DE69631330T2 - C-4' modifizierte adenosinkinaseinhibitoren - Google Patents

C-4' modifizierte adenosinkinaseinhibitoren Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Adenosinkinase-Inhibitoren und Nukleosidanaloga, C-4'-modifizierte Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- und Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinnukleosidanaloga mit einer Aktivität als Adenosinkinase-Inhibitoren. Die Erfindung betrifft Nukleosidanaloga dieser Art mit keiner Substitution oder zwei Substitutionen in der C-4'-Stellung des Furanose-(Zucker)-Restes. Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung und die Verwendung dieser Adenosinkinase-Inhibitoren bei der Behandlung von kardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen, Entzündung und anderen Erkrankungen, die durch die Erhöhung der lokalen Konzentration von Adenosin reguliert werden können.
  • Diese Erfindung ist eine Continuation-in-part der Nummer 07/812,916, die am 23.12.1991 eingereicht wurde, die eine Continuation-in-part der Nr. 07/647,117 ist, die am 23.01.1991 eingereicht wurde, die eine Continuation-in-part der Nr. 466,979 ist, die am 18.01.1990 eingereicht wurde, die eine Continuation-in-part der Nr. 408,707 ist, die am 15.09.1989 eingereicht wurde. Diese Anmeldung ist außerdem eine Continuation-in-part der Nr. 08/191,282.
  • Adenosin ist ein endogen produziertes Molekül, das eine Hauptrolle bei einer Vielzahl von wichtigen zellulären Prozessen spielt. Es ist Vasodilator, kann die Immunfunktion inhibieren, die Aktivierung der Mastzellen (die mit allergischen Reaktionen in Verbindung stehen) erhöhen, die Produktion der neutrophilen freien Radikale von Sauerstoff inhibieren, ist antiarhythmisch und ist ein inhibierender Neurotransmitter. Adenosin wird zu Adenosintriphosphat (ATP) phosphoryliert, das von allen Zellen verwendet wird, um Energie zur Verwendung in zukünftigen Energie nutzenden metabolischen Reaktionen oder mechanischer Arbeit (z. B. Muskelkontraktion) zu speichern. Extrazelluläres Adenosin, das häufig durch den Zusammenbruch von intrazellulären ATP-Pools produziert wird, ruft eine Vielzahl von pharmakologischen Antworten über die Aktivierung von extrazellulären Adenosinrezeptoren hervor, die an der Oberfläche von fast allen Zellen vorhanden sind. Zum Beispiel produziert Adenosin eine Vielzahl von kardiovaskulär verwandten Effekten, einschließlich der Vasodilation, der Inhibierung der Plättchenaggregation und negativen inotropischen, chronotopischen und domotropischen Wirkungen auf das Herz. Adenosin besitzt auch Wirkungen innerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich der Inhibierung der Neutransmitter-Freigabe von vorsynaptischen Neuronen und der Inhibierung der post-synaptischen Neuronenabfeuerung im Hirn und dem Rückenmark und an Entzündungsstellen, wie der Inhibierung der neutrophilen Haftung an den endothelialen Zellen und der Inhibierung der Produktion der neutrophilen freien Radikale von Sauerstoff.
  • Verbindungen, die das extrazelluläre Adenosin erhöhen, können für Lebewesen von Nutzen sein, insbesondere unter bestimmten Bedingungen. Zum Beispiel werden Verbindungen, die die Adenosinmengen erhöhen, mit der Behandlung von ischämischen Zuständen, wie einem Schlaganfall, und anderen Zuständen, die von erhöhten Adenosinmengen profitieren, wie Entzündung, Arthritis, Anfällen, Epilepsie und anderen neurologischen Zuständen, in Verbindung gebracht. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Behandlung von Schmerzen, als Muskelentspannungsmittel und zur Einschlafstimulierung.
  • Adenosinkinase ist ein cytosolisches Enzym, das die Phosphorylierung von Adenosin zu AMP katalysiert. Die Inhibierung von Adenosinkinase kann potentiell die Fähigkeit der Zelle, Adenosin zu nutzen, verringern, was zu einem erhöhten Adenosin außerhalb der Zellen führt, wo es pharmakologisch aktiv ist. Jedoch ist die Regulierung der Adenosinkonzentration komplex und beinhaltet andere Adenosin metabolisierende Enzyme mit jeweils unterschiedlichen kinetischen Eigenschaften und Mechanismen der Regulierung. Adenosin kann auch zu Inosin durch Adenosindeaminase (ADA) deaminiert werden und mit L-Homocystein zu S-Adenosylhomocystein (SAH) durch SAH-Hydrolase kondensiert werden. Die Rolle von jedem dieser Enzyme bei der Modulierung der Adenosin-Konzentration ist abhängig von den vorherrschenden physiologischen Bedingungen, ist gewebespezifisch und ist nicht ganz klar.
  • Eine Anzahl von Nukleosiden, einschließlich Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- und Pyrazolo-[3,4-d]pyrimidinanaloga, wurden bezüglich der Inhibierung von Adenosinkinase beurteilt, aber es wurde berichtet, dass sie Ki-Werte von höher als 800 nM besitzen. Caldwell und Henderson, Cancer Chemother. Rep., 2: 237–46 (1971); Miller et al., J. Biol. Chem., 254: 2346–52 (1979). Ein paar wenige Verbindungen wurden als potente Inhibitoren von Adenosinkinase mit Ki-Werten von weniger als 100 nM beschrieben. Diese sind die Pu rinnukleoside, 5'-Amino-5'-deoxyadenosin (Miller et al.) und 1,12-Bis(adenosin-N 6-yl)-dodecan (Prescott et al., Nucleosides & Nucleotides, 8: 297 (1989)); und die Pyrrolopyrimidinnukleoside, 5'-Iodotubercidin (Henderson et al., Cancer Chemotherapy Rep. Part 2, 3: 71–85 (1972); Bontemps et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80: 2829–33 (1983); Davies et al., Biochem. Pharmacol., 35: 3021–29 (1986)) und 5'-Deoxy-5-iodotubercidin (Davies et al., Biochem. Pharmacol., 33: 347–55 (1984) und 35: 3021–29 (1986)).
  • Manche von diesen Verbindungen wurden verwendet, um zu beurteilen, ob die Adenosinkinase-Inhibierung zu erhöhten extrazellulären Adenosin-Konzentrationen führen könnte. Es wurde berichtet, dass bei Ratten-Kardiomyozyten die Inhibierung von Adenosindeaminase durch 2'-Deoxycoformycin keinen Effekt auf die Adenosinfreigabe aus den Zellen besitzt. Im Gegensatz dazu ergab die Inhibierung von ADA zusammen mit Adenosinkinase durch 5'-Amino-5'-deoxyadenosin eine 6fache Erhöhung der Adenosinfreigabe. Zoref-Shani et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 20: 23–33 (1988). Die Wirkungen des Adenosinkinase-Inhibitors allein wurden nicht berichtet. Ähnliche Ergebnisse wurden bei isolierten Meerschweinchenherzen berichtet; in diesen Studien wurde berichtet, dass die Zugabe von 5'-Amino-5'-deoxyadenosin zu dem Durchströmungsmedium in Gegenwart von EHNA, um die Deaminierung zu inhibieren, eine 15fache Erhöhung der Adenosinfreigabe ergab. Schrader in Regulatory Function of Adenosine; (Berne et al.), Herausgeber, Seiten 133–156 (1983). Diese Wirkungen waren in Abwesenheit der ADA-Inhibierung nicht ersichtlich und andere Studien unter Verwendung von isolierten Rattenherzen, die allein mit 5-Iodotubercidin durchströmt wurden, ergaben keine Erhöhung der Adenosin-Konzentration im Durchströmungsmedium unter normoxischen Bedingungen (Newby et al., Biochem. J., 214: 317–323 (1983) oder unter hypoxischen, anoxischen oder ischämischen Bedingungen, Achtenberg et al., Biochem. J., 235: 13–17 (1986). In anderen Studien wurde die Adenosinfreigabe in Neuroblastomzellen in Kultur gemessen und mit denen einer Abart verglichen, die einen Adenosinkinase-Mangel besaß (AK–). Von den AK-Zellen, die bei dieser Studie verwendet wurden, wurde gesagt, dass sie Adenosin mit einer beschleunigten Geschwindigkeit freigeben; die Konzentration von Adenosin in dem Wachstumsmedium wurde als erhöht im Vergleich zu normalen Zellen berichtet. (Green, J. Supramol. Structure, 13: 175–182 (1980). Es wurde berichtet, dass in Ratten- und Meerschweinchen-Hirnscheiben die Adenosinaufnahme durch die Adenosinkinase-Inhibitoren 5-Iodotubercidin und 5'-Deoxy-5-iodotubercidin inhibiert wurde. Davis et al., Biochem. Pharmacol., 33: 347–55 (1984). Jedoch ergibt die Inhibierung der Aufnahme und das intrazelluläre Auffangen über eine Phosphorylierung nicht notwendigerweise erhöhtes extrazelluläres Adenosin, da Adenosin andere metabolische Wege bestreiten könnte oder der prozentuale Anteil an Adenosin, der phosphoryliert wird, im Vergleich zu dem gesamten Adenosin, das entfernt wird, unwesentlich sein könnte.
  • Die Wirkungen von Adenosin und bestimmten Inhibitoren des Adenosin-Katabolismus, einschließlich 5-Iodotubercidin, wurden an einem experimentellen Modell beurteilt, bei dem Hundeherzen einer Ischämie und einer Rückdurchblutung ausgesetzt wurden; 5-Iodotubericin besaß danach unbeständige Wirkungen. Wu, et al., Cytobios, 50: 7–12 (1987).
  • Obwohl die Adenosinkinase-Inhibitoren 5'-Amino-5'-deoxyadenosin und 5-Iodotubercidin weit verbreitet in experimentellen Modellen verwendet wurden, bewirken die Anfälligkeit von 5'-Amino-5'-deoxyadenosin gegenüber einer Deaminierung und folglich seine potenziell kurze Halbwertszeit und die Cytotoxizität von 5-Iodotubercidin ihren beschränkten klinischen Einsatz und sie können die Interpretationen, basierend auf diesen Verwendungen, beschränken. Die bekannten Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine, 5-Iodotubercidin und 5'-Deoxy-5-iodotubercidin wurden beschrieben, dass sie eine ausgeprägte allgemeine Schlaffheit und eine stark reduzierte spontane lokomotorische Aktivität in Mäusen verursachen, was als eine skelettale Muskelentspannung interpretiert wurde; dass sie Hypothermie in Mäusen verursachen und dass sie den Blutdruck und die Herzrate in betäubten Ratten verringern. Daves et al., Biochem. Pharmacol., 33: 347–55 (1984) und 35: 3021–29 (1986); und U.S. Patent Nr. 4,455,420). Die skelettalen Muskelwirkungen dieser Verbindungen sind schlecht dokumentiert, während die anderen Wirkungen als wesentliche Toxizitäten betrachtet wurden.
