DE60026822T2 - -g(v)-carboxyaryl substituierte diphenyl harnstoffe als raf kinase inhibitoren - Google Patents

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Jacques Orange DUMAS
Uday Hamden KHIRE
B. Timothy LOWINGER
J. William Guilford SCOTT
A. Roger Madison SMITH
E. Jill Hamden WOOD
Mary-Katherine Hamden MONAHAN
Reina Hamden NATERO
Joel Milford RENICK
N. Robert North Haven SIBLEY
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    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Description

  • Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Gruppe von Arylharnstoffen zur Behandlung von raf-vermittelten Krankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Herstellung von Medikamenten für eine solche Therapie.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das p21ras-Oncogen ist ein Hauptbeiträger zur Entwicklung und Progression humaner solider Krebse und ist in 30 % aller humaner Krebse mutiert (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165–74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682–9). In seiner normalen, nichtmutierten Form ist das ras-Protein ein Schlüsselelement der Signaltransduktionskaskade, die durch Wachstumsfaktorrezeptoren in nahezu allen Geweben gelenkt wird (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279–83). Biochemisch ist ras ein Guaninnukleotidbindungsprotein und Cyclisieren zwischen einer GTP-gebundenen aktivierten und einer GDP-gebundenen ruhenden Form wird strikt kontrolliert durch endogene GTPase-Aktivität von ras und andere regulatorische Proteine. In den ras-Mutanten in Krebszellen wird die endogene GTPase-Aktivität abgeschwächt und daher liefert das Protein konstitutive Wachstumssignale an stromabwärts gelegenen Effektoren, wie etwa das Enyzm raf-Kinase. Dies führt zu dem krebsartigen Wachstum der Zellen, die diese Mutanten tragen (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247–53). Es ist gezeigt worden, dass das Inhibieren der Wirkung von aktivem ras durch Inhibieren des raf-Kinase-Signalwegs durch Verabreichung deaktivierender Antikörper für raf-Kinase oder durch Coexpression von dominant negativer raf- Kinase oder dominant negativer MEK, das Substrat von raf-Kinase, zur Reversion transformierter Zellen in den normalen Wachstumsphänotyp führt (siehe Daum et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474–80; Fridman et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105–8. Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426–28) haben weiter angegeben, dass die Inhibierung von raf-Expression durch Antisense-RNA-Blöcke Zellproliferation in Membran-assoziierten Oncogenen blockiert. Ähnlich ist Inhibierung von raf-Kinase (durch Antisense-Oligodeoxynukleotide) in vitro und in vivo korreliert worden mit der Inhibierung des Wachstums einer Vielzahl humaner Tumortypen (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668–75).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, die Inhibitoren des Enzyms raf-Kinase sind. Da das Enzym ein stromabwärts gelegener Effektor von p21ras ist, sind die Inhibitoren geeignet in pharmazeutischen Zusammensetzungen für humane und veterinäre Anwendung, worin Inhibierung des raf-Kinasewegs indiziert ist, z. B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder krebsartigem Zellwachstum, das durch raf-Kinase vermittelt wird. Im Speziellen sind die Verbindungen geeignet zur Herstellung von Medikamenten für solide Krebse in Mensch und Tier, z. B. Krebs der Maus, da die Progression dieser Krebse abhängig ist von der ras-Protein-Signaltransduktionskaskade und daher anspricht auf für die Behandlung durch Unterbrechung der Kaskade, d.h. durch Inhibieren der raf-Kinase. Demgemäß sind die Verbindungen der Erfindung geeignet zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebsen, einschließlich solide Krebse, wie etwa z.B. Karzinome (z.B. der Lunge, des Pankreas, der Schilddrüse, der Blase oder des Colons), Myeloidstörungen (z.B. Myleoidleukämie) oder Adenomen (z.B. Colonzottenadenom).
  • Die vorliegende Erfindung liefert daher Verbindungen, die allgemein beschrieben sind als Arylharnstoffe, einschließlich sowohl Aryl- als auch Heteroaryl-Analoge, welche den raf-Kinase-Weg inhibieren. Daher ist die Erfindung auf Verbindungen gerichtet, die das Enzym raf-Kinase inhibieren und ebenfalls auf Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von krebsartigem Zellwachstum, das durch raf-Kinase vermittelt wird, worin eine Verbindung der Erfindung ein verträgliches Salz davon ist.
  • Eine Verbindung der Erfindung ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylharnstoffen: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff und N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff, den 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridylthio)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff und N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff, den 2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auch auf pharmazeutisch verträgliche Salze einer Verbindung der Erfindung.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind dem Fachmann in der Technik allgemein bekannt und umfassen basische Salze anorganischer und organischer Säuren, wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 1-Naphthalinsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Hydroxybernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und α-Hydroxyphenylessigsäure. Zusätzlich umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze Säuresalze anorganischer Basen, wie etwa Salze, enthaltend Alkalikationen (z.B. Li+, Na+ oder K+), Erdalkalikationen (z.B. Mg+2, Ca+2 oder Ba+2), das Ammoniumkation, als auch Säuresalze organischer Basen, einschließlich aliphatisch und aromatisch substituiertes Ammonium und quarternäre Ammoniumkationen, wie etwa diejenigen, die aus der Protonierung oder Peralkylierung von Triethylamin, N,N-Diethylamin, N,N-Dicyclohexylamin, Lysin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) hervorgehen.
  • Eine Vielzahl der Verbindung besitzt asymmetrische Kohlenstoffe und kann daher in racemischen und optisch aktiven Formen vorliegen. Verfahren zur Trennung enantiomerer und diastereomerer Gemische sind dem Fachmann in der Technik allgemein bekannt. Die vorliegende Erfindung umfasst jede isolierte racemische oder optisch aktive Form der Verbindungen, die in der Erfindung beschrieben sind, die raf-inhibierende Aktivität aufweisen.
  • Allgemeine präparative Verfahren
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch die Verwendung bekannter chemischer Reaktionen und Verfahren, einige davon aus Ausgangsmaterialien, die kommerziell erhältlich sind, hergestellt werden. Nichtsdestotrotz werden allgemeine präparative Verfahren unten bereitgestellt, um dem Fachmann in der Technik dabei zu helfen, diese Verbindungen zu synthetisieren, wobei detaillierte Beispiele in dem nachfolgenden experimentellen Abschnitt bereitgestellt werden.
  • Substituierte Aniline können erzeugt werden unter Verwendung von Standardverfahren (March. Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe; John Wiley: New York (1985). Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Wie in Schema I gezeigt, werden Arylamine üblicherweise synthetisiert durch Reduktion von Nitroarylen unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie etwa Ni, Pd oder Pt, und H2 oder einem Hydrid-Transfermittel, wie etwa Formiat, Cyclohexadien oder einem Borhydrid (Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryle können ebenfalls direkt reduziert werden, unter Verwendung einer starken Hydridquelle, wie etwa LiAlH4 (Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrids in Organic Synthesis; CVH Publishers: New York (1991)), oder unter Verwendung eines Metalls mit der Valenz Null, wie etwa Fe, Sn oder Ca, häufig in saurem Medium. Es gibt viele Verfahren zur Synthese von Nitroarylen (March. Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe; John Wiley: New York (1985), Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
  • Figure 00050001
    Schema I Reduktion von Nitroarylen zu Arylaminen
  • Nitroaryle werden üblicherweise gebildet durch elektrophile aromatische Nitrierung unter Verwendung von HNO3 oder einer alternativen NO2 – Quelle. Nitroaryle können weiterhin vor der Reduktion entwickelt werden.
  • Figure 00050002
  • Daher können Nitroaryle, die mit potenziellen Austrittsgruppen (z.B. F, Cl, Br usw.) substituiert sind, Substitutionsreaktionen bei Behandlung mit Nucleophilen, wie etwa Thiolat (beispielhaft dargestellt in Schema II) oder Phenoxid eingehen. Nitroaryle können auch Kopplungsreaktionen des Ullman-Typs (Schema II) eingehen.
  • Figure 00060001
    Schema II Ausgewählte nucleophile aromatische Substitution unter Verwendung von Nitroarylen
  • Nitroaryle können auch Übergangsmetall-vermittelte Kreuzkopplungsreaktionen eingehen. Zum Beispiel gehen Nitroarylelektrophile, wie etwa Nitroarylbromide, -iodide oder -triflate Palladium-vermittelte Kreuzkopplungsreaktionen mit Arylnukleophilen, wie etwa Arylborsäuren (Suzuki-Reaktion, beispielhaft unten dargestellt), Arylzinnen (Stille-Reaktionen) oder Arylzinken (Negishi-Reaktion) ein, um das Biaryl (5) zu ergeben.
  • Figure 00060002
  • Sowohl Nitroaryl als auch Aniline können in das entsprechende Arensulfonylchlorid (7) bei Behandlung mit Chlorsulfonsäure übergeführt werden. Reaktion des Sulfonylchlorids mit einer Fluoridquelle, wie etwa KF, ergibt dann Sulfonylfluorid (8). Die Reaktion von Sulfonylfluorid (8) mit Trimethylsilyltrifluormethan in der Gegenwart einer Fluoridquelle, wie etwa Tris(dimethylamino)sulfoniumdifluortrimethylsilikonat (TASF) führt zu dem entsprechenden Trifluormethylsulfon (9). Alternativ kann Sulfonylchlorid 7 reduziert werden zu dem Arenthiol (10), zum Beispiel mit Zinkamalgam. Reaktion von Thiol 10 mit CHClF2 in der Gegenwart von Base ergibt das Difluormethylmercaptan (11), das zu dem Sulfon (12) mit einem beliebigen aus einer Vielzahl von Oxidationsmitteln, einschließlich CrO3-Essigsäureanhydrid oxidiert werden kann (Sedova et al. Zh. Org. Khim., 1970, 6, (568)).
  • Figure 00070001
    Schema III Ausgewählte Verfahren zur Synthese von fluoriertem Arylsulfon
  • Wie in Schema IV gezeigt, kann die Bildung von nicht-symmetrischem Harnstoff die Reaktion eines Arylisocyanats (14) mit einem Arylamin (13) umfassen. Das Heteroarylisocyanat kann aus einem Heteroarylamin synthetisiert werden durch Behandlung mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent, wie etwa Trichlormethylchlorformiat (Diphosgen), Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphogen) oder N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI). Das Isocyanat kann auch abgeleitet sein aus einem heterocyclischen Carbonsäurederivat, wie etwa einem Ester, einem Säurehalogenid oder einem Anhydrid, durch eine Umlagerung des Curtius-Typs. Daher ergibt Reaktion eines Säurederivats (16) mit einer Azidquelle, gefolgt durch Umlagerung das Isocyanat. Die entsprechende Carbonsäure (17) kann auch Umlagerungen des Curtius-Typs unterzogen werden, unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder eines ähnlichen Reagenz.
  • Figure 00080001
    Schema IV Ausgewählte Verfahren zur Bildung von nicht-symmetrischem Harnstoff
  • Schließlich können Harnstoffe weiterhin verändert werden unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann in der Technik bekannt sind.
  • Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Erfindung und einen physiologisch verträglichen Träger enthalten.
  • Die Verbindungen können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Sprühen oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen verabreicht werden. Der Ausdruck „Verabreichung durch Injektion" umfasst intravenöse, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektionen als auch die Verwendung von Infusionstechniken. Eine oder mehrere Verbindungen können in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern, und falls dies gewünscht ist, anderen aktiven Bestandteilen, vorliegen.
  • Zusammensetzungen, die für orale Anwendung vorgesehen sind, können gemäß einem beliebigen geeigneten Verfahren hergestellt werden, das in der Technik zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist. Solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verdünnungsmitteln, Süßmitteln, Aromamitteln, Färbemitteln und Konservierungsmitteln, um genießbare Präparate herzustellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die geeignet sind zur Herstellung von Tabletten. Diese Arzneimittelträger können z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie etwa Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Disintegrationsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure; und Bindemittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder können durch bekannte Techniken beschichtet werden, um Disintegration und Absorption in dem Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über eine lange Dauer bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Verzögerungsmaterial wie etwa Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden. Diese Verbindungen können auch in fester, rasch freisetzender Form hergestellt werden.
  • Formulierungen zur oralen Anwendung können ebenfalls als harte Gelatinekapseln vorliegen, worin der aktive Bestandteil gemischt ist mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, worin der aktive Bestandteil gemischt ist mit Wasser oder einem Ölmedium, z.B. Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl.
  • Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien im Gemisch mit Arzneimittelträgern, die geeignet sind zur Herstellung wässriger Suspensionen. Solche Arzneimittelträger sind Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanthgummi und Akaziengummi; Dispergier- oder Benetzungsmittel können natürlich vorkommendes Phosphatid, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren sein, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und Hexitol abgeleitet sind, wie etwa Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat oder ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Aromamittel und ein oder mehrere Süßmittel, wie etwa Sucrose oder Saccharin.
  • Dispergierbare Pulver und Granalien, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, liefern den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind beispielhaft dargestellt durch diejenigen, die bereits oben genannt sind. Zusätzliche Arzneimittelträger, z.B. Süßmittel, Aromamittel und Färbemittel, können ebenfalls vorliegen.
  • Die Verbindungen können auch in der Form nicht-wässriger flüssiger Formulierungen sein, z.B. ölige Suspensionen, die formuliert werden können durch Suspendieren der aktiven Bestandteile in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Erdnussöl, oder in einem Mineralöl, wie etwa flüssigem Paraffin. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, zum Beispiel Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol. Süßmittel, wie etwa diejenigen, die oben angegeben sind, und Aromamittel können zugegeben werden, um genießbare orale Präparate bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können konserviert werden durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie etwa Ascorbinsäure.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen sein. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, z.B. Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, z.B. flüssiges Paraffin, oder Gemische aus diesen sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummis sein, z.B. Akaziengummi oder Tragacanthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohnen-Lecithin, und Ester oder Partialester, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, z.B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süßmittel und Aromamittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßmitteln, z.B. Glycerol, Propylenglykol, Sorbitol oder Sucrose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- oder Färbemittel enthalten.
  • Die Verbindungen können auch verabreicht werden in der Form von Suppositorien für rektale Verabreichung des Arzneimittels bzw. Medikaments. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Arzneimittelträger, welcher unter gewöhnlichen Temperaturen fest ist, jedoch flüssig ist bei der Rektaltemperatur und daher schmelzen wird im Rektum, um das Arzneimittel freizugeben. Solche Materialien umfassen Kakaobutter und Polyethylenglykole.
  • Für alle Anwendungsschemata, die hier für Verbindungen der Erfindung verwendet werden, wird das tägliche orale Dosisschema vorzugweise von 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Die tägliche Dosis zur Verabreichung durch Injektion, einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und parenteraler Injektionen, und die Verwendung von Infusionstechniken wird vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Das tägliche rektale Dosisschema wird vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Das tägliche topische Dosisschema wird vorzugsweise von 0,1 bis 200 mg sein, verabreicht zwischen ein- bis viermal täglich. Das tägliche Inhalationsdosisschema wird vorzugsweise von 0,01 bis 10 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein.
