DE102004017930A1 - New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds - Google Patents

New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds Download PDF

Info

Publication number
DE102004017930A1
DE102004017930A1 DE102004017930A DE102004017930A DE102004017930A1 DE 102004017930 A1 DE102004017930 A1 DE 102004017930A1 DE 102004017930 A DE102004017930 A DE 102004017930A DE 102004017930 A DE102004017930 A DE 102004017930A DE 102004017930 A1 DE102004017930 A1 DE 102004017930A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
mmol
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102004017930A
Other languages
German (de)
Inventor
Dirk Dr. Stenkamp
Stephan Georg Dr. Mueller
Philipp Dr. Lustenberger
Thorsten Dr. Lehmann-Lintz
Gerald Jürgen Dr. Roth
Marcus Dr. Schindler
Leo Dr. Thomas
Klaus Dr. Rudolf
Ralf R. H. Dr. Lotz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34964523&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE102004017930(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to DE102004017930A priority Critical patent/DE102004017930A1/en
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to CA002558755A priority patent/CA2558755A1/en
Priority to PCT/EP2005/003686 priority patent/WO2005103032A2/en
Priority to JP2007507709A priority patent/JP2007532596A/en
Priority to EP05732062A priority patent/EP1737824A2/en
Priority to UY28852A priority patent/UY28852A1/en
Priority to PE2005000401A priority patent/PE20060254A1/en
Priority to ARP050101439A priority patent/AR048691A1/en
Priority to US11/105,010 priority patent/US20050245529A1/en
Priority to TW094111701A priority patent/TW200538102A/en
Publication of DE102004017930A1 publication Critical patent/DE102004017930A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30Oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61Halogen atoms or nitro radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08Bridged systems

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 in der die Gruppen und Reste A, B, W, X, Y, Z, R·1· und R·2· die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittel, enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Alkin. Auf Grund der MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas und Diabetes.The present invention relates to alkyne compounds of general formula I, DOLLAR F1 in which the groups and radicals A, B, W, X, Y, Z, R · 1 · and R · 2 · have the meanings given in claim 1. Furthermore, the invention relates to medicaments containing at least one alkyne according to the invention. Due to the MCH receptor antagonistic activity, the pharmaceutical compositions according to the invention are suitable for the treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular of obesity and diabetes.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkin-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.object The present invention relates to novel alkyne compounds whose physiological acceptable Salts and their use as MCH antagonists and their use for the preparation of a medicament which is used for prophylaxis and / or Treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH caused or with MCH in another causal relationship stand, is suitable. Another object of this invention relates the use of a compound according to the invention for influencing the eating behavior and to reduce body weight and / or to prevent an increase in body weight of a mammal. Further, compositions and drugs are each containing a compound of the invention, and process for their preparation subject of this invention. Other items This invention relates to processes for the preparation of the compounds of the invention.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.The Ingestion of food and its implementation in the body plays for all living beings an existential role in life. Therefore, deviations in the recording result and implementation of food usually causes disorders and even diseases. The change human and food habits, especially in industrialized countries, has in recent decades the development of pathological overweight ("Obesity", obesity or also called obesity) favors. Obesity leads directly to a restriction of mobility and a Reduction of the quality of life. To make matters worse, that obesity is often more diseases diabetes, dyslipidaemia, hypertension, Atherosclerosis and coronary heart disease. Furthermore leads alone the high body weight to a reinforced Load on the support and musculoskeletal system, causing chronic discomfort and disease, like arthritis or osteoarthritis. Thus, obesity presents a serious health problem for society.

Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.Of the Term obesity refers to an excess of adipose tissue in the body Body. In this context, obesity is basically considered to be any elevated degree at body fat content seeing that leads to a health risk. There are no sharp ones Separation between normal weight and those suffering from obesity Individuals, however, increases the obesity associated with health Risk is likely to be continuous with increasing obesity at. For reasons The simplification will be in the context of the present invention preferably the individuals with a body weight index (BMI = body mass index), which is divided by the body weight measured in kilograms Height (in meters) is defined in the square, above the value 25, in particular above 30, considered as suffering from obesity.

Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).apart of physical activity and diet change There is currently no convincing treatment option to effectively reduce body weight. However, obesity is a high risk factor in its development serious and even life-threatening diseases, It is all the more important to use pharmaceutical agents for prophylaxis and / or treatment of obesity. One in newest Time suggested approach is the therapeutic use of MCH antagonists (inter alia WO 01/21577, WO 01/82925).

Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1R, MCH-2R).Melanin-concentrating Hormone (melanin-concentrating hormone, MCH) is a cyclic neuropeptide consisting of 19 amino acids. It is in mammals synthesized mainly in the hypothalamus and reaches from there more Brain regions over the projections of hypothalamic neurons. Its biological activity is in the People over two different G protein-coupled receptors (GPCRs) out the family of rhodopsin-related GPCRs mediates the MCH receptors 1 and 2 (MCH-1R, MCH-2R).

Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1, 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere.Studies of the function of MCH in animal models provide good evidence for a role of the peptide in the regulation of the energy balance, ie alteration of metabolic activity and feed intake [1, 2]. For example, after intraventricular administration of MCH in rats, feed intake is increased compared to control animals. In addition, transgenic rats that produce more MCH than control animals respond after administration of a high-fat diet with greater weight gain than animals with non-experimentally-altered MCH levels. It has also been found that there is a positive correlation between periods of increased craving for food and the amount of MCH mRNA in rat hypothalamus. However, experiments with MCH "knock out" mice are of particular relevance for the function of MCH. Loss of the neuropeptide leads to leaner animals with reduced fat mass consume significantly less food than control animals.

Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den GαS-gekoppelten MCH-1R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH-Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.The anorectic effects of MCH are presumably in rodents through the G αS -coupled MCH-1R mediated [3-6], daim contrast to primates, ferrets and dogs, in rodents previously no second MCH receptor could be detected. Loss of MCH-1R results in lower fat mass, higher energy expenditure in knock-out mice and no weight increase in high-fat diets compared to control animals.Another indication of the importance of the MCH system in the regulation of energy balance comes from experiments with a receptor antagonist (SNAP-7941). [3] In long-term trials, animals treated with this antagonist lose significant weight.

Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.Next its anorectic effect will be with the MCH-1R antagonist SNAP-7941 even more anxiolytic and antidepressant effects in behavioral experiments achieved with rats [3]. There are clear indications that the MCH-MCH-1R system not only in the regulation of the energy balance but also of affectivity is involved.

Literatur:Literature:

  • 1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the cenfral regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormones in the cenfral regulation of feeding behavior. Nature, 1996. 380 (6571): p. 243-7.
  • 2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 3996(6712): p. 670-4.2. Shimada, M., et al., Mice Lacking melanin-concentrating hormones are hypophagic and lean. Nature, 1998. 3996 (6712): p. 670-4.
  • 3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic Effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8 (8): p. 825-30.
  • 4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor 1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor 1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143 (7): p. 2469-77.
  • 5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99 (5): p. 3240-5.
  • 6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melaninconcentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melaninconcentrating hormone receptor antagonist. EUR J Pharmacol, 2002. 438 (3): p. 129-35.

In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel

Figure 00040001
in der Ar1 eine cyclische Gruppe, X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Adipositas beschrieben.In the patent literature, certain amine compounds are suggested as MCH antagonists. Thus, in WO 01/21577 (Takeda) compounds of the formula
Figure 00040001
in Ar 1 a cyclic group, X a spacer, Y a bond or a spacer, Ar an aromatic ring which may be condensed with a non-aromatic ring, R 1 and R 2 independently of one another denote H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N atom can form an N-containing hetero ring and R 2 with Ar can also form a spirocyclic ring, R together with the adjacent N atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.

Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel

Figure 00040002
in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.Furthermore, in WO 01/82925 (Takeda) also compounds of the formula
Figure 00040002
in which Ar 1 is a cyclic group, X and Y spacer groups, Ar is an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N Atom can form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N-atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.

In der noch nicht offengelegten internationalen Anmeldung PCT/EP0311887, die Alkin-Verbindungen als MCH-Antagonisten beschreibt, werden unter anderem auch folgende Substanzen genannt:
(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-dimethyl-amin,
5'-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl,
1'-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-[1,3']bipyrrolidinyl,
{5-(5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-(2-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-methyl-2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-yl)-phenylethinyl]-pyrid in,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}-pyridin,
(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-4-methylpiperidin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(2-methyl-2-piperidin-1-yl-propoxy)-phenylethinyl]-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohexyl]-phenylethinyl}-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohex-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopent-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopentyl]-phenylethinyl}-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-inyl)-phenylethinyl]-pyridin.
In the not yet disclosed international application PCT / EP0311887, which describes alkyne compounds as MCH antagonists, the following substances are mentioned, inter alia:
(1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl) -dimethyl-amine,
5 '- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2'] bipyridinyl,
1 '- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} - [1,3'] bipyrrolidinyl,
{5- (5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} - (2-pyrrolidin-1-yl-propyl) -amine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (1-methyl-2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenylethynyl] -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-yl) -phenylethynyl] -pyride in,
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl) propoxy] -phenylethynyl} -pyridine,
(1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl) -4-methylpiperidine
5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (2-methyl-2-piperidin-1-yl-propoxy) -phenylethynyl] -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methyl-piperidin-1-yl) -cyclohexyl] -phenylethynyl} -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methyl-piperidin-1-yl) cyclohex-1-enyl] -phenylethynyl} -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methyl-piperidin-1-yl) cyclopent-1-enyl] -phenylethynyl} -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methyl-piperidin-1-yl) -cyclopentyl] -phenylethynyl} -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (3-pyrrolidin-1-yl-propenyl) phenylethynyl] -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-ynyl) phenylethynyl] -pyridine.

Aufgabe der ErfindungObject of the invention

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkin-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine besonders hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Alkin-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.Of the present invention is based on the object new alkyne compounds show, in particular those which have a particularly high activity as MCH antagonists. It is also an object of this invention to provide new alkyne compounds to make that allow eating behavior of mammals to influence and in particular in mammals a reduction of body weight to achieve and / or prevent an increase in body weight.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.Further It is an object of the present invention to provide new medicines to provide, which for the prophylaxis and / or treatment of Appearances and / or diseases caused by MCH or are in a different causal relationship with MCH are. In particular, this invention is based on the object Medicines for the treatment of metabolic disorders, such as obesity and / or Diabetes as well as diseases associated with obesity and diabetes and / or disturbances, to disposal to deliver. Other objects of the present invention relate to show advantageous uses of the compounds of the invention. It is also an object of this invention to provide a method for Preparation of the alkyne compounds according to the invention to provide. Further objects of the present invention result for the skilled person directly from the preceding and following Versions.

Gegenstand der ErfindungSubject of the invention

Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I

Figure 00060001
in der
R1, R2 bedeuten unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierten Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder
R1 und R2 bilden eine C3-8-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppen durch -CH=N-, -CH=CN-, -O-, -S-, -SO, -(SO2)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- ersetzt sein kann,
wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy

  • – über eine Einfach- oder Doppelbindung,
  • – über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems,
  • – über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder
  • – über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt;
X eine C1-6-Alkylen-Brücke, die einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cyano, CF3, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-4-Alkoxy aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder
eine C2-4-Alkylenoxy- oder C2-4-Alkylenimino-Brücke, wobei die Imino-Gruppe durch eine C1-4-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und bei denen die Alkylen-Einheit einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, CF3, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl und C3-6-Cycloalkyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkylgruppe mit der Imino-Gruppe verbunden ist, auch unter Ausbildung einer Cyclo-C4-6-alkylenimino-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder
eine C3-6-Alkenylen- oder C3-6-Alkinylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl und C3-6-Cycloalkyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl- oder C5-7-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, und
W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine C1-2-Alkylen-Brücke,
wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C1-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und
wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und
Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R2 1 substituiert sein können,
B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder
C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkenyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen
  • – eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
  • – eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
  • – eine Phenyl-Gruppe,
  • – eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom,
  • – eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome,
  • – eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S,
wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (C1-4-alkyl)-imino-, Methylen-, (C1-4-Alkyl)-methylen- oder Di-(C1-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R2 1 substituiert sein können,
R11 Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl substituiert sein können;
R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,
R1 4 Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-R15-CO-, R15-CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-alkyl , R15-O-CO-C1-3-alkyl, R15-SO2-NH-, R15-O-CO-NH-C1-3-alkyl-, R15-SO2-NH-C1-3-alkyl-, R15-CO-C1-3-alkyl-, R15-CO-O-C1-3-alkyl-, R16R17N-C1-3-alkyl-, R18R19N-CO-C1-3-alkyl- oder Cy-C1-3-alkyl-,
R15 H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C1-3-alkyl,
R1 6 H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C4-7-Cycloalkenyl, C4-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl, ω-(C1- 4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Amino-C2-6-alkyl, C1-4-Alkyl-amino-C2-6-alkyl, Di-(C1- 4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl oder Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl-,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyl, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl oder N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N(-C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl;
R18, R19 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, R22-C1-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,
R2 1 C1-4-Alkyl, ω-Hydroxy-C2-6-alkyl, ω-C1-4-Alkoxy-C2-6-alkyl, ω-C1-4-Alkyl-amino-C2-6-alkyl, ω-Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl, ω-Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkyl-carbonyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C1-4-Alkylaminosulfonyl, Di-C1-4-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C3-6-alkylenimino-sulfonyl,
R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkoxy, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C1-4-Alkoxy-N=HC-, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Carboxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3-6alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-sulfonyl, C1-4-Alkyl-sulfinyl, C1-4-Alkyl-sulfonylamino, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)-amino, C1-4-Alkyl-carbonyl-amino, Cyclo-C3-6-alkylenimino, Phenyl-C1-3-alkylamino, N-(C1-4-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C2-3-alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1-Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder C1-4-Alkylaminocarbonylamino bedeuten,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, Z, R4, R13 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,
wobei folgende Verbindungen erfindungsgemäß nicht mit umfasst sind:
(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-dimethylamin,
5'-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl,
1'-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-[1,3']bipyrrolidinyl,
{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-(2-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-methyl-2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-yl)-phenylethinyl]-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}-pyridin,
(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-4-methylpiperidin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(2-methyl-2-piperidin-1-yl-propoxy)-phenylethinyl]-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohexyl]-phenylethinyl}-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohex-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopent-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopentyl]-phenylethinyl}-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-inyl)-phenylethinyl]-pyridin.A first subject of the present invention are alkyne compounds of general formula I.
Figure 00060001
in the
R 1 , R 2 independently of one another are H, C 1-8 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl or a phenyl or pyridinyl radical which is mono- or polysubstituted and / or monosubstituted and / or monosubstituted by nitro, optionally with identical or different radicals R 20 the alkyl or cycloalkyl group may be monosubstituted or polysubstituted with identical or different radicals R 11 , and wherein a -CH 2 - group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group is substituted by -O-, - S or NR 13 - may be replaced, or
R 1 and R 2 form a C 3-8 alkylene bridge in which a -CH 2 groups not adjacent to the N atom of the R 1 R 2 N group are replaced by -CH = N-, -CH = CN -, -O-, -S-, -SO, - (SO 2 ) -, -CO-, -C (= CH 2 ) - or -NR 13 - may be replaced,
wherein in the above-defined alkylene bridge one or more H atoms may be replaced by the same or different R 14 radicals, and
wherein the previously defined alkylene bridge may be substituted with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy
  • - via a single or double bond,
  • Via a common C atom with formation of a spirocyclic ring system,
  • Via two common, adjacent C and / or N atoms to form a fused bicyclic ring system or
  • - About three or more C and / or N atoms takes place to form a bridged ring system;
X is a C 1-6 -alkylene bridge which has one or more substituents independently selected from fluorine, chlorine, hydroxyl, cyano, CF 3 , C 1-4 -alkyl, hydroxy-C 1-4 -alkyl, C 3- 6 -cycloalkyl and C 1-4 alkoxy, wherein two alkyl substituents may be joined together to form a C 3-7 cycloalkyl group, or
a C 2-4 alkyleneoxy or C 2-4 alkyleneimino bridge wherein the imino group may be substituted by a C 1-4 alkyl group, and wherein the alkylene moiety has one or more substituents independently selected from fluoro, CF 3 , hydroxyC 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, wherein two alkyl groups form a C 3-7 cycloalkyl group or if one Alkyl group is connected to the imino group, may also be joined together to form a cyclo-C 4-6 -alkyleneimino group, or
a C 3-6 alkenylene or C 3-6 alkynylene bridge which is unsubstituted or one or more substituents independently selected from fluoro, chloro, CF 3 , hydroxyC 1-4 alkyl, C 1-4 -Alkyl and C 3-6 -cycloalkyl, wherein two alkyl substituents may be linked together to form a C 3-7 -cycloalkyl or C 5-7 -cycloalkenyl group, and
W, Z are independently a single bond or a C 1-2 alkylene bridge,
wherein two adjacent carbon atoms may be linked together with an additional C 1-4 alkylene bridge, and
wherein one or two carbon atoms may be independently substituted with one or two identical or different C 1-3 alkyl radicals, wherein two alkyl radicals may be linked together to form a carbocyclic ring, and
Y, A are independently selected from the group of the bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl , Chromanyl, chromen-4-onyl, thienyl, furanyl, benzothienyl or benzofuranyl, where the cyclic groups mentioned one or more times to one or more carbon atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro , and / or one or more NH groups may be substituted by R 2 1 ,
B is one of the meanings given for Y, A or
C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, C 1-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 -alkyl, C 3-7 cycloalkenyl C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkenyl or C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkynyl, wherein one or more C Atoms can be substituted one or more times independently of one another by halogen and / or simply by hydroxy or cyano and / or cyclic groups one or more times with identical or different radicals R 20 ,
Cy is a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings
  • A saturated 3- to 7-membered carbocyclic group,
  • An unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group,
  • A phenyl group,
  • A saturated 4- to 7-membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having an N, O or S atom as heteroatom,
  • A saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having two or more N atoms or having one or two N atoms and one O or S atom as heteroatoms,
  • An aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group with one or more identical or different heteroatoms selected from N, O and / or S,
wherein the above-mentioned saturated 6- or 7-membered groups are also available as bridged ring systems with an imino, (C 1-4 alkyl) imino, methylene, (C 1-4 alkyl) methylene or (C 1-4 alkyl) methylene bridge, and
where the abovementioned cyclic groups are monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , and in the case of a phenyl group additionally also simply by nitro, and / or one or more NH groups having R 2 1 can,
R 11 is halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-O-, cyano, R 16 R 17 N, R 18 R 19 N-CO- or Cy-, where in the abovementioned groups one or more C atoms independently of one another are selected from substituents selected from among halogen, OH, CN, CF 3 , C 1-3 Alkyl, hydroxyC 1-3 alkyl may be substituted;
R 13 is one of the meanings given for R 17 ,
R 1 4 is halogen, cyano, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 1-6 -alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-R 15 -CO-, R 15 - CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, R 15 -O-C 1-3 alkyl, R 15 -O-CO-C 1-3 alkyl, R 15 -SO 2 -NH-, R 15 -O-CO-NH-C 1-3 -alkyl, R 15 -SO 2 -NH-C 1-3 -alkyl, R 15 -CO-C 1-3 -alkyl-, R 15 -CO-OC 1-3 alkyl, R 16 R 17 NC 1-3 alkyl-, alkyl or R 18 R 19 N-CO-C 1-3 Cy-C 1-3 -alkyl- .
R 15 is H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridinyl or pyridi nyl-C 1-3 -alkyl,
R 1 6 is H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, C 4-7 cycloalkenyl, C 4-7 cycloalkenyl-C 1- 3 alkyl, ω-hydroxy-C 2-3 -alkyl, ω- (C 1- 4 alkoxy) C 2-3 alkyl, amino-C 2-6 -alkyl, C 1-4 -alkyl-amino -C 2-6 alkyl, di (C 1- 4 alkyl) amino-C 2-6 -alkyl or cyclo-C 3-6 -alkylenimino-C 2-6 alkyl,
R 17 is one of the meanings given for R 16 or phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridinyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, C 1 4- alkoxycarbonylC 1-3 alkyl, C 1-4 alkylcarbonylaminoC 2-3 alkyl, N- (C 1-4 alkylcarbonyl) -N- (C 1-4 alkyl) aminoC 2-3 alkyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfonylamino C 2-3 alkyl or N- (C 1-4 alkylsulfonyl) -N (C 1-4 alkyl) amino C 2-3 alkyl;
R 18 , R 19 independently of one another are H or C 1-6 -alkyl,
R 20 is halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, Hydroxy-C 1-3 -alkyl, R 22 -C 1-3 -alkyl or one of the meanings given for R 22 ,
R 1 2 C 1-4 alkyl, ω-hydroxy-C 2-6 alkyl, ω-C 1-4 alkoxy-C 2-6 alkyl, ω-C 1-4 alkyl-amino-C 2 -6- alkyl, ω-di- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2-6 -alkyl, ω-cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 2-6 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1-3 alkyl, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-4 alkylaminosulfonyl, diC 1-4 -alkylaminosulfonyl or cyclo -C 3-6 -alkyleneimino-sulfonyl,
R 22 is pyridinyl, phenyl, phenylC 1-3 -alkoxy, cycloC 3-6 -alkyleneimino-C 2-4 -alkoxy, OHC-, HO-N = HC-, C 1-4 -alkoxy-N = HC-, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkylthio, carboxy, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, di- (C 1-4 -alkyl) -aminocarbonyl, cyclo-C 3-6 -alkyl-amino-carbonyl, cyclo-C 3-6 -alkylenimino-carbonyl, phenylaminocarbonyl, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 2-4 -alkyl-aminocarbonyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonylamino, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, C 1-4 alkyl-carbonyl-amino, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino, phenyl-C 1-3 -alkylamino, N- (C 1-4 -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino, acetylamino , Propionylamino, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino, phenylcarbonylmethylamino, hydroxy-C 2-3 -alkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl) carbonyl, (1-pyrrolidinyl) carbonyl, (1-piperidinyl) carbonyl, (hexahydro-1-azepinyl) carbonyl, (4 Methyl-1-piperazinyl) carbonyl, methylenedioxy, aminocarbonylamino or C 1-4 Alkylaminocarbonylamino,
wherein in the aforementioned groups and radicals, in particular in W, Z, R 4 , R 13 to R 22 , in each case one or more C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C atoms independently additionally simply with Cl or Br and / or in each case one or more phenyl rings independently of one another additionally one, two or three substituents selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, C 1-4 -alkyl, C 1-4 Alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, C 1-3 alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Amino-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylamino-C 1-3 -alkyl- and di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl- and / or may be substituted by nitro, and
the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom can each be replaced by a residue which can be split off in vivo,
their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts,
wherein the following compounds are not included according to the invention:
(1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl) -dimethyl-amine,
5 '- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2'] bipyridinyl,
1 '- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} - [1,3'] bipyrrolidinyl,
{5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} - (2-pyrrolidin-1-yl-propyl) -amine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (1-methyl-2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenylethynyl] -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-yl) phenylethynyl] -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl) propoxy] -phenylethynyl} -pyridine,
(1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl) -4-methylpiperidine
5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (2-methyl-2-piperidin-1-yl-propoxy) -phenylethynyl] -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methyl-piperidin-1-yl) -cyclohexyl] -phenylethynyl} -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methyl-piperidin-1-yl) cyclohex-1-enyl] -phenylethynyl} -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methyl-piperidin-1-yl) cyclopent-1-enyl] -phenylethynyl} -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methyl-piperidin-1-yl) -cyclopentyl] -phenylethynyl} -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (3-pyrrolidin-1-yl-propenyl) phenylethynyl] -pyridine,
5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-ynyl) phenylethynyl] -pyridine.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen im Vergleich zu bekannten, strukturell vergleichbaren Verbindungen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.The Compounds according to the present invention Invention, including the physiologically acceptable salts, possess in comparison to known, structurally comparable compounds a particular effect as antagonists of the MCH receptor, in particular of the MCH-1 receptor, and show very good affinities in MCH receptor binding studies. About that In addition, the compounds according to the invention have a high to very high selectivity in terms of the MCH receptor. In general, the compounds of the invention low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain penetration, on.

Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.object The invention also relates to the respective compounds in the form of single optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Also with the object This invention includes the compounds of the invention, including their Salts in which one or more hydrogen atoms are deuterated are exchanged.

Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.Further are the physiologically tolerable Salts of the alkyne compounds of the invention described above and below also an object of this invention.

Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.Also an object of this invention are compositions containing at least one alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention optionally in addition to one or more physiologically acceptable Excipients.

Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Farther are medicaments containing at least one alkyne compound according to the invention and / or an inventive salt optionally together with one or more inert carriers and / or diluents Subject of the present invention.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.Also An object of this invention is the use of at least one Alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.

Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.Farther is the use of at least one alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention to reduce body weight and / or for preventing an increase in body weight of a mammal an object of this invention.

Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1Rezeptor antagonistischer Aktivität.Also An object of the present invention is the use of at least an alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a drug with MCH receptor antagonistic Activity, in particular with MCH-1 receptor antagonistic activity.

Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.Furthermore an object of this invention is the use of at least one Alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for prophylaxis and / or Treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH caused or with MCH in another causal relationship stand, is suitable.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.One Another object of this invention is the use of at least an alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for prophylaxis and / or Treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, especially obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia, Anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia, is appropriate.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.Also An object of this invention is the use of at least an alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for prophylaxis and / or Treatment of obesity-related diseases and / or disorders, especially diabetes, especially type II diabetes, diabetic Complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic Nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, Encephalorrhagia, heart failure, cardiovascular disease, in particular Atherosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis is.

Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.Furthermore For example, the present invention has the use of at least one alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for prophylaxis and / or Treatment of hyperlipidemia, Cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, Depression, anxiety, sleep disorders, Reproductive disorders, sexual disorders, Memory disorders, Epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders is appropriate to the subject.

Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.Farther An object of this invention is the use of at least one Alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for prophylaxis and / or Treatment of micturition disorders, such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, Nocturia and enuresis, is appropriate.

Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.In addition, an object of this invention relates to methods of making a he According to the invention medicament, characterized in that at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents by non-chemical means.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen und/oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.One Another object of this invention is a medicament containing a first active ingredient consisting of the alkyne compounds of the invention and / or the corresponding salts, and a second one Active substance selected from the group consisting of active substances for the treatment of diabetes, agents for the treatment of diabetic Complications, agents for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, agents for the treatment of hypertension, Active ingredients for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, Agents for the treatment of arthritis, agents for treatment of anxiety and drugs for the treatment of depression besides, if appropriate one or more inert carriers and / or diluents.

Des weiteren betriftt ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5 R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (A.5)wobei in den Formeln A.1, A.2, A.3, A.4 und A.5 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1 HO-X-Y-Hal (A.1)worin Hal Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Brom oder Iod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2 H-C≡C-W-A-B (A.2)in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und
die erhaltene Verbindung der Formel A.3 HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3)mit Methansulfonsäurechlorid (MsCl) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird, MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4)das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.
Furthermore, an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula A.5 R 1 R 2 NXYC≡CWAB (A.5) where in the formulas A.1, A.2, A.3, A.4 and A.5 R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have one of the meanings given above and below,
in which a halogen compound of the formula A.1 HO-XY-Hal (A.1) wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula A.2 HC≡CWAB (A.2) in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide is reacted in a suitable solvent, and
the resulting compound of the formula A.3 HO-XYC≡CWAB (A.3) is reacted with methanesulfonyl chloride (MsCl) to methanesulfonate derivative A.4, MsO-XYC≡CWAB (A.4) which is further reacted with an amine of the formula H-NR 1 R 2 to the final product A.5.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel B.5 R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.5)wobei in den Formeln B.1, B.2, B.3, B.4 und B.5 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1 Hal-A-B (B.1)worin Hal Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Brom oder Iod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2 HO-X-Y-Z-C≡C-H (B.2)in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und
die erhaltene Verbindung der Formel B.3 HO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.3)mit Methansulfonsäurechlorid (MsCl) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird, MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.4)das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird.
Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of formula B.5 R 1 R 2 NXYZC≡CAB (B.5) where in the formulas B.1, B.2, B.3, B.4 and B.5 R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given above and below,
in which a halogen compound of the formula B.1 Hal-AB (B.1) wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula B.2 HO-XYZC≡CH (B.2) in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide is reacted in a suitable solvent, and
the resulting compound of formula B.3 HO-XYZC≡CAB (B.3) with methanesulfonyl chloride (MsCl) is converted to the methanesulfonate derivative B.4, MsO-XYZC≡CAB (B.4) which is further reacted with an amine of formula H-NR 1 R 2 to give the final product B.5.

Ferner betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel C.3 R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (C.3)wobei in den Formeln C.1, C.2 und C.3 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1 R1R2N-X-Y-Hal (C.1)worin Hal Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Brom oder Iod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2 H-C≡C-W-A-B (C.2)in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.
Furthermore, an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula C.3 R 1 R 2 NXYC≡CWAB (C.3) where in the formulas C.1, C.2 and C.3 R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have one of the meanings given above and below,
in which a halogen compound of the formula C.1 R 1 R 2 NXY-Hal (C.1) wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula C.2 HC≡CWAB (C.2) in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to the final product C.3 is further reacted.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel D.3 R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (D.3)wobei in den Formeln D.1, D.2 und D.3 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2 Hal-A-B (D.2)worin Hal Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Brom oder Iod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1 R1R2N-X-Y-Z-C≡C-H (D.1)in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird.
Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of the formula D.3 R 1 R 2 NXYZC≡CAB (D.3) where in the formulas D.1, D.2 and D.3 R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given above and below,
in which a halogen compound of the formula D.2 Hal-AB (D.2) wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula D.1 R 1 R 2 NXYZC≡CH (D.1) in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to the final product D.3 is reacted.

Detailierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention

Sofern nicht anders angegeben besitzen die vorkommenden Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, Cy, R1, R2, R11, R1 3 bis R22, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.Unless stated otherwise, the occurring groups, radicals and substituents, in particular A, B, W, X, Y, Z, Cy, R 1 , R 2 , R 11 , R 1 3 to R 22 , have the meanings given above and below ,

Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.Come Groups, radicals and / or substituents in a compound several times before, so can each of these has the same or different meanings exhibit.

Sind R1 und R2 nicht über eine Alkylenbrücke miteinander verbunden, so bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander vorzugsweise eine unsubstituierte oder eine mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituierte C1-8-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, und wobei einer oder beide der Reste R1 und R2 auch H bedeuten können.If R 1 and R 2 are not linked to one another via an alkylene bridge, then R 1 and R 2 independently of one another preferably denote C 1-8 -alkyl or C 3- which is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals R 11 7 -Cycloalkyl group, wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group may be replaced by -O-, -S- or -NR 13 -, or optionally with the same or various radicals R 20 mono- or polysubstituted and / or nitro single-substituted phenyl or pyridinyl, and wherein one or both of the radicals R 1 and R 2 may also be H.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R11 sind hierbei F, Cl, Br, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, Cyano, R16R17N-, C3-7-Cycloalkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Pyrrolidinyl, N-(C1-4-alkyl)-pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-(C1-4-alkyl)-piperidinyl, Phenyl und Pyridyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C1-3-Alkyl oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R2 1 substituiert sein können. Falls R11 eine der Bedeutungen R15-O-, Cyano, R16R17N- oder Cyclo-C3-6-alkylenimino- aufweist, ist vorzugsweise das mit R11 substituierte C-Atom der Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe nicht unmittelbar mit einem Heteroatom, wie beispielsweise der Gruppe -N-X-, verbunden.Preferred meanings of the radical R 11 here are F, Cl, Br, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N-, C 3-7 cycloalkyl, cycloC 3-6 alkyleneimino, pyrrolidinyl, N- (C 1-4 alkyl) pyrrolidinyl, piperidinyl, N- (C 1-4 alkyl) piperidinyl, phenyl and Pyridyl, wherein in the groups and radicals specified above, one or more C atoms independently of one another or more times with F, C 1-3 alkyl or hydroxy-C 1-3 alkyl, and / or one or two C atoms independently of one another can simply be substituted by Cl, Br, OH, CF 3 or CN, and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more carbon atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl group also in addition can be substituted with nitro, and / or one or more NH groups with R 2 1 . If R 11 has one of the meanings R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N- or cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-, preferably the R 11 -substituted carbon atom of the alkyl or cycloalkyl group is not directly linked to a heteroatom such as the -NX- group.

Bevorzugt bedeuten die Reste R1, R2 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-C1-3-alkyl-, Hydroxy-C2-4-alkyl-, ω-NC-C2-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkyl-, Hydroxy-C1-4-Alkoxy-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-4-alkyl-, Carboxyl-C1-4-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C2-4-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C1-4-alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-pyrrolidinyl-C1-3-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C1-4-Alkyl)-piperidin-3-yl, N-(C1-4-Alkyl)piperidin-4-yl, Piperidinyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-piperidinyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-C1-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C1-3-Alkyl oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.The radicals R 1 , R 2 independently of one another preferably denote H, C 1-6 -alkyl, C 3-5 -alkenyl, C 3-5 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, hydroxy-C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, (hydroxy C 3-7 cycloalkyl) C 1-3 alkyl, hydroxy C 2-4 alkyl, ω-NC-C 2 3- alkyl, C 1-4 alkoxyC 2-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkoxyC 2-4 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonylC 1- 4- alkyl, carboxyl-C 1-4 -alkyl, amino-C 2-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl-amino-C 2-4 -alkyl-, di- (C 1-4 -alkyl) alkyl) amino C 2-4 alkyl, cyclo C 3-6 alkyleneimino-C 2-4 alkyl, pyrrolidin-3-yl, N- (C 1-4 alkyl) pyrrolidine-3 -yl, pyrrolidinyl-C 1-3 -alkyl, N- (C 1-4 -alkyl) -pyrrolidinyl-C 1-3 -alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, N- (C 1 -4 alkyl) -piperidin-3-yl, N- (C 1-4 alkyl) piperidin-4-yl, piperidinyl-C 1-3 -alkyl, N- (C 1-4 alkyl) piperidinyl C 1-3 alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, phenyl, phenylC 1-3 alkyl, pyridyl or pyridylC 1-3 alkyl, wherein in the groups indicated above and residues one or a plurality of C atoms independently of one another or more than once with F, C 1-3 -alkyl or hydroxy-C 1-3 -alkyl, and / or one or two C atoms independently of one another with Cl, Br, OH, CF 3 or CN may be substituted, and where the abovementioned cyclic groups are mono- or polysubstituted by one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl group also additionally simply by nitro, and / or one or more NH 3 Groups with R 21 can be substituted. Preferred substituents of the abovementioned phenyl or pyridyl radicals are selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxyl, amino , C 1-3 alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, aminoC 1-3 alkyl, C 1-3 Alkylamino-C 1-3 -alkyl and di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl, wherein a phenyl radical may also be easily substituted with nitro.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-Cycloalkyl, Dihydroxy-C3-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-C1-3-alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe zusätzlich ein- oder zweifach mit Hydroxy und/oder Hydroxy-C1-3-alkyl, und/oder ein- oder mehrfach mit F oder C1-3-Alkyl und/oder einfach mit CF3, Br, Cl oder CN substituiert sein kann.Particularly preferred meanings of the radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, C 1-4 -alkyl, hydroxy-C 1-4 -alkyl, C 3-5 -alkenyl, C 3-5 -alkynyl , C 3-7 cycloalkyl, hydroxyC 3-7 cycloalkyl, dihydroxyC 3-6 alkyl, C 3-7 cycloalkylC 1-3 alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4 -yl, (hydroxy-C 3-7 cycloalkyl) -C 1-3 alkyl, (C 1-4 alkoxy) C 2-3 ω- alkyl, pyridyl and benzyl, wherein an alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl group additionally one or two times with hydroxy and / or hydroxy-C 1-3 -alkyl, and / or mono- or polysubstituted with F or C 1-3 -alkyl and / or simply with CF 3 , Br, Cl or CN may be substituted.

Ganz besonders bevorzugte Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, (Hydroxy-C1-3-alkyl)-hydroxy-C3-7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3-5-alkyl, (1-Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl, wobei die genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Phenyl- und Pyridyl-Ringe wie angegeben substituiert sein können.Very particularly preferred radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, hydroxy-C 3-7 cycloalkyl, (hydroxy-C 1-3 alkyl) -hydroxy-C3-7 cycloalkyl, dihydroxy C 3-5 alkyl, (1-hydroxy-C 3-6 cycloalkyl) methyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl and pyridyl, wherein said Groups may be mono- or polysubstituted with F and / or C 1-3 alkyl, and wherein the phenyl and pyridyl rings may be substituted as indicated.

Beispiele ganz besonders bevorzugter Reste R1 und/oder R2 sind daher H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Hydroxy-cyclopentyl, Hydroxy-cyclohexyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-cyclopentyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-cyclohexyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl, 1,1-Di(hydroxymethyl)-ethyl, (1-Hydroxy-cyclopropyl)-methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl.Examples of very particularly preferred radicals R 1 and / or R 2 are therefore H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, hydroxycyclopentyl, hydroxycyclohexyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-cyclopentyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-cyclohexyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) -ethyl, 1,1- Di (hydroxymethyl) ethyl, (1-hydroxycyclopropyl) methyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl and pyridyl.

Besonders bevorzugt weist mindestens einer der Reste R1, R2, ganz besonders bevorzugt beide Reste, eine von H verschiedene Bedeutung auf.Particularly preferably, at least one of the radicals R 1 , R 2 , very particularly preferably both radicals, has a meaning other than H.

Bilden R1 und R2 eine Alkylen-Brücke, so handelt es sich hierbei bevorzugt um eine C3-7-Alkylen-Brücke oder eine C3-7-Alkylen-Brücke, insbesondere eine C3-6-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppen durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -CO- oder -NR13- ersetzt ist,
wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R1 4 ersetzt sein können, und
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy

  • – über eine Einfach- oder Doppelbindung,
  • – über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems,
  • – über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder
  • – über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt.
If R 1 and R 2 form an alkylene bridge, this is preferably a C 3-7 -alkylene bridge or a C 3-7 -alkylene bridge, in particular a C 3-6 -alkylene bridge, in FIG the one not adjacent to the N atom of the R 1 R 2 N group -CH 2 groups by -CH = N-, -CH = CH-, -O-, -S-, -CO- or -NR 13 - is replaced,
wherein in the above-defined alkylene bridge, one or more H atoms are represented by the same or different Radicals R 1 4 can be replaced, and
wherein the previously defined alkylene bridge having a carbo- or heterocyclic group Cy may be substituted such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy
  • - via a single or double bond,
  • Via a common C atom with formation of a spirocyclic ring system,
  • Via two common, adjacent C and / or N atoms to form a fused bicyclic ring system or
  • - About three or more C and / or N atoms takes place to form a bridged ring system.

Weiterhin bevorzugt bilden R1 und R2 derart eine Alkylen-Brücke, dass R1R2N- eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol, 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3,6,7-Tetrahydro-1H-azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Piperidin-4-on, Morpholin und Thiomorpholin,
besonders bevorzugt ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, und Morpholin,
wobei gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 ein- oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und/oder die zuvor genannten Gruppen in einer gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann, wobei die Gruppe Cy ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann.
Further preferably, R 1 and R 2 form an alkylene bridge such that R 1 R 2 N- represents a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-dihydro-1H-pyrrole, 1,2 , 3,6-tetrahydropyridine, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine, piperazine, in which the free imine function is substituted with R 13 , Piperidin-4-one, morpholine and thiomorpholine,
is particularly preferably selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, in which the free imine function is substituted by R 13 , and morpholine,
wherein, according to the general definition of R 1 and R 2, one or more H atoms may be replaced by identical or different R 14 radicals and / or the abovementioned groups in a manner specified in the general definition of R 1 and R 2 with one or two identical or different carbo- or heterocyclic Cy groups may be substituted, wherein the Cy group may be mono- or polysubstituted with R 20 .

Hierbei besonders bevorzugte Gruppen Cy sind C3-7-Cycloalkyl, Aza-C4-7-cycloalkyl-, insbesondere Cyclo-C3-6alkylenimino-, sowie 1-C1-4-Alkyl-aza-C4-7-cycloalkyl-, wobei die Gruppe Cy ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann.In this case, particularly preferred groups Cy are C3-7-cycloalkyl, aza-C4-7 cycloalkyl, particularly cyclo-C 3-6 alkylenimino-, and 1-C 1-4 alkyl-aza-C 4-7 - cycloalkyl, where the group Cy may be mono- or polysubstituted by R 20 .

Die von R1 und R2 gebildete C3-8-Alkylen-Brücke, in der wie angegeben -CH2-Gruppen ersetzt sein können, kann, wie beschrieben, mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein, die wie zuvor angegeben substituiert sein können.The C 3-8 alkylene bridge formed by R 1 and R 2 , in which, as indicated, -CH 2 - groups may be replaced, may be substituted as described with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy which may be substituted as indicated above.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über eine Einfachbindung verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, 1H-Imidazol, Thienyl und Phenyl.In the event that the alkylene bridge is connected to a group Cy via a single bond, Cy is preferably selected from the group consisting of C 3-7 cycloalkyl, cyclo-C 3-6 alkyleneimino, 1H-imidazole, thienyl and phenyl ,

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl, Aza-C4-8-cycloalkyl-, Oxa-C4-8-cycloalkyl-, 2,3-Dihydro-1H-chinazolin-4-on.In the event that the alkylene bridge is connected to a group Cy via a common carbon atom with formation of a spirocyclic ring system, Cy is preferably selected from the group consisting of C 3-7 -cycloalkyl, aza-C 4-8 -cycloalkyl- , oxa-C 4-8 cycloalkyl, 2,3-dihydro-1H-quinazolin-4-one.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C4-7-Cycloalkyl, Phenyl, Thienyl.In the event that the alkylene bridge is connected to a group Cy via two common adjacent C and / or N atoms to form a fused bicyclic ring system, Cy is preferably selected from the group consisting of C 4-7 cycloalkyl, phenyl , Thienyl.

Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems verbunden ist, bedeutet Cy bevorzugt C4-8-Cycloalkyl oder Aza-C4-8-cycloalkyl.In the event that the alkylene bridge is connected to a group Cy via three or more C and / or N atoms to form a bridged ring system, Cy is preferably C 4-8 -cycloalkyl or aza-C 4-8 -cycloalkyl.

Für den Fall, dass die heterocyclische Gruppe R1R2N- mit einer Gruppe Cy substituiert ist, ist die Gruppe Cy vorzugsweise über eine Einfachbindung mit der Gruppe R1R2N- verbunden, wobei Cy bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl und Cyclo-C3-6-alkylenimino-, wobei diese Gruppen wie angegeben, vorzugsweise durch Fluor, CF3, C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl und Hydroxy substituiert sein können.In the event that the heterocyclic group R 1 R 2 N- is substituted with a group Cy, the group Cy is preferably linked via a single bond to the group R 1 R 2 N-, wherein Cy is preferably selected from the group consisting of C 3-7 -cycloalkyl and cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-, where these groups can be substituted as indicated, preferably by fluorine, CF 3 , C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl and hydroxy ,

Besonders bevorzugt besitzt daher die Gruppe

Figure 00240001
eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
Figure 00240002
Figure 00250001
Figure 00260001
worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und
wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus durch ein oder zwei, vorzugsweise eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, wobei die Cycloalkyl-Gruppe ein oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann, und
wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und
worin R13, R14, R20, R2 1 die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.Therefore, the group is particularly preferred
Figure 00240001
a meaning according to one of the following sub-formulas
Figure 00240002
Figure 00250001
Figure 00260001
wherein one or more H atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N - may be replaced by identical or different radicals R 14 , and
wherein the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be substituted by one or two, preferably a C 3-7 cycloalkyl group, wherein the cycloalkyl group may be mono- or polysubstituted by R 20 , and
wherein the ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be monosubstituted or polysubstituted on one or more C atoms with R 20 , and in the case of a phenyl ring may additionally also be substituted simply by nitro, and
wherein R 13 , R 14 , R 20 , R 2 1 have the meanings given above and below.

Ist der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus wie angegeben durch eine oder zwei mit R20 ein- oder mehrfach substituierte Cycloalkylgruppen substituiert, so bedeuten die Substituenten R20 unabhängig voneinander vorzugsweise C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder CF3, insbesondere Hydroxy.Is the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- as indicated by one or two with R 20 substituted mono- or polysubstituted cycloalkyl groups, the substituents R 20 independently of one another preferably represent C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy-C 1-3 -alkyl, hydroxyC 1-3 -alkyl, hydroxy, fluorine , Chlorine, bromine or CF 3 , in particular hydroxy.

Ganz besonders bevorzugt besitzt die Gruppe

Figure 00270001
daher eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
Figure 00270002
insbesondere
Figure 00280001
wobei R13 die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, und
wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus mit C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-6-cycloalkyl oder (Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-C1-3-alkyl substituiert sein kann, und
wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus ein-, zwei- oder dreifach mit gleichen oder verschiedenen Resten R14 substituiert sein kann. Die Substituenten R14 bedeutet hierbei vorzugsweise unabhängig voneinander F, Cl, Br, OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl oder CF3, insbesondere Hydroxy, C1-3-Alkyl, CF3 oder Hydroxy-C1-3-alkyl.Most preferably, the group has
Figure 00270001
therefore a meaning according to one of the following sub-formulas
Figure 00270002
especially
Figure 00280001
wherein R 13 has the meanings given above and below, and
wherein the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be substituted by C 3-6 cycloalkyl, hydroxyC 3-6 cycloalkyl or (hydroxyC 3-6 cycloalkyl) C 1-3 alkyl , and
wherein the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be mono-, di- or trisubstituted by identical or different radicals R 14 . The substituents R 14 here preferably independently of one another are F, Cl, Br, OH, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkoxy-C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1- 4- alkyl or CF 3 , in particular hydroxy, C 1-3 -alkyl, CF 3 or hydroxy-C 1-3 -alkyl.

Sind die zuvor angegebenen Teilformeln wie angegeben substituiert, so sind folgende Bedeutungen der Gruppe R1R2N besonders bevorzugt: Hydroxypyrrolidinyl, Hydroxypiperidinyl, 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-piperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl,
wobei in den angegebenen Gruppen eine Hydroxymethyl-Gruppe am C-Atom ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein kann, wobei zwei Methyl-Substituenten unter Bildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und
wobei in einer oder zwei Hydroxy-Gruppen das H-Atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und
wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, CF3 aufweisen.
If the abovementioned partial formulas are substituted as indicated, the following meanings of the group R 1 R 2 N are particularly preferred: hydroxypyrrolidinyl, hydroxypiperidinyl, 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxymethyl) -pyrrolidinyl , (Hydroxymethyl) piperidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl,
wherein in the specified groups a hydroxymethyl group on the carbon atom may be mono- or disubstituted by methyl, wherein two methyl substituents may be joined together to form a cyclopropyl group, and
wherein in one or two hydroxy groups, the H atom may be replaced by a methyl group, and
wherein the groups indicated have no further substituents or one or two substituents independently of one another selected from fluorine, hydroxy, C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl, CF 3 .

Die folgenden Teilformeln stellen ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der zuvor angegebenen heterocyclischen Gruppe

Figure 00290001
dar:
Figure 00290002
Figure 00300001
worin die angegebenen Gruppen nicht weiter substituiert sind, oder
worin Methyl- oder Ethylgruppen durch Fluor ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein können, und worin ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, CN, CF3, C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, insbesondere C1-3-Alkyl oder CF3, vorzugsweise Methyl, Ethyl, CF3 substituiert sein können.The following sub-formulas represent very particularly preferred meanings of the heterocyclic group given above
Figure 00290001
represents:
Figure 00290002
Figure 00300001
wherein the specified groups are not further substituted, or
in which methyl or ethyl groups may be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, and in which one or more carbon-bonded hydrogen atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- independently of one another by fluorine, chlorine, CN, CF 3 , C 1-3 alkyl, hydroxyC 1-3 alkyl, especially C 1-3 alkyl or CF 3 , preferably methyl, ethyl, CF 3 may be substituted.

In den zuvor aufgeführten bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen von R1R2N sind folgende Definitionen des Substituenten R14 bevorzugt: F, Cl, Br, Cyano, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-carbonyl-, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-C1-3-alkyl, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, C3-7-Cycloalkyl-amino-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-C1-3-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-carbonyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyridinyl-oxy-, Pyridinyl-amino-, Pyridinyl-C1-3-alkyl-amino-.In the above-mentioned preferred and particularly preferred meanings of R 1 R 2 N, the following definitions of the substituent R 14 are preferred: F, Cl, Br, cyano, C 1-4 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, hydroxy, hydroxy-C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy, ω- (C 1- 4- alkoxy) C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, carboxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, hydroxy-carbonyl-C 1-3 -alkyl-, C 1-4 - Alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxycarbonylamino, C 1-4 -alkoxycarbonylamino-C 1-3 -alkyl, amino, C 1-4 -alkylamino , C 3-7 -cycloalkylamino, N- (C 3-7 -cycloalkyl) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino, di (C 1-4 -alkyl) -amino, CycloC 3-6 alkyleneimino, aminoC 1-3 alkyl, C 1-4 alkylaminoC 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkylaminoC 1-3 alkyl, N- (C 3-7 cycloalkyl) -N- (C 1-4 alkyl) amino C 1-3 alkyl, di (C 1-4 alkyl) amino C 1-3 alkyl, cycloC 3-6 alkylene-C 1-3 alkyl, aminocarbonyl, C 1-4 alkylamino-carbonyl, C 3-7 cycloalky 1-amino-carbonyl, N- (C 3-7 -cycloalkyl) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino-carbonyl, di- (C 1-4 -alkyl) -amino-carbonyl-, Pyridinyl oxy, pyridinyl amino, pyridinyl C 1-3 alkyl amino.

Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R14 sind F, Cl, Br, C1-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-C1-3-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino.Particularly preferred meanings of the substituent R 14 are F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, hydroxy, hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, ω- (C 1-4 -alkoxy) - C 1-3 -alkyl, amino-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkyl-amino-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-amino-C 1-3 -alkyl- , N- (C 3-7 cycloalkyl) -N- (C 1-4 alkyl) amino C 1-3 alkyl, di (C 1-4 alkyl) amino C 1-3 alkyl, cycloC 3-6 alkyleneiminoC 1-3 alkyl, aminocarbonyl and pyridylamino.

In den genannten bevorzugten Bedeutungen von R14 können jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein. So umfassen bevorzugte Bedeutungen von R14 beispielsweise auch -CF3, -OCF3, CF3-CO- und CF3-CHOH-.In the above-mentioned preferred meanings of R 14 , one or more C atoms may additionally be monosubstituted or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another may additionally be substituted simply by Cl or Br. Thus, preferred meanings of R 14 include, for example, -CF 3 , -OCF 3 , CF 3 -CO-, and CF 3 -CHOH-.

Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R14 sind C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, Methoxymethyl, Hydroxy, CF3, CF3-CHOH-, insbesondere Hydroxy, Methyl, Ethyl, CF3 und Hydroxymethyl.Very particularly preferred meanings of the substituent R 14 are C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl, methoxymethyl, hydroxy, CF 3 , CF 3 -CHOH-, in particular hydroxy, methyl, ethyl, CF 3 and hydroxymethyl.

Ist die Brücke X wie eingangs oder nachfolgend definiert Alkylenoxy oder Alkylenimino, so ist die Brücke derart ausgerichtet, dass das Heteroatom mit der Gruppe Y verbunden ist. Ist die Brücke X eine Alkenylen-Gruppe, so ist die Doppelbindung nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N verbunden.If the bridge X is, as defined above or below, alkyleneoxy or alkyleneimino, then the bridge is oriented in such a way that the heteroatom is connected to the group Y. If the bridge X is an alkenylene group, then the double bond is not directly connected to the group R 1 R 2 N.

Die Alkylen-Gruppe in der Gruppe X in den Bedeutungen Alkylen, Alkylenoxy, Alkylimino und Alkenylen ist ohne die angegebenen Substituenten unverzweigt.The Alkylene group in the group X in the meanings alkylene, alkyleneoxy, Alkylimino and alkenylene is without the specified substituents unbranched.

Gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C1-6-Alkylen-Brücke, insbesondere eine C2-4-Alkylen-Brücke, die einen, zwei, drei oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Cyano, CF3, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-4-Alkoxy, vorzugsweise ausgewählt aus C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.According to a first embodiment of the present invention, the bridge X denotes a C 1-6 -alkylene bridge, in particular a C 2-4 -alkylene bridge, having one, two, three or more, preferably one, two or three substituents independently of one another selected from fluoro, chloro, cyano, CF 3 , hydroxy, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and C 1-4 alkoxy, preferably selected from C 1-3 -Alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents may be linked together to form a C 3-7 cycloalkyl group.

Die Brücke X ist vorzugsweise eine Propylen-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann.The bridge X is preferably a propylene bridge substituted as indicated can be.

Vorzugsweise weist die Alkylen-Brücke 1, 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte Substituenten sind hierbei Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, insbesondere C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.Preferably, the alkylene bridge has 1, 2 or 3 substituents. Preferred substituents here are fluorine, chlorine, hydroxyl, C 1-3 -alkyl and cyclopropyl, in particular C 1-3 -alkyl and cyclopropyl, it being possible for two alkyl substituents to be linked together to form a C 3-6 -cycloalkyl group.

Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser ersten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Figure 00320001
Figure 00330001
Preferred meanings of the bridge X according to this first embodiment are selected from the group consisting of
Figure 00320001
Figure 00330001

Besonders bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser ersten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Figure 00330002
Particularly preferred meanings of the bridge X according to this first embodiment are selected from the group consisting of
Figure 00330002

Gemäß einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C2-4-Alkylenoxy-Brücke, insbesondere eine C2-3-Alkylenoxy-Brücke, die 1, 2, 3 oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, CF3, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und C3-6-Cycloalkyl, vorzugsweise ausgewählt aus C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.According to a second embodiment of the present invention, the bridge X represents a C 2-4 -alkyleneoxy bridge, in particular a C 2-3 -alkyleneoxy bridge, which has 1, 2, 3 or more, preferably one, two or three substituents independently selected from fluoro, CF 3 , C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, preferably selected from C 1-3 alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents are present under Formation of a C 3-7 cycloalkyl group may be linked together.

Die Brücke X ist vorzugsweise eine Ethylenoxy-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann.The bridge X is preferably an ethyleneoxy bridge substituted as indicated can be.

Vorzugsweise weist die Alkylen-Einheit 1, 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte Substituenten sind hierbei Fluor, C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, insbesondere Methyl, Ethyl und i-Propyl, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe, insbesondere einer Cyclopropyl-Gruppe, miteinander verbunden sein können.Preferably, the alkylene unit has 1, 2 or 3 substituents. Preferred substituents here are fluoro, C 1-3 -alkyl and cyclopropyl, in particular methyl, ethyl and i-propyl, where two alkyl substituents with the formation of a C 3-6 -cycloalkyl group, in particular a cyclopropyl group, be connected to one another can.

Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser zweiten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Figure 00340001
Preferred meanings of the bridge X according to this second embodiment are selected from the group consisting of
Figure 00340001

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser zweiten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Figure 00340002
Particularly preferred meanings of the bridge X according to this second embodiment are selected from the group consisting of
Figure 00340002

Gemäß einer dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C2-4-Alkylenimino-Brücke, insbesondere eine C2-3-Alkylenimino-Brücke, bei der die Imino-Gruppe durch eine C1-4-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und bei der die Alkyleneinheit 1, 2, 3 oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, CF3, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und C3-6-Cycloalkyl, vorzugsweise ausgewählt aus C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, aufweist, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe mit der Imino-Gruppe verbunden ist auch unter Ausbildung einer Cyclo-C4-6-alkylenimino-Gruppe miteinander verbunden sein können.According to a third embodiment of the present invention, the bridge X represents a C 2-4 alkyleneimino bridge, in particular a C 2-3 alkyleneimino bridge, in which the imino group is substituted by a C 1-4 alkyl group and in which the alkylene unit has 1, 2, 3 or more, preferably one, two or three substituents selected independently from fluorine, CF 3 , C 1-4 -alkyl, hydroxy-C 1-4 -alkyl and C 3- 6 -cycloalkyl, preferably selected from C 1-3 alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl groups to form a C 3-7 cycloalkyl group or if an alkyl group connected to the imino group can also be linked together to form a cyclo-C 4-6 -alkyleneimino group.

Die Imino-Gruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder weist einen C1-3-Alkyl-Substituenten, vorzugsweise eine Methylgruppe auf.The imino group is preferably unsubstituted or has a C 1-3 alkyl substituent, preferably a methyl group.

Die Brücke X ist vorzugsweise eine Ethylenimino-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann.The bridge X is preferably an ethyleneimino bridge substituted as indicated can be.

Vorzugsweise weist die Alkylen-Einheit 1, 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte Substituenten sind hierbei Fluor, C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, insbesondere Methyl, Ethyl und i-Propyl, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe, insbesondere einer Cyclopropyl-Gruppe, oder falls eine Alkyl-Gruppe mit der Imino-Gruppe verbunden ist auch unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können.Preferably, the alkylene unit has 1, 2 or 3 substituents. Preferred substituents here are fluoro, C 1-3 -alkyl and cyclopropyl, in particular methyl, ethyl and i-propyl, where two alkyl substituents with formation of a C 3-6 -cycloalkyl group, in particular a cyclopropyl group, or if one Alkyl group linked to the imino group may also be linked together to form a pyrrolidine or piperidine group.

Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser zweiten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Figure 00350001
Figure 00360001
Preferred meanings of the bridge X according to this second embodiment are selected from the group consisting of
Figure 00350001
Figure 00360001

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser dritten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Figure 00360002
Particularly preferred meanings of the bridge X according to this third embodiment are selected from the group consisting of
Figure 00360002

Gemäß einer vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C3-6-Alkenylen-Brücke, insbesondere eine C3-4-Alkenylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder einen, zwei, drei oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkyl und Hydroxy-C1-4-alkyl, vorzugsweise ausgewählt aus C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl- oder C5-7-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.According to a fourth embodiment of the present invention, the bridge X represents a C 3-6 alkenylene bridge, in particular a C 3-4 alkenylene bridge, which is unsubstituted or one, two, three or more, preferably one, two or three Substituents independently selected from fluorine, chlorine, CF 3 , C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkyl and hydroxy-C 1-4 alkyl, preferably selected from C 1-3 alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents may be linked together to form a C 3-7 cycloalkyl or C 5-7 cycloalkenyl group.

Die Brücke X ist vorzugsweise eine -CH2-CH=CH-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann.The bridge X is preferably a -CH 2 -CH = CH bridge, which may be substituted as indicated.

Vorzugsweise ist die Alkenylen-Brücke unsubstituiert oder weist 1, 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte Substituenten sind hierbei C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.Preferably, the alkenylene bridge is unsubstituted or has 1, 2 or 3 substituents. Preferred substituents here are C 1-3 -alkyl and cyclopropyl, where two alkyl substituents with formation a C 3-7 cycloalkyl or C 5-6 cycloalkenyl group may be joined together.

Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser vierten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Figure 00360003
Figure 00370001
Preferred meanings of the bridge X according to this fourth embodiment are selected from the group consisting of
Figure 00360003
Figure 00370001

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser vierten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Figure 00370002
Particularly preferred meanings of the bridge X according to this fourth embodiment are selected from the group consisting of
Figure 00370002

Für X in der Bedeutung substituiertes Alkenylen ist vorstehend lediglich eine der beiden möglichen E/Z-Konfigurationen angegeben. Selbstverständlich ist auch die andere der beiden E/Z-Konfigurationen erfindungsgemäß jeweils mit umfasst.For X in the Meaning substituted alkenylene is above only one the two possible E / Z configurations specified. Of course is also the other of the two E / Z configurations according to the invention respectively includes.

Gemäß einer fünften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C3-6-Alkinylen-Brücke, insbesondere eine C3-4-Alkinylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder einen, zwei, drei oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3, C3-6- Cycloalkyl, C1-4-Alkyl und Hydroxy-C1-4-alkyl, vorzugsweise ausgewählt aus C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.According to a fifth embodiment of the present invention, the bridge X represents a C 3-6 -alkynylene bridge, in particular a C 3-4 -alkynylene bridge, which is unsubstituted or one, two, three or more, preferably one, two or three Substituents independently selected from fluorine, chlorine, CF 3 , C 3-6 - cycloalkyl, C 1-4 alkyl and hydroxy-C 1-4 alkyl, preferably selected from C 1-3 alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents may be linked together to form a C 3-7 cycloalkyl group.

Die Brücke X ist vorzugsweise eine -CH2-C≡C-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann.The bridge X is preferably a -CH 2 -C≡C bridge, which may be substituted as indicated.

Vorzugsweise ist die Alkinylen-Brücke unsubstituiert oder weist 1, 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte Substituenten sind hierbei C1-3-Alkyl und Cyclopropyl, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.Preferably, the alkynylene bridge is unsubstituted or has 1, 2 or 3 substituents. Preferred substituents here are C 1-3 -alkyl and cyclopropyl, it being possible for two alkyl substituents to be linked together to form a C 3-6 -cycloalkyl group.

Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser fünften Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Figure 00380001
Preferred meanings of the bridge X according to this fifth embodiment are selected from the group consisting of
Figure 00380001

Die Brücke W bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, besonders bevorzugt eine Einfachbindung.The bridge W is preferably a single bond or ethylene, especially preferably a single bond.

Die Brücke Z bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, das einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen kann, die unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt bedeutet Z eine Einfachbindung.The bridge Z is preferably a single bond or ethylene containing a or may have two methyl substituents which are under formation a cyclopropyl group may be linked together. Especially Z is preferably a single bond.

Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, besonders bevorzugt Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können.The group Y preferably has a meaning selected from the group of the bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, Benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromene-4-onyl, benzothienyl, or benzofuranyl, more preferably phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, chromanyl, chromene-4-onyl, wherein the aforementioned cyclic groups are mono- or polysubstituted or more carbon atoms with the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring may also be additionally substituted with nitro, and / or to one or more N atoms with R 21 .

Falls die Gruppe Y eine 6-gliedrige cyclische oder heterocyclische Gruppe ist, sind die Brücken X und Z vorzugsweise in para-Stellung mit der Gruppe Y verbunden.If the group Y is a 6-membered cyclic or heterocyclic group is, are the bridges X and Z are preferably connected in para-position to the group Y.

Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen

Figure 00390001
Figure 00400001
insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf
Figure 00400002
Figure 00410001
ganz besonders bevorzugt weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf
Figure 00410002
wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R2 1 substituiert sein.Particularly preferred is a meaning of the group Y selected from the group of bivalent cyclic groups
Figure 00390001
Figure 00400001
In particular, Y has one of the following meanings
Figure 00400002
Figure 00410001
most preferably Y has one of the following meanings
Figure 00410002
where the abovementioned cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with identical or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring additionally also simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 2 1 be substituted.

Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert.The Group Y is preferably unsubstituted or one or two times substituted.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl- und Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-.Particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, hydroxy, ω-hydroxy-C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, ω- (C 1-4 alkoxy) C 1-3 alkyl, C 1 4- alkoxycarbonylamino, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, aminocarbonyl, C 1-4 alkyl aminocarbonyl and di ( C 1-4 alkyl) -amino-carbonyl-.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, im Falle eines Phenylrings auch Nitro.Very particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from among fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, im Case of a phenyl ring also nitro.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der Teilformel

Figure 00420001
worin L1 eine der zuvor für R20 angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, Cl, Br, I, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Ethinyl, CF3, OCH3, OCF3, -CO-CH3, -COOCH3, CN oder NO2, besitzt oder H bedeutet. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten L1 sind H, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Acetyl oder Methoxy.Most preferably, the group Y represents substituted phenylene of the partial formula
Figure 00420001
wherein L 1 is one of the meanings given above for R 20 , preferably F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, ethenyl, ethynyl, CF 3 , OCH 3 , OCF 3 , -CO-CH 3 , -COOCH 3 , CN or NO 2 , or H means. Very particularly preferred meanings of the substituent L 1 are H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, ethenyl, acetyl or methoxy.

Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können.Preferably, the group A is selected from the group of bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, the one or more times to one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simple with nitro, may be substituted.

Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen

Figure 00420002
insbesondere
Figure 00420003
oder
Figure 00420004
ganz besonders bevorzugt
Figure 00430001
wobei die aufgeführten Gruppen, wie zuvor angegeben substituiert sein können.Most preferably, A is one of the groups listed below
Figure 00420002
especially
Figure 00420003
or
Figure 00420004
very particularly preferred
Figure 00430001
where the groups listed may be substituted as indicated above.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Amino, CF3, Methoxy und C1-3-Alkyl.Particularly preferred substituents R 20 of group A are independently of one another fluorine, chlorine, bromine, amino, CF 3 , methoxy and C 1-3 -alkyl.

Vorzugsweise ist die Gruppen A unsubstituiert oder mit R20, wie angegeben, monosubstituiert.Preferably, the groups A are unsubstituted or monosubstituted with R 20 as indicated.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. Vorzugsweise ist die Gruppe B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert, insbesondere unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Gruppe A.Preferred meanings of group B according to a first preferred embodiment are selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl. Most preferably, the group B is phenyl. The group B in the meanings indicated may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals R 20 , and additionally a phenyl group may also be monosubstituted by nitro. Preferably, the group B is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, in particular unsubstituted or monosubstituted or disubstituted. In the case of a single substitution, the substituent is preferably in the para position to the group A.

Bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, Hydroxy, CHF2, CHF2-O-, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-.Preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 -alkyl, hydroxy, CHF 2 , CHF 2 -O-, hydroxy-C 1-3 -alkyl , C 1-4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2-4 alkynyl, carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, ω- (C 1-4 alkoxy) C 1-3 alkyl, C 1 -4- alkoxycarbonylamino, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, cycloC 3-6 alkyleneimino, aminocarbonyl, C 1 -4- alkyl-amino-carbonyl- and di- (C 1-4 -alkyl) -aminocarbonyl-.

Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C1-3-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Trifluormethoxy.Particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3 , C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy and trifluoromethoxy.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom und Methoxy.Very particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of chlorine, bromine and methoxy.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Bedeutung der Gruppe B vorzugsweise ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-akenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkinyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können. In den cyclischen Gruppen gemäß der zuvor angeführten Ausführungsform können ein oder mehrere C-Atomen mit R20 substituiert sein.In a second embodiment, the meaning of group B is preferably selected from C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C 3 -7- cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -akyl, C 3-7 -cycloalkyl- C 1-3 alkynyl, where one or more C atoms in the groups previously mentioned for B may be monosubstituted or polysubstituted by fluorine. In the cyclic groups according to the above-mentioned embodiment, one or more C atoms may be substituted with R 20 .

Besonders bevorzugt sind gemäß dieser Ausführungsform die Gruppen C3-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cyclopentyl-C1-3-alkyl-, Cyclopentenyl-C1-3-alkyl-, Cyclohexyl-C1-3-alkyl-, Cyclohexenyl-C1-3-alkyl-, Cycloheptyl-C1-3-alkyl-, Cycloheptenyl-C1-3-alkyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in cyclischen Gruppen ein oder mehrere C-Atome mit gleichen oder verschiedenen R20 substituiert sein können.Particularly preferred according to this embodiment are the groups C 3-6 -alkyl, C 3-6 -alkenyl, C 3-6 -alkynyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cyclopentyl-C 1-3 -alkyl- , Cyclopentenyl C 1-3 alkyl, cyclohexyl C 1-3 alkyl, cyclohexenyl C 1-3 alkyl, cycloheptyl C 1-3 alkyl, cycloheptenyl C 1-3 alkyl in which one or more C atoms in the groups mentioned above for B may be monosubstituted or polysubstituted by fluorine, and where in cyclic groups one or more C atoms may be substituted by identical or different R 20 .

Ganz besonders bevorzugt bedeutet B gemäß dieser zweiten Ausführungsform Cyclohexenyl, das unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R20, insbesondere Methyl, aufweist.Most preferably, B according to this second embodiment is cyclohexenyl which is unsubstituted or has 1, 2 or 3 identical or different substituents R 20 , in particular methyl.

Nachfolgend werden bevorzugte Definitionen weiterer erfindungsgemäßer Substituenten angegeben:
Bevorzugt weist der Substituent R13 eine der für R1 6 angegebenen Bedeutungen auf. Besonders bevorzugt bedeutet R13 H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl-. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder C1-4-Alkyl. Die zuvor angegebenen Alkylgruppen können einfach mit Cl oder ein- oder mehrfach mit F substituiert sein.
The following are preferred definitions of further substituents according to the invention:
The substituent R 13 preferably has one of the meanings given for R 1 6 . Particularly preferably, R 13 is H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, ω-hydroxy-C 2-3 -alkyl-, ω- (C 1-4 alkoxy) C 2-3 alkyl. Most preferably, R 13 is H or C 1-4 alkyl. The abovementioned alkyl groups can be monosubstituted by Cl or monosubstituted or polysubstituted by F.

Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R15 sind H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R1 5 H, CF3, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.Preferred meanings of the substituent R 15 are H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl-, where, as defined above, in each case one or more carbonyls Atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C-atoms independently of each other additionally simply with Cl or Br can be substituted. Particularly preferably R 1 5 H, CF 3, methyl, ethyl, propyl or butyl.

Der Substituent R16 bedeutet vorzugsweise H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl- oder ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R1 6 H, CF3, C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-.The substituent R 16 is preferably H, C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, ω-hydroxy C 2-3 alkyl or ω - (C 1-4 alkoxy) C 2-3 alkyl, wherein, as defined above, in each case one or more carbon atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C atoms independently additionally can be substituted simply with Cl or Br. More preferably, R 1 6 is H, CF 3 , C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or C 3-6 cycloalkyl-C 1-3 alkyl.

Vorzugsweise weist der Substituent R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen auf oder bedeutet Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl oder C1-4-Alkylcarbonyl. Besonders bevorzugt besitzt R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen.The substituent R 17 preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred or denotes phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridinyl or C 1-4 -alkylcarbonyl. R 17 particularly preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred.

Vorzugsweise bedeutet einer oder bedeuten beide der Substituenten R18 und R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, insbesondere Wasserstoff.Preferably, one or both of the substituents R 18 and R 19 independently of one another are hydrogen or C 1-4 -alkyl, in particular hydrogen.

Der Substituent R20 bedeutet vorzugsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl- C1-3-alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkyl, R22-C1-3-alkyl oder eine der für R22 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.The substituent R 20 is preferably halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl- C 1- 3 -alkyl-, hydroxy-C 1-4 -alkyl, R 22 -C 1-3 -alkyl or one of the meanings given for R 22 as being preferred, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally or several times with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another can additionally be simply substituted by Cl or Br.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-3-Alkylcarbonyl und C1-4-Alkoxy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R20 F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy.Particularly preferred meanings of the group R 20 are halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylcarbonyl and C 1-4 -alkoxy, where, as defined above, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another may additionally be substituted simply by Cl or Br. Very particularly preferably, R 20 denotes F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, acetyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or isobutyl. propoxy.

Der Substituent R22 bedeutet vorzugsweise C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Carboxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-sulfonyl, C1-4-Alkyl-sulfinyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-, Amino-, C1-4-alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl-carbonylamino-, Hydroxy-C1-3-alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder C1-4-Alkylaminocarbonyl-amino-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R22 sind C1-4-Alkoxy, C1-3-Alkylcarbonyl, Amino-, C1-4-alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, worin ein oder mehrere H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.The substituent R 22 is preferably C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, carboxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, di (C 1 4- alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonylamino, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1 4- alkyl) amino, C 1-4 alkyl car bonylamino-, hydroxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl, aminocarbonylamino or C 1-4 -alkylaminocarbonyl-amino-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C atoms can additionally be substituted, independently of one another, additionally simply with Cl or Br. Most particularly preferred meanings of R 22 are C 1-4 alkoxy, C 1-3 alkylcarbonyl, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, wherein one or Several H atoms can be replaced by fluorine.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R2 1 sind C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkylsulfonyl-, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-3-alkyl, -SO2-N(C1-3-alkyl)2 und Cyclo-C3-6-alkylenimino-sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R21 C1-4-Alkyl oder CF3.Preferred meanings of the group R 2 1 are C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NH-C 1-3 -alkyl, -SO 2 -N (C 1-3 alkyl) 2 and cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-sulfonyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C atoms can additionally be substituted, independently of one another, additionally simply with Cl or Br. Most preferably, R 21 is C 1-4 alkyl or CF 3 .

Cy bedeutet vorzugsweise eine C3-7-Cycloalkyl-, insbesondere eine C3-7-Cycloalkyl-Gruppe, eine C5-7-Cycloalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R2 1 substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy sind C3-7-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, die wie angegeben substituiert sein können.Cy is preferably a C 3-7 -cycloalkyl, in particular a C 3-7 -cycloalkyl group, a C 5-7 -cycloalkenyl group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, aryl or heteroaryl, and wherein the previously mentioned cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted to one or more carbon atoms having the same or different radicals R 20 , and in the case of a phenyl group may additionally be substituted simply by nitro, and / or one or more NH groups may be substituted by R 2 1 . Very particularly preferred meanings of the group Cy are C 3-7 -cycloalkyl, pyrrolidinyl and piperidinyl, which may be substituted as indicated.

Der Begriff Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.Of the The term aryl is preferably phenyl or naphthyl, in particular Phenyl.

Der Begriff Heteroaryl umfasst vorzugsweise Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl und Benzoxazolyl.Of the The term heteroaryl preferably includes pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.Those Compounds of the invention are preferred in which one or more of the groups, radicals, substituents and / or indices one of the meanings given above as preferred exhibit.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen können mit einer allgemeinen Formel IIa, IIb, Iic, IId, ganz besonders bevorzugt IIa und IIb,

Figure 00470001
beschrieben werden, in der
R1, R2, X und Z eine der zuvor genannten Bedeutungen besitzen und
L1, L2,
L3, unabhängig voneinander eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzen, und
m, n,
p unabhängig voneinander die Werte 0, 1 oder 2, p auch den Wert 3, bedeuten.Particularly preferred compounds according to the invention may have a general formula IIa, IIb, Iic, IId, very particularly preferably IIa and IIb,
Figure 00470001
be described in the
R 1 , R 2 , X and Z have one of the meanings mentioned above, and
L 1 , L 2 ,
L 3 , independently of one another have one of the meanings given for R 20 , and
m, n,
p independently of one another denote the values 0, 1 or 2, p also the value 3.

Insbesondere bedeuten in den Formeln IIa, IIb, IIc und IId, vorzugsweise IIa und IIb,
Z eine Einfachbindung,
L1 Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro,
m 0 oder 1,
L2 Fluor, Chlor, Brom, CN, Amino, CF3, Methoxy und C1-3-Alkyl,
n 0 oder 1,
L3 unabhängig voneinander ausgewählt aus den Bedeutungen Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl- oder Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C1-3-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Trifluormethoxy, mit der Maßgabe, dass ein Phenyl-Ring nur einfach mit Nitro substituiert sein kann, und
p 0, 1, 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.
In particular, in the formulas IIa, IIb, IIc and IId, preferably IIa and IIb,
Z is a single bond,
L 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro,
m is 0 or 1,
L 2 is fluorine, chlorine, bromine, CN, amino, CF 3 , methoxy and C 1-3 -alkyl,
n 0 or 1,
L 3 are independently selected from the meanings fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 -alkyl, hydroxy, ω-hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2-4 alkynyl, carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, ω- (C 1-4 alkoxy) C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonylamino, amino, C 1 -4- alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, cyclo C 3-6 alkyleneimino, aminocarbonyl, C 1-4 alkylamino-carbonyl or di (C 1 4- alkyl) -amino-carbonyl, most preferably fluoro, chloro, bromo, cyano, CF 3 , C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy and trifluoromethoxy, with the proviso that a phenyl ring is only may be substituted by nitro, and
p is 0, 1, 2 or 3, in particular 1 or 2.

Ganz besonders bevorzugt bedeuten in den Formeln IIa, IIb, IIc, IId, insbesondere IIa und IIb,
R1, R2 unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-C1-3-alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Pyridyl oder Benzyl, wobei eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe zusätzlich ein- oder zweifach mit Hydroxy und/oder Hydroxy-C1-3-alkyl, und/oder ein- oder mehrfach mit F oder C1-3-Alkyl und/oder einfach mit CF3, Br, Cl oder CN substituiert sein kann, und wobei einer oder beide, vorzugsweise einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann, und wobei Phenyl- und Pyridyl-Ringe ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, Phenyl auch einfach mit Nitro substituiert sein können, oder
R1, R2 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, und Morpholin,
worin ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und
wobei die zuvor definierte heterocyclische Gruppe über eine Einfachbindung mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy substituiert sein kann, wobei Cy ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl und Cyclo-C3-6-alkylenimino-, wobei Cy ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein kann, wobei R20 wie zuvor definiert ist und vorzugsweise ausgewählt ist aus Fluor, CF3, C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl und Hydroxy, und
R14 ausgewählt ist aus F, Cl, Br, C1-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-C1-3-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino, wobei in den genannten Bedeutungen jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können und
X eine C2-4-Alkylen-Brücke, die 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C1-3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder
eine C2-3-Alkylenoxy-Brücke, die 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C1-3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder
eine C2-3-Alkylenimino-Brücke, bei der die Imino-Gruppe durch eine C1-4-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und bei der die Alkyleneinheit 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C1-3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe mit der Imino-Gruppe verbunden ist, auch unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder
eine C3-4-Alkenylen- oder C3-4-Alkinylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C1-3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl- oder C5-7-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.
Very particularly preferably, in the formulas IIa, IIb, IIc, IId, in particular IIa and IIb,
R 1 , R 2 are independently C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, C 3-5 alkenyl, C 3-5 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, hydroxyC 3-7 cycloalkyl, dihydroxyC 3-6 alkyl, C 3-7 cycloalkylC 1-3 alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, (hydroxyC 3-7 cycloalkyl) C 1-3 -alkyl, ω- (C 1-4 -alkoxy) C 2-3 -alkyl, pyridyl or benzyl, where an alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl group additionally contains one or two times hydroxy and / or or hydroxyC 1-3 alkyl, and / or mono- or polysubstituted by F or C 1-3 alkyl and / or simply by CF 3 , Br, Cl or CN, and one or both, preferably one of the radicals R 1 and R 2 may also be H, and wherein phenyl and pyridyl rings may be mono- or polysubstituted by identical or different radicals R 20 , phenyl may also be monosubstituted by nitro, or
R 1 , R 2 are joined together and, together with the N atom to which they are attached, form a heterocyclic group selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine in which the free imine function is substituted with R 13 , and morpholine,
wherein one or more H atoms may be replaced by the same or different R 14 radicals, and
wherein the previously defined heterocyclic group may be substituted via a single bond with a carbo- or heterocyclic group Cy, wherein Cy is selected from the group consisting of C 3-7 -cycloalkyl and cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-, wherein Cy is a - or may be substituted several times with identical or different radicals R 20 , wherein R 20 is as defined above and is preferably selected from fluorine, CF 3 , C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl and hydroxy, and
R 14 is selected from F, Cl, Br, C 1-4 alkyl, hydroxy, hydroxyC 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy, ω- (C 1-4 alkoxy) -C 1- 3- alkyl, amino-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkyl-amino-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-amino-C 1-3 -alkyl-, N- (C 3-7 -cycloalkyl) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl-, di- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl- , Cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 1-3 -alkyl-, aminocarbonyl and pyridylamino, where in each case one or more carbon atoms additionally in the meanings mentioned one or more times with F and / or in each case one or two C atoms In addition, atoms independently of one another can additionally be substituted simply by Cl or Br and
X is a C 2-4 alkylene bridge having 1, 2 or 3 substituents independently selected from C 1-3 alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents bond together to form a C 3-6 cycloalkyl group can be, or
a C 2-3 alkyleneoxy bridge having 1, 2 or 3 substituents independently selected from C 1-3 alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents are bonded together to form a C 3-7 cycloalkyl group can, or
a C 2-3 -alkyleneimino bridge in which the imino group may be substituted by a C 1-4 -alkyl group and in which the alkylene unit has 1, 2 or 3 substituents independently selected from C 1-3 Alkyl and cyclopropyl, where two alkyl groups to form a C 3-6 cycloalkyl group or if an alkyl group is connected to the imino group, may also be linked together to form a pyrrolidine or piperidine group, or
a C 3-4 alkenylene or C 3-4 alkynylene bridge which is unsubstituted or has 1, 2 or 3 substituents independently selected from C 1-3 alkyl and cyclopropyl wherein two alkyl substituents form a C 3-7 cycloalkyl or C 5-7 cycloalkenyl group may be linked together.

Die in dem experimentellen Teil aufgeführten Verbindungen, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, sind erfindungsgemäß bevorzugt.The compounds listed in the experimental section, including theirs Tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts are preferred according to the invention.

Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.in the Following are terms used previously and below for description the compounds of the invention be used, closer Are defined.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.The Designation Halogen denotes an atom selected from the group consisting from F, Cl, Br and I, especially F, Cl and Br.

Die Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..The term C 1-n -alkyl, wherein n has a value of 3 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.

Die Bezeichnung C1-n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1-Methyl-ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1,3-ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1-Methylprop-1,3-ylen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1,3-ylen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.The term C 1-n -alkylene, where n can have a value of 1 to 8, denotes a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n C atoms. Examples of such groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1,1-dimethyl-ethylene (- C (CH 3 ) 2 -CH 2 -), n -prop-1,3-ylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1-methylprop-1,3-ylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1,3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.

Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl etc..The term C 2-n -alkenyl, wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C = C double bond. Examples of such groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.

Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..The term C 2-n alkynyl, wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C≡C triple bond. Examples of such groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, isopropynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.

Der Begriff C1-n-Alkoxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..The term C 1-n -alkoxy refers to a C 1-n -alkyl-O-group in which C 1-n -alkyl is as defined above. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.

Der Begriff C1-n-Alkylthio bezeichnet eine C1-n-Alkyl-S-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..The term C 1-n -alkylthio refers to a C 1-n -alkyl-S-group in which C 1-n -alkyl is as defined above. Examples of such groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n-butylthio Hexylthio, iso-hexylthio, etc.

Der Begriff C1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..The term C 1-n -alkylcarbonyl refers to a C 1-n -alkyl-C (= O) group, wherein C 1-n -alkyl is as defined above. Examples of such groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert -butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n- Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.

Der Begriff C3-7-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, CycIododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..The term C 3-7 -cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 3 to n C atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.

Der Begriff C5-7 Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C- Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..The term C 5-7 cycloalkenyl denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 5 to n C atoms. Examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc.

Der Begriff C3-7-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-7-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3-7-Cycloalkyl wie oben definiert ist.The term C 3-7 cycloalkylcarbonyl refers to a C 3-7 cycloalkyl C (= O) group wherein C 3-7 cycloalkyl is as defined above.

Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.The term aryl refers to a carbocyclic aromatic ring system such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc. A particularly preferred meaning of "aryl" is phenyl.

Der Begriff Cyclo-C3-6-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 6 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.The term cyclo-C 3-6 -alkyleneimino- refers to a 4- to 7-membered ring having from 3 to 6 methylene units and an imino group, the bond to the rest of the molecule being via the imino group.