  • Jüngere Literaturstellen, die sich mit den Mechanismen und den Wirkungen von Adenosinkinase-Inhibitoren beschäftigen, sind Keil et al., Life Sciences 51: 171–76 (1992); Zhang et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 264(3); 1415 (1993); Phillis et al., Life Sciences, 53: 497–502 (1993); Sciotti et al., J. Cerebral Blood Flow Metab., 13: 201–207 (1993); Pak et al., Soc. for Neuroscience Abs., 20: 149.2 (1994); White, Soc. Neurosci. Abs., 20: 308.9 (1994); und Firestein et al., J. Immunology 154: 326–34 (1995). Diese Veröffentlichungen zeigen im Allgemeinen, dass Adenosinkinase-Inhibitoren als eine Klasse eine Rolle bei Gehirnfunktionen spielen und im Zusammenhang mit der Behandlung von neu rologischen Zuständen, wie Anfällen, vielversprechend sind. Eine Literaturstelle, Phillis et al., zeigt, dass der bekannte Adenosinkinase-Inhibitor 5-Iodotubercidin angeblich nicht gegenüber einer ischämischen cerebralen Schädigung schützt. Keil et al., offenbart, dass Adenosinkinase eine Hauptrolle bei der Vermittlung von Nervensystemantworten zum Stimulus spielt, insbesondere Schmerz (Antinociception), aber bemerkt, dass die Kontrolle von endogenen Adenosin-Konzentrationen auf diese Weisen ein komplexer Prozess ist, der weitere Untersuchungen verlangt.
  • Lyxose-Derivate, die selektiv Adenosinkinase inhibieren, und Verfahren zur Herstellung von diesen Verbindungen werden in der WO-A-9418215 offenbart.
  • Das Problem, das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, ist es, selektive, potente und bioverfügbare Adenosinkinase-Inhibitoren mit einer nützlichen Halbwertszeit zur Verfügung zu stellen, d. h. Verbindungen, die ausgenutzt werden können, um eine endogene Adenosinkinase-Aktivität und damit extrazelluläre Adenosinmengen, auf vorteilhafte Weise zu beeinflussen oder zu kontrollieren.
  • Das Problem wird gelöst durch C-4'-modifizierte Pyrrolo[2,3-d]- und Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinnukleosidanaloga der Formel 1
    Figure 00050001
    wobei:
    A und B beide Wasserstoff sind oder jeweils unabhängig voneinander Alkenyl, die Gruppe (CH2)nQ, wobei n 1 bis 4 ist und Q Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Azido oder Halogen ist; oder A und B bilden zusammen einen Ring aus 3 bis 6 Kohlenstoffen, wobei der Ring 0 bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, und wahlweise mit Q substituiert ist, das wie vorstehend definiert ist;
    D Halogen, Aryl, Aralkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, wahlweise enthaltend mindestens ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, Haloalkyl, Cyan oder Carboxamido ist;
    E nichts ist, wenn Y Stickstoff ist, und Wasserstoff; Halogen oder Alkyl ist, wenn Y Kohlenstoff ist;
    F Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio ist;
    G Wasserstoff oder Halogen ist;
    Y Kohlenstoff oder Stickstoff ist;
    Z1 und Z2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl sind oder zusammen ein cyclisches Carbonat bilden; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Die Erfindung betrifft neue Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- oder Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinnukleosidanaloga mit einer Aktivität als Adenosinkinase-Inhibitoren, wobei der Furanoserest keine Substituenten oder zwei Substituenten in der C-4'-Stellung besitzt. Bevorzugte Substituenten sind Hydroxymethyl, Aminomethyl und Methyl. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen, wobei beide Substituenten gleich sind, jedoch nicht beide Methyl sind, oder beide Substituenten einen kleinen Ring, wie Cyclopropyl, bilden. Zusätzlich zu dem Furanoserest können zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffe in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen, z. B. in dem substituierten, heterocyclischen Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- oder Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinring. Alle sich daraus ergebenden Isomere, Enantiomere und Diastereomere fallen innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung.
  • Diese Verbindungen sind selektive Adenosinkinase-Inhibitoren mit Wirksamkeiten, die vergleichbar oder wesentlich höher sind als die von bekannten Adenosinkinase-Inhibito ren. Die Verbindungen sind ebenfalls nicht toxisch, insbesondere im Zusammenhang mit der Leberfunktion. Die Erfindung betrifft die Verbindungen selbst, die Herstellung dieser Verbindungen und die in-vitro- und in-vivo-Adenosinkase-Inhibierungsaktivität dieser Verbindungen. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die klinische Verwendung der Verbindungen, um Adenosin-Konzentrationen in biologischen Systemen zu erhöhen. Zum Beispiel verhindert die in-vivo-Inhibierung von Adenosinkinase die Phosphorylierung von Adenosin, was zu höheren lokalen Konzentrationen von endogenem Adenosin führt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Vorteile für eine pharmazeutische Verwendung, wie erhöhte pharmakologische Selektivität, Wirksamkeit, Bioverfügbarkeit, Leichtigkeit der Herstellung und Verbindungsstabilität.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können klinisch verwendet werden, um medizinische Zustände zu behandeln, bei denen eine erhöhte lokalisierte Adenosin-Konzentration von Vorteil ist.
  • Demgemäss betrifft die Erfindung die Behandlung von ischämischen Zuständen, wie Schlaganfall sowie anderen Zuständen, die von erhöhten Adenosinmengen profitieren, wie Entzündung, Arthritis, Anfällen, Epilepsie und anderen neurologischen Zuständen. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Behandlung von Schmerz, als Mittel zur Muskelentspannung und zur Einschlafstimulierung.
  • Die Erfindung betrifft außerdem Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der beschriebenen Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die geeignet sind für verschiedene Wege der Medikamentenverabreichung und die eine therapeutisch wirksame Menge einer beschriebenen Verbindung, vermischt mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger, umfassen.
  • Definitionen
  • Die folgenden Begriffe besitzen im Allgemeinen die folgenden Bedeutungen.
  • Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf aromatische Gruppen, die wenigstens einen Ring mit einem konjugierten pi-Elektronensystem besitzen, einschließlich z. B. carbocyclische Aryl-, heterocyclische Aryl- und Biarylgruppen, die jeweils wahlweise substituiert sein können. Carbocyclische Arylgruppen sind Gruppen, wobei alle Ringatome des aromatischen Rings Kohlenstoffatome sind, wie Phenyl. Ebenso beinhaltet sind wahlweise substituierte Phenylgruppen, wobei Phenyl oder Phenyl, das mit 1 bis 3 Substituenten, vorzugsweise Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Cyan, Perhaloniederalkyl, Niederacylamino, Niederalkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Carboxamido und Sulfamido, substituiert ist, bevorzugt sind. Weiterhin sind Phenylringe, die mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Aryl- oder carbocyclischen Ring kondensiert sind, die wahlweise ein oder mehr Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten, beinhaltet.
  • Heterocyclische Arylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 4 Heteroatomen als Ringatome in dem aromatischen Ring und der Rest der Ringatome sind Kohlenstoffatome. Geeignete Heteroatome beinhalten Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff und beinhalten Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, wobei all diese wahlweise substituiert sind.
  • Wahlweise subsituiertes Furanyl wird durch 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3-Furanyl, das vorzugsweise durch Niederalkyl oder Halogen substituiert ist, dargestellt. Wahlweise substituiertes Pyridyl wird durch 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, das vorzugsweise durch Niederalkyl oder Halogen substituiert ist, dargestellt. Wahlweise substituiertes Thienyl wird durch 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Thienyl, das vorzugsweise durch Niederalkyl oder Halogen substituiert ist, dargestellt.
  • Der Begriff "Biaryl" stellt Phenyl dar, das durch ein carbocyclisches Aryl oder ein heterocyclisches Aryl, wie es hier definiert ist, ortho, meta oder para zu dem Verknüpfungspunkt des Phenylrings, vorteilhafterweise para, substituiert ist; Biaryl wird auch dargestellt durch einen -C6H4-Ar-Substituenten, wobei Ar Aryl ist.
  • Der Begriff "Aralkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist. Geeignete Aralkylgruppen beinhalten Benzyl, Picolyl und können wahlweise substituiert sein.
  • Der Begriff "Nieder", der hier jeweils im Zusammenhang mit organischen Resten oder Verbindungen verwendet wird, definiert solche mit bis zu und einschließlich 7, vorzugsweise bis zu und einschließlich 4 und vorteilhafterweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Solche Gruppen können geradkettig oder verzweigt sein.
  • Die Begriffe (a) "Alkylamino", (b) "Arylamino" und (c) "Aralkylamino" beziehen sich jeweils auf die Gruppen -NRR', wobei jeweils (a) R Alkyl ist und R' Wasserstoff, Aryl oder Alkyl ist; (b) R Aryl ist und R' Wasserstoff oder Aryl ist und (c) R Aralkyl ist und R' Wasserstoff oder Aralkyl ist.
  • Der Begriff "Acylamino" bezieht sich auf RC(O)NR'.
  • Der Begriff "Carbonyl" bezieht sich auf -C(O)-.
  • Der Begriff "Acyl" bezieht sich auf RC(O)-, wobei R Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Alkenyl ist.
  • Der Begriff "Carboxamid" oder "Carboxamido" bezieht sich auf -CONR2, wobei jedes R unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederaryl ist.
  • Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf gesättigte aliphatische Gruppen, einschließlich geradkettiger, verzweigter und cyclischer Gruppen, die wahlweise ein oder mehrere Heteroatome enthalten.
  • Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf ungesättigte Alkylgruppen, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, und beinhaltet geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppen, die wahlweise ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten.
  • Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich auf ungesättigte Alkylgruppen, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten, und beinhaltet geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppen, die wahlweise ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten.
