CN1190401A - C－4′修饰的腺苷激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及腺苷激酶抑制剂以及具有与腺苷激酶抑制剂相同活性的核苷类似物、C－4′修饰的吡咯并[2,3－d]嘧啶与吡唑并[3,4－d]嘧啶核苷类似物。本发明涉及在呋喃糖(糖)部分的C－4′位置无取代或具有两个取代的这类核苷类似物。本发明也涉及这些腺苷激酶抑制剂的制备与治疗心血管、脑血管疾病、发炎以及其它可以通过增加腺苷的局部浓度调节的疾病的用途。

Description

C-4′修饰的腺苷激酶抑制剂
本发明涉及腺苷激酶抑制剂以及具有与腺苷激酶抑制剂相同活性的核苷类似物、C-4修饰的吡咯并[2，3-d]嘧啶与吡唑并[3，4-d]嘧啶核苷类似物。本发明涉及在呋喃糖(糖)部分的C-4′位置无取代或具有两个取代的这类核苷类似物。本发明也涉及这些腺苷激酶抑制剂的制备与治疗心血管、脑血管疾病、发炎以及其它可以通过增加腺苷的局部浓度调节的疾病的用途。
本申请是在1991年12月23日提出申请的07/812,916的部分继续，该07/812,916是在1991年1月23日提出申请的07/647,117的部分继续，该07/647,117是在1990年1月18日提出申请的466,979的部分继续，该466,979是1989年9月15日提出申请的408,707的部分继续。本申请也是08/191,282的部分继续。本文一并参考了这些申请的公开内容。
发明背景
腺苷是内源产生的分子，在各种重要的细胞过程中起着主要作用。它是血管扩张剂，可以抑制免疫功能，提高肥大细胞(与过敏反应相关)的活化，抑制嗜中性的氧自由基的产生，它是抗心律失常药，也是抑制性的神经递质。将腺苷磷酸化成所有细胞可以利用的三磷酸腺苷(ATP)以贮存能量用于在将来的利用能量的代谢反应或机械功(如肌肉收缩)。常通过胞内ATP库的分解产生的胞外腺苷通过位于几乎所有细胞表面的胞外腺苷受体的活化引起各种药理学反应。例如，腺苷对心脏产生各种心血管有关的作用，包括血管舒张、血小板聚集的抑制、阴性的变力的、变时的和domotropic作用。腺苷在中枢神经系统(CNS)内也有作用，包括抑制从突触前神经元释放神经递质、在脑、脊髓与发炎位点抑制突触前神经元的发热(firing)，如抑制嗜中性白细胞粘着到内皮细胞上以及抑制嗜中性的氧自由基的产生。
增加胞外腺苷的化合物对生物体有益，特别是在某些条件下。例如，增加腺苷水平的化合物与局部缺血状况(如中风)、其它得益于提高的腺苷水平的状况(如发炎、关节炎、癫痫发作、癫痫)以及其它神经学上状况的治疗相关。这种化合物也可以用于治疗疼痛(如骨骼肌松弛药)与诱导睡眠。
腺苷激酶是胞质酶，该酶催化腺苷磷酸化为AMP。腺苷激酶的抑制可以潜在地减少细胞利用腺苷的能力，导致药理学活性的细胞外部腺苷的增加。然而，腺苷浓度的调节是复杂的，牵涉到其它腺苷代谢酶，每种酶都具有不同的动力学性质和调节机制。也可以通过腺苷脱氨酶(ADA)使腺苷脱去氨基成为次黄苷，并通过S-腺苷高半胱氨酸(SAH)水解酶与L-高半胱氨酸缩合成SAH。每个这样的酶在调节腺苷浓度中的作用是依赖于一般的生理状况，它是组织特异性的，目前对其了解还不充分。
评价了包括吡唑并[3，4-d]嘧啶和吡咯并[2，3-d]嘧啶类似物的许多核苷对腺苷激酶的抑制，但据报道其具有大于800nM的Ki′s。Caldwell和Henderson，癌症化学疗法报道，2：237-46(1971)；Miller等，生物化学杂志，254：2346-52(1979)。报道了一些化合物作为具有小于100nM的Ki′s的有效的腺苷激酶抑制剂。这些是嘌呤核苷，5′-氨基-5′-脱氧腺苷(Miller等)与1，12-双(腺苷-N6-基)十二烷(Prescott等，核苷与核苷酸，8：297(1989))；以及吡咯并嘧啶核苷，5-碘杀结核菌素(Henderson等，癌症化学疗法报道，第2部分，3：71-85(1972)；Bontemps等，美国科学院学报，80：2829-33(1983)；Davies等，生物化学药理学，35：3021-29(1986))与5′-脱氧-5′-碘杀结核菌素(Davies等，生物化学药理学，33：347-55(1984)与35：3021-29(1986))。
使用某些这样的化合物评价腺苷激酶的抑制是否可以导致增加的胞外腺苷浓度。已报道了在大鼠心肌细胞中，通过2′-脱氧助间型霉素抑制腺苷脱氨酶对腺苷从细胞中释放没有作用。相对而言，通过5′-氨基-5′-脱氧腺苷与腺苷激酶一起抑制ADA导致腺苷释放增加6倍。Zoref-Shani等，分子细胞心脏学杂志，20：23-33(1988)。没有报道腺苷激酶抑制剂单独的作用。已报道在分离的豚鼠心脏中得到了类似的结果；在这些研究中，已报道把5′-氨基-5′-脱氧腺苷添加至灌流介质中，在EHNA的存在下抑制脱氨作用导致了腺苷释放增加15倍。Schrader在腺苷的调节功能中；(Berne等)eds.133-156页(1983)。这些作用在无ADA抑制的情况下不明显，已报道其它利用只用5-碘杀结核菌素灌注的离体的大鼠心脏的研究在含氧量正常的条件下(Newby等，生物化学杂志，214：317-323(1983))或氧过少、缺氧或局部缺血的条件下(Achtenberg等，生物化学杂志，235：13-17(1986))灌注液的腺苷浓度没有增加。在其它研究中，测定了在培养物中的成神经细胞瘤细胞的腺苷释放，并且可与腺苷激酶缺失变体(AK-)的腺苷释放相比较。据说在本研究中使用的AK细胞以加速度释放腺苷；已报道与正常细胞相比在生长培养基中的腺苷浓度提高。Green，J.Supramol.Structure，13：175-182(1980)。在大鼠和豚鼠大脑切片中，已报道腺苷摄取受腺苷激酶抑制剂、5-碘杀结核菌素与5′-脱氧-5-碘杀结核菌素抑制。Davis等，生物化学药理学，33：347-55(1984)。然而，通过磷酸化抑制摄取与胞内捕集(trapping)不一定导致增加的胞外腺苷，因为腺苷可以进入其它代谢途径或被磷酸化的腺苷的百分比与除去的总腺苷相比可能不显著。
在试验模型中评价了腺苷和某些腺苷分解代谢抑制剂(包括5-碘杀结核菌素)的作用，在该实验模型中对狗心脏进行局部缺血和再灌注；已报道5-碘杀结核菌素具有不一致的作用。Wu等，Cytobios，50：7-12(1987)。
虽然腺苷激酶抑制剂，在实验模型中广泛地使用5′-氨基-5′-脱氧腺苷与5-碘杀结核菌素，5′-氨基-5′-脱氧腺苷对脱氨作用的敏感性、因而它的潜在的短半衰期以及5-碘杀结核菌素的细胞毒性使其临床效用受到限制，并可以限制基于这些化合物的解释(interpretation)。已报道已知的吡咯并[2，3-d]嘧啶、5-碘杀结核菌素与5-脱氧-5-碘杀结核菌素可显著地引起在小鼠中的通常的无力(flaccidity)与减少很多的自发运动活性，可解释为骨胳肌松弛；还报道了这些物质可在小鼠中引起体温降低；这些物质还降低麻醉大鼠的血压和心率。Daves等，生物化学药理学，33：347-55(1984)与35：3021-29(1986)；以及美国专利4,455,420)。这些化合物的骨胳肌作用很少有文献记载，而认为其它作用为明显的毒性。
关于腺苷激酶抑制剂的机制和作用的最近的参考文献是Keil等，生命科学，51：171-76(1992)；Zhang等，J.Pharmacol.Exper.Ther.264(3)：1415(1993)；Phillis等，生命科学，53：497-502(1993)；Sciotti等，J.Cerebral Blood Flow Metab.，13：201-207(1993)；Pak等，Soc.for Neuroscience Abs.，20：149.2(1994)；White，Soc.Neurosci.Abs.20：308.9(1994)；以及Firestein等，免疫学杂志，154：326-34(1995)。这些出版物通常显示作为一类的腺苷激酶抑制剂在大脑功能中起作用，而且在用于治疗神经学状况(如癫痫发作)中表现出有前途。一个参考文献(Phillis等)表明：已知的腺苷激酶抑制剂5-碘杀结核菌素明显地不能抵抗局部缺血的脑伤害。Keil等揭示出腺苷激酶在神经系统对刺激的反应(特别是疼痛)的调解(抗伤害感受)中起着关键作用，但是注意到通过这样的方式控制内生腺苷浓度是需要进一步研究的复杂过程。
这样，需要具有可使用的半衰期的、选择性的、有效的与生物可利用的腺苷激酶抑制剂，即可以开发以有利地影响或控制内生腺苷激酶活性(由此影响或控制胞外腺苷水平)的化合物。本发明的化合物是具有这些特征的适合的腺苷激酶抑制剂。
发明概述
本发明涉及具有作为腺苷激酶抑制剂活性的新的吡咯并[2，3-d]嘧啶或吡唑并[3，4-d]嘧啶核苷类似物，其中所说的呋喃糖部分在C-4′位置无取代基或具有两个取代基。优选的取代基是羟甲基、氨甲基、和甲基。最优选的是这样的化合物，在该化合物中两个取代基相同，但不都是甲基，或两个取代基形成一个小环，如环丙基。除呋喃糖部分之外，其它的不对称碳可以存在于本发明的化合物中，例如在取代的杂环吡咯并[2，3-d]嘧啶或吡唑并[3，4-d]嘧啶环中。所有形成的异构体、对映体与非对映体被认为包括在本发明的范围内。
这些化合物是选择性的腺苷激酶抑制剂，这些抑制剂具有与其它已知的腺苷激酶抑制剂类似的或显著更高的效能。该化合物也是无毒的，特别是在与肝脏功能方面。本发明涉及所述化合物本身、这些化合物的制备、这些化合物的体内和体外腺苷激酶抑制活性。本发明的另一个方面涉及所述化合物的临床使用以在生物系统中提高腺苷浓度。例如，腺苷激酶的体内抑制阻止了腺苷的磷酸化，这导致了内生腺苷的较高局部浓度。
本发明的化合物具有药学用途的优点，如提高的药理学选择性、功效、生物可利用率、易于制造与化合物的稳定性。
可以临床使用本发明的化合物以治疗医疗状况，在该医疗状况中增加的局部腺苷浓度是有益的。因此，本发明涉及局部缺血状况(如中风)、其它得益于提高的腺苷水平的状况(如发炎、风湿性关节炎、癫痫发作、癫痫)以及其它神经学上状态的治疗。这种化合物也可以用于治疗疼痛(如骨骼肌松弛药)与诱导睡眠。
本发明也涉及原药(prodrug)与所述化合物的药学上可接受的盐，本发明也涉及适用于不同给药途径的药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的载体混合的治疗有效量的所述化合物。
定义
下列术语通常具有下列意义。
术语“芳基”指芳族基团，它具有至少一个具有共轭pi电子系统的环，例如包括碳环芳基、杂环芳基以及联芳基团，所有基团均可有可无地被取代。碳环芳基基团是这样的基团，其中在芳环上的所有环原子是碳原子，如苯基。本发明也包括可有可无地被取代的苯基基团，优选地是苯基或由一至三个取代基取代的苯基、优选地是低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、卤、氰基、全卤低级烷基、低级酰氨基、低级烷氧羰基、氨基、烷氨基、羧酰氨基以及氨磺酰基。本发明还包括与五或六个成员的杂环芳基或碳环融合的苯环，可有可无地包含一个或多个杂原子如氧、硫或氮。
杂环芳基基团是在芳环与环原子碳原子的其余部分中具有作为环原子的1至4个杂原子的基团。适合的杂原子包括氧、硫和氮，包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有基团都可有可无地被取代。
可有可无地被取代的呋喃基是指2-或3-呋喃基或优选地由低级烷基或卤取代的2-或3-呋喃基。可有可无地被取代的吡啶基是指2-，3-或4-吡啶基或优选地由低级烷基或卤取代的2-，3-或4-吡啶基。可有可无地被取代的噻吩基是指2-或3-噻吩基或优选地由低级烷基或卤取代的2-或3-噻吩基。
术语“联芳”是指由本文所限定的碳环芳基或杂环芳基取代的苯基，与苯环的连接点是邻位、间位或对位，优选地是对位；联芳也表示为-C6H4-Ar取代基，其中Ar是芳基。
术语“芳烷基”是指用芳基基团取代的烷基基团。适合的芳烷基基团包括苄基、吡啶甲基等，并可以可有可无地被取代。
在分别与有机基团或化合物有关时在本文中提到的术语“低级”定义为达到并包括7、优选地达到并包括4、优选地一或两个碳原子。这样的基团可以是直链或支链。
术语(a)“烷氨基”、(b)“芳氨基”和(c)“芳烷氨基”分别指基团-NRR′，其中分别为，(a)R是烷基，R′是氨、芳基或烷基；(b)R是芳基，R′是氢或芳基，(c)R是芳烷基，R′是氢或芳烷基。
术语“酰氨基”指RC(O)NR′。
术语“羰基”指-C(O)-。
术语“酰基”指RC(O)-，其中R是烷基、芳基、芳烷基或烯基。
术语“羧酰胺”或“羧酰氮基”指-CONR2，其中每个R独立地是氢、低级烷基或低级芳基。
术语“烷基”指这样的饱和脂族基团，该脂族基团包括直链、支链和环状基团，可有可无地包含一个或多个杂原子。
术语“烯基”指不饱和的烷基基团，该基团包含至少一个碳-碳双键并包括直链、支链或环状基团，可有可无地包含一个或多个杂原子，如氧、硫或氮。
术语“炔基”指不饱和的烷基基团，该基团包含至少一个碳-碳三键并包括直链、支链或环状基团，可有可无地包含一个或多个杂原子，如氧、硫或氮。
术语“脒基”指-C(NH)NH2。
术语“偕胺肟基”指-C(NOH)NH2。
术语“胍基”指-NR1CN(R2)NR3R4，其中R1、R2、R3与R4独立地是氢、烷基或芳基基团。
术语“氨胍基”指基团-NR1NR2CN(R3)NR4R5，其中R1、R2、R3、R4与R5独立地是氢、烷基或芳基基团。
术语“脲基”指基团NR1C(O)NR2R3，其中R1、R2与R3独立地是氢、烷基或芳基基团。
术语“羧酸”指基团-COOH。
术语“酰胍基”指基团-C(O)NR1CN(R2)NR3R4，其中R1、R2、R3与R4独立地是氢、烷基或芳基基团。
术语“巯基”指SH或其互变异构形式。
术语“亚烷基”指二价的直链或支链饱和脂族基团。
术语“亚磺酰氨基”指-SO2NHR，其中R是氢或低级烷基。
术语“N-磺酰胺”指-NHSO2R，其中R是氟。低级全氟烷基或低级烷基。
术语“N-酰化的乙磺酰胺基”指基团-SO2NHCOR，其中R是低级烷基或低级全氟烷基。
术语“碱性氮”通常指烷基胺的氮原子，指在含水溶液中其共轭酸具有在9至11的范围内的pKa的化合物。
术语“原药”指任何这样的化合物，该化合物具有比“药物”更小的固有活性，但当施用到生物系统时由于自发的化学反应或通过酶催化或代谢反应产生“药物”物质。参考各种原药如酰基酯、碳酸盐与聚氨酯橡胶，它们包括在本文中作为例子。所说明的基团是例证性的、不彻底的，本领域技术人员可以制备其它原药的已知品种。这样的原药包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的盐”包括本文所描述的化合物的盐，这些盐源于本发明的化合物与有机或无机酸的结合。本发明的化合物在以游离碱和盐形式时是有用的。水加溶基是这样的基团，该基团在适合于静脉内施用的pH值(pH4至pH10)下以至少10的因数、优选地至少100的因数提高抑制剂的溶解度。在实践中，使用盐形式相当于使用碱形式；两种形式都包括在本发明的范围之内。
术语治疗包括为了治愈或改善疾病或与疾病有关的症状本发明的化合物的预防或治疗施用，并包括任何获自或源自所述化合物的施用的益处。
发明详述
本发明涉及具有腺苷激酶抑制剂活性的式1的C-4′修饰的吡咯并[2，3-d]和吡唑并[3，4-d]嘧啶核苷类似物及其药学上可接受的盐
式1
其中：
A和B都是氢，或每个独立地是烯基、基团(CH2)nQ，在此式中n是1至4，Q是氢、羟基、烷基、烷氧基、氨基、叠氮基或卤；或A与B共同形成3至6个碳的环，该环包含0至3个选自氧与氮的杂原子，并可有可无地如上所述被Q取代；
D是卤、芳基、芳烷基、烷基、烯基、炔基并可有可无地包含一个或多个杂原子如氮、氧或硫、卤烷基、氰基或羧酰氨基；
当Y是氮时，E不是任何元素；当Y是碳时，E是氢、卤或烷基；
F是烷基、芳基、芳烷基、卤、氨基、烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基；
G是氢或卤；
Y是碳或氮；
Z1与Z2独立地是氢、酰基、或共同形成环状碳酸盐。
优选地，A与B相同，但不都是甲基，最优选地是氢或(CH2)nQ，其中n是1，Q是羟基或氨基。也优选的是这样的化合物，其中A和B形成具有0或1个杂原子的3至4个碳的环。其中A与B不同，它们分别选自由甲基、CH2OH、CH2OCH3与CH2NH2组成的组。Z优选地是氢，或在原药形式中优选地是酰基或碳酸酯。
D优选地是卤、杂环芳基、苯基或取代苯基；
当Y是氮时，E不是任何元素；当Y是碳时，E优选地是氢；
G优选地是氢；
F是卤、氨基、芳氨基或杂环芳氨基，最优选地是苯氨基或取代苯氨基。优选的取代是卤、烷基、烷氧基、烷氨基或其它含有提高水溶性的碱性或酸性的官能团的基团。最优选的取代在苯氨基的对位上。例如，本发明优选的化合物包括这样的化合物，其中F是在对位用卤(如氟)或水加溶基取代的苯氨基。
提高水溶性的芳氨基或苯氨基(基团F)的例证性取代具有式(CH2)rT(其中r为0至3，T是包含一个或多个氮原子的0至16个碳原子的烷基链)、N-磺酰化的氨基、偕胺肟基、N-氨基胍基、脒基、胍基、酰胍基、脒基与胍基与氨胍基的环状衍生物、包含至少一个碱性氮并可有可无地包含一个或多个氧原子且可有可无地被CONVV′(其中每个V独立地是烷基链，其中至少之一包含一个或多个碱性氮原子并可有可无地包含氧原子，或V与V′一起形成包含至少一个碱性氮并可有可无地包含一个或多个氧原子的6员环)取代的5或6员环。另外，水加溶基T可以是阴离子基团(如磺酸、羧酸、方形酸衍生物、5-四唑基)与其它羧酸基团的生物等排的取代，例如(但不限于)，在Carini等(J.Med.Chem 34，2525(1991))与其中引用的参考文献描述的取代。类似的取代也可以在基团D上进行以提高水溶性。
可以理解：按照本发明的化合物当按照下面提出的方法或通过其它方法制造时可以以两种非对映形式提供。通常，一种形式在反应混合物中占主要地位，然而，两种形式都包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物的原药包括在本申请的范围内。可以通过在糖环上的羟基基团的酯化制备这样的原药。尤其优选的是提高水溶性性质的酯衍生物。
腺苷激酶抑制剂的合成
可以通过几个反应图解制造本发明的化合物。例证性的合成路线提供如下。
本发明的化合物的合成可以认为是由下列步骤组成的：(A)碳水化合物2的制备，(B)杂环3的制备，(C)碳水化合物与杂环偶联提供保护的中间产物4，(D)对杂环与碳水化合物的取代基修饰；(E)除去保护基团(图解1)。各个步骤讨论如下。图解1
(A)碳水化合物的制备
使用式2的4-取代的碳水化合物合成式1的化合物，其中A与B都是氢，或独立地选自甲基、叠氮甲基、氨甲基、烷氨甲基、烷氧甲基、羟甲基或烷硫甲基。式2的碳水化合物从已知的甲基2，3-O-甲基亚乙基呋喃糖苷5(图2)。参见，Leonard N.J.等，杂环化学杂志3，485(1966)。通过Snyder J.R.等，碳水化合物研究，163，169(1987)的方法把5-烷氧基基团引入5以制造6。通过首先把5-羟基转变成离去基团L制造5-脱氧基、叠氮基、氨基、烷氨基、烷硫基以及其它的烷氧碳水化合物，优选地是甲磺酸盐、甲苯磺酸盐，三氟甲烷磺酸盐或卤化物。用亲核试剂(如氢化物、苯胺、二烷基胺、烷基硫醇、乙醇或其它胺的前体，如叠氮化物或保护的胺)处理7提供了式8的中间产物。然后按照本领域技术人员熟知的方法，用异亚丙基取代更难反应的保护基团，优选地是苄基。例如，GreeneT.W.，在有机化学中的保护基团，John Wiley&Sons，纽约(1981)。
Figure A9619538300182
Figure A9619538300191
图解2
通过Barker R.等，有机化学杂志，26，4605(1961)的方法制造式1的化合物的碳水化合物(其中A是羟甲基)以产生式9的化合物(其中A优选地是苄基保护的羟甲基)。
式2的碳水化合物优选地通过图3中所说明的方法制备。在酸或路易斯酸(优选地是二乙醚合三氟化硼)存在下，用硫醇或二硫酚(优选地是1，3-丙烷二硫酚)处理甲基苷9产生二硫缩醛10。利用熟知的方法和试剂(如吡啶翁重铬酸盐、吡啶鎓氯铬酸盐、Moffat氧化、三氧化硫-吡啶，优选地是Swern氧化)氧化产生的醇以产生酮11。有机金属B′-M(优选地是有机锂)的螯合控制的加成立体选择性地提供了叔醇12。利用由Fetizon M.等，J.Chem.Soc.Chem.Comm.382(1972)开发的方法的改良方法(包括用碘代甲烷与无机碱，优选地是碳酸钙处理硫缩醛)除去二硫缩醛保护基团。另外，其它二硫缩醛去保护方法是已知的，这些方法使用试剂如N-卤琥珀酰亚胺、二价铜、汞和银盐。然而，使用这些氧化方法排除具有不协调的功能基团的化合物(如硫醚、叠氮化物或胺类)。图解3
另外，可以使用Youssefyeh R.D.等，有机化学杂志，44(8)，1301(1979)的方法(其中用亲电子试剂B′+烷基化式15的醛，然后还原)引入第二个4-C-取代基产生化合物16(图解4)。醛通过氧化裂解(优选地用高碘酸钠)己基呋喃糖13或氧化(优选地使用Moffat氧化)呋喃糖苷14的伯醇获得。获得式(16)的化合物的另一个方法是利用Johnson C.R.等，有机化学杂志，59(20)，5854(1994)的方法。
Figure A9619538300201
图解4
使用适当的受保护的式2的碳水化合物(其中A′＝B′＝H)制造用于式1的化合物的碳水化合物(其中A＝B＝H)。按照在Greene T.W.，在有机化学中的保护基团，John Wiley&Sons，纽约(1981)中所描述的本领域技术人员熟知的方法从红呋喃糖易于获得该碳水化合物。也可以通过如N.Cohen等，美国化学协会杂志，105，3661，(1983)所述还原相应内脂易于获得该碳水化合物。
通过熟知的烯醇醚17(图解5)从D-核糖制备式2的碳水化合物(其中A和B形成环，如环丙基)。Inokawa S.等，碳水化合物研究，30，127(1973)。环丙烷化按照Simmons H.E.等，美国化学协会杂志，81，4256(1959)的方法或其改良方法进行。另外用重氮烷烃与金属盐(优选地是钯)完成环丙烷化。Cossy J.等，Tetrahedron Lett.28(39)，4547(1987)。
图解5
另一种替代方法是在烯烃的存在下用碱从二卤烷烃或三卤甲烷产生碳烯(Von E.Doering W.等，美国化学协会杂志，76，6162(1954))，其后为脱卤作用，例如，按照Jefford C.W.等，美国化学协会杂志，94，8905(1972)。重氮甲烷与式17的化合物之间的环加成提供了吡唑啉中间产物，该吡唑啉中间产物通过光解和去保护产生螺环丙烷18(Samano V.等，Tetrahedron Lett.35(21)，3445(1994))。反过来，端基异构中心的去保护利用许多本领域技术人员熟知的方法之一(如Greene T.W.，在有机化学中的保护基团，John Wiley&Sons，纽约(1981))完成。