  • Der Fachmann in der Technik wird einzuschätzen wissen, dass das spezielle Verfahren zur Verabreichung abhängig sein wird von einer Vielzahl von Faktoren, welche alle routinemäßig beachtet werden beim Verabreichen von Therapeutika. Es wird ebenfalls durch den Fachmann in der Technik einzuschätzen sein, dass der spezifische Dosisgehalt für einen gegebenen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich spezifische Aktivität der verabreichten Verbindung, Alter, Körpergewicht, Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Zeit und Verabreichungsweg, Exkretionsrate, usw. Es wird weiterhin durch den Fachmann in der Technik einzuschätzen sein, dass der optimale Behandlungsverlauf, d.h die Art der Behandlung und die tägliche Anzahl von Dosen einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die für eine definierte Anzahl von Tagen verabreicht wird, durch den Fachmann in der Technik unter Verwendung herkömmlicher Behandlungstests festgelegt werden kann.
  • Es versteht sich jedoch, dass der spezifische Dosisgehalt für jeden speziellen Patienten abhängig sein wird von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Aktivität der spezifischen Verbindung, die verwendet wird, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Diät der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Exkretionsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere des zu therapierenden Zustandes.
  • Die Verbindungen können aus bekannten Verbindungen (oder aus Ausgangsmaterialien, welche umgekehrt hergestellt werden können aus bekannten Verbindungen) hergestellt werden, z.B. durch die allgemeinen präparativen Verfahren, die unten gezeigt sind. Die Aktivität einer gegebenen Verbindung zum Inhibieren von raf-Kinase kann routinemäßig untersucht werden, z.B. entsprechend den unten offenbarten Verfahren. Die folgenden Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung und sind nicht vorgesehen noch sollten sie so ausgelegt werden, um die Erfindung auf irgendeine Art zu begrenzen.
  • BEISPIELE
  • Alle Reaktionen wurden in Flammen-getrockneten oder Ofen-getrockneten Glasmaterialien unter einem positiven Druck von trockenem Argon oder trockenem Stickstoff durchgeführt und wurden magnetisch gerührt, es sei denn, es ist anders angegeben. Empfindliche Flüssigkeiten und Lösungen wurden mittels einer Spritze oder Kanüle übergeführt und in die Reaktionsbehältnisse durch ein Gummiseptum eingebracht. Wenn es nicht anders angegeben ist, betrifft der Ausdruck „Konzentration unter verringertem Druck" die Verwendung eines Büchi-Rotationsverdampfers bei ungefähr 15 mmHg. Wenn es nicht anders angegeben ist, betrifft der Ausdruck „unter Hochvakuum" ein Vakuum von 0,4–1,0 mmHg.
  • Alle Temperaturen sind unkorrigiert in Grad Celsius (°C) angegeben. Wenn es nicht anders angegeben ist, sind alle Teile und Prozentanteile bezüglich des Gewichts.
  • Reagenzien und Lösungsmittel in kommerzieller Qualität wurden ohne weitere Reinigung verwendet. N-Cyclohexyl-N'-(methylpolystyrol)carbodiimid wurde von Calbiochem-Novabiochem Corp. bezogen. 3-tert-Butylanilin, 5-tert-Butyl-2-methoxyanilin, 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin, 4-Chlor-3-(trifluormethyl)anilin, 2- Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin, 4-tert-Butyl-2-nitroanilin, 3-Amino-2-naphthol, Ethyl-4-isocyanatobenzoat, N-Acetyl-4-chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin und 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurden bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. Die Synthesen von 3-Amino-2-methoxychinolin (E. Cho et al. WO 98/00402; A. Cordi et al. EP 542,609 , IBID Bioorg. Med. Chem. 3, 1995, 129), 4-(3-Carbamoylphenoxy)-1-nitrobenzol (K. Ikawa Yakugaku Zasshi 79, 1959, 760; Chem. Abstr. 53, 1959, 12761b), 3-tert-Butylphenylisocyanat (O. Rohr et al. DE 2,436,108 ) und 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat (K. Inukai et al. JP 42,025,067 , IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70, 1967, 491) sind früher beschrieben worden.
  • Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde durchgeführt unter Verwendung von vorbeschichteten Whatman® Silikagel 60A F-254 250 μm-Platten mit Glasträger. Die Visualisierung der Platten wurde bewirkt durch ein oder mehrere der folgenden Techniken: (a) Ultraviolettbeleuchtung, (b) Aussetzen unter Ioddampf, (c) Eintauchen der Platte in eine 10 %-ige Lösung von Phosphomolybdänsäure in Ethanol, gefolgt durch Erhitzen, (d) Eintauchen der Platte in eine Cersulfatlösung, gefolgt durch Erhitzen, und/oder (e) Eintauchen der Platte in eine saure Ethanollösung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin, gefolgt durch Erhitzen. Säulenchromatographie (Blitzchromatographie) wurde durchgeführt unter Verwendung von EM Science®-Silikagel mit Mesh 230–400.
  • Schmelzpunkte (Schmp.) wurden bestimmt unter Verwendung einer Thomas-Hoover-Schmelzpunktvorrichtung oder einer automatisierten Mettler FP66 Schmelzpunktvorrichtung und sind unkorrigiert. Fourier-Transformation-Infrarotspektren wurden erhalten unter Verwendung eines Mattson 4020 Galaxy-Spektrometers. Protonen (1H) kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektren wurden gemessen mit einem General Electric GN-Omega 300 (300 MHz)-Spektrometer mit entweder Me4Si (δ 0,00) oder einem Rest-protonierten Lösungsmittel (CHCl3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) als Standard. Kohlenstoff (13C) NMR-Spektren wurden gemessen mit einem General Electric GN-Omega 300 (75 MHz)-Spektrometer mit Lösungsmittel (CDCl3 δ 77,0; MeOD- d3 δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) als Standard. Niederauflösungsmassenspektren (MS) und Hochauflösungsmassenspektren (HRMS) wurden entweder erhalten als Elektronenstoß (EI)-Massenspektren oder als Fast Atom Bombardment (FAB)-Massenspektren. Elektronenstoßmassenspektren (EI-MS) wurden erhalten mit einem Hewlett Packard 5989A-Massenspektrometer, ausgestattet mit einer Vacumetrics Desorption Chemical Ionization-Sonde (Vacumetrics Desorption-chemische Ionisation-Sonde) zur Probeneinführung. Die Ionenquelle wurde bei 250 °C gehalten. Elektronenstoßionisation wurde durchgeführt mit einer Elektronenenergie von 70 eV und einem Einfangstrom von 300 μA. Flüssig-Cäsium-Sekundärionenmassenspektren (FAB-MS), eine aktualisierte Version des Fast Atom Bombardment, wurden erhalten unter Verwendung eines Kratos Concept 1-H-Spektrometers. Chemische Ionisationsmassenspektren (CI-MS) wurden erhalten, unter Verwendung einer Hewlett Packard MS-Engine (5989A) mit Methan oder Ammoniak als das Reagenzgas (1 × 10–4 torr bis 2,5 × 10–4 torr). Die Direkteinlassdesorptions-chemische Ionisation (DCI)-Sonde (Vaccumetrics, Inc.) wurde mit einer Rampe von 0–1,5 A in 10 sek betrieben und gehalten bei 10 A bis alle Spuren der Probe verschwunden waren (~ 1–2 min). Spektren wurden abgetastet von 50–800 amu bei 2 sek pro Abtastung (Scan). HPLC-Elektronensprüh-Massenspektren (HPLC ES-MS) wurden erhalten unter Verwendung eines Hewlett-Packard 1100 HPLC, ausgestattet mit einer quarternären Pumpe, einem Detektor mit variabler Wellenlänge, einer C-18-Säule, und einem Finnigan LCQ-Ioneneinfang-Massenspektrometer mit Elektronensprühionisation. Spektren wurden abgetastet von 120–800 amu, unter Verwendung einer variablen Ionenzeit entsprechend der Anzahl von Ionen in der Quelle. Gaschromatographie-Ionen selektive Massenspektren (GC-MS) wurden erhalten mit einem Hewlett Packard 5890 Gaschromatographen, ausgestattet mit einer HP-1-Methylsilikonsäule (0,33 μm Beschichtung; 25 m × 0,2 mm) und einem Hewlett Packard 5971 Massen-selektiven Detektor (Ionisationsenergie 70 eV). Elementaranalysen wurden durchgeführt von Robertson Microlit Labs, Madison, NJ.
  • Alle Verbindungen zeigten Massenspektren, LRMS und entweder Elementaranalysen oder HRMS, die mit den zugewiesenen Strukturen übereinstimmen.
    • AcOH
    Essigsäure
    wfr
    wasserfrei
    atm
    Atmosphäre(n)
    BOC
    tert-Butoxycarbonyl
    CDI
    1,1'-Carbonyldiimidazol
    konz.
    Konzentriert
    d
    Tag(e)
    zers.
    Zersetzung
    DMAC
    N,N-Dimethylacetamid
    DMPU
    1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    DPPA
    Diphenylphosphorylazid
    EDCI
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    EtOAc
    Ethylacetat
    EtOH
    Ethanol (100 %)
    Et2O
    Diethylether
    Et3N
    Triethylamin
    h
    Stunde(n)
    HOBT
    1-Hydroxybenzotriazol
    m-CPBA
    3-Chlorperoxybenzoesäure
    MeOH
    Methanol
    Pet.Ether
    Petrolether (Siedebereich 30–60 °C)
    Temp.
    Temperatur
    THF
    Tetrahydrofuran
    TFA
    Trifluor-AcOH
    Tf
    Trifluormethansulfonyl
  • A. Allgemeine Verfahren zur Synthese von substituierten Anilinen A1. Allgemeines Verfahren zur Arylaminbildung über Etherbildung, gefolgt durch Esterverseifung, Curtius-Umlagerung und Carbamatentschützung. Synthese von 2-Amino-3-methoxynaphthalin.
    Figure 00170001
  • Schritt 1. Methyl-3-methoxy-2-naphthoat
  • Eine Aufschlämmung von Methyl-3-hydroxy-2-naphthoat (10,1 g, 50,1 mmol) und K2CO3 (7,96 g, 57,6 mmol) in DMF (200 ml) wurde bei Raumtemp. für 15 min gerührt, dann mit Iodmethan (3,43 ml, 55,1 mmol) behandelt. Man ließ das Gemisch bei Raumtemp. über Nacht rühren, dann wurde mit Wasser (200 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert unter verringertem Druck (ungefähr 0,4 mmHg, über Nacht), um 3-Methoxy-2-naphthoat als ein bernsteinfarbenes Öl (10,30 g) zu erhalten: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (scheinb. t, J=8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (scheinb. t, J=8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
  • Figure 00170002
  • Schritt 2. 3-Methoxy-2-naphthalincarbonsäure
  • Eine Lösung von Methyl-3-methoxy-2-naphthoat (6,28 g, 29,10 mmol) und Wasser (10 ml) in MeOH (100 ml) wurde bei Raumtemp. mit 1N NaOH-Lösung (33,4 ml, 33,4 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde bei der Rückflusstemp. für 3 h erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und mit 10 %-iger Zitronensäurelösung angesäuert. Die resultierende Lösung wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, dann mehrfach mit Hexan gewaschen, um 3-Methoxy-2-naphthalincarbonsäure als einen weißen Feststoff (5,40 g, 92 %) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (br s, 1H).
  • Figure 00180001
  • Schritt 3. 2-(N-(Carbobenzyloxy)amino-3-methoxynaphthalin
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-2-naphthalincarbonsäure (3,36 g, 16,6 mmol) und Et3N (2,59 ml, 18,6 mmol) in wasserfreiem Toluol (70 ml) wurde bei Raumtemp. für 15 min gerührt, dann mit einer Lösung von DPPA (5,12 g, 18,6 mmol) in Toluol (10 ml) über eine Pipette behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 80 °C für 2 h erhitzt. Nach Kühlen des Gemischs auf Raumtemp. wurde Benzylalkohol (2,06 ml, 20 mmol) über eine Spritze zugegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht auf 80 °C erwärmt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemp. gekühlt, mit 10 %-iger Zitronensäurelösung gequencht und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (14 EtOAc/86 % Hexan), um 2-(N-(Carbobenzyloxy)amino-3-methoxynaphthalin als ein blass-gelbes Öl (5,1 g, 100 %) zu erhalten: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
  • Figure 00190001
  • Schritt 4. 2-Amino-3-methoxynaphthalin
  • Eine Aufschlämmung von 2-(N-(Carbobenzyloxy)amino-3-methoxynaphthalin (5,0 g, 16,3 mmol) und 10 % Pd/C (0,5 g) in EtOAc (70 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) bei Raumtemp. über Nacht gehalten. Das resultierende Gemisch wurde durch Celite® filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, um 2-Amino-3-methoxynaphthalin als ein blass-rosa-farbenes Pulver (2,40 g, 85 %) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (M+).
  • A2. Synthese von ω-Carbamylanilinen über Bildung eines Carbamylpyridins, gefolgt durch nukleophiles Koppeln mit einem Arylamin. Synthese von 4-(2-N-Methylcarbamyl-4-pyridyloxy)anilin
    Figure 00190002
  • Schritt 1a. Synthese von 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid über die Menisci-Reaktion
  • Achtung: Dies ist eine extrem gefährliche, potenziell explosive Reaktion. Zu einer gerührten Lösung von 4-Chlorpyridin (10,0 g) in N-Methylformamid (250 ml) wurde bei Raumtemp. konz. H2SO4 (3,55 ml) gegeben, um eine Exotherme zu erzeugen. Zu diesem Gemisch wurde H2O2 (30 Gew.-% in H2O, 17 ml) gegeben, gefolgt von FeSO4·7H2O (0,56 g), um eine andere Exotherme zu erzeugen. Das resultierende Gemisch wurde im Dunkeln bei Raumtemp. für 1 h gerührt, dann langsam über 4 h auf 45 °C erwärmt. Als die Blasenbildung abgeklungen war, wurde die Reaktion bei 60 °C für 16 h erhitzt. Die resultierende trübe braune Lösung wurde mit H2O (700 ml) verdünnt, gefolgt von einer 10 %-igen NaOH-Lösung (250 ml). Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (3 × 150 ml) separat gewaschen und dann wurden sie vereinigt, getrocknet (MgSO4) und filtriert durch ein Silikagelpolster mit der Hilfe von EtOAc. Das resultierende braune Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 50 % EtOAc/50 % Hexan bis 80 % EtOAc/20 % Hexan). Das resultierende gelbe Öl kristallisierte bei 0 °C über 72 h, um 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid (0,61 g, 5,3 %) zu ergeben: TLC (50 % EtOAc/50 % Hexan), Rf 0,50; 1H-NMR (CDCl3) δ 3,04 (d, J=5,1 Hz, 3H), 7,43 (dd, J=5,4, 2,4 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,44 (d, J=5,1 Hz, 1H); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
  • Figure 00200001
  • Schritt 1b. Synthese von 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid HCl-Salz über Picolinsäure
  • Wasserfreies DMF (6,0 ml) wurde langsam zu SOCl2 (180 ml) zwischen 40 °C und 50 °C gegeben. Die Lösung wurde in diesem Temperaturbereich für 10 min gerührt, dann wurde Picolinsäure (60,0 g, 487 mmol) in Portionen über 30 min zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 72 °C (heftige SO2-Entwicklung) für 16 h erhitzt, um ein gelbes Feststoffpräzipitat zu erzeugen. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Toluol (500 ml) verdünnt und auf 200 ml konzentriert. Das Toluolzugabe/Konzentrations-Verfahren wurde zweimal wiederholt. Der resultierende, nahezu trockene Rückstand wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit Toluol (2 × 200 ml) gewaschen und unter hohem Vakuum für 4 h getrocknet, um 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz als einen gelb-orangefarbenen Feststoff (92,0 g, 89 %) zu ergeben.