  • Der Begriff "Amidino" bezieht sich auf -C(NH)NH2.
  • Der Begriff "Amidoximo" bezieht sich auf -C(NOH)NH2.
  • Der Begriff "Guanidino" bezieht sich auf -NR1CN(R2)NR3R4, wobei R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl- oder Arylgruppen sind.
  • Der Begriff "Aminoguanidino" bezieht sich auf die Gruppe -NR1NR2CN(R3)NR4R5, wobei R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl- oder Arylgruppen sind.
  • Der Begriff "Ureido" bezieht sich auf die Gruppe -NR1C(O)NR2R3, wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl- oder Arylgruppen sind.
  • Der Begriff "Carbonsäure" bezieht sich auf die Gruppe -COOH.
  • Der Begriff "Acylguanidino" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)NR1CN(R2)NR3R4, wobei R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl- oder Arylgruppen sind.
  • Der Begriff "Mercapto" bezieht sich auf SH oder eine tautomere Form davon.
  • Der Begriff "Alkylen" bezieht sich auf einen zweiwertigen, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten aliphatischen Rest.
  • Der Begriff "Sulfonamido" bedeutet -SO2NHR, wobei R Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
  • Der Begriff "N-Sulfonylamin" bedeutet -NHSO2R, wobei R Fluor, Niederperfluoralkyl oder Niederalkyl ist.
  • Der Begriff "N-acyliertes Sulfonamid" bezieht sich auf die Gruppe -SO2NHCOR, wobei R Niederalkyl oder Niederperfluoralkyl ist.
  • Der Begriff "basischer Stickstoff" bezieht sich im Allgemeinen auf das Stickstoffatom eines Alkylamins und setzt eine Verbindung voraus, deren konjugierte Säure in wässriger Lösung einen pKa im Bereich von 9 bis 11 besitzt.
  • Der Begriff "Prodrug" betrifft eine beliebige Verbindung, die eine geringere intrinsische Aktivität als das "Medikament" besitzen kann, aber wenn es an ein biologisches System verabreicht wird, erzeugt es die "Medikamenten"-Substanz entweder als das Ergebnis einer spontanen chemischen Reaktion oder durch eine enzymkatalysierte oder metabolische Reaktion. Es wird auf verschiedene Prodrugs, wie Acetylester, Carbonate und Urethane, verwiesen, die hier als Beispiele beinhaltet sind. Die Gruppen, die erläutert werden, sind beispielhaft, nicht erschöpfend und der Fachmann könnte andere bekannte Arten von Prodrugs herstellen. Solche Prodrugs fallen innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Salz" beinhaltet Salze von Verbindungen, die hier beschrieben werden, die sich von der Kombination einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer organischen oder anorganischen Säure ableiten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar sowohl in Form der freien Base als auch in der Salzform. Eine wasserlösungsvermittelnde Gruppe ist eine Gruppe, die die Löslichkeit eines Inhibitors mit einem Faktor von wenigstens 10, vorzugsweise wenigstens 100 bei pH-Werten, die für die intravenöse Verabreichung geeignet sind (pH 4 bis pH 10), erhöht. In der Praxis bedeutet die Verwendung der Salzform die Verwendung der Basenform; beide Formen sind innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung.
  • Der Begriff "Behandlung" beinhaltet prophylaktische oder therapeutische Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Heilung oder Linderung von Krankheiten oder Symptomen, die mit Krankheiten im Zusammenhang stehen, und beinhaltet einen beliebigen Nutzen, der von der Verabreichung der beschriebenen Verbindungen erhalten oder abgeleitet werden kann.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft C-4'-modifizierte Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- und Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinnukleotidanaloga der Formel 1 mit einer Aktivität als Adenosinkinase-Inhibitoren.
    Figure 00120001
    wobei:
    A und B beide Wasserstoff sind oder jeweils unabhängig voneinander Alkenyl, die Gruppe (CH2)nQ, wobei n 1 bis 4 ist und Q Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Azido oder Halogen ist; oder A und B bilden zusammen einen Ring aus 3 bis 6 Kohlenstoffen, wobei der Ring 0 bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, und wahlweise mit Q substituiert ist, das wie vorstehend definiert ist;
    D Halogen, Aryl, Aralkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, wahlweise enthaltend mindestens ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, Haloalkyl, Cyan oder Carboxamido ist;
    E nichts ist, wenn Y Stickstoff ist, und Wasserstoff; Halogen oder Alkyl ist, wenn Y Kohlenstoff ist;
    F Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio ist;
    G Wasserstoff oder Halogen ist;
    Y Kohlenstoff oder Stickstoff ist;
    Z1 und Z2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl sind oder zusammen ein cyclisches Carbonat bilden; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Vorzugsweise sind A und B gleich, aber beide sind nicht Methyl, und am meisten bevorzugt sind Wasserstoff oder (CH2)nQ, wobei n 1 ist und Q Hydroxy oder Amino ist. Auch bevorzugt sind Verbindungen, wobei A und B einen Ring mit 3 bis 4 Kohlenstoffen mit 0 oder 1 Heteroatom bilden. Wenn A und B nicht gleich sind, werden sie jeweils ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, CH2OH, CH2OCH3 und CH2NH2. Z ist vorzugsweise Wasserstoff oder in der Prodrugform ist es vorzugsweise Acyl oder ein Carbonatester.
  • D ist vorzugsweise Halogen, heterocyclisches Aryl, Phenyl oder substituiertes Phenyl;
    E ist nichts, wenn Y Stickstoff ist, und ist vorzugsweise Wasserstoff, wenn Y Kohlenstoff ist;
    G ist vorzugsweise Wasserstoff; und
    F ist Halogen, Amino, Arylamino oder heterocyclisches Arylamino, am meisten bevorzugt Phenylamino oder substituiertes Phenylamino. Bevorzugte Substitutionen sind Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Alkylamino oder andere Gruppen, die eine basische oder saure Funktionalität besitzen, die die Wasserlöslichkeit verbessert. Die am meisten bevorzugte Substitution ist in der para-Stellung des Phenylaminos. Zum Beispiel beinhalten bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen jene, wobei F Phenylamino ist, das in der para-Stellung mit Halogen (z. B. Fluor) oder einer wasserlösungsvermittelnden Gruppe subsituiert ist.
  • Beispielhafte Substitutionen von Arylamino oder Phenylamino (Gruppe F), die die Wasserlöslichkeit verbessern, besitzen die Formel (CH2)rT, wobei r 0 bis 3 ist und T ist eine Alkylkette mit 0 bis 16 Kohlenstoffatomen, enthaltend ein oder mehrere Stickstoffatome, N-sulfonyliertes Amino, Amidoximo, N-Aminoguanidino, Amidino, Guanidino, Acylguanidino, cyclische Derivate von Amidino, Guanidino oder Aminoguanidino, eine heterocyclische Arylgruppe oder ein 5- oder 6-gliedriger alicyclischer Ring, enthaltend wenigstens einen basischen Stickstoff und wahlweise ein oder mehrere Sauerstoffatome und der wahlweise substituiert ist durch CONVV', wobei jedes V unabhängig voneinander eine Alkylkette ist, wobei wenigstens einer davon ein oder mehrere basische Stickstoffatome und wahlweise Sauerstoffatome enthält, oder V und V' bilden zusammen einen 6-gliedrigen Ring, enthaltend wenigstens einen basischen Stickstoff und wahlweise ein oder mehrere Sauerstoffatome. Zusätzlich können die wasserlösungsvermittelnden Gruppen T eine anionische Gruppe, wie Sulfonsäure, Carbonsäure, Quadratsäurederivate, 5-Tetrazolyl und andere bioisosterische Ersatzstoffe einer Carbonsäuregruppe, sein, wie jene, ohne darauf beschränkt zu sein, die in Carini et al. (J. Med. Chem. 34, 2525 (1991)) und in den Literaturstellen, die dort zitiert werden, beschrieben sind. Ähnliche Substitutionen können auch an der Gruppe D gemacht werden, um die Wasserlöslichkeit zu verbessern.
  • Es wird verstanden, dass erfindungsgemäße Verbindungen, wenn sie gemäß der nachstehend ausgeführten Verfahren oder durch andere Verfahren hergestellt werden, in beiden diastereomeren Formen zur Verfügung gestellt werden können. Üblicherweise wird eine Form in dem Reaktionsgemisch vorherrschen, jedoch sind beide Formen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen sind innerhalb des Schutzumfangs dieser Anmeldung beinhaltet. Solche Prodrugs können hergestellt werden durch Veresterung der Hydroxylgruppen an dem Zuckerring. Besonders bevorzugt sind jene Esterderivate, die die Wasserlöslichkeitseigenschaften verbessern.
  • SYNTHESE VON ADENOSINKINASE-INHIBITOREN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch mehrere Reaktionsschemata hergestellt werden. Beispielhafte Synthesewege werden nachfolgend angegeben.
  • Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann so gesehen werden, dass sie aus den folgenden Schritten besteht: (A) Herstellung des Kohlenhydrats 2, (B) Herstellung des Heterocyclus 3, (C) Verknüpfen des Kohlenhydrats und des Heterocyclus, um ein geschütztes Zwischenprodukt 4 zu liefern, (D) Modifikation der Substituenten am Heterocyclus und am Kohlenhydrat; und (E) Entfernung der Schutzgruppen (Schema 1). Jeder Schritt wird nachstehend erläutert.
  • Figure 00150001
    Schema 1
  • (A) HERSTELLUNG DES KOHLENHYDRATS
  • 4-substituierte Kohlenhydrate der Formel 2 werden zur Synthese der Verbindungen der Formel 1 verwendet, wobei (A) und (B) jeweils Wasserstoff sind oder unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Methyl, Azidomethyl, Aminomethyl, Alkylaminomethyl, Alkoxymethyl, Hydroxymethyl oder Alkylthiomethyl. Die Kohlenhydrate der Formel 2 werden hergestellt aus dem bekannten Methyl-2,3-O-methylethylidenfuranosid 5 (Schema 2). Siehe Leonard N. J. et al., J. Heterocycl. Chem. 3, 485 (1966). Die 5-Alkoxygruppe wird in 5 eingeführt, um 6 herzustellen, nach dem Verfahren von Snyder J. R. et al., Carbohydr. Res. 163, 169 (1987). Die 5-Deoxy-, Azido-, Amino-, Alkylamino-, Alkylthio- und alternativ Alkoxykohlenhydrate werden hergestellt, indem zuerst das 5-Hydroxy zu einer Abgangsgruppe L umgewandelt wird, vorzugsweise Mesylat, Tosylat, Trifluormethansulfonat oder Halogenid. Die Behandlung von 7 mit einem Nukleophil, z. B. Hydrid, Alkylamin, Dialkylamin, Alkylmercaptan, Alkohol oder einer anderen Vorstufe von Aminen, wie Aziden oder geschützten Aminen, liefert die Zwischenprodukte der Formel B. Das Isopropyliden wird danach für weniger reaktive Schutzgruppen ersetzt, vorzugsweise Benzyl, nach Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind. Zum Beispiel Greene T. W., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York (1981).