Der Begriff Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C3-6-alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist.The term cyclo-C 3-6 -alkylenimino-carbonyl designates a previously defined cyclo-C 3-6 -alkyleneimino ring, which is connected via the imino group with a carbonyl group.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem.Of the Term used in this application is heteroaryl heterocyclic, aromatic ring system, in addition to at least a C atom comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S. Examples of such groups are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, Thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, Benzofuranyl, benzothiophenyl (thianaphthenyl), indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, purinyl, quinazolinyl, Quinolinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, Pteridinyl, carbazolyl, azepinyl, diazepinyl, acridinyl, etc .. The Term heteroaryl also includes the partially hydrogenated representatives heterocyclic, aromatic ring systems, in particular those above listed ring systems. Examples of such partially hydrogenated heterocycles are 2,3-dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, etc .. Heteroaryl particularly preferably represents a heteroaromatic mono- or bicyclic ring system.

Begriffe, wie C3-7-Cycloalkyl-C1-n-alkyl, Aryl-C1-n-alkyl, Heteroaryl-C1-n-alkyl, etc. bezeichnen C1-n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer C3-7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.Terms such as C 3-7 cycloalkyl-C 1- n -alkyl, aryl-C 1- n -alkyl, heteroaryl-C 1- n -alkyl, etc. denote C 1- n -alkyl as defined above is substituted with a C 3-7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl group.

Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. So können beispielsweise in der Gruppe Di-C1-4-alkyl-amino die beiden Alkylgruppen die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.Some of the previously mentioned terms can be used multiple times in the definition of a formula or group and each independently have one of the meanings given. Thus, for example, in the group di-C 1-4 -alkyl-amino, the two alkyl groups may have the same or different meanings.

Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.Of the Term "unsaturated", for example in "unsaturated carbocyclic Group "or" unsaturated heterocyclic Group ", like him is used in particular in the definition of the group Cy in addition to the monounsaturated or polyunsaturated groups, the corresponding Completely unsaturated Groups, but especially the mono- and diunsaturated Groups.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.Of the As used in this application, the term "optionally substituted" means that the so designated group either unsubstituted or one or more times is substituted with the specified substituents. If the relevant Group is multiply substituted, so the substituents can be the same or be different.

Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituen an jede freie, ein H-Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.The spelling used above and below, in which in one cyclic group is a bond of a substituent to the middle of this cyclic group is indicated, unless otherwise stated indicated that this substituent on each free, carrying a H atom Position of the cyclic group can be bound.

So kann in dem Beispiel

Figure 00550001
der Substituent R20 im Fall s = 1 an jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein.So in the example
Figure 00550001
the substituent R 20 in the case of s = 1 may be bonded to any of the free positions of the phenyl ring; in the case of s = 2 independently selected substituents R 20 may be bonded to different, free positions of the phenyl ring.

Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der
Re eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der
Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.
The H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom (imino or amino group) can each be replaced by a residue which can be split off in vivo. Under one of one N-atom cleavable in vivo radical is meant, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl or a C 1-16 alkanoyl such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl, a Allyloxycarbonyl group, a C 1-16 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert -butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecylxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenylC 1-6 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a C 1-3 alkylsulfonylC 2-4 alkoxycarbonyl, C 1-3 alkoxyC 2-4 -alkoxy-C 2-4 -alkoxycarbonyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O-CO- group in which
R e is a C 1-8 -alkyl, C 5-7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group,
R f is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
R g is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O- group in which
R e to R g are defined as mentioned above,
in addition, for an amino group, the phthalimido group is contemplated, wherein the above-mentioned ester groups can also be used as in vivo into a carboxy group convertible group.

Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.The previously described radicals and substituents may be as described be mono- or polysubstituted with fluorine. Preferred fluorinated Alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy. Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are Trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.The Compounds of the invention of general formula I can acid groups own, mainly Carboxyl groups, and / or basic groups such as e.g. Amino functions. Compounds of the general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as Hydrochloric acid, Sulfuric acid, Phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, Citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic Amines such as e.g. Diethylamine, triethylamine, triethanolamine, and the like. available.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.The Compounds of the invention are obtainable using in principle known synthesis methods. Preferably, the compounds are explained in more detail below inventive production process receive.

In den beiden nachfolgenden Reaktionsschemata A und B wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen A.5 und B.5 dargestellt, wobei R1, R2, X, Y, Z, W, A und B eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen aufweisen. Hal bedeutet Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Brom oder Iod, besonders bevorzugt Iod.In the two following Reaction Schemes A and B, the synthesis of the compounds A.5 and B.5 according to the invention is shown, wherein R 1 , R 2 , X, Y, Z, W, A and B have one of the meanings described above. Hal is chlorine, bromine or iodine, in particular bromine or iodine, particularly preferably iodine.

Gemäß Reaktionsschema A wird die Halogenverbindung A.1 mit der Alkinverbindung A.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt.According to reaction scheme A is the halogen compound A.1 with the alkyne A.2 in a molar ratio from about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence a suitable palladium catalyst, a suitable base and Copper (I) iodide reacted in a suitable solvent.

Eine hierbei bevorzugte Menge an Kupfer(I)iodid liegt im Bereich von 1 bis 15 mol%, insbesondere von 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1.A in this case preferred amount of copper (I) iodide is in the range of 1 to 15 mol%, in particular from 5 to 10 mol%, based on the educt A.1.

Geeignete Palladium-Katalysatoren sind beispielsweise Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(dppf)Cl2. Der Palladium-Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 15 mol%, insbesondere 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1 eingesetzt.Suitable palladium catalysts are, for example, Pd (PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 , Pd (OAc) 2 , Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd (CH 3 CN) 2 Cl 2 , Pd (dppf) Cl 2 . The palladium catalyst is preferably used in an amount of 1 to 15 mol%, in particular 5 to 10 mol%, based on the educt A.1.

Geeignete Basen sind insbesondere Amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, sowie Cs2CO3. Die Base wird vorzugsweise mindestens in equimolarer Menge bezogen auf das Edukt A.1, im Überschuss oder auch als Lösungsmittel eingesetzt. Des weiteren sind geeignete Lösungsmittel Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von etwa 2 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C.Suitable bases are in particular amines, such as triethylamine or ethyldiisopropylamine, and Cs 2 CO 3 . The base is preferably used in at least equimolar amount based on the educt A.1, in excess or as a solvent. Further, suitable solvents are dimethylformamide or ethers such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof. The reaction is carried out in a period of about 2 to 24 hours in a temperature range of about 20 to 90 ° C.

Die erhaltene Alkinverbindung A.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann als solche bekannt. Vorteilhafte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise in einem Bereich von 0 bis 30°C.The resulting alkyne compound A.3 is reacted directly or after prior purification with methanesulfonyl chloride to methanesulfonate derivative A.4. The reaction conditions to be observed are known to those skilled in the art. Advantageous solvents are halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane. Suitable reaction temperatures are usually in a range of 0 to 30 ° C.

Die das Methansulfonat-Derivat A.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat A.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Besitzt das Amin H-NR1R2 eine weitere primäre oder sekundäre Aminfunktion, so wird diese vorteilhaft vorher mit einer Schutzgruppe versehen, die nach beendeter Reaktion unter Verwendung literaturbekannter Verfahren wieder abgespalten werden kann. Das so erhaltene Produkt kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in die Salzform überführt werden. Ein hierbei bevorzugtes molares Verhältnis des Derivats A.4 zur Aminverbindung liegt im Bereich von 1,5 : 1 bis 1 : 1,5. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische.The reaction solution containing the methanesulfonate derivative A.4 or the purified methanesulfonate derivative A.4 dissolved in a suitable solvent is reacted with an amine H-NR 1 R 2 to give the final product A.5 and then optionally purified. If the amine H-NR 1 R 2 has a further primary or secondary amine function, then this is advantageously provided beforehand with a protective group which can be cleaved off again after the reaction has ended using methods known from the literature. The product thus obtained can be converted into the salt form, for example, by reaction with a corresponding acid. A preferred molar ratio of the derivative A.4 to the amine compound is in the range from 1.5: 1 to 1: 1.5. Suitable solvents are dimethylformamide or ethers such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof.

Die Umsetzung zum Produkt A.5 erfolgt vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C.The Reaction to the product A.5 is advantageously carried out in a temperature range from about 20 to 90 ° C.

Reaktionsschema A:

Figure 00580001
Reaction Scheme A:
Figure 00580001

Gemäß Reaktionsschema B wird die Halogenverbindung B.2 mit der Alkinverbindung B.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.According to reaction scheme B is the halogen compound B.2 with the alkyne B.1 in a molar ratio from about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence a suitable palladium catalyst, a suitable base and Copper (I) iodide reacted in a suitable solvent. information to suitable reaction conditions, including catalysts, bases and solvents, can the explanations to Reaction Scheme A.

Die erhaltene Alkinverbindung B.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind wiederum dem zu Schema A Gesagtem zu entnehmen.The obtained alkyne compound B.3 is directly or after previous purification with methanesulfonyl chloride converted to methanesulfonate derivative B.4. The here to be observed Reaction conditions are in turn to refer to Scheme A said.

Die das Methansulfonat-Derivat B.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat B.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Auch hier finden die Ausführungen zu Schema A Anwendung.The reaction solution containing the methanesulfonate derivative B.4 or the purified methanesulf Fonate-Derviat B.4, dissolved in a suitable solvent, is reacted with an amine H-NR 1 R 2 to give the final product B.5 and then optionally purified. Again, the comments on Scheme A apply.

Reaktionschema B:

Figure 00590001
Reaction scheme B:
Figure 00590001

Gemäß dem weiteren Reaktionsschema C wird die Halogenverbindung C.1 mit der Alkinverbindung C.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt C.3 umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.According to the other Scheme C is the halogen compound C.1 with the alkyne C.2 in a molar ratio from about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence a suitable palladium catalyst, a suitable base and Copper (I) iodide in a suitable solvent immediately to implemented the product C.3. Information on suitable reaction conditions, including Catalysts, bases and solvents, can the explanations to Reaction Scheme A.

Reaktionsschema C:

Figure 00600001
Reaction Scheme C:
Figure 00600001

Eine hierzu alternative Synthese ist in dem Reaktionsschema D dargestellt. Hiernach wird die Halogenverbindung D.2 mit der Alkinverbindung D.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt D.3 umgesetzt. Auch hier sind die Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, den Erläuterungen zu Reaktionsschema A zu entnehmen.A For this alternative synthesis is shown in Reaction Scheme D. Thereafter, the halogen compound D.2 with the alkyne compound D.1 in a molar ratio from about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent reacted directly to the product D.3. Again, the information to suitable reaction conditions, including catalysts, bases and solvents, the Explanations to Reaction Scheme A.

Reaktionsschema D:

Figure 00610001
Reaction scheme D:
Figure 00610001

Die Umsetzungen gemäß der Schemata A, B, C und D sind besonders vorteilhaft mit den entspechenden Iod-Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 durchzuführen. Für den Fall, dass Hal in den Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 Brom bedeutet, ist es vorteilhaft diese zuvor in die entsprechende Iodverbindung zu überführen. Ein hierbei besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Aryl-Finkelstein-Reaktion (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844–14845). So kann beispielsweise die Halogenverbindung A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 mit Natriumiodid in Gegenwart von N,N'-Dimethyl-ethylendiamin und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zur entsprechenden Iodverbindung umgesetzt werden. Ein hierbei vorteilhaftes molaren Verhältnis der Halogenverbindung zu Natriumiodid ist 1 : 1,8 bis 1 : 2,3. N,N'-Dimethyl-ethylendiamin wird vorteilhaft in einem molaren Verhältnis von 10 bis 30 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 eingesetzt. Bevorzugte Mengen an Kupfer(I)iodid liegen im Bereich von 5 bis 20 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1, B.2, C.1 bzw. D.2. Ein hiebei geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise 1,4-Dioxan. Geeignete Reaktionstemperaturen Liegen im Bereich von etwa 20 bis 110°C. Die Umsetzung ist nach 2 bis 72 Stunden im wesentlichen beendet.The Reactions according to the schemes A, B, C and D are particularly advantageous with the corresponding iodine compounds A.1, B.2, C.1 or D.2. For the In the case where Hal in the compounds A.1, B.2, C.1 or D.2 is bromine, it is advantageous this previously in the corresponding iodine compound to convict. One in this case, a particularly advantageous process is the aryl-Finkelstein reaction (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. journal of the American Chemical Society (2002), 124 (50), 14844-14845). Thus, for example, the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2 with sodium iodide in the presence of N, N'-dimethyl-ethylenediamine and copper (I) iodide in a suitable solvent be converted to the corresponding iodine compound. An advantageous here molar ratio the halogen compound to sodium iodide is 1: 1.8 to 1: 2.3. N, N'-dimethyl-ethylenediamine advantageously in a molar ratio of 10 to 30 mol% based used on the halogen compound A.1, B.2, C.1 and D.2. preferred Amounts of copper (I) iodide are in the range of 5 to 20 mol% to the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2. A hiebei suitable Solvent is for example, 1,4-dioxane. Suitable reaction temperatures in the range of about 20 to 110 ° C. The Reaction is essentially complete after 2 to 72 hours.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können.The Compounds of the invention are also advantageous according to those described in the following examples Method accessible, this also with the expert, for example, from the literature known methods can be combined.

Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.stereoisomers In principle, compounds of the formula (I) can be prepared by customary methods Separate methods. The separation of the respective diastereomers succeeds due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallisation from suitable solvents, by high-pressure liquid or column using chiral or preferably achiral stationary phases.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (–)-Weinsäure, (+)- oder (–)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (–)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(–)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.The Separation of racemates covered by the general formula (I) succeeds for example by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates, which is a basic or acidic function can also be visualized via the diastereomers active salts which, when reacted with an optically active Acid, for example, (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) - diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) - 1-phenylethylamine or (S) -Brucine, arise.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (–)-Form erhalten.According to a conventional isomer separation method, the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the above-mentioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts taking advantage of their different solubility separated. This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts. Preferably, methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used. Then, each of the optically active salts is dissolved in water with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, carefully neutralized and thereby obtain the corresponding free compound in the (+) - or (-) - form.

Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.Each only the (R) - or (S) -enantiomer or a mixture of two optical active, under the general formula (I) falling diastereomeric Compounds are also obtained by using the ones described above Syntheses each with a suitable (R) or (S) -configured Reaction component performs.

Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.As mentioned above the compounds of the formula (I) in their salts, in particular for the pharmaceutical Application, in their physiologically and pharmacologically acceptable Salts are transferred. These salts can on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of Compounds of formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, the compound of formula (I) in the case of acidic bound hydrogen by reaction with inorganic bases, too in physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali or Alkaline earth metal cations are converted as counterion. To the representation the acid addition salts for example, hydrochloric acid, hydrobromic, Sulfuric acid, Phosphoric acid, methane, ethanesulfonic, toluene sulfonic acid, benzenesulfonic, Acetic acid, fumaric acid, Succinic acid, Lactic acid, Citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration. Furthermore, can Mixtures of the abovementioned acids be used. To illustrate the alkali and alkaline earth metal salts of the compound of the formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth hydroxides and hydrides into consideration, wherein the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium, sodium and potassium hydroxide particularly preferred are.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.The Compounds according to the present invention Invention, including the physiologically acceptable salts, have an effect as antagonists of the MCH receptor, in particular of the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies. Pharmacological test systems for MCH antagonistic properties are described in the following experimental Part described.

Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.When Antagonists of the MCH receptor are the compounds of the invention advantageous as pharmaceutical active ingredients for prophylaxis and / or Treatment of phenomena and / or diseases suitable, the caused by MCH or MCH in another causal Related. In general, the compounds of the invention low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain penetration, on.

Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.Therefore are MCH antagonists which are at least one compound of the invention have, especially in mammals, such as rats, mice, Guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, Cattle, monkeys and humans, for treatment and / or prophylaxis of apparitions and / or diseases caused by MCH be in another causal relationship with MCH, suitable.

Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.Diseases, caused by MCH or MCH in another causal one Particular metabolic disturbances, such as obesity, and eating disorders, such as Bulimia, including Bulimia nervosa. The indication obesity includes above all exogenous Obesity, hyperinsulinarian Obesity, hyperplastic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic Obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary Obesity, hypogonadal obesity, central obesity. Of others in this indication environment are Cachexia, anorexia and to call hyperphagia.

Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.Compounds of the invention can especially suitable to reduce hunger, appetite too curb, to control the eating behavior and / or to create a feeling of satiety.

Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.Furthermore can to diseases caused by MCH or MCH in another causal relationship, including hyperlipidemia, cellulitis, Fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, Depression, anxiety, Sleep disorders, Reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, Epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders is suitable.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.Compounds of the invention are also useful as agents for the prophylaxis and / or treatment of other diseases and / or disorders, especially those associated with obesity, such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic Hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.

Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.MCH antagonists according to the invention and formulations can advantageous in combination with an alimentary therapy, such as an alimentary Diabetes Therapy, and Exercise be used.

Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.One further indication, for the compounds of the invention are advantageously suitable, the prophylaxis and / or treatment of micturition, such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, Nocturia, enuresis, being overactive Bladder and urinary urgency with or not with benign prostatic hyperplasia need to be connected.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.The To achieve a corresponding effect required dosage is expediently at intravenous or subcutaneous administration 0.001 to 30 mg / kg of body weight, preferably 0.01 up to 5 mg / kg body weight, and by oral, nasal or inhalation administration 0.01 to 50 mg / kg Body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg of body weight, once to three times a day.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.For this can be prepared according to the invention Compounds of the general formula I, if appropriate in combination with other active substances, as described in more detail below be, along with one or more inert usual excipients and / or diluents, e.g. with cornstarch, lactose, Cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, Citric acid, Tartaric acid, Water, water / ethanol, Water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, Cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances like hard fat or their suitable mixtures, in usual galenic Preparations such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, Granules, solutions, Emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories.

Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.Next Medicaments, the invention also includes compositions containing at least one alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention optionally in addition to one or more physiologically acceptable Excipients. Such compositions may include, for example, foods, the solid or liquid could be, in which the compound of the invention is incorporated.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

  • – Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes,
  • – Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen,
  • – Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten,
  • – Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck,
  • – Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose,
  • – Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis,
  • – Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen,
  • – Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.
For the above-mentioned combinations, suitable further active substances are, in particular, those which, for example, enhance the therapeutic efficacy of an MCH antagonist according to the invention with regard to one of the indicated indications and / or which allow a reduction in the dosage of an MCH antagonist according to the invention. Preferably, one or more further active substances are selected from the group consisting of
  • - drugs for the treatment of diabetes,
  • - agents for the treatment of diabetic complications,
  • - drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists,
  • - agents for the treatment of high blood pressure,
  • - active substances for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis,
  • - agents for the treatment of arthritis,
  • - agents for the treatment of anxiety,
  • - agents for the treatment of depression.

Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.following be the aforementioned classes of drugs by way of examples explained in more detail.

Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, β3 Adreno Rezeptor Agonisten.Examples of drugs for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, Insulin secretion accelerators, biguanides, insulins, α-glucosidase Inhibitors, β3 Adreno receptor agonists.

Insulin Sensibilisatoren umfassen Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.insulin Sensitizers include pioglitazones and its salts (preferably Hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably Maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.

Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigern sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.insulin Secretion enhancers include sulfonylureas, such as Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, glimepiride. Further examples of insulin secretion accelerators are repaglinides, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.

Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.biguanides include metformin, buformin, phenformin.

Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1, etc.) erhalten werden.insulins include those derived from animals, in particular cattle or pigs Insulins, semi-synthetic human insulins that are enzymatically derived from animal be synthesized insulin, human insulin, the genetic engineering, for example, from Escherichia coli or yeasts. Further is insulin as insulin zinc (containing 0.45 to 0.9 weight percent Zinc) and protamine-insulin-zinc obtainable from zinc chloride, protamine sulfate and insulin, understood. About that In addition, insulin may consist of insulin fragments or derivatives (for example, INS-1, etc.).

Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden.insulin may also include different types, for example regarding the Entry time and duration of action ("ultra-immediate action type", "immediate action type "," two phase type "," intermediate type "," extended action type ", etc.), the dependent on be selected from the pathological condition of the patients.

α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.α-glucosidase Inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol, emiglitate.

β3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.β3 Adreno Receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide.Other as the aforementioned agents for the treatment of diabetes Ergoset, pramlintide, leptin, BAY-27-9955 and glycogen phosphorylase Inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine Phosphatase 1B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitors, glipizide, Glyburide.

Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren.drugs For example, to treat diabetic complications Aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogs, SGLT-2 inhibitors.

Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.aldose Reductase inhibitors are for example Tolrestat, Epalrestat, Imirestate, Zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.

Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine.One An example of a glycation inhibitor is pimagedine.

Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.protein Kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.

DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541, 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline).DPPIV Blockers are for example LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) as well 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithkline).

GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).GLP-1 Analogs are, for example, liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), exenatide (amlyin).

SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson).SGLT-2 Inhibitors are, for example, AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson).

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).Other as the aforementioned active ingredients for the treatment of diabetic complications include alprostadil, thiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine Hydrochloride, ethyl eicosapentate, memantine, pimagedine (ALT-711).

Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists Lipase inhibitors and anorectics.

Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.One preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.

Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.Examples preferred anorectic agents are phentermine, mazindol, dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin.Other as the aforementioned agents for the treatment of obesity include lipstatin.

Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti-Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die β3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-Inhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, Fenfluramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein GI Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.Furthermore, anorectics are also counted for the purposes of this application to the drug group of anti-obesity drugs, the β 3 agonists, thyromimetic agents and NPY antagonists are highlighted. The scope of the substances which may be considered as preferred antiobesity or anorectic agents is exemplified by the following list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake inhibitor (such as sibutramine), a sympathomimetic drug, a serotonergic drug (such as dexfenfluramine, fenfluramine, or a 5-HT2C agonist such as BAT.933), a dopamine agonist (such as bromocriptine or pramipexole ), a melanocyte-stimulating hormone receptor agonist or mimetic, an analog of melanocyte-stimulating hormone, a cannabinoid receptor antagonist (rimonabant, ACOMPLIA ™), an MCH antagonist, OB protein (hereinafter referred to as leptin), a leptin analog Leptin receptor agonist, a galanin antagonist, a GI lipase inhibitor or reducer (such as orlistat). Other anorectives include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogs, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, agonists of the glucagon-like peptide-1 receptor, such as exendin and ciliary neurotrophic factors, such as axokines. In addition, therapies should be mentioned in this context, which lead to weight loss by increasing the fatty acid oxidation in peripheral tissue, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.

Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten.drugs for the treatment of hypertension include inhibitors of angiotensin converting enzyme, calcium antagonist, potassium channel opener, angiotensin II antagonists.

Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).inhibitors angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).

Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine.Examples of calcium antagonists are nifedipine, amlodipine, efonidipine, Nicardipine.

Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.Potassium channel opener include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.

Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.

Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.drugs for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis HMG-CoA reductase inhibitors, fibrate compounds.

HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.HMG-CoA Reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, Atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and its salts.

Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.Fibrate compounds include bezafibrates, clinofibrates, clofibrates, simfibrates.

Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-Inhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen.drugs for the treatment of arthritis include NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), in particular COX2 inhibitors, such as meloxicam or ibuprofen.

Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.drugs for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.

Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.drugs for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.The Dose for these active substances is this expediently 1/5 of the usual recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended Dosage.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nicht-therapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.In a further embodiment, the invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal. This use is based in particular on the fact that compounds according to the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing satiety. The eating behavior is favorably influenced so that the food intake is reduced. Therefore, the compounds of the invention find advantageous application for reducing body weight. Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people who have previously taken weight-loss measures and are subsequently interested in maintaining the reduced body weight. In accordance with this embodiment, it is preferably a non-therapeutic use. Such a non-therapeutic use may be a cosmetic application, for example, for altering the appearance or an application for improving the general condition. The compounds of the invention are preferably used non-therapeutically for mammals, particularly humans, who have no diagnosed eating disorders, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed voiding disorders, especially urinary incontinence. Preferably, the compounds of the invention are suitable for non-therapeutic use in humans whose body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, is below the value of 30, in particular below 25, lies.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The The following examples are intended to explain the invention in more detail:

Vorbemerkungen:Preliminary remarks:

Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREXTM, 35–70 my) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63–200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3-Lösungen beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angebenen Konzentrationen. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen:
Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) – C18; 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL/min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden A und B) Methode A:

Figure 00730001
Methode B:
Figure 00730002
Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilem Technologies), Bonus RP – C14; 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL/min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden C und D) Methode C:
Figure 00730003
Methode D:
Figure 00740001
Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) – C18; 3.5 μm; 30 × 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL/min; Detektion bei 254 nm.For prepared compounds are usually present IR, 1 H-NMR and / or mass spectra. Unless otherwise stated, R f values are determined using GCF Finished Tops Kieselgel 60 F 254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05714) with no chamber saturation. The R f values determined under the name Alox are determined using TLC plates alumina 60 F 254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05713) without chamber saturation. For chromatographic purifications, silica gel from Millipore (MATREX , 35-70 my) or Alox (E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63-200 μm, article no: 1.01097.9050) is used. The ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents. The volume units indicated for NH 3 solutions refer to a concentrated solution of NH 3 in water. Unless otherwise stated, the acid, base and salt solutions used in the workups of the reaction solutions are aqueous systems of the stated concentrations. The indicated HPLC data are measured under the following parameters:
Analytical columns: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) - C18; 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 μL; Detection at 254 nm (Methods A and B) Method A:
Figure 00730001
Method B:
Figure 00730002
Analytical columns: Zorbax column (Agilem Technologies), Bonus RP-C14; 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 μL; Detection at 254 nm (methods C and D) Method C:
Figure 00730003
Method D:
Figure 00740001
Preparative column: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) - C18; 3.5 μm; 30 × 100 mm; Column temperature: room temperature; Flow: 30 mL / min; Detection at 254 nm.

Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden.at preparative HPLC purifications usually use the same gradients used in the collection of analytical HPLC data.

Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.The Collection of products is mass-controlled, containing the product Fractions are combined and freeze-dried.

Chromatographische Reinigungen mit Hyperprep der Firma Thermohypersil, Darmstadt: Stationäre Phase HS C18; 8 μM (Fliessmittel A (Wasser + 0.15%HCOOH), Fliessmittel B (Methanol)).chromatographic Cleaning with Hyperprep from Thermohypersil, Darmstadt: Stationary phase HS C18; 8 μM (Eluant A (water + 0.15% HCOOH), eluant B (methanol)).

Temperaturen werden in Grad Celsius (°C) angegeben; Zeiträume werden in der Regel in Minuten (min), Stunden (h) oder Tage (d) angegeben. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.temperatures be in degrees Celsius (° C) specified; periods are usually in minutes (min), hours (h) or days (d) specified. If closer Information about the configuration is missing, remains open, whether it is pure Enantiomers or whether partial or even complete racemization occurred is.

Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet: abs. absolut DCM Dichlormethan DIAD Diisopropylazodicarboxylat DIPE Diisopropylether DMF Dimethylformamid EtOAc Essigsäureethylester MeOH Methanol PE Petrolether RT Raumtemperatur t-BME tert-Butylmethylether THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt →* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests The following abbreviations are used above and below: Section. absolutely DCM dichloromethane DIAD diisopropylazodicarboxylate DIPE diisopropylether DMF dimethylformamide EtOAc ethyl acetate MeOH methanol PE petroleum ether RT room temperature t-BME tert-butyl methyl ether THF tetrahydrofuran dil. dilute → * denotes the binding site of a residue

Allgemeine Versuchsvorschrift I (Sonogashira Kupplungen)General test procedure I (Sonogashira couplings)

Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung des Aryl- oder Heteroaryliodids oder -bromids (1.0 eq.) und des Alkins (1.05 eq.) in THF oder DMF nacheinander ein geeigneter Palladium-Katalysator (z.B. Pd(PPh3)4 (5 mol%), Pd(PPh3)2Cl2 (5 mol%), Pd(CH3CN)Cl2 (5 mol%) oder Pd(dppf)Cl2 (5 bzw. 10 mol%)), eine geeignete Base (z.B. Cäsiumcarbonat (1.5 eq.) oder Triethylamin (1.5 eq.)) und CuI (5 bzw. 10 mol%) gegeben. Die Reaktionslösung wird zwischen 2–24 h bei RT bis 90°C gerührt, filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie oder durch Aufreinigung mittels HPLC-MS.Under argon atmosphere, a suitable palladium catalyst (eg Pd (PPh 3 ) 4 (5 mol%) is successively added to a solution of the aryl or heteroaryl iodide or bromide (1.0 eq.) And the alkyne (1.05 eq.) In THF or DMF. , Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 (5 mol%), Pd (CH 3 CN) Cl 2 (5 mol%) or Pd (dppf) Cl 2 (5 or 10 mol%)), a suitable base (eg Cesium carbonate (1.5 eq.) Or triethylamine (1.5 eq.)) And CuI (5 or 10 mol%). The reaction solution is stirred for 2-24 h at RT to 90 ° C, filtered and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography or by purification by means of HPLC-MS.

Allgemeine Versuchsvorschrift II (Brom-Iod Austausch)General test procedure II (bromine-iodine exchange)

Zu einer Lösung des Aryl- oder Heteroarylbromids (1.0 eq.) in 1,4-Dioxan unter Argon werden nacheinander NaI (2.0 eq.), N,N'-Dimethyl-ethylendiamin (0.2 eq.) und CuI (0.1 eq.) gegeben. Die Reaktion wird 2–72 h bei RT bis 110°C gerührt und dann mit NH3 verdünnt. Die wässrige Phase wird mit DCM extrahiert, die organische Phase über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Falls notwendig erfolgt die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie.NaI (2.0 eq.), N, N'-dimethylethylenediamine (0.2 eq.) And CuI (0.1 eq.) Are successively added to a solution of the aryl or heteroaryl bromide (1.0 eq.) In 1,4-dioxane under argon. given. The reaction is stirred for 2-72 h at RT to 110 ° C and then diluted with NH 3 . The aqueous phase is extracted with DCM, the organic phase dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. If necessary, further purification is carried out by column chromatography.

Baustein 1Module 1

5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin

Figure 00750001
5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine
Figure 00750001

BS1a 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridinBS1a 5-Bromo-2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -pyridine

Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 49.90 g (201.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin und 43.0 mL (225.6 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan in 500 mL trockenem THF und 120 mL Triethylamin bei –7°C 0.80 g (4.20 mmol) CuI und 2.90 g (4.13 mmol) Bis-triphenylphosphan-palladium(II)-chlorid zugegeben und das Gemisch 30 min bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3.5 h bei RT gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird in 1 L EtOAc gelöst, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 59.5 g (quant. Ausbeute)
C13H18BrNSi (M = 296.278)
ber.: Molpeak (M + H)+: 296/298 (Br)
gef.: Molpeak (M + H)+: 296/298 (Br)
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1)
Under argon atmosphere to a solution of 49.90 g (201.0 mmol) of 2,5-dibromopyridine and 43.0 mL (225.6 mmol) tert-butyl-ethynyl-dimethyl-silane in 500 mL of dry THF and 120 mL of triethylamine at -7 ° C 0.80 g (4.20 mmol) CuI and 2.90 g (4.13 mmol) of bis-triphenylphosphine-palladium (II) chloride were added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 min. The reaction mixture is stirred for a further 3.5 h at RT, then filtered and the filtrate i. vac. concentrated. The residue is dissolved in 1 L EtOAc, the organic phase washed with water and saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and i. vac. concentrated. The crude product is reacted further without purification.
Yield: 59.5 g (quant.
C 13 H 18 BrNSi (M = 296.278)
calc .: Molpeak (M + H) + : 296/298 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 296/298 (Br)
R f value: 0.75 (silica gel, Cyc / EtOAc 8: 1)

BS1b 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridinBS1b 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine

Zu einer Lösung von 59.5 g (201.0 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin und 36.5 g (233.4 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 600 mL 1,4-Dioxan werden 250 mL MeOH, 220 mL 2 N Na2CO3-Lösung und 1.80 g (2.46 mmol) PdCl2(dppf) zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt.
Ausbeute: 38.5 g (58% d. Theorie)
C19H22ClNSi (M = 327.923)
ber.: Molpeak (M + H)+: 328/330 (Cl)
gef.: Molpeak (M + H)+: 328/330 (Cl)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1)
To a solution of 59.5 g (201.0 mmol) of 5-bromo-2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -pyridine and 36.5 g (233.4 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 600 mL of 1,4-dioxane 250 mL MeOH, 220 mL 2N Na 2 CO 3 solution and 1.80 g (2.46 mmol) PdCl 2 (dppf) were added and the mixture heated at reflux for 1 h. The reaction mixture is i. vac. concentrated and diluted with EtOAc. The organic phase is washed with water and semisaturated NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and i. vac. concentrated. The residue is purified by column chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 9: 1).
Yield: 38.5 g (58% of theory)
C 19 H 22 ClNSi (M = 327,923)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 328/330 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 328/330 (Cl)
R f value: 0.60 (silica gel, Cyc / EtOAc 8: 1)

BS1c 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridinBS1c 5- (4-Chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine

Zu einer Lösung von 46.50 g (142.0 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin in 1 L DCM werden bei RT 43.66 g (156.0 mmol) TRAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit DIPE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und mit PE gewaschen.
Ausbeute: 26.0 g (86% d. Theorie)
C13H8ClN (M = 213.662)
ber.: Molpeak (M + H)+: 214/216 (Cl)
gef.: Molpeak (M + H)+: 214/216 (Cl)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1)
To a solution of 46.50 g (142.0 mmol) of 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -5- (4-chlorophenyl) -pyridine in 1 L DCM are added at RT 43.66 g (156.0 mmol) TRAF was added and the mixture stirred for 2 h. The organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and i. vac. concentrated. The residue is stirred with DIPE, the precipitate is filtered off and washed with PE.
Yield: 26.0 g (86% of theory)
C 13 H 8 ClN (M = 213.662)
calc .: Mole peak (M + H) + : 214/216 (Cl)
Found: Molepeak (M + H) + : 214/216 (Cl)
R f value: 0.30 (silica gel, Cyc / EtOAc 4: 1)

Beispiel 1example 1

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-cyclohexyl]-phenylethinyl}-pyridin

Figure 00770001
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (3,5-dimethyl-piperidin-1-yl) -cyclohexyl] -phenylethynyl} -pyridine
Figure 00770001

1a 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-enon1a 3- (4-Bromo-phenyl) -cyclohex-2-enone

Zu einer Suspension aus 3.91 g (161 mmol) Magnesiumspänen und 3.80 g (16.1 mmol) 1,4-Dibrombenzol in 700 mL Diethylether wird ca. 0.1 mL Dibromethan gegeben und auf 35°C erwärmt. Dann wird das restliche 1,4-Dibrombenzol (34.2 g, 144.9 mmol) in 400 mL Ether langsam zugetropft und die Reaktion 1 h unter Rückfluss gekocht. 16.1 g (128 mmol) 3-Methoxy-cyclohex-2-enon in 25 mL Diethylether wird langsam zugetropft und die Reaktionsmischung wird 1 h bei RT gerührt, bevor sie auf 1000 mL 1 M Schwefelsäure gegeben wird. Die wässrige Phase wird dreimal mit t-BME extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 500 mL Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration über Aktivkohle wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE nach PE/EtOAc 7:3).
Ausbeute: 15.7 g (40.4 % d. Theorie)
C12H11BrO (M = 251.100)
ber.: Molpeak (M + H)+: 251/253 (Br)
gef.: Molpeak (M + H)+: 251/253 (Br)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2).
To a suspension of 3.91 g (161 mmol) of magnesium turnings and 3.80 g (16.1 mmol) of 1,4-dibromobenzene in 700 mL of diethyl ether is added about 0.1 mL of dibromoethane and heated to 35 ° C. Then the remaining 1,4-dibromobenzene (34.2 g, 144.9 mmol) in 400 mL of ether is slowly added dropwise and the reaction is refluxed for 1 h. 16.1 g (128 mmol) of 3-methoxycyclohex-2-enone in 25 ml of diethyl ether are slowly added dropwise and the reaction mixture is stirred for 1 h at RT, before being added to 1000 ml of 1 M sulfuric acid. The aqueous phase is extracted three times with t-BME. The organic phase is washed twice with 500 ml of water and dried over MgSO 4 . After filtration through activated charcoal, the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc 7: 3).
Yield: 15.7 g (40.4% of theory)
C 12 H 11 BrO (M = 251,100)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 251/253 (Br)
Found: Molepeak (M + H) + : 251/253 (Br)
R f value: 0.25 (silica gel, PE / EtOAc 8: 2).

1b 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohexanol1b 3- (4-Bromo-phenyl) -cyclohexanol

Zu einer Lösung von 1.76 g (7.00 mmol) 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-enon in 50 mL THF wird bei –5°C 7.00 mL (7.00 mmol) einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in THF zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf RT erwärmt. Nach Aufarbeitung nach der Fieser/Fieser-Methode und Filtration wird die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration über Aktivkohle wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.70 g (95.0 % d. Theorie)
C12H15BrO (M = 255.200)
ber.: Molpeak (M – H2O): 236/238 (Br)
gef.: Molpeak (M – H2O): 236/238 (Br)
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4).
To a solution of 1.76 g (7.00 mmol) of 3- (4-bromo-phenyl) -cyclohex-2-enone in 50 mL of THF is added dropwise at -5 ° C 7.00 mL (7.00 mmol) of a 1 M lithium aluminum hydride solution in THF , The reaction solution is warmed to RT. After working up by the Fieser / Fieser method and filtration, the organic phase is dried over MgSO 4 . After filtration through activated charcoal, the solvent i.vac. removed and the crude product further reacted without further purification.
Yield: 1.70 g (95.0% of theory)
C 12 H 15 BrO (M = 255.200)
calc .: Mole peak (M - H 2 O): 236/238 (Br)
Found: Molepeak (M - H 2 O): 236/238 (Br)
R f value: 0.57 (silica gel, PE / EtOAc 6: 4).

1c 3-(4-Iod-phenyl)-cyclohexanol1c 3- (4-iodo-phenyl) -cyclohexanol

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohexanol (1.90 g, 7.45 mmol).
Ausbeute: 2.10 g (93.3 % d. Theorie)
C12H15IO (M = 302.151)
ber.: Molpeak (M)+: 302
gef.: Molpeak (M)+: 302
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4).
Prepared according to general procedure II from 3- (4-bromo-phenyl) -cyclohexanol (1.90 g, 7.45 mmol).
Yield: 2.10 g (93.3% of theory)
C 12 H 15 IO (M = 302.151)
calc .: Molpeak (M) + : 302
Found: Molpeak (M) + : 302
R f value: 0.60 (silica gel, PE / EtOAc 6: 4).

1d 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohexanol1d 3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -cyclohexanol

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 3-(4-Iod-phenyl)-cyclohexanol (755 mg, 2.50 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (534 mg, 2.50 mmol).
Ausbeute: 520 mg (53.6 % d. Theorie)
C25H22ClNO (M = 387.901)
ber.: Molpeak (M + H)+: 388/390 (Cl)
gef.: Molpeak (M + H)+: 388/390 (Cl)
Rf-Wert: 0.07 (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2).
Prepared according to general procedure I from 3- (4-iodo-phenyl) -cyclohexanol (755 mg, 2.50 mmol) and 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine (534 mg, 2.50 mmol).
Yield: 520 mg (53.6% of theory)
C 25 H 22 ClNO (M = 387.901)
calc .: Molpeak (M + H) + : 388/390 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 388/390 (Cl)
R f value: 0.07 (silica gel, PE / EtOAc 8: 2).

1e Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohexylester1e Methanesulfonic acid 3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -cyclohexyl ester

Zu einer Lösung von 520 mg (1.34 mmol) 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohexanol in 20 mL DCM werden bei 0°C 0.22 mL Pyridin (2.70 mmol) und 0.21 mL (2.68 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei RT gerührt und ein Umsatz von 10% detektiert. Weitere 1.21 mL (15.44 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 0.5 mL (6.22 mmol) Pyridin werden hinzugegeben. Nach vollständiger Umsetzung wird mit Wasser versetzt und die organische Phase mit verdünnter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und nach Filtration über Aktivkohle wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/EtOAc 8:2).
Ausbeute: 300 mg (48.0 % d. Theorie)
C26H24ClNO3S (M = 465.992)
ber.: Molpeak (M + H)+: 466/468 (Cl)
gef.: Molpeak (M + H)+: 466/468 (Cl)
Rf-Wert: 0.90 (Kieselgel, DCM/EtOAc 9:1).
To a solution of 520 mg (1.34 mmol) of 3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -cyclohexanol in 20 mL DCM at 0 ° C is added 0.22 mL pyridine ( 2.70 mmol) and 0.21 mL (2.68 mmol) of methanesulfonyl chloride. The reaction solution is stirred at RT for 2 h and a conversion of 10% is detected. An additional 1.21 mL (15.44 mmol) of methanesulfonyl chloride and 0.5 mL (6.22 mmol) of pyridine are added. After complete reaction, water is added and the organic phase is washed with dilute NaHCO 3 solution. The organic phase is dried over MgSO 4 and after filtration through activated charcoal, the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM / EtOAc 8: 2).
Yield: 300 mg (48.0% of theory)
C 26 H 24 ClNO 3 S (M = 465,992)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 466/468 (CI)
Found: Molpeak (M + H) + : 466/468 (Cl)
R f value: 0.90 (silica gel, DCM / EtOAc 9: 1).