式20的碳水化合物通过各种方法制造。在Redlich H.等，Angew.Chem.101(6)，764(1989)的条件下烯烃17与乙烯酮反应产生环丁酮19(图解6)，然后利用Mori.K.等，Tetrahedron，43(10)，2229(1987)或RommingC.等，Acta Chem.Scan.B，40(6)，434(1986)的方法使环丁酮19脱氧。然后如上所述地获得游离的还原糖(Greene T.W.，在有机化学中的保护基团，John Wiley&Sons，纽约(1981)。
Figure A9619538300212
图解6
另一种替代路线利用式22的碳水化合物的光化学环化产生环丁醇23(图7，Paquette L.A.等，美国化学协会杂志，108(13)，3841(1986)。醇23的脱氧合按照Barton D.H.R.等，纯化应用化学，53，15(1981)发生。前体22通过源自选择性保护的甲基核苷21的相应醛的4-烷基化制造，如Youssefyeh R.D.等，有机化学杂志，44(8)，1301(1979)。
图解7
用两碳二亲电子试剂(dielectrophile)(优选地是二碘乙烷)烷基化醛15产生4-双取代的醛24(图解8，Youssefyeh R.D.等，有机化学杂志，44(8)，1301(1979))。用金属或金属盐(优选地是碘化亚钐)(Molander G.A.等，美国化学协会杂志，109(2)，453(1987)或用有机金属试剂(优选地是烷基锂)(Vanderdoes T.等，Tetrahedron Lett.，27(4)，519(1986)处理醛24完成闭环。然后使用前述方法使环丁醇在端基异构位置脱氧并去保护以提供螺环丁基呋喃糖20。
Figure A9619538300222
图解8
制造式20的碳水化合物的一种替代方法在图解9中说明。利用许多本领域技术人员熟知的方法活化两个伯羟基基团(Larock R.C.Comprehensive Organic Transformations，VCH出版公司，纽约(1989))，其后以丙二酸二烷基化产生二羧基化螺环丁烷27(Pecquet P.等，杂环，34(4)，739(1992))。利用Tufariello J.J.等，Tetrahedron Lett.，6145(1966)的方法脱羧，其后为如上所述的环丁酮19的脱氧合和去保护产生螺环丁烷20。
式29的碳水化合物通过二醇25的一个伯羟基的活化制造(图10，Larock R.C.Comprehensive Organic Transformations，VCH出版公司，纽约(1989))。通过用碱处理醇28发生环化(KollP.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.25，368(1986))。然后如上所述地使端基异构位置去保护以提供螺氧杂环丁烷呋喃糖29。
Figure A9619538300231
图解9
另外，在Berkowitz W.F.等，有机化学杂志，52(6)，1119(1987)的条件之下通过二醇25(它在去保护后产生化合物29)的Mitsunobu反应获得化合物29。另一种替代方法是，用氯化锂处理源自二醇25的环状碳酸盐，其后通过去保护也产生碳水化合物29。
Figure A9619538300232
图解10
式32的碳水化合物的合成在图解11、12与13中说明。在去保护前用碱处理活化的碳水化合物31产生螺氮杂环丁烷呋喃糖32(图解11，Vaughan W.R.等，有机化学杂志，26，138(1961))。氨基醇30按照用于制造式2的碳水化合物的方法制备(图解3)。
Figure A9619538300233
图解11
另外，用氨、伯胺、受保护的胺或活化的胺处理双活化的(diactivated)化合物26(图解12)，其后通过去保护产生碳水化合物32。参见，JuaristiE.等，Tetrahedron Lett.25(33)，3521(1984)。
图解12
另一种替代方法是用三烷基或三芳基膦处理叠氮醇33(图解13，Szmuszkovicz J.等，有机化学杂志，46(17)，3562(1981))。
如同环化一样，在去保护后叠氮基基团的分解与Mitsunobu产生氮杂环丁烷32。
Figure A9619538300242
图解13
(B)杂环的制备
通过利用Gewald K.Z.化学，1，349(1961)的方法制造的吡咯中间产物37制造用于式1的化合物的杂环(图解1)(其中Y＝C，F′与D′是取代的芳族基团(优选地是对氟苯基)，G是氢，E′是氢、烷基、优选地是氢)。另外，为了引入吡咯氮，通过缩合苯酮34(其中L是卤化物或磺酸盐)与邻苯二甲酰亚胺35制造37。酮36与丙二腈进行克内文纳格尔缩合反应，其后通过除去邻苯二甲酰亚胺保护基团提供了吡咯37。
通过用原酸酯(优选地用三乙基原甲酸酯)处理，形成了酰亚氨化物，用取代的苯胺(优选地是对氟苯胺)浓缩该酰亚氨化物产生二芳基-吡咯并嘧啶39(Taylor，E.C.等，美国化学协会杂志，87(9)，1995(1965))。另外，当E是甲基时，通过用N-溴琥珀酰亚胺处理，吡咯并嘧啶还可以在第6个位置官能团化(Saroja，B.等，Tetrahedron Lett.1984，25(47)，5429)。用亲核试剂或用烷基锂与亲电子试剂处理溴亚甲基使得官能团(如氨基或胍基)易于引入。
Figure A9619538300251
图解14
用于式1的化合物的杂环(图解1)(其中Y＝N，F′与D′是取代的芳
图解15
利用Kobayashi，S.化学药理学公报，(日本)21，941(1973)的方法制造化合物(其中E什么都不是)。丙二腈与取代的苯甲醛(优选地是对氟苯甲醛)进行克内文纳格尔缩合反应，其后通过肼处理产生5-氨基吡唑-4-腈40(图15)。利用由Cheng C.C.有机化学杂志，21，1240(1966)描述的方法通过与甲酰胺的闭环反应和氯化作用获得4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶41。如上所述用氨处理氯化物41，对于4-氨基系列或取代的苯胺(优选地是对氟苯胺)产生联芳基吡唑并嘧啶42。
C.碳水化合物与杂环的偶联
碳水化合物2与吡咯并[2，3-d]嘧啶杂环的偶联完成如下(图解16)。通过按照Wilcox，C.T.等，Tetrahedron Lett.，27(9)，1011(1986)中所描述的方法使糖与CCl4和HMPT反应首先将其转变成1-卤衍生物，优选地氯衍生物。利用相转移催化剂如TDA-1使卤衍生物与杂环3(其中Y是碳，E是氢)的阴离子缩合。Rosemeyer H.和Seela，F，Helvetica Chimica Acta，71：1573(1988)。通过各种本领域技术人员熟知的方法使形成的保护的核苷去保护。
Figure A9619538300261
图解16
糖偶联到吡唑并[3，4-d]嘧啶碱通过路易斯酸催化条件进行。Cottom等，医学化学杂志，27，11210(1984)。在这样的情况下通过再次利用许多标准的乙酰化方法之一把糖转变成其1-O-酰基形式，优选地1-O-乙酰。用二乙醚合三氟化硼处理在煮沸的硝基甲烷中的杂环3(其中Y是氮)与乙酰化的糖的混合物。通过色谱或结晶纯化产物，使该产物去保护以获得最终化合物。
D.在杂环上的取代基的修饰
因为杂环上某些取代基之间的化学不相容性以及苷化反应条件，在偶合反应后完成核苷的最终官能团化。例如，利用许多钯-催化的交叉偶联方法把5-芳基基团引入吡咯并嘧啶环系统中(评伦性刊物：Stille，J.K.Ang.Chem.Int.Ed.Engl.25，508(1986))。
典型地，在催化剂(如四重三苯膦)存在下把4-取代的-氨基-5-卤吡咯并[2，3-d]嘧啶44(其中卤是碘)偶联到芳基硼酸(即A＝在图解17中的B(OH)2)上。
图解17
另外，代替芳基硼酸，成功地使用了其它活化芳基化合物(如芳基三烷基锡(A＝Sn(烷基)3)以获得最终产物45。通过如Stille，J.K.Ang.Chem.Int.Ed.Engl.25，508(1986)中描述的方法(但不限于此)用不饱和的三烷基锡烷取代芳基三烷基锡提供了5-烯基衍生物，为了制备相应的烷基类似物，可以氢化该衍生物。
在苷化前或后，在与杂环交联后还可以对芳环添加修饰。在这个阶段完成还原、氧化和/或去保护步骤。例如，把氰基基团氧化成其羧酰胺或还原成其胺。使N-苯乙酰胺去保护并作为其苯胺保持或转变成其三氟甲磺酰
Figure A9619538300281
图解18
在此阶段完成碳链延长(图解18)。使用许多钯催化的交叉偶联方法之一(评伦性刊物：Stille，同上)把在苷化的中间产物45(其中X是卤化物或三氟甲磺酸盐)上的芳环取代基与乙烯基或烯丙基三烷基锡种类偶联。然后使在末端位置的双键氧合，把形成的醇46转变成离去基团L，优选地是碘化物(Srivastava，P.C.等，医学化学杂志，1975，18(12)，1237)。由胺的置换完成了碳链延长并提高了式48的化合物的水溶性。
通过应用在文献中描述的方法从相应的氨基或羟基化合物制备其它潜在的水加溶基(如胍基衍生物)，这些文献例如，但不限于，Miller和Bischoff(合成，778(1986))，Dodd和Kozikowski(Tetrahedron Lett.35，977(1994))，Beatty和Magrath(J.Chem.Soc.12(1965))，Larson等(国际肽与蛋白质研究杂志，9，182(1977))，Brand和Brand(有机合成，22，59(1942))，Ichikawa(Tetrahedron Lett.29，4957(1988))，Katritzky等(合成通讯，25，1173(1995))，Ariga和Anslyn(有机化学杂志，57，417(1992))，Palat等(Collect.Czech.Chem.Commun.57，1127(1992))或M.S.Bernatowicz(有机化学杂志，57，2497(1992)。可以通过在文献中描述的方法(如由Bock等(J.Med.Chem.29，1540(1986))描述的方法)及其中引用的参考文献制备酰基胍。
E.除去保护基团
利用稀释的酸或弱有机酸(如0.1N盐酸或70％含水的三氟乙酸)(Greene T.W.，在有机化学中的保护基团，John Wiley&Sons，纽约(1981)除去酸不稳定的保护基团，如酮缩醇、甲硅烷醚或醚。通过用有机或无机碱(如甲醇钠、氢氧化钠，氨(Id)处理除去碱不稳定的保护基团，如酰基或氨基甲酸酯。在金属催化剂(优选地是氯化钯)存在下通过氢解除去苄基保护基团。Shen，T.Y.等，有机化学杂志，30，835(1965)。
可以使用上述方法制造的本发明的优选的化合物包括下列化合物。
实施例实施例1式10的化合物的制备2，3，5-三-O-(苯甲基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-核-戊烷
在-48℃下把三氟化硼二乙醚合物(11.4mL，92.4mmol)添加至在无水二氯甲烷(130mL)中的甲基2，3，5-三-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖苷(30g，66mmol)(Barker，R.和Fletcher，H.G.，有机化学杂志，1961，26，4605)与1，3-丙烷二硫酚(10mL，99mmol)的溶液中。在-48℃下搅拌反应混合物30分钟并在一小时的过程中加热至室温。该混合物在室温搅拌一小时后，以饱和的含水碳酸氢钠终止反应、以乙酸乙酯稀释、以饱和的含水碳酸氢钠与饱和的含水氯化钠洗涤。在硫酸钠上干燥有机层并在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶(己烷/乙酸乙酯90/10至75/25)上纯化残余物。产量31.9g，94％，Rf＝0.3(硅胶，己烷/乙酸乙酯80/20)。实施例2式11的化合物的制备(3S，4R)-1，3，4-三-[(苯甲基)氧]-5-(1，3-二噻烷-2-基)戊烷-2-酮
于-78℃下把在无水二氯甲烷(100mL)中的二甲亚砜(22.1mL，312mmol)溶液滴加至在无水二氯甲烷(200mL)中的草酰氯(16.3mL，187mmol)溶液超过10分钟。于-78℃搅拌10分钟后，把在无水二氯甲烷(100mL)中的实施例1的化合物(31.9g，62.4mmol)的溶液滴加至反应混合物中超过20分钟。在-78℃下搅拌20分钟后，于78℃下滴加在无水二氯甲烷(100mL)中的三乙胺(87mL，624mmol)的溶液超过10分钟。在添加完成后，使内部温度提高至-40℃超过30分钟。以饱和的含水氯化铵终止反应混合物并加热至室温。分层，水层以二氯甲烷反萃取两次。使合并的有机提取物在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶上(己烷/乙酸乙酯90/10至70/30)纯化残余物。产量27.9g，88％，Rf＝0.35(硅胶，己烷/乙酸乙酯80/20)。实施例3式12的化合物的制备4-C-[(苯甲基)氧]甲基-2，3，5-三-O-苯甲基-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-核-戊烷
把在无水四氢呋喃(25ml)中的实施例2的化合物(1g，1.97mmol)的溶液滴加至在无水四氢呋喃(25mL)中的[(苯甲基)氧]甲基锂(3.94mmol)(Still，W.C.美国化学协会杂志，1978，100，1481)的溶液中，历时5分钟。于-78℃下搅拌20分钟后，以饱和的含水氯化铵终止反应混合物并加热至室温，以乙酸乙酯稀释并以饱和的含水氯化铵洗涤。在硫酸钠上干燥有机层并在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶上(己烷/乙酸乙酯90/10至75/25)纯化残余物。产量：1.05g，85％，Rf＝0.45，(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例4式2的化合物的制备4-C-[(苯甲基)氧]甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖
使在乙腈/四氢呋喃/水(1/1/9，44mL)中的碳酸钙(4g，40mmol)、碘代甲烷(1.25mL，20mmol)与实施例3的化合物(2.52g，4mmol)的不均匀的混合物回流过夜(Fetizon，M.J.Chem.Soc.Chem.Comm.1972，382)。添加更多的碘代甲烷(1.25mL，20mmol)并继续回流24小时。冷却混合物，以乙酸乙酯稀释并以饱和的含水氯化钠洗涤。用二氯甲烷提取水层，合并的有机提取物在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶上(己烷/乙酸乙酯80/20至65/35)纯化残余物。产量：2.06g，95％，Rf＝0.2(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例5  式4的化合物的制备4-N-苯氨基-5-苯基-7-(4-C-[(苯甲基)氧]甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
于-78℃下把六甲基磷三酰胺(415μL，1.95mmol)添加至在无水甲苯中的四氯化碳(250μL，2.6mmol)与实施例4的化合物(349mg，0.65mmol)的溶液中。把反应混合物在一小时的过程中加热至0℃并在0℃下搅拌30分钟。以水终止有机溶液的反应，以甲苯稀释，用水与饱和的含水氯化钠洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在减压下浓缩至大约5mL的体积。把氯-糖溶液添加至在无水甲苯中的4-N-苯氨基-5-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(370mg，1.3mmol)、细粉状氢氧化钾(85％，170mg，2.6mmol)、三[2-(2-甲氧乙氧)乙基]胺(420μL，1.3mmol)与4埃分子筛的混合物中(该混合物已在室温下搅拌2小时)。在室温搅拌过夜后，通过Celite过滤反应混合物，以乙酸乙酯漂洗过滤垫。以乙酸乙酯稀释滤液并以饱和的含水氯化钠洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶上(己烷乙酸/乙酯90/10至70/30)纯化残余物。产量：229mg，44％，Rf＝0.6(硅胶，己烷/乙酸乙酯80/20)。实施例6  式1的化合物的制备4-N-苯氨基-5-苯基-7-(4-C-羟甲基-β-D-呋喃核糖)吡咯并[2，3-d]嘧啶：表1#1
于室温下在氢气中剧烈搅拌在乙酸/甲醇(1/1，10mL)中的氢氧化钯(200mg)与4-N-苯氨基-5-苯基-7-(4-C-[(苯甲基)氧]甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(212mg，0.26mmol)的混合物。搅拌7天后，通过Celite过滤反应混合物，以热甲醇漂洗过滤垫。在减压下浓缩滤液，从乙醇中重结晶固体残余物。产量：30mg，25％，Rf＝0.4(硅胶，二氯甲烷/甲醇80/20)，熔点：232℃。实施例7  式10的化合物的制备5-脱氧-2，3-二-O-(苯甲基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-核-戊烷
按照与实施例1中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，通过类似于甲基2，3，5-三-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖苷的合成的方法(Barker，R.和Fletcher，H.G.有机化学杂志，1961，26，4605)制备甲基5-脱氧-2，3-二-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖苷(7g，21.3mmol)，产生了7.9g，92％，Rf＝0.35(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例8  式11的化合物的制备(3S，4R)-3，4-双[(苯甲基)氧]-5-(1，3-二噻烷-2-基)-戊烷-2-酮
按照与实施例2中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，实施例7的化合物(7.9g，19.5mmol)产生了6.32g，80％，Rf＝0.2(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例9  式12的化合物的制备5-脱氧-4-C-甲基-2，3-二-O-(苯甲基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-核-戊烷
于78℃下把在无水四氢呋喃(30mL)中的实施例8的化合物(2g，5mmol)的溶液滴加至在无水四氢呋喃(20mL)中的甲基锂(20mmol)的溶液中超过10分钟。在-78℃下搅拌20分钟后，在-78℃下通过缓慢添加在无水四氢呋喃(10mL)中的乙酸(2mL)的溶液超过5分钟终止反应混合物的反应。把终止反应的溶液加热至室温，以乙酸乙酯稀释并以饱和的含水碳酸氢钠与饱和的含水氯化钠洗涤。有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶上(己烷/乙酸乙酯85/15至75/25)纯化残余物。产量：2.038g，98％，Rf＝0.38(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例10  式2的化合物的制备5-脱氧-4-C-甲基-2，3-二-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖
按照与实施例4中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，实施例9的化合物(2.04g，4.87mmol)产生了1.4g，88％，Rf＝0.4(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例11  式2的化合物的制备5-脱氧-4-C-甲基-2，3-二-O-(甲基亚乙基)-D-呋喃核糖
于室温下在氢气中剧烈搅拌氢氧化钯(0.5g)与实施例10的化合物(2.62g，7.98mmol)的混合物3小时。通过Celite过滤反应混合物，以热甲醇漂洗过滤垫。在减压下浓缩滤液并与N，N-二甲基甲酰胺共沸两次。把残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。添加对-甲苯磺酸一水合物(催化性)与2，2-二甲氧丙烷(4.6mL，32mmol)。在室温下搅拌过夜后，以乙酸乙酯稀释反应混合物并以饱和含水碳酸氢钠与饱和含水氯化钠洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，并在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶上(己烷/乙酸乙酯80/20至70/30)纯化残余物。产量：507mg，34％，Rf＝0.3(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例12式4的化合物的制备4-N-基氨基-5-苯基-7-(5-脱氧-4-C-甲基-2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
于-50℃下把六甲基磷三酰胺(800μL，4.35mmol)添加至在无水甲苯中的四氯化碳(600μL，5.8mmol)与实施例11的化合物(272mg，1.45mmol)的溶液中。把反应混合物在30分钟的过程中加热至-10℃并在-10℃下搅拌15分钟。以水终止有机溶液的反应，以甲苯稀释，用水与饱和的含水氯化钠洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在减压下浓缩至大约5mL的体积。把氯-糖溶液添加至在无水甲苯中的4-N-苯氨基-5-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶(830mg，2.9mmol)、细粉状氢氧化钾(85％，380mg，5.8mmol)与三[2-(2-甲氧乙氧)乙基]胺(925μL，2.9mmol)的混合物中(该混合物已在室温下搅拌90分钟)。在室温搅拌过夜后，以乙酸乙酯稀释反应混合物并以饱和的含水氯化铵洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶上(己烷/乙酸乙酯70/30至50/50)纯化残余物。产量：223mg，34％，Rf＝0.3(硅胶，己烷/乙酸乙酯60/40)。实施例13  式1的化合物的制备4-N-苯氨基-5-苯基-7-(5-脱氧-4-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