  • Figure 00210001
  • Schritt 2. Synthese von Methyl-4-chlorpyridin-2-carboxylat-HCl-Salz
  • Wasserfreies DMF (10,0 ml) wurde langsam zu SOCl2 (300 ml) bei 40–48 °C gegeben. Die Lösung wurde in diesem Temperaturbereich für 10 min gerührt, dann wurde Picolinsäure (100 g, 812 mmol) über 30 min zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 72 °C (heftige SO2-Entwicklung) für 16 h erhitzt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemp. gekühlt, mit Toluol (500 ml) verdünnt und auf 200 ml konzentriert. Das Toluolzugabe/Konzentrations-Verfahren wurde zweimal wiederholt. Der resultierende, nahezu trockene Rückstand wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit Toluol (50 ml) gewaschen und unter hohem Vakuum für 4 Stunden getrocknet, um 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz als einen gebrochen weißen Feststoff (27,2 g, 16 %) zu ergeben. Dieses Material wurde zur Seite gestellt.
  • Das rote Filtrat wurde zu MeOH (200 ml) in einer Rate gegeben, die die Innentemperatur unter 55 °C beließ. Die Inhalte wurden bei Raumtemp. für 45 min gerührt, gekühlt auf 5 °C und mit Et2O (200 ml) tropfenweise behandelt. Die resultierenden Feststoffe wurden filtriert, mit Et2O (200 ml) gewaschen und unter verringertem Druck bei 35 °C getrocknet, um Methyl-4-chlorpypridin-2-carboxylat-HCl-Salz als einen weißen Feststoff (110 g, 65 %) zu ergeben: Schmp. 108–112 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H); 7,82 (dd, J=5,5, 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J=2,2 Hz, 1H); 8,68 (d, J=5,5 Hz, 1H); 10,68 (br s, 1H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)+).
  • Figure 00220001
  • Schritt 3a. Synthese von 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid aus Methyl-4-chlorpyridin-2-carboxylat
  • Eine Suspension von Methyl-4-chlorpyridin-2-carboxylat-HCl-Salz (89,0 g, 428 mmol) in MeOH (75 ml) wurde bei 0 °C mit einer 2,0 M Methylaminlösung in THF (1 l) mit einer Rate behandelt, welche die Innentemperatur unter 5 °C beließ. Das resultierende Gemisch wurde bei 3 °C für 5 h aufbewahrt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden Feststoffe wurden in EtOAc (1 l) suspendiert und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid als blass-gelbe Kristalle (71,2 g, 97 %) zu ergeben: Schmp. 41–43 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,81 (s, 3H), 7,74 (dd, J=5,1, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,2, 1H), 8,61 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,85 (br d, 1H); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
  • Figure 00220002
  • Schritt 3b. Synthese von 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid aus 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid
  • 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz (7,0 g, 32,95 mmol) wurde in Portionen zu einem Gemisch von 2,0 M Methylaminlösung in THF (100 ml) und MeOH (20 ml) bei 0 °C gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 3 °C für 4 h aufbewahrt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden, nahezu trockenen Feststoffe wurden in EtOAc (100 ml) suspendiert und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid als einen gelben, kristallinen Feststoff (4,95 g, 88 %) zu ergeben: Schmp. 37–40 °C.
  • Figure 00230001
  • Schritt 4. Synthese von 4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin
  • Eine Lösung von 4-Aminophenol (9,60 g, 88,0 mmol) in wasserfreiem DMF (150 ml) wurde mit Kalium-tert-butoxid (10,29 g, 91,7 mmol) behandelt und das rötlich-braune Gemisch wurde bei Raumtemp. für 2 h gerührt. Die Inhalte wurden mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid (15,0 g, 87,9 mmol) und K2CO3 (6,50 g, 47,0 mmol) behandelt und dann bei 80 °C für 8 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemp. gekühlt und zwischen EtOAc (500 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (500 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde rückextrahiert mit EtOAc (300 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (4 × 1000 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden Feststoffe wurden unter verringertem Druck bei 35 °C für 3 h getrocknet, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin als hellbraunen Feststoff (17,9 g, 84 %) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,17 (br s, 2H), 6,64, 6,86 (AA'BB'-Quartett, J=8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J=5,5, 2,5 Hz), 1H), 7,33 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,73 (br d, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ((M+H)+).
  • A3. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Anilinen durch nucleophile aromatische Addition, gefolgt von Nitroarenreduktion. Synthese von 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion
    Figure 00240001
  • Schritt 1. Synthese von 5-Hydroxyisoindolin-1,3-dion
  • Zu einem Gemisch von Ammoniumcarbonat (5,28 g, 54,9 mmol) in konz. AcOH (25 ml) wurde langsam 4-Hydroxyphthalsäure (5,0 g, 27,45 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 120 °C für 45 min erhitzt, dann wurde das klare, leuchtend gelbe Gemisch bei 160 °C für 2 h erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde bei 160 °C gehalten und wurde auf ungefähr 15 ml konzentriert, dann wurde auf Raumtemp. gekühlt und pH-Wert 10 mit 1N NaOH-Lösung eingestellt. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt und langsam auf pH-Wert 5 unter Verwendung einer 1N HCl-Lösung angesäuert. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, um 5-Hydroxyisoindolin-1,3-dion als ein blass-gelbes Pulver als Produkt (3,24 g, 72 %) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,00-7,03 (m, 2H), 7,56 (d, J=9,3 Hz, 1H).
  • Figure 00250001
  • Schritt 2. Synthese von 5-(4-Nitrophenoxy)isoindolin-1,3-dion
  • Zu einer gerührten Aufschlämmung von NaH (1,1 g, 44,9 mmol) in DMF (40 ml) wurde bei 0 °C eine Lösung von 5-Hydroxyisoindolin-1,3-dion (3,2 g, 19,6 mmol) in DMF (40 ml) tropfenweise gegeben. Man ließ das leuchtend gelb-grüne Gemisch auf Raumtemp. zurückkehren und es wurde für 1 h gerührt, dann wurde 1-Fluor-4-nitrobenzol (2,67 g, 18,7 mmol) über eine Spritze in 3–4 Portionen zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 70 °C über Nacht erhitzt, dann auf Raumtemp. gekühlt und langsam mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 5-(4-Nitrophenoxy)isoindolin-1,3-dion als einen gelben Feststoff (3,3 g, 62 %) zu ergeben. TLC (30 % EtOAc/70 Hexan) Rf 0,28; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,32 (d, J=12 Hz, 2H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J=9 Hz, 2H), 11,43 (br s, 1H); CI-MS m/z 285 ((M+H)+, 100 %).
  • Figure 00250002
  • Schritt 3. Synthese von 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion
  • Eine Lösung von 5-(4-Nitrophenoxy)isoindolin-1,3-dion (0,6 g, 2,11 mmol) in konz. AcOH (12 ml) und Wasser (0,1 ml) wurde unter einem Argonstrom gerührt, während Eisenpulver (0,59 g, 55,9 mmol) langsam zugegeben wurde. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemp. für 72 h gerührt, dann wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion als einen bräunlichen Feststoff (0,4 g, 75 %) zu ergeben: TLC (50 % EtOAc/50 % Hexan) Rf 0,27; 1H-NMR (DMSO d6) δ 5,14 (br s, 2H), 6,62 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 255 ((M+H)+, 100 %).
  • A4. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Pyrrolylanilinen. Synthese von 5-tert-Butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin
    Figure 00260001
  • Schritt 1. Synthese von 1-(4-tert-Butyl-2-nitrophenyl)-2,5-dimethylpyrrol
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Nitro-4-tert-butylanilin (0,5 g, 2,57 mmol) in Cyclohexan (10 ml) wurde AcOH (0,1 ml) und Acetonylaceton (0,299 g, 2,63 mmol) über eine Spritze gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 120 °C für 72 h unter azeotroper Entfernung von flüchtigen Bestandteilen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemp. gekühlt, mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt und nachfolgend mit einer 1N HCl-Lösung (15 ml), einer 1N NaOH-Lösung (15 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden orange-braunen Feststoffe wurden über Säulenchromatographie gereinigt (60 g SiO2; Gradient von 6 EtOAc/94 % Hexan bis 25 % EtOAc/75 % Hexan), um 1-(4-tert-Butyl-2-nitrophenyl)-2,5-dimethylpyrrol als einen orange-gelben Feststoff (0,34 g, 49 %) zu ergeben: TLC (15 % EtOAc/85 % Hexan) Rf 0,67; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,34 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 5,84 (s, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1H); CI-MS m/z 273 ((M+H)+, 50 %).
  • Figure 00270001
  • Schritt 2. Synthese von 5-tert-Butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin
  • Eine Aufschlämmung von 1-(4-tert-Butyl-2-nitrophenyl)-2,5-dimethylpyrrol (0,341 g, 1,25 mmol), 10 % Pd/C (0,056 g) und EtOAc (50 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) für 72 h gerührt, dann durch ein Polster aus Celite® filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um 5-tert-Butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin als gelbliche Feststoffe (0,30 g, 99 %) zu erhalten: TLC (10 % EtOAc/90 % Hexan) Rf 0,43; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,28 (s, 9H), 1,87-1,91 (m, 8H), 5,85 (br s, 2H), 6,73-6,96 (m, 3H), 7,28 (br s, 1H).
  • A5. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Anilinen aus Anilinen durch nucleophile aromatische Substitution. Synthese von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilin-HCl-Salz
    Figure 00270002
  • Eine Lösung von 4-Amino-3-methylphenol (5,45 g, 44,25 mmol) in trockenem Dimethylacetamid (75 ml) wurde mit Kalium-tert-butoxid (10,86 g, 96,77 mmol) behandelt und das schwarze Gemisch wurde bei Raumtemp. gerührt bis der Kolben Raumtemperatur erreicht hatte. Die Inhalte wurden dann mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid behandelt (Verfahren A2, Schritt 3b; 7,52 g, 44,2 mmol) und bei 110 °C für 8 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemp. gekühlt und mit Wasser (75 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit EtOAc (5 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende schwarze Öl wurde mit Et2O (50 ml) behandelt und beschallt. Die Lösung wurde dann mit HCl (1 M in Et2O; 100 ml) behandelt und bei Raumtemp. für 5 min gerührt. Der resultierende dunkelrosa-farbene Feststoff (7,04 g, 24,1 mmol) wurde durch Filtration aus der Lösung entfernt und unter anaeroben Bedingungen bei 0 °C vor der Verwendung aufbewahrt: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H), 2,78 (d, J=4,4 Hz, 3H), 4,93 (br s, 2H), 7,19 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J=5,9 Hz, 1H), 8,99 (q, J=4,8 Hz, 1H).
  • A6. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Anilinen aus Hydroxyanilinen durch N-Schutz, nucleophile aromatische Substitution und Entschützen. Synthese von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin
    Figure 00280001
  • Schritt 1: Synthese von 3-Chlor-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)phenol
  • Eisen (3,24 g, 58,00 mmol) wurde zu gerührter TFA (200 ml) gegeben. Zu dieser Aufschlämmung wurde 2-Chlor-4-nitrophenol (10,0 g, 58,0 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (20 ml) gegeben. Die graue Aufschlämmung wurde bei Raumtemp. für 6 d gerührt. Das Eisen wurde aus der Lösung abfiltriert und das verbleibende Material wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende graue Feststoff wurde in Wasser (20 ml) gelöst. Zu der resultierenden gelben Lösung wurde eine gesättigte NaHCO3-Lösung (50 ml) gegeben. Der Feststoff, der aus der Lösung präzipitierte, wurde entfernt. Das Filtrat wurde langsam mit der Natriumbicarbonatlösung gequencht bis das Produkt sich sichtbar von der Lösung trennte (die Bestimmung erfolgte unter Verwendung eines Mini-Aufarbeitungsgefäßes). Die leicht trübe gelbe Lösung wurde mit EtOAc (3 × 125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (125 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Das 1H-NMR (DMSO-d6) zeigte ein 1:1-Verhältnis des Nitrophenolausgangsmaterials und des vorgesehenen Produkts 3-Chlor-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)phenol. Das rohe Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung aufgenommen.
  • Figure 00290001
  • Schritt 2: Synthese von 4-(2-N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlorphenyl-(2,2,2-trifluor)acetamid
  • Eine Lösung von rohem 3-Chlor-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)phenol (5,62 g, 23,46 mmol) in trockenem Dimethylacetamid (50 ml) wurde mit Kalium-tert-butoxid (5,16 g, 45,98 mmol) behandelt und das bräunlich-schwarze Gemisch wurde bei Raumtemp. gerührt bis der Kolben auf Raumtemp. abgekühlt war. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid (Verfahren A2, Schritt 3b; 1,99 g, 11,7 mmol) behandelt und bei 100 °C unter Argon für 4 d erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann in kaltes Wasser (100 ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden unter verringertem Druck konzentriert. Der braune ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 20 % EtOAc/Petrolether bis 40 EtOAc/Petrolether), um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlorphenyl-(2,2,2-trifluor)acetamid als einen gelben Feststoff (8,59 g, 23,0 mmol) zu ergeben.
  • Figure 00300001
  • Schritt 3. Synthese von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin
  • Eine Lösung von rohem 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chlorphenyl-(2,2,2-trifluor)acetamid (8,59 g, 23,0 mmol) in trockenem 4-Dioxan (20 ml) wurde mit 1N NaOH-Lösung (20 ml) behandelt. Man ließ diese braune Lösung für 8 h rühren. Zu dieser Lösung wurde EtOAc (40 ml) gegeben. Die grüne organische Schicht wurde mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert und das Lösungmittel wurde konzentriert, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin als ein grünes Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte (2,86 g, 10,30 mmol): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,51 (s, 2H). 6,60 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,75 (q, J=4,8 Hz, 1H).