1f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-cyclohexyl]-phenylethinyl}-pyridin1f 5- (4-Chloro-phenyl) -2- {4- [3- (3,5-dimethyl-piperidin-1-yl) -cyclohexyl] -phenylethynyl} -pyridine

Zu einer Lösung von 100 mg (0.21 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlorphenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohexylester in 2.0 mL DMF werden 119 mg (1.05 mmol) 3,5-Dimethylpiperidin gegeben und die Reaktionslösung wird bei 60°C über Nacht gerührt und weitere 8 h bei 90°C. Die Reaktionsmischung wird auf –10°C abgekühlt und nach Filtration wird der Rückstand mit t-BME verrührt.
Ausbeute: 8.5 mg (8.0 % d. Theorie)
C32H35ClN2 (M = 483.086)
ber.: Molpeak (M + H)+: 483/485 (Cl)
gef.: Molpeak (M + H)+: 388/390 (Cl)
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 8:2).
To a solution of 100 mg (0.21 mmol) of methanesulfonic acid 3- {4- [5- (4-chlorophenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -cyclohexyl ester in 2.0 mL of DMF is added 119 mg (1.05 mmol) of 3, 5-dimethylpiperidine is added and the reaction solution is stirred at 60 ° C overnight and for a further 8 h at 90 ° C. The reaction mixture is cooled to -10 ° C and after filtration, the residue is stirred with t-BME.
Yield: 8.5 mg (8.0% of theory)
C 32 H 35 ClN 2 (M = 483,086)
calc .: Mole peak (M + H) + : 483/485 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 388/390 (Cl)
R f value: 0.47 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 8: 2).

Beispiel 2Example 2

1'-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl

Figure 00790001
1 '- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl
Figure 00790001

2a 1'-Benzyl-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl2a 1'-Benzyl-4-methyl- [1,3 '] bipiperidinyl

Zu einer Lösung von 1.78 mL (15.0 mmol) 4-Methylpiperidin und 3.66 g (15.0 mmol) N-Benzylpiperidin-3-on Hydrochlorid Hydrat in 100 mL THF werden 3.82 g (18.0 mmol) NaBH(OAc)3 gegeben und die Lösung mit Eisessig leicht sauer gestellt. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird zweimal mit EtOAc extrahiert und die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH 8:2).
Ausbeute: 500 mg (12.2 % d. Theorie)
C18H28N2 (M = 272.428)
ber.: Molpeak (M + H)+: 273
gef.: Molpeak (M + H)+: 273
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
3.82 g (18.0 mmol) of NaBH (OAc) 3 are added to a solution of 1.78 ml (15.0 mmol) of 4-methylpiperidine and 3.66 g (15.0 mmol) of N-benzylpiperidin-3-one hydrochloride hydrate in 100 ml of THF Glacial acetic acid slightly sour. The reaction solution is stirred overnight at RT. The solvent becomes dried i. removed and the residue with saturated NaHCO 3 solution. The aqueous phase is extracted twice with EtOAc and the organic phase washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM to DCM / MeOH 8: 2).
Yield: 500 mg (12.2% of theory)
C 18 H 28 N 2 (M = 272,428)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 273
Found: Molepeak (M + H) + : 273
R f value: 0.18 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

2b 4-Methyl-[1,3']bipiperidinyl2b 4-methyl- [1,3 '] bipiperidinyl

Eine Lösung von 500 mg (1.84 mmol) 1'-Benzyl-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl in 25 mL Methanol wird mit 100 mg 10% Pd(OH)2 versetzt und im Autoklaven bei RT und 3 bar H2 bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0.35 g (99.4% d. Theorie; Gehalt 95%)
C11H22N2(M = 182.306)
ber.: Molpeak (M+H)+: 183
gef.: Molpeak (M+H)+: 183
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1).
A solution of 500 mg (1.84 mmol) of 1'-benzyl-4-methyl- [1,3 '] bipiperidinyl in 25 ml of methanol is mixed with 100 mg of 10% Pd (OH) 2 and in an autoclave at RT and 3 bar H 2 hydrogenated to the theoretical uptake of hydrogen. The catalyst is filtered off with suction and the filtrate is evaporated. The crude product is reacted further without further purification.
Yield: 0.35 g (99.4% of theory, content 95%)
C 11 H 22 N 2 (M = 182,306)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 183
Found: Molpeak (M + H) + : 183
R f value: 0.08 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

2c 1'-(4-Brom-phenyl)-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl2c 1 '- (4-Bromo-phenyl) -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl

Zu einer Lösung von 350 mg (1.92 mmol) 4-Methyl-[1,3']bipiperidinyl in 2.0 mL Isopropanol in einer Argonatmosphäre werden 566 mg (2.00 mmol) 4-Bromiodbenzol, 7.6 mg (0.04 mmol) CuI, 849 mg (4.00 mmol) Kaliumphosphat und 248 mg (4.00 mmol) Ethan-1,2-diol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt und dann mit 100 mL EtOAc versetzt. Die organische Phase wird zweimal mit 5% NH3-Lösung extrahiert und die wässrige Phase einmal mit 30 mL EtOAc. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
Ausbeute: 100 mg (15.4 % d. Theorie)
C17H25BrN2 (M = 337.298)
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
Retentionszeit HPLC: 4.52 min (Methode B).
To a solution of 350 mg (1.92 mmol) 4-methyl- [1,3 '] bipiperidinyl in 2.0 mL isopropanol in an argon atmosphere, 566 mg (2.00 mmol) 4-bromoiodobenzene, 7.6 mg (0.04 mmol) CuI, 849 mg ( 4.00 mmol) of potassium phosphate and 248 mg (4.00 mmol) of ethane-1,2-diol. The reaction mixture is stirred overnight at 80 ° C and then treated with 100 mL EtOAc. The organic phase is extracted twice with 5% NH 3 solution and the aqueous phase once with 30 mL EtOAc. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM to DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).
Yield: 100 mg (15.4% of theory)
C 17 H 25 BrN 2 (M = 337.298)
R f value: 0.68 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
Retention time HPLC: 4.52 min (Method B).

2d 1'-(4-Iod-phenyl)-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl2d 1 '- (4-iodo-phenyl) -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1'-(4-Brom-phenyl)-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl (100 mg, 0.30 mmol).
Ausbeute: 120 mg (100 % d. Theorie; 95% Gehalt)
C17H25IN2 (M = 384.298)
ber.: Molpeak (M)+: 385
gef.: Molpeak (M)+: 385
Retentionszeit HPLC: 4.64 min (Methode B).
Prepared according to general procedure II from 1 '- (4-bromo-phenyl) -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl (100 mg, 0.30 mmol).
Yield: 120 mg (100% of theory, 95% content)
C 17 H 25 IN 2 (M = 384.298)
calc .: Molpeak (M) + : 385
Found: Molpeak (M) + : 385
Retention time HPLC: 4.64 min (Method B).

2e 1'-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl2e 1 '- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 1'-(4-Iod-phenyl)-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl (120 mg, 0.30 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (69 mg, 0.30 mmol).
Ausbeute: 50 mg (36.0 % d. Theorie)
C30H32CIN3 (M = 470.048)
ber.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).
Prepared according to general procedure 1 from 1 '- (4-iodo-phenyl) -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl (120 mg, 0.30 mmol) and 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl -pyridine (69 mg, 0.30 mmol).
Yield: 50 mg (36.0% of theory)
C 30 H 32 CIN 3 (M = 470,048)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 470/472 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 470/472 (Cl)
R f value: 0.28 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

Beispiel 3.1Example 3.1

1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohex-2-enyl)-4-methyl-piperidin-4-ol

Figure 00820001
1- (3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -cyclohex-2-enyl) -4-methyl-piperidin-4-ol
Figure 00820001

3.1a 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-enol3.1a 3- (4-Bromo-phenyl) -cyclohex-2-enol

Zu einer Lösung von 10.0 g (39.8 mmol) 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-en-on (siehe 1a) in 500 mL MeOH werden bei 0°C portionenweise 3.00 g (79.4 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT aufgewärmt und 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 150 mL 10% Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, so dass die Temperatur 10°C nicht übersteigt. Die wässrige Phase wird erschöpfend mit DIPE extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 9.5 g (94.2 % d. Theorie)
C12H13BrO (M = 253.135)
ber.: Molpeak (M+H-H2O)+: 235/237 (Br)
gef.: Molpeak (M+H-H2O)+: 235/237 (Br)
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).
To a solution of 10.0 g (39.8 mmol) of 3- (4-bromo-phenyl) -cyclohex-2-enone (see 1a) in 500 mL MeOH at 0 ° C in portions 3.00 g (79.4 mmol) of sodium borohydride. The reaction mixture is warmed to RT and stirred for 1 h at RT. The reaction solution is added to 150 mL of 10% ammonium chloride solution so that the temperature does not exceed 10 ° C. The aqueous phase is exhaustively extracted with DIPE and the combined organic extracts are washed three times with water. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. The crude product is reacted further without further purification.
Yield: 9.5 g (94.2% of theory)
C 12 H 13 BrO (M = 253.135)
calc .: Mole peak (M + HH 2 O) + : 235/237 (Br)
Found: Molepeak (M + HH 2 O) + : 235/237 (Br)
R f value: 0.65 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

3.1b 3-(4-Iod-phenyl)-cyclohex-2-enol3.1b 3- (4-iodo-phenyl) -cyclohex-2-enol

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-enol (10.8 g, 42.7 mmol).
Ausbeute: 9.80 g (76.5 % d. Theorie)
C12H13IO (M = 300.135)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4).
Prepared according to general procedure II from 3- (4-bromo-phenyl) -cyclohex-2-enol (10.8 g, 42.7 mmol).
Yield: 9.80 g (76.5% of theory)
C 12 H 13 IO (M = 300.135)
R f value: 0.40 (silica gel, PE / EtOAc 6: 4).

3.1c 1-[3-(4-Iod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]-4-methyl-piperidin-4-ol3.1c 1- [3- (4-iodo-phenyl) -cyclohex-2-enyl] -4-methyl-piperidin-4-ol

Zu einer Lösung von 600 mg (2.00 mmol) 3-(4-Iod-phenyl)-cyclohex-2-enol in 20 mL t-BME werden bei -10°C 0.20 mL (2.13 mmol) Phosphortribromid in 5.0 mL t-BME zugegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei -10°C gerührt, mit 50 mL Eiswasser versetzt und mit verdünnter NaHCO3-Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird in der Kälte über MgSO4 getrocknet und sofort werden 461 mg (4.00 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt und dann dreimal mit 5% Na2CO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 500 mg (62.9 % d. Theorie)
C18H24INO (M = 397.294)
ber.: Molpeak (M+H)+: 398
gef.: Molpeak (M+H)+: 398
Retentionszeit HPLC: 4.50 min (Methode B).
To a solution of 600 mg (2.00 mmol) of 3- (4-iodo-phenyl) -cyclohex-2-enol in 20 mL t-BME at -10 ° C 0.20 mL (2.13 mmol) phosphorus tribromide in 5.0 mL t-BME added. The reaction solution is stirred for 2 h at -10 ° C, treated with 50 mL of ice water and made alkaline with dilute NaHCO 3 solution. The organic phase is dried in the cold over MgSO 4 and immediately added 461 mg (4.00 mmol) of 4-methyl-piperidin-4-ol. The reaction mixture is warmed to RT and then washed three times with 5% Na 2 CO 3 solution. The organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. The crude product is reacted further without further purification.
Yield: 500 mg (62.9% of theory)
C 18 H 24 INO (M = 397,294)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 398
Found: Molepeak (M + H) + : 398
Retention time HPLC: 4.50 min (Method B).

3.1d 1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohex-2-enyl)-4-methyl-piperidin-4-ol3.1d 1- (3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -cyclohex-2-enyl) -4-methyl-piperidin-4-ol

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 1-[3-(4-Iod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]-4-methyl-piperidin-4-ol (397 mg, 1.00 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (214 mg, 1.00 mmol).
Ausbeute: 5.0 mg (1.0 % d. Theorie)
C31H31ClN2O (M = 483.043)
ber.: Molpeak (M+H)+: 483/485 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 483/485 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 8.4 min (Methode A).
Prepared according to general procedure 1 from 1- [3- (4-iodo-phenyl) -cyclohex-2-enyl] -4-methyl-piperidin-4-ol (397 mg, 1.00 mmol) and 5- (4-chloro -phenyl) -2-ethynyl-pyridine (214 mg, 1.00 mmol).
Yield: 5.0 mg (1.0% of theory)
C 31 H 31 ClN 2 O (M = 483,043)
calc .: Mole peak (M + H) + : 483/485 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 483/485 (Cl)
Retention time HPLC: 8.4 min (Method A).

Beispiel 3.2Example 3.2

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-cyclohex-1-enyl]-phenyl-ethinyl}-pyridin

Figure 00830001
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (3,5-dimethyl-piperidin-1-yl) cyclohex-1-enyl] -phenyl-ethynyl} -pyridine
Figure 00830001

3.2a 1-[3-(4-Iod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]-3,5-dimethyl-piperidin3.2a 1- [3- (4-iodo-phenyl) -cyclohex-2-enyl] -3,5-dimethyl-piperidine

Analog Beispiel 3.1 c wird aus 600 mg (2.00 mmol) 3-(4-Iod-phenyl)-cyclohex-2-enol und 1.20 g (10.6 mmol) 3,5-Dimethylpiperidin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 500 mg (63.2 % d. Theorie)
C19H26IN (M = 395.321)
ber.: Molpeak (M+H)+: 396
gef.: Molpeak (M+H)+: 396
Retentionszeit HPLC: 5.4 min (Methode B).
The product is obtained analogously to Example 3.1c from 600 mg (2.00 mmol) of 3- (4-iodo-phenyl) -cyclohex-2-enol and 1.20 g (10.6 mmol) of 3,5-dimethylpiperidine.
Yield: 500 mg (63.2% of theory)
C 19 H 26 IN (M = 395,321)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 396
Found: Molpeak (M + H) + : 396
Retention time HPLC: 5.4 min (Method B).

3.2b 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-cyclohex-1-enyl]-phenyl-ethinyl}-pyridin3.2b 5- (4-Chloro-phenyl) -2- {4- [3- (3,5-dimethyl-piperidin-1-yl) -cyclohex-1-enyl] -phenyl-ethynyl} -pyridine

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 1-[3-(4-Iod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]-3,5-dimethyl-piperidin (395 mg, 1.00 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (214 mg, 1.00 mmol).
Ausbeute: 310 mg (64 % d. Theorie)
C32H33ClN2 (M = 481.071)
ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl)
Retentionszeit HPLC: xx min (Methode A).
Prepared according to general procedure 1 from 1- [3- (4-iodo-phenyl) -cyclohex-2-enyl] -3,5-dimethyl-piperidine (395 mg, 1.00 mmol) and 5- (4-chloro-phenyl ) -2-ethynyl-pyridine (214 mg, 1.00 mmol).
Yield: 310 mg (64% of theory)
C 32 H 33 ClN 2 (M = 481,071)
calc .: Mole peak (M + H) + : 481/483 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 481/483 (Cl)
Retention time HPLC: xx min (method A).

Beispiel 3.3Example 3.3

[(S)-1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohex-2-enyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol

Figure 00840001
[(S) -1- (3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -cyclohex-2-enyl) -pyrrolidine-2-yl] -methanol
Figure 00840001

3.3a {(S)-1-[3-(4-Iod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol3.3a {(S) -1- [3- (4-iodo-phenyl) -cyclohex-2-enyl] -pyrrolidin-2-yl} -methanol

Analog Beispiel 3.1 c wird aus 600 mg (2.00 mmol) 3-(4-Iod-phenyl)-cyclohex-2-enol und 1.16 mL (10.6 mmol) S-(+)-2-Hydroxymethylpyrrolidin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 500 mg (65.2 % d. Theorie)
C17H22INO (M = 383.267)
ber.: Molpeak (M+H)+: 384
gef.: Molpeak (M+H)+: 384
Retentionszeit HPLC: 4.44 min (Methode B).
The product is obtained analogously to Example 3.1c from 600 mg (2.00 mmol) of 3- (4-iodo-phenyl) -cyclohex-2-enol and 1.16 ml (10.6 mmol) of S - (+) - 2-hydroxymethylpyrrolidine.
Yield: 500 mg (65.2% of theory)
C 17 H 22 INO (M = 383,267)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 384
Found: Molepeak (M + H) + : 384
Retention time HPLC: 4.44 min (Method B).

3.3b [(S)-1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinylj-phenyl}-cyclohex-2-enyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol3.3b [(S) -1- (3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl-1-phenyl} -cyclohex-2-enyl) -pyrrolidin-2-yl] -methanol

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus {(S)-1-[3-(4-Iod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol (383 mg, 1.00 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (214 mg, 1.00 mmol).
Ausbeute: 50 mg (11 % d. Theorie)
C30H29CIN2O (M = 469.017)
ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (Cl)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
Prepared according to general procedure 1 from {(S) -1- [3- (4-iodo-phenyl) -cyclohex-2-enyl] -pyrrolidin-2-yl} -methanol (383 mg, 1.00 mmol) and 5- (4-Chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine (214 mg, 1.00 mmol).
Yield: 50 mg (11% of theory)
C 30 H 29 CIN 2 O (M = 469,017)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 469/471 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 469/471 (Cl)
R f value: 0.30 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

Beispiel 4.1Example 4.1

1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentyl)-piperidin-4-carbonsäureamid

Figure 00850001
1- (3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -cyclopentyl) -piperidine-4-carboxylic acid amide
Figure 00850001

4.1a 3-(4-Brom-phenyl)-cyclopent-2-enon4.1a 3- (4-Bromo-phenyl) cyclopent-2-enone

Analog Beispiel 1a wird aus 40.0 g (169 mmol) 1,4-Dibrombenzol, 4.13 g (170 mmol) Magnesiumspänen und 20.0 g (158 mmol) 3-Ethoxy-2-cyclopenten-1-on das Produkt erhalten.
Ausbeute: 3.5 g (8.7 % d. Theorie)
C11H9BrO (M = 237.093)
ber.: Molpeak (M+H)+: 237/239 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 237/239 (Br)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4).
The product is obtained analogously to Example 1a from 40.0 g (169 mmol) of 1,4-dibromobenzene, 4.13 g (170 mmol) of magnesium turnings and 20.0 g (158 mmol) of 3-ethoxy-2-cyclopenten-1-one.
Yield: 3.5 g (8.7% of theory)
C 11 H 9 BrO (M = 237,093)
calc .: Molpeak (M + H) + : 237/239 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 237/239 (Br)
Rf value: 0.35 (silica gel, PE / EtOAc 6: 4).

4.1 b 3-(4-Brom-phenyl)-cyclopentanol4.1b 3- (4-Bromo-phenyl) -cyclopentanol

Analog Beispiel 1 b wird aus 1.66 g (7.00 mmol) 3-(4-Brom-phenyl)-cyclopent-2-enon und 10.0 mL (10.0 mmol) 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in TNF das Produkt erhalten.
Ausbeute: 800 mg (47.4 % d. Theorie; Gehalt 60%; 40% debromiertes Produkt)
C11H13BrO (M = 241.124)
ber.: Molpeak (M+H)+: 240/242 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 240/242 (Br)
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).
Analogously to Example 1 b, the product is obtained from 1.66 g (7.00 mmol) of 3- (4-bromo-phenyl) -cyclopent-2-enone and 10.0 ml (10.0 mmol) of 1 M lithium aluminum hydride solution in TNF.
Yield: 800 mg (47.4% of theory, content 60%, 40% debrominated product)
C 11 H 13 BrO (M = 241,124)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 240/242 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 240/242 (Br)
R f value: 0.6 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

4.1 c 3-(4-Iod-phenyl)-cyclopentanol4.1c 3- (4-iodo-phenyl) cyclopentanol

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 3-(4-Brom-phenyl)-cyclopentanol (800 mg, 3.32 mmol).
Ausbeute: 1.00 g (52.3 % d. Theorie; Gehalt 50%)
C11H13IO (M = 288.125)
ber.: Molpeak (M)+: 288
gef.: Molpeak (M)+: 288
Retentionszeit HPLC: 5.4 min (Methode B).
Prepared according to general procedure II from 3- (4-bromo-phenyl) -cyclopentanol (800 mg, 3.32 mmol).
Yield: 1.00 g (52.3% of theory, content 50%)
C 11 H 13 IO (M = 288.125)
calc .: Molpeak (M) + : 288
Found: Molpeak (M) + : 288
Retention time HPLC: 5.4 min (Method B).

4.1d 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentanol4.1d 3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -cyclopentanol

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 3-(4-Iod-phenyl)-cyclopentanol (650 mg, 2.26 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (483 mg, 2.26 mmol).
Ausbeute: 420 mg (49.7 % d. Theorie)
C24H20ClNO (M = 373.874)
ber.: Molpeak (M+H)+: 374/376 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 374/376 (Cl)
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
Prepared according to general procedure 1 from 3- (4-iodo-phenyl) -cyclopentanol (650 mg, 2.26 mmol) and 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynylpyridine (483 mg, 2.26 mmol).
Yield: 420 mg (49.7% of theory)
C 24 H 20 ClNO (M = 373,874)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 374/376 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 374/376 (Cl)
R f value: 0.6 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

4.1e Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentylester4.1e Methanesulfonic acid 3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -cyclopentyl ester

Analog Beispiel 1e werden aus 400 mg (1.07 mmol) 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentanol, 1.28 mL (6.8 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 0.40 mL (5.00 mmol) Pyridin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 400 mg (82.7 % d. Theorie)
C25H22ClNO3S (M = 451.966)
ber.: Molpeak (M+H)+: 452/454 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 4521454 (Cl)
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1).
400 g (1.07 mmol) of 3- {4- [5- (4-chlorophenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -cyclopentanol, 1.28 mL (6.8 mmol) of methanesulfonyl chloride and 0.40 mL of 5.00 mmol) of pyridine the product.
Yield: 400 mg (82.7% of theory)
C 25 H 22 ClNO 3 S (M = 451.966)
calc .: Mole peak (M + H) + : 452/454 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 4521454 (Cl)
R f value: 0.4 (silica gel, PE / EtOAc 1: 1).

4.1f 1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentyl)-piperidin-4-carbonsäureamid4.1f 1- (3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -cyclopentyl) -piperidine-4-carboxylic acid amide

Zu einer Lösung von 60 mg (0.13 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentylester in 2.0 mL DMF werden 83 mg (0.61 mmol) Isonipecotamid gegeben und die Reaktionslösung 24 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird direkt mittels HPLC-MS (Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 95:5:0.1 nach 10:90:0.1) gereinigt.
Ausbeute: 6.5 mg (10.0% d. Theorie)
C30H30ClN3O (M = 484.032)
ber.: Molpeak (M+H)+: 484/486 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 484/486 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 4.9 min (Methode B).
To a solution of 60 mg (0.13 mmol) of methanesulfonic acid 3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -cyclopentyl ester in 2.0 mL of DMF are added 83 mg (0.61 mmol) Isonipecotamide and the reaction solution stirred for 24 h at 80 ° C. The reaction mixture is purified directly by means of HPLC-MS (water: acetonitrile: formic acid 95: 5: 0.1 to 10: 90: 0.1).
Yield: 6.5 mg (10.0% of theory)
C 30 H 30 ClN 3 O (M = 484.032)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 484/486 (CI)
Found: Molpeak (M + H) + : 484/486 (Cl)
Retention time HPLC: 4.9 min (Method B).

Beispiel 4.2Example 4.2

1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentyl)-4-methyl-piperidin-4-ol

Figure 00870001
1- (3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -cyclopentyl) -4-methyl-piperidin-4-ol
Figure 00870001

Analog 4.1f wird aus 60 mg (0.13 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentylester und 45 mg (0.39 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol das Produkt erhalten.
Ausbeute: 10 mg (16 % d. Theorie)
C30H31ClN2O (M = 471.033)
ber.: Molpeak (M)+: 470/472 (Cl)
gef.: Molpeak (M)+: 470/472 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.64 min (Methode C).
Analog 4.1f is prepared from 60 mg (0.13 mmol) of methanesulfonic acid 3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -cyclopentylester and 45 mg (0.39 mmol) of 4-methyl -piperidin-4-ol obtained the product.
Yield: 10 mg (16% of theory)
C 30 H 31 ClN 2 O (M = 471.033)
calc .: Molpeak (M) + : 470/472 (Cl)
Found: Molpeak (M) + : 470/472 (Cl)
Retention time HPLC: 5.64 min (Method C).

Beispiel 4.3Example 4.3

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-cyclopentyl]-phenylethinyl}-pyridin

Figure 00880001
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -cyclopentyl] -phenylethynyl} -pyridine
Figure 00880001

Analog 4.1f wird aus 60 mg (0.13 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentylester und 75 mg (0.65 mmol) 4-Methoxy-piperidin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 10 mg (16.3 % d. Theorie)
C30H31ClN2O (M = 471.033)
ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 4711473 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.4 min (Methode A).
Analog 4.1f is prepared from 60 mg (0.13 mmol) of methanesulfonic acid 3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -cyclopentylester and 75 mg (0.65 mmol) of 4-methoxy- piperidine to obtain the product.
Yield: 10 mg (16.3% of theory)
C 30 H 31 ClN 2 O (M = 471.033)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 471/473 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 4711473 (Cl)
Retention time HPLC: 5.4 min (Method A).

Beispiel 4.4Example 4.4

[(S)-1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol

Figure 00880002
[(S) -1- (3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -cyclopentyl) -pyrrolidin-2-yl] -methanol
Figure 00880002

Analog 4.1f wird aus 60 mg (0.13 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentylester und 71 μL (0.65 mmol) S-(+)-2-Hydroxymethylpyrrolidin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 6.5 mg (10.9 % d. Theorie)
C29H29ClN2O (M = 457.006)
ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.2 min (Methode A).
Analogous 4.1f is prepared from 60 mg (0.13 mmol) of methanesulfonic acid 3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -cyclopentylester and 71 μL (0.65 mmol) of S - (+ ) -2-hydroxymethylpyrrolidine the product obtained.
Yield: 6.5 mg (10.9% of theory)
C 29 H 29 ClN 2 O (M = 457.006)
calc .: Mole peak (M + H) + : 457/459 (Cl)
Found: Molepeak (M + H) + : 457/459 (Cl)
Retention time HPLC: 5.2 min (Method A).

Beispiel 5.1Example 5.1

1-(1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-4-methyl-piperidin-4-ol

Figure 00890001
1- (1- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -4-methyl-piperidin-4-ol
Figure 00890001

5.1a 1-(4-Brom-phenyl)-pyrrolidin-3-ol5.1a 1- (4-Bromo-phenyl) -pyrrolidin-3-ol

Analog Beispiel 2c werden aus 871 mg (10.0 mmol) 3-Pyrrolidinon und 2.83 g (10.0 mmol) 4-Brom-iodbenzol das Produkt erhalten.
Ausbeute: 1.30 g (53.7 % d. Theorie)
C10H12BrNO (M = 242.112)
ber.: Molpeak (M+H)+: 242/244 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 242/244 (Br)
Retentionszeit HPLC: 7.77 min (Methode A).
The product is obtained analogously to Example 2c from 871 mg (10.0 mmol) of 3-pyrrolidinone and 2.83 g (10.0 mmol) of 4-bromo-iodobenzene.
Yield: 1.30 g (53.7% of theory)
C 10 H 12 BrNO (M = 242,112)
calc .: Molpeak (M + H) + : 242/244 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 242/244 (Br)
Retention time HPLC: 7.77 min (Method A).

5.1b 1-(4-Iod-phenyl)-pyrrolidin-3-ol5.1b 1- (4-iodo-phenyl) -pyrrolidin-3-ol

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1-(4-Brom-phenyl)-pyrrolidin-3-ol (1.30 g, 5.37 mmol).
Ausbeute: 1.30 g (83.7 % d. Theorie)
C10H12INO (M = 289.113)
ber.: Molpeak (M+H)+: 290
gef.: Molpeak (M+H)+: 290
Retentionszeit HPLC: 8.14 min (Methode A).
Prepared according to general procedure II from 1- (4-bromo-phenyl) -pyrrolidin-3-ol (1.30 g, 5.37 mmol).
Yield: 1.30 g (83.7% of theory)
C 10 H 12 INO (M = 289.113)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 290
Found: Molpeak (M + H) + : 290
Retention time HPLC: 8.14 min (Method A).

5.1c 1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinylj-phenyl}-pyrrolidin-3-ol5.1c 1- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl-1-phenyl} -pyrrolidin-3-ol

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 1-(4-Iod-phenyl)-pyrrolidin-3-ol (1.30 g, 4.50 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (1.03 g, 4.50 mmol).
Ausbeute: 1.40 g (83.1 % d. Theorie)
C23H19ClN2O (M = 374.863)
ber.: Molpeak (M+H)+: 375/377 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 375/377 (Cl)
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
Prepared according to general procedure 1 from 1- (4-iodo-phenyl) -pyrrolidin-3-ol (1.30 g, 4.50 mmol) and 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine (1.03 g, 4.50 g mmol).
Yield: 1.40 g (83.1% of theory)
C 23 H 19 ClN 2 O (M = 374.863)
calc .: Molpeak (M + H) + : 375/377 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 375/377 (Cl)
R f value: 0.47 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

5.1 d Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester5.1 d Methanesulfonic acid 1- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl-ester

Analog Beispiel 1e wird aus 1.40 g (3.74 mmol) 1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-ol , 2.61 mL (33.6 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 3.62 mL (44.4 mmol) Pyridin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 900 mg (53.2 % d. Theorie)
C24H21ClN2O3S (M = 452.954)
ber.: Molpeak (M+H)+: 4531455 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 453/455 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 6.26 min (Methode B).
Analogously to Example 1e, from 1.40 g (3.74 mmol) of 1- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -pyrrolidin-3-ol, 2.61 mL (33.6 mmol) of methanesulfonyl chloride and 3.62 mL (44.4 mmol) of pyridine the product.
Yield: 900 mg (53.2% of theory)
C 24 H 21 ClN 2 O 3 S (M = 452,954)
calc .: Mole peak (M + H) + : 4531455 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 453/455 (Cl)
Retention time HPLC: 6.26 min (Method B).

5.1 e 1-(1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-4-methyl-piperidin-4-ol5.1 e 1- (1- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -4-methyl-piperidin-4-ol

Zu einer Lösung von 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester in 2.0 mL DMF werden 104 mg (0.90 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol gegeben und die Reaktionslösung 24 h bei 70°C und weitere 60 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2.0 mL Wasser verdünnt und nach Filtration wird der Rückstand auf Kieselgel aufgezogen. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH 9:1).
Ausbeute: 14.0 mg (16.5 % d. Theorie)
C2gH3pCIN30 (M= 472.021)
ber.: Molpeak (M+H)+: 472/474 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 472/474 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.03 min (Methode B).
To a solution of 82 mg (0.18 mmol) of methanesulfonic acid 1- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl-ester in 2.0 mL of DMF 104 mg (0.90 mmol) of 4-methyl-piperidin-4-ol and the reaction solution for 24 h at 70 ° C and stirred for a further 60 h at 60 ° C. The reaction mixture is 2.0 mL of water and, after filtration, the residue is applied to silica gel. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM to DCM / MeOH 9: 1).
Yield: 14.0 mg (16.5% of theory)
C2gH3pCIN30 (M = 472,021)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 472/474 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 472/474 (Cl)
Retention time HPLC: 5.03 min (method B).

Beispiel 5.2Example 5.2

1-(1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrofidin-3-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid

Figure 00910001
1- (1- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -pyrrofidin-3-yl) -piperidine-4-carboxylic acid amide
Figure 00910001

Analog 5.1e werden aus 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 115 mg (0.90 mmol) Isonipecotamid das Produkt erhalten.
Ausbeute: 22 mg (25.2% d. Theorie)
C29H29ClN4O (M= 485.020)
ber.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 4.83 min (Methode B).
Analogously to 5.1e, from 82 mg (0.18 mmol) of methanesulfonic acid 1- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl-ester and 115 mg ( 0.90 mmol) of isonipecotamide the product.
Yield: 22 mg (25.2% of theory)
C 29 H 29 ClN 4 O (M = 485,020)
calc .: Mole peak (M + H) + : 485/487 (CI)
Found: Molpeak (M + H) + : 485/487 (Cl)
Retention time HPLC: 4.83 min (Method B).

Beispiel 5.3Example 5.3

((S)-1'-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-[1,3']bipyrrolidinyl-2-yl)-methanol

Figure 00910002
((S) -1 '- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} - [1,3'] bipyrrolidinyl-2-yl) -methanol
Figure 00910002

Analog 5.1e wird aus 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 91 mg (0.90 mmol) (S)-(+)-2-Hydroxymethylpyrrolidin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 10 mg (12.1 % d. Theorie)
C28H28ClN3O (M = 457.994)
ber.: Molpeak (M+H)+: 458/460 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 458/460 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.08 min (Methode B).
Analog 5.1e is prepared from 82 mg (0.18 mmol) of methanesulfonic acid 1- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl-ester and 91 mg ( 0.90 mmol) of (S) - (+) - 2-hydroxymethylpyrrolidine the product.
Yield: 10 mg (12.1% of theory)
C 28 H 28 ClN 3 O (M = 457.994)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 458/460 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 458/460 (Cl)
Retention time HPLC: 5.08 min (Method B).

Beispiel 5.4Example 5.4

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-pyrrolidin-1-yl]-phenylethinyl}-ridin

Figure 00920001
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -pyrrolidin-1-yl] -phenylethynyl} -ridin
Figure 00920001

Analog 5.1e wird aus 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 104 mg (0.90 mmol) 4-Methoxypiperidin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 32 mg (36.4 % d. Theorie)
C29H30ClN3O (M = 472.021)
ber.: Molpeak (M+H)+: 472/474 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 472/474 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.25 min (Methode B).
Analog 5.1e is prepared from 82 mg (0.18 mmol) of methanesulfonic acid 1- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl-ester and 104 mg ( 0.90 mmol) of 4-methoxypiperidine the product.
Yield: 32 mg (36.4% of theory)
C 29 H 30 ClN 3 O (M = 472,021)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 472/474 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 472/474 (Cl)
Retention time HPLC: 5.25 min (Method B).

Beispiel 5.5Example 5.5

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-pyrrolidin-1-yl]-phenylethinyl}-pyridin

Figure 00920002
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methyl-piperidin-1-yl) -pyrrolidin-1-yl] -phenylethynyl} -pyridine
Figure 00920002

Analog 5.1e wird aus 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 89 mg (0.90 mmol) 4-Methylpiperidin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 38 mg (46.3 % d. Theorie)
C29H30ClN3 (M = 456.021)
ber.: Molpeak (M+H)+: 456/458 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 456/458 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.50 min (Methode B).
Analog 5.1e is prepared from 82 mg (0.18 mmol) of methanesulfonic acid 1- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl-ester and 89 mg ( 0.90 mmol) of 4-methylpiperidine the product.
Yield: 38 mg (46.3% of theory)
C 29 H 30 ClN 3 (M = 456,021)
calc .: Mole peak (M + H) + : 456/458 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 456/458 (Cl)
Retention time HPLC: 5.50 min (Method B).

Beispiel 6.1Example 6.1

(S)-1-(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-4-methyl-piperidin-4-ol

Figure 00930001
(S) -1- (1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl) -4-methyl-piperidine 4-ol
Figure 00930001

6.1a (R)-1-(5-Brom-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-ol6.1a (R) -1- (5-Bromo-pyridin-2-yl) -pyrrolidin-3-ol

5.00 g (56.2 mmol) (R)-(+)-Pyrrolidinol und 13.6 g (56.2 mmol) 2,5-Dibrompyridin 1 h in der Schmelze bei 140°C rühren. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit EtOAc versetzt und die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in DIPE verrieben und nach Filtration getrocknet. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9:1).
Ausbeute: 5.70 mg (41.7 % d. Theorie)
C9H11BrN2O (M = 243.101)
ber.: Molpeak (M+H)+: 243/245 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 243/245 (Br)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
5.00 g (56.2 mmol) of (R) - (+) - pyrrolidinol and 13.6 g (56.2 mmol) of 2,5-dibromopyridine in the melt for 1 h at 140 ° C stir. The reaction mixture is cooled, treated with EtOAc and the organic phase washed with saturated NaHCO 3 solution. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. The residue is triturated in DIPE and dried after filtration. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH 9: 1).
Yield: 5.70 mg (41.7% of theory)
C 9 H 11 BrN 2 O (M = 243.101)
calc .: Molpeak (M + H) + : 243/245 (Br)
Found: Molepeak (M + H) + : 243/245 (Br)
R f value: 0.37 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

6.1 b (R)-1-(5-Iod-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-ol6.1 b (R) -1- (5-iodopyridin-2-yl) -pyrrolidin-3-ol

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus (R)-1-(5-Brom-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-ol (5.50 g, 22.6 mmol).
Ausbeute: 4.80 g (66.6 % d. Theorie; Gehalt:91%)
C9H11IN2O (M = 290.101)
ber.: Molpeak (M)+: 291
gef.: Molpeak (M)+: 291
Retentionszeit HPLC: 1.69 min (Methode A).
Prepared according to general procedure II from (R) -1- (5-bromo-pyridin-2-yl) -pyrrolidin-3-ol (5.50 g, 22.6 mmol).
Yield: 4.80 g (66.6% of theory, content: 91%)
C 9 H 11 IN 2 O (M = 290.101)
calc .: Molpeak (M) + : 291
Found: Molpeak (M) + : 291
Retention time HPLC: 1.69 min (Method A).

6.1c (R)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-ol6.1c (R) -1- {5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-ol

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus (R)-1-(5-Iod-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-ol (4.80 mg, 91 % Gehalt, 15.1 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (3.22 g, 15.1 mmol).
Ausbeute: 5.00 g (88.4 % d. Theorie)
C22H18ClN3O (M = 375.851)
ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 6.90 min (Methode A).
Prepared according to general procedure 1 from (R) -1- (5-iodopyridin-2-yl) -pyrrolidin-3-ol (4.80 mg, 91% content, 15.1 mmol) and 5- (4-chlorophenyl ) -2-ethynyl-pyridine (3.22 g, 15.1 mmol).
Yield: 5.00 g (88.4% of theory)
C 22 H 18 ClN 3 O (M = 375,851)
calc .: Molpeak (M + H) + : 376/378 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 376/378 (Cl)
Retention time HPLC: 6.90 min (Method A).

6.1d (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl-ester6.1d (R) -methanesulfonic acid 1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl-ester

Analog Beispiel 1 e wird aus 920 mg (2.45 mmol) (R)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-ol, 1.72 mL (22.0 mmol) Methansulfonsäurechlorid, 0.51 mL (3.68 mmol) Triethylamin und 0.50 mL (6.13 mmol) Pyridin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 870 mg (62.6 % d. Theorie; Gehalt: 80%)
C23H20ClN3O3S (M = 453.942)
ber.: Molpeak (M+H)+: 454/456 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 454/456 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.66 min (Methode B).
Analogously to Example 1 e, 920 mg (2.45 mmol) of (R) -1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidine-3 are added. oil, 1.72 mL (22.0 mmol) methanesulfonyl chloride, 0.51 mL (3.68 mmol) triethylamine and 0.50 mL (6.13 mmol) pyridine.
Yield: 870 mg (62.6% of theory, content: 80%)
C 23 H 20 ClN 3 O 3 S (M = 453,942)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 454/456 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 454/456 (Cl)
Retention time HPLC: 5.66 min (Method B).

6.1e (S)-1-(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-4-methyl-piperidin-4-ol6.1e (S) -1- (1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl) -4-methyl- piperidin-4-ol

Zu einer Lösung von 100 mg (0.18 mmol, 60% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl-ester in 1.0 mL DMF werden 101 mg (0.88 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol gegeben und die Reaktionslösung 48 h bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird direkt durch Säulenchromatographie mittels HPLC-MS (Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 80:20:0.1 nach 75:25:0.1) gereinigt.
Ausbeute: 9.0 mg (10.8 % d. Theorie)
C28H29ClN4O (M = 473.009)
ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 4.94 min (Methode A).
To a solution of 100 mg (0.18 mmol, 60% content) of (R) -methanesulfonic acid 1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} - Pyrrolidin-3-yl-ester in 1.0 mL of DMF 101 mg (0.88 mmol) of 4-methyl-piperidin-4-ol are added and the reaction solution is stirred at 70 ° C for 48 h. The reaction mixture is purified directly by column chromatography using HPLC-MS (water: acetonitrile: formic acid 80: 20: 0.1 to 75: 25: 0.1).
Yield: 9.0 mg (10.8% of theory)
C 28 H 29 ClN 4 O (M = 473,009)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 473/475 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 473/475 (Cl)
Retention time HPLC: 4.94 min (Method A).

Beispiel 6.2Example 6.2

(S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{6-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-pyrrolidin-1-yl]-pyrid-3-lethinyl}-pyridin

Figure 00950001
(S) -5- (4-chloro-phenyl) -2- {6- [3- (4-methyl-piperidin-1-yl) -pyrrolidin-1-yl] pyrid-3-lethinyl} -pyridine
Figure 00950001

Analog 6.1e wird aus 80 mg (0.14 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 0.17 mL (1.41 mmol) 4-Methylpiperidin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 16 mg (24.8% d. Theorie)
C28H29ClN4 (M = 457.010)
ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 4.85 min (Methode B).
Analog 6.1e is prepared from 80 mg (0.14 mmol, 80% content) of (R) -methanesulfonic acid 1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl-ester and 0.17 mL (1.41 mmol) 4-methylpiperidine the product obtained.
Yield: 16 mg (24.8% of theory)
C 28 H 29 ClN 4 (M = 457,010)
calc .: Mole peak (M + H) + : 457/459 (Cl)
Found: Molepeak (M + H) + : 457/459 (Cl)
Retention time HPLC: 4.85 min (Method B).