将在70％含水的三氟乙酸(20mL)中的4-N-苯氨基-5-苯基-7-(5-脱氧-4-C-甲基-2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(220mg)溶液在0℃下搅拌一小时，然后在室温下搅拌一小时。在减压下浓缩反应混合物并使之与水共沸两次，然后与乙醇共沸两次。用饱和的含水碳酸氢钠中和残余物，过滤沉淀的核苷并以水漂洗。回收固体并从乙醇重结晶。产量：130mg，65％，Rf＝0.5(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)，熔点：198-200℃。实施例14   式18的化合物的制备甲基2，3-O-(甲基亚乙基)-4-C-螺环丙基-赤呋喃糖苷
把在干醚(20mL)中的甲基5-脱氧-2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤-戊-4-烯呋喃糖苷(2g，10.7mmol)(Inokawa，S.等，碳水化合物研究，1973，30，127)与二碘代甲烷滴加至在干醚中的新制造的锌-铜对的回流悬浮液中超过4小时。使反应混合物回流过夜，冷却，以乙醚稀释并以饱和的含水氯化铵洗涤。在硫酸钠上干燥有机层并在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶上(戊烷/乙醚90/10至80/20)纯化残余物以提供标题化合物18(1g，47％)，Rf＝0.3(硅胶，己烷/乙酸乙酯90/10)。实施例15式18的化合物的制备2，3-O-(甲基亚乙基)-4-C-螺环丙基-D-赤呋喃核糖
使甲基2，3-O-(甲基亚乙基)-C-螺环丙基-D-赤呋喃糖苷(2.57g，12.8mmol)、1N含水的盐酸(20mL)与四氢呋喃(20mL)的混合物回流1小时。用DOWEX 1×8-200离子交换树脂(OH-形式)中和冷却的反应混合物，过滤并以甲醇漂洗。在减压下浓缩合并的滤液并与N，N-二甲基甲酰胺共沸两次。把残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。添加对-甲苯磺酸一水合物(催化性)与2，2-二甲氧丙烷(4.6mL，32mmol)。在室温下搅拌4小时后，以乙醚稀释反应混合物并以饱和的含水碳酸氢钠和饱和的含水氯化钠洗涤。在硫酸钠上干燥有机层并在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶(戊烷/乙醚70/30至40/60)上纯化残余物。产量：1.2g，50％，Rf＝0.4(硅胶，己烷/乙酸乙酯60/40)。实施例16   式4的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(2，3-甲基亚乙基)-4-C-螺环丙基-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例12中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，2，3-O-(甲基亚乙基)-4-C-螺环丙基-D-赤呋喃糖(450mg，2.42mmol)与4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶(20，1.47g，4.84mmol)的偶联提供了标题核苷(294mg，26％)，Rf＝0.6(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。
实施例17    式1的化合物的制备
4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-螺环丙基-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；表4#150
按照与实施例13中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-4-C-螺环丙基-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(289mg，0.6mmol)提供了标题的去保护的核苷(159mg，60％)，Rf＝0.5(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)，熔点：142℃。实施例18  式4的化合物的制备4-氯-5-碘-7-(5-脱氧-4-C-甲基-2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例12中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，5-脱氧-4-C-甲基-2，3-O-(甲基亚乙基)-D-呋喃核糖(550mg，2.9mmol)与4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.23g，4.35mmol)的偶联提供了标题的核苷(581mg，44％)，Rf＝0.4(硅胶，己烷/乙酸乙酯60/40)。实施例19  式1的化合物的制备4-氯-5-碘-7-(5-脱氧-4-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例13中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-氯-5-碘-7-(5-脱氧-4-C-甲基-2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并-[2，3-d]嘧啶(100mg，0.22mmol)提供了标题的去保护的核苷(14mg，15％)，Rf＝0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)，熔点：173-174℃。实施例20  式4的化合物的制备4-氯-5-碘-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-4-C-螺环丙基-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例12中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，2，3-O-(甲基亚乙基)-4-C-螺环丙基-D-赤呋喃糖(500mg，2.66mmol)与4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.11g，3.99mmol)的偶联提供了标题的核苷(402mg，34％)，Rf＝0.7(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例21  式1的化合物的制备4-氨基-5-碘-7-(4-C-螺环丙基-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；表4#175
于-78℃下把液氨(15mL)添加至在甲醇(15mL)中的4-氯-5-碘-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-4-C-螺环丙基-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(200mg，0.45mmol)的溶液中。在密封的钢弹中于100℃下加热反应混合物24小时。氨缓慢地从冷却的弹中释放，形成的溶液在减压下浓缩。把残余物溶解在70％的含水三氟乙酸中并在室温下搅拌。30分钟后，在减压下浓缩反应混合物并与乙醇共沸两次，然后与水共沸两次。用饱和的含水碳酸氢钠中和残余物，过滤沉淀的核苷并以水漂洗。回收固体并从乙醇中重结晶。产量：73mg，42％，Rf＝0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)，熔点：232℃(分解)。实施例22  式12的化合物的制备4-C-甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-来苏-戊烷
按照与实施例9中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，从可分离的12/1差向异构混合物中，实施例2的化合物(5g，9.8mmol)产生标题化合物(3.94g，84％)，Rf＝0.38(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例23  式2的化合物的制备4-C-甲-2，3，5-三-O-(苯甲基)-D-来苏呋喃糖
按照与实施例4中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，实施例22的化合物(3.94g，7.51mmol)产生标题化合物(2.6g，80％)，Rf＝0.25(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例24    式4的化合物的制备4-N-[4-(二甲氨甲基)苯基]氨基-5-苯基-7-(4-C-甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-β-D-来苏呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例12中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-C-甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-D-来苏呋喃糖(500mg，1.15mmol)与4-N-[4-(二甲氨甲基)苯基]氨基-5-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(593mg，1.5mmol)偶联提供了标题化合物与其N1-异构体和三[2-(2-甲氧乙氧)乙基]胺的不能分离的混合物(836mg)；Rf＝0.6(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)。实施例25  式1的制备4-N-[4-(二甲氨甲基)苯基]氨基-5-苯基-7-(4-C-甲基-β-D-来苏呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]-嘧啶：表2#64
使在无水甲醇(10mL)中的氯化钯(400mg)的桔色溶液脱气并在氢气(1大气压)下搅拌10分钟。把在无水甲醇(10mL)中的4-N-[4-(二甲氨甲基)苯基]氨基-5-苯基-7-(4-C-甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-β-D-来苏呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶及其N1-异构体和三[2-(2-甲氧乙氧)乙基]胺(786mg)的溶液添加至还原的钯的悬浮液中。不均匀的反应混合物于室温下在氢气(1大气压)中搅拌6小时，通过Celite过滤，以煮沸甲醇漂洗过滤垫。在减压下浓缩合并的滤液。把残余物溶解在0.1N盐酸中并以乙酸乙酯洗涤两次。用1N的含水氢氧化钠将水溶液的pH值调至12，以乙酸乙酯提取形成的溶液3次。使合并的有机提取物在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶(二氯甲烷/甲醇/30％含水的氢氧化铵90/10/1至80/20/1)上纯化残余物。部分纯化的核苷进一步由HPLC(C18，50×250mm，甲醇/(水/甲醇/醋酸95/5/0.5)45/55，16.5mL/分钟)，λmax＝299nm，Rt＝20.6分钟)纯化并从乙醇中结晶。产量：26.8mg，Rf＝0.25(硅胶，二氯甲烷/甲醇80/20)，熔点：205-206℃。实施例26  式12的化合物的制备4-C-甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-核-戊烷
于-78℃下将在无水四氢呋喃(100mL)中的实施例8的化合物(4g，10mmol)的溶液滴加至在无水四氢呋喃(50mL)中的[(苯甲基)氧]甲基锂(1.8mmol)的溶液超过10分钟(Still，W.C.美国化学协会杂志，100，1481(1978))。于-78℃下搅拌10分钟后，通过在-78℃下缓慢添加在无水四氢呋喃(50mL)中的乙酸(2.3mL)的溶液超过5分钟终止反应混合物的反应。把终止反应的溶液加热至室温，以乙酸乙酯稀释，以饱和的含水氯化铵、饱和的碳酸氢钠与饱和含水氯化钠洗涤。在硫酸钠上干燥有机层并在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶(己烷/乙酸乙酯90/10至75/25)上纯化残余物。产量：3.68g，70％，Rf＝0.45(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例27  式2的化合物的制备4-C-甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖
按照与实施例4中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，实施例26的化合物(3.68g，7mmol)产生了2.22g，73％，Rf＝0.25(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例28式4的化合物的制备4-N-苯氨基-5-苯基-7-(4-C-2，3，5-三-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例12中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-C-甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖(500mg，1.15mmol)与4-N-苯氨基-5-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(494mg，1.73mmol)的偶联提供了标题核苷(165mg，20％)；Rf＝0.6(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例29  式1的化合物的制备4-N-苯氨基-5-苯基-7-(4-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；表2#81
按照与实施例24中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-N-苯氨基-5-苯基-7-(4-C-甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并-[2，3-d]嘧啶(144mg)提供了标题的去保护的核苷(63mg，73％)，Rf＝0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)，熔点：211-213℃。实施例30  式4的化合物的制备4-N-[4-(二甲氨甲基)苯基]氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-4-C-螺环丙基-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例12中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，2，3-O-(甲基亚乙基)-4-C-螺环丙基-D-赤呋喃糖(350mg，1.88mmol)与4-N-[4-(二甲氨甲基)苯基]氨基-5-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.11g，3.99mmol)的偶联提供了标题核苷、其N1-异构体以及三[2-(2-甲氧乙氧)乙基]胺的不可分离的混合物(1.31g)；Rf＝0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)。实施例31    式1的化合物的制备4-N-[4-(二甲氨甲基)苯基]氨基-5-苯基-7-(4-C-螺环丙基-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并-[2，3-d]嘧啶：表4#158
把4-N-[4-(二甲氨甲基)苯基]氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-4-C-螺环丙基-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并-[2，3-d]嘧啶、其N1-异构体与三[2-(2-甲氧乙氧)乙基]胺(1.31g)的混合物溶解在甲醇(10mL)与0.1N盐酸(10mL)中。以6N盐酸(0.5mL)把pH调整至pH＝1.5，使均匀溶液回流一小时。以0.1N盐酸稀释反应混合物并以乙酸乙酯洗涤两次。以1N含水的氢氧化钠将水溶液的pH调至12，以乙酸乙酯提取形成的溶液3次。使合并的有机提取物在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶上(二氯甲烷/甲醇/30％含水的氢氧化铵90/10/1至80/20/1)纯化残余物。由HPLC(C18，50×250mm，甲醇/(水/甲醇/醋酸95/5/0.5)45/55，18mL/分钟)，λmax＝299nm，Rt＝17分钟)进一步纯化部分纯化的核苷并从乙酸乙酯中结晶以提供标题化合物(Rf＝0.25，(硅胶，二氯甲烷/甲醇80/20)。MS，计算值(M+H)＝472.23；实测值＝472。实施例32  式4的化合物的制备4-N-苯氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
把温度保持在35℃下将草酰氯(.55mL，6.3mmol)滴加至在甲苯(5.4mL)和乙腈(1.9mL)中的N，N-二甲基甲酰胺(4.8mL，63mmol)的溶液中。将浆状混合物在室温下搅拌15分钟，然后冷却至-12℃。将在甲苯(1.2mL)中的2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖(1g，6.24mmol)中的溶液(Cohen，N.等，美国化学协会杂志，105，3661(1983))添加至反应混合物中并将温度保持在-12℃以下。于-12℃下搅拌20分钟后，将溶液冷却至-16℃，添加在甲苯(1mL)中的三乙胺(1.1mL，7.9mmol)溶液并将温度保持在0℃以下。在0℃下搅拌沉淀15分钟，在Celite垫上过滤并以甲苯漂洗。将合并的滤液添加至在无水甲苯中的4-N-苯氨基-5-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.85g，1mmol)、细粉状氢氧化钾(85％，1.31g，2mmol)与三[2-(2-甲氧乙氧)乙基]胺(4mL，1.25mmol)的混合物中(该混合物已在室温下搅拌2小时)。在室温下搅拌过夜后，以乙酸乙酯稀释反应混合物并以饱和的含水氯化铵洗涤。在硫酸钠上干燥有机层并在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶上(己烷/乙酸乙酯70/30至50/50)纯化残余物。产量：969mg，36％，Rf＝0.55(硅胶，己烷/乙酸乙酯60/40)。实施例33  式1的化合物的制备4-N-苯氨基-5-苯基-7-(β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶：表1#27
按照与实施例13中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-N-苯氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(969mg，2.26mmol)提供了标题核苷(401mg，46％)，Rf＝0.5(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)，熔点：210.5-211.5℃。实施例34式12的化合物的制备4-C-[(甲氧)甲基]-2，3，5-三-O-(苯甲基)-(1，3-二噻烷-2-基)-D-来苏戊烷
在-78℃下将在无水四氢呋喃(40mL)中的实施例2的化合物(1.02g，2mmol)的溶液滴加至在无水四氢呋喃(40mL)中的[(甲基)氧]甲基锂(6mmol)的溶液中超过5分钟(Still，W.C.美国化学协会杂志，1978，100，1481)。在-78℃下搅拌20分钟后，以饱和的含水氯化铵终止反应混合物的反应，加热至室温，以乙酸乙酯稀释并以饱和的含水氯化铵洗涤。在硫酸钠上干燥有机层并在减压下浓缩。通过快速层析在硅胶(己烷/乙酸乙酯90/10至75/25)上纯化残余物。产量：0.48g，43％，Rf＝0.45(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例35  式2的化合物的制备4-C-甲氧甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-D-来苏呋喃糖