  • Figure 00160001
    Schema 2
  • Kohlenhydrate für die Verbindungen der Formel 1, wobei A Hydroxymethyl ist, werden nach dem Verfahren von Barker R. et al., J. Org. Chem. 26, 4605 (1961) hergestellt, um Verbindungen der Formel 9 zu ergeben, wobei A' vorzugsweise Hydroxymethyl ist, das mit Benzyl geschützt ist.
  • Das Kohlenhydrat der Formel 2 wird vorzugsweise hergestellt durch das Verfahren, das in Schema 3 erläutert wird. Die Behandlung des Methylglycosids 9 mit einem Thiol oder einem Dithiol, vorzugsweise 1,3-Propandithiol, in Gegenwart einer Säure oder einer Lewis-Säure, vorzugsweise Bortrifluorid-Diethyletherat, ergibt das Dithioacetal 10. Die Oxidation des erzeugten Alkohols unter Verwendung von gut beschriebenen Verfahren und Reaktionsmitteln, z. B. Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorchromat, der Moffat-Oxidation, Schwefeltrioxid-Pyridin, vorzugsweise der Swern-Oxidation, ergibt das Keton 11. Die chelationskontrollierte Zugabe eines organometallischen B'-M, vorzugsweise Organolithium, liefert stereoselektiv das tertiäre Alkohol 12. Die Dithioacetal-Schutzgruppe wird entfernt unter Verwendung einer Modifikation der Methode, die von Fetizon M. et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 382 (1972] entwickelt wurde, was die Behandlung von Thioacetal mit Iodomethan und einer anorganischen Base, vorzugsweise Calciumcarbonat, beinhaltet. Alternativ sind andere Methoden zur Entfernung der Dithioacetalschutzgruppe bekannt, die Reaktionsmittel, wie N-Halosuccinimid, Kupfer-, Quecksilber- und Silbersalze, verwenden. Jedoch ist die Verwendung dieser oxidativen Methoden ausge schlossen für Verbindungen, die nicht-kompatible funktionelle Gruppen, wie Thioether, Azide oder Amine, tragen
  • Figure 00170001
    Schema 3
  • Alternativ kann der zweite 4-C-Substituent unter Verwendung der Methode von Youssefyeh R. D. et al., J. Org. Chem. 44(8), 1301 (1979) eingeführt werden, wobei die Alkylierung eines Aldehyds der Formel 15 mit einem Elektrophil B'+, gefolgt von einer Reduktion, die Verbindung 16 ergibt (Schema 4). Das Aldehyd wird durch oxidative Abspaltung, vorzugsweise mit Natriumperiodat von der Hexofuranose 13 oder durch Oxidation des primären Alkohols von dem Furanosid 14, vorzugsweise unter Verwendung einer Moffat-Oxidation, erhalten. Ein anderes Verfahren, um die Verbindungen der Formel (16) zu erhalten, ist die Verwendung der Methode, die von Johnson C. R. et al., J. Org. Chem. 59(20), 5854 (1994) beschrieben wird.
  • Figure 00180001
    Schema 4
  • Kohlenhydrate der Verbindungen der Formel 1, wobei A = B = H ist, werden hergestellt unter Verwendung von einem geeigneterweise geschützten Kohlenhydrat der Formel 2, wobei A' = B' = H ist. Dieses Kohlenhydrat wird auf einfache Weise erhalten von Erythrofuranose gemäß der Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, die in Greene T. W., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York (1981) beschrieben werden. Dieses Kohlenhydrat wird auch auf einfache Weise erhalten durch die Reduktion des korrespondierenden Laktons, wie es von N. Cohen et al., J. Am. Chem. Soc. 105, 3661, (1983) beschrieben wird.
  • Kohlenhydrate der Formel 2, wobei A und B einen Ring bilden, z. B. Cyclopropyl, werden von D-Ribose über den gut bekannten Enoether 17 hergestellt (Schema 5). Inokawa S. et al., Carbohydr. Res. 30, 127 (1973). Die Cyclopropanierung wird gemäß der Methode von Simmons H. E. et al., J. Am Chem. Soc. 81, 4256 (1959) oder einer ihrer vielen Modifikationen durchgeführt. Alternativ wird die Cyclopropanierung mit einem Diazoalkan und einem Metallsalz, vorzugsweise Palladium, erreicht. Cossy J. et al., Tetrahedron Lett. 28(39), 4547 (1987).
  • Figure 00180002
    Schema 5
  • Es ist eine weitere Alternative, ein Carben aus einem Dihaloalkan oder Trihalomethan mit einer Base in Gegenwart des Olefins zu bilden (Von E. Doering W. et al., J. Am. Chem. Soc. 76, 6162 (1954)), gefolgt von einer Dehalogenierung, z. B. gemäß Jefford C. W. et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 8905 (1972). Die Cycloaddition zwischen Diazomethan und den Verbindungen der Formel 17 liefert ein Pyrazolin-Zwischenprodukt, das durch Fotolyse und Entfernung der Schutzgruppe das Spirocyclopropan 18 ergibt (Samano V. et al. Tetrahedron Lett. 35(21), 3445 (1994)). Die Entfernung der Schutzgruppe an dem anomeren Zentrum wird wiederum erreicht unter Verwendung von einer der vielen Methoden, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, z. B. Green, T. W., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, (1981).
  • Die Kohlenhydrate der Formel 20 werden durch eine große Vielzahl von Methoden hergestellt. Die Reaktion des Olefins 17 mit einem Keten unter den Bedingungen von Redlich H. et al. Angew. Chem. 101(6), 764 (1989) ergibt das Cyclobutanon 19 (Schema 6), das danach deoxygeniert wird unter Verwendung der Methode von Mori K. et al. Tetrahedron, 43(10), 2229 (1987) oder Romming C. et al., Acta Chem. Scan. B, 40(6), 434 (1986). Der freie reduzierende Zucker wird danach, wie vorstehend beschrieben, erhalten (Greene T. W. Protective Groups in Organic Chemistry John Wiley & Sons, New York, 1981).
  • Figure 00190001
    Schema 6
  • Ein alternativer Weg verwendet die fotochemische Ringbildung eines Kohlenhydrats der Formel 22, um das Cyclobutanol 23 zu ergeben (Schema 7, Paquette L. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 108(13), 3841 (1986). Die Deoxygenierung des Alkohols 23 findet gemäß der Methode von Barton D. H. R. et al., Pure Appl. Chem. 53, 15 (1981) statt. Die Vorstufe 22 wird hergestellt durch 4-Alkylierung des entsprechenden Aldehyds, das von dem selektiv geschützten Methylribosid 21 abgeleitet ist, z. B. Youssefyeh R. D. et al., J. Org. Chem. 44(8), 1301 (1979).
  • Figure 00200001
    Schema 7
  • Die Alkylierung des Aldehyds 15 mit einem Zwei-Kohlenstoff-Dielektrophil, vorzugsweise Diodoethan, ergibt das 4-zweifach substituierte Aldehyd 24 (Schema 8, Youssefyeh R. D. et al., J. Org. Chem. 44(8), 1301 (1979)). Die Behandlung des Aldehyds 24 mit einem Metall oder Metallsalz, vorzugsweise Samariumdiiodid (Molander G. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 109(2), 453 (1987)), oder mit einem organometallischen Reaktionsmittel, vorzugsweise einem Alkyllithium (Vanderdoes T. et al. Tetrahedron Lett. 27(4), 519 (1986)), erreicht den Ringschluss. Das Cyclobutanol wird danach deoxygeniert und die Schutzgruppe an der anomeren Stellung wird entfernt durch die Methoden, die vorstehend erwähnt werden, um die Spirocyclobutylfuranose 20 zu liefern.
  • Figure 00200002
    Schema 8
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung des Kohlenhydrats der Formel 20 wird in Schema 9 erläutert. Die Aktivierung der zwei primären Hydroxylgruppen unter Verwendung der vielen Methoden, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind (Larock R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc. New York (1989)), gefolgt von Dialkylierung mit einem Malonat liefert das Dicarboxylat-Spirocyclobutan 27 (Pecquet P. et al., Heterocycles 34(4), 739 (1992)). Die Decarboxylierung unter Verwendung der Methode von Tufariello J. J. et al., Tetrahedron Lett. 6145 (1966), gefolgt von Deoxygenierung und Entfernung der Schutzgruppe des Cyclobutanons 19, wie vorstehend beschrieben, ergibt das Spirocyclobutan 20.
  • Das Kohlenhydrat der Formel 29 wird hergestellt durch Aktivierung von einer der primären Hydroxylgruppen des Diols 25 (Schema 10, Larock R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc. New York, (1989)). Die Ringbildung findet bei der Behandlung des Alkohols 28 mit einer Base (Koll P. et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 368 (1986)) statt. Die Schutzgruppe an der anomeren Stellung wird danach, wie zuvor beschrieben, entfernt, um die Spirooxetanofuranose 29 zu ergeben.
  • Figure 00210001
    Schema 9
  • Als Alternative wird die Verbindung 29 über eine Mitsunobu-Reaktion des Diols 25 unter den Bedingungen von Berkowitz W. F. et al., J. Org. Chem. 52(6), 1119 (1987) erhalten, was die Verbindung 29 nach Entfernung der Schutzgruppe ergibt. Als weitere Alternative ergibt die Behandlung eines cyclischen Carbonats, das von dem Diol 25 abgeleitet ist, mit Lithiumchlorid, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe, ebenfalls das Kohlenhydrat 29.