  • A7. Allgemeines Verfahren zum Entschützen eines acylierten Anilins. Synthese von 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin
    Figure 00300002
  • Eine Suspension von 3-Chlor-6-(N-acetyl)-4-(trifluormethyl)anisol (4,00 g, 14,95 mmol) in 6M HCl-Lösung (24 ml) wurde bei der Rückflusstemp. für 1 h erhitzt. Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemp. abkühlen, währenddessen sie sich leicht verfestigte. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt, dann mit einer Kombination aus festem NaOH und einer gesättigten NaHCO3-Lösung behandelt bis die Lösung basisch war. Die organische Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Materialien wurden getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin als ein braunes Öl (3,20 g, 14,2 mmol) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,01 (s, 2H).
  • A8. Allgemeines Verfahren zur Synthese von ω-Alkoxy-ω-carboxyphenyl-Anilinen. Synthese von (4-(3-(N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)anilin.
    Figure 00310001
  • Schritt 1: 4-(3-Methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol:
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Carboxy-4-hydroxyphenoxy)-1-nitrobenzol (hergestellt aus 2,5-Dihydroxybenzoesäure auf eine analoge Art wie in Verfahren A13, Schritt 1, 12 mmol) in Aceton (50 ml) beschrieben, wurde K2CO3 (5 g) und Dimethylsulfat (3,5 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei der Rückflusstemp. über Nacht erhitzt, dann auf Raumtemp. gekühlt und durch ein Polster aus Celite® filtriert. Die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, absorbiert auf SiO2 und durch Säulenchromatographie (50 % EtOAc/50 % Hexan) gereinigt, um 4-(3-Methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol als ein gelbes Pulver (3 g) zu ergeben: Schmp. 115–118 °C).
  • Figure 00310002
  • Schritt 2. 4-(3-Carboxy-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol:
  • Ein Gemisch von 4-(3-Methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (1,2 g), KOH (0,33 g) und Wasser (5 ml) in MeOH (45 ml) wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt und dann bei der Rückflusstemp. für 4 h erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemp. gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst und das wässrige Gemisch wurde mit einer 1N HCl-Lösung sauer eingestellt. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(3-Carboxy-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (1,04 g) zu ergeben.
  • Figure 00320001
  • Schritt 3. 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol:
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Carboxy-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (0,50 g, 1,75 mmol) in CH2Cl2 (12 ml) wurde SOCl2 (0,64 ml, 8,77 mmol) portionsweise gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei der Rückflusstemp. für 18 h erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden gelben Feststoffe wurden in CH2Cl2 (3 ml) gelöst, dann wurde die resultierende Lösung mit einer Methylaminlösung (2,0 M in THF, 3,5 ml, 7,02 mmol) in portionsweise (VORSICHT: Gasentwicklung) behandelt und bei Raumtemp. für 4 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer 1N NaOH-Lösung behandelt, dann mit CH2Cl2 (25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol als einen gelben Feststoff (0,50 g, 95 %) zu ergeben.
  • Figure 00330001
  • Schritt 4. 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)anilin:
  • Eine Aufschlämmung von 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (0,78 g, 2,60 mmol) und 10 % Pd/C (0,20 g) in EtOH (55 ml) wurde unter 1 atm H2 (Ballon) für 2,5 d gerührt, dann wurde es durch ein Polster aus Celite® filtriert. Die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)anilin als einen gebrochen-weißen Feststoff (0,68 g, 96 %) zu ergeben: TLC (0,1 % Et3N/99,9 EtOAc) Rf 0,36.
  • A9. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von ω-Alkylphthalimidenthaltenden Anilinen. Synthese von 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion
    Figure 00330002
  • Schritt 1. Synthese von 5-(4-Nitrophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion:
  • Eine Aufschlämmung von 5-(4-Nitrophenoxy)isoindolin-1,3-dion (A3 Schritt 2; 1,0 g, 3,52 mmol) und NaH (0,13 g, 5,27 mmol) in DMF (15 ml) wurde bei Raumtemp. für 1 h gerührt, dann mit Methyliodid (0,3 ml, 4,57 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt, dann auf °C gekühlt und mit Wasser (10 ml) gekühlt. Die resultierenden Feststoffe wurden gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, um 5-(4-Nitrophenoxy)-2- methylisoindolin-1,3-dion als einen leuchtend gelben Feststoff (0,87 g, 83 %) zu ergeben: TLC (35 % EtOAc/65 % Hexan) Rf 0,61.
  • Figure 00340001
  • Schritt 2. Synthese von 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion:
  • Eine Aufschlämmung von Nitrophenoxy-2-methylisoindolin-1,3-dion (0,87 g, 2,78 mmol) und 10 % Pd/C (0,10 g) in MeOH wurde unter 1 atm H2 (Ballon) über Nacht gerührt. Das resultierende Gemisch wurde durch ein Polster aus Celite® filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden gelben Feststoffe wurden in EtOAc (3 ml) gelöst und durch einen Stopfen aus SiO2 (60 % EtOAc/40 % Hexan) filtriert, um 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion als einen gelben Feststoff (0,67 g, 86 %) zu ergeben: TLC (40 % EtOAc/60 % Hexan) Rf 0,27.
  • A10. Allgemeines Verfahren zur Synthese von ω-Carbamoylaryl-Anilinen durch Reaktion von ω-Alkoxycarbonylaryl-Vorläufern mit Aminen. Synthese von 4-(2-(N-2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilin
    Figure 00340002
  • Schritt 1. Synthese von 4-Chlor-2-(N-(2-morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridin
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-chlorpyridin-2-carboxylat-HCl-Salz (Verfahren A2, Schritt 2; 1,01 g, 4,86 mmol) in THF (20 ml) wurde 4-(2-Aminoethyl)morpholin (2,55 ml, 19,4 mmol) tropfenweise gegeben und die resultierende Lösung wurde bei der Rückflusstemp. für 20 h erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und mit Wasser (50 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-Chlor-2-(N-(2-morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridin als ein gelbes Öl (1,25 g, 95 %) zu ergeben: TLC (10 % MeOH/90 % EtOAc) Rf 0,50.
  • Figure 00350001
  • Schritt 2. Synthese von 4-(2-(N-(2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilin
  • Eine Lösung von 4-Aminophenol (0,49 g, 4,52 mmol) und Kalium-tert-butoxid (0,53 g, 4,75 mol) in DMF (8 ml) wurde bei Raumtemp. für 2 h gerührt, wurde dann aufeinanderfolgend behandelt mit 4-Chlor-2-(N-(2-morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridin (1,22 g, 4,52 mmol) und K2CO3 (0,31 g, 2,26 mmol). Das resultierende Gemisch wurde bei 75 °C über Nacht erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und zwischen EtOAc (25 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (25 ml) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde rückextrahiert mit EtOAc (25 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (3 × 25 ml) gewaschen und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden braunen Feststoffe wurden durch Säulenchromatographie (58 g; Gradient von 100 % EtOAc bis 25 % MeOH/75 % EtOAc) gereinigt, um 4-(2-(N-2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilin (1,0 g, 65 %) zu ergeben: TLC (10 % MeOH/90 % EtOAc) Rf 0,32.
  • A11. Allgemeines Verfahren zur Reduktion von Nitroarenen zu Arylaminen. Synthese von 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin.
    Figure 00360001
  • Eine Aufschlämmung von 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol (5,38 g, 20,7 mmol) und 10 % Pd/C (0,50 g) in MeOH (120 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) für 2 d gerührt. Das resultierende Gemisch wurde durch ein Polster aus Celite® filtriert, dann unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin als einen braunen Feststoff (2,26 g, 48 %) zu ergeben: TLC (10 % MeOH/90 % CH2Cl2) Rf 0,44 (Streifenbildung).
  • A12. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Isoindolinon-enthaltenden Anilinen. Synthese von 4-(1-Oxosioindolin-5-yloxy)anilin
    Figure 00360002
  • Schritt 1. Synthese von 5-Hydroxyisoindolin-1-on
  • Zu einer Lösung von 5-Hydroxyphthalimid (19,8 g, 121 mmol) in AcOH (500 ml) wurde langsam Zinkstaub (47,6 g, 729 mmol) portionsweise gegeben, dann wurde das Gemisch bei der Rückflusstemp. für 40 min erhitzt, heiß filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Die Reaktion wurde im gleichen Maßstab wiederholt und der vereinigte ölige Rückstand wurde gereinigt durch Säulenchromatographie (1,1 kg SiO2; Gradient von 60 % EtOAc/40 % Hexan bis 25 % MeOH/75 % EtOAc), um 5-Hydroxyisoindolin-1-on (3,77 g) zu ergeben: TLC (100 % EtOAc) Rf 0,17; HPLC ES-MS m/z 150 ((M+H)+).
  • Figure 00370001
  • Schritt 2. Synthese von 4-(1-Isoindolinon-5-yloxy)-1-nitrobenzol
  • Zu einer Aufschlämmung von NaH (0,39 g, 16,1 mmol) in DMF bei 0 °C wurde 5-Hydroxyisoindolin-1-on (2,0 g, 13,4 mmol) portionsweise gegeben. Man ließ die resultierende Aufschlämmung auf Raumtemp. erwärmen und es wurde für 45 min gerührt, dann wurde 4-Fluor-1-nitrobenzol zugegeben und dann wurde das Gemisch bei 70 °C für 3 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt und tropfenweise mit Wasser behandelt bis sich ein Präzipitat bildete. Die resultierenden Feststoffe wurden gesammelt, um 4-(1-Isoindolinon-5-yloxy)-1-nitrobenzol als einen dunkelgelben Feststoff (3,23 g, 89 %) zu ergeben: TLC (100 % EtOAc) Rf 0,35.
  • Figure 00370002
  • Schritt 3. Synthese von 4-(1-Oxoisoindolin-5-yloxy)anilin
  • Eine Aufschlämmung von 4-(1-Isoindolinon-5-yloxy)-1-nitrobenzol (2,12 g, 7,8 mmol) und 10 % Pd/C (0,20 g) in EtOH (50 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) für 4 h gerührt, dann durch ein Polster aus Celite® filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(1-Oxoisoindolin-5-yloxy)anilin als einen dunkelgelben Feststoff zu ergeben: TLC (100 % EtOAc) Rf 0,15.
  • A13. Allgemeines Verfahren zur Synthese von ω-Carbamoyl-Anilinen über EDCI-vermittelte Amidbildung, gefolgt durch Nitroarenreduktion. Synthese von 4-(3-N-Methylcarbamoylphenoxy)anilin.
    Figure 00380001
  • Schritt 1. Synthese von 4-(3-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-nitrobenzol
  • Ein Gemisch von 4-Fluor-1-nitrobenzol (16 ml, 150 mmol), Ethyl-3-hydroxybenzoat (25 g, 150 mmol) und K2CO3 (41 g, 300 mmol) in DMF (125 ml) wurde bei der Rückflusstemp. über Nacht erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und mit Wasser (250 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (3 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml), getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (10 % EtOAc/90 % Hexan) gereinigt, um 4-(3-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-nitrobenzol als ein Öl (38 g) zu ergeben.
  • Figure 00380002
  • Schritt 2. Synthese von 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol
  • Zu einem kräftig gerührten Gemisch von 4-(3-Ethoxycarbonylphenoxy)-1-nitrobenzol (5,14 g, 17,9 mmol) in einer 3:1 THF/Wasser-Lösung (75 ml) wurde eine Lösung von LiOH·H2O (1,50 g, 35,8 mmol) in Wasser (36 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50 °C über Nacht erhitzt, dann auf Raumtemp. gekühlt, unter verringertem Druck konzentriert und auf pH-Wert 2 mit 1M HCl- Lösung eingestellt. Die resultierenden hellgelben Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit Hexan gewaschen, um 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol (4,40 g, 95 %) zu ergeben.
  • Figure 00390001
  • Schritt 3. Synthese von 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol
  • Ein Gemisch von 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol (3,72 g, 14,4 mmol), EDCI·HCl (3,63 g, 18,6 mmol), N-Methylmorpholin (1,6 ml, 14,5 mmol) und Methylamin (2,0 M in THF; 8 ml, 16 mmol) in CH2Cl2 (45 ml) wurde bei Raumtemp. für 3 d gerührt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) gelöst und das resultierende Gemisch wurde mit 1 M HCl-Lösung (50 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde rückextrahiert mit EtOAc (2 × 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol als ein Öl (1,89 g) zu ergeben.
  • Figure 00390002
  • Schritt 4. Synthese von 4(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)anilin
  • Eine Aufschlämmung von 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol (1,89 g, 6,95 mmol) und 5 % Pd/C (0,24 g) in EtOAc (20 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) über Nacht gerührt. Das resultierende Gemisch wurde durch ein Polster aus Celite® filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (5 % MeOH/95 % CH2Cl2) gereinigt. Das resultierende Öl verfestigte sich unter Vakuum über Nacht, um 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)anilin als einen gelben Feststoff (0,95 g, 56 %) zu ergeben.
  • A14. Allgemeines Verfahren zur Synthese von ω-Carbamoyl-Anilinen über EDCI-vermittelte Amidbildung, gefolgt durch Nitroarenreduktion. Synthese von 4-(3-(5-Methylcarbamoyl)pyridyloxy)anilin
    Figure 00400001
  • Schritt 1. Synthese von 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol
  • Zu einer Aufschlämmung von NaH (0,63 g, 26,1 mmol) in DMF (20 ml) wurde eine Lösung von Methyl-5-hydroxynicotinat (2,0 g, 13,1 mmol) in DMF (10 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde zu einer Lösung von 4-Fluornitrobenzol (1,4 ml, 13,1 mmol) in DMF (10 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei 70 °C über Nacht erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und mit MeOH (5 ml), gefolgt von Wasser (50 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (30 % EtOAc/70 % Hexan) gereinigt, um 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)1-nitrobenzol (0,60 g) zu ergeben.
  • Figure 00400002
  • Schritt 2. Synthese von 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin
  • Eine Aufschlämmung von 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol (0,60 g, 2,20 mmol) und 10 % Pd/C in MeOH/EtOAc wurde unter H2-Atmosphäre (Ballon) für 72 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Gradient von 10 % EtOAc/90 % Hexan bis 30 EtOAc/70 % Hexan bis 50 % EtOAc/50 % Hexan) gereinigt, um 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)-pyridyloxy)anilin (0,28 g, 60 %): 1H-NMR (CDCl3) δ 3,92 (s, 3H), 6,71 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,73 (1H), 8,51 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
  • A15. Synthese eines Anilins über elektrophile Nitrierung, gefolgt durch Reduktion. Synthese von 4-(3-Methylsulfamoylphenoxy)anilin.