按照与实施例4中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，实施例34的化合物(3.53g，6.3mmol)产生了标题化合物(1g，34％)，Rf＝0.25(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例36  式4的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-甲氧甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基-β-D-来苏呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例12中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-C-甲氧甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-D-来苏呋喃糖(500mg，1.08mmol)与4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.5g，1.64mmol)的偶联提供了标题化合物(328mg，40％)；Rf＝0.6(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例37  式1的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-甲氧甲基-β-D-来苏呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶；表3#372
按照与实施例25中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-N-(氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-甲氧甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-β-D-来苏呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(430mg)提供了标题的去保护的核苷Rf＝0.5(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)。MS，计算值(M+H)＝481；实测值＝481。熔点：205-206℃。实施例38  式4的化合物的制备1-(2，3-二-O-乙酰基-β-D-赤呋喃糖基)-3-(4-氯苯基)-4-N-苯氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶
使在硝基甲烷(20mL)中的1，2，3-三-O-乙酰基-D-赤呋喃糖(619mg，2.5mmol)(按照Kline，有机化学杂志，57：6，1772(1992)获得)、3-(4-氯苯基)-4-N-苯氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(809mg，2.51mmol)(按照美国申请08/014,190的方法获得)以及三氟化硼二乙基醚合物(620μL，5mmol)的混合物回流1小时。在冷却至室温后，在减压下浓缩反应混合物。通过快速层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯80/20至50/50)提供受保护的核苷(625mg，49％)，Rf＝0.2(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例39  式1的化合物的制备3-(4-氯苯基)-1-(β-D-赤呋喃糖基)-4-N-苯氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶：表5#432
于0℃下将在甲醇中的甲醇钠的0.5M溶液(2.4mL，1.2mmol)添加至在甲醇(10mL)中的1-(2，3-二-O-乙酰-β-D-赤呋喃糖基)-3-(4-氯苯基)-4-N-苯氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(308mg，0.6mmol)的溶液中。搅拌30分钟后，以乙酸(0.25mL)终止反应混合物的反应并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇96/4至90/10)纯化残余物。从乙醇重结晶提供了纯化的产物。Rf＝0.6(硅胶，二氯甲烷/甲醇90∶10)，熔点：194-195℃。实施例40  式4的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例32中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖(5.6g，35mmol)与4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶(15.9g，52.5mmol)的偶联提供了标题核苷(4.58g，29％)；Rf＝0.5(硅胶，己烷/乙酸乙酯80/20)。实施例41    式1的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶：表1#28
在室温下搅拌在70％含水的三氟乙酸(30mL)中的4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.26g)的溶液1小时。在减压下浓缩反应混合物并与水共沸两次，然后与乙醇共沸两次。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5至90/10)纯化残余物。从乙醇中重结晶提供了纯化的产物(2.35g，79％)；Rf＝0.5(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)，熔点：194-195℃。实施例42  式4的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-(4-氟苯基)-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例32中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖(1g，6.2mmol)与4-N-(4-氟苯基)氨基-5-(4-氟苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(3g，9.3mmol)的偶联提供了标题核苷(580mg，20％)；Rf＝0.6(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例43  式1的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-(4-氟苯基)-7-(β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶：表1#29
按照与实施例41中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-N-(4-氟苯基)氨基-5-(4-氟苯基)-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(580mg)提供了标题化合物(244mg，41％)；Rf＝0.7(硅胶，二氯甲烷/甲醇80/20)，熔点：200-202℃。实施例44  式4的化合物的制备4-N-(4-氯苯基)氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例32中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖(900mg，5.6mmol)与4-N-(4-氯苯基)氨基-5-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶(900mg，2.8mmol)的偶联提供了标题核苷(744mg，57％)；Rf＝0.7(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例45  式1的化合物的制备4-N-(4-氯苯基)氨基-5-苯基-7-(β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶：表1#299
按照与实施例41中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-N-(4-氯苯基)氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(744mg)提供了标题化合物(500mg，74％)；Rf＝0.5(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)，熔点：212-213℃。实施例46  式4的化合物的制备4-氯-5-碘-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例32中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖(3.8g，21.8mmcl)与4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶(Pudlo，J.S.，医学化学杂志，1990，33，1984，2.54g，10.9mmol)的偶联提供了标题核苷(2.64g，62％)；Rf＝0.7(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例47    式1的化合物的制备4-氨基-5-碘-7-(-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶：表1#300
按照与实施例21中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-氯-5-碘-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(714mg)在快速层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5至85/15)并从甲醇中结晶后产生了标题核苷(270mg，40％)，熔点：258℃(分解)。实施例48  式4的化合物的制备4-N-[4-(2-((1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基)乙基)苯基]氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例32中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖(1g，6.2mmol)与4-N-[4-(2-((1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基)乙基)苯基]氨基-5-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶(1g，2.2mmol)提供了标题核苷(551mg，42％)；Rf＝0.7(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例49  式4的化合物的制备4-N-[4-(2-羟乙基)苯基]氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
在室温下搅拌在N，N-二甲基甲酰胺(55mL)中的四乙基氟化铵水合物(0.86g，5.76mmol)与4-N-[4-(2-((1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基)乙基)苯基]氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.7g，4.6mmol)的混合物18小时。在减压下浓缩反应混合物，以乙酸乙酯稀释并以饱和的含水氯化铵洗涤。以乙酸乙酯反萃取水层，在硫酸钠上干燥合并的有机提取物并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯90/10至70/30)纯化残余物以产生标题化合物(2.12g，98％)；Rf＝0.2(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例50  式4的化合物的制备4-N-[4-(2-(4-吗啉代)乙基)苯基]氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
在室温下搅拌在二氯甲烷(6mL)中的4-N-[4-(2-羟乙基)苯基]氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(158mg，3.34mmol)与甲基三苯氧碘化鏻(460mg，1mmol)的化合物过夜。以甲醇(1mL)终止反应混合物的反应，注入硫代硫酸钠的0.5M溶液并以乙酸乙酯提取。以水与饱和的含水氯化钠洗涤合并的有机提取物，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。把残余物溶解在二恶烷(30mL)中，添加吗啉(0.84mL，9.6mmol)。使形成的溶液回流24小时。冷却至室温后，以乙酸乙酯稀释反应混合物并以饱和的含水氯化铵洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5)纯化残余物产生了标题化合物，Rf＝0.7(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)。实施例51  式1的化合物的制备4-N-[4-(2-(4-吗啉代)乙基)苯基]氨基-5-苯基-7-(β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶：表1#301
按照与实施例41中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-N-[4-(2-(4-吗啉代)乙基)苯基]氨基-5-苯基-7(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.7g)在从甲醇/水中重结晶后提供了标题化合物(150mg，10％)；Rf＝0.1(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)，熔点：128-130℃。实施例52  式4的化合物的制备4-N-[4-(2-(1-(4-叔-丁氧羰基哌嗪基))乙基)苯基]氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例50中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-N-[4-(2-羟乙基)苯基]氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(701mg，1.48mmol)与用1-哌嗪羧酸叔丁基酯(830mg，4.46mmol)取代吗啉提供了标题化合物；Rf＝0.45(C18，甲醇/0.1N盐酸50/50)。实施例53  式1的化合物的制备4-N-[4-(2-(1-哌嗪基)乙基)苯基]氨基-5-苯基-7-(β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶三盐酸盐：表1#43
把在70％含水三氟乙酸(65mL)中的4-N-[4-(2-(1-(4-叔-丁氧羰基哌嗪基))乙基)苯基]氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(931mg)在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物并与水共沸两次，然后与乙醇共沸两次。通过HPLC(C18，50×250mm，甲醇/(0.1％含水的三氟乙酸50/50，15mL/分钟，λmax＝260nm，Rt＝15.7分钟)纯化残余物并冻干产生了标题化合物(339mg，37％)；Rf＝0.75(C18，甲醇/0.1N盐酸50/50)，熔点：150-180℃(分解)。实施例54  式9的化合物的制备甲基5-O-甲基-2，3-二-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖
把在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的甲基5-O-甲基-D-呋喃核糖苷(Dubois L.等，Tetrahedron 1993，49(4)，901-910，2g，11.2mmol)的溶液滴加至在N，N-二甲基甲酰胺(54mL)中的氢化钠的悬浮液(油状的60％，2.25g，563mmol)中。在室温下搅拌45分钟后，滴加在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的苄基溴溶液(4mL，33.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用甲醇终止反应并在减压下浓缩。把残余物溶解在乙酸乙酯中并以饱和的含水氯化钠洗涤。在硫酸钠上干燥有机层并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30至50/50)纯化残余物以提供α异头物(2.86g，71％)与β异头物(0.86g，21％)；α异头物Rf＝0.5，β异头物Rf＝0.4(硅胶，己烷/乙酸乙酯50/50)。实施例55  式10的化合物的制备5-O-甲基-2，3-二-O-(苯甲基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-核-戊烷
按照与实施例1中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，甲基5-O-甲基-2，3-二-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖苷(3.72g，10.4mmol)产生了标题化合物(3.74g，83％)，Rf＝0.45(硅胶，己烷/乙酸乙酯50/50)。实施例56  式11的化合物的制备(3S，4R)-1-甲氧基-3，4-二-[(苯甲基)氧]-5-(1，3-二噻烷-2-基)戊烷-2-酮
按照与实施例2中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，5-O-甲基-2，3-二-O-(苯甲基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-核-戊烷(3.74g，8.61mmol)产生了标题化合物(3.32g，89％)，Rf＝0.3(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例57  式12的化合物的制备4-C-甲氧甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-核-戊烷
按照与实施例3中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，(3S，4R)-1-甲氧基-3，4-二-[(苯甲基)氧]-5-(1，3-二噻烷-2-基)戊烷-2-酮(3.32g，7.67mmol)产生了标题化合物(1.47g，34％)；Rf＝0.45(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例58  式2的化合物的制备4-C-甲氧甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖
按照与实施例4中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-C-甲氧甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-核-戊烷(1.47g，2.65mmol)产生了标题化合物(0.91g，74％)；Rf＝0.2(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例59  式4的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-甲氧甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例12中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-C-甲氧甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖(500mg，1.08mmol)与4-N-(氟苯基)氨基-5-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.5g，1.64mmol)的偶联提供了标题核苷(328mg，40％)；Rf＝0.5(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例60  式1的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-甲氧甲基-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶：表3#352
按照与实施例25中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-甲氧甲基-2，3，5-三-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.69g，0.92mmol))提供了去保护的核苷(134mg，30％)，Rf＝0.4(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)，熔点：198-199℃。实施例61  式9的化合物的制备甲基5-叠氮基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷
使在甲醇(750mL)中的甲基5-叠氮基-5-脱氧-2，3-O-(甲基亚乙基)-D-呋喃核糖苷(Browne等，美国专利08/812,916，15.3g，70.3mmol)与对-甲苯磺酸的一水合物(0.69g，3.6mmol)的溶液回流18小时。以吡啶(8.4mL，10mmol)终止反应混合物的反应，在减压下浓缩并通过快速层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯50/50至30/70)纯化以提供标题化合物(8.19g，62％)；Rf＝0.15(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例62  式9的化合物的制备甲基5-叠氮-5-脱氧-2，3-二-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖苷
按照与实施例54中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，甲基5-叠氮-5-脱氧-D-呋喃核糖苷(8.19g，43.3mmol)产生了作为α异头物(2.2g，14％)与β异头物(12.46g，78％)的混合物的标题化合物；β异头物Rf＝0.6，α异头物Rf＝0.4(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例63  式10的化合物的制备5-叠氮基-5-脱氧-2，3-二-O-(苯甲基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-核-戊烷
按照与实施例1中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，甲基5-叠氮基-5-脱氧-2，3-二-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖苷(12.45g，33.7mmol)产生了标题化合物(13.48g，90％)，Rf＝0.45(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例64  式11的化合物的制备(3S，4R)-1-叠氮基-3，4-二-[(苯甲基)氧]-5-(1，3-二噻烷-2-基)戊烷-2-酮
按照与实施例2中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，5-叠氮基-5-脱氧-2，3-二-O-(苯甲基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-核-戊烷(13.48g，31mmol)产生了标题化合物(9.91g，74％)，Rf＝0.5(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例65    式12的化合物的制备4-C-叠氮甲基-5-O-[(4-甲氧苯基)甲基-2，3-二-O-(苯甲基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-核-戊烷
按照与实施例3中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，[((4-甲氧苯基)甲基)氧]甲基锂(使用与Still，W.C.美国化学协会杂志，1978，100，1481)中描述的方法(该方法用于制备[(苯甲基)氧]甲基锂类似的方法制备，7.78g，18.2mmol)与(3S，4R)-1-叠氮基-3，4-二-[(苯甲基)氧]-5-(1，3-二噻烷-2-基)戊烷-2-酮(4.02g，9.06mmol)的反应产生了标题化合物(2.07g，39％)；Rf＝0.45(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例66  式2的化合物的制备4-C-叠氮甲基-5-O-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，3-二-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖
按照与实施例4中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-C-叠氮甲基-5-O-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，3-二-O-(苯甲基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)-D-核-戊烷(2.07g，3.47mmol)产生了标题化合物(1.19g，68％)；Rf＝0.4(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例67    式4的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-叠氮甲基-5-O-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，3-二-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例12中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-C-叠氮甲基-5-O-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，3-二-O-(苯甲基)-D-呋喃核糖(1.19mg，2.3mmol)与4-N-(氟苯基)氨基-5-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.17g，7.1mmol)的偶联提供了标题核苷(656mg，35％)；Rf＝0.6(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例68  式4的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-氨甲基-5-O-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，3-二-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
使在甲苯(30mL)中的4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-叠氮甲基-5-O-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，3-二-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(448mg，0.57mmol)与三苯膦(300mg，0.11mmol)的混合物回流2小时。以甲醇终止反应混合物的反应并进行30分钟的回流。冷却后，在减压下浓缩溶液并通过快速层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5)纯化提供了标题化合物(284mg，65％)，Rf＝0.4(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10)。实施例69  式1的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-氨甲基-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐：表3#392
于0℃下将碘三甲硅烷(0.4mL，28mmol)滴加至在氯仿(10mL)中的4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-氨甲基-5-O-〔(4-甲氧苯基)甲基]-2，3-二-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(166mg，0.22mmol)的溶液中。在0℃下搅拌40分钟并在室温下搅拌24小时后，以甲醇终止反应混合物的反应并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇/28％含水氢氧化铵80/20/1)纯化残余物。HPLC(C18，50×250mm，甲醇/0.1％含水三氟乙酸65/35，15mL/分钟，λmax＝260nm，Rt＝21.64分钟)并用1N盐酸冻干产生了标题化合物(64mg，32％)；熔点：200-220℃(分解)。实施例70  式4的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-叠氮甲基-2，3-二-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1 22mg，0.53mmol)添加至在二氯甲烷/水(2/1，7.5mL)中的4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-叠氮甲基-5-O-[(4-甲氧苯基)甲基]-2，3-二-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(212mg，0.27mmol)的溶液中。在室温下搅拌过夜后，以乙酸乙酯稀释反应混合物并以含水的饱和碳酸氢钠和含水的饱和氯化钠洗涤。在硫酸钠上干燥有机层并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)纯化残余物产生了标题化合物(51mg，28％)；Rf＝0.35(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例71式4的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-叠氮甲基-5-O-[(4-甲苯基)磺酰基]-2，3-二-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
于0℃下将对甲苯磺酰氯(76mg，0.4mmol)添加至在二氯甲烷中的4-N-(4-氟苯基)氨-5-苯基-7-(4-C-叠氮甲基-2，3-二-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(51mg，0.08mmol)、吡啶(0.062mL，0.8mmol)与4-二甲氨基吡啶(1 0mg，0.08mmol)的混合物中。在0℃下搅拌 30分钟，在室温下搅拌3天并回流2小时后，再添加对-甲苯磺酰氯、吡啶与4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应混合物2天。在减压下浓缩并通过快速层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯95/5至80/20)纯化反应混合物产生了标题化合物(51mg，50％)；Rf＝0.5(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例72  式4的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-螺环(3-氮杂环丁烷)-2，3-二-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
使4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-叠氮甲基-5-O-[(4-甲苯基)磺酰基]-2，3-二-O-(苯甲基)-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(31mg，0.038mmol)与三苯膦的混合物回流15分钟，冷却至室温并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以产生标题化合物(22mg，94％)；Rf＝0.6(硅胶，二氯甲烷/甲醇/1％含水氢氧化铵80/20/1)。实施例73  式1的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-螺环(3-氮杂环丁烷)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶表4a#414
按照与实施例69中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-螺环(3-氮杂环丁烷)-2，3-二-O-(苯甲基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(4.8mg)产生了标题化合物；Rf＝0.15(硅胶，二氯甲烷/甲醇80/20)；MS，计算值(M+H)＝448.16；实测值＝448。实施例74  式4的化合物的制备4-N-[(1，1，2-三甲丙基)二甲基甲硅烷氧甲基]苯氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例32中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖(3.6g，22.6mmol)与4-N-[(1，1，2-三甲丙基)二甲基甲硅烷氧甲基]苯氨基-5-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5g，11.3mmol)的偶联提供了标题核苷(4.21g，64％)；Rf＝0.65(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例75  式4的化合物的制备4-N-(羟甲基)苯氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
在室温下将三乙基氟化铵水合物(36mg，0.24mmol)添加至在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的4-N-[(1，1，2-三甲丙基)二甲基甲硅烷氧甲基]苯氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(101mg，0.17mmol)的溶液中。在室温下搅拌30分钟后，在减压下浓缩反应混合物。把残余物溶解在乙酸乙酯中并以饱和的含水氯化钠洗涤。在硫酸钠上干燥有机层并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30至50/50)纯化残余物提供了标题化合物(68mg，88％)；Rf＝0.2(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例76    式4的化合物的制备4-N-(二乙氨甲基)苯氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
在室温下把三苯氧碘化鏻(1g，2.2mmol)添加至在二氯甲烷(4mL)中的4-N-(羟甲基)苯氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(500mg，1.09mmol)的溶液中。在室温下搅拌30分钟后，添加二乙胺(0.46mL，4.5mmol)并在室温进行搅拌过夜。以乙酸乙酯稀释反应混合物并以0.5N含水的硫代硫酸钠、饱和的含水碳酸氢钠、水与饱和的含水氯化钠洗涤。在硫酸钠上干燥有机层并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯75/25至25/75)纯化残余物提供了标题化合物(469mg，84％)；Rf＝0.1(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30)。实施例77  式1的化合物的制备4-N-(二乙氨甲基)苯氨基-5-苯基-7-(β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐：表1#303
把4-N-(二乙氨甲基)苯氨基5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(2mmol)溶解在70％含水的三氟乙酸中并在室温下搅拌2小时。蒸发挥发物，残余物与水(2×20mL)和乙醇(2×20mL)共蒸发。通过HPLC(C18，50×250mm，甲醇/(水/0.1％三氟乙酸) 50/50)，15mL/分钟，λmax＝260nm，Rt＝23.4分钟)纯化残余物并用0.5N盐酸冻干三次以提供纯的产物Rf＝0.3(硅胶，二氯甲烷/甲醇/28％含水氢氧化铵80/20/1)；熔点：80-140℃(分解)。实施例78    式4的化合物的制备4-N-[1-(4-叔-丁氧羰基哌嗪基)甲基]苯氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与实施例76中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-N-(羟甲基)苯氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(100mg，0.22mmol)与1-哌嗪羧酸叔-丁基酯(160mg，0.86mmol)产生了标题化合物(109mg，79％)；Rf＝0.35(硅胶，己烷/乙酸乙酯50/50)。实施例79  式1的化合物的制备4-N-(1-哌嗪甲基)苯氨基-5-苯基-7-(β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐：表1#304
按照与实施例77中描述的合成类似的方法合成标题化合物。这样，4-N-[1-(4-叔-丁氧羰基哌嗪基)甲基]苯氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶产生了标题化合物；MS，计算值(M+H)＝486.58；实测值＝487。实施例80  式4的化合物的制备4-N-(2-N-苯二酰亚氨乙基)苯氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
于室温下将偶氮二羧酸二异丙基酯(0.75mL，3.75mmol)添加至在四氢呋喃(25mL)中的4-N-(2-羟乙基)苯氨基-5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.2g，2.5mmol)、三苯膦(1g，3.75mmol)与邻苯二甲酰亚胺(560mg，3.75mmol)的澄清溶液中。在室温下搅拌3小时后，在减压下浓缩反应混合物，通过柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯70/30至50/50)纯化残余物以产生标题化合物；Rf＝0.55(硅胶，己烷/乙酸乙酯50/50)。实施例81  式4的化合物的制备4-N-(2-氨乙基)苯氨基-5-苯基-7-(β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
使在乙醇(25mL)中的4-N-(2-N-苯二酰亚氨乙基)苯氨基5-苯基-7-(2，3-O-(甲基亚乙基)-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.76g，4.5mmol)与97％肼(0.8mL)回流2小时。冷却至室温后，滤去在反应期间形成的白色沉淀并以乙醇漂洗。在减压下浓缩合并的滤液并把残余物溶解在70％含水的三氟乙酸中。在室温下搅拌2小时后，在减压下浓缩反应混合物并与水共沸两次，再与乙醇共沸两次。通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇/28％含水的氢氧化铵90/10/1至70/30/1)纯化残余物以提供标题化合物；Rf＝0.3(硅胶，二氯甲烷/甲醇80/20)。实施例82  式1的化合物的制备4-N-(2-胍乙基)苯氨基-5-苯基-7-(β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶：表1#309
按照M.S.Bernatowicz等，有机化学杂志，57，2497(1992)的方法制造标题化合物。
实施例83  代表性杂环的制备
按照下列方式制备如图解14所示的杂环。
A.式37的化合物(2-氨基-3-氰基-4-苯基吡咯)的制备
向在无水N，N-二甲基甲酰胺(600mL)中的苯甲酰甲基氯(500g)的溶液以小部分添加邻苯二甲酰亚胺钾(600g，3.23M)。在室温下搅拌形成的混合物过夜。向其中一次大量添加丙二腈(256g，3.88M)，其后为在甲醇(744mL，3.2mol)中的甲醇钠的25wt％溶液。在室温下搅拌形成的混合物过夜。向反应混合物中添加冰-水(10.0L)并在室温下持续搅拌过夜。通过过滤收集形成的沉淀并以冷水(4.0L)洗涤。在甲苯(3.0L)中搅拌灰白色固体并过滤。以甲苯(300mL)洗涤固体并在60℃下真空中干燥过夜。产量：298.56g。熔点：172-174℃。
B.式39的化合物(5-苯基-4-N-(4-氟苯基)氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备
使实施例39A的化合物(296.0g，1.62mol)和三乙基原甲酸酯(3.2L)的混合物回流1小时。在减压下蒸馏三乙基原甲酸酯直到罐温度达到88℃。随剧烈搅拌向冷却的反应混合物添加己烷(3.0L)。使容器的内容物冷却至0℃，通过过滤收集形成的灰白色固体，以己烷(2×500mL)洗涤并抽吸干燥。在高真空容器中完成最终的干燥。2-乙氧亚甲基-3-氰基-4-苯基吡咯的产量是323.0g(83％)。熔点：98-100℃。
把上述物料(100g，0.42mol)溶解在1，2-二氯苯中。添加4-氟苯胺(60mL，0.62mol)，把反应混合物加热至125℃并保持1小时。再添加985mL的1，2-二氯苯，使反应温度提高至140℃并保持3小时。通过冷却至0℃，标题化合物作为黄色固体沉淀，通过过滤收集该固体并在真空下干燥。产量：66.0g。熔点：215-218℃。C.    式39的化合物的制备4-N-(4-N，N-二甲氨甲苯基)氨基-5-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶
通过与实施例39B中类似的路线合成该化合物。在此处，以4-N，N-二甲氨甲基苯胺替代氟苯胺。熔点：208-209℃。
D.    式39的化合物的制备5-苯基-4-苯氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶
通过与实施例39B中类似的路线合成该化合物。在此处，以苯胺取代氟苯胺。熔点：208-209℃。
E.    式39的化合物的制备4-N-(4-氟苯基)氨基-5-(4-氟苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶
通过与70A中类似的路线合成该化合物，以4-氟苯甲酰甲基氯替代苯甲酰甲基氯，然后如实施例70B以4-氟苯胺处理；熔点：245-248℃。