  • Figure 00220001
    Schema 10
  • Die Synthesen der Kohlenhydrate der Formel 32 werden in den Schemata 11, 12 und 13 erläutert. Die Behandlung des aktivierten Kohlenhydrats 31 mit einer Base vor der Entfernung der Schutzgruppe ergibt die Spiroazetidinofuranose 32 (Schema 11, Vaughan W. R. et al., J. Org. Chem. 26, 138 (1961)). Der Aminoalkohol 30 wird nach den Methoden hergestellt, wie sie verwendet werden, um die Kohlenhydrate der Formel 2 herzustellen (Schema 3).
  • Figure 00220002
    Schema 11
  • Als Alternative ergibt die Behandlung der zweifach aktivierten Verbindung 26 mit Ammoniak, einem primären Amin, einem geschützten Amin oder einem aktivierten Amin (Schema 12), gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe, das Kohlenhydrat 32. Siehe Juaristi E. et al. Tetrahedron Lett. 25(33), 3521 (1984).
  • Figure 00220003
    Schema 12
  • Es ist eine weitere Alternative, das Azidoalkohol 33 mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin zu behandeln (Schema 13, Szmuszkovicz J. et al., J. Org. Chem. 46(17), 3562 (1981)).
  • Die Zersetzung der Azidgruppe und eine Mitsunobu-ähnliche Ringbildung ergeben nach Entfernung der Schutzgruppe das Azetidin 32.
  • Figure 00230001
    Schema 13
  • (B) HERSTELLUNG DES HETEROCYCLUS
  • Die Heterocyclen für die Verbindungen der Formel 1 (Schema 1), wobei Y = C ist, F' und D' substituierte aromatische Gruppen, vorzugsweise para-Fluorphenyl, sind, G Wasserstoff ist und E' Wasserstoff, Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff, ist, werden über ein Pyrrol-Zwischenprodukt 37 hergestellt, unter Verwendung der Methode von Gewald, K. Z. Chem, 1, 349 (1961). Als Alternative wird 37 hergestellt durch Kondensation des Phenons 34, wobei L ein Halogenid oder Sulfonat ist, mit dem Phthalimid 35, um den Pyrrolstickstoff einzuführen. Die Knoevenagel-Kondensation des Ketons 36 mit Malonitril, gefolgt von der Entfernung der Phthalimid-Schutzgruppe ergibt das Pyrrol 37.
  • Durch die Behandlung mit einem Orthoester, vorzugsweise Triethylorthoformiat, wird ein Imidat gebildet, das weiter mit einem substituierten Anilin, vorzugsweise para-Fluoranilin, kondensiert wird, um das Diarylpyrrolopyrimidin 39 zu ergeben (Taylor, E. C. et al., J. Am. Chem. Soc. 87(9), 1995 (1965)). Zusätzlich kann das Pyrrolopyrimidin in der 6-Stellung weiter funktionalisiert werden, wenn E' Methyl ist, durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid (Saroja, B. et al., Tetrahedron Lett 1984, 25(47), 5429). Die Behandlung dieses Brommethylens mit einem Nukleophilen oder mit einem Alkyllithium und einem Elektrophilen erlaubt die einfache Einführung von funktionellen Gruppen wie Amino oder Guanidino.
  • Figure 00240001
    Schema 14
  • Die Heterocyclen der Verbindungen der Formel 1 (Schema 1), wobei Y = N ist, F' und D' aromatische Gruppen, vorzugsweise para-Fluorphenyl, sind.
  • Figure 00250001
    Schema 15
  • Die Verbindungen, bei denen E "nichts" ist, werden hergestellt unter Verwendung der Methode von Kobayashi, S. Chem. Pharm. Bull. (Japan) 21, 941 (1973). Die Knoevenagel-Kondensation von dem Malonitril mit einem substituierten Benzaldehyd, vorzugsweise para-Fluorbenzaldehyd, gefolgt von denen der Behandlung mit einem Hydrazin, ergibt das 5-Aminopyrazol-4-carbonitril 40 (Schema 15). Das 4-Chlor-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin 41 wird erhalten durch Ringschlussreaktion mit dem Formamid und Chlorinierung unter Verwendung der Methode, die von Cheng, C. C. J. Org. Chem. 21, 1240 (1966) beschrieben wird. Die Behandlung des Chlorids 41 mit Ammoniak für die 4-Aminoserie, oder einem substituierten Anilin, vorzugsweise para-Fluoranilin, wie vorstehend erwähnt, ergibt das Diarylpyrazolopyrimidin 42.
  • C. VERKNÜPFUNG DES KOHLENHYDRATS MIT DEM HETEROCYCLUS
  • Die Verknüpfung des Kohlenhydrats 2 mit den Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinheterocyclen wird wie folgt erreicht (Schema 16). Der Zucker wird zuerst zu seinem 1-Haloderivat, vorzugsweise Chlor, durch Reaktion mit CCl4 und HMPT nach einer Methode, die von Wilcox, C. T. et al., Tetrahedron Lett. 27(9), 1011 (1986) beschrieben wird, umgewandelt. Das Haloderivat wird mit dem Anion des Heterocyclus 3 (wobei Y Kohlenstoff ist und E Wasserstoff ist) unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators, wie TDA-1, kon densiert. Rosemeyer H., und Seela, F, Helvetica Chimica Acta, 71: 1573 (1988). Die Schutzgruppen der erhaltenen geblockten Nukleoside werden durch eine Vielzahl von Methoden, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, entfernt.
  • Figure 00260001
    Schema 16
  • Die Verknüpfung der Zucker zu den Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinbasen wird unter den Bedingungen der Lewis-Säure-Katalyse durchgeführt. Cottom, et al., J. Med. Chem. 27, 11210 (1984). In diesen Fällen werden die Zucker zu ihrer 1-O-Acylform, vorzugsweise 1-O-Acetyl, umgewandelt, indem wiederum eine der vielen herkömmlichen Acetylierungsverfahren verwendet wird. Ein Gemisch des Heterocyclus 3 (wobei Y Stickstoff ist) und des acetylierten Zuckers in siedendem Nitromethan wird mit Bortrifluorid-Diethyletherat behandelt. Die Produkte werden mittels Chromatografie oder Kristallisation gereinigt und die Schutzgruppen werden entfernt, um die Endverbindungen zu erhalten.
  • D. MODIFIKATION DER SUBSTITUENTEN AM HETEROCYCLUS
  • Wegen der chemischen Inkompatibilität von manchen der Substituenten an dem Heterocyclus und den Bedingungen der Glycosidationsreaktion wird die letzte Funktionalisierung an dem Nukleosid nach der Verknüpfungsreaktion durchgeführt. Zum Beispiel wird die 5-Arylgruppe in das Pyrrolopyrimidinringsystem unter Verwendung von einer der vielen palladiumkatalysierten Querverknüpfungsmethoden eingeführt (Übersicht: Stille, J. K., Ang. Chem, Int. Ed. Engl. 25, 508 (1986)).
  • Üblicherweise wird ein 4-substituiertes Amino-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidin 44, wobei das Halogen Iod ist, mit einer Arylboronsäure (d. h. A=B(OH)2 in Schema 17) in Gegenwart eines Katalysators wie Tetrakistriphenylphosphinpalladium verknüpft.
  • Figure 00270001
    Schema 17
  • Alternativ werden anstelle der Arylboronsäuren andere aktivierte Arylverbindungen wie Aryltrialkylzinn (A=Sn(Alkyl)3) erfolgreich verwendet, um das Endprodukt 45 zu erhalten. Der Austausch des Trialkylzinns durch ein ungesättigtes Trialkylstannan durch Verfahren, wie sie von Stille, J. K., Ang. Chem., Int. Ed. Engl. 25, 508 (1986), beschrieben werden, ohne darauf beschränkt zu sein, liefert das 5-Alkenylderivat, das hydriert werden kann, um den korrespondierenden Alkylanalog herzustellen.
  • Weitere Modifikationen können an den aromatischen Ringen nach der Querverknüpfung mit dem Heterocyclus entweder vor oder nach der Glycosidation durchgeführt werden. Die Reduktions-, Oxidations- und/oder Schutzgruppen-Entfernungsschritte werden zu diesem Zeitpunkt durchgeführt. Zum Beispiel wird eine Cyangruppe zu ihrem Carboxamid oxidiert oder zu ihrem Amin reduziert. Die Schutzgruppe eines N-Phenylacetamids wird entfernt und es wird als Anilin davon beibehalten oder zu seinem Trifluormethansulfonamid umgewandelt, um die Wasserlöslichkeit zu verbessern.
  • Figure 00280001
    Schema 18
  • Die Kohlenstoff-Kettenverlängerung wird an dieser Stelle durchgeführt (Schema 18). Der aromatische Ringsubstituent an dem glycosylierten Zwischenprodukt 45, wobei X ein Halogenid oder Trifluormethansulfonat ist, wird mit einer Vinyl- oder Allyltrialkylzinnsubstanz unter Verwendung von einer der vielen Palladium-katalysierten Querverknüpfungsmethoden verknüpft (Übersicht: Stille, supra). Die Doppelbindung wird danach an der Endstellung oxygeniert und das erhaltene Alkohol 46 wird zu einer Abgangsgruppe L, vorzugsweise Iodid, umgewandelt (Srivastava, P. C. et al., J. Med Chem. 1975, 18(12), 1237). Die Umlagerung durch ein Amin vervollständigt die Kohlenstoff-Kettenverlängerung und verbessert die Wasserlöslichkeit für die Verbindungen der Formel 48.
  • Weitere potentielle wasserlösungsvermittelnde Gruppen, wie Guanidinoderivate, können aus den entsprechenden Amino- oder Hydroxyverbindungen hergestellt werden durch Anwendung der Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben werden, wie, ohne darauf beschränkt zu sein, die Methoden, die von Miller und Bischoff (Synthesis 778 (1986)), Dodd und Kozikowski (Tetrahedron Lett. 35, 977 (1994)), Beatty und Magrath (J. Chem. Soc. 12 (1965)), Larson et al. (Int. J. Pept. Protein Res. 9, 182 (1977)), Brand und Brand (Org. Synth. 22, 59 (1942)), Ichikawa (Tetrahedron Lett. 29, 4957 (1988)), Katritzky et al. (Synth. Commun. 25, 1173 (1995)), Ariga und Anslyn (J. Org. Chem. 57, 417 (1992)), Palát et al. (Collect. Czech. Chem. Commun. 57, 1127 (1992)) oder M. S. Bernatowicz (J. Org. Chem. 57, 2497 (1992) beschrieben werden. Acylguanidine können durch Methoden hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben werden, wie Methoden, die von Bock et al. (J. Med. Chem. 29, 1540 (1986)) beschrieben werden, und die Literaturstellen, die dort beschrieben werden.
