CN1219764C - 用ω－羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂 - Google Patents

用ω－羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1219764C
CN1219764C CNB008026858A CN00802685A CN1219764C CN 1219764 C CN1219764 C CN 1219764C CN B008026858 A CNB008026858 A CN B008026858A CN 00802685 A CN00802685 A CN 00802685A CN 1219764 C CN1219764 C CN 1219764C
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
acid
trifluoromethyl
urea
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB008026858A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1341098A (zh
Inventor
B·里德
J·迪马
U·基海尔
T·B·洛因格
W·J·斯科特
R·A·史密斯
J·E·伍德
M-K·莫纳汉
R·纳特罗
J·雷尼克
R·N·西布利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharmaceuticals Corp
Original Assignee
Bayer Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1219764(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Corp filed Critical Bayer Corp
Publication of CN1341098A publication Critical patent/CN1341098A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1219764C publication Critical patent/CN1219764C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Abstract

本发明涉及一组芳基脲在治疗raf所介导疾病中的用途，以及用于上述治疗的药物组合物。

Description

用ω-羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂
                           相关申请的说明
本申请是1999年2月25日09/257,266和1999年1月13日60/115,877的部分继续申请。
                           发明领域
本发明涉及一组芳基脲在治疗raf所介导疾病中的用途，以及用于上述治疗的药物组合物。
                           发明背景
p21ras癌基因是人实质癌发生与发展的主要原因之一，30％癌症患者的该基因发生了突变(Bolton等，Ann.Rep.Med.Chem.1994，29，165-74；Bos.Cancer.Res.1989，49，4682-9)。非突变正常形式的ras蛋白是几乎所有组织内由生长因子受体指向的信号传导级联中的关键元素(Avruch等，Trends Biochem.Sci.1994，19，279-83)。生物化学上，ras是一种结合鸟嘌呤核苷酸的蛋白质，GTP结合活性态与GDP结合静息态之间的循环受到ras内源性GTP酶活性和其他调节蛋白的严格控制。癌细胞内的突变ras的内源性GTP酶活性提高，于是，该蛋白质下游效应物，例如raf激酶，发出组成性生长信号。因此造成带有这些突变体的细胞癌性生长(Magnuson等，Semin.Cancer Biol.1994，5，247-53)。已知，通过抑制raf激酶信号通路来抑制活性ras的效应，例如通过给予raf激酶的去活化抗体或共表达显性失活raf激酶或作为raf激酶底物的显性失活MEK，可使转化细胞回复到正常的生长表型(参见：Daum等，Trends Biochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等，(自然，1991，349，426-28)进一步指出，在膜相关癌基因中，以反义RNA抑制raf表达可抑制细胞增殖。与此类似，在体外和体内都发现raf激酶抑制(用反义寡脱氧核苷酸)与多种人肿瘤生长抑制相关(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。
发明概述
本发明提供作为raf激酶抑制剂的化合物。由于该酶是p21ras的下游效应物，本发明抑制剂可用于药物组合物，按指示用于人或兽的raf激酶路径抑制，例如，用于治疗由raf激酶介导的肿瘤或细胞癌性生长。具体地说，这些化合物可用于治疗人或动物的癌症，例如鼠，实质癌，因为这些癌症的发展都依赖于ras蛋白信号传导级联，因而易于通过中断级联(例如通过抑制raf激酶)得到治疗。所以，本发明化合物可用于治疗诸如恶性癌症(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)，骨髓病(例如髓性白血病)或腺瘤(例如结肠绒毛腺瘤)等实质癌。
所以，本发明提供统称芳基脲的化合物，包括芳基和杂芳基类似物，它们可抑制raf路径。本发明还提供治疗人或动物raf介导的疾病的方法。因此，本发明涉及抑制raf激酶的化合物，乙基用于治疗raf激酶介导的癌细胞升至的化合物、组合物和非法，其中包括给予通式I化合物或其药学上认可的盐：
                      A-D-B          (I)
其中，D是-NH-C(O)-NH-，
A是通式为-L-(M-L1)q的40碳以下含取代基团，其中L是一个5-6元环，直接与D相连，L1是一个至少5元的含取代环，M是至少一个原子的桥连基，q是整数1-3；环L和L1各含有0-4个氮、氧或硫，
B是取代或非取代，至多三环的30碳以下芳基或杂芳基，其中至少一个6元环与D直接相连并含有0-4个氮、氧或硫，
其中L1被至少一个选自-SO2Rx，-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，
Ry是氢，或24碳以下的碳骨架基团，可含选自N，S和O的杂原子，可卤代或至全卤代，
Rz是氢，或30碳以下的碳骨架基团，可含选自N，S和O的杂原子，可被卤素、羟基或另外的24碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自N，S和O的杂原子，并可卤代；
Rx是Rz或NRaRb，其中的Ra和Rb是
a)各自为氢，
30碳以下的碳骨架基团，可含选自N，S和O的杂原子，可被卤素、羟基和另外的24碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自N，S和O的杂原子并可被卤代；或
-OSi(Rf)3，Rf是氢或24碳以下的碳骨架基团取代，可含选自N，S和O的杂原子，可被卤素、羟基和另外的24碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自N，S和O的杂原子并可被卤代；或
b)Ra和Rb共同形成一个5-7元的杂环，含1-3个选自N，S和O的杂原子，或是一个5-7元的取代杂环，含1-3个选自N，S和O的杂原子，并被卤素、羟基或另外的24碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自N，S和O的杂原子并可被卤代；或
c)Ra和Rb其中之一是-C(O)-，C1-5二价亚烷基或C1-5二价取代亚烷基，它与L连接成一个至少5元的环，C1-5二价取代亚烷基的取代基选自卤素、羟基和24碳以下的碳骨架基团，该取代基可含选自N，S和O的杂原子并可被卤代；
其中的B被取代，L被取代，或L1被进一步取代，取代基选自卤素，全卤代，和Wn，n是0-3；
W各选自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-C(O)-R7，-NO2，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，Q-Ar和24碳以下的碳骨架基团，该基团可含N，S和O的杂原子并可被一取代或多取代，取代基选自-CN，-CO2R7，-C(O)-R7，-C(O)NR7R7，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NO2，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，和卤代或至全卤代；每个R7各选自H或24碳以下的碳骨架基团，可含N，S和O的杂原子并可被卤代，
Q是-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa 2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是卤素；
Ar是5或6元的芳香结构，含0-2个选自氮、氧和硫的杂原子，可被卤代或至全卤代，或被Zn1取代，n1是0至3，每个Z各自选自-CN，-CO2R7，-C(O)R7，-C(O)NR7R7，-NO2，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NRUC(O)R7，和24碳以下的碳骨架基团，可含N，S和O的杂原子并可被卤—取代或多取代，取代基选自-CN，-CO2R7，-COR7，-C(O)NR7R7，-OR7，-SR7，-NO2，-NR7R7，-NR7C(O)R7和-NR7C(O)OR7，R7如前所述。
通式I中，合适的杂芳基B包括但不限于5-12个碳原子的芳香环或一至三环的环系统，其中至少一个是芳香性的，其中一个或多个环内的一个或多个，例如1-4个碳原子可被氧、氮或硫原子取代。每个环一般含3-7个原子。例如，B可以是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或4-三嗪基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-  唑基，3-、4-或5-异  唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或-4吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-二唑-4-或-5-基，1，2，4-二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，3，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基，2-、3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-哒嗪基、吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并  唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异  唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并-1，3-二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，或者，可以被进一步取代的苯基，2-或3-噻吩基，1，3，4-噻二唑基，3-吡咯基、3-吡唑基、2-噻唑基或5-噻唑基等。例如，B可以是4-甲基-苯基，5-甲基-2-噻吩基，4-甲基-2-噻吩基，1-甲基-3-吡咯基，1-甲基-3-吡唑基，5-甲基-2-噻唑基或5-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基。
合适的烷基或烷氧基等基团的烷基部分在本文中包括甲基，乙基，丙基，丁基等，包括所有直链和支链异构体，例如异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。
合适的无杂原子芳基例如苯基和1-和2-萘基。
“环烷基”在此指带或不带烷基取代基的环结构，例如“C4环烷基”包括甲基取代的环丙基和环丁基。“环烷基”还包括饱和杂环基团。
合适的卤素包括F，Cl，Br和/或I，如果烷基被卤素取代，则可能是一取代至全取代(即，所有H原子被卤原子所取代)，还可能是不同种卤原子的混取代。
本发明还涉及通式I所示的化合物。
本发明还涉及通式I的药学上认可的盐。合适的药学上认可的盐是本领域技术人员所熟悉的，包括无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸。此外，药学上认可的盐还包括无机碱的酸式盐，例如含有碱金属阳离子(例如Li+，Na+或K+)、碱土金属阳离子(例如Mg+2，Ca+2或Ba+2)和铵阳离子的盐，以及有机碱的酸式盐，所述有机碱包括被脂肪族或芳香族取代的铵和季铵阳离子，所述季铵阳离子来自三乙胺、N，N-二乙基胺、N，N-二环己基胺、赖氨酸、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
许多通式I化合物具有不对称碳原子，因而能够以消旋或光学活性形式存在。对映体和非对映体混合物的方法是本领域技术人员所熟悉的。本发明包括任何具有raf激酶抑制活性的、分离的消旋或光学活性形式的通式I化合物。
                          一般制备方法
通式I化合物可用已知化学反应或过程，由市售原料制备而成。但是，仍提供以下一般制备方法，并在描述工作实例的实施例部分给出详细的实施例，以帮助本领域技术人员合成所述抑制剂。
用标准方法产生取代苯胺(March，Advanced Organic Chemistry，3rd版；JohnWiley：New York(1985).Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCHPublishders：New York(1989))。如方案I所示，按常规方法，用Ni、Pd或Pt等金属催化剂，以H2或甲酸盐、环己二烯或硼氢化物等氢负离子转移剂还原硝基芳烃来合成芳基苯胺(Rylander.Hydrogenation Methods；Academic Press：London，UK(1985))。也可以用例如LiAlH4的强氢负离子源(Seyden-Penne.Reductions by theAlumono-and Borohydrides in Organic Synthesis；VCH Publishers：NewYork(1991))，或用例如Fe、Sn或Ca等零价金属，通常在酸性介质中，直接还原硝基芳烃。有许多合成硝基芳烃的方法(March.Advanced Organic Chemistry，3rd版；John Wiley：New York(1985).Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCH Publishders：New York(1989))。
方案I：硝基芳烃还原成芳基苯胺
按常规方法，用HNO3或其他NO2+源的芳香族亲电硝化形成硝基芳烃。
还原前，可进一步修饰硝基芳烃。因此，被潜在离去基团(例如F，Cl，Br等)取代的硝基芳烃可与硫醇盐(例如方案II)或酚盐等亲核试剂发生取代反应。硝基芳烃也可以进行Ullman型偶联反应(方案II)。
Figure C0080268500131
方案II：用硝基芳烃进行的亲核芳香族取代
硝基芳烃还可以进行由过渡金属介导的交联偶联反应。例如，硝基芳烃的溴化物、碘化物或三氟甲磺酸化物等硝基芳烃亲电试剂与芳基硼酸(Suzuki反应，例如后文)、芳基锡(Stille反应)或芳基锌(Negishi反应)等芳基亲核试剂发生钯介导的交联偶联反应，得到联芳烃(5)。
硝基芳烃或苯胺都可以通过氯磺酸处理转变成相应的芳基磺酰氯(7)。然后，磺酰氯与氟源，例如KF，反应生成磺酰氟(8)。磺酰氟(8)与三甲基甲硅烷基三氟甲烷在氟源，例如二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍(TASF)，存在下反应产生相应的三氟甲基砜(9)。或者，可用例如锌汞齐将磺酰氯7还原成芳基硫醇(10)。硫醇10与CHCl2F在碱存在下反应生成三氟甲基硫醇(11)，后者可用包括CrO3-乙酸酐在内的多种氧化剂氧化成砜(12)(Sedova等，Zh.Org.Khim.1970，6，(568).)。
方案III：所选合成氟化芳基砜的方法
如图IV所示，异氰酸芳酯(14)与芳基胺(13)反应形成不对称脲。异氰酸杂芳酯可通过杂芳胺与光气或其对应物例如氯甲酸三氯甲酯(二光气)，碳酸二(三氯甲基碳酸酯(三光气)或N，N’-羰基二咪唑(CDI)反应合成。该异氰酸酯还可以由杂环羧酸衍生物，例如酯、酰基卤或酸酐，通过Curtius重排产生。因此，酸衍生物16与叠氮源反应，然后重排，生成异氰酸酯。相应的羧酸(17)还可以用二苯基磷酰基叠氮(DPPA)或类似试剂进行Curtius重排。
方案IV：所选形成不对称脲的方法
最后，可用本领域技术人员熟悉的方法进一步处理所得的脲。
本发明还包括包含通式I化合物和生理学上认可的载体的药物组合物。
本发明化合物可通过注射、吸入或喷洒或直肠，经口、皮肤、胃肠外给予，或以单位制剂剂型给予。“注射给予”包括静脉、肌内、皮下和胃肠外注射，以及应用输液技术。皮肤给药包括外用或透皮给予。一种或多种化合物可与一种或多种药学上认可的无毒载体，以及视需要而定的其他活性成分共存。
口用组合物可按照任何药物组合物制造领域已知的合适方法制备。为了改善制剂口感，所述组合物可含一种或多种以下试剂：稀释剂，甜味剂，香料，着色剂和防腐剂。片剂含有活性成分，它们与药学上认可的、适合片剂生产的无毒赋形剂混合。所述赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以没有包衣，也可以用已知技术进行包裹，以延迟其在胃肠道内的崩解与吸收，提供长期的持续作用。例如，可采用诸如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之类延时物质。所述化合物也可以制成固体，快释形式。
口服制剂还可以是硬明胶胶囊，其中的活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂相混合，或者是软明胶胶囊，其中的活性成分与水或例如花生油、液体石蜡或橄榄油等油混合。
也可使用含有活性物质与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合的水性悬浮液。所述赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基丙基-甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮，西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七氧乙烯十六烷醇，或环氧乙烷与脂肪酸与己糖醇所成偏酯的缩合产物，例如单油酸聚氧乙烯山梨醇酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种香料，和一一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
适合加水成为水性悬浮液的可分散粉末或颗粒中，活性成分与分散剂或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂可以上文所述为例。还可以含其他赋形剂，例如甜味剂，香料和着色剂。
化合物的形式还可以是非水性液体制剂，例如油性悬浮液，这可以通过将活性成分悬浮在花生油、橄榄油、芝麻油或花生油等植物油或诸如液体石蜡等矿物油中来配制。该油性悬浮液可含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。为了改善口感，可加入上述甜味剂和香料。所述组合物可通过添加诸如抗坏血酸等抗氧化剂来保质。
本发明药物组合物的形式还可以是水包油乳液。油相可以是诸如橄榄油或花生油等植物油或例如液体蜂蜡等矿物油，或它们的混合物。合适的乳化剂可以是西黄蓍胶和阿拉伯树胶等天然树胶，或天然磷脂，例如大豆卵磷脂或卵磷脂；脂肪酸与脱水己糖醇形成的偏酯，例如但油酸脱水山梨醇酯；所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如单油酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯。所述乳液还可含有甜味剂和香料。
也可用例如甘油、聚丙二醇、山梨醇或蔗糖等甜味剂配制糖浆和酏剂。这类制剂还可含有润药，防腐剂和香料及着色剂。
所述化合物还可以栓剂的形式用于直肠或阴道给药。这类组合物可通过将药物与合适的无刺激赋形剂混合来制备，所述赋形剂常温下是固态，但在直肠温度或阴道温度是液态，因此，它会在直肠或阴道内融化而释放出药物。这样的材料包括可可脂和聚乙二醇。
在本文中所有使用通式I化合物的治疗方案中，每日口服剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。注射，包括静脉、肌内、皮下和胃肠外注射和应用输入技术，的每日剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。直肠给药的日剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。外用的每日剂量以每日1至4次，没每次0.1-200mg为佳。吸入的每日剂量以0.01-10mg/kg体重为佳。
本领域技术人员将看出，具体的给药方式取决于多种因素，这些都是在常规给药时常考虑的。然而，还可以看出，特定患者的具体剂量取决于包括所用具体化合物的活性、患者年龄、患者体重、患者总体健康状况、患者性别、患者饮食、给药时间、给药途径、排出速度、药物组合和当前所治病情的严重程度等多种因素。本领域技术人员还将发现，最佳治疗程式，即一定天数内的治疗方式和通式I化合物或其药学上认可的盐的日给药次数，本领域技术人员可用常规治疗试验来确定。
显然，具体患者的具体记录水平取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、患者年龄、患者体重、患者总体健康状况、患者性别、患者饮食、给药时间、给药途径、排出速度、药物组合和当前所治病情的严重程度。
本位全面参考了文中引用的所有专利申请、专利和出版物，包括1999年1月13日提交的临时申请60/115,877和1999年2月25日的非临时申请09/257,266。
本发明化合物可由已知化合物(或以可由已知化合物制得的原料作为起始物)，通过例如后文所述的一般方法来制备。可以后文所述的常用方法测定各化合物已知raf激酶的活性。以下实施例仅作说明，而非限定。
                             实施例
除非另作说明，所有反应均在经火焰干燥或烘箱干燥的玻璃器皿中，在干燥氩气或干燥氮气正压下进行，并进行磁力搅拌。敏感液体或溶液用针筒或导管转移，并经橡胶隔片引入反应容器。除非另作说明，“减压浓缩”指用Buchi旋转蒸发器在约15mmHg进行浓缩。除非另作说明，“高真空下”表示0.4-1.0mmHg真空度。
在此报道的所有温度都是未校正过的℃。除非另作说明，所有份数和百分比都按重量计算。
直接使用商品级的试剂，不再进一步纯化。N-环己基-N′-(甲基聚苯乙烯)碳二亚胺购自Calbiochem-Novabiochem Corp.。3-叔丁基苯胺，5-叔丁基-2-甲氧基苯胺，4-溴-3-(三氟甲基)苯胺，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺，4-叔丁基-2-硝基苯胺，3-氨基-2-萘酚，4-异氰酸基苯甲酸乙酯，N-乙酰基-4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯是够买的，没有进一步纯化。3-氨基-2-甲氧基喹啉(E，Cho等，WO98/00402；A.Cordi等，EP542,609；IBID生物化学医学及化学3，1995，129)，4-(3-氨基甲酰基苯氧基)-1-硝基苯(K，Ikawa，药学杂志79，1959，760；化学文摘53，1959，12761b)，异氰酸3-叔丁基苯酯(O.Rohr等，DE2436108)，异氰酸和2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酯(K，Inukai等，JP42,025,067；IBID Kogyo化学杂志70，1967，491)的合成方法都是已知的。
用Whatman_预涂玻璃衬硅胶60A F-254μm板进行薄层层析(TLC)。用一种或多种以下技术观察薄板：(a)紫外发光，(b)暴露于碘蒸汽，(c)将薄板浸在10％磷钼酸乙醇溶液中，然后加热，(d)将薄板浸在硫酸铈溶液中，然后加热，和/或(e)将薄板浸在2，4-二硝基苯基肼的酸性乙醇溶液中，然后加热。用230-400目的EM Science_硅胶进行柱层析(快速层析)。
用Thomas-Hoover熔点仪或Mettler FP66自动熔点仪测定熔点，不进行校正。用Mattson 4020 Galaxy Series分光光度计获取傅立叶(Fourier)变换红外光谱。用General Electric GN-Omega 300(300MHz)分光计，以Me4Si(d0.00)或残余质子化溶剂(CHCl3，δ7.26；MeOH，δ3.30；DMSO，δ2.49)作为标准，测定质子(H1)核磁共振(NMR)谱。用General Electric GN-Omega 300(75MHz)分光计，以溶剂(CDCl3，δ77.0；MeOD-d3；δ49.0；MeOD-d3；δ39.5)作为标准，测定碳(13C)NMR谱。用电子冲击(EI)质谱或快速原子轰击质谱(FAB)，测定低分辨率质谱(MS)和高分辨率质谱(HRMS)。用Hewlett Packard 5989A质谱仪获得电子冲击质谱(EI-MS)，该装置配有一个Vaccumetics解吸化学离子化探针用于引入样品。离子源维持于250℃。用70eV电子能，300μA捕捉电流进行电子冲击离子化。用Kratos Concept 1-H分光计获得快速原子轰击的升级型版，即液体-铈次级离子质谱(FAB-MS)。用Hewlett Packard MS-Engine(5989A)，以甲烷或氨气作为反应气体(1×10-4至2.5×10-4torr)，获得化学离子化质谱(CI-MS)。直接插入解吸离子化(DCI)探针(Vaccumetics，Inc.)从0安培在10秒内升至1.5安培，在10安培保持至所有微量样品都消失(约1-2分钟)。2秒/辐，从120-800amu进行质谱扫描。用配有四级泵，可变波长检测器，C-18柱的HewlettPackard 1100 HPLC和具有电子喷射离子化的Finnigan LCQ离子捕捉质量分光计获得HPLC-电子喷射质谱(HPLC ES-MS)。根据离子源中的离子数量，用相应的可变离子时间从120-800amu扫描质谱。用配有HP-1甲基硅胶柱(0.33mM涂层；25m×0.2mm)的Hewlett Packard 5890层析仪和Hewlett Packard 5971质量选择检测器(70eV离子化能量)获得气象层析-离子选择质谱(GC-MS)。由RoberstonMicrolit Labs，Madison NJ进行元素分析。