Beispiel 6.3Example 6.3

(S)-1-(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinylj-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid

Figure 00950002
(S) -1- (1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethinylj-pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl) -piperidine-4-carboxylic acid amide
Figure 00950002

Analog 6.1e wird aus 100 mg (0.18 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 116 mg (0.88 mmol) Piperidin-4-carbonsäureamid das Produkt erhalten.
Ausbeute: 9.0 mg (10.5% d. Theorie)
C28H28ClN5O (M = 486.008)
ber.: Molpeak (M+H)+: 486/488 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 486/488 (Cl)
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).
Analog 6.1e is prepared from 100 mg (0.18 mmol, 80% content) of (R) -methanesulfonic acid 1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl-ester and 116 mg (0.88 mmol) piperidine-4-carboxamide obtained the product.
Yield: 9.0 mg (10.5% of theory)
C 28 H 28 ClN 5 O (M = 486.008)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 486/488 (CI)
Found: Molpeak (M + H) + : 486/488 (Cl)
R f value: 0.16 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

Beispiel 6.4Example 6.4

(S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{6-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-pyrrolidin-1-yl]-pyrid-3-ethinyl

Figure 00960001
(S) -5- (4-chloro-phenyl) -2- {6- [3- (3,5-dimethyl-piperidin-1-yl) -pyrrolidin-1-yl] pyrid-3-ethynyl
Figure 00960001

Analog 6.1e wird aus 100 mg (0.18 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 100 mg (0.88 mmol) 3,5-Dimethylpiperidin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 23 mg (27.7% d. Theorie)
C29H31ClN4 (M = 471.036}
bar.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl)
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).
Analog 6.1e is prepared from 100 mg (0.18 mmol, 80% content) of (R) -methanesulfonic acid 1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl-ester and 100 mg (0.88 mmol) 3,5-dimethylpiperidine the product obtained.
Yield: 23 mg (27.7% of theory)
C 29 H 31 ClN 4 (M = 471,036}
bar .: Molpeak (M + H) + : 471/473 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 471/473 (Cl)
R f value: 0.44 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

Beispiel 6.5Example 6.5

((2S,3'S)-1'-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-[1,3']bipyrrolidinyl-2-yl)-methanol

Figure 00960002
((2S, 3'S) -1 '- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} - [1,3'] bipyrrolidinyl-2-yl) methanol
Figure 00960002

Analog 6.1e wird aus 100 mg (0.18 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 89 mg (0.88 mmol) (S)-(+)-Prolinol das Produkt erhalten.
Ausbeute: 12 mg (14.9% d. Theorie)
C27H27ClN4O (M = 458.982)
ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).
Analog 6.1e is prepared from 100 mg (0.18 mmol, 80% content) of (R) -methanesulfonic acid 1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl-ester and 89 mg (0.88 mmol) of (S) - (+) - prolinol the product obtained.
Yield: 12 mg (14.9% of theory)
C 27 H 27 ClN 4 O (M = 458.982)
calc .: Mole peak (M + H) + : 459/461 (Cl)
Found: Molepeak (M + H) + : 459/461 (Cl)
R f value: 0.27 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

Beispiel 6.6Example 6.6

(S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{6-[3-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-pyrrolidin-1-yl]-pyrid-3-ylethinyl}-pyridin

Figure 00970001
(S) -5- (4-chloro-phenyl) -2- {6- [3- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -pyrrolidin-1-yl] pyrid-3-ylethynyl} -pyridine
Figure 00970001

Analog 6.1e wird aus 100 mg (0.18 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 91 mg (0.88 mmol) 4-Methoxy-piperidin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 9.0 mg (11.1 % d. Theorie)
C27H27ClN4O (M = 458.982)
ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).
Analog 6.1e is prepared from 100 mg (0.18 mmol, 80% content) of (R) -methanesulfonic acid 1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl-ester and 91 mg (0.88 mmol) 4-methoxy-piperidine the product obtained.
Yield: 9.0 mg (11.1% of theory)
C 27 H 27 ClN 4 O (M = 458.982)
calc .: Mole peak (M + H) +: 459/461 (Cl)
Found: Molepeak (M + H) + : 459/461 (Cl)
R f value: 0.33 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

Beispiel 7.1Example 7.1

(E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propenyl]-phenylethinyl}-pyridin

Figure 00970002
(E) -5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methyl-piperidin-1-yl) -propenyl] -phenylethynyl} -pyridine
Figure 00970002

7.1a 3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-in-1-ol7.1a 3- (5-Bromo-pyridin-2-yl) -prop-2-yn-1-ol

Zu einer Lösung von 10.0 g (42.2 mmol) 2,5-Dibrompyridin in 150 mL THF werden 2.47 mL (42.2 mmol) Prop-2-in-1-ol und 12.3 mL (88.2 mmol) Triethylamin gegeben.To a solution of 10.0 g (42.2 mmol) of 2,5-dibromopyridine in 150 mL of THF become 2.47 mL (42.2 mmol) of prop-2-yn-1-ol and 12.3 mL (88.2 mmol) of triethylamine given.

Der Reaktionskolben wird evakuiert und mit Argon beschickt. Es werden 88.4 mg (0.46 mmol) CuI zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Es wird mit EtOAc verdünnt und zweimal mit 10% NH3-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1).
Ausbeute: 6.70 g (75 % d. Theorie)
C8H6BrNO (M = 212.043)
ber.: Molpeak (M+H)+: 212/214 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 212/214 (Br)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1 ).
The reaction flask is evacuated and charged with argon. 88.4 mg (0.46 mmol) of CuI are added and the mixture is stirred at RT overnight. It is diluted with EtOAc and washed twice with 10% NH 3 solution and water. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc 1: 1).
Yield: 6.70 g (75% of theory)
C 8 H 6 BrNO (M = 212.043)
calc .: Mole peak (M + H) + : 212/214 (Br)
Found: Molepeak (M + H) + : 212/214 (Br)
R f value: 0.40 (silica gel, PE / EtOAc 1: 1).

7.1b (E)-3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol7.1b (E) -3- (5-Bromo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol

Zu 4.72 mL (4.72 mmol, 1 M in THF) einer Lithiumaluminium-Hydrid-Lösung wird bei – 5°C eine Lösung von 1.00 g (4.72 mmol) 3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-in-1-ol in 25 mL THF so zugetropft, dass die Innentemperatur 0°C nicht übersteigt. Es wird 2 h gerührt. Anschließend werden 125 μL Wasser, 125 μL 15%ige Natronlauge und erneut 375 μL Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt.
Ausbeute: 0.91 g (63 % d. Theorie)
C8H8BrNO (M = 214.059)
ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Br)
Retentionszeit HPLC: 4.18 min (Methode B).
A solution of 1.00 g (4.72 mmol) of 3- (5-bromo-pyridin-2-yl) -prop-2 is added at -5 ° C. to 4.72 ml (4.72 mmol, 1 M in THF) of a lithium aluminum hydride solution in-1-ol in 25 mL THF is added dropwise so that the internal temperature does not exceed 0 ° C. It is stirred for 2 h. Subsequently, 125 .mu.l of water, 125 .mu.l of 15% sodium hydroxide solution and again 375 .mu.l of water are added. The reaction mixture is filtered, dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away.
Yield: 0.91 g (63% of theory)
C 8 H 8 BrNO (M = 214,059)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 214/216 (Br)
Found: Molepeak (M + H) + : 214/216 (Br)
Retention time HPLC: 4.18 min (Method B).

7.1c (E)-3-(5-Iod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol7.1c (E) -3- (5-iodopyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus (E)-3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol (0.91 g, 4.25 mmol).
Ausbeute: 0.87 g (78 % d. Theorie)
C8H8INO (M = 261.060)
ber.: Molpeak (M+H)+: 262
gef.: Molpeak (M+H)+: 262
Retentionszeit HPLC: 4.23 min (Methode B).
Prepared according to general procedure II from (E) -3- (5-bromo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol (0.91 g, 4.25 mmol).
Yield: 0.87 g (78% of theory)
C 8 H 8 INO (M = 261,060)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 262
Found: Molepeak (M + H) + : 262
Retention time HPLC: 4.23 min (Method B).

7.1d (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol7.1d (E) -3- {5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -prop-2-en-1-ol

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus (E)-3-(5-Iod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol (870 mg, 3.33 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (712 mg, 3.33 mmol).
Ausbeute: 980 mg (85 % d. Theorie)
C21H15ClN2O (M = 346.809)
ber.: Molpeak (M+H)+: 347/349 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 347/349 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.57 min (Methode B).
Prepared according to general procedure 1 from (E) -3- (5-iodopyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol (870 mg, 3.33 mmol) and 5- (4-chloro-phenyl ) -2-ethynyl-pyridine (712 mg, 3.33 mmol).
Yield: 980 mg (85% of theory)
C 21 H 15 ClN 2 O (M = 346,809)
calc .: Molpeak (M + H) + : 347/349 (CI)
Found: Molpeak (M + H) + : 347/349 (Cl)
Retention time HPLC: 5.57 min (Method B).

7.1e (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-chlor-propenyl]-phenylethinyl}-pyridin7.1e (E) -5- (4-Chloro-phenyl) -2- {4- [3-chloro-propenyl] -phenylethynyl} -pyridine

Zu einer Lösung aus 0.45 g (1.30 mmol) (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol in 20 mL DCM wird bei -10°C eine Lösung von 160 μL (1.35 mmol) Thionylchlorid in 5 mL DCM langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wird bei 0°C 30 min und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung wird mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird mehrere Male mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt.
Ausbeute: 450 mg (95 % d. Theorie)
C21H14Cl2N2 (M = 365.255)
ber.: Molpeak (M+H)+: 365/367/369 (2Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 365/367/369 (2Cl)
Retentionszeit HPLC: 6.82 min (Methode B).
To a solution of 0.45 g (1.30 mmol) of (E) -3- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -prop-2-ene 1-ol in 20 mL DCM at -10 ° C, a solution of 160 μL (1.35 mmol) of thionyl chloride in 5 mL DCM is slowly added dropwise. The reaction solution is stirred at 0 ° C. for 30 min and at RT overnight. After adding saturated NaHCO 3 solution, extract with DCM. The organic phase is washed several times with water, dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away.
Yield: 450 mg (95% of theory)
C 21 H 14 Cl 2 N 2 (M = 365,255)
calc .: Mole peak (M + H) + : 365/367/369 (2Cl)
Found: Molepeak (M + H) + : 365/367/369 (2Cl)
Retention time HPLC: 6.82 min (Method B).

7.1f (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propenyl]-phenylethinyl}-pyridin7.1f (E) -5- (4-Chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methylpiperidin-1-yl) -propenyl] -phenylethynyl} -pyridine

Zu einer Lösung von 150 mg (0.41 mmol) (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-allyl)-chlorid in 2 mL DMF werden 146 μL (1.23 mmol) 4-Methylpiperidin gegeben und über Nacht bei 70°C gerührt. Die Reinigung erfolgt durch HPLC-MS.
Ausbeute: 42.0 mg (24 % d. Theorie)
C27H26ClN3 (M = 427.968)
ber.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.45 min (Methode A).
To a solution of 150 mg (0.41 mmol) of (E) -3- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -allyl) -chloride in 2 146 μL (1.23 mmol) of 4-methylpiperidine are added to mL of DMF and stirred at 70 ° C. overnight. Purification is by HPLC-MS.
Yield: 42.0 mg (24% of theory)
C 27 H 26 ClN 3 (M = 427,968)
Calc .: Molpeak (M + H) +: 428/430 (CI)
Found: Molpeak (M + H) + : 428/430 (Cl)
Retention time HPLC: 5.45 min (Method A).

Beispiel 7.2Example 7.2

1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-4-trifluormethyl-piperidin-4-ol

Figure 01000001
1 - ((E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -allyl) -4-trifluoromethyl-piperidin-4-ol
Figure 01000001

7.2a (E)-3-(4-Iod-phenyl)-prop-2-en-1-ol7.2a (E) -3- (4-iodo-phenyl) -prop-2-en-1-ol

Unter Stickstoffatmosphäre werden zu einer Lösung von 4.26 g (20.0 mmol) (E)-3-(4-Brom-phenyl)-prop-2-en-1-ol und 762 mg (4 mmol) CuI in 20 mL 1,4-Dioxan 12.0 g (80.0 mmol) NaI und 0.85 mL (8.0 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin gegeben und die Reaktionsmischung 17 h bei 110°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt, mit 200 mL EtOAc und 100 mL halbkonz. NH3-Lösung versetzt, kräftig durchgerührt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reingung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 4.69 g (90% d. Theorie)
C9H9IO2 (M = 260.072)
ber.: Molpeak (M+H)+: 261
gef.: Molpeak (M+H)+: 261
HPLC-MS: 7.9 min (Methode A).
Under a nitrogen atmosphere, to a solution of 4.26 g (20.0 mmol) of (E) -3- (4-bromo-phenyl) -prop-2-en-1-ol and 762 mg (4 mmol) of CuI in 20 mL of 1.4 -Dioxane 12.0 g (80.0 mmol) NaI and 0.85 mL (8.0 mmol) of N, N'-dimethylethylenediamine and the reaction mixture shaken at 110 ° C for 17 h. The reaction mixture is cooled to RT, with 200 mL EtOAc and 100 mL semiconc. NH 3 solution, stirred vigorously, the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is reacted further without purification.
Yield: 4.69 g (90% of theory)
C 9 H 9 IO 2 (M = 260,072)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 261
Found: Molepeak (M + H) + : 261
HPLC-MS: 7.9 min (Method A).

7.2b (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol7.2b (E) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -prop-2-en-1-ol

Eine Lösung von 3.12 g (12.0 mmol) (E)-3-(4-Iod-phenyl)-prop-2-en-1-ol, 3.33 g (15.0 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 4.31 mL (24 mmol) Diisopropylamin in 120 mL trockenem THF wird dreimal evakuiert und anschliessend mit Argon begast. Dann erfolgt die Zugabe von 45 mg (0.24 mmol) CuI und 196 mg (0.24 mmol) PdCl2(dppf). Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 100 mL DCM und 50 mL halbges. NaHCO3-Lösung versetzt und kräftig durchgerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser und wenig DCM gewaschen, in DIPE aufgeschlämmt, nochmals abgesaugt und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 4.23 g (quant. Ausbeute)
C22H16ClNO (M = 345.821)
ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (Cl)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1).
A solution of 3.12 g (12.0 mmol) of (E) -3- (4-iodo-phenyl) -prop-2-en-1-ol, 3.33 g (15.0 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2 -ethynylpyridine and 4.31 mL (24 mmol) of diisopropylamine in 120 mL of dry THF is evacuated three times and then sparged with argon. Then, 45 mg (0.24 mmol) of CuI and 196 mg (0.24 mmol) of PdCl 2 (dppf) are added. The reaction mixture is stirred for 18 h at RT, the solvent i.vac. concentrated, the residue with 100 mL DCM and 50 mL semis. NaHCO 3 solution and stirred vigorously. The precipitate is separated, washed with water and a little DCM, slurried in DIPE, again filtered off and dried at 50 ° C to constant weight in a convection oven.
Yield: 4.23 g (quant.
C 22 H 16 ClNO (M = 345.821)
calc .: Mole peak (M + H) + : 346/348 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 346/348 (Cl)
R f value: 0.24 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1).

7.2c 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin7.2c 5- (4-Chloro-phenyl) -2- [4 - ((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethynyl] -pyridine

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 6.1 g (17.64 mmol) (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol in 80 ml DCM wird eine Lösung von 2.56 mL (35.28 mmol) Thionylchlorid in 10 mL DCM langsam zugetropft und die Reaktionslösung weitere 2 h bei 0°C und 14 h bei RT gerührt. Man kühlt erneut auf 0°C ab, tropft vorsichtig 150 mL halbges. NaHCO3-Lösung zu, trennt die organische Phase ab und trocknet diese über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt.
Ausbeute: 3.2 g (50% d. Theorie)
C22H15Cl2N (M = 364.267)
ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (2Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (2Cl)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 ).
To a cooled to 0 ° C solution of 6.1 g (17.64 mmol) of (E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethinyl] -phenyl} -prop-2-ene -1-ol in 80 ml DCM, a solution of 2.56 mL (35.28 mmol) of thionyl chloride in 10 mL DCM is slowly added dropwise and the reaction solution stirred for a further 2 h at 0 ° C and 14 h at RT. It is cooled again to 0 ° C, carefully drops 150 mL semis. NaHCO 3 solution, the organic phase is separated off and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 4: 1).
Yield: 3.2 g (50% of theory)
C 22 H 15 Cl 2 N (M = 364,267)
calc .: Mole peak (M + H) + : 364/366/368 (2CI)
Found: Molepeak (M + H) + : 364/366/368 (2Cl)
R f value: 0.60 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1).

7.2d 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-4-trifluormethyl-piperidin-4-ol7.2d 1 - ((E) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -allyl) -4-trifluoromethyl-piperidin-4-ol

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin in 1.7 mL DMF werden 65.0 mg (0.38 mmol) 4-Trifluormethyl-piperidin-4-ol und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyl-diisopropylamin gegeben und 19 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Spritzenfilter filtriert und mittels HPLC-MS gereinigt. Der Rückstand wird mit 20 mL EtOAc und 10 mL gesättigter NaHCO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Anschießend wird mit DIPE verrührt.
Ausbeute: 40.4 mg (42.0 % d. Theorie)
C28H24ClF3N2O (M = 496.951)
ber.: Molpeak (M+H)+: 497/499 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 497/499 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.5 min (Methode B).
To a solution of 70.0 mg (0.19 mmol) of 5- (4-chlorophenyl) -2- [4 - ((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethynyl] -pyridine in 1.7 ml of DMF, 65.0 mg (0.38 mmol) of 4-trifluoromethyl-piperidin-4-ol and 0.13 mL (0.77 mmol) of ethyl-diisopropylamine and shaken at 60 ° C for 19 h. The reaction mixture is filtered through a syringe filter and purified by HPLC-MS. The residue is diluted with 20 mL EtOAc and 10 mL saturated NaHCO 3 solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Anschießend is stirred with DIPE.
Yield: 40.4 mg (42.0% of theory)
C 28 H 24 ClF 3 N 2 O (M = 496,951)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 497/499 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 497/499 (Cl)
Retention time HPLC: 5.5 min (Method B).

Beispiel 7.3Example 7.3

((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-cyclopropylmethyl-propyl-amin

Figure 01020001
((E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -allyl) -cyclopropylmethyl-propyl-amine
Figure 01020001

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin in 1.7 mL DMF werden 0.11 mL (0.77 mmol) Cyclopropylmethyl-propyl-amin und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyl-diisopropylamin gegeben und 3.5 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt.
Ausbeute: 45.3 mg (53.0 % d. Theorie}
C29N29ClN2 (M = 441.007)
ber.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.6 min (Methode B).
To a solution of 70.0 mg (0.19 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4 - ((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethynyl] -pyridine in 1.7 mL of DMF, 0.11 mL (0.77 mL) mmol) cyclopropylmethyl-propyl-amine and 0.13 mL (0.77 mmol) ethyl-diisopropylamine and shaken at 60 ° C for 3.5 h. The reaction mixture is purified by HPLC-MS.
Yield: 45.3 mg (53.0% of theory)
C 29 N 29 ClN 2 (M = 441,007)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 441/443 (Cl)
Found: Molepeak (M + H) + : 441/443 (Cl)
Retention time HPLC: 5.6 min (Method B).

Beispiel 7.4Example 7.4

2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allylamino)-2-methyl-propan-1,3-diol

Figure 01020002
2 - ((E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} allylamino) -2-methyl-propane-1,3-diol
Figure 01020002

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin in 1.7 mL DMF werden 80.7 mg (0.77 mmol) 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyl-diisopropylamin gegeben und 17 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt.
Ausbeute: 38.2 mg (46.0 % d. Theorie)
C29H25ClN2O2 (M = 432.942)
ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 4.9 min (Methode B).
To a solution of 70.0 mg (0.19 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4 - ((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethynyl] -pyridine in 1.7 mL of DMF are added 80.7 mg (0.77 mmol) mmol) 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol and 0.13 mL (0.77 mmol) ethyl-diisopropylamine and shaken at 60 ° C for 17 h. The reaction mixture is purified by HPLC-MS.
Yield: 38.2 mg (46.0% of theory)
C 29 H 25 ClN 2 O 2 (M = 432,942)
calc .: Molpeak (M + H) + : 433/435 (CI)
Found: Molpeak (M + H) + : 433/435 (Cl)
Retention time HPLC: 4.9 min (Method B).

Beispiel 7.5Example 7.5

((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-cyclopentyl-amin

Figure 01030001
((E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -allyl) -cyclopentyl-amine
Figure 01030001

Zu einer Lösung von 210 mg (0.58 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin in 5.1 mL DMF werden 0.23 mL (2.30 mmol) Cyclopentylamin und 0.39 mL (2.30 mmol) Ethyl-diisopropylamin gegeben und 17 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt.
Ausbeute: 107 mg (45.0 % d. Theorie)
C27H25ClN2 (M = 412.954)
ber.: Molpeak (M+H)+: 413/415 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 413/415 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.6 min (Methode B).
To a solution of 210 mg (0.58 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4 - ((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethynyl] -pyridine in 5.1 mL of DMF is added 0.23 mL (2.30 mL) mmol) of cyclopentylamine and 0.39 mL (2.30 mmol) of ethyl-diisopropylamine and shaken at 60 ° C for 17 h. The reaction mixture is purified by HPLC-MS.
Yield: 107 mg (45.0% of theory)
C 27 H 25 ClN 2 (M = 412,954)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 413/415 (Cl) Found: Molepeak (M + H) + : 413/415 (Cl)
Retention time HPLC: 5.6 min (Method B).

Beispiel 7.6Example 7.6

1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-4-methyl-piperidin-4-ol

Figure 01030002
1 - ((E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -allyl) -4-methyl-piperidin-4-ol
Figure 01030002

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin in 1.7 mL DMF werden 44.2 mg (0.38 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyl-diisopropylamin gegeben und 17 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt.
Ausbeute: 58.0 mg (68.0 % d. Theorie)
C28H27ClN2O (M= 442.980)
ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.2 min (Methode B).
To a solution of 70.0 mg (0.19 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4 - ((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethynyl] -pyridine in 1.7 ml of DMF, 44.2 mg (0.38 mmol) of 4-methyl-piperidin-4-ol and 0.13 mL (0.77 mmol) of ethyl-diisopropylamine and shaken at 60 ° C for 17 h. The reaction mixture is purified by HPLC-MS.
Yield: 58.0 mg (68.0% of theory)
C 28 H 27 ClN 2 O (M = 442,980)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 443/445 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 443/445 (Cl)
Retention time HPLC: 5.2 min (Method B).

Beispiel 7.7Example 7.7

2-((E}-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allylamino)-propan-1,3-diol

Figure 01040001
2 - ((E} -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} allylamino) propane-1,3-diol
Figure 01040001

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin in 1.7 mL DMF werden 70.0 mg (0.77 mmol) 2-Amino-1,3-propandiol und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyl-diisopropylamin gegeben und 3.5 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt.
Ausbeute: 37.6 mg (47.0 % d. Theorie)
C25H23ClN2O2 (M = 418.915)
ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 4.9 min (Methode B).
To a solution of 70.0 mg (0.19 mmol) of 5- (4-chlorophenyl) -2- [4 - ((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethynyl] -pyridine in 1.7 mL of DMF are added 70.0 mg (0.77 mmol) mmol) 2-amino-1,3-propanediol and 0.13 mL (0.77 mmol) ethyl-diisopropylamine and shaken at 60 ° C for 3.5 h. The reaction mixture is purified by HPLC-MS.
Yield: 37.6 mg (47.0% of theory)
C 25 H 23 ClN 2 O 2 (M = 418,915)
calc .: Molpeak (M + H) + : 419/421 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 419/421 (Cl)
Retention time HPLC: 4.9 min (Method B).

Beispiel 7.8Example 7.8

3-[((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-cyclopentyl-amino]-propan-1-ol

Figure 01040002
3 - [((E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -allyl) -cyclopentyl-amino] -propane-1-ol
Figure 01040002

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.17 mmol) ((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-cyclopentyl-amin in 1.7 mL DMF werden 61.0 μL (0.68 mmol) 3-Brom-1-propanol und 0.12 mL (0.68 mmol) Ethyl-diisopropylamin gegeben und 17 h bei 40°C geschüttelt. Es werden nochmals 61.0 μL (0.68 mmol) 3-Brom-1-propanol zugegeben und 23 h bei 40°C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand wird mit 20 mL EtOAc und 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Anschießend wird mit t-BME verrührt.
Ausbeute: 9.20 mg (11.5 % d. Theorie)
C30N31ClN2O (M = 471.033)
ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, 366nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
To a solution of 70.0 mg (0.17 mmol) of ((E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -allyl) -cyclopentyl-amine in 1.7 mL DMF are added 61.0 μL (0.68 mmol) of 3-bromo-1-propanol and 0.12 mL (0.68 mmol) of ethyl-diisopropylamine and shaken at 40 ° C for 17 h. Another 61.0 μL (0.68 mmol) of 3-bromo-1-propanol are added and the mixture is shaken at 40 ° C. for 23 h. The solvent is i.vac. and the residue is taken up with 20 mL EtOAc and 10 mL semisaturated NaHCO 3 solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Anschießend is mixed with t-BME.
Yield: 9.20 mg (11.5% of theory)
C 30 N 31 ClN 2 O (M = 471,033)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 471/473 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 471/473 (Cl)
R f value: 0.30 (silica gel, 366 nm, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

Beispiel 8Example 8

(E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propenyl]-phenylethinyl}-pyridin

Figure 01050001
(E) -5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [2-methyl-3- (4-methyl-piperidin-1-yl) -propenyl] -phenylethynyl} -pyridine
Figure 01050001

8a 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin8a 2- (4-Bromo-phenylethynyl) -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4-Brom-iodbenzol (566 mg, 2.00 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (460 mg, 2.00 mmol).
Ausbeute: 600 mg (81.4 % d. Theorie)
C19H11BrClN (M = 368.654)
ber.: Molpeak (M+H)+: 368/370/372 (BrCl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 368/370/372 (BrCl)
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel, PE/DCM 1:1).
Prepared according to general procedure I from 4-bromo-iodobenzene (566 mg, 2.00 mmol) and 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine (460 mg, 2.00 mmol).
Yield: 600 mg (81.4% of theory)
C 19 H 11 BrClN (M = 368.654)
calc .: Molpeak (M + H) + : 368/370/372 (BrCl)
Found: Molpeak (M + H) + : 368/370/372 (BrCl)
R f value: 0.78 (silica gel, PE / DCM 1: 1).

8b 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod-phenylethinyl)-pyridin8b 5- (4-Chloro-phenyl) -2- (4-iodo-phenylethynyl) -pyridine

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift ff aus 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin (600 mg, 1.63 mmol).
Ausbeute: 500 mg (73.9 % d. Theorie)
C19H11BrCllN (M = 415.655)
ber.: Molpeak (M)+: 416/418 (Cl)
gef.: Molpeak (M)+: 416/418 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 7.76 min (Methode B).
Prepared according to general procedure ff from 2- (4-bromo-phenylethynyl) -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine (600 mg, 1.63 mmol).
Yield: 500 mg (73.9% of theory)
C 19 H 11 BrCllN (M = 415,655)
calc .: Molpeak (M) + : 416/418 (Cl)
Found: Molpeak (M) + : 416/418 (Cl)
Retention time HPLC: 7.76 min (Method B).

8c (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-2-methyl-prop-2-en-1-ol8c (E) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -2-methyl-prop-2-en-1-ol

Zu einer Lösung von 500 mg (1.20 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod-phenylethinyl)-pyridin in 2.0 mL DMF in einer Argonatmosphäre werden nacheinander 195 mg (2.70 mmol) 2-Methyl-2-propen-1-ol, 200 mg (1.20 mmol) Silberacetat, 13 mg (0.06 mmol) Palladium(II)acetat und 31 mg (0.12 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei 75°C geschüttelt. Weitere 89 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-2-propen-1-ol werden hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Tage bei 75°C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird mit 70 mL DCM und 30 mL Wasser verdünnt. Nach Filtration wird die organische Phase über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE nach PE/EtOAc 7:3).
Ausbeute: 60 mg (13.9 % d. Theorie)
C23H20ClNO (M = 359.85)
ber.: Molpeak (M+H)+: 360/362 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 360/362 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 6.30 min (Methode B).
To a solution of 500 mg (1.20 mmol) of 5- (4-chlorophenyl) -2- (4-iodo-phenylethynyl) -pyridine in 2.0 ml of DMF in an argon atmosphere is added successively 195 mg (2.70 mmol) of 2-methyl- 2-propen-1-ol, 200 mg (1.20 mmol) of silver acetate, 13 mg (0.06 mmol) of palladium (II) acetate and 31 mg (0.12 mmol) of triphenylphosphine. The reaction mixture is shaken at 75 ° C for 2 days. Another 89 mg (0.55 mmol) of 2-methyl-2-propen-1-ol are added and the reaction mixture is stirred for a further 4 days at 75 ° C. After cooling the reaction solution is diluted with 70 mL DCM and 30 mL water. After filtration, the organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc 7: 3).
Yield: 60 mg (13.9% of theory)
C 23 H 20 ClNO (M = 359.85)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 360/362 (Cl)
Found: Molepeak (M + H) + : 360/362 (Cl)
Retention time HPLC: 6.30 min (Method B).

8d (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propenyl]-phenylethinyl}-pyridin8d (E) -5- (4-Chloro-phenyl) -2- {4- [2-methyl-3- (4-methylpiperidin-1-yl) -propenyl] -phenylethynyl} -pyridine

Zu einer Lösung von 60.0 mg (0.17 mmol) (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-2-methyl-prop-2-en-1-ol in 5.0 mL DCM werden 15.0 μL (0.19 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 30 μL (0.22 mmol) Triethylamin gegeben. Die Reaktion wird 4 h bei RT gerührt und weitere 15.0 μL (0.19 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 30 μL (0.22 mmol) Triethylamin werden zugegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei RT gerührt und dann werden 0.50 mL (4.23 mmol) 4-Methylpiperidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt und dann mit 30 mL DCM verdünnt. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
Ausbeute: 10 mg (13.6 % d. Theorie)
C29H29ClN2 (M = 440.988)
ber.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (Cl)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5).
To a solution of 60.0 mg (0.17 mmol) of (E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -2-methyl-prop-2-ene 1-ol in 5.0 mL DCM, 15.0 μL (0.19 mmol) of methanesulfonyl chloride and 30 μL (0.22 mmol) of triethylamine are added. The reaction is stirred at RT for 4 h and a further 15.0 μL (0.19 mmol) of methanesulfonyl chloride and 30 μL (0.22 mmol) of triethylamine are added. The reaction solution is stirred for 2 h at RT and then 0.50 mL (4.23 mmol) of 4-methylpiperidine are added. The reaction mixture is stirred for 2 h at RT and then diluted with 30 mL DCM. The organic phase is washed three times with water, dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM to DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).
Yield: 10 mg (13.6% of theory)
C 29 H 29 ClN 2 (M = 440,988)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 441/443 (Cl)
Found: Molepeak (M + H) + : 441/443 (Cl)
R f value: 0.15 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 95: 5: 0.5).

Beispiel 9Example 9

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}pyridin

Figure 01070001
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [2-methyl-2- (4-methyl-piperidin-1-yl) propoxy] -phenylethynyl} pyridine
Figure 01070001

9a 2-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propionsäure-ethylester9a 2-Methyl-2- (4-methyl-piperidin-1-yl) -propionic acid ethyl ester

Eine Lösung von 3.72 mL (25.0 mmol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-ethylester in 40 mL 4-Methylpiperidin wird über Nacht bei 70°C gerührt und dann das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in EtOAc und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 3.00 g (56.3 % d. Theorie)
C12H23NO2 (M = 213.317)
ber.: Molpeak (M+H)+: 214
gef.: Molpeak/GC-MS (M+H)+: 214
Retentionszeit HPLC: 3.87 min (Methode A).
A solution of 3.72 mL (25.0 mmol) of 2-bromo-2-methyl-propionic acid ethyl ester in 40 mL of 4-methylpiperidine is stirred overnight at 70 ° C and then the solvent i.vac. away. The residue is taken up in EtOAc and water. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent dried i. away. The crude product is reacted further without further purification.
Yield: 3.00 g (56.3% of theory)
C 12 H 23 NO 2 (M = 213,317)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 214
Found: Molpeak / GC-MS (M + H) + : 214
Retention time HPLC: 3.87 min (Method A).

9b 2-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol9b 2-Methyl-2- (4-methylpiperidin-1-yl) -propan-1-ol

Zu einer Lösung von 3.00 g (9.14 mmol) 2-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propionsäure-ethylester in 20 mL THF wird bei RT 9.20 mL (9.20 mmol) einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in THF zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf 50°C erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Abkühlung wird mit Eiswasser verdünnt und die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 2.02 g (71.0 % d. Theorie; Gehalt 55%)
C10H21NO (M = 171.280)
ber.: Molpeak (M+H)+:172
gef.: Molpeak (M+H)+: 172
Retentionszeit HPLC: 1.88 min (Methode A).
To a solution of 3.00 g (9.14 mmol) 2-methyl-2- (4-methyl-piperidin-1-yl) -propionic acid ethyl ester in 20 mL THF at RT 9.20 mL (9.20 mmol) of a 1 M lithium aluminum hydride solution in THF added dropwise. The reaction solution is warmed to 50 ° C and stirred overnight. After cooling, it is diluted with ice-water and the aqueous phase extracted with diethyl ether. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. The crude product is reacted further without further purification.
Yield: 2.02 g (71.0% of theory, content 55%)
C 10 H 21 NO (M = 171,280)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 172
Found: Molepeak (M + H) + : 172
Retention time HPLC: 1.88 min (Method A).

9c 1-[2-(4-Iod-phenoxy)-1,1-dimethyl-ethyl]-4-methyl-piperidin9c 1- [2- (4-iodo-phenoxy) -1,1-dimethyl-ethyl] -4-methyl-piperidine

Zu einer Lösung von 1.00 g (3.21 mmol; 55% Gehalt) 2-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol in 20 mL DCM werden 700 mg (3.18 mmol) 4-Iodphenol und 1.25 g (4.77 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Unter Kühlung wird langsam 1.00 mL (4.79 mmol) DIAD zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt. Wasser wird zugegeben, die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Wasser extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc).
Ausbeute: 1.85 g (84.9 % d. Theorie; Gehalt 55%)
C16H24INO (M = 373.272)
ber.: Molpeak (M)+: 373
gef.: Molpeak (M)+: 373
Retentionszeit HPLC: 6.09 min (Methode A).
To a solution of 1.00 g (3.21 mmol, 55% content) of 2-methyl-2- (4-methylpiperidin-1-yl) -propan-1-ol in 20 mL DCM are added 700 mg (3.18 mmol) 4 Iodophenol and 1.25 g (4.77 mmol) of triphenylphosphine. Under cooling slowly 1.00 mL (4.79 mmol) DIAD is added. The reaction mixture is stirred for 2 h at RT. Water is added, the organic phase separated, extracted twice with water, the combined organic phases dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (EtOAc).
Yield: 1.85 g (84.9% of theory, content 55%)
C 16 H 24 INO (M = 373,272)
calc .: Molpeak (M) + : 373
Found: Molpeak (M) + : 373
Retention time HPLC: 6.09 min (Method A).

9d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}pyridin9d 5- (4-Chloro-phenyl) -2- {4- [2-methyl-2- (4-methylpiperidin-1-yl) -propoxy] -phenylethynyl} pyridine

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 1-[2-(4-Iod-phenoxy)-1,1-dimethyl-ethyl]-4-methyl-piperidin (200 mg, 0.54 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (110 mg, 0.50 mmol).
Ausbeute: 25 mg (10.1 % d. Theorie)
C29H31ClN2O (M = 459.022)
ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 5.7 min (Methode A).
Prepared according to general procedure 1 from 1- [2- (4-iodo-phenoxy) -1,1-dimethyl-ethyl] -4-methyl-piperidine (200 mg, 0.54 mmol) and 5- (4-chloro-phenyl ) -2-ethynyl-pyridine (110 mg, 0.50 mmol).
Yield: 25 mg (10.1% of theory)
C 29 H 31 ClN 2 O (M = 459.022)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 459/461 (Cl) Found: Mol peak (M + H) + : 459/461 (Cl)
Retention time HPLC: 5.7 min (Method A).

Beispiel 10Example 10

5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-pyrrolidin-1-yl-cyclopropylmethoxy)-phenylethinyl]-pyridin

Figure 01090001
5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (1-pyrrolidin-1-yl-cyclopropylmethoxy) phenylethynyl] -pyridine
Figure 01090001

10a 1-(4-Iod-phenoxymethyl)-cyclopropylamin10a 1- (4-iodo-phenoxymethyl) -cyclopropylamine

Zu einer Lösung von 13.8 g (65.1 mmol) (4-Iod-phenoxy)-acetonitril in 250 mL Diethylether werden unter Eis-/Isopropanolkühlung 22.1 mL (72.7 mmol) Titan(IV)-isopropylat zugetropft. Dann werden 43.4 mL (130 mmol) einer 3 M Ethylmagnesiumbromid-Lösung in Diethylether bei 0°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt. Anschließend werden 16.5 mL (130 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex schnell hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt und dann werden unter Eiskühlung 200 mL einer 1 M Natronlauge-Lösung zugegeben. Nach einer Stunde wird die wässrige Phase mit 300 mL Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. auf 400 mL reduziert. Die organische Phase wird mit 180 mL gesättigter Na2SO3-Lösung gewaschen und zweimal mit je 400 mL 0.05 M Salzsäure-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 30%iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit 400 mL DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 7.67 g (48.7 % d. Theorie)
C10H12BrNO (M = 242.112)
ber.: Molpeak (M+H)+: 242/244 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 242/244 (Br)
Retentionszeit HPLC: 4.96 min (Methode A).
22.1 mL (72.7 mmol) of titanium (IV) isopropoxide are added dropwise to a solution of 13.8 g (65.1 mmol) (4-iodo-phenoxy) -acetonitrile in 250 mL diethyl ether while cooling with ice / isopropanol. Then 43.4 mL (130 mmol) of a 3 M ethyl magnesium bromide solution in diethyl ether are added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture is stirred for 30 minutes. Subsequently, 16.5 mL (130 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex are added quickly. The reaction mixture is stirred for 30 min and then 200 ml of a 1 M sodium hydroxide solution are added with ice cooling. After one hour, the aqueous phase is extracted with 300 ml of diethyl ether. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. reduced to 400 mL. The organic phase is washed with 180 ml of saturated Na 2 SO 3 solution and washed twice with 400 ml each of 0.05 M hydrochloric acid solution. The aqueous phase is made alkaline with 30% sodium hydroxide solution and extracted with 400 mL DCM. The combined organic extracts are dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. The crude product is reacted further without further purification.
Yield: 7.67 g (48.7% of theory)
C 10 H 12 BrNO (M = 242,112)
calc .: Molpeak (M + H) + : 242/244 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 242/244 (Br)
Retention time HPLC: 4.96 min (Method A).

10b 1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-cyclopropyl]-pyrrolidin10b 1- [1- (4-bromo-phenoxymethyl) -cyclopropyl] -pyrrolidine

Zu einer Lösung von 1.00 g (4.13 mmol) 1-(4-Iod-phenoxymethyl)-cyclopropylamin in 50 mL DMF werden 0.50 mL 1,4-Dibrombutan und 1.14 g (8.26 mmol) K2CO3 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 100 mL Wasser und 200 mL EtOAc versetzt.To a solution of 1.00 g (4.13 mmol) 1- (4-iodo-phenoxymethyl) -cyclopropylamine in 50 mL DMF are added 0.50 mL 1,4-dibromobutane and 1.14 g (8.26 mmol) K 2 CO 3 . The reaction mixture is stirred at 80 ° C for 24 h. The solvent is i.vac. and the residue is combined with 100 mL water and 200 mL EtOAc.

Die organische Phase wird abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.33 g (108.6 % d. Theorie)
C14H18BrNO (M = 296.203)
ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br)
Retentionszeit HPLC: 6.03 min (Methode A).
The organic phase is separated, dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. The crude product is reacted further without further purification.
Yield: 1.33 g (108.6% of theory)
C 14 H 18 BrNO (M = 296.203)
calc .: Molpeak (M + H) + : 296/298 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 296/298 (Br)
Retention time HPLC: 6.03 min (Method A).

10c 1-[1-(4-Iod-phenoxymethyl)-cyclopropyl]-pyrrolidin10c 1- [1- (4-iodo-phenoxymethyl) -cyclopropyl] -pyrrolidine

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-cyclopropyl]-pyrrolidin (1.22 g, 4.12 mmol).
Ausbeute: 473 mg (33.5 % d. Theorie)
C14H18INO (M = 343.209)
ber.: Molpeak (M+H)+: 344
gef.: Molpeak (M+H)+: 344
Retentionszeit HPLC: 6.17 min (Methode A).
Prepared according to general procedure II from 1- [1- (4-bromo-phenoxymethyl) -cyclopropyl] -pyrrolidine (1.22 g, 4.12 mmol).
Yield: 473 mg (33.5% of theory)
C 14 H 18 INO (M = 343,209)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 344
Found: Molepeak (M + H) + : 344
Retention time HPLC: 6.17 min (Method A).

10d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-pyrrolidin-1-yl-cyclopropylmethoxy)-phenylethinyl]-pyridin10d 5- (4-Chloro-phenyl) -2- [4- (1-pyrrolidin-1-yl-cyclopropylmethoxy) -phenylethynyl] -pyridine

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1-[1-(4-Iod-phenoxymethyl)-cyclopropyl]-pyrrolidin (100 mg, 0.29 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (78 mg, 0.36 mmol).
Ausbeute: 15 mg (12.0 % d. Theorie)
C27H25ClN20 (M= 428.953)
ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 8.28 min (Methode A).
Prepared according to general procedure I from 1- [1- (4-iodo-phenoxymethyl) -cyclopropyl] -pyrrolidine (100 mg, 0.29 mmol) and 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine (78 mg , 0.36 mmol).
Yield: 15 mg (12.0% of theory)
C 27 H 25 ClN 20 (M = 428,953)
calc .: Mole peak (M + H) + : 429/431 (CI)
Found: Molpeak (M + H) + : 429/431 (Cl)
Retention time HPLC: 8.28 min (Method A).