F.    式39的化合物的制备4-N-(4-氯苯基)氨基-5-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶
通过与70B中类似的路线合成该化合物，由4-氯苯胺替代4-氟苯胺。
G.    式39的化合物的制备4-N-[4-(2-羟乙基)苯基]氨基-5-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶
通过与70B中类似的路线合成该化合物，由4-氨苯乙醇替代4-氟苯胺；熔点：206-208℃。
H.式42的化合物的制备
按照在Browne等，美国专利申请08/812/916描述的方法制造图解15中所示的杂环。
I.式39的化合物的制备4-N-[(1，1，2-三甲丙基)二甲基甲硅烷氧甲基]苯氨基-5-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶
通过与70B中类似的路线合成该化合物，由4-氨基苄醇替代4-氟苯胺，其后用二甲基thexyl氯硅烷甲硅烷化；Rf0.5(硅胶，己烷/乙酸乙酯50/50)。实施例84代表性的C-4′对称取代的吡咯并嘧啶核苷
在下列表中鉴别出了可以按照上述方法制备的本发明的代表性化合物。参考式1，本发明的优选的化合物是吡咯并嘧啶(Y是碳)，其中A和B取代基相同。
在一组优选的化合物中，A与B都是HOCH2；在另一组中，A与B都是氢。G优选地是氢，E优选地是氢或溴，最优选地是氢。Z1与Z2优选地是氢或甲基，最优选地是氢。
Figure A9619538300551
式  1
表1C-4′-对称取代的吡咯并嘧啶核苷
    Y＝C E＝G＝Z1＝Z2＝H
A＝B＝HOCH2 A＝B＝H F D
1 27 苯氨基 苯基
2 28 4-氟苯氨基 苯基
3 29 4-氟苯氨基 4-氟苯基
4  30  4-氟苯氨基 4-羟苯基
5  31  4-羟苯氨基 苯基
6  32  4-羟甲基苯氨基 苯基
7  33  4-氟苯氨基 3-吡定基
8  34  3-吡啶氨基 苯基
9  35  苯甲基氨基 苯基
10  36  4-(二甲氨甲基)苯氨基 苯基
11  37  4-(N，N-二乙基亚乙基二氨乙基)-苯氨基 苯基
12 38  4-氟苯氨基 4-(2-二甲氨乙基)苯基
13  39  4-氰苯氨基 苯基
14 40  4-氟苯氨基 4-氰苯基
15 41  4-(2-二甲氨乙基氨基甲酰基)苯氨基 苯基
16 42  4-(4-吗啉代甲基)苯氨基 苯基
17 43  4-(2-(1-哌嗪基)乙基)苯氨基 苯基
18 44  4-氟苯氨基 4-(1-哌嗪甲基)苯基
19 45  4-(亚磺酰氨基)苯氨基 苯基
20 46  4-(N-三氟甲磺酰氨基)-苯氨基 苯基
21 47  4-氟苯氨基 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯基
22 48  4-胍基苯氨基 苯基
23 49  4-氟苯氨基 4-胍苯基
24 50  4-(胍甲基)苯氨基 苯基
25 51  4-脒苯氨基 苯基
26 52  4-氟苯氨基 4-脒苯基
267 299 4-氯苯氨基 苯基
268 300 氨基 碘
269 301 4-(2-(4-吗啉代)乙基)苯氨基 苯基
270 302 4-氟苯基 4-(2-(1-哌嗪基)乙基)苯基
271 303 4-(二乙氨甲基)苯氨基 苯基
272 304 4-(1-哌嗪甲基)苯氨基 苯基
273 305 4-(1-哌嗪乙基)苯氨基 苯基
274 306 4-(1-吡咯烷乙基)苯氨基 苯基
275 307 4-(二乙羧酰氨基)苯氨基 苯基
276 308 4-(胍羰基)苯氨基 苯基
277 309 4-(2-胍乙基)苯氨基 苯基
278 310 4-(1-哌嗪乙酰基)苯氨基 苯基
279 311 4-(胍乙酰基)苯氨基 苯基
280 312 4-(2-(1-四唑基)乙基)苯氨基 苯基
281 313 4-氟苯氨基 4-(5-四唑基甲基)苯基
282 314 4-(1-三唑甲基)苯氨基 苯基
283 315 4-(1-咪唑基甲基)苯氨基 苯基
284 316 4-甲氧苯氨基 苯基
285 317 4-乙氧苯氨基 苯基
286 318 4-(甲乙基)氧苯氨基 苯基
287 319. 3-甲氧苯氨基 苯基
288 320 4-氟苯氨基 4-甲氧苯基
289 321 4-氟苯氨基 3-乙氧苯基
290 322 4-甲氧苯氨基 4-甲氧苯基
291 323 4-乙氧苯氨基 3-甲氧苯基
292 324 3，4-亚甲基二氧苯氨基 苯基
293 325 4-乙氧苯氨基 4-甲苯基
294 326 4-甲苯氨基 苯基
295 327 3-乙氨苯氨基 苯基
296 328 4-(甲乙基)苯氨基 苯基
297 329 4-氟苯氨基 4-甲基
298 330 4-氟苯基 3-胍苯基
447 467 3，4-二甲氧苯氨基 苯基
448 468 3，4，5-三甲氧苯氨基 苯基
449 469 4-氟苯氨基 3，4-二甲氧苯基
450 470 4-氟苯氨基 3，4-亚乙基二氧苯基
451 471 4-(2-甲氧乙氧)苯氨基 苯基
452 472 3-乙氧-4-氟苯氨基 苯基
453 473 3-氨苯氨基 苯基
454 474 3-氨基-4-氟苯氨基 苯基
455 475 4-氟苯氨基 3-氨苯基
456 476 3-乙氨苯氨基 苯基
457 477 3-二乙氨苯氨基 苯基
458 478 4-氟苯氨基 环己基
459 479 5-苯并咪唑氨基 苯基
460 480 4-(2-二乙氨乙氧)苯氨基 苯基
461 481 4-(2-羧乙基)苯氨基 苯基
462 482 4-(2-羧乙烯基)苯氨基 苯基
463 483 4-羧苯氨基 苯基
464 484 4-氟苯基 4-(2-羧乙烯基)苯基
465 485 4-(羧甲基)苯氨基 苯基
466 486 4-(2-N-氨胍乙基)苯氨基 苯基
当E是溴，而且A和B都是HOCH2时，优选的化合物是这样的化合物，其中(53)F是4-氟苯氨基，D是苯基。使用相同的D、E、F、G与Z1、Z2的定义，另一种优选的化合物是这样的化合物，其中(54)A与B都是氢。实施例76代表性的C-4′不对称取代的吡咯并嘧啶核苷
本发明的其它优选的吡咯并嘧啶化合物是这样的化合物，其中如在表2和3中所显示的，A与B不同。
表2C-4′-不对称取代的吡咯并嘧啶核苷
    Y＝C E＝G＝Z1＝Z2＝H
A＝HOCH2B＝CH3 B＝HOCH2A＝CH3 F D
55 81 苯氨基 苯基
56 82 4-氟苯氨基 苯基
57 83 4-氟苯氨基 4-氟苯基
58 84 4-氟苯氨基 4-羟苯基
59 85 4-羟苯氨基 苯基
60 86 4-羟甲基苯氨基 4-氟苯基
61 87 4-氟苯氨基 3-吡啶基
62 88 3-吡啶氨基 苯基
63 89 苯甲氨基 苯基
64 90 4-(二甲氨甲苯氨基 苯基
65 91 4-(N，N-二乙亚乙基二氨乙基)苯氨基 苯基
66 92 4-氟苯氨基 4-(2-二甲氨乙基)苯基
67 93 4-氰苯氨基 苯基
68 94 4-氟苯氨基 4-氰苯基
69 95 4-(2-二甲氨乙基氨基甲酰基)-苯氨基 苯基
70 96 4-(4-吗啉代甲基)苯氨基 苯基
71 97 4-(2-(1-哌嗪基)乙基)苯氨基 苯基
72 98 4-氟苯氨基 4-(1-哌嗪甲基)苯基
73 99 4-(亚磺酰氨基)苯氨基 苯基
74 100 4-(N-三氟甲磺酰氨基)-苯氨基 苯基
75 101 4-氟苯氨基 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯基
76 102 4-胍苯氨基 苯基
77 103 4-氟苯氨基 4-胍苯基
78 104 4-(胍甲基)苯氨基 苯基
79 105 4-脒苯氨基 苯基
80 106 4-氟苯氨基 4-脒苯基
当E是溴、A是HOCH2、B是CH3时，优选的化合物是这样的化合物，其中(107)F是4-氟苯氨基，D是苯基。使用相同的D、E、F、G与Z1、Z2的定义，另一种优选的化合物是这样的化合物，其中(108)A是CH3，B是HOCH2。实施例77其它的C-4′非对称性取代的吡咯并嘧啶核苷
本发明的其它优选的吡咯并嘧啶化合物是这样的化合物，如表3所示，其中A与B之一是CH3，另一个是CH2NH2，或A与B之一是甲氧甲基或CH2OH，或A与B之一是CH2OH与CH2NH2。
表3更多的C-4′-非对称性取代的吡咯并嘧啶核苷
    Y＝C  E＝G＝Z1＝Z2＝H
A＝CH3B＝H2NCH2 A＝H2NCH2B＝CH3 F D
109 128 苯氨基 苯基
110 129 4-氯苯氨基 苯基
111 130 4-氟苯氨基 4-氟苯基
112 131 4-氟苯氨基 4-羟苯基
113 132 4-羟苯氨基 苯基
114 133 4-羟甲基苯氨基 苯基
115 134 苯氨基 3-吡啶基
116 135 3-吡啶基氨基 苯基
117 136 苯甲氨基 苯基
118 137 4-氰苯氨基 苯基
119 138 4-氟苯氨基 4-氰苯基
120 139 4-氨甲酰苯氨基 苯基
121 140 4-(亚磺酰氨基)苯氨基 苯基
122 141 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯氨基 苯基
123 142 苯氨基 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯基
124 143 4-胍苯氨基 苯基
125 144 4-氟苯氨基 4-胍苯基
126 145 4-脒苯氨基 苯基
127 146 4-氟苯氨基 4-脒苯基
331 332 4-氟苯氨基 苯基
A＝CH3OCH2B＝HOCH2 A＝HOCH2B＝CH3OCH2 F D
333 353 苯氨基 苯基
334 354 4-氯苯氨基 苯基
335 355 4-氟苯氨基 4-氟苯基
336 356 4-氟苯氨基 4-羟苯基
337 357 4-羟苯氨基 苯基
338 358 4-羟甲苯氨基 苯基
339 359 苯氨基 3-吡啶基
340 360 3-吡啶氨基 苯基
341 361 苯甲氨基 苯基
342 362 4-氰苯氨基 苯基
343 363 4-氟苯氨基 4-氰苯基
344 364 4-氨基甲酰苯氨基 苯基
345 365 4-(亚磺酰氨基)苯氨基 苯基
346 366 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯氨基 苯基
347 367 苯氨基 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯基
348 368 4-胍苯氨基 苯基
349 369 4-氟苯氨基 4-胍苯基
350 370 4-脒苯氨基 苯基
351 371 4-氟苯氨基 4-脒苯基
352 372 4-氟苯氨基 苯基
A＝H2NCH2B＝HOCH2 A＝HOCH2B＝H2NCH2 F D
373 393 苯氨基 苯基
374 394 4-氯苯氨基 苯基
375 395 4-氟苯氨基 4-氟苯基
376 396 4-氟苯氨基 4-羟苯基
377 397 4-羟苯氨基 苯基
378 398 4-羟甲苯氨基 苯基
379 399 苯氨基 3-吡啶基
380 400 3-吡啶氨基 苯基
381 401 苯甲氨基 苯基
382 402 4-氰苯氨基 苯基
383 403 4-氟苯氨基 4-氰苯基
384 404 4-氨基甲酰苯氨基 苯基
385 405 4-(亚磺酰氨基)苯氨基 苯基
386 406 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯氨基 苯基
387 407 苯氨基 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯基
388 408 4-胍苯氨基 苯基
389 409 4-氟苯氨基 4-胍苯基
390 410 4-脒苯氨基 苯基
391 411 4-氟苯氨基 4-脒苯基
392 412 4-氟苯氨基 苯基
当E是溴、A是NH2CH2、B是CH3时，优选的化合物是这样的化合物，其中(147)F是4-氟苯氨基，D是苯基。使用相同的D、E、F、G与Z1、Z2的定义，另一种优选的化合物是这样的化合物，其中(148)A是CH3，B是NH2CH2。实施例78代表性的C-4′螺环吡咯并嘧啶核苷
A与B一起可以形成环丙基环。优选的这种吡咯并化合物(其中E、G、Z1与Z2都是氢)在表4中显示。
表4C-4′螺环吡咯并嘧啶核苷
  A&B形成环Y＝C E＝G＝Z1＝Z2＝H
F D
149 苯氨基 苯基
150  4-氟苯氨基 苯基
151  4-氟苯氨基 4-氟苯基
152  4-氟苯氨基 4-羟苯基
153  4-羟苯氨基 苯基
154 4-羟甲苯氨基 4-氟苯基
155 4-氟苯氨基 3-吡啶基
156 3-吡啶氨基 苯基
157 苯甲氨基 苯基
158 4-(二甲氨甲基)苯氨基 苯基
159 4-(N，N-二乙基亚乙基二氨乙基)苯氨基 苯基
160 4-氟苯氨基 4-(2-二甲氨乙基)苯基
161 4-氰苯氨基 苯基
162 4-氟苯氨基 4-氰苯基
163 4-(2-二甲氨乙氨甲酰基)-苯氨基 苯基
164 4-(4-吗啉代甲基)苯氨基 苯基
165 4-(2-(1-哌嗪基)乙基)苯氨基 苯基
166 4-氟苯氨基 4-(1-哌嗪基甲基)苯基
167 4-(亚磺酰氨基)苯氨基 苯基
168 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯氨基 苯基
169 4-氟苯氨基 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯基
170 4-胍苯氨基 苯基
171 4-氟苯氨基 4-胍苯基
172 4-(胍甲基)苯氨基 苯基
173 4-脒苯氨基 苯基
174 4-氟苯氨基 4-脒苯基
175 氨基 碘
表4aC-4′螺环氮杂环丁烷吡咯并嘧啶核苷
    Y＝C  E＝G＝Z1＝Z2＝H
A与B形成含氮的环 F D
413  苯氨基 苯基
414  4-氟苯氨基 苯基
415  4-氟苯氨基 4-氟苯基
416  4-氟苯氨基 4-羟苯基
417  4-羟苯氨基 苯基
418  4-羟甲基苯氨基 苯基
419  苯氨基 3-吡啶基
420  3-吡啶氨基 苯基
421  苯甲氨基 苯基
422  4-氰苯氨基 苯基
423  4-氟苯氨基 4-氰苯基
424  4-氨甲酰苯氨基 苯基
425  4-(亚磺酰氨基)苯氨基 苯基
426  4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯氨基 苯基
427  苯氨基 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯基
428  4-胍苯氨基 苯基
429  4-氟苯氨基 4-胍苯基
430  4-脒苯氨基 苯基
431  4-氟苯氨基 4-脒苯基
当E是溴，而且A与B形成环丙基环时，优选的化合物是这样的化合物，其中(176)F是4-氟苯氨基，D是苯基。
实施例79
代表性的C-4′对称性取代的吡唑并嘧啶核苷
另一组优选的化合物是吡唑并嘧啶，其中Y是氮，E什么也不是。代表性的珍贵的(gem)吡唑并化合物(其中A与B相同(在都是氢的情况下))在表5中显示。
表5
  C-4对称性取代的吡唑并嘧啶核苷
    Y＝N  G＝Z1＝Z2＝H
A＝B＝H  F D
177  苯氨基 苯基
178  4-氟苯氨基 苯基
179  4-氟苯氨基 4-氟苯基
180  4-氟苯氨基 4-羟苯基
181  4-羟苯氨基 苯基
182  4-羟甲苯氨基 4-氟苯基
183  4-氟苯氨基 3-吡啶基
184  3-吡啶氨基 苯基
185  苯甲氨基 苯基
186  4-(二甲氨甲基)苯氨基 苯基
187  4-(N，N-二乙亚乙基二氨乙基)苯氨基 苯基
188  4-氟苯氨基 4-(2-二甲氨乙基)苯基
189  4-氰苯氨基 苯基
190  4-氟苯氨基 4-氰苯基
191  4-(2-二甲氨乙氨甲酰基)苯氨基 苯基
192  4-(4-吗啉代甲基)苯氨基 苯基
193  4-(2-(1-哌嗪基)乙基)苯氨基 苯基
194  4-氟苯氨基 4-(1-哌嗪甲基)苯基
195  4-(亚磺酰氨基)苯氨基 苯基
196  4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯氨基 苯基
197  4-氟苯氨基 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯基
198  4-胍苯氨基 苯基
199  4-氟苯氨基 4-胍苯基
200  4-(胍甲基)苯氨基 苯基
201  4-脒苯氨基 苯基
202 4-氟苯氨基 4-脒苯基
432 苯氨基 4-氯苯基
433 4-甲氧苯氨基 苯基
434 4-乙氧苯氨基 苯基
435 4-(甲乙基)氧苯氨基 苯基
436 3-甲氧苯氨基 苯基
437 4-氟苯氨基 4-甲氧苯基
438 4-氟苯氨基 3-乙氧苯基
439 4-甲氧苯氨基 4-甲氧苯基
440 4-乙氧苯氨基 3-甲氧苯基
441 3，4-亚甲基二氧苯氨基 苯基
442 4-乙氧苯氨基 4-甲苯基
443 4-甲苯氨基 苯基
444 3-乙氨苯氨基 苯基
445 4-(甲乙基)苯氨基 苯基
446 4-氟苯氨基 4-甲基
实施例80C-4′非对称性取代的吡唑并嘧啶核苷
本发明的其它优选的吡唑并嘧啶化合物是如表6所示的化合物，其中A与B之一是CH3，另一个是H2NCH2。
表6C-4′非对称性取代的吡唑并嘧啶核苷
    Y＝N  G＝Z1＝Z2＝H
A＝CH3B＝H2NCH2 A＝H2NCH2B＝CH2 F D
203 222 苯氨基 苯基
204 223 4-氟苯氨基 苯基
205 224 4-氟苯氨基 4-氟苯基
206 225  4-氟苯氨基 4-羟苯基
207 226  4-羟苯氨基 苯基
208 227  4-羟甲苯氨基 苯基
209 228  4-氟苯氨基 3-吡啶基
210 229  3-吡啶氨基 4-氟苯基
211 230  苯甲氨基 苯基
212 231  4-氰苯氨基 苯基
213 232  4-氨基甲酰苯氨基 苯基
214 233  4-氟苯氨基 4-氰苯基
215 234  4-(亚磺酰氨基)苯氨基 苯基
216 235  4-(N-三氟甲磺酰氨基)-苯氨基 苯基
217 236  4-氟苯氨基 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯基
218 237  4-胍苯氨基 苯基
219 238  4-氟苯氨基 4-胍苯基
220 239  4-脒苯氨基 苯基
221 240  4-氟苯氨基 4-脒苯氨基
实施例81
代表性的C-4′螺环吡唑并嘧啶核苷
A与B可以一起形成环丙基环。优选的这种吡唑并嘧啶核苷在表7中显示，其中G、Z1与Z2都是氢。
表7C-4′螺环吡唑并嘧啶核苷
 A&B形成环 Y＝N G＝Z1＝Z2＝H
F D
241 苯氨基 苯基
242 4-氟苯氨基 苯基
243  苯氨基 4-氯苯基
244  4-氟苯氨基 4-羟苯基
245  4-羟苯氨基 苯基
246  4-甲氧苯氨基 苯基
247  4-羟甲苯氨基 苯基
248  4-氟苯氨基 3-吡啶基
249  3-吡啶基氨基 苯基
250  苯甲氨基 苯基
251  4-(二甲氨甲基)苯氨基 苯基
252  4-(N，N-二乙基亚乙基二氨乙基)苯氨基 苯基
253  4-氟苯氨基 4-(2-二甲氨乙基)苯基
254  4-氰苯氨基 苯基
255  4-氟苯氨基 4-氰苯基
256  4-(2-二甲氨乙氨基甲酰基)-苯氨基 苯基
257  4-(4-吗啉代甲基)苯氨基 苯基
258  4-(2-(1-哌嗪基)乙基)苯氨基 苯基
259  4-氟苯氨基 4-(1-哌嗪甲基)苯基
260  4-(亚磺酰氨基)苯氨基 苯基
261  4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯氨基 苯基
262  4-氟苯氨基 4-(N-三氟甲磺酰氨基)苯基
263  4-胍苯氨基 苯基
264  4-氟苯氨基 4-胍苯基
265  4-(胍甲基)苯氨基 苯基
266  4-脒苯氨基 苯基
用途
本发明的腺苷激酶抑制剂可以用于治疗各种临床情境，在该临床情境中提高腺苷的局部水平是有益的。本发明的化合物作为腺苷激酶体外有效的酶抑制剂，具体来说本发明的化合物可供口服。
曾提出腺苷作为天然的抗惊厥剂。提高腺苷水平的本发明的化合物在癫痫发作病症中有用，如下述的癫痫发作动物模型中所显示的。腺苷激酶抑制剂可以用于治疗患癫痫发作或癫痫症的患者，或具有慢性的低水平的或不足的腺苷水平的患者，或受益于提高的腺苷水平的患者，如患孤独癖、脑部瘫痪、失眠或其它神经精神病的症状的患者。
本发明的腺苷激酶抑制剂还具有治疗急性疼痛(包括但不限于手术期间的、手术后的和后期癌症疼痛。本发明的化合物也可用于治疗慢性疼痛(包括但不限于由风湿性关节炎、癌症、三叉神经痛、多发硬化症、神经病引起的疼痛，如由糖尿病和爱滋病引起的疼痛)以及其它下背部疼痛和肢体疼痛。可以通过以全身或口头方式施用本发明的化合物治疗急性和慢性疼痛，如下述通过动物模型所说明的。
曾报告腺苷借助于它对受刺激的中性白细胞功能以及对巨噬细胞、淋巴细胞和血小板的功能作为发炎的内源调节物。因此，本发明的化合物可以用于治疗这样的状况，即在其中炎症病变(如风湿性关节炎、再灌注伤害以及其它炎症性病症)流行的情况。
本发明的化合物在治疗慢性神经变性的疾病(如阿耳茨海默氏疾病、帕金森氏病、ALS、杭廷顿氏舞蹈病以及爱滋病痴呆)中也有用。
中风与中央神经系统(CNS)创伤是这样的情况，即在其中组织伤害是由对CNS减少血液供给引起的情况，因此它可通过对受危害组织提供提高的腺苷水平的调节治疗。曾有报道由中风或CNS创伤导致的神经变性的明显成分是由提高的兴奋性氨基酸的释放与敏感性(它导致受刺激的神经原死亡)引起的。除了血管扩张的性质之外，曾报道腺苷抑制刺激性氨基酸的释放(Burke和Nadler神经化学杂志，1988，51：1541)以及神经原对刺激的响应。本发明的化合物(这些化合物提高腺苷水平)也可以用于治疗这样的状况，即在其中有对刺激性氨基酸的敏感性释放。
为帮助理解本发明，尤其是理解其性质与效用，本发明包括了一系列实验的结果。这些实验说明：许多本发明的化合物是纯化的心腺苷激酶的有效抑制剂。发现某些腺苷激酶抑制剂在成功地建立的动物模型中抑制癫痫发作并表现出抗炎症活性。这些实验结果在表8中显示。
表8                                    代表性化合物的效用
# 名称 ((IC50)AK抑制(nM) 角叉菜胶掌(抑制％) 抗惊厥剂活性(MES)i.p.(mg/kg)
p.o. i.p.