所有化合物的NMR，LRMS和元素分析或HRMS都表现为与要求的结构一致。
简写和首字母缩写列表
    AcOH               乙酸
    anh                无水
    atm                大气压
    BOC                叔丁氧基羰基
    CDI                1，1′-羰基二咪唑
    conc               浓缩，浓的
    d                  天
    dec                分解
    DMAC               N，N-二甲基乙酰胺
    DMPU               1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
    DMF                N，N-二甲基甲酰胺
    DMSO               二甲基亚砜
    DPPA               二苯基磷酰基叠氮
    EDCI               1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
    EtOAc              乙酸乙酯
    EtOH               乙醇(100％)
    Et2O              乙醚
    Et3N              三乙胺
    h                  小时
    HOBT               1-羟基苯并三唑
    m-CPBA             3-氯过氧化苯甲酸
    MeOH               甲醇
    pet.醚             石油醚(沸点在30-60℃之间)
    temp.              温度
    THF                四氢呋喃
    TFA                三氟乙酸
    Tf                 三氟甲烷磺酰基
A.合成取代苯胺的一般方法
A1.合成芳基胺的一般方法：先形成醚，然后皂化酯，Curtius重排，并氨基甲酸酯去保护。2-氨基-3-甲氧基萘的合成
Figure C0080268500201
第1步：3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯
3-羟基-2-萘甲酸甲酯(10.1g，50.1mmol)和K2CO3(7.96g，57.6mmol)在DMF(200ml)中所成的浆料室温下搅拌15分钟，然后与甲基碘(3.43ml，55.1mmol)反应。混合物室温下搅拌过夜，然后加入水(200ml)。用EtOAc萃取所得的混合物(2×200ml)。合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤(100ml)，干燥(MgSO4)，减压浓缩(约0.4mmHg，过夜)，得到琥珀色油状3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(10.30g)：1HNMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H)，2.85(s，3H)，7.38(app t，J＝8.09Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.53(app t，J＝8.09Hz，1H)，7.84(d，J＝8.09Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.21(s，1H)。
Figure C0080268500202
第2步：3-甲氧基-2-萘甲酸
3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(6.28g，29.10mmol)和水(10ml)在MeOH(100ml)的溶液室温下搅拌，并与1N NaOH溶液(33.4ml，33.4mmol)反应。将混合物加热回流3小时，冷却至室温，用10％柠檬酸溶液酸化。用EtOAc萃取所得的混合物(2×100ml)。合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。用己烷研制残留物，然后用己烷洗涤数次，得到3-甲氧基-2-萘甲酸白色固体(5.40g，92％)：1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.34-7.41(m，2H)，7.49-7.54(m，1H)，7.38(d，J＝8.09Hz，1H)，7.91(d，J＝8.09Hz，1H)，8.19(s，1H)，12.83(br s，1H)。
Figure C0080268500211
步骤3：2-(N-(苄酯基)氨基-3-甲氧基萘
3-甲氧基-2-萘甲酸(3.36g，16.6mmol)和Et3N(2.59ml，18.6mmol)以无水甲苯(70ml)配制的溶液室温下搅拌15分钟，然后滴入DPPA(5.12g，18.6mmol)的甲苯(10ml)溶液。所得混合物在80℃加热2小时。冷却至室温后，用注射器注入苄醇(2.06ml，20mmol)。然后将混合物80℃保温过夜。将所得混合物冷却至室温，用10％柠檬酸溶液终止反应，用EtOAc萃取(2×100ml)。合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。以柱层析(14％EtOAc/86％己烷)纯化残留物，得到2-(N-(苄酯基)胺-3-甲氧基萘(5.1g，100％)：1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，5.17(s，2H)，7.27-7.44(m，8H)，7.72-7.75(m，2H)，8.20(s，1H)，8.76(s，1H)。
步骤4：2-氨基-3-甲氧基萘
2-(N-(苄酯基)氨基-3-甲氧基萘(5.0g，16.3mmol)和10％Pd/C(0.5g)在EtOAc(70ml)中所成的浆料室温下在H2气氛(气球)下过夜。用Celite_过滤所得混合物，减压浓缩，得2-氨基-3-甲氧基萘浅粉红色粉末(2.40g，85％)：1HNMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，6.86(s，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)；EI-MS m/z 173(M+)。
A2.ω-氨基甲酰基苯胺的合成：先形成氨基甲酰基吡啶，然后与芳基胺亲核偶联。4-(2-N-甲基氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺的合成
步骤1a：通过Menisci反应合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺
注意：这是一个高危险性，有爆炸可能的反应。4-氯吡啶(10.0g)的N-甲基甲酰胺(250ml)溶液在室温下边搅拌便向其中加入浓H2SO4(3.55ml)，产生放热。向该混合物中加入H2O2(30wt％的水溶液，17ml)，然后加入FeSO4·7H2O(0.56g)，再次放热。所得混合物室温下避光搅拌1小时，然后用4小时缓慢升至45℃。当鼓泡停息后，反应在60℃进行16小时。用水(700ml)稀释所得的混浊棕色溶液，然后加入10％NaOH溶液(250ml)。用EtOAc萃取所得混合物(3×500ml)。有机层分别用饱和NaCl溶液洗涤(3×150ml)，合并洗液，干燥(MgSO4)，借助于EtOAc用硅胶过滤。所得棕色油状物以柱层析(50％EtOAc/50％己烷至80％EtOAc/20％己烷的梯度)纯化残留物。所得残留物在0℃重结晶72小时后得到得到4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺：1H NMR(CDCl3)δ3.04(d，J＝5.1Hz，3H)，7.43(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，7.96(br s，1H)，8.21(s，1H)，8.44(d，J＝5.1Hz，1H)；CI-MS m/z 171((M+H)+)。
步骤1b：由吡啶甲酸形成4-氯吡啶-2-碳酰氯的盐酸盐
在40℃-50℃之间，将DMF(6.0ml)缓慢加入SOCl2(180ml)。溶液在该温度范围内搅拌10分钟，然后在30分钟内分批加入吡啶甲酸(60.0g，487mmol)。所得溶液在72℃加热16小时(剧烈释放SO2)，产生黄色固体沉淀。将所得混合物冷却至室温，用甲苯(500ml)稀释，浓缩至200ml。将以上加甲苯/浓缩的过程重复2次。过滤所得接近干燥的残留物，固体用甲苯(2×200ml)洗涤，高度真空下干燥4小时，得到4-氯吡啶-2-碳酰氯的盐酸盐，呈黄-橙色固体(92.0g，89％)。
步骤2：4-氯吡啶-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
在40℃-48℃之间，将DMF(10.0ml)缓慢加入SOCl2(300ml)。溶液在该温度范围内搅拌10分钟，然后用30分钟加入吡啶甲酸(100g，812mmol)。所得溶液在72℃加热16小时(剧烈释放SO2)，产生黄色固体沉淀。将所得混合物冷却至室温，用甲苯(500ml)稀释，浓缩至200ml。将以上加甲苯/浓缩的过程重复2次。过滤所得接近干燥的残留物，固体用甲苯(50ml)洗涤，高度真空下干燥4小时，得到4-氯吡啶-2-羧酰氯盐酸盐，呈米色固体(27.2g，16％)。将该物质暂存。
将红色的滤液加入MeOH(200ml)，控制速度，保持内部温度低于55℃。室温下搅拌45分钟，冷却至5℃，滴加Et2O(200ml)。过滤所得固体，用Et2O(200ml)洗涤，35℃减压干燥，得4-氯吡啶-2-羧酸甲酯盐酸盐白色固体(110g，65％)：mp.108-112℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.82(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)；8.08(d，J＝2.2Hz，1H)；8.68(d，J＝5.5Hz，1H)；10.68(br s，1H)；HPLC ES-MS m/z172((M+H)+)。
步骤3a：由4-氯吡啶-2-羧酸甲酯合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺
向4-氯吡啶-2-羧酸甲酯盐酸盐(89.0g，428mmol)的0℃MeOH(75ml)悬浮液中加入2.0M的甲基胺THF溶液(1L)，控制速度，保持内部温度低于5℃。所得混合物在3℃放置5小时，然后减压浓缩。将所得固体悬浮于EtOAc(1L)，过滤。滤液以饱和NaCl溶液(500ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺黄色晶体(71.2g，97％)：mp.41-43℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.81(s，3H)，7.74(dd，J＝5.1，2.2Hz，1H)；8.00(d，J＝2.2Hz，1H)；8.61(d，J＝5.5Hz，1H)；8.85(br s，1H)；CS-MS m/z 171((M+H)+)。
步骤3b：由4-氯吡啶-2-碳酰氯合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺
在0℃，将4-氯吡啶-2-碳酰氯盐酸盐(7.0g，32.95mmol)分批加入2.0M的甲基胺THF(100ml)溶液和MeOH(20ml)混合物。所得混合物在3℃放置4小时，然后减压浓缩。将所得的近干燥固体悬浮于EtOAc(100ml)，过滤。滤液以饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺黄色晶体(4.95g，88％)：mp.37-40℃；
Figure C0080268500241
步骤4：合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺
向4-氨基苯酚(9.60g，88.0mmol)的无水DMF(150ml)溶液中加入叔丁醇钾(10.29g，91.7mmol)，所得红棕色混合物室温下搅拌2小时。向其中加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(15.0g，87.9mmol)和K2CO3(6.50g，47.0mmol)，然后在80℃加热8小时。将混合物冷却至室温，分配在EtOAc(500ml)和饱和NaCl(500ml)之间。用EtOAc(300ml)回萃水相。合并有机层，以饱和NaCl溶液(4×1000ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。所得固体在35℃减压干燥3小时，得4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺浅棕色固体(17.9g，84％)：1H NMR(DMSO-d6)δ2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，5.17(br s，2H)，6.64，6.86(AA′BB′，四峰，J＝8.4Hz，4H)；7.06(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)；7.33(d，J＝2.5Hz，1H)；8.44(d，J＝5.5Hz，1H)；8.73(br d，1H)；HPLCES-MS m/z 244((M+H)+)。
A3：合成苯胺的一般方法：亲核芳香族加成反应，然后硝基芳烃还原。5-(4-氨基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮的合成
Figure C0080268500242
步骤1：5-羟基异吲哚-1，3-二酮的合成
向碳酸铵(5.28g，54.9mmol)与浓AcOH(25ml)的混合物中缓慢加入4-羟基邻苯二甲酸(5.0g，27.45mmol)。所得混合物在120℃加热45分钟，然后将形成的澄清，亮黄色混合物在160℃加热2小时。将所得混合物保温于160℃，浓缩至约15ml，然后冷却至室温，用1N NaOH溶液调节pH至10。将此混合物冷却至0℃，用1N HCl缓慢酸化至pH5。过滤收集形成的沉淀，减压干燥，得5-羟基异吲哚-1，3-二酮浅黄色粉末(3.24g，72％)：1H NMR(DMSO-d6)δ7.00-7.03(m，2H)，7.55(d，J＝9.3Hz，1H)。
Figure C0080268500251
步骤2：5-(4-硝基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮的合成
向NaH(1.1g，44.9mmol)的DMF(40ml)0℃浆料中边搅拌边滴加5-羟基异吲哚-1，3-二酮(3.2g，19.6mmol)的DMF(40ml)溶液。让此亮黄绿色混合物恢复至室温，搅拌1小时，然后用注射器分3-4批加入1-氟-4-硝基苯(2.67g，18.7mmol)。形成的混合物在70℃加热过夜，然后冷却至室温，缓慢加入水(150ml)稀释，并用EtOAc(2×100ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到5-(4-硝基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮黄色固体(3.3g，62％)：TLC(30％EtOA/70％己烷)Rf 0.28；1HNMR(DMSO-d6)δ7.32(d，J＝12Hz，2H)，7.52-7.57(m，2H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(d，J＝9Hz，2H)，11.43(br s，1H)；CI-MS m/z 285((M+H)+，100％)。
步骤3：5-(4-氨基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮的合成
氩气流下搅拌5-(4-硝基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮(0.6g，2.11mmol)在浓AcOH(12ml)和水(0.1ml)中所成的溶液，同时缓慢加入铁粉(0.59g，55.9mmol)。混合物在室温下搅拌72小时，然后用水(25ml)稀释，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到5-(4-氨基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮棕色固体(0.4g，75％)：TLC(50％EtOA/50％己烷)Rf 0.27；1H NMR(DMSO-d6)δ5.14(br，s，2H)，6.62(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(dd，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，11.02(s，1H)；HPLC EI-MS m/z 255((M+H)+，100％)。
A4：合成吡咯基苯胺的一般方法。5-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺的合成
步骤1：1-(4-叔丁基-2-硝基苯基)-2，5-二甲基吡咯的合成
搅拌2-硝基-4-叔丁基苯胺(0.5g，2.57mmol)的环己烷(10ml)溶液，同时用注射器向其中加入AcOH(0.1ml)和丙酮基丙酮(0.299g，2.63mmol)。反应混合物在120℃加热72小时，共沸去除挥发性成分。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(10ml)稀释，依次用1N HCl(15ml)，1N NaOH(15ml)和饱和NaCl(15ml)洗涤，干燥((MgSO4)，减压浓缩。所得橙-棕色固体经柱层析(60g SiO2；6％EtOAc/94％己烷至25％EtOAc/75％己烷梯度)，得1-(4-叔丁基-2-硝基苯基)-2，5-二甲基吡咯橙-棕色固体(0.34g，49％)：TLC(15％EtOA/85％己烷)Rf 0.67；1H NMR(CDCl3)d1.34(s，9H)，1.89(s，6H)，5.84(s，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.62(dd，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)；CI-MS m/z 273((M+H)+，50％)。
Figure C0080268500262
步骤2：5-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺的合成
1-(4-叔丁基-2-硝基苯基)-2，5-二甲基吡咯(0.341g，1.25mmol)10％Pd/C(0.056g)和EtOAc(50ml)形成的浆料在H2气氛下搅拌72小时，然后用Celite_过滤。滤液经减压浓缩得5-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺黄色固体(0.30g，99％)：TLC(10％EtOA/90％己烷)Rf 0.43；1H NMR(CDCl3)δ1.28(s，9H)，1.87-1.91(m，8H)，5.85(brs，2H)，6.73-6.96(m，3H)，7.28(br s，1H)。
A5：通过亲核芳族取代由苯胺合成苯胺的一般方法。4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-甲基苯胺HCl盐的合成。
Figure C0080268500271
向4-氨基-3-甲基苯酚(5.45g，44.25mmol)的无水二甲基乙酰胺(75ml)溶液中加入叔丁醇钾(10.86g，96.77mmol)，室温下搅拌该黑色混合物，直至烧杯达到室温。向其中加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(方法A2的步骤3b；7.52g，44.2mmol)，110℃加热8小时。将混合物冷却至室温，用水(75ml)稀释。用EtOAc(5×100ml)萃取有机层。合并有机层，用饱和NaCl溶液(200ml)洗涤，干燥((MgSO4)，减压浓缩。在留下的黑色油状物中加入Et2O(50ml)，进行超声波处理。该溶液然后与HCl(1M的Et2O溶液；100ml)反应，室温下搅拌5分钟。过滤出形成的暗粉红色固体(7.04g，24.1mmol)，使用前保存于0℃的无氧环境中：1H NMR(DMSO-d6)δ2.41(s，3H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)，4.93(br s，2H)，7.19(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，7.26(d，J＝2.6Hz，1H)，7.55(d，J＝2.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(d，J＝5.9Hz，1H)，8.99(q，J＝4.8Hz，1H)。
A6：通过N-保护、亲核芳族取代和去保护由羟基苯胺制备苯胺的一般方法。4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺的合成。
Figure C0080268500272
步骤1：3-氯-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯酚的合成
边搅拌边将铁(3.24g，58.00mmol)加入TFA(200ml)。向该浆料中加入2-氯-4-硝基苯酚(10.0g，58.0mmol)和三氟乙酸酐(20ml)。该灰色浆料在室温下搅拌6天。过滤去除铁粉，减压浓缩溶液。将所得的灰色固体溶于水(20ml)。向所得黄色溶液中加入饱和NaHCO3溶液(50ml)。去除溶液中的沉淀。在滤液中缓慢加入碳酸氢钠溶液终止反应，直至可以看到产物与溶液分离(用一支小型预备试管确定)。用EtOAc(3×125ml)萃取略微混浊的黄色溶液。合并有机层，用饱和NaCl溶液(125ml)洗涤，干燥((MgSO4)，减压浓缩。1H NMR显示，硝基苯酚起始物与所需产物3-氯-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯酚的比例为1∶1。不纯化，以此粗产物直接用于以后的反应。
步骤2：4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯基(2，2，2-三氟)乙酰胺
向粗制3-氯-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯酚(5.62g，23.46mmol)的无水二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入叔丁醇钾(5.16g，45.98mmol)，室温下搅拌该棕色混合物，直至该烧瓶冷却至室温。向其中加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(方法A2的步骤3b；1.99g，11.7mmol)，110℃氩气氛下加热4天。将黑色混合物冷却至室温，倒入冷水(100ml)中。用EtOAc(3×75ml)萃取混合物。合并有机层，减压浓缩。通过柱层析(20％EtOAc/％石油醚至40％EtOAc/％石油醚的梯度)纯化留下的棕色油状物，得到4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯基(2，2，2-三氟)乙酰胺黄色固体(8.59g，23.0mmol)。
步骤3：4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺的合成
向粗制4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯基(2，2，2-三氟)乙酰胺(8.59g，23.0mmol)的无水4-二烷(20ml)溶液中加入1N NaOH溶液(20ml)。将该棕色溶液搅拌8小时。向该溶液中加入EtOAc(40ml)。用EtOAc(3×40ml)萃取绿色有机层，浓缩去除溶剂，静置后得到4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺绿色油状物(2.86g，10.30mmol)：1H NMR(DMSO-d6)δ2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，5.51(s，2H)，6.60(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.76(d，J＝2.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，7.27(d，J＝2.6Hz，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.75(q，J＝4.8Hz，1H)。
A7：酰化苯胺去保护的一般方法。4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺的合成