Beispiel 11.1Example 11.1

(R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}-pyridin

Figure 01110001
(R) -5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl) propoxy] -phenylethynyl} -pyridine
Figure 01110001

11.1a (R)-2-[2-(4-Iod-phenoxy)-1-methyl-ethyl]-isoindol-1,3-dion11.1a (R) -2- [2- (4-iodo-phenoxy) -1-methyl-ethyl] -isoindole-1,3-dione

Zu einer Lösung von 8.80 g (30.0 mmol) 4-Iodphenol und 10.5 g (40.0 mmol) Triphenylphosphin in 180 mL THF in einer Stickstoffatmosphäre werden 5.40 g (26.3 mmol) (R)-2-(2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-isoindol-1,3-dion in 40 mL THF zugegeben. Die Reaktionslösung wird auf 0°C abgekühlt und 7.93 mL (40.0 mmol) DIAD in 20 mL THF werden zugegeben, das Eisbad entfernt und über Nacht bei RT gerührt. Nochmals 10.5 g (40.0 mmol) Triphenylphosphin und 6.0 mL (30.3 mmol) DIAD werden zugegeben und weitere 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wird zweimal mit halbgesättigter Na2CO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit t-BME und DIPE versetzt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE/EtOAc 9:1 nach PE/EtOAc 6:4). Der Rückstand wird in EtOAc aufgenommen, zweimal mit 1 M Natronlauge gewaschen, die organische Phase über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt.
Ausbeute: 6.60 g (61.6 % d. Theorie)
C17H14INO3 (M = 407.202)
ber.: Molpeak (M+H)+: 408
gef.: Molpeak (M+H)+: 408
Retentionszeit HPLC: 6.41 min (Methode B).
To a solution of 8.80 g (30.0 mmol) of 4-iodophenol and 10.5 g (40.0 mmol) of triphenylphosphine in 180 ml of THF in a nitrogen atmosphere are added 5.40 g (26.3 mmol) of (R) -2- (2-hydroxy-1-methyl) ethyl) -isoindole-1,3-dione in 40 mL THF. The reaction solution is cooled to 0 ° C. and 7.93 ml (40.0 mmol) of DIAD in 20 ml of THF are added, the ice bath is removed and the mixture is stirred at RT overnight. 10.5 g (40.0 mmol) triphenylphosphine and 6.0 mL (30.3 mmol) DIAD are added again and the mixture is stirred for a further 4 h. The solvent is i.vac. removed and the residue taken up in EtOAc. The organic phase is washed twice with semisaturated Na 2 CO 3 solution, dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. The residue is mixed with t-BME and DIPE. After filtration, the solvent is i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc 9: 1 after PE / EtOAc 6: 4). The residue is taken up in EtOAc, washed twice with 1 M sodium hydroxide solution, the organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away.
Yield: 6.60 g (61.6% of theory)
C 17 H 14 INO 3 (M = 407,202)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 408
Found: Molepeak (M + H) + : 408
Retention time HPLC: 6.41 min (Method B).

11.1b (R)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-isoindol-1,3-dion11.1b (R) -2- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl) -isoindole-1,3-dione

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus (R)-2-[2-(4-Iod-phenoxy)-1-methyl-ethyl]-isoindol-1,3-dion (1.00 g, 2.46 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (643 mg, 2.80 mmol).
Ausbeute: 700 mg (57.8 % d. Theorie)
C30H21ClN2O3 (M = 492.952)
ber.: Molpeak (M+H)+: 493/495 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 493/495 (Cl)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4).
Prepared according to general procedure 1 from (R) -2- [2- (4-iodo-phenoxy) -1-methyl-ethyl] -isoindole-1,3-dione (1.00 g, 2.46 mmol) and 5- (4 -Chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine (643 mg, 2.80 mmol).
Yield: 700 mg (57.8% of theory)
C 30 H 21 ClN 2 O 3 (M = 492,952)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 493/495 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 493/495 (Cl)
R f value: 0.60 (silica gel, PE / EtOAc 6: 4).

11.1c (R)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethylamin11.1c (R) -2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl-amine

Zu einer Lösung von 700 mg (1.42 mmol) (R)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-isoindol-1,3-dion in 3.0 mL Toluol werden 3.0 mL Methylamin (40% in Wasser) gegeben und die Reaktionslösung über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 80 mL DCM versetzt, dreimal mit Wasser extrahiert, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit t-BME verrührt und nach Filtration an der Luft getrocknet. Das Succinimid ist nur partiell geöffnet worden. Daher wird der Rückstand mit 5.0 mL 40% Methylamin und 5.0 mL Toluol versetzt und in einem geschlossenen Gefäß 3 Tage bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 120 mL DCM verdünnt. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit t-BME und EtOAc verrührt und nach Filtration an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 250 mg (48.5 % d. Theorie)
C22H19ClN2O (M = 362.852)
ber.: Molpeak (M+H)+: 363/365 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 363/365 (Cl)
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
To a solution of 700 mg (1.42 mmol) of (R) -2- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl) - Isoindole-1,3-dione in 3.0 mL of toluene, 3.0 mL of methylamine (40% in water) and the reaction solution was stirred overnight. The reaction mixture is mixed with 80 mL DCM, extracted three times with water, dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. The residue is stirred with t-BME and dried after filtration in air. The succinimide has only been partially opened. Therefore, the residue is mixed with 5.0 mL of 40% methylamine and 5.0 mL of toluene and stirred in a closed vessel at 60 ° C for 3 days. The reaction mixture is diluted with 120 mL DCM. The organic phase is extracted three times with water, dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. The residue is stirred with t-BME and EtOAc and dried after filtration in air.
Yield: 250 mg (48.5% of theory)
C 22 H 19 ClN 2 O (M = 362,852)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 363/365 (Cl)
Found: Molepeak (M + H) + : 363/365 (Cl)
R f value: 0.08 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

11.1d (R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}-pyridin11.1d (R) -5- (4-Chloro-phenyl) -2- {4- [2- (4-methylpiperidin-1-yl) -propoxy] -phenylethynyl} -pyridine

Zu einer Lösung von 80.0 mg (0.22 mmol) (R)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethylamin in 2.00 mL DMF werden 61.0 mg (0.25 mmol) 1,5-Dibrom-3-methylpentan und 75.0 mg (0.54 mmol) K2CO3 gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei 50°C geschüttelt. Nach Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, der mit etwas Wasser versetzt wird. Nach Filtration wird mit Wasser und i-Propanol gewaschen. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
Ausbeute: 24 mg (25.0 % d. Theorie)
C28H29ClN2O (M = 444.995)
ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl)
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5).
To a solution of 80.0 mg (0.22 mmol) of (R) -2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethylamine in 2.00 mL DMF Added 61.0 mg (0.25 mmol) of 1,5-dibromo-3-methylpentane and 75.0 mg (0.54 mmol) of K 2 CO 3 . The mixture is shaken overnight at 50 ° C. After cooling, a precipitate falls out, which is mixed with a little water. After filtration, it is washed with water and i-propanol. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).
Yield: 24 mg (25.0% of theory)
C 28 H 29 ClN 2 O (M = 444,995)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 445/447 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 445/447 (Cl)
R f value: 0.12 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 95: 5: 0.5).

Beispiel 11.2 und 11.3Example 11.2 and 11.3

11.2: (R)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin

Figure 01130001
11.2: (R) - (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl) -cyclopropylmethyl-amine
Figure 01130001

11.3: (R)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin

Figure 01130002
11.3: (R) - (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl) -bis-cyclopropylmethyl-amine
Figure 01130002

11.2 und 11.311.2 and 11.3

Eine Lösung von 190 mg (0.52 mmol) (R)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethylamin und 0.06 mL (0.80 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 75 mL THF wird 1 h bei RT gerührt und dann werden 339 mg (1.60 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.01 mL (0.25 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt. Ein Teil des Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 50 mL EtOAc und 30 mL gesättigter NaHCO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und die jeweiligen Rückstände mit t-BME und DIPE verrieben und nach Filtration an der Luft getrocknet.A solution of 190 mg (0.52 mmol) of (R) -2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethylamine and 0.06 mL (0.80 mmol ) Cyclopropanecarboxaldehyde in 75 mL THF is stirred for 1 h at RT and then 339 mg (1.60 mmol) of NaBH (OAc) 3 and 0.01 mL (0.25 mmol) of glacial acetic acid are added. The reaction mixture is stirred for 2 h at RT. Part of the solvent is i.vac. and the residue is diluted with 50 mL EtOAc and 30 mL saturated NaHCO 3 solution. The organic phase is extracted with water, dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM to DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1). The desired fractions are concentrated and the respective residues triturated with t-BME and DIPE and dried after filtration in air.

11.2: (R)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin11.2: (R) - (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl) -cyclopropylmethyl-amine

  • Ausbeute: 27 mg (12.4 % d. Theorie)Yield: 27 mg (12.4% of theory)
  • C26H25ClN2O (M = 416.942)C 26 H 25 ClN 2 O (M = 416,942)
  • ber.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl) Calc .: Molpeak (M + H) + : 417/419 (Cl)
  • gef.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl)Found: Molpeak (M + H) + : 417/419 (Cl)
  • Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).R f value: 0.56 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

11.3: (R)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin:11.3: (R) - (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl) -bis-cyclopropylmethyl-amine:

  • Ausbeute: 58 mg (23.5 % d. Theorie)Yield: 58 mg (23.5% of theory)
  • C30H31ClN2O (M = 471.033)C 30 H 31 ClN 2 O (M = 471.033)
  • ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) Calc .: Molpeak (M + H) + : 471/473 (Cl)
  • gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl)Found: Molpeak (M + H) + : 471/473 (Cl)
  • Rf-Wert: 0.87 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).R f value: 0.87 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

Beispiel 12.1Example 12.1

(S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxyj-phenylethinyl}-pyridin

Figure 01140001
(S) -5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl) phenylethynyl} -pyridine--propoxyj
Figure 01140001

12.1a (S)-2-[2-(4-Iod-phenoxy)-1-methyl-ethyl]-isoindol-1,3-dion12.1a (S) -2- [2- (4-iodo-phenoxy) -1-methyl-ethyl] -isoindole-1,3-dione

Analog 11.1a werden aus 6.30 g (30.7 mmol) (S)-2-(2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-isoindol-1,3-dion, 7.04 g (32.0 mmol) 4-Iodphenol, 23.6 g (90.0 mmol) Triphenylphosphin und 17.8 mL (90.0 mmol) DIAD das Produkt erhalten.
Ausbeute: 2.50 g (20.0 % d. Theorie)
C17H14INO3 (M = 407.202)
ber.: Molpeak (M+H)+: 408
gef.: Molpeak (M+H)+: 408
Retentionszeit HPLC: 6.41 min (Methode B).
Analogously to Example 11.1a, from 6.30 g (30.7 mmol) of (S) -2- (2-hydroxy-1-methylethyl) isoindole-1,3-dione, 7.04 g (32.0 mmol) of 4-iodophenol, 23.6 g ( 90.0 mmol) of triphenylphosphine and 17.8 mL (90.0 mmol) of DIAD the product.
Yield: 2.50 g (20.0% of theory)
C 17 H 14 INO 3 (M = 407,202)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 408
Found: Molepeak (M + H) + : 408
Retention time HPLC: 6.41 min (Method B).

12.1b (S)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-isoindol-1,3-dion12.1b (S) -2- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl) -isoindole-1,3-dione

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus (R)-2-[2-(4-Iod-phenoxy)-1-methyl-ethyl]-isoindol-1,3-dion (2.50 g, 6.14 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (1.49 g, 6.50 mmol).
Ausbeute: 1.30 g (43.0 % d. Theorie)
C30N21ClN203 (M = 492.952)
ber.: Molpeak (M+H)+: 493/495 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 493/495 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 7.18 min (Methode A).
Prepared according to general procedure 1 from (R) -2- [2- (4-iodo-phenoxy) -1-methyl-ethyl] -isoindole-1,3-dione (2.50 g, 6.14 mmol) and 5- (4 -Chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine (1.49 g, 6.50 mmol).
Yield: 1.30 g (43.0% of theory)
C 30 N 21 ClN 2 O 3 (M = 492,952)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 493/495 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 493/495 (Cl)
Retention time HPLC: 7.18 min (Method A).

12.1c (S)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethylamin12.1c (S) -2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl-amine

Analog 11.1c werden aus 1.30 g (2.64 mmol) (S)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-isoindol-1,3-dion und 6 mL 40%-iger Methylamin-Lösung in Wasser das Produkt erhalten.
Ausbeute: 650 mg (67.9 % d. Theorie)
C22H19ClN2O (M = 362.852)
ber.: Molpeak (M+H)+: 363/365 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 363/365 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 4.87 min (Methode B).
Analogously to 11.1c, from 1.30 g (2.64 mmol) of (S) -2- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl) -isoindole-1,3-dione and 6 mL of 40% methylamine solution in water to obtain the product.
Yield: 650 mg (67.9% of theory)
C 22 H 19 ClN 2 O (M = 362,852)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 363/365 (Cl)
Found: Molepeak (M + H) + : 363/365 (Cl)
Retention time HPLC: 4.87 min (Method B).

12.1d (S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}-pyridin12.1d (S) -5- (4-Chloro-phenyl) -2- {4- [2- (4-methylpiperidin-1-yl) -propoxy] -phenylethynyl} -pyridine

Analog 11.1d wird aus 100 mg (0.28 mmol) (S)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethylamin und 76 mg (0.31 mmol) 1,5-Dibrom-3-methylpentan das Produkt erhalten.
Ausbeute: 20 mg (16.3 % d. Theorie)
C28H29ClN2O (M= 444.995)
ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (Cl)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
Analogously to 11.1d, 100 mg (0.28 mmol) of (S) -2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethylamine and 76 mg ( 0.31 mmol) of 1,5-dibromo-3-methylpentane obtained the product.
Yield: 20 mg (16.3% of theory)
C 28 H 29 ClN 2 O (M = 444,995)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 445/447 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 445/447 (Cl)
R f value: 0.48 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

Beispiel 12.2 und 12.3Example 12.2 and 12.3

12.2: (S)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin

Figure 01160001
12.2: (S) - (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl) -cyclopropylmethyl-amine
Figure 01160001

12.3: (S)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin

Figure 01160002
12.3: (S) - (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl) -bis-cyclopropylmethyl-amine
Figure 01160002

12.2 und 12.312.2 and 12.3

Eine Lösung von 290 mg (0.80 mmol) (S)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethylamin und 0.09 mL (1.20 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 75 mL THF wird 1 h bei RT gerührt. Dann werden 509 mg (2.40 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.02 mL (0.40 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt. Ein Teil des Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 50 mL EtOAc und 30 mL gesättigter NaHCO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und die jeweiligen Rückstände mit t-BME verrieben und nach Filtration an der Luft getrocknet.A solution of 290 mg (0.80 mmol) of (S) -2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethylamine and 0.09 mL (1.20 mmol ) Cyclopropanecarboxaldehyde in 75 mL THF is stirred at RT for 1 h. Then 509 mg (2.40 mmol) of NaBH (OAc) 3 and 0.02 mL (0.40 mmol) of glacial acetic acid are added. The reaction mixture is stirred for 2 h at RT. Part of the solvent is i.vac. and the residue is diluted with 50 mL EtOAc and 30 mL saturated NaHCO 3 solution. The organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM to DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1). The desired fractions are concentrated and the respective residues triturated with t-BME and dried after filtration in air.

12.2: (S)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin12.2: (S) - (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl) -cyclopropylmethyl-amine

  • Ausbeute: 56 mg (16.8 % d. Theorie)Yield: 56 mg (16.8% of theory)
  • C26H25ClN2O (M = 416.942)C 26 H 25 ClN 2 O (M = 416,942)
  • ber.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl) Calc .: Molpeak (M + H) + : 417/419 (Cl)
  • gef.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (Cl)Found: Molpeak (M + H) + : 417/419 (Cl)
  • Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).R f value: 0.48 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

12.3: (S)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin12.3: (S) - (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -1-methyl-ethyl) -bis-cyclopropylmethyl-amine

  • Ausbeute: 32 mg (9.0 % d. Theorie)Yield: 32 mg (9.0% of theory)
  • C30H31ClN2O (M = 471.033)C 30 H 31 ClN 2 O (M = 471.033)
  • ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl) Calc .: Molpeak (M + H) + : 471/473 (Cl)
  • gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl)Found: Molpeak (M + H) + : 471/473 (Cl)
  • Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).R f value: 0.82 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

Beispiel 13Example 13

(R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butoxy]-phenylethinyl}-pyridin

Figure 01170001
(R) -5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3-methyl-2- (4-methyl-piperidin-1-yl) butoxy] -phenylethynyl} -pyridine
Figure 01170001

13a (R)-3-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butan-1-ol13a (R) -3-methyl-2- (4-methylpiperidin-1-yl) butan-1-ol

Zu einer Lösung von 0.50 g (4.85 mmol) R-(-)-2-Amino-3-methyl-1-butanol in 10 mL DMF werden 1.32 g (5.40 mmol) 1,5-Dibrom-3-methylpentan und 1.55 g (11.2 mmol) K2CO3 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wird mit 50 mL EtOAc verdünnt und dreimal mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird über ein Kieselgelbett (DCM nach DCM/MeOH 8:2) filtriert.
Ausbeute: 350 mg (39.0 % d. Theorie)
C11H23NO (M = 185.306)
ber.: Molpeak (M+H)+: 186
gef.: Molpeak (M+H)+: 186
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
To a solution of 0.50 g (4.85 mmol) of R - (-) - 2-amino-3-methyl-1-butanol in 10 mL of DMF are added 1.32 g (5.40 mmol) of 1,5-dibromo-3-methylpentane and 1.55 g (11.2 mmol) K 2 CO 3 . The reaction mixture is stirred overnight at 50.degree. After cooling, it is diluted with 50 mL EtOAc and washed three times with half-saturated NaHCO 3 solution. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. The residue is filtered through a silica gel bed (DCM to DCM / MeOH 8: 2).
Yield: 350 mg (39.0% of theory)
C 11 H 23 NO (M = 185,306)
calc .: Molpeak (M + H) + : 186
Found: Molpeak (M + H) + : 186
R f value: 0.30 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

13b (R)-1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin13b (R) -1- [1- (4-Bromo-phenoxymethyl) -2-methyl-propyl] -4-methyl-piperidine

Zu einer Lösung von 0.35 g (1.89 mmol) (R)-3-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butan-1-ol in 3.0 mL Toluol werden 0.54 g (1.90 mmol) 4-Brom-Iodphenol, 1.24 g (3.80 mmol) Cs2CO3, 68.0 mg (0.38 mmol) 1,10-Phenanthrolin und 36.0 mg (0.19 mmol) CuI gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 36 h bei 110°C geschüttelt. Nach Abkühlen mit 40 mL EtOAc verdünnt und zweimal mit je 30 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH 9:1).
Ausbeute: 100 mg (16.0 % d. Theorie)
C17H26BrNO (M = 340.298)
ber.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br
Retentionszeit HPLC: 4.93 min (Methode B).
To a solution of 0.35 g (1.89 mmol) of (R) -3-methyl-2- (4-methyl-piperidin-1-yl) -butan-1-ol in 3.0 mL of toluene, 0.54 g (1.90 mmol) of 4- Bromo-iodophenol, 1.24 g (3.80 mmol) of Cs 2 CO 3 , 68.0 mg (0.38 mmol) of 1,10-phenanthroline and 36.0 mg (0.19 mmol) of CuI. The reaction mixture is shaken at 110 ° C. for 36 h. After cooling, diluted with 40 mL EtOAc and washed twice with 30 mL water. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM to DCM / MeOH 9: 1).
Yield: 100 mg (16.0% of theory)
C 17 H 26 BrNO (M = 340.298)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 340/342 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 340/342 (Br
Retention time HPLC: 4.93 min (Method B).

13c (R)-1-[1-(4-Iod-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin13c (R) -1- [1- (4-iodo-phenoxymethyl) -2-methyl-propyl] -4-methyl-piperidine

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus (R)-1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin (0.10 g, 0.29 mmol).
Ausbeute: 60 mg (53.0 % d. Theorie)
C17H26INO (M = 387.299)
ber.: Molpeak (M+H)+: 388
gef.: Molpeak (M+H)+: 388
Retentionszeit HPLC: 7.54 min (Methode A).
Prepared according to general procedure II from (R) -1- [1- (4-bromo-phenoxymethyl) -2-methyl-propyl] -4-methyl-piperidine (0.10 g, 0.29 mmol).
Yield: 60 mg (53.0% of theory)
C 17 H 26 INO (M = 387,299)
calc .: Molpeak (M + H) + : 388
Found: Molepeak (M + H) +: 388
Retention time HPLC: 7.54 min (Method A).

13d (R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butoxy]-phenylethinyl}-pyridin13d (R) -5- (4-Chloro-phenyl) -2- {4- [3-methyl-2- (4-methylpiperidin-1-yl) -butoxy] -phenylethynyl} -pyridine

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus (R)-1-[1-(4-Iod-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin (60.0 mg, 0.16 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (35.6 mg, 0.16 mmol).
Ausbeute: 4.5 mg (6.0 % d. Theorie, Gehalt:: min. 50%)
C30H33ClN2O (M = 473.049)
ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 9.65 min (Methode A).
Prepared according to general procedure 1 from (R) -1- [1- (4-iodo-phenoxymethyl) -2-methyl-propyl] -4-methyl-piperidine (60.0 mg, 0.16 mmol) and 5- (4-chloro -phenyl) -2-ethynylpyridine (35.6 mg, 0.16 mmol).
Yield: 4.5 mg (6.0% of theory, content :: at least 50%)
C 30 H 33 ClN 2 O (M = 473.049)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 473/475 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 473/475 (Cl)
Retention time HPLC: 9.65 min (Method A).

Beispiel 14Example 14

(S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butoxy]-phenylethinyl}-pyridin

Figure 01190001
(S) -5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3-methyl-2- (4-methyl-piperidin-1-yl) butoxy] -phenylethynyl} -pyridine
Figure 01190001

14a (S)-3-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butan-1-ol14a (S) -3-methyl-2- (4-methylpiperidin-1-yl) -butan-1-ol

Analog 13a werden aus 1.00 g (9.69 mmol) S-(+)-2-Amino-3-methyl-1-butanol, 2.64 g (10.8 mmol) 1,5-Dibrom-3-methylpentan, 3.10 g (22.4 mmol) K2CO3 und 20 mL DMF das Produkt erhalten.
Ausbeute: 2.20 g (98.0 % d. Theorie, 80%)
C11H23NO (M = 185.306)
ber.: Molpeak (M+H)+: 186
gef.: Molpeak (M+H)+: 186
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
Analogously to Example 13a, from 1.00 g (9.69 mmol) of S - (+) - 2-amino-3-methyl-1-butanol, 2.64 g (10.8 mmol) of 1,5-dibromo-3-methylpentane, 3.10 g (22.4 mmol) K 2 CO 3 and 20 mL DMF the product.
Yield: 2.20 g (98.0% of theory, 80%)
C 11 H 23 NO (M = 185,306)
calc .: Molpeak (M + H) + : 186
Found: Molpeak (M + H) + : 186
R f value: 0.30 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

14b (S)-1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin14b (S) -1- [1- (4-Bromo-phenoxymethyl) -2-methyl-propyl] -4-methyl-piperidine

Analog 13b werden aus 1.1 g (4.75 mmol, 80%) (S)-3-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butan-1-ol, 1.34 g (4.75 mmol) 4-Brom-iodphenol, 3.10 g (9.50 mmol) Cs2CO3, 0.17 g (0.95 mmol) 1,10-Phenanthrolin, 0.09 g (0.48 mmol) CuI und 10 mL Toluol das Produkt erhalten.
Ausbeute: 0.15 g (9.0 % d. Theorie)
C17H29BrNO (M = 340.298)
ber.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br)
Retentionszeit HPLC: 7.4 min (Methode A).
Analogously to Example 13b, 1.1 g (4.75 mmol, 80%) of (S) -3-methyl-2- (4-methylpiperidin-1-yl) -butan-1-ol, 1.34 g (4.75 mmol) of 4-bromo -iodophenol, 3.10 g (9.50 mmol) of Cs 2 CO 3 , 0.17 g (0.95 mmol) of 1,10-phenanthroline, 0.09 g (0.48 mmol) of CuI and 10 mL of toluene, the product.
Yield: 0.15 g (9.0% of theory)
C 17 H 29 BrNO (M = 340.298)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 340/342 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 340/342 (Br)
Retention time HPLC: 7.4 min (Method A).

14c (S)-1-[1-(4-Iod-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin14c (S) -1- [1- (4-iodo-phenoxymethyl) -2-methyl-propyl] -4-methyl-piperidine

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus (S)-1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin (0.15 g, 0.44 mmol).
Ausbeute: 0.10 g (59.0 % d. Theorie)
C17H26INO (M = 387.299)
ber.: Molpeak (M+H)+: 388
gef.: Molpeak; (M+H)+: 388
Retentionszeit HPLC: 4.96 min (Methode D).
Prepared according to general procedure II from (S) -1- [1- (4-bromo-phenoxymethyl) -2-methyl-propyl] -4-methyl-piperidine (0.15 g, 0.44 mmol).
Yield: 0.10 g (59.0% of theory)
C 17 H 26 INO (M = 387,299)
calc .: Molpeak (M + H) + : 388
Found: Molpeak; (M + H) + : 388
Retention time HPLC: 4.96 min (Method D).

14d (S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butoxy]-phenylethinyl}-pyridin14d (S) -5- (4-Chloro-phenyl) -2- {4- [3-methyl-2- (4-methylpiperidin-1-yl) -butoxy] -phenylethynyl} -pyridine

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus (S)-1-[1-(4-Iod-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin (100 mg, 0.26 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (61.0 mg, 0.28 mmol).
Ausbeute: 20.0 mg (13.0 % d. Theorie, 80%)
C30H33ClN20 (M = 473.049)
ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 6.1 min (Methode D).
Prepared according to general procedure 1 from (S) -1- [1- (4-iodo-phenoxymethyl) -2-methyl-propyl] -4-methyl-piperidine (100 mg, 0.26 mmol) and 5- (4-chloro -phenyl) -2-ethynyl-pyridine (61.0 mg, 0.28 mmol).
Yield: 20.0 mg (13.0% of theory, 80%).
C 30 H 33 ClN 2 O (M = 473,049)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 473/475 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 473/475 (Cl)
Retention time HPLC: 6.1 min (method D).

Beispiel 15.1Example 15.1

(E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin

Figure 01200001
(E) - (R) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enylamine
Figure 01200001

15.1a [(E)-(R)-3-(4-Brom-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäure-tert-butylester15.1a [(E) - (R) -3- (4-Bromo-phenyl) -1-methyl-but-2-enyl] -carbamic acid tert-butyl ester

Zu einer Suspension von 14.6 g (27.7 mmol) [1-(4-Brom-phenyl)-ethyl]-triphenyl-phosphoniumbromid in 250 mL Diethylether wird bei RT unter leichter Wasserkühlung innerhalb von 20 min 27.7 mL (27.7 mmol, 1 M in n-Hexan) Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid-Lösung getropft. Es wird 4 h gerührt und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 4.80 g (27.7 mmol) ((R)-1-Methyl-2-oxo-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester in 50 mL Diethylether wird zugetropft. Es wird weitere 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird über eine Schwerkraftkieselgelsäule (Cyclohexan/EtOAc 4:1) gereinigt.
Ausbeute: 1.90 g (20.1 % d. Theorie)
C16H22BrNO2 (M = 340.255)
ber.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br)
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1 ).
To a suspension of 14.6 g (27.7 mmol) of [1- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -triphenyl-phosphonium bromide in 250 ml of diethyl ether at RT with gentle water cooling within 20 min 27.7 mL (27.7 mmol, 1 M in n-hexane) lithium bis (trimethylsilyl) amide solution. It is stirred for 4 h and cooled to 0 ° C. A solution of 4.80 g (27.7 mmol) of ((R) -1-methyl-2-oxo-ethyl) -carbamic acid tert-butyl ester in 50 ml of diethyl ether is added dropwise. It is stirred for a further 20 h at RT. The reaction mixture is filtered through Celite and the solvent i.vac. away. The residue is purified over a gravity silica gel column (cyclohexane / EtOAc 4: 1).
Yield: 1.90 g (20.1% of theory)
C 16 H 22 BrNO 2 (M = 340.255)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 340/342 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 340/342 (Br)
R f value: 0.56 (silica gel, cyclohexane / EtOAc 4: 1).

15.1b [(E)-(R)-3-(4-Iod-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäure-tert-butylester15.1b [(E) - (R) -3- (4-iodo-phenyl) -1-methyl-but-2-enyl] -carbamic acid tert-butyl ester

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus [(E)-(R)-3-(4-Brom-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäure-tert-butylester (1.90 g, 5.58 mmol).
Ausbeute: 1.87 g (86.7 % d. Theorie)
C16H22INO2 (M = 387.256)
ber.: Molpeak (M+H)+: 388
gef.: Molpeak (M+H)+: 388
Retentionszeit HPLC: 6.71 min (Methode B).
Prepared according to general procedure II from tert-butyl [(E) - (R) -3- (4-bromo-phenyl) -1-methyl-but-2-enyl] -carbamate (1.90 g, 5.58 mmol).
Yield: 1.87 g (86.7% of theory)
C 16 H 22 INO 2 (M = 387,256)
calc .: Molpeak (M + H) + : 388
Found: Molepeak (M + H) + : 388
Retention time HPLC: 6.71 min (Method B).

15.1c ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-carbaminsäure-tert-butylester15.1c ((E) - (R) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl) -carbamic acid tert-butyl ester

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus [(E)-(R)-3-(4-Iod-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäure-tert-butylester (1.87 g, 4.84 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (1.35 g, 5.80 mmol).
Ausbeute: 1.36 g (59.4 % d. Theorie)
C29H29CIN2O2 (M = 473.006)
ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl)
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel, 366 nm, DCM).
Prepared according to general procedure 1 from [(E) - (R) -3- (4-iodo-phenyl) -1-methyl-but-2-enyl] -carbamic acid tert-butyl ester (1.87 g, 4.84 mmol) and 5- (4-Chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine (1.35 g, 5.80 mmol).
Yield: 1.36 g (59.4% of theory)
C 29 H 29 CIN 2 O 2 (M = 473,006)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 473/475 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 473/475 (Cl)
R f value: 0.09 (silica gel, 366 nm, DCM).

15.1d (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin15.1d (E) - (R) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl-amine

Zu einer Lösung von 1.36 g (2.87 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-carbaminsäure-tert-butylester in 70 mL DCM werden 6.59 mL Trifluoressigsäure gegeben und 15 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 15% Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1).
Ausbeute: 610 mg (57 % d. Theorie)
C24H21ClN2 (M = 372.890)
ber.: Molpeak (M+H)+: 373/375 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 373/375 (Cl)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
To a solution of 1.36 g (2.87 mmol) of ((E) - (R) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but -2-enyl) -carbamic acid tert-butyl ester in 70 mL DCM is added 6.59 mL trifluoroacetic acid and stirred at RT for 15 h. The reaction mixture is made alkaline with 15% sodium hydroxide solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1).
Yield: 610 mg (57% of theory)
C 24 H 21 ClN 2 (M = 372,890)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 373/375 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 373/375 (Cl)
R f value: 0.25 (silica gel, 366 nm, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

Beispiel 15.2Example 15.2

(E)-(R-)5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[1-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-but-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin

Figure 01220001
(E) - (R) 5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [1-methyl-3- (4-methyl-piperidin-1-yl) -but-1-enyl] -phenylethynyl } pyridine
Figure 01220001

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin in 1.7 mL DMF werden 58.3 mg (0.38 mmol) 1,5-Dibrom-3-methylpentan und 0.13 mL (0.75 mmol) Ethyl-diisopropylamin gegeben und 3.5 h bei 80°C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in 20 mL DCM aufgenommen und mit 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 99:1:0.1). Der Rückstand wird mit DIPE verrührt.
Ausbeute: 24.4 mg (29 % d. Theorie)
C30H31ClN2 (M = 455.033)
ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
To a solution of 70.0 mg (0.19 mmol) of (E) - (R) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but- 2-enylamine in 1.7 mL DMF are added 58.3 mg (0.38 mmol) of 1,5-dibromo-3-methylpentane and 0.13 mL (0.75 mmol) of ethyl-diisopropylamine and shaken at 80 ° C for 3.5 h. The solvent is i.vac. away. The residue is taken up in 20 mL DCM and washed with 10 mL semisaturated NaHCO 3 solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH / NH 3 99: 1: 0.1). The residue is stirred with DIPE.
Yield: 24.4 mg (29% of theory)
C 30 H 31 ClN 2 (M = 455.033)
calc .: Mole peak (M + H) + : 455/457 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 455/457 (Cl)
R f value: 0.20 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

Beispiel 15.3 und 15.4Example 15.3 and 15.4

15.3: ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin

Figure 01230001
15.4: ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin
Figure 01230002
15.3: ((E) - (R) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl) -cyclopropylmethyl- amine
Figure 01230001
15.4: ((E) - (R) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl) -bis cyclopropylmethyl-amine
Figure 01230002

15.3 und 15.415.3 and 15.4

Eine Lösung von 325 mg (0.87 mmol) (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin und 0.07 mL (0.87 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 25 mL THF wird 1 h bei RT gerührt. Dann werden 739 mg (3.49 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.20 mL (3.49 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2.5 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 50 mL EtOAc und 30 mL halbgesättigter K2CO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und die jeweiligen Rückstände mit DIPE verrieben und nach Filtration an der Luft getrocknet.A solution of 325 mg (0.87 mmol) of (E) - (R) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2 -enylamine and 0.07 mL (0.87 mmol) cyclopropanecarboxaldehyde in 25 mL THF is stirred for 1 h at RT. Then, 739 mg (3.49 mmol) of NaBH (OAc) 3 and 0.20 mL (3.49 mmol) of glacial acetic acid are added. The reaction mixture is stirred for 2.5 h at RT. The solvent is i.vac. and the residue is diluted with 50 mL EtOAc and 30 mL semisaturated K 2 CO 3 solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1). The desired fractions are concentrated and the respective residues triturated with DIPE and dried after filtration in air.

15.3: ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin15.3: ((E) - (R) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl) -cyclopropylmethyl- amine

  • Ausbeute: 190 mg (51% d. Theorie)Yield: 190 mg (51% of theory)
  • C28H27ClN2 (M = 426.980)C 28 H 27 ClN 2 (M = 426,980)
  • ber.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (Cl) calc .: Molpeak (M + H) + : 427/429 (Cl)
  • gef.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (Cl)Found: Molpeak (M + H) + : 427/429 (Cl)
  • Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1).R f value: 0.56 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1).

15.4: ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin15.4: ((E) - (R) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl) -bis cyclopropylmethyl-amine

  • Ausbeute: 11.6 mg (3 % d. Theorie)Yield: 11.6 mg (3% of theory)
  • C32H33ClN2 (M = 481.071)C 32 H 33 ClN 2 (M = 481,071)
  • ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) calc .: Mole peak (M + H) + : 481/483 (Cl)
  • gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl)Found: Molpeak (M + H) + : 481/483 (Cl)
  • Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1).R f value: 0.83 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1).

Beispiel 15.5Example 15.5

((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-propyl-amin

Figure 01240001
((E) - (R) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl) -cyclopropylmethyl-propyl amine
Figure 01240001

Zu einer Lösung von 75.0 mg (0.18 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin in 1.5 mL DMF werden 0.06 mL (0.70 mmol) 1-Brompropan und 0.13 mL (0.74 mmol) Ethyl-diisopropylamin gegeben und 22 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über eine präparative HPLC-MS gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden i.vac. eingeengt und mit 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung und 20 mL DCM versetzt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Verrühren mit DIPE.
Ausbeute: 10.0 mg (12 % d. Theorie)
C31H33ClN2 (M = 469.060)
ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 9.15 min (Methode A).
To a solution of 75.0 mg (0.18 mmol) of ((E) - (R) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but -2-enyl) -cyclopropylmethyl-amine in 1.5 mL of DMF are added 0.06 mL (0.70 mmol) of 1-bromopropane and 0.13 mL (0.74 mmol) of ethyl-diisopropylamine and shaken at 60 ° C for 22 h. The reaction The mixture is purified by preparative HPLC-MS. The corresponding fractions are i.vac. concentrated and mixed with 10 mL semisaturated NaHCO 3 solution and 20 mL DCM. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by stirring with DIPE.
Yield: 10.0 mg (12% of theory)
C 31 H 33 ClN 2 (M = 469,060)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 469/471 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 469/471 (Cl)
Retention time HPLC: 9.15 min (Method A).

Beispiel 15.6Example 15.6

(E)-(R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-methyl-3-pyrrolidin-1-yl-but-1-enyl)-phenylethinyl]-pyridin

Figure 01250001
(E) - (R) -5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (1-methyl-3-pyrrolidin-1-yl-but-1-enyl) phenylethynyl] -pyridine
Figure 01250001

Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin in 1.7 mL DMF werden 0.09 mL (0.75 mmol) 1,4-Dibrombutan und 0.13 mL (0.75 mmol) Ethyl-diisopropylamin gegeben und 3.5 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung und 30 mL EtOAc versetzt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und mit PE verrührt.
Ausbeute: 11.7 mg (15 % d. Theorie)
C28H27ClN2 (M = 426.980)
ber.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (Cl)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
To a solution of 70.0 mg (0.19 mmol) of (E) - (R) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but- Add 2-enylamine in 1.7 mL DMF to 0.09 mL (0.75 mmol) 1,4-dibromobutane and 0.13 mL (0.75 mmol) ethyl diisopropylamine and shake at 60 ° C for 3.5 h. The reaction mixture is mixed with 20 mL semisaturated NaHCO 3 solution and 30 mL EtOAc. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1). The desired fractions are concentrated and stirred with PE.
Yield: 11.7 mg (15% of theory)
C 28 H 27 ClN 2 (M = 426,980)
calc .: Molpeak (M + H) + : 427/429 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 427/429 (Cl)
R f value: 0.32 (silica gel, 366 nm, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

Beispiel 16.1Example 16.1

(E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin

Figure 01250002
(E) - (S) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enylamine
Figure 01250002

16.1a [(E)-(S)-3-(4-Brom-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäure-tert-butylester16.1a [(E) - (S) -3- (4-Bromo-phenyl) -1-methyl-but-2-enyl] -carbamic acid tert-butyl ester

Zu einer Suspension von 28.4 g (54.0 mmol) [1-(4-Brom-phenyl)-ethyl]-triphenyl-phosphoniumbromid in 500 mL Diethylether wird unter Eiskühlung 54.0 mL (54.0 mmol, 1 M in THF) Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid-Lösung langsam getropft. Es werden weitere 3 h gerührt. Eine Lösung von 9.49 g (54.8 mmol) ((S)-1-Methyl-2-oxo- ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester in 100 mL Diethylether wird zugetropft. Es wird weitere 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird über eine Schwerkraftkieselgelsäule (Cyclohexan/EtOAc 4:2) gereinigt.
Ausbeute: 1.29 g (6.9 % d. Theorie)
C16H22BrNO2 (M = 340.255)
ber.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br)
Retentionszeit HPLC: 10.71 min (Methode A).
To a suspension of 28.4 g (54.0 mmol) of [1- (4-bromo-phenyl) -ethyl] -triphenyl-phosphonium bromide in 500 ml of diethyl ether under ice-cooling 54.0 mL (54.0 mmol, 1 M in THF) of lithium bis ( Trimethylsilyl) -amide solution slowly dripped. It is stirred for another 3 h. A solution of 9.49 g (54.8 mmol) of ((S) -1-methyl-2-oxoethyl) -carbamic acid tert-butyl ester in 100 ml of diethyl ether is added dropwise. It is stirred for a further 20 h at RT. The reaction mixture is filtered and the solvent i.vac. away. The residue is purified over a gravity silica gel column (cyclohexane / EtOAc 4: 2).
Yield: 1.29 g (6.9% of theory)
C 16 H 22 BrNO 2 (M = 340.255)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 340/342 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 340/342 (Br)
Retention time HPLC: 10.71 min (Method A).

16.1b [(E)-(S)-3-(4-Iod-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäure-terf-butylester16.1b [(E) - (S) -3- (4-iodo-phenyl) -1-methyl-but-2-enyl] -carbamic acid-tert-butyl ester

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus [(E)-(S)-3-(4-Brom-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäure-tert-butylester (0.77 g, 2.26 mmol).
Ausbeute: 0.75 g (85.8 % d. Theorie)
C16H22INO2 (M= 387.256)
Retentionszeit HPLC: 6.82 min (Methode B).
Prepared according to general procedure II from tert-butyl [(E) - (S) -3- (4-bromo-phenyl) -1-methyl-but-2-enyl] -carbamate (0.77 g, 2.26 mmol).
Yield: 0.75 g (85.8% of theory)
C 16 H 22 INO 2 (M = 387,256)
Retention time HPLC: 6.82 min (Method B).

16.1c ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-carbaminsäure-terf-butylester16.1c ((E) - (S) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl) -carbamic acid tert-butyl ester

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus [(E)-(S)-3-(4-Iod-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäure-tert-butylester (1.28 g, 3.30 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (0.84 g, 3.63 mmol).
Ausbeute: 0.43 g (27.6 % d. Theorie)
C25H22ClNO (M = 473.006)
ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (Cl)
Rf-Wert: 0.07 (Kieselgel, 366 nm, DCM).
Prepared according to general procedure 1 from tert-butyl [(E) - (S) -3- (4-iodo-phenyl) -1-methyl-but-2-enyl] -carbamate (1.28 g, 3.30 mmol) and 5- (4-Chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine (0.84 g, 3.63 mmol).
Yield: 0.43 g (27.6% of theory)
C 25 H 22 ClNO (M = 473.006)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 473/475 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 473/475 (Cl)
R f value: 0.07 (silica gel, 366 nm, DCM).