1 4-N-苯氨基-5-苯基-7-(4-C-羟甲基-1-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(熔点：232℃) 1.2 18 3 ＞1.00
150 4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-螺环丙基-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(熔点：142℃) 0.3 80 78 0.23
175 4-氨基-5-碘-7-(4-C-螺环丙基-β-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(熔点：232℃) 600
81 4-N-苯氨基-5-苯基-7-(4-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(熔点：211-213℃) 2000
64 4-N-[4-二甲氨甲基)苯基]氨基-5-苯基-7-(4-C-甲基-β-D-来苏呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(熔点：205-206℃) 70 ＞5.0
27 4-N-苯氨基-5-苯基-7-
(β-D-赤呋喃糖基)吡咯并(2，3-d]嘧啶(熔点：210-211℃)     4     12     44     ＜5.0
372 4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-甲氧甲基-β-D-来苏呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(熔点：205-206℃) 24 ＞5.0
352 4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-甲氧甲基-b-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(熔点：198-199℃) 400
392 4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(4-C-氨基甲基-b-D-呋喃核糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶二盐酸盐(熔点：200-220℃分解) 1100
432 3-(4-氯苯基)-1-(b-D-赤呋喃糖基)-4-N-苯氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶(熔点：194-195℃) 90 15 24 ＞5.0
28 4-N-(4-氟苯基)氨基-5-苯基-7-(b-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(熔点：194-195℃) 28 25 52 ＜5.0
29  4-N-(4-氟苯基)氨基-5-(4-氟苯基)-7-(b-D-赤呋喃糖基吡咯并[2，3-d]嘧 45 20 46
啶(熔点：200-202℃)
299 4-N-(4-氯苯基)氨基-5-苯基-7-(b-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(熔点：212-213℃) 40 28 20
300 4-氨基-5-碘-7-(b-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(熔点：258℃(分解)) 6 91 90
301 4-N-[4-(2-(4-吗啉代)乙基)苯基]氨基-5-苯基-7-(b-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(熔点：128-130℃) 1 39 21
43 4-N-[4-(2-(1-哌嗪基)乙基)苯基]氨基-5-苯基-7-(b-D-赤呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶三盐酸盐(熔点：150-180(分解)) 3.5 34 65
AK抑制
腺苷激酶活性基本上如Yamada等所述(Yamada，Y.，Goto，H.，Ogasawara，N.(1988)生物化学生物物理学学报，660，36-43)进行一些小改进测定。测定混合物包含50mM TRIS-顺丁烯二酸缓冲液，pH 7.0、0.1％BSA、1mM ATP、1mM MgCl2、0.5μM[U-14C]腺苷(400-600mCi/mmol)以及不同重复浓度的抑制剂。通过添加大约0.1μU部分纯化的猪心脏腺苷激酶或重组人腺苷激酶(Spychala，J.等，美国科学院学报93，1232-1237，(1996))开始反应，在此处一个单位定义为每分钟磷酸化1μmol腺苷所需的酶的量。反应在37℃下温育20分钟。通过把30μL的等分试样点在2cm2的Whatman DE81阴离子交换纸片上以终止测定反应。在6L蒸馏/去离子水中洗涤方纸片3分钟以除去未反应的腺苷。在95％乙醇中漂洗洗涤的方纸片并于100℃下在烘箱中干燥10分钟。通过闪烁计数定量测定14C-AMP的量。图解测定需要抑制50％的腺苷激酶活性(IC50)的抑制剂浓度。本发明的代表性的腺苷激酶抑制剂的结果在表8中显示。
抗惊厥剂活性
使用在Swinyard等，抗癫痫药物，第3版，85-102(Levy等编)，NY：Raven出版社(1989)中描述的最大电休克(MES)模型在雄性SA大鼠(100-150g，Simonsen)中评价试验化合物的抗惊厥剂活性。将大鼠保持在12/12光/暗周期中，将温度控制在便于自由得到食物和水的水平。对于p.o.施用，在实验前使动物禁食过夜。在癫痫发作试验前一小时，使动物腹膜内注射(ip)或口服(经口，po)溶解在DMSO或PEG400中的试验化合物的各种剂量之一。
利用WahlquistH型刺激器通过经由角膜电极施用150mA、60Hz的电流0.2秒诱导最大电休克癫痫发作(MES)。终点测定是后肢强直性伸长(HTE)的抑制，当任何后腿伸长与身体平面不超过90度角时，可判断该后肢强直性伸长发生。这种HTE抑制表明试验化合物具有抑制癫痫发作的能力，在理论上如果不是通过提高癫痫发作的阈值(即预防癫痫发作的潜力)，则是通过抑制癫痫发作的传播与扩散。该终点表示为在其中反应被抑制的动物的百分比。典型地是在5mg/kg ip的剂量后一小时初步筛选化合物。在某些情况下，从剂量反应曲线计算50％的大鼠受到保护的有效剂量(ED50)。本发明的例证性化合物的结果在表8中提出，表示为ED50值。对于没有计算ED50的化合物，如果HTE在初步筛选的少于50％的动物中被抑制，结果列为＞5，如果HTE在初步筛选的多于50％的动物中被抑制，结果列为＜5。
抗炎症活性
把角叉菜胶(λ型)悬浮在1％(w/v)的无菌PBS中，高压灭菌30分钟并在室温下保存。通过口头管饲法或i.p.施用用赋形剂(vehicle)或AK抑制剂(10mg/kg)预处理大鼠。利用水置换器官充满度测量器(Stoelting公司，Wood Dale，IL)测量左后掌的体积。在口服处理后1小时或i.p处理后30分钟，短时间麻醉大鼠，把0.1mL的角叉菜胶溶液皮下注射进左后掌的平表面中。在3小时后通过器官充满度测量法测量产生的掌肿胀。把以毫升表示的掌体积从注射前掌体积中减去。数据在表8中作为在AK抑制剂处理的动物的掌肿胀与赋形剂(vehicle)处理的对照动物相比的抑制百分比。Rosengren等，免疫学杂志，154：5444-51(1995)。
肝脏毒性
用氟烷麻醉雌性的SA大鼠(150-200g)并经由内部颈静脉插管。使动物恢复3天。在这时，把37.5μmol/kg的AK抑制剂溶解在75％PEG400/25％盐水中并通过颈静脉导管注入40分钟以上。十二小时后，再注入37.5μmol/kg 40分钟以上(总剂量＝75μmol/kg)。在第二次剂量后十二小时，用氟烷麻醉动物，通过向下的动脉放血。制备血清，通过商业实验室测定在血清样品中的肝脏酶(血清谷氨-草酰乙酸氨基转移酶(SGOT))、血清谷氨-丙酮酸氨基转移酶(SGPT))与总胆红素。结果在表9中显示。
表9：SGOT、SGPT与总胆红素的平均血清含量
# #动物     SGOT(U/mL)     SGPT(U/mL)   总胆红素(U/mL)
    1     2     65     53     0.1
    150     2     560     155     1.58
    27     5     114     41     0.14
    28     4     61     23     0.07
    29     4     130     30     0.16
    43     5     99     58     0.1
大鼠皮肤损伤模型
大鼠皮肤损伤如Rosengren等，免疫学杂志，154：5444-51(1995)诱导。削刮雄性SA大鼠的背部皮肤并真皮内注射角叉菜胶(λ型)或磷酸缓冲盐水。三小时后，对注射位点进行活组织检查并称重。皮肤活组织检查的中性白细胞含量作为存在于组织匀浆中的髓过氧化物酶(MPO)的量测定。把切下并称重的皮肤放在4ml 0.5％混合的烷基三甲铵溴化物中并在Polytron匀浆器(Brinkmann仪器，Westbury，NY)中以最高速度匀浆15秒。脂类通过如下方法提取：向匀浆液添加1ml二氯甲烷，剧烈涡流，并在5℃下以1000g离心15分钟。将每种上清液的50μl与人髓过氧化物酶标准品的稀释液一起重复添加至96孔测定平板上。添加包含0.36mg/ml的邻联茴香胺二盐酸盐与0.001％过氧化氢的磷酸钾缓冲液(pH 6.1)(200μl/孔)，在室温下温育5分钟后，读出在450nm下的吸光度。从利用最小二乘法回归构建的标准曲线计算每个皮肤片的髓过氧化物酶含量并表示为组织的MPO/g的单位。
在皮肤损伤注射前的指定的时间使用聚乙二醇400作为赋形剂口服施用或使用二甲基亚砜作为赋形剂腹膜内施用AK抑制剂。对于每个实验，计算盐水诱导的损伤的所有值的平均值。然后从得自角叉菜胶诱导的损伤的值减去基线值。从这些基线校正的值计算AK酶抑制剂的抑制百分率。结果在表10中显示。
表10：在通过角叉菜胶诱导的大鼠皮肤损伤中中性白细胞积累的抑制率
    # #动物 途径 预处理时间(分钟)   剂量(mg/kg)   ％抑制     SEM
    27     5     i.p.     30     3     2     14
    27     5     i.p.     30     10     59     7
    27     5     i.p.     30     30     89     2
    27     8     i.p.     60     10     60     4
    27     4     i.p.     120     10     14     6
    27     4     i.p.     180     10     2     26
    27     4     i.p.     240     10     0
    27     4     i.p.     360     10     0
    28     4     i.p.     30     3     18     10
    28     12     i.p.     30     10     62     5
    28     4     i.p.     30     30     79     11
    28     8     i.p.     60     10     49     7
    28     8     i.p.     120     10     60     4
    28     8     i.p.     120     10     60     4
    28     8     i.p.     240     10     28     8
    28     8     p.o.     60     10     28     11
    28     25     p.o.     60     20     40     7
    28     10     p.o.     120     20     84     4
    28     8     p.o.     240     20     77     4
    28     8     p.o.     420     20     20     18
    29     4     p.o.     60     10     0
    29     4     p.o.     60     20     26     15
    29     3     p.o.     60     30     40     14
辅助的关节炎
把加热杀死的丁酸分枝杆菌(Mycobacterium butyricum)研磨成细粉状并以10mg/ml悬浮在重矿物油中。以每只大鼠0.1ml把悬浮液皮下注射进雄性Lewis大鼠的尾基部。这种免疫方法诱导攻击性(agressive)关节炎，该关节炎在第10-12天明显并迅速恶化。在免疫前与免疫后12、15和20天测定后掌体积。从关节炎的体积减去基线掌体积产生了掌肿胀。使用聚乙二醇400作为赋形剂，通过在免疫后第4天开始的每日口服管饲法施用AK抑制剂。对照大鼠仅接收赋形剂。基于AK抑制剂处理组与赋形剂处理组的掌肿胀计算抑制百分率，结果在表11中报道。
    表11：抑制百分率
    #     剂量(mg/kg)   在第12天的％抑制   在第15天的％抑制   在第20天的％抑制
    28     10     29±7     22±4
    28     20     52±23     52±22     40±8
福尔马林掌
在本测定中，把福尔马林(一种刺激剂)注射进大鼠后掌典型地激起与疼痛有关的行为的二相性反应。短时间的、注射后持续大约0-5分钟的相1后为较长的、注射后持续大约10-80分钟的相2。相1行为被认为是刺激剂对注射4位点的伤害感受器的直接作用，而相2行为被认为包括在脊髓内通过神经元致敏化介导的痛觉过敏组分。来自其它实验室的研究发现相2的第一部分(有时称为相2a)对药理学操作是最易感应的。
在本试验中使用了重100-200g之间的大鼠(雄性，Simonsen)。对于筛选目的，将药物在福尔马林试验开始之前90分钟口服施用。在指定的间隔时，把第4组中的动物单个地放置在小动物笼内，通过笼底部的洞可接近右后掌。通过使用50μl的30G针把在盐水中的5％福尔马林溶液注射进每个后掌的右足底表面开始福尔马林掌测定。然后把大鼠立即放置在单独的有机玻璃盒子中，在注射福尔马林后1.7分钟时开始动物行为的评分(如下所述)。观察在第4组中的每只动物的即时行为并每隔20秒记分一次。在30分钟内重复此程序。评分方案是由Dubuisson和Dennis发表的方法(疼痛，4：161-174，1977)的改编，所记的0-3分如下：
0-没有可辨认的注射的掌的证实，重量平均分布
1-证实了注射的掌，在地板上稍休息
2-抬高注射的掌
3-剧烈地舔、咬或摇动注射的掌
把评分持续地直接记录在Excel电脑制表软件上。对于药物作用的可比较的检查，以两种不同的方法报告数据：1)计算相1(福尔马林后1.7-5分钟)与相2(福尔马林后10.3-30分钟)的总分，从6只可与赋形剂对照比较的、表示为％抑制的效果的不同动物测定总分的平均值。2)计算相2明确的舔/咬行为发生的总数，从6只可与赋形剂对照比较的、表示为％抑制的效果的不同动物测定总分的平均值。结果在表12中显示。
表12在福尔马林掌模型中，大鼠中的选择的AKIS的体内活性
  实施例#     ％抑制相1组合分     ％抑制相2组合分     ％抑制相2舔/咬
    27     25.5     47.6     77.5
    28     9.2     37.4     76.1
    29     24.8     35.1     67.8
制  剂
本发明的化合物以0.1至200nmole/分钟/kg，优选的是从1至50nmol/分钟/kg的速率施用给受影响的组织。当可溶性化合物如下所述地静脉内施用时，容易保持这样的速率。当使用其它方法(例如，口服)时，优选地是使用缓释剂以控制有效成分的释放速率。这些化合物以大约0.01mg/kg/天至大约100mg/kg/天的剂量，优选地是以大约0.1mg/kg/天至大约10mg/kg/天的剂量施用。
为了本发明的目的，本发明的化合物可以通过各种方式(包括口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部或直肠)以包含常规的非毒性的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的制剂施用。本文所利用的术语肠胃外包括皮下、静脉内、肌肉内以及借助各种注入技术的动脉内注射。本文所利用的动脉内和静脉内注射包括通过导管施用。对于某些指征优选的是使得可快速达到所治疗的组织或器官的施用方法，如用于治疗心肌梗塞的静脉内注射。当治疗体外器官时，优选的是灌注。
包含活性成分的药物组合物可以是任何适合预计的施用方法的形式。当用于口服施用时，可以制备，例如，片剂、锭剂(troches)、锭剂(lozenge)、含水或油的悬浮液、可分散的粉剂或粒剂、乳状液、硬的或软的胶囊、糖浆剂或酏剂。可以按照药物组合物制造领域已知的任何方法制备预计用于口服使用的组合物，这样的组合物可以包含一种或多种药剂，为了提供适口的制剂，这些药剂包括得自由增甜剂、增香剂、着色剂与防腐剂组成的组的药剂。可接受包含活性成分的片剂，该活性成分与适于片剂制造的无毒的药学上可接受的赋形剂混合。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂(如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；制粒剂与崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(如淀粉、明胶或阿拉伯树胶)；润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。片剂可以是非包衣的或通过已知技术(包括微胶囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，进而在较长时期内提供缓释作用)包衣。例如，可以使用延时物质(如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯单独或与蜡混合)。
用于口服的制剂也可以作为硬明胶胶囊(其中活性成分与惰性固体稀释剂(如磷酸钙或高岭土)混合)或软明胶胶囊(其中活性成分与水或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)存在。
本发明的含水悬浮液包含与适于含水悬浮液制造的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶以及分散剂或润湿剂(例如，天然产生的磷脂(如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(如十七亚乙氧基十六醇)、环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。含水悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂(如对-羟苯甲酸乙酯或正-丙基酯)、一种或多种着色剂、一种或多种增香剂以及一种或多种增甜剂(如蔗糖或糖精)。