Figure C0080268500283
将3-氯-6-(N-乙酰基)-4-(三氟甲基)茴香醚(4.00g，14.95mmol)的6M HCl(24ml)悬浮液回流1小时。让形成的溶液冷却至室温，期间略有沉淀。用水(20ml)稀释形成的混合物，然后加入NaOH固体和饱和碳酸氢钠溶液，直至溶液呈碱性。用CH2Cl2(3×50ml)萃取有机层。合并有机层，干燥(MgSO4)，经减压浓缩得4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺棕色油状物(3.20g，14.2mmol)：1H NMR(DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，5.30(s，2H)，7.01(s，2H)。
A8：合成ω-烷氧基-ω-羧基苯基苯胺的一般方法。4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯胺的合成。
步骤1：4-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯：
向4-(3-羧基-4-羟基苯氧基)-1-硝基苯(12mmol，按照方法A13，步骤1由2，5-二羟基苯甲酸制得)的丙酮溶液中加入K2CO3(5g)和硫酸二甲酯(3.5ml)。形成的混合物回流过夜，然后冷却至室温，用Celite_过滤。减压浓缩得到的溶液，用SiO2吸收，通过柱层析(50％EtOAc/50％己烷)纯化，得到4-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯黄色粉末(3g)：mp.115-118℃。
Figure C0080268500292
步骤2：4-(3-羧基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯：
4-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(1.2g)，KOH(0.33g)和水(5ml)在MeOH(45ml)中形成混合物，室温搅拌过夜，然后回流4小时。将形成的混合物冷却至室温，减压浓缩。将残留物溶于水(50ml)，用1N HCl溶液调成酸性。用EtOAc(50ml)萃取形成的混合物。干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩，得4-(3-羧基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(1.04g)
Figure C0080268500301
步骤3：4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯：
向4-(3-羧基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(0.50g，1.75mmol)的CH2Cl2溶液中分批加入SOCl2(0.64ml，8.77mmol)。将形成的溶液回流18小时，然后冷却至室温，减压浓缩。将形成的黄色固体溶于CH2Cl2(3ml)，在形成的溶液中分批加入甲胺溶液(2.0M的THF溶液，3.5ml，7.02mmol)(注意：有气体产生)，室温下搅拌4小时。在形成的混合物中加入1N NaOH溶液，然后用CH2Cl2(25ml)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)减压浓缩后得4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(0.50g，95％)。
步骤4：4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯胺
4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(0.78g，2.60mmol)和10％Pd/C(0.20g)在EtOH(55ml中形成的浆料在1atm的氢气氛(气球)下搅拌2.5天，然后用Celite_过滤。减压浓缩所得的溶液，得到4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯胺米色固体(0.68g，96％)：TLC(0.1％Et3N/99.9％EtOAc)Rf0.36。
A9：制备含ω-烷基邻苯二甲酰亚胺的苯胺的一般方法。5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基异吲哚-1，3-二酮的合成。
Figure C0080268500303
步骤1：5-(4-硝基苯氧基)-2-甲基异吲哚-1，3-二酮的合成
5-(4-硝基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮(A3步骤2；1.0g，3.52mmol)和NaH(0.13g，5.27mmol)在DMF(15ml)中所成的浆料在室温下搅拌1小时，然后加入甲基碘(0.3ml，4.57mmol)。形成的混合物室温下搅拌过夜，然后冷却至0℃，并加入水(10ml)。收集形成的固体，减压干燥得5-(4-硝基苯氧基)-2-甲基异吲哚-1，3-二酮亮黄色固体(0.87g，83％)：TLC(35％EtAc/65％己烷)Rf0.61。
步骤2：5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基异吲哚-1，3-二酮的合成
5-(4-硝基苯氧基)-2-甲基异吲哚-1，3-二酮(0.87g，2.78mmol)和10％Pd/C(0.10g)在MeOH(55ml中形成的浆料在1atm的氢气氛(气球)下搅拌过夜。然后用Celite_过滤，减压浓缩所得的溶液。将得到的黄色固体溶于EtOAc(3ml)，用SiO2过滤(60％EtOAc/40％己烷)，得5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基异吲哚-1，3-二酮黄色固体(0.67g，86％)：TLC(40％EtOAc/60％己烷)Rf0.27。
A10：通过ω-烷氧基羰基芳基前体与胺反应合成ω-氨基甲酰基苯胺的一般方法。4-(2-(N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶基氧)苯胺的合成
步骤1：4-氯-(2-(N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶的合成
向4-氯吡啶-2-羧酸甲酯HCl盐(方法A2步骤2；1.01g，4.86mmol)的THF(20ml)溶液中滴加4-(2-氨基乙基)吗啉(2.55ml，19.4mmol)，形成的溶液回流20小时，冷却至室温，加入水(50ml)。用EtOAc(50ml)萃取形成的混合物。干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩，得4-氯-(2-(N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶黄色油状物(1.25g，95％)：TLC(10％MeOH/90％EtOAc)Rf0.50。
步骤2：4-(2-(N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶基氧)苯胺的合成
4-氨基苯酚(0.49g，4.52mmol)和叔丁醇钾(0.53g，4.75mmol)的DMF(8ml)溶液室温下搅拌2小时，依次加入4-氯-(2-(N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶(1.22g，4.52mmol)和K2CO3(0.31g，2.26mmol)。形成的混合物在75℃过夜，冷却至室温，分配在EtOAc(25ml)和饱和NaCl溶液(25ml)之间。用EtOAc(25ml)回萃水相。合并有机层，用饱和NaCl溶液(3×25ml)洗涤，减压浓缩。通过柱层析纯化形成的棕色固体(58g，梯度为100％EtOAc至25％MeOH/75％EtOAc)，得4-(2-(N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶基氧)苯胺(1.0g，65％)：TLC(10％MeOH/90％EtOAc)Rf0.32。
A11：将硝基芳烃还原成芳基胺的一般方法。4-(3-羧基苯氧基)苯胺的合成
4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯(5.38g，20.7mmol)和10％Pd/C(0.50g)的MeOH(120ml)浆料在氢气氛(气球)下搅拌2天。用Celite_过滤形成的混合物，减压浓缩，得4-(3-羧基苯氧基)苯胺棕色固体(2.26g，48％)：TLC(10％MeOH/90％CH2Cl2)Rf0.44。
A12：合成含异吲哚酮的苯胺的一般方法。4-(1-氧代异吲哚-5-基氧)苯胺的合成
步骤1：5-羟基异吲哚-1-酮的合成
向5-羟基邻苯二甲酰亚胺(19.8g，121mmol)的AcOH(500ml)溶液中缓慢分批加入锌粉(47.6g，729mmol)，然后回流40分钟，趁热过滤，减压浓缩。以同样规模重复以上反应，合并油状残留物，用柱层析纯化(1.1kg，SiO2；梯度：60％AcOH/40％己烷)，得5-羟基异吲哚-1-酮(3.77g)：TLC(100％EtOAc)Rf0.17；HPLCES-MS m/z150(M+H)+)。
Figure C0080268500331
步骤2：4-(1-异吲哚酮-5-基氧)-1-硝基苯的合成
向NaH(0.39g，16.1mmol)的DMF 0℃浆料中分批加入5-羟基异吲哚-1-酮(2.0g，13.4mmol)。让形成的浆料升至室温，搅拌45分钟，然后加入4-氟-1-硝基苯，混合物在72℃加热3小时。将混合物冷却至0℃，滴加水，直至形成沉淀。收集形成的固体，得4-(1-异吲哚酮-5-基氧)-1-硝基苯暗黄色固体(3.23g，89％)：TLC100％EtOAc)Rf0.35。
Figure C0080268500332
步骤3：4-(1-氧代异吲哚-5-基氧)苯胺的合成
4-(1-异吲哚酮-5-基氧)-1-硝基苯(2.12g，7.8mmol)和10％Pd/C(0.20g)的EtOH(50ml)浆料在氢气氛(气球)下搅拌4小时。用Celite_过滤。减压浓缩滤液，得4-(1-氧代异吲哚-5-基氧)苯胺暗黄色固体：TLC(100％EtOAc)Rf0.15。
A13：合成ω-氨基甲酰基苯胺的一般方法：通过EDCI-介导的酰胺形成反应，然后还原硝基芳烃。4-(3-N-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺的合成
步骤1：4-(3-乙氧基羰基苯氧基)-1-硝基苯的合成
4-氟-1-硝基苯(16ml，150mmol)，3-羟基苯甲酸乙酯(25g，150mmol)和K2CO3(41g，300mmol)在DMF(125ml)中的混合物回流过夜，冷却至室温，加入水(250ml)。用EtOAc(3×150ml)萃取形成的混合物。合并有机相，依次用水(3×100ml)和饱和NaCl溶液(2×100ml)细瓷，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。通过柱层析(10％EtOAc/90％己烷)纯化，得4-(3-乙氧基羰基苯氧基)-1-硝基苯油状物(38g)。
步骤2：4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯的合成
剧烈搅拌4-(3-乙氧基羰基苯氧基)-1-硝基苯(5.14g，17.9mmol)以3∶1THF/水(75ml)配制的溶液，同时加入LiOH·H2O(1.50g，35.8mmol)的水(36ml)溶液。形成的混合物50℃加热过夜，然后冷却至室温，减压浓缩，用1M的HCl溶液调至pH2。过滤出形成的亮黄色固体，用己烷洗涤，得4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯(4.40g，95％)。
步骤3：4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯的合成
4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯(3.72g，14.4mmol)，EDCI·HCl(3.63g，18.6mmol)，N-甲基吗啉(1.6ml，14.5mmol)和甲基胺(2.0M的TMF溶液，8ml，16mmol)在CH2Cl2(45ml)中形成混合物，室温下搅拌3天，然后减压浓缩。将残留物溶于EtOAc(50ml)，用1M的HCl溶液(50ml)萃取。用EtOAc(2×50ml)回萃水相合并液。合并有机相，用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯油状物(1.89g)。
步骤4：4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯胺的合成
4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯(1.89g，6.95mmol)和5％Pd/C(0.24g)在EtOAc(20ml)中形成浆料，在氢气氛(气球)下搅拌过夜。用Celite_过滤形成的混合物，然后减压浓缩。用柱层析纯化残留物(5％MeOH/95％CH2Cl2)。形成的油状物真空下过夜固化，得4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯胺黄色固体(0.95g，56％)。
A14：合成ω-氨基甲酰基苯胺的一般方法：通过EDCI-介导的酰胺形成反应，然后还原硝基芳烃。4-3-(5-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺的合成
Figure C0080268500351
步骤1：4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯的合成
向NaH(0.63g，26.1mmol)的DMF(20ml)浆料中加入5-羟基烟酸甲酯(2.0g，13.1mmol)的DMF(10ml)溶液。将形成的混合物加入4-氟硝基苯(1.4ml，13.1mmol)的DMF(10ml)溶液中，形成的混合物70℃加热过夜，然后冷却至室温，先加入MeOH(5ml)，然后加入水(50ml)。用EtOAc(100ml)萃取形成的混合物。减压浓缩有机相。通过柱层析(30％EtOAc/70％己烷)纯化残留物，得4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯(0.60g)。
步骤2：4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺的合成
4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯(0.60g，2.20mmol)和10％Pd/C在MeOH/EtOAc中形成混合物，在氢气氛(气球)下搅拌72小时。过滤形成的混合物，减压浓缩滤液。通过柱层析(梯度：10％EtOAc/90％己烷至30％EtOAc/70％己烷)纯化残留物，得4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺(0.28g，60％)：1HNMR(CDCl3)δ3.92(s，3H)，6.71(d，2H)，6.89(d，2H)，7.73(，1H)，8.51(d，1H)，8.87(d，1H)。
A15：通过亲电硝化，然后还原合成苯胺。4-(3-甲基氨磺酰基苯氧基)苯胺的合成。
Figure C0080268500353
步骤1：N-甲基-3-溴苯磺酰胺的合成
向3-溴苯磺酰氯(2.5g，11.2mmol)的THF(15ml)0℃溶液中加入甲基胺(2.0M的THF溶液，28ml，56mmol)。让形成的溶液升至室温，室温下搅拌过夜。将形成的混合物分配在EtOAc(25ml)和1M HCl溶液(25ml)之间。用EtOAc(2×25ml)回萃水相。合并有机相，用水(2×25ml)和饱和NaCl溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得N-甲基-3-溴苯磺酰胺白色固体(2.8g，99％)。
步骤2：4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)苯的合成
苯酚(1.9g，20mmol)，K2CO3(6.0g，40mmol)和CuI(4g，20mmol)在DMF(25ml)中形成浆料，向其中加入N-甲基-3-溴苯磺酰胺(2.5g，10mmol)，形成的混合物回流搅拌过夜，冷却至室温，分配在EtOAc(50ml)和1N HCl溶液(50ml)之间。用EtOAc(2×50ml)回萃水相。合并有机相，用水(2×50ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)苯(0.30g)。
步骤3：4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)-1-硝基苯的合成
向4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)苯(0.30g，1.14mmol)的TFA(6ml)在-10℃的溶液中5分钟内分批加入NaNO2(0.097g，1.14mmol)。形成的引入在-10℃搅拌1小时，然后升至室温，减压浓缩。将残留物分配在EtOAc(10ml)和水(10ml)之间。有机相用水(10ml)和饱和NaCl溶液(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)-1-硝基苯(0.20g)。不纯化，将此物质直接用于下一步。
Figure C0080268500363
步骤4：4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)苯胺的合成
4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)-1-硝基苯(0.30g)和10％Pd/C(0.030g)在EtOAc(20ml)中形成的混合物在氢气氛(气球)下搅拌过夜。用Celite_过滤形成的混合物，减压浓缩滤液。通过柱层析(30％EtOAc/70％己烷)纯化残留物，得4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)苯胺(0.070g)。
A16：ω-酮的修饰。4-(4-(1-(N-甲氧基)亚氨基乙基)苯氧基苯胺HCl盐
Figure C0080268500371
向4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺HCl盐(按照A13步骤4制备，1.0g，3.89mmol)在EtOH(10ml)和吡啶(1.0ml)混合物中形成的浆料中加入O-甲基羟基胺HCl盐(0.65g，7.78mmol，2.0当量)。形成的溶液回流30分钟，冷却至室温并减压浓缩。用水(10ml)研制形成的固体，经水洗涤后，得4-(4-(1-(N-甲氧基)亚氨基乙基)苯氧基苯胺HCl盐黄色固体(0.85g)：TCL(50％EtOAc/50％石油醚)Rf0.78；1H NMR(DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，5.70(s，3H)；HPLC-MS m/z257(M+H)+)。
A17：N-(ω-甲硅氧基烷基)酰胺的合成。4-(4-(2-(N-(2-三异丙基甲硅氧基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯胺的合成。
步骤1：4-氯-N-(2-三异丙基甲硅氧基)乙基吡啶-2-甲酰胺
向4-氯-N-(2-羟基乙基)吡啶-2-甲酰胺(按照A2步骤3b制备，1.5g，7.4mmol)的无水DMF(7ml)溶液中加入三异丙基甲硅烷基氯(1.59g，8.2mmol，1.1当量)和咪唑(1.12g，16.4mmol，2.2当量)。形成的黄色溶液室温下搅拌3小时，然后减压浓缩。将残留物分配在水(10ml)和EtOAc(10ml)之间。用EtOAc(3×10ml)萃取水相。合并有机相，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得4-氯-N-(2-三异丙基甲硅氧基)乙基吡啶-2-甲酰胺橙色油状物(2.32g，88％)。不纯化，将该物质直接用于下一步。
Figure C0080268500381
步骤2：4-(4-(2-(N-(2-三异丙基甲硅氧基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯胺
向4-羟基苯胺(0.70g，6.0mmol)的无水DMF(8ml)溶液中一次加入叔丁醇钾(0.67g，6.0mmol，1.0当量)，引起放热。待混合物冷却至室温后，先加入4-氯-N-(2-三异丙基甲硅氧基)乙基吡啶-2-甲酰胺橙色油状物(2.32g，6mmol，1当量)的DMF(4ml)溶液，然后加入K2CO3(0.42g，3.0mmol，0.50当量)。形成的混合物80℃加热过夜。再次加入叔丁醇钾(0.34g，3mmol，0.5当量)，混合物80℃再加热4小时。用冰浴将混合物冷却至0℃，然后缓慢滴加水(约1ml)。用EtOAc(3×10ml)萃取有机层。合并有机层，用饱和NaCl溶液(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。通过柱层析(SiO2，30％EtOAc/70％石油醚)纯化棕色油状残留物，得4-(4-(2-(N-(2-三异丙基甲硅氧基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯胺澄清的亮棕色油状物(0.99g，38％)。
A18：通过2-甲基吡啶的氧化合成2-吡啶羧酸酯。4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺的合成
Figure C0080268500382
步骤1：4-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯
5-羟基-2-甲基吡啶(10.0g，91.6mmol)，1-氟-4-硝基苯(9.8ml，91.6mmol，1.0当量)，K2CO3(25g，183mmol，2.0当量)在DMF(100ml)中形成的混合物回流过夜。将形成的混合物冷却至室温，加入水(200ml)，用EtOAc(3×100ml)萃取。合并有机相，用水(2×100ml)和饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得4-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯棕色固体(12.3g)。
步骤2：4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯的合成
4-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯(1.70g，7.39mmol)和二氧化硒(2.50g，22.2mmol，3.0当量)在吡啶(20ml)的混合物回流5小时，然后冷却至室温。过滤形成的浆料，减压浓缩。将残留物溶于MeOH(100ml)。在溶液中加入浓盐酸(7ml)，回流3小时，冷却至室温并减压浓缩。将残留物分配在EtOAc(50ml)和1NNaOH(50ml)之间。用EtOAc(2×50ml)萃取水层。合并有机相，用水(2×50ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。柱层析(SiO2，50％EtOAc/50％己烷)纯化残留物，得4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯(0.70g)。
步骤3：4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺的合成
4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯(0.50g)和10％Pd/C(0.050g)在EtOAc(20ml)中形成的混合物在氢气氛(气球)下过夜。用Celite_过滤形成的混合物，减压浓缩滤液。通过柱层析((SiO2，70％EtOAc/30％己烷)纯化残留物，得4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺(0.40g)。
A19：ω-磺酰基苯基苯胺的合成。4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯胺的合成
步骤1：4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯：
向4-(4-甲硫基苯氧基)-1-硝基苯(2.0g，7.7mmol)的CH2Cl2(75ml)0℃溶液中缓慢加入m-CPBA(57-86％，4.0g)，室温下搅拌反应5小时。在反应混合物中加入1N NaOH溶液(25ml)。有机相依次用1N NaOH溶液(25ml)，水(25ml)和饱和NaCl溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯固体(2.1g)。
步骤2：4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-苯胺：
按照A18步骤3的方法将4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯还原成苯胺。
B.脲前体的合成
B1：用CDI由苯胺合成异氰酸酯的一般方法。异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯的合成
步骤1：4-溴-3-(三氟甲基)苯胺HCl盐的合成
向4-溴-3-(三氟甲基)苯胺(64g，267mmol)的Et2O(500ml)溶液中滴加HCl溶液(1M的Et2O溶液，300ml)，形成的混合物室温下搅拌16小时。过滤出形成的粉红色-白色沉淀，用Et2O(50ml)洗涤，得4-溴-3-(三氟甲基)苯胺HCl盐(73g，98％)。
Figure C0080268500402
步骤2：异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯的合成
向4-溴-3-(三氟甲基)苯胺HCl盐(36.8g，133mmol)的甲苯(278ml)悬浮液中滴加氯甲酸三氯甲酯，形成的混合物回流18小时。减压浓缩形成的混合物。在残留物中加入甲苯(500ml)，减压浓缩。在残留物中加入CH2Cl2(500ml)，减压浓缩。重复CH2Cl2处理/浓缩步骤，得到琥珀色油状物-20℃放置16小时，得到异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯褐色固体(35.1g，86％)：GC-MS m/z 265(M+)。
C.形成脲的方法
C1a：由异氰酸酮与苯胺反应合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成
0℃，向异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(14.60g，65.90mmol)的CH2Cl2(35ml)溶液中滴加4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(方法A2步骤4，16.0g，65.77mmol)的CH2Cl2(35ml)悬浮液。形成的混合物室温下搅拌72小时。过滤出形成的黄色固体，用CH2Cl2(2×30ml)洗涤，减压(约1mmHg)干燥，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲米色固体(28.5g，93％)：mp.207-209℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，7.16(m，3H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，7.62(m，4H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.49(d，J＝5.5Hz，1H)，8.77(br d，1H)，8.99(s，1H)，9.21(s，1H)；HPLC ES-MS m/z 465(M+H)+)。
C1b：由异氰酸酯与苯胺反应合成脲的一般方法。N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成
0℃，向异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯(方法B1步骤2，8.0g，30.1mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液中滴加4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(方法A2步骤4，7.0g，28.8mmol)的CH2Cl2(40ml)悬浮液。形成的混合物室温下搅拌16小时。过滤出形成的黄色固体，用CH2Cl2(2×50ml)洗涤，40℃减压(约1mmHg)干燥，得N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲浅黄色固体(13.2g，90％)：mp.203-205℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，7.16(m，3H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(m，4H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.49(d，J＝5.5Hz，1H)，8.77(br d，1H)，8.99(s，1H)，9.21(s，1H)；HPLCES-MS m/z 509(M+H)+)。
C1c：由异氰酸酯与苯胺反应合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-甲基-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧)苯基)脲的合成
向2-甲基-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧)苯胺(方法A5；0.11g，0.45mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中加入Et3N(0.16ml)和异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(0.10g，0.45mmol)。形成的棕色溶液室温下搅拌6小时，然后加入水(5ml)。用EtOAc(3×5ml)回萃水相。合并有机相，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-甲基-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧)苯基)脲棕色油状物(0.11g，0.22mmol)：1H-NMR(DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，7.11(d，J＝2.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62(app d，J＝2.6Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(m，4H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.50(d，J＝5.5Hz，1H)，8.78(q，J＝5.2Hz，1H)，9.52(s，1H)；HPLC ES-MS m/z 479(M+H)+)。
C1d：由异氰酸酯与苯胺反应合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲的合成
向异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(2.27g，10.3mmol)的CH2Cl2(308ml)溶液中一次加对苯二胺(3.32g，30.7mmol)。形成的混合物室温下搅拌1小时，加入CH2Cl2(100ml)，减压浓缩。将形成的粉红色固体溶于EtOAc(110ml)和MeOH(15ml)的混合物中，澄清的溶液以0.05N HCl洗涤。减压浓缩有机层，得到不纯的N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲(3.3g)：TLC(100％EtOAc)Rf 0.72。
C1e：由异氰酸酯与苯胺反应合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲的合成
向4-异氰酸基苯甲酸乙酯(3.14g，16.4mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(3.21g，16.4mmol)，溶液在室温下搅拌过夜。形成的浆料以CH2Cl2(50ml)稀释，过滤得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲白色固体(5.93g，97％)：TLC(40％EtOAc/60％己烷)Rf0.44。
C1f：由异氰酸酯与苯胺反应合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲的合成
Figure C0080268500431
向异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(1.21g，5.46mmol)的8ml)溶液中加入4-(3-羧基苯氧基)苯胺(方法A11，0.81g，5.76mmol)，形成的混合物室温搅拌过夜，然后加入MeOH(8ml)，再搅拌2小时。减压浓缩形成的混合物。用1∶1的EtOAc/己烷溶液研制形成的棕色固体，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲米色固体(1.21g，76％)。
C2a：通过苯胺与N，N′-碳酰二咪唑反应，然后加入第二种苯胺来合成脲的一般方法。N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成
Figure C0080268500432
向2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(0.15g)的CH2Cl2(15ml)0℃溶液中加入CDI(0.13g)。1小时内让形成的溶液升至室温，室温下搅拌16小时，然后加入4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(0.18g)。形成的黄色溶液室温下搅拌72小时，然后加入水(125ml)。用EtOAc(2×150ml)萃取水相混合物。合并有机相，用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。研制(90％EtOAc/10％己烷)残留物。过滤收集形成的白色固体，用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液，柱层析(梯度：33％EtOAc/67％己烷至50％EtOAc/50％己烷)纯化留下的油状物，得N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲浅褐色固体(0.098g，30％)：TLC(100％EtOAc)Rf0.62；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，3.96(s，3H)，7.1-7.6和8.4-8.6(m，11H)，8.75(d，J＝4.8Hz，1H)，9.55(s，1H)；FAB-MS m/z 461((M+H)+)。
C2b：通过苯胺与N，N′-碳酰二咪唑反应，然后加入第二种苯胺来合成脲的一般方法。作为N，N′-碳酰二咪唑反应副产物的对称脲。二(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成
Figure C0080268500441
0℃，边搅拌3-氨基-2-甲氧基喹啉(0.14g)的无水CH2Cl2(15ml)溶液，边向其中加入CDI(0.13g)。1小时内，让形成的溶液升至室温，室温下搅拌16小时。形成的混合物与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(0.18g)反应。形成的溶液室温下搅拌72小时，然后加入水(125ml)。用EtOAc(2×150ml)萃取水相混合物。合并有机相，用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。研制(90％EtOAc/10％己烷)残留物。过滤收集形成的白色固体，用EtOAc洗涤，得二(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲(0.081g，44％)：TLC(100％EtOAc)Rf 0.50；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(d，J＝5.1Hz，6H)，7.1-7.6(m，12H)，8.48(d，J＝5.4Hz，1H)，8.75(d，J＝4.8Hz，2H)，8.86(s，2H)；HPLC ES-MS m/z 513((M+H)+)。
C2c：通过苯胺与异氰酸酮反应来合成脲的一般方法。N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)苯基)脲的合成
Figure C0080268500442
向异氰酸2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酯(0.10g，0.47mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中一次加入5-(4-氨基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮(方法A3步骤3；0.12g，0.47mmol)。形成的混合物搅拌12小时，然后加入CH2Cl2(10ml)和MeOH(5ml)。形成的混合物依次用1N HCl溶液(15ml)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(1，3-二氧代异吲哚-5-基氧)苯基)脲白色固体(0.2g，96％)：TLC(70％EtOAc/30％己烷)Rf0.50；1H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(s，3H)，7.31-7.10(m，6H)，7.57(d，J＝9.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，8.53(br s，2H)，9.57(s，1H)，11.27(br s，1H)；HPLC 472.0((M+H)+，100％)。
C2d：通过苯胺与N，N′-碳酰二咪唑反应，然后加入第二种苯胺来合成脲的一般方法。N-(5-叔丁基)-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成
搅拌CDI(0.21g，1.30mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液，同时一次加入5-(叔丁基)-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺(方法A4，步骤2；0.30g，1.24mmol)。形成的溶液室温搅拌4小时，然后一次加入4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(0.065g，0.267mmol)。形成的混合物36℃加热过夜，然后冷却至室温，用EtOAc(5ml)稀释。形成的混合物依次用水(15ml)和1N HCl溶液(15ml)洗涤，硅胶(50g)过滤，得N-(5-叔丁基)-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲黄色固体(0.033g，24％)：TLC(40％EtOAc/60％己烷)Rf 0.24；1H-NMR(丙酮-d6)δ1.37(s，9H)，1.89(s，6H)，2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，5.83(s，2H)，6.87-7.20(m，6H)，7.17(dd，1H)，7.51-7.58(m，3H)，8.43(d，J＝5.4Hz，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.80(brs，2H；HPLC ES-MS 512((M+H)+，100％)。
C3：用三光气合成二苯基脲的组合方法
将有待偶联的苯胺之一溶于二氯甲烷(0.10M)。将该溶液(0.5ml)加入8ml试管中的二氯甲烷(1ml)中。向其中加入碳酸二(三氯甲酯)(0.12M的二氯甲烷溶液，0.2ml，0.4当量)，然后加入二异丙基乙基胺(0.35M的二氯甲烷溶液，0.2ml，1.2当量)。该试管加盖80℃加热5小时，约10小时后冷却至室温。加入第二种苯胺(0.10M，0.5ml，1.0当量)，然后加入二异丙基乙基胺(0.35M的二氯甲烷溶液，0.2ml，1.2当量)。形成的混合物80℃加热4小时，冷却至室温，加入MeOH(0.5ml)。形成的混合物减压浓缩，产物通过反相HPLC纯化。
C4：通过一种苯胺先与光气反应，然后加入第二种苯胺来合成脲的一般方法。N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲
Figure C0080268500461
0℃，搅拌光气的CH2Cl2(20ml)溶液(1.9M的甲苯溶液，2.07ml，0.21g，1.30mmol)，同时加入吡啶(0.32ml)，然后加入2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(0.75g)。让该黄色溶液升至室温，期间形成沉淀。黄色混合物搅拌1小时，然后减压浓缩。形成的固体用甲苯(20ml)处理，然后加入4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(按照方法A2制备，0.30g)，形成的悬浮液80℃加热20小时，然后冷却至室温。形成的混合物用水(100ml)稀释，然后用碳酸氢钠(2-3ml)调成碱性。用EtOAc(2×250ml)萃取该碱性溶液。有机层分别用饱和NaCl溶液洗涤，然后合并，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将形成的粉红色-棕色残留物溶于MeOH，吸附到SiO2(100g)上。柱层析(300g，SiO2；梯度：1％Et3N/33％EtOAc/66％己烷至1％Et3N/99％EtOAc至1％Et3N/20％MeOH/79％EtOAc)，然后45℃减压浓缩，得到温热的浓EtOAc溶液，经己烷(10ml)处理后，缓慢形成晶体，即N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)脲(0.44g)：TLC(1％Et3N/99％EtOAc)Rf0.40。
D.脲的相互转化
D1a：ω-氨基苯基脲向ω-(芳酰基氨基)苯基脲的转化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲的合成
向4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲(方法C1d；0.050g，1.52mmol)，间苯二甲酸一甲酯(0.25g，1.38mmol)，HOBT·H2O(0.41g，3.03mmol)和N-甲基吗啉(0.33ml，3.03mmol)的DMF(8ml)溶液中加入EDCI·HCl(0.29g，1.52mmol)。形成的混合物室温下搅拌过夜，用EtOAc(25ml)稀释，依次用水(25ml)和饱和NaHCO3溶液(25ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩。形成的固体经EtOAc溶液(80％EtOAc/20％己烷)研制，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲(0.27g，43％)：mp121-122；TLC(80％EtOAc/20％己烷)Rf0.75。
D1b：ω-羧基苯基脲向ω-(芳基氨基甲酰基)苯基脲的转化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲基氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基苯基)脲的合成
0℃，向N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲(0.14g，0.48mmol)，3-甲基氨基甲酰基苯胺(0.080g，0.53mmol)，HOBT·H2O(0.14g，1.07mmol)和N-甲基吗啉(0.5ml，1.07mmol)的DMF(3ml)溶液中加入EDCI·HCl(0.10g，0.53mmol)。让形成的混合物升至室温，搅拌过夜。在形成的混合物中加入水(10ml)，用萃取。减压浓缩有机层。将形成的黄色固体溶于EtOAc(3ml)，然后用硅胶(17g，梯度：70％EtOAc/30％己烷至10％MeOH/90％EtOAc)，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲基氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基苯基)脲(0.097g，41％)：mp225-229；TLC(100％EtOAc)Rf0.23。
D1c：ω-羧基苯基脲向ω-(芳基氨基甲酰基)苯基脲转化的组合方法。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(N-(3-(N-(3-吡啶基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基苯基)脲的合成
N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲(方法C1f；0.030g，0.067mmol)和N-环己基-N′-(甲基聚苯乙烯)碳二亚胺(55mg)在1，2-二氯甲烷(1ml)中形成混合物，加入3-氨基吡啶的CH2Cl2溶液(1M；0.074ml，0.074mmol)。(如果不溶解或出现混浊，可加入少量DMSO)。形成的混合物在36℃加热过夜。然后向混浊的反应液中加入THF(1ml)，继续加热18小时。向形成的混合物中加入聚(4-(异氰酸基甲基)苯乙烯)(0.040g)，形成的混合物36℃搅拌72小时，然后冷却至室温，过滤。用硅胶(1g)过滤形成的溶液。减压浓缩得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(N-(3-(N-(3-吡啶基)氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基)苯基)脲(0.024g，59％)：TLC(70％EtOAc/30％己烷)Rf0.12。
D2：ω-烷氧羰基芳基脲向ω-氨基甲酰基芳基脲的转化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲基氨基甲酰基苯基)羧基氨基苯基)脲的合成。
Figure C0080268500482
向N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧羰基苯基)羧基氨基苯基)脲样品(0.17g，0.34mmol)中加入甲基胺(2M的THF溶液；1ml，1.7mmol)，形成的混合物室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲基氨基甲酰基苯基)羧基氨基苯基)脲白色固体：mp.247；TLC(100％EtOAc)Rf0.35。
D3：ω-烷氧羰基芳基脲向ω-羧基羰基芳基脲的转化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-羧基苯基)脲的合成。
向N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲(方法C1e；5.93g，15.3mmol)的MeOH(75ml)浆料中加入KOH水溶液(2.5N，10ml，23mmol)。形成的混合物回流加热12小时，冷却至室温，减压浓缩。用水(50ml)稀释残留物，然后用1N HCl溶液调至pH2-3。收集形成的固体，减压干燥，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-羧基苯基)脲白色固体(5.05g，92％)。
D4：ω-烷氧基酯向ω-烷基酰胺的转化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲的合成。
Figure C0080268500491
步骤1：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-羧基吡啶基)氧苯基)脲的合成
由异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧苯胺(方法A14，步骤2)，按照方法C1a制备N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧苯基)脲。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧苯基)脲(0.26g，0.56mmol)的MeOH(10ml)悬浮液用KOH(0.14g，2.5mmol)水(1ml)溶液处理，室温下搅拌1小时。得到的混合物用1N HCl溶液调至pH5。滤出形成的沉淀，用水洗涤。将所得固体溶液EtOH(10ml)，减压浓缩形成的溶液。EtOH/浓缩过程重复两次，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-羧基吡啶基)氧苯基)脲(0.18g，71％)。
步骤2：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲的合成
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-羧基吡啶基)氧苯基)脲(0.050g，0.011mmol)，N，N-二甲基乙二胺(0.22mg，0.17mmol)，HOBT(0.028g，0.17mmol)，N-甲基吗啉(0.035g，0.28mmol)和EDCI·HCL(0.032g，0.17mmol)在DMF(2.5ml)形成的混合物室温下搅拌过夜。将形成的溶液分配在EtOAc(50ml)和水(50ml)之间。有机相用水(35ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残留物溶于少量二氯甲烷(约2ml)。向形成的溶液中滴加Et2O，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲白色沉淀(0.48g，84％：1H NMR(DMSO-d6)δ2.10(s，6H)，3.26(s，H)，7.03(d，2H)，7.52(d，2H)，7.60(m，3H)，8.05(s，1H)，8.43(s，1H)，8.58(t，1H)，8.69(s，1H)，8.90(s，1H)，9.14(s，1H)；PHLC ES-MS m/z 522((M+H)+)。
D5：N-(ω-甲硅烷氧基烷基)酰胺去保护的一般方法。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-(2-(N-(2-羟基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯基)脲的合成
Figure C0080268500501
向N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-(2-(N-(2-三异丙基甲硅烷氧基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯基)脲(按方法C1a制备；0.25g，0.37mmol)的无水THF(2ml)溶液中加入氟化四丁基铵(1.0M的THF溶液；2ml)。混合物室温下搅拌5分钟，然后用水处理(10ml)。用EtOAc(3×10ml)萃取该水性混合物。合并有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。柱层析纯化残留物(SiO2：梯度：100％己烷至40％EtOAc/60％己烷)，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-(2-(N-(2-羟基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯基)脲白色固体(0.019g，10％)。
                        范例化合物的合成
                       (化合物特性见各表)
化合物1：4-(3-N-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺，按方法A13制备。按方法C3，3-叔丁基苯胺与碳酸二(三氯甲酯)反应，再与4-(3-N-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物2：4-氟-1-硝基苯与对羟基乙酰苯按照方法A13步骤1反应，得4-(4-乙酰基苯氧基)-1-硝基苯。按照方法A13步骤4还原4-(4-乙酰基苯氧基)-1-硝基苯，得4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺。按照方法C3，3-叔丁基苯胺与碳酸二(三氯甲酯)反应，再与4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物3：按照方法C2d，3-叔丁基苯胺与CDI反应，再与4-(3-N-甲基氨基甲酰基-4-甲氧基苯氧基)苯胺(按照方法A8制得)反应，形成脲。
化合物4：按照方法B1，将5-叔丁基-2-甲氧基苯胺转化成异氰酸5-叔丁基-2-甲氧基苯酯。按方法A13制备的4-(3-N-甲基氨基甲酰基)苯胺与该异氰酸酯按照方法C1a反应，形成脲。
化合物5：按照方法C2d，5-叔丁基-2-甲氧基苯胺与CDI反应，接着与按照方法A8制得的4-(3-N-甲基氨基甲酰基-4-甲氧基苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物6：按方法A3制备5-(4-氨基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮。按方法2d，5-叔丁基-2-甲氧基苯胺与CDI反应，再与5-(4-氨基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮反应，形成脲。
化合物7：按方法A12合成4-(1-氧代异吲哚-5-基氧)苯胺。按方法2d，5-叔丁基-2-甲氧基苯胺与CDI反应，再与4-(1-氧代异吲哚-5-基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物8：按方法A13合成4-(3-N-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺。按方法C2a，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺与CDI反应，再与4-(3-N-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物9：按方法A3步骤2，4-羟基乙酰苯与2-氯-5-硝基吡啶反应，形成4-(4-乙酰基苯氧基)-5-硝基吡啶。按方法A8步骤4，将4-(4-乙酰基苯氧基)-5-硝基吡啶还原成4-(4-乙酰基苯氧基)-5-氨基吡啶。按方法B1，将2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1，该异氰酸酯与4-(4-乙酰基苯氧基)-5-氨基吡啶反应，形成脲。
化合物10：按方法A13步骤1，4-氟-1-硝基苯与对羟基乙酰苯反应，形成4-(4-乙酰基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步骤4，将4-(4-乙酰基苯氧基)-1-硝基苯还原成4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺。按方法C3，5-(三氟甲基)-2-甲氧基丁基苯胺与碳酸二(三氯甲酯)反应，然后与4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物11：按方法A2步骤3a合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，与3-氨基苯酚按方法A2步骤4，用DMAC代替DMF，反应形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C4，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺与光气反应，再与3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物12：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl盐与氨反应，形成4-氯-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步骤4，用DMAC代替DMF，4-氯-2-吡啶甲酰胺与3-氨基苯酚反应，形成3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C2a，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺与光气反应，再与3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物13：按方法A2步骤3b合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步骤4，用DMAC代替DMF，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚反应，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C2a，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺与CDI反应，然后与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物14：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl盐与氨气反应，形成4-氯-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步骤4，用DMAC代替DMF，4-氯-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚反应，形成4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C4，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺与光气反应，再与4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物15：按照方法C2d，5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺与CDI反应，然后与按方法A8制备的4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物16：按方法A5合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-甲基苯胺。按方法B1将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1c，该异氰酸酯与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-甲基苯胺反应，形成脲。
化合物17：按方法A6合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺。按方法B1将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，该异氰酸酯与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺反应，形成脲。
化合物18：按方法A2步骤4，5-氨基-2-甲基苯酚与按方法A2步骤3b合成的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反应，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺。按方法B1将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，该异氰酸酯与3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺反应，形成脲。
化合物19：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯与乙基胺反应。按方法A2步骤4，形成的4-氯吡啶-N-乙基-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚反应，形成4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，该异氰酸酯与4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物20：按方法A2步骤4，4-氨基-2-氯苯酚与按方法A2步骤3b合成的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反应，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法B1将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，该异氰酸酯与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反应，形成脲。
化合物21：按方法A19步骤1，将4-(4-甲基硫代苯氧基)-1-硝基苯氧化成4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A19步骤2，将该硝基苯还原成4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯胺。按方法C1a，异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯与4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物22：按方法A15步骤4，将4-(3-氨基甲酰基苯氧基)-1-硝基苯还原成4-(3-氨基甲酰基苯氧基)苯胺。按方法C1a，异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯与4-(3-氨基甲酰基苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物23：按方法A3合成5-(4-氨基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮。按方法B1将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，该异氰酸酯与5-(4-氨基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮反应，形成脲。
化合物24：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯与二甲基胺反应。按方法A2步骤4，形成的4-氯-N，N-二甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚反应，形成4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，该异氰酸酯与4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物25：按方法A12合成4-(1-氧代异吲哚-5-基氧)苯胺。按方法C2d，5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺与CDI反应，然后与4-(1-氧代异吲哚-5-基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物26：按方法A13步骤1，4-羟基乙酰苯与4-氟硝基苯反应形成4-(4-乙酰基苯氧基)硝基苯。按方法A13步骤4，将该硝基苯还原成4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺，再按方法A16转化成4-(4-(1-(N-甲氧基)亚氨基乙基)苯氧基苯胺HCl盐。按方法B1将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，该异氰酸酯与4-(4-(1-(N-甲氧基)亚氨基乙基)苯氧基苯胺HCl盐反应，形成脲。
化合物27：按方法A2步骤3b，合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步骤4，该氯吡啶与4-氨基苯酚反应，形成4-(4-(2-(N，-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法B1将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，该异氰酸酯与4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反应，形成脲。
化合物28：按方法A9合成5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基异吲哚-1，3-二酮。按方法B1将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，该异氰酸酯与5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基异吲哚-1，3-二酮反应，形成脲。
化合物29：按方法A2步骤3b，合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步骤4，该氯吡啶与3-氨基苯酚反应，形成3-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法B1将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，该异氰酸酯与3-(4-(2-(N，-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反应，形成脲。
化合物30：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯与异丙基胺反应。按方法A2步骤4，形成的4-氯-N-异丙基-2-吡啶甲酰胺。按方法B1将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯，与4-氨基苯酚反应，生成4-(2-(N-异丙基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基)苯胺。按方法C1a，该异氰酸酯与4-(2-(N-异丙基-氨基甲酰基-4-吡啶氨基)苯胺反应，形成脲。
化合物31：按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法B1，将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，该异氰酸酯与4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。按方法4D步骤1皂化N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步骤2，所得酸与4-(2-氨基乙基)吗啉偶联，形成酰胺。
化合物32：按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法B1，将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，该异氰酸酯与4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。按方法4D步骤1皂化N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步骤2，所得酸与甲基胺偶联，形成酰胺。
化合物33：按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法B1，将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，该异氰酸酯与4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。按方法4D步骤1皂化N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步骤2，所得酸与N，N-二甲基乙二胺偶联，形成酰胺。
化合物34：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，该异氰酸酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之与3-氨基吡啶偶联。
化合物35：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，该异氰酸酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之与N-(4-氟苯基)哌嗪偶联。
化合物36：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，该异氰酸酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之与4-氟苯胺偶联。
化合物37：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，该异氰酸酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之与4-(二甲基氨基)苯胺偶联。
化合物38：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，该异氰酸酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之与5-氨基-2-甲氧基吡啶偶联。
化合物39：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，该异氰酸酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之与4-吗啉基苯胺偶联。
化合物40：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，将5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺转化为异氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，该异氰酸酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之与N-(2-吡啶基)哌嗪偶联。
化合物41：按方法A13合成4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯胺。按方法C3，将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸酯，然后与4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯胺反应形成脲。
化合物42：按方法A2合成4-(2-N-甲基氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(2-N-甲基氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物43：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl盐与氨反应，形成4-氯-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步骤4，4-氯-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚反应，形成4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物44：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl盐与氨反应，形成4-氯-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步骤4，4-氯-2-吡啶甲酰胺与3-氨基苯酚反应，形成3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物45：按方法A2步骤3a合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，然后胺方法A2步骤4与3-氨基苯酚反应，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与3-(2-(N-甲基氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物46：按方法A3合成5-(4-氨基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与5-(4-氨基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮反应，形成脲。
化合物47：按方法A5合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-甲基苯胺。按方法C1c，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与5-(4-氨基苯氧基)异吲哚-1，3-二酮反应，形成脲。
化合物48：按方法A15合成4-(3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基氧)苯胺。按方法C1c，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物49：按方法A6合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺。按方法C1c，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺反应，形成脲。
化合物50：按方法A2步骤4，5-氨基-2-甲基苯酚与按方法A2步骤3b制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反应，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺。按方法C1c，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺反应，形成脲。
化合物51：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯与乙基胺反应。形成的4-氯-N-乙基-2-吡啶甲酰胺按照方法A2步骤4与4-氨基苯酚反应，形成4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物52：按方法A2步骤4，4-氨基-2-氯苯酚与按方法A2步骤3b制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反应，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反应，形成脲。
化合物53：按方法A19步骤1，将4-(4-甲基硫代苯氧基)-1-硝基苯氧化成4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A19步骤2将该硝基苯还原成4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物54：按方法A15步骤1，4-溴苯磺酰氯与甲基胺反应，形成N-甲基-4-溴苯磺酰胺。按方法A15步骤2，N-甲基-4-溴苯磺酰胺与苯酚偶联成4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)苯。按方法A15步骤3，将4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)苯转化为4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)-1-硝基苯。按方法A15步骤4，将4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)-1-硝基苯还原成4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物55：按方法A18步骤1，5-羟基-2-甲基吡啶与1-氟-4-硝基苯偶联形成4-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯。根据不同的羧酸氧化该甲基吡啶，然后按方法A18步骤2，酯化成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯。按方法A18步骤3，将该硝基苯还原成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，该硝基苯与异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯反应，形成脲。
化合物56：按方法A18步骤1，5-羟基-2-甲基吡啶与1-氟-4-硝基苯偶联形成4-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯。根据不同的羧酸氧化该甲基吡啶，然后按方法A18步骤2，酯化成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯。按方法A18步骤3，将该硝基苯还原成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，该苯胺与异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯反应，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-甲氧基羰基)-5-吡啶基氧)苯基)脲。按方法D2，该甲酯与甲基胺反应，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-甲氧基氨基甲酰基)-5-吡啶基氧)苯基)脲。
化合物57：按步骤C1d制备N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲。按方法D1a，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲与间苯二甲酸一甲酯偶联，形成脲。
化合物58：按步骤C1d制备N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲。按方法D1a，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲与间苯二甲酸一甲酯偶联，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲。按方法D2，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲与甲基胺反应，形成相应的甲基酰胺。
化合物59：按方法A2步骤3，4-氯吡啶-2-羰基氯与二甲基胺反应。形成的4-氯-N-二甲基-2-吡啶甲酰胺按照方法A2步骤4与4-氨基苯酚反应，形成4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物60：按方法A13步骤1，4-羟基乙酰苯与4-氟硝基苯反应，形成4-(4-乙酰基苯氧基)硝基苯。按方法13步骤4，将该硝基苯还原成4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺，再按方法A16转化为4-(4-(1-(N-甲氧基)亚氨基乙基)苯氧基苯胺HCl盐。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物61：按方法A13步骤2合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步骤3，4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯与4-(2-氨基乙基)吗啉偶联，形成4-(3-(N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步骤4，将4-(3-(N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯还原成4-(3-(N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-(N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物62：按方法A13步骤2合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步骤3，4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯与1-(2-氨基乙基)吡啶偶联，形成4-(3-(N-(2-吡啶基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步骤4，将4-(3-(N-(2-吡啶基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯还原成4-(3-(N-(2-吡啶基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-(N-(2-吡啶基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物63：按方法A13步骤2合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步骤3，4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯与四氢糠胺偶联，形成4-(3-(N-(2-四氢呋喃基甲基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步骤4，将4-(3-(N-(2-四氢呋喃基甲基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯还原成4-(3-(N-(2-四氢呋喃基甲基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-(N-(2-四氢呋喃基甲基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物64：按方法A13步骤2合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步骤3，4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯与2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷偶联，形成4-(3-(N-((1-甲基吡咯烷基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步骤4，将4-(3-(N-((1-甲基吡咯烷基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯还原成4-(3-(N-((1-甲基吡咯烷基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-(N-((1-甲基吡咯烷基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺反应，形成脲。
化合物65：按方法A2步骤3b合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步骤4，该氯吡啶与4-氨基苯硫酚反应，形成4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反应，形成脲。
化合物66：按方法A2步骤3b，4-氯-2-羰基氯与异丙基胺反应。按方法A2步骤4，形成的4-氯-N-异丙基-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚反应，形成4-(2-(N-异丙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N-异丙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物67：按方法C1e合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲。按方法D3，皂化N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-羧基苯基)脲。按方法D1b，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-羧基苯基)脲与3-甲基氨基甲酰基苯胺偶联，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-(3-甲基氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基苯基)脲。
化合物68：按方法A9合成5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基异吲哚-1，3-二酮。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基异吲哚-1，3-二酮反应，形成脲。
化合物69：按方法A2步骤3合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步骤4，该氯吡啶与3-氨基苯硫酚反应，形成3-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与3-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反应，形成脲。
化合物70：按方法A10合成4-(2-(N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯与4-(2-(N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基)苯胺反应，形成脲。
化合物71：按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。按方法D4步骤1皂化N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，相应的酸与4-(2-氨基乙基)吗啉偶联形成酰胺。
化合物72：按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。按方法D4步骤1皂化N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步骤2，相应的酸与甲基胺偶联形成酰胺。
化合物73：按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。按方法D4步骤1皂化N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步骤2，相应的酸与N，N-二甲基乙二胺偶联形成酰胺。
化合物74：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl盐与2-羟基乙基胺反应，形成4-氯-N-(2-三异丙基甲硅烷基氧)乙基吡啶-2-甲酰胺。按方法A17，4-氯-N-(2-三异丙基甲硅烷基氧)乙基吡啶-2-甲酰胺与三异丙基甲硅烷基氯反应，然后与4-氨基苯酚反应，形成4-(4-(2-(N-(2-三异丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基吡啶基氧苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(4-(2-(N-(2-三异丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基吡啶基氧苯反应，形成N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基-N′-4-(4-(2-(N-(2-三异丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基吡啶基氧苯基)脲。
化合物75：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应形成脲，再按方法D1c，与3-氨基吡啶偶联。
化合物76：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应形成脲，再按方法D1c，与N-(4-乙酰基苯基)哌嗪偶联。
化合物77：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应形成脲，再按方法D1c，与4-氟苯胺偶联。
化合物78：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应形成脲，再按方法D1c，与4-(二甲基氨基)苯胺偶联。
化合物79：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应形成脲，再按方法D1c，与N-苯基乙二胺偶联。
化合物80：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应形成脲，再按方法D1c，与2-甲氧基乙基胺偶联。
化合物81：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应形成脲，再按方法D1c，与5-氨基-2-甲氧基吡啶偶联。
化合物82：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应形成脲，再按方法D1c，与4-吗啉基苯胺偶联。
化合物83：按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(3-羧基苯氧基)苯胺反应形成脲，再按方法D1c，与N-(2-吡啶基)哌嗪偶联。
化合物84：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl盐与2-羟基乙基胺反应，形成4-氯-N-(2-三异丙基甲硅烷基氧)乙基吡啶-2-甲酰胺。按方法A17，4-氯-N-(2-三异丙基甲硅烷基氧)乙基吡啶-2-甲酰胺与三异丙基甲硅烷基氯反应，然后与4-氨基苯酚反应，形成4-(4-(2-(N-(2-三异丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基吡啶基氧苯胺。按方法C1a，异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯与4-(4-(2-(N-(2-三异丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯反应，形成N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基-N′-4-(4-(2-(N-(2-三异丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯基)脲。该脲按方法D5去保护，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基-N′-4-(4-(2-(N-(2-羟基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯基)脲。
化合物85：按方法A2合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1，将4-溴-3-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物86：按方法A6合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺。按方法B1，将4-溴-3-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺反应，形成脲。
化合物87：按方法A2步骤4，4-氨基-2-氯苯酚与按方法A2步骤3制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反应，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法B1，将4-溴-3-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反应，形成脲。
化合物88：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯与乙基胺反应。按方法A2步骤4，形成的4-氯-N-乙基-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚反应，形成4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法B1，将4-溴-3-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反应，形成脲。
化合物89：按方法A2步骤3a合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，然后按方法A2步骤4与3-氨基苯酚反应，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1，将4-溴-3-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯与3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物90：然后按方法A2步骤4，5-氨基-2-甲基苯酚与按方法A2步骤3b制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反应，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺。按方法B1，将4-溴-3-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯与3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺反应，形成脲。
化合物91：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯与二甲基胺反应。按方法A2步骤4，形成的4-氯-N，N-二甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚反应，形成4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1，将4-溴-3-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物92：按方法A2步骤3b合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步骤4，该氯吡啶与4-氨基苯硫酚反应，形成4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法B1，将4-溴-3-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯与4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反应，形成脲。
化合物93：按方法A2步骤3b合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步骤4，该氯吡啶与3-氨基苯硫酚反应，形成3-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法B1，将4-溴-3-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯与3-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反应，形成脲。
化合物94：按方法A10合成4-(2-(N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶基氧)苯胺。按方法B1，将4-溴-3-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物95：按方法A2合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，将4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物96：按方法A6合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，将4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺反应，形成脲。
化合物97：按方法A2步骤4，4-氨基-2-氯苯酚与按方法A2步骤3b制得的4-氯-2-吡啶甲酰胺反应，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，将4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反应，形成脲。
化合物98：按方法A2步骤3a制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与按方法A2步骤4与3-氨基苯酚反应，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，将4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯与3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物99：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯与乙基胺反应。按方法A2步骤4，形成的4-氯-N-乙基-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚反应，形成4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，将4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物100：按方法A2步骤3b，4-氯吡啶-2-羰基氯与二甲基胺反应。按方法A2步骤4，形成的4-氯-N，N-二甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚反应，形成4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，将4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺转化为异氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，异氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯与4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物101：按方法A2步骤3a合成的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，按方法A2步骤4，与3-氨基苯酚反应，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A1合成2-氨基-3-甲氧基萘。按方法C3，2-氨基-3-甲氧基萘与碳酸二(三氯甲酯)反应，再与3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物102：按方法A2合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A4合成5-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺。按方法C2d，5-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺先与CDI反应，然后与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成脲。
化合物103：按方法A2步骤3b合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。按方法A2步骤4，用DMAC代替DMF，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氨基苯酚反应，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C2d，3-氨基-2-甲氧基喹啉先与CDI反应，然后与4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反应，形成二(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲。
以下表中所列是按照以上详细说明的实施例合成的化合物。
表1-6中的化合物是根据以上一般方法制备的，具体过程参见上文，特征参见表格。
表1 3-叔丁基苯基脲
表2：5-叔丁基-2-甲氧基苯基脲
Figure C0080268500652
Figure C0080268500661
表3：5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基脲
Figure C0080268500662
Figure C0080268500671
Figure C0080268500681
表4：3-(三氟甲基)-4-氯苯基脲
Figure C0080268500692
Figure C0080268500711
表5：3-(三氟甲基)-4-溴苯基脲
Figure C0080268500741
表6：5-(三氟甲基)-4-氯-2-甲氧基苯基脲
表7：其他脲
Figure C0080268500751
如果用概括或具体所述的反应试剂和/或反应条件替换以上实施例所用的那些，可同样成功获得类似的结果。
根据以上所述，本领域熟练技术人员不能发现本发明的实质性特定，并可在本发明精神和范围内进行各种修改，从而适应不同的用途和情况。

Claims (42)

1.一种化合物，是
A)通式I所示的化合物或其药学上认可的盐：
                       A-D-B          (I)
其中，D是-NH-C(O)-NH-，
A是通式为-L-M-L1，
其中L是非取代或取代的苯基，取代基选自卤素和C1-10烷基，
L1是-C(O)Rx取代的吡啶基，
M是一个或多个桥连基，选自-O-或-S-，
Rx是NRaRb，其中的Ra和Rb各自是：
a)氢，
b)C1-10烷基，
c)羟基取代的C1-10烷基，
d)含1-3个N，S或O的杂原子的C3-12环烷基，或
e)-OSi(Rf)3，Rf是C1-10烷基，
B是非取代或取代苯基，取代基选自卤素，Wn，n＝0-3，W选自：
a)C1-10烷基，
b)C1-10烷氧基，
c)C1-10卤代烷基
d)含1-3个N，S或O杂原子的C3-12杂芳基，该杂芳基可被C1-10烷基取代；B)N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基-苯基)-N′-(4-(2-(N-(2-二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲或其药学上认可的盐；或
C)N-(5-(三氟甲基)-4-氯-苯基)-N′-(4-(2-(N-(2-二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲或其药学上认可的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，通式I中的B是取代苯基，取代基选自：C1-10烷基，C1-10烷氧基或C1-10卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，通式I中的B是1-3取代的苯基，取代基选自氯，溴，氟，三氟甲烷基，甲氧基和叔丁基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，L是非取代的苯基或卤代苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，L是1-3取代或非取代苯基，取代基选自氯或甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中的M是-O-。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中的M是-O--。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中的M是-O-。
9.根据权利要求4所述的化合物，其中的M是-O-。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，Ra和Rb各自是H或C1-10烷基。
11.根据权利要求3所述的化合物，其中，Ra和Rb各自是氢或C1-10烷基。
12.根据权利要求6所述的化合物，其中，Ra和Rb各自是氢或C1-10烷基。
13.根据权利要求7所述的化合物，其中，Ra和Rb各自是氢或C1-10烷基。
14.根据权利要求8所述的化合物，其中，Ra和Rb各自是氢或C1-10烷基。
15.根据权利要求9所述的化合物，其中，Ra和Rb各自是氢或C1-10烷基。
16.根据权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
                      A-D-B       (I)
其中，D是-NH-C(O)-NH-，
A的通式为-L-M-L1，其中，
L是非取代或1-3取代的苯基，取代基选自甲基或卤素，
L1是-C(O)NRaRb取代的吡啶基，
M选自-O-，-S-，
其中，Ra和Rb各自是：氢，C1-10烷基或羟基取代的C1-10烷基，
B是非取代或取代的苯基，取代基选自卤素，Wn，n＝0-3，W选自：C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤代或C1-10烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
                      A-D-B       (I)
其中，D是-NH-C(O)-NH-，
A的通式是-L-M-L1，其中，
L是苯基，
M是-O-，
L1是-C(O)NRaRb取代的吡啶基，
Ra和Rb各自是：氢或C1-10烷基，
B是取代苯基，取代基选自：卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基或C1-10卤代烷基。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中的Ra和Rb各自是H或C1-10烷基。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中的Ra和Rb各自是H或C1-10烷基。
20.根据权利要求1所述通式I化合物及其药学上认可的盐，所述盐选自：
a)无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸，对甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸，马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸；
b)有机和无机碱的酸式盐，所述阳离子选自：碱金属阳离子，碱土金属阳离子，铵阳离子，脂族基取代的铵阳离子，和芳香基取代的铵阳离子。
21.根据权利要求16所述通式I化合物及其药学上认可的盐，所述盐选自：
a)无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸，对甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸，马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸；
b)有机和无机碱的酸式盐，所述阳离子选自：碱金属阳离子，碱土金属阳离子，铵阳离子，脂族基取代的铵阳离子，和芳香基取代的铵阳离子。
22.根据权利要求17所述的通式I化合物及其药学上认可的盐，所述盐选自：
a)无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸，对甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸，马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸；
b)有机和无机碱阳离子的酸式盐，所述阳离子选自：碱金属阳离子，碱土金属阳离子，铵阳离子，脂族基取代的铵阳离子，和芳香基取代的铵阳离子。
23.一种治疗癌症的药物组合物，包含权利要求1所述通式I所示的化合物或其药学上认可的盐，以及生理学上认可的载体。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，包含权利要求3所述的通式I所示化合物。
25.根据权利要求23所述的药物组合物，包含权利要求16所述的通式I所示的化合物。
26.根据权利要求23所述的药物组合物，包含权利要求17所述的通式I所示的化合物。
27.根据权利要求1所述的化合物，选自：
以下2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基脲：
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基硫)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(2-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲，
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(3-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲；
以下4-氯-3-(三氟甲基)苯基脲：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；
以下4-溴-3-(三氟甲基)苯基脲：
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基硫)苯基)脲，
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲，
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲；
以下2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基脲：
N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲，
N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲。
28.根据权利要求27所述的通式I化合物及其药学上认可的盐，所述盐选自：
a)无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸，对甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸，马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸；
b)有机和无机碱阳离子的酸式盐，所述阳离子选自：碱金属阳离子，碱土金属阳离子，铵阳离子，脂族基取代的铵阳离子，和芳香基取代的铵阳离子。
29.权利要求1所述通式I所示的化合物用于制造抑制raf激酶所介导癌细胞生长的药物的用途。
30.权利要求3所述通式I所示的化合物用于制造抑制raf激酶所介导癌细胞生长的药物的用途。
31.权利要求16所述通式I所示的化合物raf激酶所介导癌细胞生长的药物的用途。
32.权利要求17所述通式I所示的化合物用于制造抑制raf激酶所介导癌细胞生长的药物的用途。
33.根据权利要求29所述的用途，所述化合物选自：
以下2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基脲：
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基硫)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(2-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲，
N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(3-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲；
以下4-氯-3-(三氟甲基)苯基脲：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；
以下4-溴-3-(三氟甲基)苯基脲：
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基硫)苯基)脲，
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲，
N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲；
以下2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基脲：
N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲，
N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲。
34.根据权利要求1所述的化合物，其中B上的可选取代基选自：甲基，三氟甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异丙基，叔丁基，异丁基，甲氧基，Cl，F。
35.根据权利要求23所述的药物组合物，所述化合物为N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧基)苯基)脲或其药学上认可的盐。
36.根据权利要求23所述的药物组合物，所述化合物为N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧基)苯基)脲或其药学上认可的盐。
37.根据权利要求23所述的药物组合物，所述化合物的药学上认可的盐选自：
a)无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸，对甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸，马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸；
b)有机和无机碱阳离子的酸式盐，所述阳离子选自：碱金属阳离子，碱土金属阳离子，铵阳离子，脂族基取代的铵阳离子，和芳香基取代的铵阳离子。
38.根据权利要求23所述的药物组合物，所述化合物的药学上认可的盐是N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧基)苯基)脲的对苯磺酸盐。
39.根据权利要求23所述的药物组合物，所述化合物的药学上认可的盐是N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧基)苯基)脲的对苯磺酸盐。
40.根据权利要求1所述的化合物，它是N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧基)苯基)脲或其药学上认可的盐。
41.根据权利要求40所述的化合物，它是N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧基)苯基)脲的药学上认可的盐。
42.根据权利要求41所述的化合物，它是N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧基)苯基)脲的对苯磺酸盐。
CNB008026858A 1999-01-13 2000-01-12 用ω－羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂 Expired - Lifetime CN1219764C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587799P 1999-01-13 1999-01-13
US60/115,877 1999-01-13
US25726699A 1999-02-25 1999-02-25
US09/257,266 1999-02-25
US42522899A 1999-10-22 1999-10-22
US09/425,228 1999-10-22