  • E. ENTFERNUNG DER SCHUTZGRUPPEN
  • Säurelabile Schutzgruppen, wie Ketale, Silylether oder Ether, werden entfernt unter Verwendung einer verdünnten Säure oder einer schwachen organischen Säure, z. B. 0,1 N Chlorwasserstoffsäure oder 70%iger wässriger Trifluoressigsäure (Greene, T. W., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York (1981)). Basenlabile Schutzgruppen, wie Acyle oder Carbamate werden entfernt durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Base, z. B. Natriummethoxid, Natriumhydroxid, Ammoniak (flüssig). Benzylschutzgruppen werden entfernt durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Metallkatalysators, vorzugsweise Palladiumchlorid. Shen, T. Y. et al. J. Org. Chem. 30, 835 (1965).
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen, die durch die beschriebenen Methoden hergestellt werden können, beinhalten die Folgenden.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1 Herstellung der Verbindung der Formel 10
  • 2,3,5-Tri-O-(phenylmethyl)-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-ribo-pentan
  • Bortrifluorid-Diethyletherat (11,4 ml, 92,4 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranosid (30 g, 66 mmol) (Banker, R. und Fletcher, N. G. J. Org. Chem. 1961, 26, 4605) und 1,3-Propandithiol (10 ml, 99 mmol) in trockenem Methylendichlorid (130 ml) bei –48°C zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei –48°C gerührt und danach auf Zimmertemperatur über einen Zeitraum von einer Stunde erwärmt. Nachdem bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt wurde, wurde das Gemisch mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gelöscht, mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Hexane/Ethylacetat 90/10 bis 75/25) gereinigt. Ausbeute: 31,9 g, 94%, Rf = 0,3 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 80/20).
  • Beispiel 2 Herstellung der Verbindung der Formel 11
  • (3S,4R)-1,3,4-Tri-[(phenylmethyl)oxy]-5-(1,3-dithian-2-yl)pentan-2-on
  • Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (22,1 ml, 312 mmol) in trockenem Methylenchlorid (100 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer Lösung von Oxalylchlorid (16,3 ml, 187 mmol) in trockenem Methylenchlorid (200 ml) bei –78°C zugefügt. Nach einem Rühren für 10 Minuten bei –78°C wurde eine Lösung der Verbindung von Beispiel 1 (31,9 g, 62,4 mmol) in trockenem Methylenchlorid (100 ml) tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 20 Minuten bei –78°C zugefügt. Nach einem Rühren bei –78°C für 20 Minuten wurde eine Lösung von Triethylamin (87 ml, 624 mmol) in trockenem Methylenchlorid (100 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten bei –78°C zugefügt. Nach Abschluss der Zugabe konnte die Innentemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten auf –40°C steigen. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gelöscht und auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid zurückextrahiert. Die verbundenen organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Hexane/Ethylacetat 90/10 bis 70/30) gereinigt. Ausbeute: 27,9 g, 88%, Rf = 0,35 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 80/20).
  • Beispiel 3 Herstellung der Verbindung der Formel 12
  • 4-C-[(Phenylmethyl)oxy]methyl-2,3,5-tri-O-phenylmethyl-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-ribopentan
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 2 (1 g, 1,97 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zu einer Lösung von [(Phenylmethyl)oxy]methyllithium (3,94 mmol) (Still, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1481) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) bei –78°C zugefügt. Nach einem Rühren für 20 Minuten bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gelöscht, auf Zimmertemperatur erwärmt, mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Hexane/Ethylacetat 90/10 bis 75/25) gereinigt. Ausbeute: 1,05 g, 85%, Rf = 0,45 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 4 Herstellung der Verbindung der Formel 2
  • 4-C-[(Phenylmethyl)oxy]methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranose
  • Ein heterogenes Gemisch von Calciumcarbonat (4 g, 40 mmol), Iodomethan (1,25 ml, 20 mmol) und der Verbindung von Beispiel 3 (2,52 g, 4 mmol) in Acetonitril/Tetrahydrofuran/Wasser (1/1/9, 44 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt (Fetizon, M. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1972, 382). Mehr Iodomethan (1,25 ml, 20 mmol) wurde zugefügt und das Erhitzen unter Rückfluss wurde 24 Stunden lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die verbundenen organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Hexane/Ethylacetat 80/20 bis 65135) gereinigt. Ausbeute: 2,06 g, 95%, Rf = 0,2 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 5 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-Phenylamino-5-phenyl-7-(4-C-[(phenylmethyl)oxy]methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Hexamethylphosphortriamid (415 μl, 1,95 mmol) wurde zu einer Lösung von Tetrachlorkohlenstoff (250 μl, 2,6 mmol) und der Verbindung von Beispiel 4 (349 mg, 0,65 mmol) in trockenem Toluol bei –78°C zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C über einen Zeitraum von einer Stunde erwärmt und bei 0°C 30 Minuten lang gerührt. Die orangefarbene Lösung wurde mit Wasser gelöscht, mit Toluol verdünnt und mit Wasser und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck auf ein Volumen von ca. 5 ml eingeengt. Die Chlor-Zucker-Lösung wurde zu einem Gemisch von 4-N-Phenylamino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (370 mg, 1,3 mmol), feinem pulverförmigem Kaliumhydroxid (85%, 170 mg, 2,6 mmol), Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin (420 μl, 1,3 mmol) und 4 Å-Molekularsieben in trockenem Toluol zugefügt, das bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt worden war. Nach einem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite® filtriert und die Filterauflage wurde mit Ethylacetat gespült. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Hexane/Ethylacetat 90/10 bis 70/30) gereinigt. Ausbeute: 229 mg, 44%, Rf = 0,6 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 80/20).
  • Beispiel 6 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-Phenylamino-5-phenyl-7-(4-C-hydroxymethyl-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Tabelle 1 # 1
  • Ein Gemisch von Palladiumhydroxid (200 mg) und 4-N-Phenylamino-5-phenyl-7-(4-C-[(phenylmethyl)oxy]methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (212 mg, 0,26 mmol) in Essigsäure/Methanol (1/1, 10 ml) wurde kräftig bei Zimmertemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 7 Tagen Rühren wurde das Reaktionsgemisch durch Celite® filtriert und die Filterauflage wurde mit hei ßem Methanol gespült. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und der feste Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 30 mg, 25%, Rf = 0,4 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 80/20), Schmp. 232°C.
  • Beispiel 7 Herstellung der Verbindung der Formel 10
  • 5-Deoxy-2,3-di-O-(phenylmethyl)-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-ribo-pentan
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 1 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab Methyl-5-deoxy-2,3-di-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranosid (7 g, 21,3 mmol), das durch eine Methode in Analogie zu der Synthese von Methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranosid hergestellt worden war (Barken R. und Fletcher, H. G. J. Org. Chem. 1961, 26, 4605), 7,9 g, 92%, Rf = 0,35 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 8 Herstellung der Verbindung der Formel 11
  • (3S,4R)-3,4-Bis-[(phenylmethyl)oxy]-5-(1,3-dithian-2-yl)pentan-2-on
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 2 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab die Verbindung von Beispiel 7 (7,9 g, 19,5 mmol) 6,32 g, 80%, Rf = 0,2 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 9 Herstellung der Verbindung der Formel 12
  • 5-Deoxy-4-C-methyl-2,3-di-O-(phenylmethyl)-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-ribo-pentan
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 8 (2 g, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer Lösung von Methyllithium (20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bei –78°C zugefügt. Nach einem Rühren für 20 Minuten bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch durch langsame Zugabe einer Lösung von Essigsäure (2 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) über einen Zeitraum von 5 Minuten bei –78°C gelöscht. Die gelöschte Lösung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt, mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natri umbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Hexane/Ethylacetat 85/15 bis 75/25) gereinigt. Ausbeute: 2,038 g, 98%, Rf = 0,38 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 10 Herstellung der Verbindung der Formel 2
  • 5-Deoxy-4-C-methyl-2,3-di-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranose
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 4 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab die Verbindung von Beispiel 9 (2,04 g, 4,87 mmol) 1,4 g, 88%, Rf = 0,4 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 11 Herstellung der Verbindung der Formel 2
  • 5-Deoxy-4-C-methyl-2,3-O-(methylethyliden)-D-ribofuranose
  • Ein Gemisch von Palladiumhydroxid (0,5 g) und der Verbindung von Beispiel 10 (2,62 g, 7,98 mmol) wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite® filtriert und die Filterauflage wurde mit heißem Methanol gespült. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und zweimal mit Dimethylformamid azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst. p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (katalytisch) und 2,2-Dimethyoxypropan (4,6 ml, 32 mmol) wurden zugefügt. Nach einem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Hexane/Ethylacetat 80/20 bis 70/30) gereinigt. Ausbeute: 507 mg, 34%, Rf = 0,3 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 12 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-Phenylamino-5-phenyl-7-(5-deoxy-4-C-methyl-2,3-O-(methylethyliden)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin
  • Hexamethylphosphortriamid (800 μl, 4,35 mmol) wurde zu einer Lösung von Tetrachlorkohlenstoff (600 μl, 5,8 mmol) und der Verbindung von Beispiel 11 (272 mg, 1,45 mmol) in trockenem Toluol bei –50°C zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten auf –10°C erwärmt und bei –10°C 15 Minuten lang gerührt. Die orangefarbene Lösung wurde mit Wasser gelöscht, mit Toluol verdünnt und mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck auf ein Volumen von ca. 5 ml eingeengt. Die Chlor-Zucker-Lösung wurde zu einem Gemisch von 4-N-Phenylamino-5-phenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (830 mg, 2,9 mmol), feinem pulverförmigem Kaliumhydroxid (85%, 380 mg, 5,8 mmol) und Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin (925 μl, 2,9 mmol) in trockenem Toluol zugefügt, das bei Zimmertemperatur 90 Minuten lang gerührt worden war. Nach einem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Hexane/Ethylacetat 70/30 bis 50/50) gereinigt. Ausbeute: 223 mg, 34%, Rf = 0,3 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 60/40).