16.1d (E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin16.1d (E) - (S) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl-amine

Zu einer Lösung von 0.43 g (0.91 mmol) ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-carbaminsäure-teit-butylester in 25 mL DCM werden 1.98 mL (25.9 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Es wird 17 h bei RT gerührt und anschließend mit 15% Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1 nach DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
Ausbeute: 520 mg (53.6 % d. Theorie)
C24H21ClN2 (M = 372.890)
ber.: Molpeak (M+H)+: 373/375 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 373/375 (Cl)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
To a solution of 0.43 g (0.91 mmol) of ((E) - (S) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but -2-enyl) -carbamic acid-teit-butyl ester in 25 mL DCM is added 1.98 mL (25.9 mmol) trifluoroacetic acid. It is stirred for 17 h at RT and then made alkaline with 15% sodium hydroxide solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1 to DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).
Yield: 520 mg (53.6% of theory)
C 24 H 21 ClN 2 (M = 372,890)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 373/375 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 373/375 (Cl)
R f value: 0.31 (silica gel, 366 nm, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

Beispiel 16.2Example 16.2

(E)-(S-)5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[1-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-but-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin

Figure 01270001
(E) - (S) 5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [1-methyl-3- (4-methyl-piperidin-1-yl) -but-1-enyl] -phenylethynyl } pyridine
Figure 01270001

Zu einer Lösung von 50.0 mg (0.13 mmol) (E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin in 1.4 mL DMF werden 37.0 mg (0.27 mmol) K2CO3 und 24.8 mg (0.16 mmol) 1,5-Dibrom-3-methylpentan gegeben und 21 h bei 70°C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in 20 mL EtOAc aufgenommen und mit 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2). Der Rückstand wird mit DIPE verrührt.
Ausbeute: 17.2 mg (28 % d. Theorie)
C30H31ClN2 (M = 455.033)
ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (Cl)
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
To a solution of 50.0 mg (0.13 mmol) of (E) - (S) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but- 2-Enylamine in 1.4 mL DMF are added 37.0 mg (0.27 mmol) K 2 CO 3 and 24.8 mg (0.16 mmol) 1,5-dibromo-3-methylpentane and shaken at 70 ° C for 21 h. The solvent is i.vac. away. The residue is taken up in 20 mL EtOAc and washed with 10 mL semisaturated NaHCO 3 solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH / NH 3 98: 2: 0.2). The residue is stirred with DIPE.
Yield: 17.2 mg (28% of theory)
C 30 H 31 ClN 2 (M = 455.033)
calc .: Mole peak (M + H) + : 455/457 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 455/457 (Cl)
R f value: 0.82 (silica gel, 366 nm, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

Beispiel 16.3 und 16.4Example 16.3 and 16.4

16.3: ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin

Figure 01280001
16.4: ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin
Figure 01280002
16.3: ((E) - (S) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl) -cyclopropylmethyl- amine
Figure 01280001
16.4: ((E) - (S) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl) -bis cyclopropylmethyl-amine
Figure 01280002

16.3 und 16.416.3 and 16.4

Eine Lösung von 180 mg (0.48 mmol) (E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin und 0.04 mL (0.48 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 15 mL THF wird 1 h bei RT gerührt. Dann werden 409 mg (1.93 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.11 mL (1.93 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 40 mL EtOAc und 20 mL halbgesättigter K2CO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).A solution of 180 mg (0.48 mmol) of (E) - (S) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2 -enylamine and 0.04 mL (0.48 mmol) cyclopropanecarboxaldehyde in 15 mL THF is stirred for 1 h at RT. Then 409 mg (1.93 mmol) of NaBH (OAc) 3 and 0.11 mL (1.93 mmol) of glacial acetic acid are added. The reaction mixture is stirred at RT for 16 h. The solvent is i.vac. and the residue is diluted with 40 mL EtOAc and 20 mL semisaturated K 2 CO 3 solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

16.3: ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin16.3: ((E) - (S) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl) -cyclopropylmethyl- amine

  • Ausbeute: 100 mg (49 % d. Theorie)Yield: 100 mg (49% of theory)
  • C28H27ClN2 (M= 426.980)C 28 H 27 ClN 2 (M = 426,980)
  • ber.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (Cl) calc .: Molpeak (M + H) + : 427/429 (Cl)
  • gef.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (Cl)Found: Molpeak (M + H) + : 427/429 (Cl)
  • Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, 366nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).R f value: 0.39 (silica gel, 366nm, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

16.4: ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin16.4: ((E) - (S) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl) -bis cyclopropylmethyl-amine

  • Ausbeute: 20.3 mg (9 % d. Theorie)Yield: 20.3 mg (9% of theory)
  • C32H33ClN2 (M = 481.071)C 32 H 33 ClN 2 (M = 481,071)
  • ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl) calc .: Mole peak (M + H) + : 481/483 (Cl)
  • gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (Cl)Found: Molpeak (M + H) + : 481/483 (Cl)
  • Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).R f value: 0.67 (silica gel, 366 nm, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

Beispiel 16.5Example 16.5

((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-propyl-amin

Figure 01290001
((E) - (S) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl) -cyclopropylmethyl-propyl amine
Figure 01290001

Zu einer Lösung von 45.0 mg (0.11 mmol) ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin in 1.0 mL DMF werden 0.08 mL (0.84 mmol) 1-Brompropan und 0.14 mL (0.84 mmol) Ethyl-diisopropylamin gegeben und 50 h bei 60°C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung und 20 mL EtOAc versetzt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/EtOAc 1:2).
Ausbeute: 8.1 mg (16 % d. Theorie)
C31H33ClN2 (M = 469.060)
ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (Cl)
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, 366 nm, Cyclohexan/EtOAc 1:2).
To a solution of 45.0 mg (0.11 mmol) of ((E) - (S) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but -2-enyl) -cyclopropylmethyl-amine in 1.0 mL of DMF are added 0.08 mL (0.84 mmol) of 1-bromopropane and 0.14 mL (0.84 mmol) of ethyl-diisopropylamine and shaken at 60 ° C for 50 h. The solvent is i.vac. away. The residue is mixed with 10 mL of half-saturated NaHCO 3 solution and 20 mL of EtOAc. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (cyclohexane / EtOAc 1: 2).
Yield: 8.1 mg (16% of theory)
C 31 H 33 ClN 2 (M = 469,060)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 469/471 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 469/471 (Cl)
R f value: 0.10 (silica gel, 366 nm, cyclohexane / EtOAc 1: 2).

Beispiel 17.1Example 17.1

1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropylamin

Figure 01300001
1- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxymethyl} -cyclopropylamine
Figure 01300001

17.1a (4-Iod-2-methyl-phenoxy)-acetonitril17.1a (4-iodo-2-methyl-phenoxy) -acetonitrile

Zu einer Lösung von 13.0 g (53.9 mmol) 4-Iod-2-methylphenol in 80.0 mL DMF werden 7.447 g (53.9 mmol) K2CO3 gegeben. Anschließend werden 3.70 mL (53.9 mmol) Bromacetonitril, gelöst in 20.0 mL DMF, langsam zugetropft. Es wird 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in 400 mL EtOAc und 200 mL Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit 100 mL gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt.
Ausbeute: 15.3 g (104 % d. Theorie)
C9H8INO (M = 273.070)
ber.: Molpeak (M+H)+: 273
gef.: Molpeak (M+H)+: 273
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 2:1).
To a solution of 13.0 g (53.9 mmol) of 4-iodo-2-methylphenol in 80.0 mL of DMF are added 7.447 g (53.9 mmol) K 2 CO 3 . Then 3.70 mL (53.9 mmol) of bromoacetonitrile dissolved in 20.0 mL of DMF are slowly added dropwise. It is stirred for 24 h at RT. The reaction mixture is filtered. The solvent is i.vac. away. The residue is taken up in 400 mL EtOAc and 200 mL water. The organic phase is washed with 100 ml of saturated NaCl solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away.
Yield: 15.3 g (104% of theory)
C 9 H 8 INO (M = 273,070)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 273
Found: Molepeak (M + H) + : 273
R f value: 0.62 (silica gel, cyclohexane / EtOAc 2: 1).

17.1b 1-(4-Iod-2-methyl-phenoxymethyl)-cyclopropylamin17.1b 1- (4-iodo-2-methyl-phenoxymethyl) -cyclopropylamine

14.0 g (51.3 mmol) (4-Iod-2-methyl-phenoxy)-acetonitril werden in 210 mL Diethylether gelöst und mittels Eis-/Isopropanolbad gekühlt. Anschließend werden 17.1 mL (56.4 mmol) Titan-(IV)-isopropoxid vorsichtig zugetropft. Dann werden 34.2 mL (102.5 mmol, 3 M in Diethylether) zugetropft und 30 min nachgerührt. 13.0 mL (102.5 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex werden schnell bei 10°C zupipettiert. Nach weiteren 2 h wird tropfenweise unter weiterer Kühlung mit 150 mL 1 M Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Die Phasen des Filtrats werden getrennt. Die organische Phase wird mit 150 mL gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch eine Schwerkraftkieselgelsäule (Cyclohexan/EtOAc 4:1 nach Cyclohexan/EtOAc 2:1).
Ausbeute: 9.06 g (58.3 % d. Theorie)
C11H14INO (M = 303.139)
ber.: Molpeak (M+H)+: 304
gef.: Molpeak (M+H)+: 304
Rf-Wert: 0.07 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 2:1 ).
14.0 g (51.3 mmol) of (4-iodo-2-methyl-phenoxy) -acetonitrile are dissolved in 210 ml of diethyl ether and cooled by means of ice / isopropanol bath. Subsequently, 17.1 mL (56.4 mmol) of titanium (IV) isopropoxide are carefully added dropwise. Then 34.2 mL (102.5 mmol, 3 M in diethyl ether) are added dropwise and stirred for 30 min. 13.0 mL (102.5 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex are pipetted in rapidly at 10 ° C. After a further 2 h, 150 ml of 1 M sodium hydroxide solution are added dropwise with further cooling. The reaction mixture is filtered. The phases of the filtrate are separated. The organic phase is washed with 150 ml of saturated NaCl solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by a gravity silica gel column (cyclohexane / EtOAc 4: 1 after cyclohexane / EtOAc 2: 1).
Yield: 9.06 g (58.3% of theory)
C 11 H 14 INO (M = 303.139)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 304
Found: Molepeak (M + H) + : 304
R f value: 0.07 (silica gel, cyclohexane / EtOAc 2: 1).

17.1c 1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinylj-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropylamin17.1c 1- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl-2-methylphenoxymethyl] -cyclopropylamine

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 1-(4-1od-2-methyl-phenoxymethyl)-cyclopropylamin (2.00 g, 6.60 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (1.53 g, 6.60 mmol).
Ausbeute: 1.73 g (67 % d. Theorie)
C24H21ClN2O (M = 388.889)
ber.: Molpeak (M+H)+: 389/391 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 389/391 (Cl)
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
Prepared according to general procedure 1 from 1- (4-iodo-2-methyl-phenoxymethyl) -cyclopropylamine (2.00 g, 6.60 mmol) and 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine (1.53 g, 6.60 mmol).
Yield: 1.73 g (67% of theory)
C 24 H 21 ClN 2 O (M = 388,889)
calc .: Mole peak (M + H) + : 389/391 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 389/391 (Cl)
R f value: 0.59 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

Beispiel 17.2 und 17.3Example 17.2 and 17.3

17.2: (1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropyl)-cyclopropylmethyl-amin

Figure 01310001
17.2: (1- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxymethyl} -cyclopropyl) -cyclopropylmethyl-amine
Figure 01310001

17.3: (1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin

Figure 01310002
17.3: (1- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxymethyl} -cyclopropyl) -bis-cyclopropylmethyl-amine
Figure 01310002

17.2 und 17.317.2 and 17.3

Eine Lösung von 1.00 g (2.57 mmol) 1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropylamin und 0.19 mL (2.57 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 75 mL THF wird 1 h bei RT gerührt. Dann werden 2.18 g (10.3 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.59 mL (10.3 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 100 mL EtOAc und 50 mL halbgesättigter K2CO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und die jeweiligen Rückstände mit t-BME verrieben.A solution of 1.00 g (2.57 mmol) of 1- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxymethyl} -cyclopropylamine and 0.19 mL (2.57 mmol) of cyclopropanecarboxaldehyde in 75 mL THF is stirred for 1 h at RT. Then 2.18 g (10.3 mmol) of NaBH (OAc) 3 and 0.59 mL (10.3 mmol) of glacial acetic acid are added. The reaction mixture is stirred at RT for 6 h. The solvent is i.vac. and the residue is diluted with 100 mL EtOAc and 50 mL semisaturated K 2 CO 3 solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH / NH 3 98: 2: 0.2). The desired fractions are concentrated and the respective residues triturated with t-BME.

17.2: ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin17.2: ((E) - (R) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but-2-enyl) -cyclopropylmethyl- amine

  • Ausbeute: 505 mg (44 % d. Theorie)Yield: 505 mg (44% of theory)
  • C28H27ClN2O (M = 442.980)C 28 H 27 ClN 2 O (M = 442,980)
  • ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (Cl)Calcd .: Mol peak (M + H) + : 443/445 (Cl) Found: Mol peak (M + H) + : 443/445 (Cl)
  • Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2).R f value: 0.21 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 98: 2: 0.2).

17.3: (1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin17.3: (1- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxymethyl} -cyclopropyl) -bis-cyclopropylmethyl-amine

  • Ausbeute: 57.7 mg (5 % d. Theorie)Yield: 57.7 mg (5% of theory)
  • C32N33ClN2O (M = 497.070)C 32 N 33 ClN 2 O (M = 497,070)
  • ber.: Molpeak (M+H)+: 497/499 (Cl) Calc .: Molpeak (M + H) + : 497/499 (Cl)
  • gef.: Molpeak (M+H)+: 497/499 (Cl)Found: Molpeak (M + H) + : 497/499 (Cl)
  • Retentionszeit HPLC: 10.15 min (Methode A).Retention time HPLC: 10.15 min (Method A).

Beispiel 17.4Example 17.4

(1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropyl)-cyclopentyl-cyclopropylmethyl-amin

Figure 01320001
(1- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxymethyl} -cyclopropyl) -cyclopentyl-cyclopropylmethyl-amine
Figure 01320001

Zu einer Lösung von 80.0 mg (0.18 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin in 8.0 mL THF werden bei RT 0.07 mL (0.72 mmol) Cyclopentanon gegeben. Nach 15 min werden 162 mg (0.72 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.04 mL (0.72 mmol) Eisessig zugegeben. Nach 3 h (keine vollständige Lösung) werden 6 mL DCM zugegeben. Nach weiteren 26 h werden 6 mL McOH, 0.07 mL (0.72 mmol) Cyclopentanon, 162 mg (0.72 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.04 mL (0.72 mmol) Eisessig zugegeben. Nach weiteren 20 h (Lösung, keine Umsetzung) werden 45.0 mg (0.72 mmol) NaBH3CN und 0.07 mL (0.72 mmol) Cyclopentanon zugegeben. Nach Rühren über das Wochenende wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit DIPE verrührt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/EtOAc 4:1).
Ausbeute: 15.2 mg (16 % d. Theorie)
C25H22ClNO (M = 511.097)
ber.: Molpeak (M+H)+: 511/513
gef.: Molpeak (M+H)+: 511/513
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 2:1).
To a solution of 80.0 mg (0.18 mmol) of ((E) - (R) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but -2-enyl) -cyclopropylmethyl-amine in 8.0 mL THF are added at RT 0.07 mL (0.72 mmol) cyclopentanone. After 15 min, 162 mg (0.72 mmol) of NaBH (OAc) 3 and 0.04 mL (0.72 mmol) of glacial acetic acid are added. After 3 h (no complete solution), 6 mL DCM are added. After a further 26 h, 6 mL of MeOH, 0.07 mL (0.72 mmol) of cyclopentanone, 162 mg (0.72 mmol) of NaBH (OAc) 3 and 0.04 mL (0.72 mmol) of glacial acetic acid are added. After a further 20 h (solution, no reaction), 45.0 mg (0.72 mmol) of NaBH 3 CN and 0.07 mL (0.72 mmol) of cyclopentanone are added. After stirring over the weekend, the solvent is i.vac. away. The residue is stirred with DIPE. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (cyclohexane / EtOAc 4: 1).
Yield: 15.2 mg (16% of theory)
C 25 H 22 ClNO (M = 511,097)
calc .: Molpeak (M + H) + : 511/513
Found: Molepeak (M + H) + : 511/513
R f value: 0.63 (silica gel, cyclohexane / EtOAc 2: 1).

Beispiel 17.5Example 17.5

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[1-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopropylmethoxy]-phenylethinyl}-pyridin

Figure 01330001
5- (4-chloro-phenyl) -2- {3-methyl-4- [1- (4-methyl-piperidin-1-yl) -cyclopropylmethoxy] -phenylethynyl} -pyridine
Figure 01330001

Zu einer Lösung von 100 mg (0.26 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin in 3.0 mL DMF werden 71.0 mg (0.51 mmol) K2CO3 und 47.8 mg (0.31 mmol) 1,5-Dibrom-3-methylpentan gegeben und 20 h bei 70°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit 20 mL EtOAc und 10 mL halbgesättigter K2CO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch präparative HPLC-MS. Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und der Rückstand mit PE verrieben.
Ausbeute: 3.2 mg (3 % d. Theorie)
C30H31ClN2O (M = 471.033)
ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 9.60 min (Methode A).
To a solution of 100 mg (0.26 mmol) of ((E) - (R) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phe nyl} -1-methyl-but-2-enyl) -cyclopropylmethyl-amine in 3.0 mL of DMF are added 71.0 mg (0.51 mmol) of K 2 CO 3 and 47.8 mg (0.31 mmol) of 1,5-dibromo-3-methylpentane and Shaken at 70 ° C for 20 h. The reaction mixture is filtered and the solvent i.vac. away. The residue is diluted with 20 mL EtOAc and 10 mL semisaturated K 2 CO 3 solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by preparative HPLC-MS. The desired fractions are concentrated and the residue triturated with PE.
Yield: 3.2 mg (3% of theory)
C 30 H 31 ClN 2 O (M = 471.033)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 471/473 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 471/473 (Cl)
Retention time HPLC: 9.60 min (Method A).

Beispiel 17.6Example 17.6

(1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropyl)-cyclopropylmethyl-propyl-amin

Figure 01340001
(1- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxymethyl} cyclopropyl) -cyclopropylmethyl-propyl-amine
Figure 01340001

Zu einer Lösung von 80.0 mg (0.18 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin in 1.7 mL DMF werden 0.07 mL (0.72 mmol) 1-Brompropan und 0.04 mL (0.72 mmol) Ethyl-diisopropylamin gegeben und 4 h bei 70°C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit 30 mL EtOAc und 10 mL halbgesättigter K2CO3-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch präparative HPLC-MS.
Ausbeute: 17.8 mg (20 % d. Theorie)
C31H33ClN2O (M = 485.059)
ber.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 6.60 min (Methode A).
To a solution of 80.0 mg (0.18 mmol) of ((E) - (R) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -1-methyl-but -2-enyl) -cyclopropylmethyl-amine in 1.7 mL of DMF are added 0.07 mL (0.72 mmol) of 1-bromopropane and 0.04 mL (0.72 mmol) of ethyl-diisopropylamine and shaken at 70 ° C for 4 h. The solvent is i.vac. away. The residue is diluted with 30 mL EtOAc and 10 mL semisaturated K 2 CO 3 solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by preparative HPLC-MS.
Yield: 17.8 mg (20% of theory)
C 31 H 33 ClN 2 O (M = 485,059)
calc .: Mole peak (M + H) + : 485/487 (CI)
Found: Molpeak (M + H) + : 485/487 (Cl)
Retention time HPLC: 6.60 min (Method A).

Beispiel 18.1Example 18.1

5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((S)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-phenylethinyl]-pyridin

Figure 01340002
5- (4-chloro-phenyl) -2- [4 - ((S) -2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl) phenylethynyl] -pyridine
Figure 01340002

Eine Suspension von 4.00 g (9.62 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod-phenylethinyl)-pyridin (Beispiel 8b), 3.00 g (19.4 mmol) (S)-(+)-(2-Pyrrolidinyl-methyl)-pyrrolidin, 187 mg (0.96 mmol) CuI und 0.74 g (3.85 mmol) N,N-Diethyl-2-hydroxy-benzamid in 10 mL DMF wird mehrfach evakuiert und mit Argon beschickt. Anschließend werden 4.72 g (19.2 mmol) Kaliumphosphat Monohydrat zugegeben, evakuiert und mit Argon beschickt. Es wird über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit DCM verdünnt und dreimal mit 5% NH3-Lösung und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel i.vac, entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9:1).
Ausbeute: 2.50 g (59.0 % d. Theorie)
C28H28ClN3 (M = 441.995)
ber.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (Cl) gef.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (Cl)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
A suspension of 4.00 g (9.62 mmol) of 5- (4-chlorophenyl) -2- (4-iodo-phenylethynyl) -pyridine (Example 8b), 3.00 g (19.4 mmol) of (S) - (+) - ( 2-Pyrrolidinyl-methyl) -pyrrolidine, 187 mg (0.96 mmol) of CuI and 0.74 g (3.85 mmol) of N, N-diethyl-2-hydroxy-benzamide in 10 mL of DMF is evacuated several times and charged with argon. Subsequently, 4.72 g (19.2 mmol) of potassium phosphate monohydrate are added, evacuated and charged with argon. It is stirred overnight at 100 ° C. The reaction mixture is diluted with DCM and washed three times with 5% NH 3 solution and several times with water. The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered through activated charcoal and the solvent i.vac removed. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM / MeOH 9: 1).
Yield: 2.50 g (59.0% of theory)
C 28 H 28 ClN 3 (M = 441,995)
Calcd .: Mol peak (M + H) + : 442/444 (Cl) Found: Mol peak (M + H) + : 442/444 (Cl)
R f value: 0.35 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

Beispiel 18.2Example 18.2

5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-prop-1-inyl]-phenylethinyl}-pyridin

Figure 01350001
5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methyl-piperidin-1-yl) -prop-1-ynyl] -phenylethynyl} -pyridine
Figure 01350001

18.2a 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin18.2a 2- (4-Bromo-phenylethynyl) -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus 4-Brom-iodbenzol (6.27 g, 21.5 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (5.00 g, 21.5 mmol) in Acetonitril.
Ausbeute: 8.10 g (quant. Ausbeute)
C19H11BrClN (M = 368.654)
ber.: Molpeak (M+H)+: 368/370/372 (BrCl)
gef.: Molpeak (M+H)+:368/370/372 (BrCl)
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, DCM/PE 1:1).
Prepared according to general procedure 1 from 4-bromo-iodobenzene (6.27 g, 21.5 mmol) and 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine (5.00 g, 21.5 mmol) in acetonitrile.
Yield: 8.10 g (quant.
C 19 H 11 BrClN (M = 368.654)
calc .: Molpeak (M + H) + : 368/370/372 (BrCl)
Found: Molpeak (M + H) + : 368/370/372 (BrCl)
R f value: 0.73 (silica gel, DCM / PE 1: 1).

18.2b 2-(4-Iod-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin18.2b 2- (4-iodo-phenylethynyl) -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin (8.10 g, 22.0 mmol).
Ausbeute: 6.80 g (74 % d. Theorie)
C19H11ClIN (M = 415.665)
ber.: Molpeak (M+H)+: 416/418 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 416/418 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 7.9 min (Methode B).
Prepared according to general procedure II from 2- (4-bromo-phenylethynyl) -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine (8.10 g, 22.0 mmol).
Yield: 6.80 g (74% of theory)
C 19 H 11 ClIN (M = 415,665)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 416/418 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 416/418 (Cl)
Retention time HPLC: 7.9 min (Method B).

18.2c 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-in-1-ol18.2c 3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -prop-2-yn-1-ol

Eine Lösung von 0.70 g (1.68 mmol) 2-(4-Iod-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin, 98.3 μL (1.68 mmol) Prop-2-in-1-ol, 0.49 mL (3.54 mmol) Triethylamin in 10 mL Acetonitril wird evakuiert und mit Argon beschickt. 15.1 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) und 3.53 mg (0.02 mmol) CuI werden zugegeben und erneut evakuiert und mit Argon beschickt. Die Reaktion wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1 ).
Ausbeute: 430 mg (74 % d. Theorie)
C22H14ClNO (M = 343.805)
ber.: Molpeak (M+H)+: 344/346 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 344/346 )Cl)
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1 ).
A solution of 0.70 g (1.68 mmol) 2- (4-iodo-phenylethynyl) -5- (4-chlorophenyl) -pyridine, 98.3 μL (1.68 mmol) prop-2-yn-1-ol, 0.49 mL ( 3.54 mmol) of triethylamine in 10 mL acetonitrile is evacuated and charged with argon. 15.1 mg (0.02 mmol) of PdCl 2 (dppf) and 3.53 mg (0.02 mmol) of CuI are added and evacuated again and charged with argon. The reaction is stirred at RT overnight. Purification is carried out by column chromatography on silica gel (PE / EtOAc 1: 1).
Yield: 430 mg (74% of theory)
C 22 H 14 ClNO (M = 343.805)
calc .: Mole peak (M + H) + : 344/346 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 344/346) Cl)
R f value: 0.57 (silica gel, PE / EtOAc 1: 1).

18.2d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-chlor-prop-1-inyl)-phenylethinyl]-pyridin18.2d 5- (4-Chloro-phenyl) -2- [4- (3-chloro-prop-1-ynyl) -phenylethynyl] -pyridine

Zu einer Lösung von 150 mg (0.44 mmol) 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-in-1-ol in 5 mL DCM wird bei -10°C eine Lösung von 39.6 μL Thionylchlorid in 2 mL DCM gegeben. Die Reaktionslösung wird 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Es werden 5 mL gesättigte NaHCO3-Lösung zugegeben und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt.
Ausbeute: 145 mg (92 % d. Theorie)
C22H13Cl2N (M = 362.251)
ber.: Molpeak (M+H)+: 362/364/366 (2Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 362/364/366 (2Cl)
Retentionszeit HPLC: 7.49 min (Methode B).
To a solution of 150 mg (0.44 mmol) of 3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -prop-2-yn-1-ol in 5 mL of DCM at -10 ° C, a solution of 39.6 μL thionyl chloride in 2 mL DCM. The reaction solution is stirred at 0 ° C. for 30 min and at RT overnight. 5 mL saturated NaHCO 3 solution are added and extracted with DCM. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away.
Yield: 145 mg (92% of theory)
C 22 H 13 Cl 2 N (M = 362,251)
calc .: Mole peak (M + H) + : 362/364/366 (2Cl)
Found: Molepeak (M + H) + : 362/364/366 (2Cl)
Retention time HPLC: 7.49 min (Method B).

18.2e 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-prop-1-inyl]-phenylethinyl}-pyridin18.2e 5- (4-Chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methylpiperidin-1-yl) -prop-1-ynyl] -phenylethynyl} -pyridine

Zu einer Lösung von 145 mg (0.40 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-chlor-prop-1-inyl)-phenylethinyl]-pyridin in 2 mL DMF werden 142 μL (1.20 mmol) 4-Methylpiperidin gegeben und über Nacht bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird.
Ausbeute: 46.0 mg (27.0 % d. Theorie)
C28H25ClN2 (M = 424.964)
ber.: Molpeak (M+H)+: 425/427 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 425/427 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 6.01 min (Methode A).
To a solution of 145 mg (0.40 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (3-chloro-prop-1-ynyl) -phenylethynyl] -pyridine in 2 mL of DMF, 142 μL (1.20 mmol) of 4-methylpiperidine and stirred at 70 ° C overnight. After cooling, a solid precipitates, which is filtered off.
Yield: 46.0 mg (27.0% of theory)
C 28 H 25 ClN 2 (M = 424,964)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 425/427 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 425/427 (Cl)
Retention time HPLC: 6.01 min (Method A).

Beispiel 18.3Example 18.3

(S)-1'-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl

Figure 01370001
(S) -1 '- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl
Figure 01370001

18.3a (S)-1-(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-ylamin18.3a (S) -1- (4-Bromo-phenyl) -piperidin-3-ylamine

Zu einer Lösung von 1.41 g (5.0 mmol) 4-Brom-iodbenzol in 10 mL Isopropanol werden 1.00 g (5.00 mmol) (S)-Piperidin-3-yl-carbaminsäure-tert-butylester, 97.2 mg (0.50 mmol) CuI, 2.12 g (10.0 mmol) Kaliumphosphat und 0.56 mL (10.0 mmol) Ethan-1,2-diol gegeben, mehrmals evakuiert und mit Argon beschickt. Es wird über Nacht bei 90°C gerührt. Bei RT werden 100 mL 1/3-konzentrierte HCl zugegeben und 1 h gerührt. Anschließend wird zweimal mit t-BME extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NH3-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit t-BME extrahiert. Die organische Phase wird mit wenig Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in 2 mL DCM gelöst und durch Säulenchromatographie (Hyperprep, Gradient: 10% B nach 90% B in 12 min, dann 5 min 90% B) gereinigt. Anschließend wird der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen, mit NaHCO3 neutralisiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt.
Ausbeute: 250 mg (20 % d. Theorie)
C11H15BrN2 (M = 255.200)
ber.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br)
Retentionszeit HPLC: 6.46 min (Methode B).
To a solution of 1.41 g (5.0 mmol) 4-bromo-iodobenzene in 10 mL isopropanol are added 1.00 g (5.00 mmol) tert-butyl (S) -piperidin-3-ylcarbamate, 97.2 mg (0.50 mmol) CuI, Add 2.12 g (10.0 mmol) of potassium phosphate and 0.56 mL (10.0 mmol) of ethane-1,2-diol, evacuate several times and load with argon. It is stirred overnight at 90.degree. At RT, 100 mL of 1/3-concentrated HCl are added and stirred for 1 h. Then extract twice with t-BME. The aqueous phase is made alkaline with NH 3 solution and extracted several times with t-BME. The organic phase is washed with a little water, dried over MgSO 4 , filtered through activated charcoal and the solvent i.vac. away. The residue is dissolved in 2 mL DCM and purified by column chromatography (Hyperprep, gradient: 10% B to 90% B in 12 min, then 5 min 90% B). The residue is then taken up in a little water, neutralized with NaHCO 3 and extracted with DCM. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away.
Yield: 250 mg (20% of theory)
C 11 H 15 BrN 2 (M = 255.200)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 255/257 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 255/257 (Br)
Retention time HPLC: 6.46 min (Method B).

18.3b (S)-1'-(4-Brom-phenyl)-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl18.3b (S) -1 '- (4-Bromo-phenyl) -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl

Zu einer Lösung von 250 mg (0.98 mmol) (S)-1-(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-ylamin in 10 mL DMF werden 286 mg (1.18 mmol) 1,5-Dibrom-3-methylpentan und 325 mg (2.35 mmol) K2CO3 gegeben und über Nacht bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit t-BME extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (Hyperprep, Gradient: 10% B nach 90% B in 12 min, dann 5 min 90% B). Der Rückstand wird erneut in Wasser aufgenommen, mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit t-BME extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt.
Ausbeute: 125 mg (38 % d. Theorie)
C17H25BrN2 (M = 337.298)
ber.: Molpeak (M+H)+: 337/339 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 337/339 (Br)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
To a solution of 250 mg (0.98 mmol) of (S) -1- (4-bromo-phenyl) -piperidin-3-ylamine in 10 mL of DMF, 286 mg (1.18 mmol) of 1,5-dibromo-3-methylpentane and Added 325 mg (2.35 mmol) K 2 CO 3 and stirred at 50 ° C overnight. The solvent is i.vac. away. The residue is taken up in water, made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted with t-BME. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away. The purification is carried out by column chromatography (Hyperprep, gradient: 10% B to 90% B in 12 min, then 5 min 90% B). The residue is taken up in water again, made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted with t-BME. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away.
Yield: 125 mg (38% of theory)
C 17 H 25 BrN 2 (M = 337.298)
calc .: Molpeak (M + H) + : 337/339 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 337/339 (Br)
R f value: 0.40 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

18.3c (S)-1'-(4-Iod-phenyl)-4-methyl-[1,3')bipiperidinyl18.3c (S) -1 '- (4-iodo-phenyl) -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus (S)-1'-(4-Brom-phenyl)-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl (125 mg, 0.37 mmol).
Ausbeute: 120 mg (84 % d. Theorie)
C17H25IN2 (M = 384.298)
ber.: Molpeak (M+H)+: 385
gef.: Molpeak (M+H)+: 385
Retentionszeit HPLC: 6.7 min (Methode A).
Prepared according to general procedure II from (S) -1 '- (4-bromo-phenyl) -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl (125 mg, 0.37 mmol).
Yield: 120 mg (84% of theory)
C 17 H 25 IN 2 (M = 384.298)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 385
Found: Molepeak (M + H) + : 385
Retention time HPLC: 6.7 min (Method A).

18.3d (S)-1'-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl18.3d (S) -1 '- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus (S)-1'-(4-Iod-phenyl)-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl (120 mg, 0.31 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (66.8 mg, 0.31 mmol).
Ausbeute: 10.0 mg (7.0 % d. Theorie)
C30H32ClN3 (M = 470.048)
ber.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl)
Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode A).
Prepared according to general procedure 1 from (S) -1 '- (4-iodo-phenyl) -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl (120 mg, 0.31 mmol) and 5- (4-chloro-phenyl) 2-ethynylpyridine (66.8 mg, 0.31 mmol).
Yield: 10.0 mg (7.0% of theory)
C 30 H 32 ClN 3 (M = 470,048)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 470/472 (Cl)
Found: Molpeak (M + H) + : 470/472 (Cl)
Retention time HPLC: 6.0 min (Method A).

Beispiel 18.4Example 18.4

(R)-1'-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl

Figure 01390001
(R) -1 '- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl
Figure 01390001

18.4a [(R)-1-(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester18.4a [(R) -1- (4-Bromo-phenyl) -piperidin-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester

Zu einer Lösung von 2.83 g (10.0 mmol) 4-Brom-iodbenzol in 20 mL Isopropanol werden 2.00 g (10.0 mmol) (R)-Piperidin-3-yl-carbaminsäure-tert-butylester, 194 mg (1.00 mmol) CuI, 4.25 g (20.0 mmol) Kaliumphosphat und 1.13 mL (20.0 mmol) Ethan-1,2-diol gegeben, mehrmals evakuiert und mit Argon beschickt. Es wird über Nacht bei 90°C gerührt. Bei RT werden 100 mL 1/3-konzentrierte HCI zugegeben und 1 h gerührt. Anschließend wird zweimal mit t-BME extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NH3-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit t-BME extrahiert. Die organische Phase wird mit wenig Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt.
Ausbeute: 1.00 g (28 % d. Theorie)
C16H23BrN2O2 (M = 355.270)
ber.: Molpeak (M+H)+: 355/357 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 355/357 (Br)
To a solution of 2.83 g (10.0 mmol) 4-bromo-iodobenzene in 20 mL isopropanol are added 2.00 g (10.0 mmol) tert -butyl (R) -piperidin-3-ylcarbamate, 194 mg (1.00 mmol) CuI, Add 4.25 g (20.0 mmol) of potassium phosphate and 1.13 mL (20.0 mmol) of ethane-1,2-diol, evacuate several times and load with argon. It is stirred overnight at 90.degree. At RT, 100 mL of 1/3-concentrated HCl are added and stirred for 1 h. Then extract twice with t-BME. The aqueous phase is made alkaline with NH 3 solution and extracted several times with t-BME. The organic phase is washed with a little water, dried over MgSO 4 , filtered through activated charcoal and the solvent i.vac. away.
Yield: 1.00 g (28% of theory)
C 16 H 23 BrN 2 O 2 (M = 355,270)
calc .: Molpeak (M + H) + : 355/357 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 355/357 (Br)

18.4b (R)-1-(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-ylamin18.4b (R) -1- (4-Bromo-phenyl) -piperidin-3-ylamine

sZu einer Lösung von 1.00 g (2.82 mmol) [(R)-1-(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester in 50 mL DCM werden 5.00 mL Trifluoressigsäure gegeben und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in DCM gelöst, unter Kühlung mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt.
Ausbeute: 750 mg (quant. Ausbeute)
C11H15BrN2 (M = 255.154)
ber.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
5.00 ml of trifluoroacetic acid are added to a solution of 1.00 g (2.82 mmol) of tert-butyl [(R) -1- (4-bromo-phenyl) -piperidin-3-yl] -carbamate in 50 ml of DCM and stirred overnight , The solvent is i.vac. away. The residue is dissolved in DCM, made alkaline with cooling with 2 N sodium hydroxide solution. The organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away.
Yield: 750 mg (quant.
C 11 H 15 BrN 2 (M = 255.154)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 255/257 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 255/257 (Br)
R f value: 0.15 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1).

18.4c (R)-1'-(4-Brom-phenyl)-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl18.4c (R) -1 '- (4-Bromo-phenyl) -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl

Zu einer Lösung von 725 mg (2.84 mmol) (R)-1-(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-ylamin in 50 mL DMF werden 832 mg (3.41 mmol) 1,5-Dibrom-3-methylpentan und 943 mg (6.82 mmol) K2CO3 gegeben und über Nacht bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 mL EtOAc verdünnt und dreimal mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt.
Ausbeute: 125 mg (13% d. Theorie)
C17H25BrN2 (M = 337.298)
ber.: Molpeak (M+H)+: 337/339 (Br)
gef.: Molpeak (M+H)+: 337/339 (Br)
To a solution of 725 mg (2.84 mmol) of (R) -1- (4-bromo-phenyl) -piperidin-3-ylamine in 50 mL of DMF are added 832 mg (3.41 mmol) of 1,5-dibromo-3-methylpentane and Added 943 mg (6.82 mmol) of K 2 CO 3 and stirred overnight at 50 ° C. The reaction mixture is diluted with 50 mL EtOAc and washed three times with half saturated NaHCO 3 solution. The organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent i.vac. away.
Yield: 125 mg (13% of theory)
C 17 H 25 BrN 2 (M = 337.298)
calc .: Molpeak (M + H) + : 337/339 (Br)
Found: Molpeak (M + H) + : 337/339 (Br)

18.4d (R)-1'-(4-Iod-phenyl)-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl18.4d (R) -1 '- (4-iodo-phenyl) -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus (R)-1'-(4-Brom-phenyl)-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl (125 mg, 0.37 mmol).
Ausbeute: 110 mg (77 % d. Theorie)
C17H25IN2 (M = 384.298)
ber.: Molpeak (M+H)+: 385
gef.: Molpeak (M+H)+: 385
Retentionszeit HPLC: 4.7 min (Methode B).
Prepared according to general procedure II from (R) -1 '- (4-bromo-phenyl) -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl (125 mg, 0.37 mmol).
Yield: 110 mg (77% of theory)
C 17 H 25 IN 2 (M = 384.298)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 385
Found: Molepeak (M + H) +: 385
Retention time HPLC: 4.7 min (Method B).

18.4e (R)-1'-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl18.4e (R) -1 '- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl

Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (R)-1'-(4-Iod-phenyl)-4-methyl-[1,3']bipiperidinyl (110 mg, 0.29 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (66.8 mg, 0.31 mmol).
Ausbeute: 20.0 mg (15.0 % d. Theorie)
C30H32ClN3 (M = 470.048)
ber.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (Cl)
gef.: Molpeak (M+H)+: 4701472 (Cl)
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
Prepared according to general procedure I from (R) -1 '- (4-iodo-phenyl) -4-methyl- [1,3'] bipiperidinyl (110 mg, 0.29 mmol) and 5- (4-chloro-phenyl) 2-ethynylpyridine (66.8 mg, 0.31 mmol).
Yield: 20.0 mg (15.0% of theory)
C 30 H 32 ClN 3 (M = 470,048)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 470/472 (Cl)
Found: Molepeak (M + H) + : 4701472 (Cl)
R f value: 0.47 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1).

Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird. MCH-1 Rezeptorbindungstest Methode: MCH Bindung an hMCH-1R transfizierten Zellen Spezies: Human Testzelle: hMCH-1R stabil-transfziert in CHO/Galpha16 Zellen Resultate: IC50 Werte The following describes test methods for determining MCH receptor antagonist activity. In addition, other test methods known to those skilled in the art, for example via the inhibition of MCH receptor-mediated inhibition of cAMP production, as described by Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 and the biosensing measurement of the binding of MCH to the MCH receptor in the presence of plasmon resonance antagonistic substances, as described by Karlsson OP and Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors ", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138. Further test methods for MCH receptor antagonist activity are contained in the cited references and patent documents whose description of the test methods is hereby incorporated in this application. MCH-1 receptor binding test Method: MCH binding to hMCH-1R transfected cells Species: humanely Test cell: hMCH-1R stably transfected into CHO / Galpha16 cells results: IC50 values

Membranen aus mit humanem hMCH-1R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 × 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt.Membranes from human hMCH-1R stably transfected CHO / Galpha16 cells are resuspended by syringe (0.6 × 25 mm needle) and assay buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00, 0.1% bovine serum Albumin (protease-free), 0.021% bacitracin, 1 μg / mL aprotinin, 1 μg / mL leupeptin, and 1 μM phosphoramidone) to a concentration of 5 to 15 μg / mL.