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100895046A Division CN100522934C (zh) 1999-01-13 2000-01-12 用ω-羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1341098A CN1341098A (zh) 2002-03-20
CN1219764C true CN1219764C (zh) 2005-09-21

Family

ID=27381740

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100895046A Expired - Lifetime CN100522934C (zh) 1999-01-13 2000-01-12 用ω-羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂
CNB008026858A Expired - Lifetime CN1219764C (zh) 1999-01-13 2000-01-12 用ω－羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100895046A Expired - Lifetime CN100522934C (zh) 1999-01-13 2000-01-12 用ω-羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂

Country Status (40)

Country Link
JP (2) JP3845792B2 (zh)
KR (3) KR100719166B1 (zh)
CN (2) CN100522934C (zh)
AR (1) AR035310A1 (zh)
AT (2) ATE321027T1 (zh)
AU (1) AU2501600A (zh)
BG (1) BG65945B1 (zh)
BR (2) BRPI0017535B8 (zh)
CA (1) CA2359510C (zh)
CU (1) CU23213A3 (zh)
CY (2) CY2200149T2 (zh)
CZ (2) CZ299125B6 (zh)
DE (4) DE60026822T2 (zh)
DK (1) DK1140840T3 (zh)
DZ (1) DZ3004A1 (zh)
EE (1) EE04913B1 (zh)
EG (1) EG24407A (zh)
ES (2) ES2255971T3 (zh)
GT (2) GT200000002A (zh)
HK (2) HK1045504B (zh)
HR (1) HRP20010580B1 (zh)
HU (2) HU225780B1 (zh)
IL (2) IL144030A0 (zh)
JO (1) JO2373B1 (zh)
LU (1) LU91280I2 (zh)
MA (1) MA26038A1 (zh)
ME (1) MEP36908A (zh)
MY (1) MY138897A (zh)
NL (1) NL300242I2 (zh)
NO (3) NO321059B1 (zh)
NZ (1) NZ556598A (zh)
PA (1) PA8489701A1 (zh)
PL (1) PL215029B1 (zh)
PT (2) PT1690853E (zh)
RS (1) RS51497B (zh)
SK (2) SK285532B6 (zh)
SV (1) SV2001000004A (zh)
TN (1) TNSN00010A1 (zh)
TR (1) TR200102020T2 (zh)
TW (1) TWI269791B (zh)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1580188T3 (da) 2002-02-11 2012-02-06 Bayer Healthcare Llc Forbindelser af arylurea som kinaseinhibitorer
TW200406374A (en) * 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
WO2005075425A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Merck Patent Gmbh Substituted bisarylurea derivatives as kinase inhibitors
TW200530236A (en) * 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
SG155997A1 (en) * 2004-09-29 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Ag Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3- (trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenoxy}-n- methylpyridine-2-carboxamide
DE102005015253A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
US8580798B2 (en) 2005-12-21 2013-11-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
AU2007349284B2 (en) * 2007-03-20 2012-10-04 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009034308A2 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Cipla Limited Process for the preparation of a raf kinase inhibitor and intermediates for use in the process
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN101298427B (zh) * 2008-06-26 2012-03-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 二芳基脲类化合物及其应用
TW201012467A (en) 2008-09-16 2010-04-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor agent containing 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid
CN103254126A (zh) * 2008-09-19 2013-08-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
CN101362717B (zh) * 2008-09-28 2013-02-06 四川大学 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
WO2010083649A1 (zh) * 2009-01-22 2010-07-29 沈阳药科大学 双芳基脲类衍生物及用途
JP5728499B2 (ja) * 2010-02-05 2015-06-03 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＩｒｍ，Ｌｌｃ タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CN102219733A (zh) * 2010-04-14 2011-10-19 上海医药工业研究院 索拉非尼的制备方法
CN101830847B (zh) * 2010-05-18 2012-10-10 张南 抗癌用化合物及制备方法
CN102617458A (zh) * 2010-05-18 2012-08-01 张南 抗癌用化合物的制备方法
AU2011310532B2 (en) * 2010-10-01 2016-01-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted N-(2-arylamino)aryl sulfonamide-containing combinations
US8937088B2 (en) * 2011-01-06 2015-01-20 Astar Biotech Llc Ureas for the treatment and prevention of cancer
CN102875460A (zh) * 2012-05-17 2013-01-16 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备索拉非尼的方法
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
CN103408488A (zh) * 2013-08-13 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种索拉非尼的优化合成方法
CN103435553A (zh) * 2013-09-16 2013-12-11 中国药科大学 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104672129B (zh) * 2013-11-26 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 一种脲类化合物的制备方法
CN106866623A (zh) 2014-04-08 2017-06-20 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CN104177292A (zh) * 2014-08-08 2014-12-03 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法
CA2998647A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
CN105348186B (zh) * 2015-10-15 2018-05-22 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN105753841B (zh) * 2016-01-18 2018-01-05 西安交通大学 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105924390B (zh) * 2016-05-19 2018-07-10 广州南新制药有限公司 一种美他非尼的合成方法
CN106699652B (zh) * 2016-11-07 2020-11-13 天津大学 一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法
CN108264510A (zh) 2017-01-02 2018-07-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN107417604A (zh) * 2017-07-25 2017-12-01 新发药业有限公司 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用
WO2020210481A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Nation Health Research Institutes Heterocyclic compounds as kinase inhibitors for therapeutic uses
CN113831491B (zh) * 2021-09-30 2023-03-24 南昌大学 一种嘧啶唑共价有机框架的制备方法及吸附应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US5447987A (en) * 1993-12-24 1995-09-05 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Organopolysiloxane compositions
WO1995033458A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
EP1019040B1 (en) * 1997-05-23 2004-09-29 Bayer Corporation Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases
EP0986382B1 (en) * 1997-05-23 2008-06-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation Raf kinase inhibitors
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
JP4607318B2 (ja) * 1997-12-22 2011-01-05 バイエル コーポレイション 対称および非対称置換ジフェニル尿素を用いるｒａｆキナーゼの阻害

Also Published As

Publication number Publication date
EG24407A (en) 2009-05-20
BRPI0017535B8 (pt) 2021-09-14
CA2359510C (en) 2007-02-13
CZ302846B6 (cs) 2011-12-14
EE200100368A (et) 2003-04-15
PL360085A1 (en) 2004-09-06
ES2272203T1 (es) 2007-05-01
SK9882001A3 (en) 2002-04-04
CU23213A3 (es) 2007-06-20
YU49101A (sh) 2004-05-12
CY2200149T2 (el) 2010-07-28
HUP0300866A3 (en) 2006-04-28
JP2003526613A (ja) 2003-09-09
HU225780B1 (en) 2007-08-28
NO321059B1 (no) 2006-03-06
GT200000002AA (es) 2007-06-15
HK1045504B (zh) 2006-04-07
HRP20010580A2 (en) 2002-08-31
ES2255971T3 (es) 2006-07-16
BRPI0007487B8 (pt) 2021-05-25
ATE321027T1 (de) 2006-04-15
TR200102020T2 (tr) 2003-01-21
MEP36908A (en) 2011-02-10
CZ299125B6 (cs) 2008-04-30
JP3845792B2 (ja) 2006-11-15
SK285532B6 (sk) 2007-03-01
HK1087689A1 (en) 2006-10-20
PA8489701A1 (es) 2002-11-18
SV2001000004A (es) 2001-01-10
AR035310A1 (es) 2004-05-12
ES2272203T3 (es) 2010-07-13
DE60026822T2 (de) 2006-08-24
BRPI0007487B1 (pt) 2015-07-07
NL300242I1 (nl) 2006-12-01
JO2373B1 (en) 2006-12-12
IL144030A0 (en) 2002-04-21
NO2007002I2 (no) 2009-10-05
DE122006000059I1 (de) 2007-02-15
HUP0300866A2 (hu) 2003-07-28
NO20013463D0 (no) 2001-07-12
DE60044004D1 (de) 2010-04-22
HK1045504A1 (en) 2002-11-29
HU230863B1 (hu) 2018-10-29
IL144030A (en) 2010-06-30
TNSN00010A1 (fr) 2002-05-30
DK1140840T3 (da) 2006-07-31
NO20013463L (no) 2001-09-12
NL300242I2 (nl) 2007-04-02
CA2359510A1 (en) 2000-07-20
CN1341098A (zh) 2002-03-20
DE60026822D1 (en) 2006-05-11
NZ556598A (en) 2008-11-28
RS51497B (sr) 2011-04-30
KR20070020158A (ko) 2007-02-16
LU91280I9 (zh) 2019-01-02
CZ20012489A3 (cs) 2002-01-16
PL215029B1 (pl) 2013-10-31
BRPI0017535B1 (pt) 2018-02-14
KR20110063595A (ko) 2011-06-10
CY1110177T1 (el) 2015-01-14
HRP20010580B1 (en) 2010-07-31
EE04913B1 (et) 2007-10-15
PT1140840E (pt) 2006-05-31
NO2007002I1 (no) 2007-01-05
ATE460398T1 (de) 2010-03-15
AU2501600A (en) 2000-08-01
KR100719166B1 (ko) 2007-05-17
JP2006328075A (ja) 2006-12-07
MA26038A1 (fr) 2004-04-01
KR20010103738A (ko) 2001-11-23
GT200000002A (es) 2002-01-09
CN1721397A (zh) 2006-01-18
BG109688A (bg) 2007-05-31
NO337326B1 (no) 2016-03-07
BG65945B1 (bg) 2010-06-30
TWI269791B (en) 2007-01-01
NO20055863L (no) 2001-09-12
DZ3004A1 (fr) 2004-03-27
LU91280I2 (fr) 2006-12-13
PT1690853E (pt) 2010-04-23
SK287419B6 (sk) 2010-09-07
JP4472669B2 (ja) 2010-06-02
HU0600871D0 (en) 2007-01-29
KR101091101B1 (ko) 2011-12-09
BR0007487A (pt) 2003-09-23
DE05028442T1 (de) 2007-02-22
CN100522934C (zh) 2009-08-05
MY138897A (en) 2009-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1219764C (zh) 用ω－羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂
CN1213022C (zh) 用对称和不对称的取代二苯脲抑制raf激酶
CN1149085C (zh) 用取代杂环脲抑制raf激酶
CN1168721C (zh) 5-氰基-2-氨基嘧啶衍生物
CN1211373C (zh) 用作抗肿瘤药的2,4－二(杂－)芳基氨基(－氧基)－5－取代的嘧啶
CN1284783C (zh) 作为p38蛋白激酶抑制剂的取代的含氮杂环
CN1243724C (zh) 用作细胞因子抑制剂的酰胺类衍生物
CN1066436C (zh) 新的环己烷和环己烯类衍生物
CN1171872C (zh) 调节PPARγ活性的化合物
CN1105114C (zh) 芳族磺酰基α－羟基异羟肟酸化合物
CN1239485C (zh) 作为IL－1β和TNF－α抑制剂的二苯酮类
CN1344249A (zh) 酰胺衍生物
CN1671666A (zh) Vegfr－2和vegfr－3抑制性的邻氨基苯甲酰胺吡啶化合物
CN1350530A (zh) 酰胺衍生物
CN1642915A (zh) 用作组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的苯甲酰胺衍生物
CN1378537A (zh) 嘧啶衍生物
CN1426398A (zh) 稠合杂芳基衍生物
CN1582277A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物
CN101052634A (zh) 作为vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲
CN1688580A (zh) 作为磷酸二酯酶4抑制剂的2－三氟甲基－6－氨基嘌呤衍生物
CN1551881A (zh) 新颖二氢喋啶酮,其制备方法及作为药物组合物的用途
CN1319092A (zh) 苯甲酰胺衍生物及其作为细胞因子抑制剂的用途
CN1168138A (zh) 芳基和杂芳基嘌呤化合物
CN1213306A (zh) 新的取代咪唑化合物
CN1894215A (zh) 治疗细胞增殖疾病的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER PHARMACEUTICALS CORP.

Free format text: FORMER OWNER: BAYER CORP.

Effective date: 20071019

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20071019

Address after: American Connecticut

Patentee after: Bayer Pharmaceuticals Corp.

Address before: American Pennsylvania

Patentee before: Bayer Corp.

C57 Notification of unclear or unknown address
DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Wang Xiurong

Document name: Notification of Acceptance of Request for Invalidation

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER AG HEALTH CARE CO.,LTD.

Free format text: FORMER OWNER: BAYER MEDICINE CO., LTD.

Effective date: 20090417

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20090417

Address after: American New York

Patentee after: BAYER ESSURE INC.

Address before: American Connecticut

Patentee before: Bayer Pharmaceuticals Corp.

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: BAYER SCHERING PHARMACEUTICAL AG

Free format text: FORMER NAME: BAYER AG HEALTH CARE CO.,LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: American New York

Patentee after: Bayer Pharmaceuticals Corp.

Address before: American New York

Patentee before: BAYER ESSURE INC.

CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: new jersey

Patentee after: Bayer Pharmaceuticals Corp.

Address before: American New York

Patentee before: Bayer Pharmaceuticals Corp.

CP02 Change in the address of a patent holder
CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20050921