    Figure 00410001
  • Schritt 1. Synthese von N-Methyl-3-brombenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 3-Brombenzolsulfonylchlorid (2,5 g, 11,2 mmol) in THF (15 ml) wurde bei 0 °C Methylamin (2,0 M in THF; 28 ml, 56 mmol) gegeben. Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemp. erwärmen und sie wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt. Das resultierende Gemisch wurde zwischen EtOAc (25 ml) und einer 1 M HCl-Lösung (25 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde rückextrahiert mit EtOAc (2 × 25 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (2 × 25 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (25 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um N-Methyl-3-brombenzolsulfonamid als einen weißen Feststoff (2,8 g, 99 %) zu ergeben.
  • Figure 00420001
  • Schritt 2. Synthese von 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)benzol
  • Zu einer Aufschlämmung von Phenol (1,9 g, 20 mmol), K2CO3 (6,0 g, 40 mmol) und CuI (4 g, 20 mmol) in DMF (25 ml) wurde N-Methyl-3-brombenzolsulfonamid (2,5 g, 10 mmol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur über Nacht gerührt, auf Raumtemp. abgekühlt und zwischen EtOAc (50 ml) und einer 1N HCl-Lösung (50 ml) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde rückextrahiert mit EtOAc (2 × 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (2 × 50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Ölrückstand wurde durch Säulenchromatographie (30 EtOAc/70 % Hexan) gereinigt, um 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)-phenyloxy)benzol (0,30 g) zu ergeben.
  • Figure 00420002
  • Schritt 3. Synthese von 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)-1-nitrobenzol
  • Zu einer Lösung von 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)benzol (0,30 g, 1,14 mmol) in TFA (6 ml) wurde bei –10 °C NaNO2 (0,097 g, 1,14 mmol) über 5 min portionsweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –10 °C für 1 h gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemp. erwärmen und sie wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (10 ml) und gesättigter NaCl-Lösung (10 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)-1-nitrobenzol (0,20 g) zu ergeben. Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung übernommen.
  • Figure 00430001
  • Schritt 4. Synthese von 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)anilin
  • Eine Aufschlämmung von 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)-1-nitrobenzol (0,30 g) und 10 % Pd/C (0,030 g) in EtOAc (20 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) über Nacht gerührt. Das resultierende Gemisch wurde durch ein Polster aus Celite® filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (30 % EtOAc/70 % Hexan) gereinigt, um 4-(3-(N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)anilin (0,070 g) zu ergeben.
  • A16. Modifikaiton von ω-Ketonen. Synthese von 4-(4-(1-(N-Methoxy)iminoethyl)phenoxyanilin-HCl-Salz.
    Figure 00430002
  • Zu einer Aufschlämmung von 4-(4-Acetylphenoxy)anilin-HCl-Salz (hergestellt auf eine analoge Art wie in Verfahren A13, Schritt 4; 1,0 g, 3,89 mmol) in einem Gemisch aus EtOH (10 ml) und Pyridin (1,0 ml) wurde O-Methylhydroxylamin-HCl-Salz (0,65 g, 7,78 mmol, 2.0 Äquiv.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei der Rückflusstemperatur für 30 min erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden Feststoffe wurden mit Wasser (10 ml) verrieben und mit Wasser gewaschen, um 4-(4-(1-(N- Methoxy)iminoethyl)phenoxyanilin-HCl-Salz als einen gelben Feststoff (0,85 g) zu ergeben: TLC (50 % EtOAc/50 % Petrolether), Rf 0,78; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,90 (s, 3H), 5,70 (s, 3H); HPLC-MS m/z 257 ((M+H)+).
  • A17. Synthese von N-(ω-Silyloxyalkyl)amiden. Synthese von 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilin.
    Figure 00440001
  • Schritt 1. 4-Chlor-N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)pyridin-2-carboxamid (hergestellt auf eine analoge Art wie in Verfahren A2, Schritt 3b; 1,5 g, 7,4 mmol) in wasserfreiem DMF (7 ml) wurde Triisopropylsilylchlorid (1,59 g, 8,2 mmol, 1,1 Äquiv.) und Imidazol (1,12 g, 16,4 mmol, 2,2 Äquiv.) gegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde für 3 h bei Raumtemp. gerührt, dann wurde sie unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und EtOAc (10 ml) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und konzentriert unter verringertem Druck, um 4-Chlor-2-(N-(2-triisopropylsilyloxy)ethyl)pyridincarboxamid als ein orange-farbenes Öl (2,32 g, 88 %) zu ergeben. Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 00440002
  • Schritt 2. 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilin
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxyanilin (0,70 g, 6,0 mmol) in wasserfreiem DMF (8 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (0,67 g, 6,0 mmol, 1,0 Äquiv.) in einer Portion gegeben, wodurch eine Exotherme bewirkt wurde. Als dieses Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde eine Lösung von 4-Chlor-2-(N-(2-triisopropylsilyloxy)ethyl)pyridincarboxamid (2,32 g, 6 mmol, 1 Äquiv.) in DMF (4 ml), gefolgt von K2CO3 (0,42 g, 3,0 mmol, 0,50 Äquiv.) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 80 °C über Nacht erhitzt. Eine zusätzliche Portion Kalium-tert-butoxid (0,34 g, 3 mmol, 0,5 Äquiv.) wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde bei 80 °C zusätzliche 4 h gerührt. Das Gemisch wurde auf 0 °C mit einem Eis/Wasser-Bad gekühlt, dann wurde Wasser (ungefähr 1 ml) langsam tropfenweise zugegeben. Die organische Schicht wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der braune ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO2; 30 % EtOAc/70 % Petrolether) gereinigt, um 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilin als ein klares, hellbraunes Öl (0,99 g, 38 %) zu ergeben.
  • A18. Synthese von 2-Pyridincarboxylatestern über Oxidation von 2-Methylpyridinen. Synthese von 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin.
    Figure 00450001
  • Schritt 1. 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol.
  • Ein Gemisch von 5-Hydroxy-2-methylpyridin (10,0 g, 91,6 mmol), 1-Fluor-4-nitrobenzol (9,8 ml, 91,6 mmol, 1,0 Äquiv.), K2CO3 (25 g, 183 mmol, 2,0 Äquiv.) in DMF (100 ml) wurde bei der Rückflusstemperatur über Nacht erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (200 ml) behandelt und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (2 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol als einen braunen Feststoff (12,3 g) zu ergeben.
  • Figure 00460001
  • Schritt 2. Synthese von 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol.
  • Ein Gemisch von 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)1-nitrobenzol (1,70 g, 7,39 mmol) und Selendioxid (2,50 g, 22,2 mmol, 3,0 Äquiv.) in Pyridin (20 ml) wurde bei der Rückflusstemperatur für 5 h erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert, dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit einer konz. HCl-Lösung (7 ml) behandelt, dann bei der Rückflusstemperatur für 3 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (50 ml) und einer 1N NaOH-Lösung (50 ml) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden aufeinanderfolgend mit Wasser (2 × 50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO2; 50 % EtOAc/50 % Hexan) gereinigt, um 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol (0,70 g) zu ergeben.
  • Figure 00470001
  • Schritt 3. Synthese von 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin.
  • Eine Aufschlämmung von 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol (0,50 g) und 10 % Pd/C (0,050 g) in einem Gemisch aus EtOAc (20 ml) und MeOH (5 ml) wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) über Nacht angeordnet. Das resultierende Gemisch wurde durch ein Polster aus Celite® filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO2; 70 % EtOAc/30 % Hexan) gereinigt, um 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin (0,40 g) zu ergeben.
  • A19. Synthese von ω-Sulfonylphenylanilinen. Synthese von 4-(4-Methylsulfonylphenyoxy)anilin.
    Figure 00470002
  • Schritt 1. 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol:
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Methylthiophenoxy)-1-nitrobenzol (2,0 g, 7,7 mmol) in CH2Cl2 (75 ml) wurde bei 0 °C langsam m-CPBA (57–86 %, 4,0 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N NaOH-Lösung (25 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit 1N NaOH-Lösung (25 ml), Wasser (25 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (25 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol als einen Feststoff (2,1 g) zu ergeben.
  • Schritt 2. 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-anilin:
  • 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol wurde zu dem Anilin auf eine analoge Art wie in dem Verfahren A18, Schritt 3, beschrieben, reduziert.
  • B. Synthese von Harnstoffvorläufern B1. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Isocyanaten aus Anilinen unter Verwendung von CDI. Synthese von 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat.
    Figure 00480001
  • Schritt 1. Synthese von 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin-HCl-Salz
  • Zu einer Lösung von 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin (64 g, 267 mmol) in Et2O (500 ml) wurde eine HCl-Lösung (1 M in Et2O; 300 ml) tropfenweise gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. für 16 h gerührt. Das resultierende rosa-weiße Präzipitat wurde durch Filtration entfernt und mit Et2O (50 ml) gewaschen, um 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin-HCl-Salz (73 g, 98 %) zu ergeben.
  • Figure 00480002
  • Schritt 2. Synthese von 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat
  • Eine Suspension von 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin-HCl-Salz (36,8 g, 133 mmol) in Toluol (278 ml) wurde mit Trichlormethylchlorformiat tropfenweise behandelt und das resultierende Gemisch wurde bei der Rückflusstemp. für 18 h erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluol (500 ml) behandelt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 (500 ml) behandelt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Das CH2Cl2-Behandlungs/Konzentrations-Protokoll wurde wiederholt und resultierendes bernsteinfarbenes Öl wurde bei –20 °C für 16 h aufbewahrt, um 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat als einen gelbbraunen Feststoff (35,1 g, 86 %) zu erhalten: GC-MS m/z 265 (M+).
  • C. Verfahren zur Harnstoffbildung C1a. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff
    Figure 00490001
  • Eine Lösung von 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat (14,60 g, 65,90 mmol) in CH2Cl2 (35 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (Verfahren A2, Schritt 4; 16,0 g, 65,77 mmol) in CH2Cl2 (35 ml) bei 0 °C gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. für 22 h gerührt. Die resultierenden gelben Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, dann mit CH2Cl2 (2 × 30 ml) gewaschen und unter verringertem Druck (ungefähr 1 mmHg) getrocknet, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff als einen gebrochen weißen Feststoff (28,5 g, 93 %) zu ergeben: Schmp. 207–209 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,77 (br d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 465 ((M+H)+).
  • C1b. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff
    Figure 00500001
  • Eine Lösung von 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat (Verfahren B1, Schritt 2; 8,0 g, 30,1 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (Verfahren A2, Schritt 4; 7,0 g, 28,8 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) bei 0 °C gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. für 16 h gerührt. Die resultierenden gelben Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, dann mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) gewaschen und unter verringertem Druck (ungefähr 1 mmHg) bei 40 °C getrocknet, um N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff als einen blass-gelben Feststoff (13,2 g, 90 %) zu ergeben: Schmp. 203–205 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,77 (br d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 509 ((M+H)+).
  • C1c. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-methyl-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff
    Figure 00500002
  • Eine Lösung von 2-Methyl-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))anilin (Verfahren A5; 0,11 g, 0,45 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde mit Et3N (0,16 ml) und 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat (0,10 g, 0,45 mmol) behandelt. Die resultierende braune Lösung wurde bei Raumtemp. für 6 d gerührt, dann wurde sie mit Wasser (5 ml) behandelt. Die wässrige Schicht wurde rückextrahiert mit EtOAc (3 × 5 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-methyl-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff als ein braunes Öl (0,11 g, 0,22 mmol) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,03 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=2,6 Hz, 1H), 7,62 (scheinb. d, J=2,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H); 8,50 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,78 (q, J=5,2 Hz, 1H), 9,52 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 479 ((M+H)+).
  • C1d. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(1-aminophenyl)-harnstoff
    Figure 00510001
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat (2,27 g, 10,3 mmol) in CH2Cl2 (308 ml) wurde p-Phenylendiamin (3,32 g, 30,7 mmol) in einer Portion gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. für 1 h gerührt, mit CH2Cl2 (100 ml) behandelt und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden rosa-farbenen Feststoffe wurden in einem Gemisch aus EtOAc (110 ml) und MeOH (15 ml) gelöst und die klare Lösung wurde mit 0,05 N HCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck konzentriert, um unreinen N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-aminophenyl)-harnstoff (3,3 g) zu ergeben: TLC (100 % EtOAc) Rf 0,72.
  • C1e. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-ethoxycarbonylphenyl)-harnstoff
    Figure 00520001
  • Zu einer Lösung von Ethyl-4-isocyanatobenzoat (3,14 g, 16,4 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)anilin (3,21 g, 16,4 mmol) gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt und filtriert, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-ethoxycarbonylphenyl)-harnstoff als einen weißen Feststoff (5,93 g, 97 %) zu ergeben: TLC (40 % EtOAc/60 % Hexan) Rf 0,44.
  • C1f. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff
    Figure 00520002
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat (1,21 g, 5,46 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) wurde 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin (Verfahren A11; 0,81 g, 5,76 mmol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt, dann mit MeOH (8 ml) behandelt und zusätzliche 2 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden braunen Feststoffe wurden mit einer 1:1 EtOAc/Hexan-Lösung verrieben, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff als einen gebrochen weißen Feststoff (1,21 g, 76 %) zu ergeben.
  • C2a. Allgemeines Verfahren zur Harnstoffsynthese durch Reaktion eines Anilins mit N,N'-Carbonyldiimidazol, gefolgt durch Addition eines zweiten Anilins. Synthese von N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff
    Figure 00530001
  • Zu einer Lösung von 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin (0,15 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (15 ml) wurde bei 0 °C CDI (0,13 g) gegeben. Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemp. über 1 h erwärmen, sie wurde bei Raumtemp. für 16 h gerührt, dann mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (0,18 g) behandelt. Die resultierende gelbe Lösung wurde bei Raumtemp. für 72 h gerührt, dann wurde sie mit H2O (125 ml) behandelt. Das resultierende wässrige Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Materialien wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde verrieben (90 EtOAc/10 % Hexan). Die resultierenden weißen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde unter verringerter Druck konzentriert und das Rückstandsöl durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 33 % EtOAc/67 % Hexan bis 50 % EtOAc/50 % Hexan bis 100 EtOAc), um N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff als einen hell gelb-braunen Feststoff (0,098 g, 30 %) zu erhalten: TLC (100 % EtOAc) Rf 0,62; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,76 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1-7,6 und 8,4-8,6 (m, 11H), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H); FAB-MS m/z 461 ((M+H)+).
  • C2b. Allgemeines Verfahren zur Harnstoffsynthese durch Reaktion eines Anilins mit N,N'-Carbonyldiimidazol, gefolgt durch Addition eines zweiten Anilins. Symmetrische Harnstoffe als Nebenprodukte eines N,N'-Carbonyldiimidazolreaktionsverfahrens. Synthese von Bis(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff.