  • Beispiel 13 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-Phenylamino-5-phenyl-7-(5-deoxy-4-C-methyl-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin
  • Eine Lösung von 4-N-Phenylamino-5-phenyl-7-(5-deoxy-4-C-methyl-2,3-O-(methylethyliden)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (220 mg) in 70%iger wässriger Trifluoressigsäure (20 ml) wurde bei 0°C eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und zweimal mit Wasser und zweimal mit Ethanol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und das ausgefällte Nukleosid wurde filtriert und mit Wasser gespült. Der Feststoff wurde gewonnen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 130 mg, 65%, Rf = 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10), Schmp. 198–200°C.
  • Beispiel 14 Herstellung der Verbindung der Formel 18
  • Methyl-2,3-O-(methylethyliden)-4-C-spirocyclopropyl-D-erythrofuranosid
  • Eine Lösung von Methyl-5-deoxy-2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythropent-4-enofuranosid (2 g, 10,7 mmol) (Inokawa, S. et al. Carbohyd. Res. 1973, 30, 127) und Diodomethan in trockenem Ether (20 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 4 Stunden zu einer unter Rückfluss siedenden Suspension von einem frisch hergestellten Zinkkupferpaar in trockenem Ether zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Ether verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Pentan/Ether 90/10 bis 80/20) gereinigt, um die Titelverbindung 18 (1 g, 47%), Rf = 0,3 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 90/10) zu ergeben.
  • Beispiel 15 Herstellung der Verbindung der Formel 18
  • 2,3-O-(Methylethyliden)-4-C-spirocyclopropyl-D-erythrofuranose
  • Ein Gemisch von Methyl-2,3-O-(methylethyliden)-4-C-spirocyclopropyl-D-erythrofuranosid (2,57 g, 12,8 mmol), 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit DOWEX®-1X8-200-Ionenaustauscherharz (OH–-Form) neutralisiert, filtriert und mit Methanol gespült. Die verbundenen Filtrate wurden unter verringertem Druck eingeengt und zweimal mit Dimethylformamid azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst. p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (katalytisch) und 2,2-Dimethoxypropan (4,6 ml, 32 mmol) wurden zugefügt. Nach einem Rühren für 4 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter ver ringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Pentan/Ether 70/30 bis 40/60) gereinigt. Ausbeute: 1,2 g, 50%, Rf = 0,4 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 60/40).
  • Beispiel 16 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-4-C-spirocyclopropyl-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 12 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 2,3-O-(Methylethyliden)-4-C-spirocyclopropyl-D-erythrofuranose (450 mg, 2,42 mmol) mit 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (20, 1,47 g, 4,84 mmol) das Titelnukleosid (294 mg, 26%), Rf = 0,6 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 17 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-spirocyclopropyl-β-D-erythrofuranosyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; Tabelle 4 # 150
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 13 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-4-C-spirocyclopropyl-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin (289 mg, 0,6 mmol) das Titelnukleosid nach Entfernung der die Schutzgruppe (159 mg, 60%), Rf = 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10), Schmp. 142°C.
  • Beispiel 18 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-Chlor-5-iod-7-(5-deoxy-4-C-methyl-2,3-O-(methylethyliden)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 12 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 5-Deoxy-4- C-methyl-2,3-O-(methylethyliden)-D-ribofuranose (550 mg, 2,9 mmol) mit 4-Chlor-5-iod-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,23 g, 4,35 mmol) das Titelnukleosid (581 mg, 44%), Rf = 0,4 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 60/40).
  • Beispiel 19 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-Chlor-5-iod-7-(5-deoxy-4-C-methyl-β-D-ribofuranoxyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 13 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte 4-Chlor-5-iod-7-(5-deoxy-4-C-methyl-2,3-O-(methylethyliden)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin (100 mg, 0,22 mmol) das Titelnukleosid nach Entfernung der Schutzgruppe (14 mg, 15%), Rf = 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10), Schmp. 173–174°C.
  • Beispiel 20 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-Chlor-5-iod-7-(2,3-O-(methylethyliden)-4-C-spirocyclopropyl-β-D-erythrofuranosyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 12 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 2,3-O-(Methylethyliden)-4-C-spirocyclopropyl-D-erythrofuranose (500 mg, 2,66 mmol) mit 4-Chlor-5-iod-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,11 g, 3,99 mmol) das Titelnukleosid (402 mg, 34%), Rf = 0,7 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 21 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-Amino-5-iod-7-(4-C-spirocyclopropyl-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; Tabelle 4 # 175
  • Flüssiges Ammoniak (15 ml) wurde zu einer Lösung von 4-Chlor-5-iod-7-(2,3-O-(methylethyliden)-4-C-spirocyclopropyl-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (200 mg, 0,45 mmol) in Methanol (15 ml) bei –78°C zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100°C in einer verschlossenen Stahlbombe 24 Stunden lang erhitzt. Ammoniak wurde langsam aus der gekühlten Bombe freigegeben und die erhaltene Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 70%iger wässriger Trifluoressigsäure gelöst und bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt und zweimal mit Wasser und zweimal mit Ethanol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und das ausgefällte Nukleosid wurde filtriert und mit Wasser gespült. Der Feststoff wurde gewonnen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 73 mg, 42%, Rf = 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10), Schmp. 232°C (Zers.).
  • Beispiel 22 Herstellung der Verbindung der Formel 12
  • 4-C-Methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-lyxo-pentan
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 9 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab die Verbindung von Beispiel 2 (5 g, 9,8 mmol) die Titelverbindung (3,94 g, 84%) aus einem trennbaren 12/1-epimeren Gemisch, Rf = 0,38 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 23 Herstellung der Verbindung der Formel 2
  • 4-C-Methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-D-lyxofuranose
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 4 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab die Verbindung von Beispiel 22 (3,94 g, 7,51 mmol) die Titelverbindung (2,6 g, 80%), Rf = 0,25 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 24 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]amino-5-phenyl-7-(4-C-methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-β-D-lyxofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die im Beispiel 12 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 4-C-Methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-D-lyxofuranose (500 mg, 1,15 mmol) mit 4-N-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (593 mg, 1,5 mmol) ein untrennbares Gemisch der Titelverbindung und ihres N1-Isomers und Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin (836 mg); Rf = 0,6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10).
  • Beispiel 25 Herstellung von Formel 1
  • 4-N-[4-(Dimethylaminomethy)phenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-methyl-β-D-lyxofuranosyl)-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin: Tabelle 2 # 64
  • Eine orangefarbene Lösung von Palladiumchlorid (400 mg) in wasserfreiem Methanol (10 ml) wurde entgast und unter Wasserstoff (1 atm) 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 4-N-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]amino-5-phenyl-7-(4-C-methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-β-D-lyxofuranosyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, seinem N1-Isomer und Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin (786 mg) in Lösung in wasserfreiem Methanol (10 ml) wurde zu der Suspension von reduziertem Palladium zugefügt. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff (1 atm) 6 Stunden lang gerührt, durch Celite® filtriert und danach wurde die Filterauflage mit siedendem Methanol gespült. Die verbundenen Filtrate wurden unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure gelöst und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Der pH der wässrigen Lösung wurde mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid auf 12 gebracht und die erhaltene Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die verbundenen organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol/30%iges wässriges Ammoniumhydroxid 90/10/1 bis 80/20/1) gereinigt. Das teilweise gereinigte Nukleosid wurde weiter mittels HPLC (C18, 50X250 mm, Methanol/(Wasser/Methanol/Essigsäure 95/5/0,5) 45/55, 16,5 ml/min, λmax = 299 nm, Rt = 20,6 Minuten) gereinigt und aus Ethanol kristallisiert. Ausbeute: 26,8 mg, Rf = 0,25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 80/20), Schmp. 205–206°C.
  • Beispiel 26 Herstellung der Verbindung der Formel 12
  • 4-C-Methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-ribo-pentan
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 8 (4 g, 10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer Lösung von [(Phenylmethyl)oxy]methyllithium (1,8 mmol) (Still, W. C. J. Am. Chem. Soc. 100, 1481 (1978)) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) bei –78°C zugefügt. Nach einem Rühren für 10 Minuten bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch durch langsame Zugabe einer Lösung von Essigsäure (2,3 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) über einen Zeitraum von 5 Minuten bei –78°C gelöscht. Die gelöschte Lösung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt, mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, gesättigtem wässrigem Ammoniumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 90/10 bis 75/25) gereinigt. Ausbeute: 3,68 g, 70%, Rf = 0,45 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 27 Herstellung der Verbindung der Formel 2
  • 4-C-Methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranose
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 4 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab die Verbindung von Beispiel 26 (3,68 g, 7 mmol) 2,22 g, 73%, Rf = 0,25 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 28 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-Phenylamino-5-phenyl-7-(4-C-methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 12 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 4-C-Methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranose (500 g, 1,15 mmol) mit 4-N-Phenylamino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (494 mg, 1,73 mmol) das Titelnukleosid (165 mg, 20%); Rf = 0,6 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 29 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-Phenylamino-5-phenyl-7-(4-C-methyl-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Tabelle 2 # 81
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 24 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte 4-N-Phenylamino-5-phenyl-7-(4-C-methyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin (144 mg) das Titelnukleosid nach Entfernung Schutzgruppe (63 mg, 73%), Rf = 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10), Schmp. 211–213°C.
  • Beispiel 30 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-4-C-spirocyclopropyl-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 12 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 2,3-O-(Methylethyliden)-4-C-spirocyclopropyl-D-erythrofuranose (350 mg, 1,88 mmol) mit 4-N-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,11 g, 3,99 mmol) ein untrennbares Gemisch des Titelnukleosids, seines N1-Isomers und Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin (1,31 g); Rf = 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10).
  • Beispiel 31 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]amino-5-phenyl-7-(4-C-spirocyclopropyl-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin: Tabelle 4 # 158
  • Ein Gemisch von 4-N-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-4-C-spirocyclopropyl-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, seinem N1-Isomer und Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin (1,31 g) wurde in Methanol (10 ml) und 0,1 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gelöst. Der pH wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) eingestellt und die homogene Lösung wurde eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure verdünnt und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Der pH der wässrigen Lösung wurde mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid auf 12 gebracht und die erhaltene Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die verbundenen organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol/30%iges wässriges Ammoniumhydroxid 90/10/1 bis 80/20/1) gereinigt. Das teilweise gereinigte Nukleosid wurde weiter mittels HPLC (C18, 50X250 mm, Methanol/(Wasser/Methanol/Essigsäure 95/5/0,5) 45/55, 18 ml/Minute, λmax = 299 nm, Rt = 17 Minuten) gereinigt und aus Ethylacetat kristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern (Rf = 0,25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 80/20). MS, berechnet (M + H) = 472,23; gefunden = 472.