可以通过把活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中制成油悬浮剂。口服悬浮液可以包含增稠剂(如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇)。可以添加增甜剂(如上所述)和增香剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)保存。
适于通过添加水制成含水悬浮液的本发明的可分散的粉剂和粒剂提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂通过上面公开的药剂例证。也可以存在其它的赋形剂(如增甜剂、增香剂和着色剂)。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)、矿物油(如液体石蜡)或这些油的混合物。适合的乳化剂包括天然产生的树胶(如阿拉伯树胶和黄蓍树胶)、天然产生的磷脂(如大豆卵磷脂)、酯或源自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯(如脱水山梨醇单油酸酯)以及这些偏酯与环氧乙烷的浓缩产物(如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂也可以包含增香剂与增甜剂。
糖浆剂和酏剂可以与增甜剂(如甘油、山梨醇或蔗糖)制成制剂。这样的制剂也可以包含缓和剂、防腐剂、增香剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以是无菌的可注射制剂形式，如无菌的可注射的含水或含油悬浮液。可以按照本领域已知的方法使用那些如上所述的适合的分散剂或润湿剂以及悬浮剂制备该悬浮液。无菌的可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液(如在1，3-丁二醇中的溶液)或制备成冻干的粉剂。可以使用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常可以使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单-或二脂酰甘油脂。此外，也可以在制备可注射的制剂时使用脂肪酸，如油酸。
可以与载体物质结合以产生单一剂型的活性成分的量随所治疗的宿主与特定的施用方式而变化。例如，用于人的口服施用的定时释放制剂可以包含20至1000μmoles的活性物质，这些活性物质与适当的且方便的载体物质的量(在总组合物的大约5至大约95％之间)化合。优选地是制备提供易于测定的施用量的药物组合物。例如，用于静脉内注入的水溶液每毫升溶液应包含大约0.1至大约15μmoles的活性成分以便可以以大约30mL/小时的速率注入适当的体积。
如上所述，本发明的适于口服施用的制剂可以作为分散的单位(如胶囊、扁囊剂或片剂，每片包含预定量的活性成分)存在；也可以作为粉剂或粒剂存在；也可以作为在含水的或不含水的液体中的溶液或悬浮液存在；或作为水包油液态乳剂或油包水液态乳剂存在。活性成分也可以作为大丸剂、干药糖剂或糊剂存在。
片剂可以可有可无地与一种或多种配合剂通过压缩或模制制造。压缩片剂可以通过在适当机器上压缩自由流动形式的活性成分(如粉剂或粒剂)制备。该活性成分可有可无地与结合剂(如聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如淀粉甘醇酸钠、交联的聚维酮、交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可以在适当的机器中通过压模用惰性液态稀释剂湿润的粉状化合物的混合物制造。片剂可以可有可无地包衣或刻痕，并可以被制成制剂以提供活性成分的缓释的或控制释放，其中利用，例如，不同比例的羟丙基甲基纤维素提供所需的释放分布。片剂可以可有可无地具有肠衣以提供在肠部而非胃部的释放。这尤其对式(I)的化合物有利，因为这样的化合物对酸解敏感。
适于在口中局部施用的制剂包括在增香的主要成分(通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性的主要成分(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)中包含活性成分的软锭剂；在适合的液态载体中包含活性成分的漱口药。用于直肠施用的制剂可以作为具有包含，例如可可油或水杨酸盐的适当的基剂的栓剂存在。
适合于阴道施用的制剂可以作为子宫托、止血栓、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂存在，除包含ddPN成分外还含有在本领域中是已知的这样的载体。
适合于肠胃外施用的制剂包括含水的和不含水的等渗无菌注射溶液，在该溶液中可以包含抗氧化剂、缓冲液、制菌剂以及使制剂与预期的接收者的血液成为等渗的溶质；也可以包括包含悬浮剂与增稠剂的含水的和不含水的无菌悬浮液。制剂可以以单位剂量或多剂量密封的容器(例如，安瓿和药水瓶)存在，也可以在冷冻干燥(冻干)的、仅需要在使用前立即添加无菌液态载体(例如注射用水)的条件下挑选。临时的注射溶液和悬浮液可以从上述种类的无菌粉剂、粒剂和片剂制备。
优选的单位剂量制剂是那些包含每日剂量或单位、每日子剂量或其适当的部分的腺苷激酶抑制剂化合物的制剂。然而，可以理解：用于任何特定的病人的特定剂量水平取决于各种因素，这些因素包括所使用的特定化合物的活性；所治疗的个体的年龄、体重、通常的健康状况、性别和饮食；给药的时间和途径；排泄速率；以前施用的其它药物；以及所治疗的特定疾病的严重程度，这些是本领域技术人员所熟知的。
按照本发明的方法适合于口服施用的包含腺苷激酶抑制剂的胶囊可以制备如下：(1)10,000个胶囊的制备：将1500g腺苷激酶抑制剂与其它成分(如上所述)混合并装满胶囊，该胶囊适合于对成年人的取决于剂量的施用，从每天大约4个胶囊(每6小时1个)至每天大约8个胶囊(每6小时2个胶囊)。
本发明的化合物及其制备与用途可以通过上面的代表性实施例进一步理解，这说明了不限制其iu范围的本发明的各个方面。

Claims (68)

1.式1的C-4′修饰的吡咯并[2，3-d]和吡唑并[3，4-d]嘧啶核苷类似物及其药学上可接受的盐
式1
其中：A和B都是氢，或每个独立地是烯基、基团(CH2)nQ，在此式中n是1至4，Q是氢、羟基、烷基、烷氧基、氨基、叠氨基或卤；或A与B共同形成3至6个碳的环，该环包含0至3个选自氧与氮的杂原子，并可有可无地如上所述被Q取代；
D是卤、芳基、芳烷基、烷基、烯基、炔基并可有可无地包含一个或多个杂原子如氮、氧或硫、卤烷基、氰基或羧酰氨基；
当Y是氮时，E不是任何元素；当Y是碳时，E是氢、卤或烷基；
F是烷基、芳基、芳烷基、卤、氨基、烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基；
G是氢或卤；
Y是碳或氮；
Z1与Z2独立地是氢、酰基、或共同形成环状碳酸盐。
2.权利要求1的化合物，其中Y是碳。
3.权利要求1的化合物，其中Y是氮。
4.权利要求1-3任一之化合物，其中A与B相同。
5.权利要求1-3任一之化合物，其中A与B相同，但不都是甲基。
6.权利要求1-3任一之化合物，其中A与B都是氢。
7.权利要求1-3任一之化合物，其中A与B不同。
8.权利要求1-3任一之化合物，其中D是卤、芳基、氰基或CONRR′，其中R与R′独立地是氢或烷基。
9.权利要求1-3任一之化合物，其中F是氨基、芳氨基、卤或烷基。
10.权利要求1的化合物，其中G和每个Z是氢。
11.权利要求2的化合物，其中E、G与每个Z是氢。
12.权利要求3的化合物，其中G和每个Z是氢。
13.权利要求10-12任一之化合物，其中A与B相同。
14.权利要求10-12任一之化合物，其中A与B相同，但不都是甲基。
15.权利要求10-12任一之化合物，其中A与B都是氢。
16.权利要求10-12任一之化合物，其中A与B不同。
17.权利要求10-12任一之化合物，其中D芳基。
18.权利要求10-12任一之化合物，其中F是芳氨基。
19.权利要求1-3任一之化合物，其中F是芳氨基，D是芳基。
20.权利要求10-12任一之化合物，其中F是芳氨基，D是芳基。
21.权利要求1的化合物，其中A与B共同形成3至6碳的环，该环包含0-3个选自氧和氮的杂原子并可有可无地被氢、羟基、烷基、烷氧基、氨基、叠氮基或卤取代。
22.权利要求2的化合物，其中A与B共同形成3至6碳的环，该环包含0-3个选自氧和氮的杂原子并可有可无地被氢、羟基、烷基、烷氧基、氨基、叠氮基或卤取代。
23.权利要求3的化合物，其中A与B共同形成3至6碳的环，该环包含0-3个选自氧和氮的杂原子并可有可无地被氢、羟基、烷基、烷氧基、氨基、叠氮基或卤取代。
24.按照权利要求21和23任一之化合物，其中G和每个Z是氢。
25.按照权利要求22的化合物，其中E、G和每个Z是氢。
26.按照权利要求21-23任一之化合物，其中至少为F是芳氨基与D是芳基的之一。
27.按照权利要求21-23任一之化合物，其中F是芳氨基，D是芳基。
28.权利要求1的化合物，其中A与B独立地是HOCH2或CH3，但A与B不同时是CH3。
29.权利要求2的化合物，其中A与B独立地是HOCH2或CH3，但A与B不同时是CH3。
30.权利要求3的化合物，其中A与B独立地是HOCH2或CH3，但A与B不同时是CH3。
31.权利要求28的化合物，其中F是可有可无地在任何位置被卤、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、氨基、氰基或低级烷基取代的苯氨基，D是可有可无地在任何位置被卤、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、氨基、氰基或低级烷基取代的苯基。
32.权利要求29的化合物，其中F是可有可无地在任何位置被卤、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、氨基、氰基或低级烷基取代的苯氨基，D是可有可无地在任何位置被卤、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、氨基、氰基或低级烷基取代的苯基。
33.权利要求30的化合物，其中F是可有可无地在任何位置被卤、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、氨基、氰基或低级烷基取代的苯氨基，D是可有可无地在任何位置被卤、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、氨基、氰基或低级烷基取代的苯基。
34.权利要求21的化合物，其中F是可有可无地在任何位置被卤、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、氨基、氰基或低级烷基取代的苯氨基，D是可有可无地在任何位置被卤、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、氨基、氰基或低级烷基取代的苯基。
35.权利要求22的化合物，其中F是可有可无地在任何位置被卤、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、氨基、氰基或低级烷基取代的苯氨基，D是可有可无地在任何位置被卤、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、氨基、氰基或低级烷基取代的苯基。
36.权利要求23的化合物，其中F是可有可无地在任何位置被卤、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、氨基、氰基或低级烷基取代的苯氨基，D是可有可无地在任何位置被卤、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、氨基、氰基或低级烷基取代的苯基。
37.按照权利要求28-36任一之化合物，其中G和每个Z是氢。
38.按照权利要求28、29、31、32、34和35任一之化合物，其中E、G与每个Z是氢。
39.权利要求35的化合物，其中D是苯基，F是在任何位置被卤或烷氧基取代的苯氨基。
40.权利要求36的化合物，其中D是苯基，F是在任何位置被卤或烷氧基取代的苯氨基。
41.权利要求1-3任一之化合物，其中D是卤或芳基。
42.权利要求1-3任一之化合物，其中D是芳基。
43.权利要求1-3任一之化合物，其中F是氨基或芳氨基。
44.权利要求1-3任一之化合物，其中F是芳氨基。
45.权利要求6的化合物，其中D是芳基。
46.权利要求6的化合物，其中F是芳氨基。
47.权利要求6的化合物，其中D是芳基，F是芳氨基。
48.权利要求15的化合物，其中D是芳基。
49.权利要求15的化合物，其中F是芳氨基。
50.权利要求15的化合物，其中D是芳基，F是芳氨基。
51.权利要求6的化合物，其中D是可有可无地在任何位置被独立地选自下列基团的1至2个取代基取代的苯基、这些基团是卤、低级烷基、氨基、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、(CH2)rT(其中r是0至3，T是包含一个或多个杂原子的0至16个碳原子的烷基链)、N-磺酰化的氨基、偕胺肟基、N-氨基胍基、脒基、胍基、酰胍基、脒基与胍基与氨胍基的环状衍生物、包含至少一个碱性氮并可有可无地包含一个或多个氧原子且可有可无地被CONVV′(其中V和V′独立地是烷基链，其中至少之一包含一个或多个碱性氮原子并可有可无地包含氧原子，或V与V′一起形成包含至少一个碱性氮的6员环)取代的5或6员环。
52.权利要求6的化合物，其中F是可有可无地在任何位置被独立地选自下列基团的1至2个取代基取代的苯氨基、这些基团是卤、低级烷基、氨基、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、(CH2)rT(其中r是0至3，T是包含一个或多个杂原子的0至16个碳原子的烷基链)、N-磺酰化的氨基、偕胺肟基、N-氨基胍基、脒基、胍基、酰胍基、脒基与胍基与氨胍基的环状衍生物、包含至少一个碱性氮并可有可无地包含一个或多个氧原子且可有可无地被CONVV′(其中V和V′独立地是烷基链，其中至少之一包含一个或多个碱性氮原子并可有可无地包含氧原子，或V与V′一起形成包含至少一个碱性氮的6员环)取代的5或6员环。
53.权利要求6的化合物，其中D是苯基，F是苯氨基、两者可有可无地并独立地在任何位置被选自下列基团的1至2个取代基取代，这些基团是卤、低级烷基、氨基、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、(CH2)rT(其中r是0至3，T是包含一个或多个杂原子的0至16个碳原子的烷基链)、N-磺酰化的氨基、偕胺肟基、N-氨基胍基、脒基、胍基、酰胍基、脒基与胍基与氨胍基的环状衍生物、包含至少一个碱性氮并可有可无地包含一个或多个氧原子且可有可无地被CONVV′(其中V和V′独立地是烷基链，其中至少之一包含一个或多个碱性氮原子并可有可无地包含氧原子，或V与V′一起形成包含至少一个碱性氮的6员环)取代的5或6员环。
54.权利要求15的化合物，其中D是可有可无地在任何位置被独立地选自下列基团的1至2个取代基取代的苯基、这些基团是卤、低级烷基、氨基、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、(CH2)rT(其中r是0至3，T是包含一个或多个杂原子的0至16个碳原子的烷基链)、N-磺酰化的氨基、偕胺肟基、N-氨基胍基、脒基、胍基、酰胍基、脒基与胍基与氨胍基的环状衍生物、包含至少一个碱性氮并可有可无地包含一个或多个氧原子且可有可无地被CONVV′(其中V和V′独立地是烷基链，其中至少之一包含一个或多个碱性氮原子并可有可无地包含氧原子，或V与V′一起形成包含至少一个碱性氮的6员环)取代的5或6员环。
55.权利要求15的化合物，其中F是可有可无地在任何位置被独立地选自下列基团的1至2个取代基取代的苯氨基、这些基团是卤、低级烷基、氨基、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、(CH2)rT(其中r是0至3，T是包含一个或多个杂原子的0至16个碳原子的烷基链)、N-磺酰化的氨基、偕胺肟基、N-氨基胍基、脒基、胍基、酰胍基、脒基与胍基与氨胍基的环状衍生物、包含至少一个碱性氮并可有可无地包含一个或多个氧原子且可有可无地被CONVV′(其中V和V′独立地是烷基链，其中至少之一包含一个或多个碱性氮原子并可有可无地包含氧原子，或V与V′一起形成包含至少一个碱性氮的6员环)取代的5或6员环。
56.权利要求15的化合物，其中D是苯基，F是苯氨基、两者可有可无地并独立地在任何位置被选自下列基团的1至2个取代基取代，这些基团是卤、低级烷基、氨基、羟基、烷氧基、全卤低级烷基、羧酰氨基、(CH2)rT(其中r是0至3，T是包含一个或多个杂原子的0至16个碳原子的烷基链)、N-磺酰化的氨基、偕胺肟基、N-氨基胍基、脒基、胍基、酰胍基、脒基与胍基与氨胍基的环状衍生物、包含至少一个碱性氮并可有可无地包含一个或多个氧原子且可有可无地被CONVV′(其中V和V′独立地是烷基链，其中至少之一包含一个或多个碱性氮原子并可有可无地包含氧原子，或V与V′一起形成包含至少一个碱性氮的6员环)取代的5或6员环。
57.权利要求6的化合物，其中D是可有可无地被卤取代的苯基。
58.权利要求6的化合物，其中F是可有可无地被下列基团取代的苯氨基、这些基团是卤或(CH2)rT(其中r是0至3，T是包含一个或多个杂原子的0至16个碳原子的烷基链)、N-磺酰化的氨基、偕胺肟基、N-氨基胍基、脒基、胍基、酰胍基、脒基与胍基与氨胍基的环状衍生物、包含至少一个碱性氮并可有可无地包含一个或多个氧原子的5或6员环。
59.权利要求6的化合物，其中D是可有可无地被卤取代的苯基，F是可有可无地被下列基团取代的苯基、这些基团是卤或(CH2)rT(其中r是0至3，T是包含一个或多个杂原子的0至16个碳原子的烷基链)、N-磺酰化的氨基、偕胺肟基、N-氨基胍基、脒基、胍基、酰胍基、脒基与胍基与氨胍基的环状衍生物、包含至少一个碱性氮并可有可无地包含一个或多个氧原子的5或6员环。
60.权利要求15的化合物，其中D是可有可无地被卤取代的苯基。
61.权利要求15的化合物，其中F是可有可无地被下列基团取代的苯氨基、这些基团是卤或(CH2)rT(其中r是0至3，T是包含一个或多个杂原子的0至16个碳原子的烷基链)、N-磺酰化的氨基、偕胺肟基、N-氨基胍基、脒基、胍基、酰胍基、脒基与胍基与氨胍基的环状衍生物、包含至少一个碱性氮并可有可无地包含一个或多个氧原子的5或6员环。
62.权利要求15的化合物，其中D是可有可无地被卤取代的苯基，F是可有可无地被下列基团取代的苯基、这些基团是卤或(CH2)rT(其中r是0至3，T是包含一个或多个杂原子的0至16个碳原子的烷基链)、N-磺酰化的氨基、偕胺肟基、N-氨基胍基、脒基、胍基、酰胍基、脒基与胍基与氨胍基的环状衍生物、包含至少一个碱性氮并可有可无地包含一个或多个氧原子的5或6员环。
63.权利要求6的化合物，其中D是苯基、4-氯苯基或4-氟苯基。
64.权利要求15的化合物，其中D是苯基、4-氯苯基或4-氟苯基。
65.权利要求58的化合物，其中r是0至2个碳原子，T是下列基团之一：氨基、烷氨基、二烷氨基、胍基、酰胍基、环状脒基、环状胍基、包含至少一个碱性氮和可有可无地包含一个氧原子的脂环。
66.权利要求61的化合物，其中r是0至2个碳原子，T是下列基团之一：氨基、烷氨基、二烷氨基、胍基、酰胍基、环状脒基、环状胍基、包含至少一个碱性氮和可有可无地包含一个氧原子的脂环。
67.权利要求6的化合物，其中D是苯基、4-氯苯基或4-氟苯基，F是可有可无地被卤或(CH2)rT取代的苯氨基、其中r是0至2个碳原子，T是下列基团之一：氨基、烷氨基、二烷氨基、胍基、酰胍基、环状脒基、环状胍基、包含至少一个碱性氮和可有可无地包含一个氧原子的脂环。
68.权利要求15的化合物，其中D是苯基、4-氯苯基或4-氟苯基，F是可有可无地被卤或(CH2)rT取代的苯氨基、
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