    Figure 00540001
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Amino-2-methoxychinolin (0,14 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (15 ml) wurde bei 0 °C CDI (0,13 g) gegeben. Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemp. über 1 h erwärmen und dann wurde sie bei Raumtemp. für 16 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (0,18 g) behandelt. Die resultierende gelbe Lösung wurde bei Raumtemp. für 72 h gerührt, dann wurde sie mit Wasser (125 ml) behandelt. Das resultierende wässrige Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde verrieben (90 % EtOAc/10 % Hexan). Die resultierenden weißen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit EtOAc gewaschen, um Bis(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff (0,081 g, 44 %) zu ergeben: TLC (100 % EtOAc) Rf 0,50; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,76 (d, J=5,1 Hz, 6H), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,48 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,86 (s, 2H); HPLC ES-MS m/z 513 ((M+H)+).
  • C2c. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen durch Reaktion eines Isocyanats mit einem Anilin. Synthese von N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(1,3-dioxoisoindolin-5-yloxy)phenyl)-harnstoff
    Figure 00550001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat (0,10 g, 0,47 mmol) in CH2Cl2 (1,5 ml) wurde 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion (Verfahren A3, Schritt 3; 0,12 g, 0,47 mmol) in einer Portion gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 12 h gerührt, dann wurde es mit CH2Cl2 (10 ml) und MeOH (5 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit einer 1N HCl-Lösung (15 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (15 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(1,3-dioxoisoindolin-5-yloxy)phenyl)-harnstoff als einen weißen Feststoff (0,2 g, 96 %) zu ergeben: TLC (70 % EtOAc/30 % Hexan) Rf 0,50; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,95 (s, 3H), 7,31-7,10 (m, 6H), 7,57 (d, J=9,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,53 (br s, 2H), 9,57 (s, 1H), 11,27 (br s, 1H); HPLC ES-MS 472,0 ((M+H)+, 100 %).
  • C2d. Allgemeines Verfahren zur Harnstoffsynthese durch Reaktion eines Anilins mit N,N'-Carbonyldiimidazol, gefolgt durch Zugabe eines zweiten Anilins. Synthese von N-(5-(tert-Butyl)-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff
    Figure 00560001
  • Zu einer gerührten Lösung von CDI (0,21 g, 1,30 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde 5-(tert-Butyl)-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin (Verfahren A4, Schritt 2; 0,30 g, 1,24 mmol) in einer Portion gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. für 4 h gerührt, dann wurde 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (0,065 g, 0,267 mmol) in einer Portion zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 36 °C über Nacht erwärmt, dann auf Raumtemp. gekühlt und mit EtOAc (5 ml) verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde aufeinanderfolgend mit Wasser (15 ml) und einer 1N HCl-Lösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch ein Polster aus Silikagel (50 g) filtriert, um N-(5-(tert-Butyl)-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff als einen gelblichen Feststoff (0,033 g, 24 %) zu ergeben: TLC (40 % EtOAc/60 % Hexan) Rf 0,24; 1H-NMR (Aceton-d6) δ 1,37 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 2,89 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,87-7,20 (m, 6H), 7,17 (dd, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 8,43 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,80 (br s, 1H); HPLC ES-MS 512 ((M+H)+, 100 %).
  • C3. Kombinatorisches Verfahren zur Synthese von Diphenylharnstoff unter Verwendung von Triphosgen
  • Eines der Aniline, das zu Koppeln ist, wurde in Dichlorethan (0,10 M) gelöst. Diese Lösung wurde in ein 8 ml Gläschen (0,5 ml) gegeben, das Dichlorethan (1 ml) enthielt. Hierzu wurde eine Bis(trichlormethyl)carbonat-Lösung (0,12 M in Dichlorethan, 0,2 ml, 0,4 Äquiv.) gegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (0,35 M in Dichlorethan, 0,2 ml, 1,2 Äquiv). Das Gläschen wurde verschlossen und bei 80 °C für 5 h erhitzt, dann ließ man es auf Raumtemp. für ungefähr 10 h abkühlen. Das zweite Anilin wurde zugegeben (0,10 M in Dichlorethan, 0,5 ml, 1,0 Äquiv.), gefolgt von Diisopropylethylamin (0,35 M in Dichlorethan, 0,2 ml, 1,2 Äquiv.). Das resultierende Gemisch wurde bei 80 °C für 4 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit MeOH (0,5 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und die Produkte wurden durch reverse-Phase HPLC gereinigt.
  • C4. Allgemeines Verfahren zur Harnstoffsynthese durch Reaktion eines Anilins mit Phosgen, gefolgt durch Addition eines zweiten Anilins. Synthese von N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff
    Figure 00570001
  • Zu einer gerührten Lösung von Phosgen (1,9 M in Toluol; 2,07 ml, 0,21 g, 1,30 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde bei 0 °C wasserfreies Pyridin (0,32 ml) gegeben, gefolgt von 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin (0,75 g). Man ließ die gelbe Lösung auf Raumtemp. erwärmen, währenddessen sich ein Präzipitat bildete. Das gelbe Gemisch wurde für 1 h gerührt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden Feststoffe wurden mit wasserfreiem Toluol (20 ml) behandelt, gefolgt von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin (hergestellt wie in Verfahren A2 beschrieben; 0,30 g) und die resultierende Suspension wurde bei 80 °C für 20 h erhitzt, dann ließ man auf Raumtemp. abkühlen. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, dann wurde es basisch mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (2–3 ml) eingestellt. Die basische Lösung wurde mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrennt gewaschen mit einer gesättigten NaCl-Lösung, vereinigt, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende rosa-braune Rückstand wurde in MeOH gelöst und auf SiO2 (100 g) absorbiert. Säulenchromatographie (300 g SiO2; Gradient von 1 % Et3N/33 % EtOAc/66 % Hexan bis 1 % Et3N/99 % EtOAc bis 1 % Et3N/20 % MeOH/79 % EtOAc) gefolgt durch Konzentration unter verringertem Druck bei 45 °C ergab eine warme konzentrierte EtOAc-Lösung, die mit Hexan (10 ml) behandelt wurde, um langsam Kristalle von N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff (0,44 g) zu bilden: TLC (1 % Et3N/99 % EtOAc) Rf 0,40.
  • D. Umwandlung von Harnstoffen D1a. Umwandlung von ω-Aminophenyl-harnstoffen in ω-(Arlyamino)phenyl-harnstoffe. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-methoxycarbonylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff
    Figure 00580001
  • Zu einer Lösung von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-aminophenyl)-harnstoff (Verfahren C1d; 0,050 g, 1,52 mmol), mono-Methylisophthalat (0,25 g, 1,38 mmol) HOBT·H2O (0,41 g, 3,03 mmol) und N-Methylmorpholin (0,33 ml, 3,03 mmol) in DMF (8 ml) wurde EDCI·HCl (0,29 g, 1,52 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt, mit EtOAc (25 ml) verdünnt und nachfolgend gewaschen mit Wasser (25 ml) und einer gesättigten NaHCO3-Lösung (25 ml). Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden Feststoffe wurden mit einer EtOAc-Lösung verrieben (80 % EtOAC/20 % Hexan), um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3- methoxycarbonylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff (0,27 g, 43 %) zu ergeben: Schmp. 121–122 °C; TLC (80 % EtOAc/20 % Hexan) Rf 0,75.
  • D1b. Umwandlung von ω-Carboxyphenylharnstoffen in ω-(Arylcarbamoyl)phenyl-harnstoffe. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-methylcarbamoylphenyl)carbamoylphenyl)-harnstoff.
    Figure 00590001
  • Zu einer Lösung von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-methylcarbamoylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff (0,14 g, 0,48 mmol), 3-Methylcarbamoylanilin (0,080 g, 0,53 mmol), HOBT·H2O (0,14 g, 1,07 mmol) und N-Methylmorpholin (0,5 ml, 1,07 mmol) in DMF (3 ml) wurde bei 0 °C EDCI·HCl (0,10 g, 0,53 mmol) gegeben. Man ließ das resultierende Gemisch auf Raumtemp. erwärmen und es wurde über Nacht gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser (10 ml) behandelt und mit EtOAc (25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden gelben Feststoffe wurden in EtOAc (3 ml) gelöst, dann durch ein Polster aus Silikagel (17 g, Gradient von 70 % EtOAc/30 % Hexan bis 10 % MeOH/90 % EtOAc) filtriert, um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-methylcarbamoylphenyl)carbamoylphenyl)-harnstoff als einen weißen Feststoff (0,097 g, 41 %) zu ergeben: Schmp. 225–229 °C; TLC (100 % EtOAc) Rf 0,23.
  • D1c. Kombinatorischer Ansatz zur Umwandlung von ω-Carboxyphenyl-harnstoffen in ω-(Arylcarbamoyl)phenyl-harnstoffe. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(N-(3-(N-(3-pyridyl)carbamoyl)phenyl)carbamoyl)phenyl)-harnstoff
    Figure 00600001
  • Ein Gemisch von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff (Verfahren C1f; 0,030 g, 0,067 mmol) und N-Cyclohexyl-N'-(methylpolystyrol)carbodiimid (55 mg) in 1,2-Dichlorethan (1 ml) wurde mit einer Lösung von 3-Aminopyridin in CH2Cl2 (1 M; 0,074 ml, 0,074 mmol) behandelt. (In Fällen von Unlöslichkeit oder Trübung wurde eine kleine Menge DMSO ebenfalls zugegeben.) Das resultierende Gemisch wurde bei 36 °C über Nacht erhitzt. Trübe Reaktionen wurden dann mit THF (1 ml) behandelt und das Erhitzen wurde für 18 h fortgesetzt. Die resultierenden Gemische wurden mit Poly(4-(isocyanatomethyl)styrol) (0,040 g) behandelt und das resultierende Gemisch wurde bei 36 °C für 72 h gerührt, dann auf Raumtemp. gekühlt und filtriert. Die resultierende Lösung wurde durch einen Stopfen aus Silikagel (1 g) filtriert. Die Konzentration unter verringertem Druck erbrachte N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(N-(3-(N-(3-pyridyl)carbamoyl)phenyl)carbamoyl)phenyl)-harnstoff (0,024 g, 59 %): TLC (70 % EtOAc/30 % Hexan) Rf 0,12.
  • D2. Umwandlung von ω-Carboalkoxyaryl-harnstoffen in ω-Carbamoylaryl-harnstoff. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(3-methylcarbamoylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff
    Figure 00610001
  • Zu einer Probe von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-carbomethoxyphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff (0,17 g, 0,34 mmol) wurde Methylamin (2 M in THF; 1 ml, 1,7 mmol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt, dann unter verringertem Druck konzentriert, um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-methylcarbamoylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff als einen weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 247 °C; TLC (100 % EtOAc) Rf 0,35.
  • D3. Umwandlung von ω-Carboalkoxyaryl-harnstoffen in ω-Carboxyaryl-harnstoffe. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-carboxyphenyl)-harnstoff
    Figure 00610002
  • Zu einer Aufschlämmung von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-ethoxycarbonylphenyl)-harnstoff (Verfahren C1e; 5,93 g, 15,3 mmol) in MeOH (75 ml) wurde eine wässrige KOH-Lösung (2,5 N, 10 ml, 23 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei der Rückflusstemp. für 12 h erhitzt, auf Raumtemp. gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, dann mit 1N HCl-Lösung verdünnt, um den pH-Wert auf 2 bis 3 einzustellen. Die resultierenden Feststoffe wurden gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-Carboxyphenyl)-harnstoff als einen weißen Feststoff (5,05 g, 92 %) zu ergeben.
  • D4. Allgemeines Verfahren zur Umwandlung von ω-Alkoxyestern in ω-Alkylamide. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-(2-dimethylaminoethyl)carbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff.
    Figure 00620001
  • Schritt 1. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-carboxypyridyl)oxyphenyl)-harnstoff
  • N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxyphenyl)-harnstoff wurde aus 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat und 4-(3-(5-Methoxycarbonylpyridyl)oxyanilin (Verfahren A14, Schritt 2) auf eine analoge Art wie in Verfahren C1a synthetisiert. Eine Suspension von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxyphenyl)-harnstoff (0,26 g, 0,56 mmol) in MeOH (10 ml) wurde mit einer Lösung von KOH (0,14 g, 2,5 mmol) in Wasser (1 ml) behandelt und wurde bei Raumtemp. für 1 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde auf pH-Wert 5 mit einer 1N HCl-Lösung eingestellt. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen. Die resultierenden Feststoffe wurden in EtOH (10 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert. Das EtOH/Konzentrations-Verfahren wurde zweimal wiederholt, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-carboxypyridyl)oxyphenyl)-harnstoff (0,18 g, 71 %) zu ergeben.
  • Figure 00630001
  • Schritt 2. Synthese von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-(2-dimethylaminoethyl)carbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff
  • Ein Gemisch von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-carboxypyridyl)oxyphenyl)-harnstoff (0,050 g, 0,011 mmol), N,N-Dimethylethylendiamin (0,22 mg, 0,17 mmol), HOBT (0,028 g, 0,17 mmol), N-Methylmorpholin (0,035 g, 0,28 mmol) und EDCI·HCl (0,032 g, 0,17 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung wurde zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (35 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge CH2Cl2 (ungefähr 2 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Et2O tropfenweise behandelt, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-((4-(3-(5-(2-dimethylaminoethyl)carbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff als ein weißes Präzipitat zu ergeben (0,48 g, 84 %): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,10 (s, 6H), 3,26 (s, H), 7,03 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 522 ((M+H)+).
  • D5. Allgemeines Verfahren zum Entschützen von N-(ω-Silyloxyalkyl)amiden. Synthese von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyphenyl)-harnstoff.
    Figure 00630002
  • Zu einer Lösung von N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyphenyl)-harnstoff (hergestellt auf eine analoge Art wie in Verfahren C1a; 0,25 g, 0,37 mmol) in wasserfreiem THF (2 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF; 2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 min gerührt, wurde dann mit Wasser (10 ml) behandelt. Das wässrige Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO2; Gradient von 100 % Hexan bis 40 EtOAc/60 % Hexan), um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyphenyl)-harnstoff als einen weißen Feststoff (0,019 g, 10 %) zu ergeben.
  • Unten sind in den nachfolgenden Tabellen Verbindungen aufgeführt, die gemäß den detaillierten experimentellen Verfahren, die oben angegeben sind, synthetisiert worden sind. Hier betreffen die Einträge 42–45, 49, 85–87, 89, 93, 95 und 96 die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Die restlichen Verbindungen betreffen die Referenzverbindungen.
  • Synthese von Beispielverbindungen (siehe Tabellen zur Verbindungscharakterisierung)
  • Eintrag 1: 4-(3-N-Methylcarbamoylphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A13 hergestellt. Gemäß Verfahren C3 wurde 3-tert-Butylanilin umgesetzt mit bis(Trichlormethyl)carbonat, gefolgt von 4-(3-N-Methylcarbamoylphenoxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 2: 4-Fluor-1-nitrobenzol und p-Hydroxyacetophenon wurden gemäß Verfahren A13, Schritt 1, umgesetzt, um das 4-(4-Acetylphenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. 4-(4-Acetylphenoxy)-1-nitrobenzol wurde gemäß Verfahren A13, Schritt 4, reduziert, um 4-(4-Acetylphenoxy)anilin zu ergeben. Gemäß Verfahren C3 wurde 3-tert-Butylanilin umgesetzt mit bis(Trichlormethyl)carbonat, gefolgt von 4-(4-Acetylphenoxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 3: Gemäß Verfahren C2d wurde 3-tert-Butylanilin mit CDI behandelt, gefolgt von 4-(3-N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)anilin, welches entsprechend Verfahren A8 hergestellt worden ist, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 4: 5-tert-Butyl-2-methoxyanilin wurde in 5-tert-Butyl-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-N-Methylcarbamoylphenoxy)anilin, hergestellt gemäß Verfahren A13, wurde mit dem Isocyanat gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 5: Gemäß Verfahren C2d wurde 5-tert-Butyl-2-methoxyanilin mit CDI umgesetzt, gefolgt von 4-(3-N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)anilin, welches hergestellt worden war gemäß Verfahren A8, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 6: 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion wurde gemäß Verfahren A3 hergestellt. Entsprechend Verfahren 2d wurde 5-tert-Butyl-2-methoxyanilin mit CDI umgesetzt, gefolgt von 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 7: 4-(1-Oxoisoindolin-5-yloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A12 synthetisiert. Entsprechend Verfahren 2d wurde 5-tert-Butyl-2-methoxyanilin mit CDI umgesetzt, gefolgt von 4-(1-Oxoisoindolin-5-yloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 8: 4-(3-N-Methylcarbamoylphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A13 synthetisiert. Entsprechend Verfahren C2a, wurde 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin umgesetzt mit CDI, gefolgt von 4-(3-N-Methylcarbamoylphenoxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 9: 4-Hydroxyacetophenon wurde umgesetzt mit 2-Chlor-5-nitropyridin, um 4-(4-Acetylphenoxy)-5-nitropyridin gemäß Verfahren A3, Schritt 2, zu ergeben. Entsprechend Verfahren A8, Schritt 4, wurde 4-(4-Acetylphenoxy)-5-nitropyridin reduziert zu 4-(4-Acetylphenoxy)-5-aminopyridin. 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Das Isocyanat wurde mit 4-(4-Acetylphenoxy)-5-aminopypridin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 10: 4-Fluor-1-nitrobenzol und p-Hydroxyacetophenon wurden gemäß Verfahren A13, Schritt 1, umgesetzt, um 4-(4-Acetylphenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. 4-(4-Acetylphenoxy)-1-nitrobenzol wurde gemäß Verfahren A13, Schritt 4, reduziert, um 4-(4-Acetylphenoxy)anilin zu ergeben. Gemäß Verfahren C3 wurde 5-(Trifluormethyl)-2-methoxybutylanilin umgesetzt mit bis(Trichlormethyl)carbonat, gefolgt von 4-(4-Acetylphenoxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 11: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, das gemäß Verfahren A2, Schritt 3a, synthetisiert wurde, wurde mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, unter Verwendung von DMAC anstelle von DMF, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C4 wurde 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin umgesetzt mit Phosgen, gefolgt durch 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 12: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz wurde mit Ammoniak entsprechend Verfahren A2, Schritt 3b umgesetzt, um 4-Chlor-2-pyridincarboxamid zu bilden. 4-Chlor-2-pyridincarboxamid wurde umgesetzt mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, unter Verwendung von DMAC anstelle von DMF, um 3-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C2a wurde 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin umgesetzt mit Phosgen, gefolgt von 3-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 13: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid wurde gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, synthetisiert. 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid wurde umgesetzt mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, unter Verwendung von DMAC anstelle von DMF, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C2a wurde 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin umgesetzt mit CDI, gefolgt von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 14: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz wurde mit Ammoniak gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt, um 4-Chlor-2-pyridincarboxamid zu bilden. 4-Chlor-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol entsprechend Verfahren A2, Schritt 4 umgesetzt, unter Verwendung von DMAC anstelle von DMF, um 4-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C4 wurde 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin umgesetzt mit Phosgen, gefolgt von 4-(2-Carbamoyl-4-pyridiyloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 15: Gemäß Verfahren C2d, wurde 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin umgesetzt mit CDI, gefolgt von 4-(3-N-Methylcarbamoyl)-4-methoxyphenoxy)anilin, welches entsprechend Verfahren A8 hergestellt worden wurde, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 16: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilin wurde gemäß Verfahren A5 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. Das Isocyanat wurde mit 4-(2-N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilin entsprechend Verfahren C1c umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 17: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin wurde gemäß Verfahren A6 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(2-(N- Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 18: Gemäß Verfahren A2, Schritt 4, wurde 5-Amino-2-methylphenol umgesetzt mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, welches synthetisiert worden war entsprechend Verfahren A2, Schritt 3b, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenolisocyanat wurde umgesetzt mit 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin gemäß Verfahren C1a, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 19: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Ethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N-ethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde umgesetzt mit 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 20: Entsprechend Verfahren A2, Schritt 4, wurde 4-Amino-2-chlorphenol umgesetzt mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, welches synthetisiert worden ist entsprechend Verfahren A2, Schritt 3b, um 4(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde umgesetzt mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin gemäß Verfahren C1, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 21: 4-(4-Methylthiophenoxy)-1-nitrobenzol wurde oxidiert entsprechend Verfahren A19, Schritt 1, um 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Das Nitrobenzol wurde gemäß Verfahren A19, Schritt 2, reduziert, um 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat mit 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 22: 4-(3-Carbamoylphenoxy)-1-nitrobenzol wurde zu 4-(3-Carbamoylphenoxy)anilin gemäß Verfahren A15, Schritt 4, reduziert. Gemäß Verfahren C1a wurde 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat mit 4-(3-Carbamoylphenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 23: 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion wurde entsprechend Verfahren A3 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 24: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Dimethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamid wurde umgesetzt mit 4-Aminophenol entsprechend Verfahren A2, Schritt 4, um 4-(2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 25: 4-(1-Oxoisoindolin-5-yloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A12 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde behandelt mit CDI, gefolgt von 4-(1-Oxoisoindolin-5-yloxy)anilin gemäß Verfahren C2d, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 26: 4-Hydroxyacetophenon wurde mit 4-Fluornitrobenzol gemäß Verfahren A13, Schritt 1, umgesetzt, um 4-(4-Acetylphenoxy)nitrobenzol zu ergeben. Das Nitrobenzol wurde gemäß Verfahren A13, Schritt 4, reduziert, um 4-(4-Aceylphenoxy)anilin zu ergeben, welches in das 4-(-4-(1-(N-Methoxy)iminoethyl)phenoxyanilin-HCl-Salz gemäß Verfahren A16 übergeführt wurde. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(4-1-(N-Methoxy)iminoethyl)phenoxyanilin-HCl-Salz entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 27: 4-Chlor-N-methylpyridincarboxamid wurde synthetisiert wie in Verfahren A2, Schritt 3b, beschrieben. Das Chlorpyridin wurde mit 4-Aminothiophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 28: 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion wurde gemäß Verfahren A9 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 29: 4-Chlor-N-methylpyridincarboxamid wurde wie in Verfahren A2, Schritt 3b, beschrieben, synthetisiert. Das Chlorpyridin wurde mit 3-Aminothiophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 3-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 3-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 30: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Isopropylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N-isopropyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol, gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N-Isopropylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde umgesetzt in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde umgesetzt mit 4-(2-(N-Isopropylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 31: 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A14 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben. N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxy)phenyl-harnstoff wurde gemäß Verfahren D4, Schritt 1, verseift und die entsprechende Säure wurde mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin gekoppelt, um das Amid gemäß Verfahren D4, Schritt 2, zu ergeben.
  • Eintrag 32: 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A14 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben. N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxy)phenyl)-harnstoff wurde gemäß Verfahren D4, Schritt 1, verseift und die entsprechende Säure wurde mit Methylamin gemäß Verfahren D4, Schritt 2, gekoppelt, um das Amid zu ergeben.
  • Eintrag 33: 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A14 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben. N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxy)phenyl)-harnstoff wurde gemäß Verfahren D4, Schritt 1, verseift und die entsprechende Säure wurde mit N,N-Dimethylethylendiamin gemäß Verfahren D4, Schritt 2, gekoppelt, um das Amin zu ergeben.
  • Eintrag 34: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat entsprechend Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, der mit 3-Aminopyridin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 35: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f übergeführt, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, der mit N-(4-Fluorphenyl)piperazin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 36: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'- (3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, der mit 4-Fluoranilin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 37: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f übergeführt, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, der mit 4-(Dimethylamino)anilin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 38: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde umgesetzt mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, welcher mit 5-Amino-2-methoxypyridin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 39: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde synthetisiert gemäß Verfahren A11. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde umgesetzt mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, welcher mit 4-Morpholinanilin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 40: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyanilin wurde in 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde mit 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'- (3-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben, welcher mit N-(2-Pyridyl)piperazin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 41: 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A13 umgesetzt. Gemäß Verfahren C3 wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)anilin in das Isocyanat übergeführt, dann mit 4-(3-(N-Methylcarbamoyl)phenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 42: 4-(2-N-Methylcarbamoyl-4-pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A2 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(2-(N-Methylcarbamyl-4-pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 43: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz wurde mit Ammoniak gemäß Verfahren A2, Schritt 3b umgesetzt, um 4-Chlor-2-pyridincarboxamid zu bilden. 4-Chlor-2-Pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Vefahren A2, Schritt 4 umgesetzt, um 4-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin zu bilden. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 44: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz wurde mit Ammoniak gemäß Verfahren A2, Schritt 3b umgesetzt, um 4-Chlor-2-pyridincarboxamid zu bilden. 4-Chlor-2-pyridincarboxamid wurde mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 3-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin zu bilden. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 3-(2-Carbamoyl-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 45: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, das gemäß Vefahren A2, Schritt 3a, synthetisiert wurde, wurde mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu bilden. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 46: 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion wurde gemäß Verfahren A3 umgesetzt. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 47: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-methylanilin wurde gemäß Verfahren A5 synthetisiert. Entsprechend Verfahren C1c wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat umgesetzt mit 5-(4-Aminophenoxy)isoindolin-1,3-dion, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 48: 4-(3-N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A15 synthetisiert. Entsprechend Verfahren c1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanatumgesetzt mit 4-(3-N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 49: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin wurde gemäß Verfahren A6 synthetisiert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 50: Gemäß Verfahren A2, Schritt 4, wurde 5-Amino-2-methylphenol mit 4-Chlor-N-Methyl-2-pyridincarboxamid umgesetzt, welches synthetisiert worden war entsprechend Verfahren A2, Schritt 3b, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat umgesetzt mit 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 51: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Ethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N-ethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat umgesetzt mit 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 52: Gemäß Verfahren A2, Schritt 4, wurde 4-Amino-2-chlorphenol umgesetzt mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, welches synthetisiert worden war gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin zu ergeben. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat umgesetzt mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 53: 4-(4-Methylthiophenoxy)-1-nitrobenzol wurde gemäß Verfahren A19, Schritt 1, oxidiert, um 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Das Nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren A19, Schritt 2, reduziert, um 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat umgesetzt mit 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-anilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 54: 4-Brombenzolsulfonylchlorid wurde mit Methylamin gemäß Verfahren A15, Schritt 1, umgesetzt, um N-Methyl-4-brombenzolsulfonamid zu ergeben. N-Methyl-4-brombenzolsulfonamid wurde mit Phenol entsprechend Verfahren A15, Schritt 2, gekoppelt, um 4-(4-(N-Methylsulfamoyl)phenoxy)benzol zu ergeben. 4-(4-(N-Methylsulfamoyl)phenoxy)benzol wurde in 4-(4-(N-Methylsulfamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol entsprechend Verfahren A15, Schritt 3, übergeführt. 4-(4-(N-Methylsulfamoyl)phenoxy-1-nitrobenzol wurde zu 4-(4-N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)anilin gemäß Verfahren A15, Schritt 4, reduziert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(3-N-Methylsulfamoyl)phenyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 55: 5-Hydroxy-2-methylpyridin wurde mit 1-Fluor-4-nitrobenzol gemäß Verfahren A18, Schritt 1, gekoppelt, um 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Das Methylpyridin wurde entsprechend zur Carbonsäure oxidiert und dann gemäß Verfahren A18, Schritt 2, verestert, um 4-(5-(2- Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Das Nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren A18, Schritt 3, reduziert, um 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin zu ergeben. Das Anilin wurde mit 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 56. 5-Hydroxy-2-methylpyridin wurde mit 1-Fluor-4-nitrobenzol gemäß Verfahren A18, Schritt 1, gekoppelt, um 4-(5-(2-Methyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Das Methylpyridin wurde entsprechend zur Carbonsäure oxidiert, dann gemäß Verfahren A18, Schritt 2, verestert, um 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Das Nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren A18, Schritt 3, reduziert, um 4-(5-(2-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin zu ergeben. Das Anilin wurde mit 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(methoxycarbonyl)-5-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff zu ergeben. Der Methylester wurde entsprechend Verfahren D2 mit Methyamin umgesetzt, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)-phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-5-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 57: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-aminophenyl)-harnstoff wurde entsprechend Verfahren C1d hergestellt. N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-aminophenyl)-harnstoff wurde mit mono-Methylisophthalat gemäß Verfahren D1a gekoppelt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 58: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-aminophenyl)-harnstoff wurde entsprechend Verfahren C1d hergestellt. N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-aminophenyl)-harnstoff wurde mit mono-Methylisophthalat entsprechend Verfahren D1a gekoppelt, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(3-methoxycarbonylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff zu ergeben. Entsprechend Verfahren D2 wurde N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(3-methoxycarbonylphenyl)carboxyaminophenyl)-harnstoff mit Methylamin umgesetzt, um das entsprechende Methylamid zu ergeben.
  • Eintrag 59: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Dimethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol entsprechend Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)isocyanat mit 4-(2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 60: 4-Hydroxyacetophenon wurde mit 4-Fluornitrobenzol gemäß Verfahren A13, Schritt 1, umgesetzt, um 4-(4-Acetylphenoxy)nitrobenzol zu ergeben. Das Nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren 13, Schritt 4, reduziert, um 4-(4-Acetylphenoxy)anilin zu ergeben, das in das 4-(4-(1-(N-Methoxy)iminoethyl)phenoxyanilin-HCl-Salz entsprechend Verfahren A16 übergeführt wurde. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(4-Acetylphenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 61: 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren A13, Schritt 2, synthetisiert. 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin entsprechend Verfahren A13, Schritt 3, gekoppelt, um 4-(3-(N-(2-Morpholinylethyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Entsprechend Verfahren A13, Schritt 4, wurde 4-(3-(N-(2-Morpholinylethyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu 4-(3-(N-(2-Morpholinylethyl)carbamoyl)phenoxy)anilin reduziert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(3-(N-(2-Morpholinylethyl)carbamoyl)phenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 62: 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren A13, Schritt 2 synthetisiert. 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde mit 1-(2-Aminoethyl)piperidin entsprechend Verfahren A13, Schritt 3, gekoppelt, um 4-(3- (N-(2-Piperidylethyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Entsprechend Verfahren A13, Schritt 4, wurde 4-(3-(N-(2-Piperidylethyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol reduziert zu 4-(3-(N-(2-Piperidylethyl)carbamoyl)phenoxy)anilin. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(3-(N-(2-Piperidylethyl)carbamoyl)phenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 63: 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde gemäß Verfahren A13, Schritt 2, synthetisiert. 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde mit Tetrahydrofurfurylamin entsprechend Verfahren A13, Schritt 3 gekoppelt, um 4-(3-(N-(Tetrahydrofurylmethyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Entsprechend Verfahren A13, Schritt 4, wurde 4-(3-(N-(Tetrahydrofurylmethyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu 4-(3-(N-(Tetrahydrofurylmethyl)carbamoyl)phenoxy)anilin reduziert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(3-(N-(tetrahydrofurylmethyl)carbamoyl)phenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 64: 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde entsprechend Verfahren A13, Schritt 2 synthetisiert. 4-(3-Carboxyphenoxy)-1-nitrobenzol wurde mit 2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin entsprechend Verfahren A13, Schritt 3, gekoppelt, um 4-(3-(N-((1-Methylpyrrolidinyl)methyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu ergeben. Entsprechend Verfahren A13, Schritt 4, wurde 4-(3-(N-((1-Methylpyrrolidinyl)methyl)carbamoyl)phenoxy)-1-nitrobenzol zu 4-(3-(N-((1-Methylpyrrolidinyl)methyl)carbamoyl)phenoxy)anilin reduziert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(3-(N-((1-Methylpyrrolidinyl)methyl)carbamoyl)phenoxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 65: 4-Chlor-N-methylpyridincarboxamid wurde wie in Verfahren A2, Schritt 3b, beschrieben, synthetisiert. Das Chlorpyridin wurde mit 4-Aminothiophenol entsprechend Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(4-(2-(N- Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 66: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde entsprechend Verfahren A2, Schritt 3b, mit Isopropylamin umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N-isopropyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol, entsprechend Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N-Isopropylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Isopropylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 67: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-ethoxycarbonylphenyl)-harnstoff wurde entsprechend Verfahren C1e synthetisiert. N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-ethoxycarbonylphenyl)-harnstoff wurde entsprechend Verfahren D3 verseift, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-carboxyphenyl)-harnstoff zu ergeben. N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-carboxyphenyl)-harnstoff wurde mit 3-methylcarbamoylanilin entsprechend Verfahren D1b gekoppelt, um N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(3-methylcarbamoylphenyl)carbamoylphenyl)-harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 68: 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion wurde entsprechend Verfahren A9 synthetisiert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 5-(4-Aminophenoxy)-2-methylisoindolin-1,3-dion umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 69: 4-Chlor-N-methylpyridincarboxamid wurde wie in Verfahren A2, Schritt 3b, beschrieben, synthetisiert. Das Chlorpyridin wurde mit 3-Aminothiophenol entsprechend Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 3-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 3-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 70: 4-(2-(N-(2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilin wurde entsprechend Verfahren A10 synthetisiert. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-(2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 71: 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin wurde entsprechend Verfahren A14 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)-2-methoxyphenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben. N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxy)phenyl)-harnstoff wurde entsprechend Verfahren D4, Schritt 1, verseift und die entsprechende Säure wurde mit 4-(2-Aminoethyl)morpholin gekoppelt, um das Amid zu ergeben.
  • Eintrag 72: 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A14 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben. N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxy)phenyl)-harnstoff wurde entsprechend Verfahren D4, Schritt 1, verseift und die entsprechende Säure wurde mit Methylamin entsprechend Verfahren D4, Schritt 2, gekoppelt, um das Amid zu ergeben.
  • Eintrag 73: 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin wurde entsprechend Verfahren A14 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin entsprechend Verfahren C1a umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben. N-(5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl)-N'-(4-(3-(5-methoxycarbonylpyridyl)oxy)phenyl-harnstoff wurde entsprechend Verfahren D4, Schritt 1, verseift und die entsprechende Säure wurde mit N,N-Dimethylethylendiamin entsprechend Verfahren D4, Schritt 2, gekoppelt, um das Amid zu ergeben.
  • Eintrag 74: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz wurde mit 2-Hydroxyethylamin entsprechend Verfahren A2, Schritt 3b umgesetzt, um 4-Chlor-N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-carboxamid zu ergeben. 4-Chlor-N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-carboxamid wurde mit Triisopropylsilylchlorid umgesetzt, gefolgt von 4-Aminophenol, entsprechend Verfahren A17, um 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilin zu ergeben. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilin umgesetzt, um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyphenyl)-harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 75: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde entsprechend Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-(5-Methoxycarbonyl)pyridyloxy)anilin entsprechend Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit 3-Aminopyridin entsprechend Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 76: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde entsprechend Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin entsprechend Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, der mit N-(4-Acetylphenyl)piperazin entsprechend Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 77: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde umgesetzt mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit 4-Fluoranilin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 78: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit 4-(Dimethylamino)anilin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 79: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde umgesetzt mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit N-Phenylethylendiamin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 80: 4-(3-carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit 2-Methoxyethylamin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 81: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit 5-Amino-2-methoxypyridin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 82: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit 4-Morpholinoanilin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 83: 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin wurde gemäß Verfahren A11 synthetisiert. 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat wurde mit 4-(3-Carboxyphenoxy)anilin gemäß Verfahren C1f umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben, welcher mit N-(2-Pyridyl)piperazin gemäß Verfahren D1c gekoppelt wurde.
  • Eintrag 84: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-HCl-Salz wurde umgesetzt mit 2-Hydroxyethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, um 4-Chlor-N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylpyridin-2-carboxamid zu bilden. 4-Chlor-N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylpridin-2-carboxamid wurde umgesetzt mit Triisopropylsilylchlorid, gefolgt von 4-Aminophenol gemäß Verfahren A17, um 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilin zu bilden. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(4-(2-(N-(2-Triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyanilin umgesetzt, um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)pheny)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triisopropylsilyloxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyphenyl)-harnstoff zu ergeben. Der Harnstoff wurde gemäß Verfahren D5 entschützt, um N-(4-Chlor-3-((trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroxy)ethylcarbamoyl)pyridyloxyphenyl)-harnstoff zu bilden.
  • Eintrag 85: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A2 synthetisiert. 4-Brom-3-(trifluormethylanilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyliscoyanat mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 86: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin wurde gemäß Verfahren A6 synthetisiert. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 87: Gemäß Verfahren A2, Schritt 4, wurde 4-Amino-2-chlorphenol umgesetzt mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, welches synthetisiert worden war gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin zu ergeben. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat umgesetzt mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 88: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Ethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N-ethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin, umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 89: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, das synthetisiert wurde gemäß Verfahren A2, Schritt 3a, wurde mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4 umgesetzt, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu bilden. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 90: Gemäß Verfahren A2, Schritt 4 wurde 5-Amino-2-methylphenol umgesetzt mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, welches synthetisiert worden war gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin zu ergeben. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-4-methylanilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 91: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Dimethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethylphenylisocyanat mit 4-(2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anlin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 92: 4-Chlor-N-methylpyridincarboxamid wurde wie in Verfahren A2, Schritt 3b beschrieben, synthetisiert. Das Chlorpyridin wurde mit 4-Aminothiophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin zu ergeben. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 93: 4-Chlor-N-methylpyridincarboxamid wurde wie in Verfahren A2, Schritt 3b beschrieben, synthetisiert. Das Chlorpyridin wurde mit 3-Aminothiophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4 umgesetzt, um 3-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin zu ergeben. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 3-(4-(2-(N-Methylcarbamoyl)phenylthio)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 94: 4-(2-(N-2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A10 synthetisiert. 4-Brom-3-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Brom-3-(trfluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Entsprechend Verfahren C1a wurde 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-(2-Morpholin-4-ylethyl)carbamoyl)pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 95: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A2 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde entsprechend Verfahren A7 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 96: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin wurde gemäß Verfahren A6 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde gemäß Verfahren A7 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-2-chloranilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 97: Gemäß Verfahren A2, Schritt 4, wurde 4-Amino-2-chlorphenol mit 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid umgesetzt, welches synthetisiert worden ist gemäß Vefahren A2, Schritt 3b, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin zu ergeben. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde gemäß Verfahren A7 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-3-chloranilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 98: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, das synthetisiert wurde gemäß Verfahren A2, Schritt 3a, wurde mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde gemäß Verfahren A7 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat so wie es vorlag mit 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 99: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Ethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N-ethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde gemäß Verfahren A7 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N-Ethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 100: 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid wurde mit Dimethylamin gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, umgesetzt. Das resultierende 4-Chlor-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 4-(2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-pyridiyloxy)anilin zu ergeben. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde gemäß Verfahren A7 synthetisiert. 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin wurde in 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat gemäß Verfahren B1 übergeführt. Gemäß Verfahren C1a wurde 4-Chlor-2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat mit 4-(2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin umgesetzt, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 101: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid, das synthetisiert wurde gemäß Verfahren A2, Schritt 3a, wurde mit 3-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, um 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu bilden. 2-Amino-3-methoxynaphthalin wurde wie in Verfahren A1 beschrieben, synthetisiert. Entsprechend Verfahren C3 wurde 2-Amino-3-methoxynaphthalin umgesetzt mit Bis(trichlormethyl)carbonat, gefolgt von 3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin, um den Harnstoff zu bilden.
  • Eintrag 102: 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin wurde gemäß Verfahren A2 synthetisiert. 5-tert-Butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin wurde gemäß Verfahren A4 synthetisiert. 5-tert-Butyl-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)anilin wurde umgesetzt mit CDI, gefolgt von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin gemäß Verfahren C2d, um den Harnstoff zu ergeben.
  • Eintrag 103: 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid wurde gemäß Verfahren A2, Schritt 3b, synthetisiert. 4-Chlor-N-methyl-2-pyridincarboxamid wurde mit 4-Aminophenol gemäß Verfahren A2, Schritt 4, umgesetzt, unter Verwendung von DMAC anstelle von DMF, um 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin zu ergeben. Gemäß Verfahren C2b ergab Reaktion von 3-Amino-2-methoxychinolin mit CDI, gefolgt von 4-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)anilin Bis(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff.
  • In den nachfolgenden Tabellen sind Verbindungen aufgeführt, welche synthetisiert worden sind gemäß der detaillierten experimentellen Verfahren, die oben angegeben sind:
  • Tabellen
  • Die in den Tabellen 1–6 unten aufgeführten Verbindungen wurden gemäß den allgemeinen Verfahren, die oben gezeigt sind, synthetisiert, und die detaillierteren beispielhaften Verfahren sind in den Eintragungsauflistungen oben mit den Charakterisierungen in den Tabellen angegeben.
  • Tabelle 1. 3-tert-Butylphenylharnstoffe
    Figure 00900001
  • Tabelle 2. 5-tert-Butyl-2-methoxyphenylharnstoffe
    Figure 00900002
  • Figure 00910001
  • Tabelle 3. 5-(Trifluormethyl)-2-methoxyphenyl-harnstoffe
    Figure 00910002
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Tabelle 4. 3-(Trifluormethyl)-4-chlorphenyl-harnstoffe
    Figure 00940002
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Tabelle 5. 3-(Trifluormethyl)-4-bromphenylharnstoffe
    Figure 00990002
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Tabelle 6. 5-(Trifluormethyl)-4-chlor-2-methoxyphenylharnstoffe
    Figure 01010002
  • Tabelle 7. Zusätzliche Harnstoffe
    Figure 01020001
  • Die vorhergehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden durch Austauschen der generischen oder spezifischen beschriebenen Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen dieser Erfindung, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden.

Claims (18)

  1. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylharnstoffen: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff und N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff, den 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridylthio)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff und N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff, den 2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, welche ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus a) basischen Salzen organischer Säuren und anorganischer Säuren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Trifluorsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure (Tosylatsalz), 1-Naphthalinsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Hydroxybernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und alpha-Hydroxyphenylessigsäure; und b) Säuresalzen organischer und anorganischer Basen, enthaltend Kationen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkalikationen, Erdalkalikationen, dem Ammoniumkation, aliphatisch substituierten Ammoniumkationen und aromatisch substituierten Ammoniumkationen.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen physiologisch verträglichen Träger.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)-phenyl)-harnstoff,N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N- methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, die ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus a) basischen Salzen organischer Säuren und anorganischer Säuren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Trifluorsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure (Tosylatsalz), 1-Naphthalinsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Hydroxybernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und alpha-Hydroxyphenylessigsäure; und b) Säuresalzen organischer und anorganischer Basen, enthaltend Kationen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkalikationen, Erdalkalikationen, dem Ammoniumkation, aliphatisch substituierten Ammoniumkationen und aromatisch substituierten Ammoniumkationen.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcrbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2- carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff und N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, den 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenylharnstoffen: N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridylthio)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff und N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff; den 2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von krebsartigem Zellwachstum das durch raf-Kinase vermittelt wird.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff und N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff, den 4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Brom-3- (trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-Methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methycarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridylthio)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff und N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff; den 2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormehyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von i) Karzinomen der Lunge, des Pankreas, der Schilddrüse, der Blase des Colons ii) Myeloidleukämie oder iii) Colon-Zotten-Adenomen.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(n-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff und N-(4-chlor-3-(trifuormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-Methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff, den 4-Brom-3-(trifuormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3- (trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridylthio)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff und N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff; den 2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl-harnstoffen: N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifuormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(n-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumoren.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(n-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines krebsartigen Zellwachstums, das durch raf-Kinase vermittelt wird.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2- (N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(n-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von i) Karzinomen der Lunge, des Pankreas, der Schilddrüse, der Blase, des Colons, ii) Myeloidleukämie oder iii) Colon-Zotten-Adenom.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl-N'-(4-(2-N-mehylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-Chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(4-Brom-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifuormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff, N-(2-Methoxy-4-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(2-chlor-4-(2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy))phenyl)-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumoren.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen physiologisch verträglichen Träger.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend N-(4-Chlor-3-(trifluormthyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  17. Verwendung von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-carbamoyl-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines krebsartigen Zellwachstums, das durch raf-Kinase vermittelt wird.
  18. Verwendung von N-(4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)-harnstoff oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines krebsartigen Zellwachstums, das durch raf-Kinase vermittelt wird.
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