200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 1 25I-tyrosyl melanine concentrating hormone (1 25I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zeilernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard).200 microlitres of this membrane fraction (contains 1 to 3 ug protein) for 60 minutes at room temperature with 100 pM 1 25 I-tyrosyl melanin concentrating hormone (1 25 I-MCH commercially obtainable from NEN) and increasing concentrations of the test compound in a final volume of 250 Microliter incubated. After incubation, the reaction is filtered using 0.5% PEI treated fiberglass filters (GF / B, Unifilter Packard) using a scaler. The membrane-bound radioactivity retained on the filter is then determined after addition of scintillator substance (Packard Microscint 20) in a measuring device (TopCount from Packard).

Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.The Non-specific binding is defined as bound radioactivity in the presence of 1 micromolar MCH during the incubation period.

Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle.The Analysis of the concentration-binding curve is made under the assumption a receptor binding site.

Standard:
Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 1 25I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM.
Default:
Unlabeled MCH competes with labeled 1 25 I-MCH for receptor binding with an IC50 value between 0.06 and 0.15 nM.

Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM. MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384) Spezies: Human Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/Galpha 16 Zellen Resultate:: 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10–6M) 2. Messung: pKB Wert The KD value of the radioligand is 0.156 nM. MCH-1 receptor-coupled Ca 2+ mobilization test Method: Calcium mobilization test with human MCH (FLIPR 384 ) Species: humanely Test cells: Stably-transfected CHO / Galpha 16 cells with hMCH-R1 results :: 1st measurement:% stimulation of the reference (MCH 10 -6 M) 2nd measurement: pKB value

Reagentien:

Figure 01420001
reagents:
Figure 01420001

Figure 01430001
Figure 01430001

Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L-Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 × HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384-Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: Bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1 % BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.Clonal CHO / Galpha16 hMCH-R1 cells are cultured in Ham's F12 cell culture medium (with L-glutamine; BioWhittaker; Cat. No .: BE12-615F). It contains 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glut per 500 mL amine (200 mM stock solution), 3 mL of hygromycin B (50 mg / mL in PBS) and 1.25 mL of Zeocin (100 μg / mL stock solution). One day prior to the experiment, the cells are plated on 384-well microtiter plate (black-walled with transparent bottom, manufacturer: Costar) at a density of 2500 cells per well and in the above-described medium overnight at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% relative humidity cultured. On the day of the experiment, the cells are incubated with cell culture medium to which 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid are added at 37 ° C for 45 minutes. After loading with fluorescent dye, the cells are washed four times with Hanks buffer solution (1 × HBSS, 20 mM HEPES) supplemented with 0.07% Probenicid. The test substances are diluted in Hanks buffer solution, mixed with 2.5% DMSO. The background fluorescence of unstimulated cells is measured in the presence of substance in the 384-well microtiter plate five minutes after the last wash in the FLIPR 384 device (Molecular Devices, excitation wavelength: 488 nm, emission wavelength: bandpass 510 to 570 nm). For cell stimulation, MCH is diluted in Hanks buffer with 0.1% BSA, pipetted 35 minutes after the last wash step to the 384-well cell culture plate and the MCH-stimulated fluorescence subsequently measured in the FLIPR 384 device.

Datenanalyse:Data analysis:

  • 1. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10–6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz.1st measurement: The cellular Ca 2+ mobilization is measured as the relative fluorescence minus background background and expressed as a percentage of the reference maximum signal (MCH 10 -6 M). This measurement serves to identify a possible agonistic effect of a test substance.
  • 2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10–6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis-Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve.2nd measurement: The cellular Ca 2+ mobilization is measured as the relative fluorescence minus background background and expressed as a percentage of the reference maximum signal (MCH 10 -6 M, signal normalized to 100%). The EC50 values of the MCH dose-response curve with and without test substance (defined concentration) are determined graphically by the GraphPad Prism 2.01 curve program. MCH antagonists cause a right shift of the MCH stimulation curve in the generated graph.

Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB = log(EC50(Testsubstanz+MCH)/EC50(MCH)–1)–log c(Testsubstanz) The inhibition is expressed pKB value: pKB = log (EC 50 (test substance + MCH) / EC 50 (MCH) -1) -log c (test substance)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10–10 bis 10–6 M, insbesondere von 10–10 bis 10–7 M, erhalten.The compounds according to the invention, including their salts, exhibit an MCH receptor antagonistic action in the abovementioned tests. Using the MCH-1 receptor binding assay described above, antagonist activity is obtained in a dose range of about 10 -10 to 10 -6 M, especially 10 -10 to 10 -7 M.

Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests bestimmt:

Figure 01440001
The following IC 50 values were determined using the previously described MCH-1 receptor binding assay:
Figure 01440001

Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff' eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff' auch die weiteren Wirksubstanzen.following Examples of dosage forms are described in which the term "active ingredient" is one or more compounds of the invention, including their salts means. In the case of one of the combinations described with one or more further active substances, the term "active substance" also includes the other Active substances.

Beispiel AExample A

Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg Hartgelatinekapseln 50.0 mg 71.0 mg Capsules for powder inhalation with 1 mg active ingredient Composition: 1 capsule for powder inhalation contains: active substance 1.0 mg lactose 20.0 mg Hard gelatin capsules 50.0 mg 71.0 mg

Herstellungsverfahren:Production method:

Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.Of the Active ingredient will be on the for Inhalativa required grain size ground. The ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.

Beispiel BExample B

Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg Wasser gereinigt ad 15.0 μl Inhalation solution for Respimat ® with 1 mg active ingredient Composition: 1 hub contains: active substance 1.0 mg benzalkonium chloride 0.002 mg disodium edetate 0.0075 mg Water cleaned ad 15.0 μl

Herstellungsverfahren:Production method:

Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Kartuschen abgefüllt.The active ingredient and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat ® cartridges.

Beispiel CExample C

Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält: Wirkstoff 0,1 g Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g Wasser gereinigt ad 20.0 ml Inhalation solution for nebulizers with 1 mg active ingredient Composition: 1 vial contains: active substance 0.1 g sodium chloride 0.18 g benzalkonium chloride 0.002 g Water cleaned ad 20.0 ml

Herstellungsverfahren:Production method:

Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.agent Sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.

Beispiel DExample D

Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0,1 % Treibgas ad 50.0 μl Propellant gas metered dose inhaler with 1 mg active ingredient 1 hub contains: active substance 1.0 mg lecithin 0.1% Propellant ad 50.0 μl

Herstellungsverfahren:Production method:

Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.Of the Micronized drug is in the mixture of lecithin and propellant homogeneously suspended. The suspension is in a pressure vessel with Dispensed filling valve.

Beispiel EExample E

Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: Wirkstoff 1.0 mg Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Nasal spray with 1 mg active ingredient Composition: active substance 1.0 mg sodium chloride 0.9 mg benzalkonium chloride 0.025 mg

Dinatriumedetatdisodium edetate 0.05 mg00:05 mg Wasser gereinigt adwater cleaned ad 0.1 ml0.1 ml

Herstellungsverfahren:Production method:

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.Of the Active ingredient and the excipients are dissolved in water and in a corresponding container bottled.

Beispiel FExample F

Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanzpro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Injection solution with 5 mg of active substance per 5 ml of composition: active substance 5 mg glucose 250 mg Human serum albumin 10 mg glycofurol 250 mg Water for injections ad 5 ml

Herstellung:production:

Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.glycofurol and glucose in water for Dissolve injections (Wfl); Human serum albumin release; Active ingredient with heating dissolve; fill with Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.

Beispiel GExample G

Iniektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4·2H2O 2 mg Natriumchlorid 180 mg Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml Injection solution with 100 mg active substance per 20 ml Composition: active substance 100 mg Monopotassium dihydrogenphosphate = KH 2 PO 4 12 mg Disodium hydrogen phosphate = Na 2 HPO 4 .2H 2 O 2 mg sodium chloride 180 mg Human serum albumin 50 mg Polysorbate 80 20 mg Water for injections ad 20 ml

Herstellung:production:

Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.polysorbate 80, sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for Injection (Wfl) dissolve; Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; with Wfl on batch volume fill up; fill in ampoules.

Beispiel HExample H

Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg Lyophilisate with 10 mg active substance Composition: active substance 10 mg mannitol 300 mg Human serum albumin 20 mg

Herstellung:production:

Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen. Lösungsmittel für Lyophilisat: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml Dissolve mannitol in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; to fill in vials; freeze-dry. Solvent for lyophilisate: Polysorbate 80 = Tween 80 20 mg mannitol 200 mg Water for injections ad 10 ml

Herstellung:production:

Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.polysorbate 80 and mannitol in water for Injection (Wfl) dissolve; fill in ampoules.

Beispiel IExample I

Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mg Povidon K25 18 mg Tablets containing 20 mg of active substance Composition: active substance 20 mg lactose 120 mg corn starch 40 mg magnesium stearate 2 mg Povidone K25 18 mg

Herstellung:production:

Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.Active substance, Lactose and corn starch mix homogeneously; with a watery solution granulate of povidone; mix with magnesium stearate; on a Press off tablet press; Tablet weight 200 mg.

Beispiel JExample J

Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Maisstärke 80 mg Kieselsäure. hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg Capsules with 20 mg active substance Composition: active substance 20 mg corn starch 80 mg Silica. highly dispersed 5 mg magnesium stearate 2.5 mg

Herstellung:production:

Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grösse 3 abfüllen.Active substance, corn starch and silica mix homogeneously; mix with magnesium stearate; Mix on one capsule in hard gelatin capsules size 3 fill.

Beispiel KExample K

Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg Suppository with 50 mg active substance Composition: active substance 50 mg Hard fat (Adeps solidus) qs ad 1700 mg

Herstellung:production:

Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.hard fat at about 38 ° C melt; homogeneously disperse the ground active substance in the molten hard fat; after cooling to about 35 ° C in pre-cooled Pour out molds.

Beispiel LExample L

Iniektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml Injection solution with 10 mg of active substance per 1 ml of composition: active substance 10 mg mannitol 50 mg Human serum albumin 10 mg Water for injections ad 1 ml

Herstellung:production:

Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.mannitol in water for Dissolve injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; With Fill Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.

Claims (27)

Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure 01510001
in der R1, R2 bedeuten unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierten Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder R1 und R2 bilden eine C3-8-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppen durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO, -(SO2)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- ersetzt sein kann, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy – über eine Einfach- oder Doppelbindung, – über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, – über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder – über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt; X eine C1-6-Alkylen-Brücke, die einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cyano, CF3, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-4-Alkoxy aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder eine C2-4-Alkylenoxy- oder C2-4-Alkylenimino-Brücke, wobei die Imino-Gruppe durch eine C1-4-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und bei denen die Alkylen-Einheit einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl und C3-6-Cycloalkyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl- oder Cyclo-C4-6-alkylenimino-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder eine C3-6-Alkenylen- oder C3-6-Alkinylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, CF3, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl und C2-4-Cycloalkyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl- oder C5-7-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, und W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine C1-2-Alkylen-Brücke, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C1-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an eine oder mehrere NH-Gruppen mit R2 1 substituiert sein können, B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1_3-alkenyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen – eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, – eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, – eine Phenyl-Gruppe, – eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, – eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, – eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (C1-4-alkyl)-imino-, Methylen-, (C1-4-Alkyl)-methylen- oder Di-(C1-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R2 1 substituiert sein können, R11 Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, Cyano, R16R17N-, R1 8R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl ein oder mehrfach substituiert sein können; R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, R14 Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-, R15-CO-O-, R16R17N-, R1 8R19N-CO-, R15-O-C1-3-alkyl , R15-O-CO-C1-3-alkyl, R15-SO2-NH-, R15-O-CO-NH-C1-3-alkyl-, R15-SO2-NH-C1-3-alkyl-, R15-CO-C1-3-alkyl-, R15-CO-O-C1-3-alkyl-, R16R17N-C1_3-alkyl-, R1 8R19N-CO-C1-3-alkyl- oder Cy-C1-3-alkyl-, R15 H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C1-3-alkyl, R16 H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C4-7-Cycloalkenyl, C4-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Amino-C2-6-alkyl, C1-4-Alkyl-amino-C2-6-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl oder Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl-, R17 eine der für R1 6 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyl, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl oder N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N(-C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl; R18, R19 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl, R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, R22-C1-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen, R21 C1-4-Alkyl, ω-Hydroxy-C2-6-alkyl, ω-C1-4-Alkoxy-C2-6-alkyl, ω-C1-4-Alkyl-amino-C2-6-alkyl, ω-Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl, ω-Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C1-4-Alkylaminosulfonyl, Di-C1-4-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C3-6-alkylen-imino-sulfonyl, R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkoxy, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C1-4-Alkoxy-N=HC-, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Carboxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-sulfonyl, C1-4-Alkyl-sulfinyl, C1-4-Alkyl-sulfonylamino, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)-amino, C1-4-Alkyl-carbonyl-amino, Cyclo-C3-6-alkylenimino, Phenyl-C1-3-alkylamino, N-(C1-4-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C2-3-alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1-Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder C1-4-Alkylaminocarbonylamino bedeuten, wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, Z, R13 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, wobei folgende Verbindungen nicht mit umfasst sind: (1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-dimethyl-amin, 5'-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl, 1'-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-[1,3']bipyrrolidinyl, {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-(2-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-methyl-2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-yl)-phenylethinyl]-pyridin, 5-(4-Ghlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}-pyridin, (1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-4-methylpiperidin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(2-methyl-2-piperidin-1-yl-propoxy)-phenylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohexyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohex-1-enyl]phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopent-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopentyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-inyl)-phenylethinyl]-pyridin.
Alkyne compounds of general formula I.
Figure 01510001
in the R 1 , R 2 independently of one another are H, C 1-8 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl or a phenyl or pyridinyl radical which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals R 20 and / or monosubstituted or nitro-substituted in which the alkyl or cycloalkyl group may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals R 11 , and in which a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group is replaced by -O- , -S- or -NR 13 - may be replaced, or R 1 and R 2 form a C 3-8 alkylene bridge, in which one not adjacent to the N atom of the R 1 R 2 N group -CH 2 groups by -CH = N-, -CH = CH-, -O-, -S-, -SO, - (SO 2 ) -, -CO-, -C (= CH 2 ) - or -NR 13 - may be replaced, wherein in the above-defined alkylene bridge one or more H atoms may be replaced by identical or different radicals R 14 , and wherein the previously defined alkylene bridge with one or two identical or different carbo- or heteroc yclischen groups Cy may be substituted such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy - via a single or double bond, - via a common carbon atom to form a spirocyclic ring system, - via two common, adjacent C and / or N atoms to form a fused bicyclic ring system or - over three or more C and / or N atoms takes place to form a bridged ring system; X is a C 1-6 -alkylene bridge which has one or more substituents independently selected from fluorine, chlorine, hydroxyl, cyano, CF 3 , C 1-4 -alkyl, hydroxy-C 1-4 -alkyl, C 3- 6 -cycloalkyl and C 1-4 alkoxy, wherein two alkyl substituents may be connected together to form a C 3-7 cycloalkyl group NEN, or a C 2-4 alkyleneoxy or C 2-4 alkyleneimino bridge, wherein the imino group may be substituted by a C 1-4 alkyl group, and in which the alkylene moiety one or more Substituents independently selected from fluorine, chlorine, CF 3 , hydroxy-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, wherein two alkyl groups to form a C 3-7 cycloalkyl or cyclo-C 4-6 -alkyleneimino group, or a C 3-6 alkenylene or C 3-6 -alkynylene bridge which is unsubstituted or one or more substituents independently selected from fluorine, CF 3 , hydroxy-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl and C 2-4 -cycloalkyl, where two alkyl substituents form a C 3-7 -cycloalkyl- or C 5-7 -cycloalkenyl- Group can be connected to each other, and W, Z independently of one another a single bond or a C 1-2 alkylene bridge, wherein two adjacent carbon atoms with an addi cozy C 1-4 -alkylene bridge may be connected to each other, and where one or two C atoms 1-3 alkyl radicals may be substituted independently with one or two identical or different C, with two alkyl radicals forming a carbocyclic Rings may be connected to each other, and Y, A are independently selected from the group of bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydro -isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromen-4-onyl, thienyl, furanyl, benzothienyl or benzofuranyl, wherein said cyclic groups one or more times at one or more carbon atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro, and / or to one or more NH groups with R 2 1 B is one of the meanings given for Y, A or C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkenyl, C 1-6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 5-7 -cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1 _ 3 alkenyl or C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkynyl-, in which one or more carbon atoms independently of one another or more times with halogen and / or simply with hydroxy or cyano and / or cyclic groups mono- or polysubstituted by identical or different radicals R 20 Cy, a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings - a saturated 3- to 7-membered carbocyclic group, - an unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, - a saturated 4- to 7-membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having an N, O or S atom as heteroatom, - a saturated or unsaturated 5- to 7-membered h eterocyclic group having two or more N atoms or having one or two N atoms and one O or S atom as heteroatoms, - an aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group having one or more identical or different heteroatoms selected from N , O and / or S, wherein the above-mentioned saturated 6- or 7-membered groups also as bridged ring systems with an imino, (C 1-4 alkyl) imino, methylene, (C 1-4 alkyl ) -methylene or di (C 1-4 alkyl) methylene bridge, and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , in the case a phenyl group may also be additionally substituted with nitro, and / or one or more NH groups may be substituted by R 2 1 , R 11 is halogen, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-O-, cyano, R 16 R 17 N-, R 1 8 R 19 N-CO- or Cy, wherein, in the above-specified groups one or more C atoms independently of one another by substituents selected from halogen, OH, CN, CF 3 , C 1-3 alkyl, hydroxy-C 1-3 alkyl may be monosubstituted or polysubstituted; R 13 is one of the meanings given for R 17 , R 14 is halogen, cyano, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO- , R 15 -CO-, R 15 -CO-O-, R 16 R 17 N-, R 1 8 R 19 N-CO-, R 15 -O-C 1-3 alkyl, R 15 -O-CO-C 1-3 alkyl, R 15 -SO 2 -NH-, R 15 -O-CO-NH-C 1-3 alkyl, R 15 -SO 2 -NH-C 1-3 alkyl, R 15 -CO-C 1-3 -alkyl-, R 15 -CO-OC 1-3 alkyl, R 16 R 17 NC 1 _ 3 alkyl, R 1 8 R 19 N-CO-C 1-3 - alkyl or cy-C 1-3 alkyl, R 15 H, C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, phenyl, phenyl-C 1-3 alkyl, pyridinyl or pyridinyl C 1-3 alkyl, R 16 H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, C 4-7- Cycloalkenyl, C 4-7 -cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl, ω-hydroxy-C 2-3 -alkyl, ω- (C 1-4 -alkoxy) C 2-3 -alkyl, amino C 2-6 alkyl, C 1-4 alkylamino C 2-6 alkyl, di (C 1-4 alkyl) amino C 2-6 alkyl or cyclo C 3-6 -alkyleneimino-C 2-6 -alkyl-, R 17 is one of the meanings given for R 1 6 or phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridi nyl, C 1-4 alkylcarbonyl, HydroxycarbonylC 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonylC 1-3 alkyl, C 1-4 alkylcarbonylaminoC 2-3 alkyl, N- (C 1 4- alkylcarbonyl) -N- (C 1-4 alkyl) -amino-C 2-3 -alkyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, C 1-4 -alkylsulfonylamino-C 2-3 -alkyl or N- ( C 1-4 alkylsulfonyl) -N (C 1-4 alkyl) amino C 2-3 alkyl; R 18 , R 19 independently of one another are H or C 1-6 -alkyl, R 20 is halogen, hydroxyl, cyano, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-7 - Cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl, R 22 -C 1-3 -alkyl or one of the meanings given for R 22 , R 21 C 1-4 - Alkyl, ω-hydroxy-C 2-6 -alkyl, ω-C 1-4 -alkoxy-C 2-6 -alkyl, ω-C 1-4 -alkyl-amino-C 2-6 -alkyl, ω-di - (C 1-4 alkyl) amino C 2-6 alkyl, ω-cyclo C 3-6 alkylene-C 2-6 alkyl, phenyl, phenyl C 1-3 alkyl, C 1 -4- alkylcarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-4 -alkylaminosulfonyl, di-C 1-4 -alkylaminosulfonyl or cyclo-C 3-6 -alkylene-imino- sulfonyl, R 22 is pyridinyl, phenyl, phenylC 1-3 -alkoxy, cycloC 3-6 -alkyleneimino-C 2-4 -alkoxy, OHC-, HO-N = HC-, C 1-4 -alkoxy -N = HC-, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkylthio, carboxy, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, di (C 1 4- alkyl) -aminocarbonyl, cyclo-C 3-6 -alkyl-amino-carbonyl- , Cyclo-C 3-6 -alkylenimino-carbonyl, phenylaminocarbonyl, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 2-4 -alkylaminocarbonyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, C 1-4 -alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonylamino, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, C 1-4 alkylcarbonylamino, cycloC 3-6 alkyleneimino , Phenyl-C 1-3 -alkylamino, N- (C 1-4 -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino, acetylamino, propionylamino, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino, phenylcarbonylmethylamino, hydroxy-C 2-3 -alkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl) carbonyl, (1-pyrrolidinyl) carbonyl, (1-piperidinyl) carbonyl, (hexahydro-1-azepinyl) carbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl, methylenedioxy, aminocarbonylamino or C 1-4 Alkylaminocarbonylamino mean, wherein in the aforementioned groups and radicals, in particular in W, Z, R 13 to R 22 , in each case one or more C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C atoms independently additionally simply with Cl or Br and / or in each case one or more independently of one another, one, two or three substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, cyano, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxyl and , Amino, C 1-3 alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, aminoC 1-3 alkyl, C 1 3 -alkylamino-C 1-3 -alkyl- and di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl- and / or may be monosubstituted by nitro, and the H-atom an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom can be replaced in each case by an in-vivo cleavable radical, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, mixtures thereof and their salts, the following compounds are not included: 1- {5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl) -dimethyl-amine, 5 '- [5- (4- Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl, 1' - {5- [5- 4-chloro -phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} - [1,3 '] bipyrrolidinyl, {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridine-2 -yl} - (2-pyrrolidin-1-yl-propyl) -amine, 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (1-methyl-2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenylethynyl ] -pyridine, 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-yl) -phenylethynyl] -pyridine, 5- (4-chlorophenyl) - 2- {4- [2- (4-Methyl-piperidin-1-yl) -propoxy] -phenylethynyl} -pyridine, (1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl ] -pyridin-2-yl} -pyrrolidin-3-yl) -4-methylpiperidine, 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (2-methyl-2-piperidin-1-yl-propoxy) -phenylethynyl] -pyridine, 5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methylpiperidin-1-yl) -cyclohexyl] -phenylethynyl} -pyridine, 5- (4-chloro -phenyl) -2- {4- [3- (4-methylpiperidin-1-yl) cyclohex-1-enyl] phenylethynyl} pyridine, 5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methylpiperidin-1-yl) cyclopent-1-enyl] -phenylethynyl} -pyridine, 5- (4-chloro-phenyl) -2- {4- [3- (4-methyl- piperidin-1-yl) -cyclopentyl] -phenylethynyl} -pyridine, 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (3-pyrrolidin-1-yl] propenyl) -phenylethynyl] -pyridine, 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4- (3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-ynyl) -phenylethynyl] -pyridine.
Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-6-Alkyl, C1-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-C1-3-alkyl-, Hydroxy-C2-4-alkyl-, ω-NC-C2-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkyl-, Hydroxy-C1-4-akoxy-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-C2-4-alkyl-, Carboxyl-C2-4-alkyl-,Amino-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C2-4-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C1-4-alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-pyrrolidinyl-C1-3-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C1-4-Alkyl)-piperidin-3-yl, N-(C1-4-Alkyl)-piperidin-4-yl, Piperidinyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-piperidinyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-C1-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C1-3-Alkyl oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridyl-Rest ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein kann, und der Rest R20 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen.Alkyn compounds according to claim 1, characterized in that the radicals R 1 , R 2 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 1-5 alkenyl, C 3-5 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, hydroxyC 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkylC 1-3 alkyl, (hydroxyC 3-7 cycloalkyl) C 1-3 alkyl, Hydroxy C 2-4 alkyl, ω-NC-C 2-3 alkyl, C 1-4 alkoxy C 2-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkoxy C 2-4 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonyl C 2-4 alkyl, carboxyl C 2-4 alkyl, amino C 2-4 alkyl, C 1-4 alkyl amino C 2-4 alkyl, di (C 1-4 alkyl) amino C 2-4 alkyl, cyclo C 3-6 alkyleneimino C 2-4 alkyl, pyrrolidine-3- yl, N- (C 1-4 alkyl) pyrrolidin-3-yl, pyrrolidinyl C 1-3 alkyl, N- (C 1-4 alkyl) pyrrolidinyl C 1-3 alkyl, piperidine 3-yl, piperidin-4-yl, N- (C 1-4 -alkyl) -piperidin-3-yl, N- (C 1-4 -alkyl) -piperidin-4-yl, piperidinyl-C 1 3- alkyl, N- (C 1-4 alkyl) piperidinyl C 1-3 alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, phenyl, phenylC 1-3 alkyl, P yridyl or pyridyl-C 1-3 -alkyl, where in the groups and radicals specified above, one or more C atoms independently of one another or more times with F, C 1-3 -alkyl or hydroxy-C 1-3 -alkyl , and / or one or two C atoms independently of one another may be substituted by Cl, Br, OH, CF 3 or CN, and where the phenyl or pyridyl radical is mono- or polysubstituted by identical or different radicals R 20 , im If a phenyl group is also additionally simple with nitro, be substituted can, and the radical R 20 have the meaning given in claim 1. Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, und Morpholin, wobei ein- oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und/oder wobei die angegebenen heterocyclischen Gruppen mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein können, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy – über eine Einfach- oder Doppelbindung, – über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, – über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder – über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt; und die Reste R13, R14 und die Gruppe Cy wie in Anspruch 1 definiert sind.Alkyne compounds according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 together with the N-atom to which they are attached form a heterocyclic group which is selected from the meanings pyrrolidine, piperidine, piperazine, wherein the free imine Substituted with R 13 , and morpholine, wherein one or more H atoms may be replaced by identical or different radicals R 14 , and / or wherein the specified heterocyclic groups having one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy can be substituted such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy - via a single or double bond, - via a common carbon atom to form a spirocyclic ring system, - via two common, adjacent C and / or N- Atoms to form a fused bicyclic ring system or - over three or more C and / or N atoms to form a bridged Ringsyst ems takes place; and the radicals R 13 , R 14 and the group Cy are as defined in claim 1. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Propylen-Brücke bedeutet, die 1, 2, 3 oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder eine Ethoxy- oder eine Ethylenimino-Brücke, bei der die Imino-Gruppe durch C1-4-Alkyl substituiert sein kann, bedeutet, die 1, 2, 3 oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-6- Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe mit einer Imino-Gruppe verbunden ist auch unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder eine -CH2-CH=CH- oder -CH2-C≡C-Brücke bedeutet, die unsubstituiert ist oder 1, 2, 3 oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that X represents a propylene bridge which has 1, 2, 3 or more identical or different substituents selected from fluorine, chlorine, hydroxyl, C 1-3 -alkyl and cyclopropyl wherein two alkyl substituents may be linked together to form a C 3-7 cycloalkyl group, or an ethoxy or an ethyleneimino bridge in which the imino group may be substituted by C 1-4 alkyl, which has 1, 2, 3 or more identical or different substituents selected from fluorine, chlorine, C 1-3 -alkyl and cyclopropyl, where two alkyl groups to form a C 3-6 - cycloalkyl group or if an alkyl Group connected to an imino group may also be linked together to form a pyrrolidine or piperidine group, or a -CH 2 -CH = CH- or -CH 2 -C≡C-bridge, which is unsubstituted or 1, 2, 3 or more Substituents selected from fluorine, chlorine, C 1-3 alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents may be connected together to form a C 3-6 cycloalkyl group. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der voherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Einfachbindung oder Ethylen bedeutet und W eine Einfachbindung bedeutet.Alkyne compounds according to one or more of the previous Claims, characterized in that Z is a single bond or ethylene and W means a single bond. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder mehreren Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R2 1 substituiert sein können, wobei R20 und R2 1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group Y is selected from the group of bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl , Dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromen-4-onyl, benzothienyl, or benzofuranyl, where the abovementioned cyclic groups are mono- or polysubstituted by one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring may also be additionally substituted simply with nitro, and / or to one or more N atoms with R 2 1 , wherein R 20 and R 2 1 have the meanings given in claim 1. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und R20 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung aufweist.Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group A is selected from the group of bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, the one or more times to one or more carbon atoms with identical or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring may also be additionally substituted with nitro, and R 20 has the meaning given in claim 1. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe B aus Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl ausgewählt ist, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und R20 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist.Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group B is selected from phenyl, cyclohexenyl, pyridyl, thienyl and furanyl, where the abovementioned cyclic groups are mono- or polysubstituted by one or more C atoms or different radicals R 20 , in the case of a phenyl group may also be additionally substituted with nitro, and R 20 has the meanings given in claim 1. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Bedeutung ausgewählt aus
Figure 01610001
Figure 01620001
besitzt, und A eine Bedeutung ausgewählt aus
Figure 01620002
B Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl, vorzugsweise Phenyl bedeutet, wobei Y und A unsubstituiert oder einfach mit R20 substituiert sind, und B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander mit R20 substituiert ist, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann, und worin R20 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.
Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that Y is selected from
Figure 01610001
Figure 01620001
owns, and A has selected a meaning
Figure 01620002
B is phenyl, cyclohexenyl, pyridyl, thienyl and furanyl, preferably phenyl, where Y and A are unsubstituted or monosubstituted by R 20 , and B is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another with R 20 , in the case of In addition, phenyl rings may additionally be substituted by nitro, and R 20 has the meaning given in claim 1.
Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R20 F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Amino, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy bedeutet, wobei mehrfach vorkommende Substituenten R20 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können.Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that R 20 is F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, amino, acetyl, methoxy , Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or iso-propoxy, where multiple occurring substituents R 20 may have the same or different meanings. Physiologisch verträgliche Salze der Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10.Physiologically acceptable salts of the alkyne compounds according to one or more of claims 1 to 10. Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.Composition containing at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 next to optionally one or more physiologically acceptable Excipients. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.Medicament containing at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 next to optionally one or more inert carriers and / or diluents. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.Use of at least one alkyne compound according to one or more of the claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for influencing the eating behavior of a mammal. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Reduzierung des Körpergewichts und/oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers.Use of at least one alkyne compound according to one or more of the claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for reduction of body weight and / or for preventing an increase in body weight of a mammal. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität.Use of at least one alkyne compound according to one or more of the claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the preparation a drug with MCH receptor antagonistic activity. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH are in a different causal relationship, is appropriate. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.Use of at least one alkyne compound according to one or more of the claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the preparation a drug which is used for prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, especially obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia, Anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia, is appropriate. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.Use of at least one alkyne compound according to one or more of the claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the preparation a drug which is used for prophylaxis and / or treatment obesity-related diseases and / or disorders, especially diabetes, especially type II diabetes, diabetic Complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic Nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, Encephalorrhagia, heart failure, cardiovascular disease, in particular Atherosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis is. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligner Mastocytose, systemischer Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.Use of at least one alkyne compound according to one or more of the claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the preparation a drug which is used for prophylaxis and / or treatment of hyperlipidemia, Cellulite, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, Depression, anxiety, Sleep disorders, Reproductive disorders, sexual disorders, Memory disorders, Epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders is suitable. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, geeignet ist.Use of at least one alkyne compound according to one or more of the claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the preparation a drug which is used for prophylaxis and / or treatment of micturition, such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, Nocturia, enuresis, is appropriate. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 12, 13 und 16 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.Process for the preparation of a composition or a drug according to one or more of the claims 12, 13 and 16 to 21, characterized in that non-chemical Make at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a Salt according to claim 11 in one or more inert carriers and / or diluents is incorporated. Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder den Salzen gemäß Anspruch 11 ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.Medicaments containing a first active ingredient, from the alkyne compounds according to one or more of claims 1 to 10 and / or the salts according to claim 11 selected is as well a second active ingredient selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes, drugs for the treatment of diabetic complications, agents for treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension, agents for the treatment of Hyperlipidemia, including Atherosclerosis, agents for the treatment of arthritis, drugs for the treatment of anxiety and drugs for the treatment of depression, besides possibly one or more inert carriers and / or diluents. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5 R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (A.5) wobei in den Formeln A.1, A.2, A.3, A.4 und A.5 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1 HO-X-Y-Hal (A.1)worin Hal Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Brom oder Iod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2 H-C≡C-W-A-B (A.2)in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel A.3 HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3)mit Methansulfonsäurechlorid (MsCl) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird, MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4)das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.Process for the preparation of alkyne compounds of the formula A.5 R 1 R 2 NXYC≡CWAB (A.5 ) wherein in the formulas A.1, A.2, A.3, A.4 and A.5 R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have one of the meanings given in claims 1 to 10 in which a halogen compound of the formula A.1 HO-XY-Hal (A.1) wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula A.2 HC≡CWAB (A.2) in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and the resulting compound of formula A.3 HO-XYC≡CWAB (A.3) is reacted with methanesulfonyl chloride (MsCl) to methanesulfonate derivative A.4, MsO-XYC≡CWAB (A.4) which is further reacted with an amine of the formula H-NR 1 R 2 to the final product A.5. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel B.5 R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.5)wobei in den Formeln B.1, B.2, B.3, B.4 und B.5 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1 Hal-A-B (B.1)worin Hal Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Brom oder Iod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2 HO-X-Y-Z-C≡C-H (B.2)in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel B.3 HO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.3)mit Methansulfonsäurechlorid (MsCl) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird, MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.4)das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird.Process for the preparation of alkyne compounds of formula B.5 R 1 R 2 NXYZC≡CAB (B.5) where in the formulas B.1, B.2, B.3, B.4 and B.5 R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings indicated in claims 1 to 10, in which a halogen compound of the formula B.1 Hal-AB (B.1) wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula B.2 HO-XYZC≡CH (B.2) in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and the resulting compound of formula B.3 HO-XYZC≡CAB (B.3) with methanesulfonyl chloride (MsCl) is converted to the methanesulfonate derivative B.4, MsO-XYZC≡CAB (B.4) which is further reacted with an amine of formula H-NR 1 R 2 to give the final product B.5. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel C.3 R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (C.3)wobei in den Formeln C.1, C.2 und C.3 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1 R1R2N-X-Y-Hal (C.1)worin Hal Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Brom oder Iod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2 H-C≡C-W-A-B (C.2)in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.Process for the preparation of alkyne compounds of the formula C.3 R 1 R 2 NXYC≡CWAB (C.3) where in the formulas C.1, C.2 and C.3 R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have one of the meanings given in claims 1 to 10, in which a halogen compound of the formula C. 1 R 1 R 2 NXY-Hal (C.1) wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula C.2 HC≡CWAB (C.2) in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to the final product C.3 is further reacted. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel D.3 R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (D.3)wobei in den Formeln D.1, D.2 und D.3 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2 Hal-A-B (D.2) worin Hal Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Brom oder Iod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1 R1R2N-X-Y-Z-C≡C-H (D.1)in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird.Process for the preparation of alkyne compounds of the formula D.3 R 1 R 2 NXYZC≡CAB (D.3) where in the formulas D.1, D.2 and D.3 R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given in claims 1 to 10, in which a halogen compound of formula D. 2 Hal-AB (D.2) wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula D.1 R 1 R 2 NXYZC≡CH (D.1) in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to the final product D.3 is reacted.
DE102004017930A 2004-04-14 2004-04-14 New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds Withdrawn DE102004017930A1 (en)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004017930A DE102004017930A1 (en) 2004-04-14 2004-04-14 New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
CA002558755A CA2558755A1 (en) 2004-04-14 2005-04-08 Novel alkyne compounds having an mch-antagonistic effect, and medicaments containing said compounds
PCT/EP2005/003686 WO2005103032A2 (en) 2004-04-14 2005-04-08 Novel alkyne compounds having an mch-antagonistic effect, and medicaments containing said compounds
JP2007507709A JP2007532596A (en) 2004-04-14 2005-04-08 Novel alkyne compound having MCH antagonistic effect and drug containing said compound
EP05732062A EP1737824A2 (en) 2004-04-14 2005-04-08 Novel alkyne compounds having an mch-antagonistic effect, and medicaments containing said compounds
UY28852A UY28852A1 (en) 2004-04-14 2005-04-12 NEW COMPOUNDS WITH ALQUINO STRUCTURE WITH MCH ANTAGONIST ACTION AND MEDICINES CONTAINING THESE COMPOUNDS
PE2005000401A PE20060254A1 (en) 2004-04-14 2005-04-12 NEW COMPOUNDS WITH ALKINE STRUCTURE WITH ACTION OF MCH ANTAGONISTS AND DRUGS CONTAINING THESE COMPOUNDS
ARP050101439A AR048691A1 (en) 2004-04-14 2005-04-13 COMPOUNDS WITH ALQUINO STRUCTURE WITH MCH ANTAGONIST ACTION AND MEDICINES CONTAINING THESE COMPOUNDS
US11/105,010 US20050245529A1 (en) 2004-04-14 2005-04-13 Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
TW094111701A TW200538102A (en) 2004-04-14 2005-04-13 New alkyne compounds with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004017930A DE102004017930A1 (en) 2004-04-14 2004-04-14 New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102004017930A1 true DE102004017930A1 (en) 2005-11-03

Family

ID=34964523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102004017930A Withdrawn DE102004017930A1 (en) 2004-04-14 2004-04-14 New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1737824A2 (en)
JP (1) JP2007532596A (en)
AR (1) AR048691A1 (en)
CA (1) CA2558755A1 (en)
DE (1) DE102004017930A1 (en)
PE (1) PE20060254A1 (en)
TW (1) TW200538102A (en)
UY (1) UY28852A1 (en)
WO (1) WO2005103032A2 (en)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017935A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
SG173312A1 (en) 2006-06-23 2011-08-29 Abbott Lab Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
AU2007287601B2 (en) 2006-08-25 2012-12-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridone derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CL2007003580A1 (en) 2006-12-11 2009-03-27 Boehringer Ingelheim Int Pyridazine derived compounds, mch antagonists; pharmaceutical composition comprising said compound; preparation procedure; and use of the compound in the treatment of metabolic disorders and / or eating disorders such as obesity, bulimia, anorexia, hyperphagia, diabetes.
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
US20130143869A1 (en) * 2010-07-16 2013-06-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Use of a cationic amphiphilic drug for the preparation of a formulation for the reduction of subcutaneous adipose tissue
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US8633182B2 (en) 2012-05-30 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids
AR097617A1 (en) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd ANTIBACTERIAL DERIVATIVES OF 2H-INDAZOL
CA2933604A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial 1h-indazole and 1h-indole derivatives
AR099612A1 (en) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd ANTIBACTERIAL DERIVATIVES OF 1,2-DIHIDRO-3H-PIRROLO [1,2-C] IMIDAZOL-3-ONA
US10538490B2 (en) 2016-10-25 2020-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10125101B2 (en) 2016-11-28 2018-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10603317B2 (en) 2017-01-26 2020-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10793530B2 (en) 2017-01-26 2020-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10913720B2 (en) 2017-01-26 2021-02-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzyloxypyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN110214135B (en) 2017-01-26 2023-02-21 勃林格殷格翰国际有限公司 Indanyl amino pyrazinyl cyclopropane carboxylic acid, pharmaceutical composition and application thereof
WO2018138027A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceuticalcompositions and uses thereof
DK3790870T3 (en) 2018-05-11 2023-05-08 Dizal Jiangsu Pharmaceutical Co Ltd CYCLOPENTANE COMPOUNDS

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5856510A (en) * 1996-12-16 1999-01-05 Allelix Biopharmaceuticals Inc. 5-alkenyl and 5-alkynyl indole compounds
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO2001021577A2 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
DK1285651T3 (en) * 2000-04-28 2010-12-13 Takeda Pharmaceutical Melanin-concentrating hormone antagonists
JP2004516239A (en) * 2000-07-06 2004-06-03 ニューロジェン コーポレイション Melanin-concentrating hormone receptor ligand
JP2002167382A (en) * 2000-07-13 2002-06-11 Sankyo Co Ltd Amino alcohol derivative
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
JO2311B1 (en) * 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyne-aryl phosphodiesterase-4 inhibitors
DE10250708A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
DE102004017935A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005103032A2 (en) 2005-11-03
EP1737824A2 (en) 2007-01-03
AR048691A1 (en) 2006-05-17
WO2005103032A3 (en) 2006-02-02
JP2007532596A (en) 2007-11-15
PE20060254A1 (en) 2006-03-31
UY28852A1 (en) 2005-11-30
TW200538102A (en) 2005-12-01
CA2558755A1 (en) 2005-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1737824A2 (en) Novel alkyne compounds having an mch-antagonistic effect, and medicaments containing said compounds
DE10250708A1 (en) New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
EP1558567B1 (en) Novel amide compounds with mch antagonistic effect and medicaments comprising said compounds
WO2005103002A2 (en) Novel alkyne compounds with an mch-antagonistic action and medicaments comprising said compounds
US20070111981A1 (en) New (hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10238865A1 (en) New carboxamides are melanin-concentrating hormone receptor antagonists, useful for treating e.g. metabolic diseases, diabetes, eating disorders, cardiovascular disease, emotional disorders, reproductive and memory disorders
US20120010185A1 (en) New pyridone derivates with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2005103029A1 (en) Novel alkyne compounds having an mch-antagonistic effect and medicaments containing said compounds
US20050245529A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7605176B2 (en) β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
US20040152742A1 (en) Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
EP1730130A1 (en) Beta-ketoamide compounds having an mch-antagonistic effect and medicaments containing said compounds
WO2005103031A1 (en) Novel alkyne compounds with an mch-antagonistic action and medicaments containing said compounds
DE10360745A1 (en) New amide compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
WO2005100285A2 (en) Novel alkyne compounds exhibiting an mch antagonistic effect and drugs containing said compounds
US20050267120A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7524862B2 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US20050239826A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee