-紫杉醇-2’-对甲氧三苯甲基醚的脱保护包括用10当量的氯乙酸和100当量的苯甲醚在二氯甲烷中处理3至6小时；然后加入醚沉淀产物，得马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-对氨基苄基氨基甲酰-7-紫杉醇·氯乙酸。
266.中间产物马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-对-氯基苄基氨基甲酰-亚德里亚霉素·二氯乙酸。
267.中间产物马来酰亚胺己酰-缬氨酰-瓜氨酰-对-氨基苄基氨基甲酰-亚德里亚霉素。
268.中间产物马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-对氨基苄基氨基甲酰-7-紫杉醇·氯乙酸。
269.中间产物碳酸马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-对氨苄氨基甲酰-7-紫杉醇-2’-乙酯·氯乙酸。
270.中间产物马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-对氨基苄基氨基甲酰-丝裂霉素C·氯乙酸。
271.中间产物马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-赖氨酰-γ-氨基丁酰-丝裂霉素C·氯乙酸。
272.中间产物苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄醇。
273.中间产物马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄醇。
274.中间产物碳酸马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄-对-硝基苯酯。
275.中间产物马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄基氨基甲酰-亚德里亚霉素。
276.中间产物9-芴甲氧氨基甲酰-苯丙氨酰-Nε-对甲氧三苯甲基-赖氨酰-对氨基苄醇。
277.中间产物缬氨酰-瓜氨酰-对氨基苄醇。
278.中间物马来酰亚胺己酰-缬氨酰-瓜氨酰-对氨基苄醇。
279.中间产物碳酸马来酰亚胺己酰-缬氨酰-瓜氨酰-对-氨苄基对-硝基苯酯。
280.中间产物马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对-甲氧三苯甲基-赖氨酰-对-氨苄氨基甲酰-7-紫杉醇-2′-对-甲氧三苯甲基醚。
281.中间产物碳酸马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对-甲氧三苯甲基-赖氨酰-对-氨苄氨基甲酰-7-紫杉醇-2′-乙酯。
282.中间产物马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对-甲氧三苯甲基-赖氨酰-对-氨苄氨基甲酰-丝裂霉素C。
283.中间物9-芴甲氧氨基甲酰-苯丙氨酰-Nε-对-甲氧三苯甲基-赖氨酰-γ-氨基丁酸。
284.中间产物9-芴甲氧氨基甲酰-苯丙氨酰-Nε-对-甲氧三苯甲基-赖氨酰-γ-氨基丁酰-丝裂霉素C。
285.中间产物苯丙氨酰-Nε-对-甲氧三苯甲基-赖氨酰-γ氨基丁酰-丝裂霉素C。
286.中间产物马来酰亚胺己酰-苯丙氨酰-Nε-对-甲氧三苯甲基-赖氨酰-γ氨基丁酰-丝裂霉素C。
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