  • Beispiel 32 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-Phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Oxalylchlorid (0,55 ml, 6,33 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N,N-Dimethylformamid (4,8 ml, 63 mmol) in Toluol (5,4 ml) und Acetonitril (1,9 ml) zugefügt, wobei die Temperatur unterhalb von 35°C gehalten wurde. Das matschige Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten lang gerührt und danach auf –12°C abgekühlt. Eine Lösung von 2,3-O-(Methylethyliden)-β-D-erythrofuranose (1 g, 6,24 mmol) (Cohen, N. et al. J. Am. Chem. Soc. 105, 3661 (1983)) in Toluol (1,2 ml) wurde zu dem Reakti onsgemisch zugefügt, wobei die Temperatur unterhalb von –12°C gehalten wurde. Nach einem Rühren bei –12°C für 20 Minuten wurde die Lösung auf –16°C abgekühlt und eine Lösung von Triethylamin (1,1 ml, 7,9 mmol) in Toluol (1 ml) wurde zugefügt, während die Temperatur unterhalb von 0°C gehalten wurde. Der Niederschlag wurde 15 Minuten lang bei 0°C gerührt, über eine Auflage von Celite® abfiltriert und mit Toluol gespült. Die verbundenen Filtrate wurden zu einem Gemisch von 4-N-Phenylamino-5-phenylpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin (2,85 g, 1 mmol), feinem pulverförmigem Kaliumhydroxid (85%, 1,31 g, 2 mmol) und Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin (4 ml, 1,25 mmol) in trockenem Toluol zugefügt, das bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt worden war. Nach einem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Hexane/Ethylacetat 70/30 bis 50/50) gereinigt. Ausbeute: 969 mg, 36%, Rf = 0,55 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 60/40).
  • Beispiel 33 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-Phenylamino-5-phenyl-7-(β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Tabelle 1 # 27
  • Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 13 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte 4-N-Phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (969 mg, 2,26 mmol) das Titelnukleosid (401 mg, 46%), Rf = 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/-Methanol 90/10), Schmp. 210,5–211,5°C.
  • Beispiel 34 Herstellung der Verbindung der Formel 12
  • 4-C-[(Methoxy)methyl]-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-lyxo-pentan
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 2 (1,02 g, 2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zu einer Lösung von [(Methyl)oxy]methyllithium (6 mmol) (Still, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1481) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) bei –78°C zugefügt. Nach einem Rühren für 20 Minuten bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gelöscht, auf Zimmertemperatur erwärmt, mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie an Kieselgel (Hexane/Ethylacetat 90/10 bis 75/25) gereinigt. Ausbeute: 0,48 g, 43%, Rf = 0,45 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 35 Herstellung der Verbindung der Formel 2
  • 4-C-Methoxymethyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-D-lysofuranose
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 4 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab die Verbindung von Beispiel 34 (3,53 g, 6,3 mmol) die Titelverbindung (1 g, 34%), Rf = 0,25 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 36 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-methoxymethyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-β-D-lysofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 12 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 4-C-Methoxymethyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-D-lyxofuranose (500 mg, 1,08 mmol) mit 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,5 g, 1,64 mmol) die Titelverbindung (328 mg, 40%); Rf = 0,6 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 37 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-methoxymethyl-β-D-lyxofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin: Tabelle 3 # 372
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 25 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte 4-N-(Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-methoxymethyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-β-D-lyxofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin (430 mg) das Titelnukleosid, nach Entfernung der Schutzgruppe, Rf = 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10). MS, berechnet (M + H) = 481; gefunden = 481. Schmp. 205–206°C.
  • Beispiel 38 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 1-(2,3-Di-O-acetyl-β-D-erythrofuranosyl)-3-(4-chlorphenyl)-4-N-phenylaminopyrazolo-[3,4-d]pyrimidin
  • Eine Gemisch von 1,2,3-Tri-O-acetyl-D-erythrofuranose (619 mg, 2,5 mmol), das nach Kline, J. Org. Chem. 57 : 6, 1772 (1992), erhalten wurde, 3-(4-Chlorphenyl)-4-N-phenylaminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin (809 mg, 2,51 mmol), das gemäß den Methoden, in der US-Anmeldung Nr. 08/014,190 erhalten wurde, und Bortrifluorid-Diethyletherat (620 μl, 5 mmol) in Nitromethan (20 ml) wurde, eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 80/20 bis 50/50) gereinigt, um das geschützte Nukleosid zu liefern (625 mg, 49%), Rf = 0,2 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 39 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 3-(4-Chlorphenyl)-1-(β-D-erythrofuranosyl)-4-N-phenylaminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin: Tabelle 5 # 432
  • Eine 0,5 M Lösung von Natriummethoxid in Methanol (2,4 ml, 1,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(2,3-Di-O-acetyl-β-D-erythrofuranosyl)-3-(4-chlorphenyl)-4-N-phenylami nopyrazolo[3,4-d]pyrimidin (308 mg, 0,6 mmol) in Methanol (10 ml) bei 0°C zugefügt. Nach einem Rühren bei 0°C für 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure (0,25 ml) gelöscht und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 96/4 bis 90/10) gereinigt. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab das Reinprodukt. Rf = 0,6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90 : 10), Schmp. 194–195°C.
  • Beispiel 40 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)-pyrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 32 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 2,3-O-(Methylethyliden)-β-D-erythrofuranose (5,6 g, 35 mmol) mit 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (15,9 g, 52,5 mmol) das Titelnukleosid (4,58 g, 29%); Rf = 0,5 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 80/20).
  • Beispiel 41 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Tabelle 1 # 28
  • Eine Lösung von 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (3,26 g) in 70%iger wässriger Trifluoressigsäure (30 ml) wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und zweimal mit Wasser und zweimal mit Ethanol azeotrop destilliert. Das Gemisch wurde mittels Chromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 95/5 bis 90/10) gereinigt. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab das Reinprodukt (2,35 g, 79%); Rf = 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10), Schmp. 194–195°C.
  • Beispiel 42 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-(4-fluorphenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 32 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 2,3-O-(Methylethyliden)-β-D-erythrofuranose (1 g, 6,2 mmol) mit 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-(4-fluorphenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (3 g, 9,3 mmol) das Titelnukleosid (580 mg, 20%); Rf = 0,6 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 43 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-(4-fluorphenyl)-7-(β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin: Tabelle 1 # 29
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 41 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-(4-fluorphenyl)-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (580 mg) die Titelverbindung (244 mg, 41%); Rf = 0,7 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 80/20), Schmp. 200–202°C.
  • Beispiel 44 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(4-Chlorphenyl)amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 32 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 2,3-O-(Methylethyliden)-β-D-erythrofuranose (900 mg, 5,6 mmol) mit 4-N-(4-Chlorphenyl)-amino-5-phenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (900 mg, 2,8 mmol) das Titelnukleosid (744 mg, 57%); Rf = 0,7 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 45 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-(4-Chlorphenyl)amino-5-phenyl-7-(β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Tabelle 1 # 299
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 41 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte 4-N-(4-Chlorphenyl)amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (744 mg) die Titelverbindung (500 mg, 74%); Rf = 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10), Schmp. 212–213°C.
  • Beispiel 46 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-Chlor-5-iod-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 32 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 2,3-O-(Methylethyliden)-β-D-erythrofuranose (3,8 g, 21,8 mmol) mit 4-Chlor-5-iodpyrrolo[2,3-d]-pyrimidin (Pudlo, J. S. J. Med. Chem. 1990, 33, 1984, 2,54 g, 10,9 mmol) das Titelnukleosid (2,64 g, 62%); Rf = 0,7 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 47 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-Amino-5-iod-7-(β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Tabelle 1 # 300
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 21 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab 4-Chlor-5-iod-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (714 mg) nach Chromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 95/5 bis 85/15) und Kristallisation aus Ethanol das Titelnukleosid (270 mg, 40%), Schmp. 258°C (Zers.).
  • Beispiel 48 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-[4-(2-((1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyloxy)ethyl)phenyl]amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 32 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 2,3-O-(Methylethyliden)-β-D-erythrofuranose (1 g, 6,2 mmol) mit 4-N-[4-(2-((1,1-Dimethylethyl)-dimethylsilyloxy)ethyl)phenyl]amino-5-phenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1 g, 2,2 mmol) das Titelnukleosid (551 mg, 42%); Rf = 0,7 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 49 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Ein Gemisch von Tetraethylammoniumfluoridhydrat (0,86 g, 5,76 mmol) und 4-N-[4-(2-((1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyloxy)ethyl)phenyl]amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2,7 g, 4,6 mmol) in Dimethylformamid (55 ml) wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt, mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat zurückextrahiert und die verbundenen organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 90/10 bis 70/30) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (2,12 g, 98%); Rf = 0,2 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 50 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-[4-(2-(4-Morpholino)ethyl)phenyl]amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Ein Gemisch von 4-N[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (158 mg, 3,34 mmol) und Methyltri phenoxyphosphoniumiodid (460 mg, 1 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol (1 ml) gelöscht und in eine 0,5 M Lösung von Natriumthiosulfat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die verbundenen organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dioxan (30 ml) gelöst und Morpholin wurde zugefügt (0,84 ml, 9,6 mmol). Die erhaltene Lösung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben, Rf = 0,7 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10).
  • Beispiel 51 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-[4-(2-(4-Morpholino)ethyl)phenyl]amino-5-phenyl-7-(β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin: Tabelle 1 # 301
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 41 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte 4-N-[4-(2-(4-Morpholino)ethyl)-phenyl]amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin (1,7 g) die Titelverbindung (150 mg, 10%) nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser; Rf = 0,1 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10), Schmp. 128–130°C.
  • Beispiel 52 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-[4-(2-(1-(4-tert-Butyloxycarbonylpiperazino))ethyl)phenyl]amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 50 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte 4-N-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (701 mg, 1,48 mmol) und das Ersetzen von tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (830 mg, 4,46 mmol) für Morpholin die Titelverbindung; Rf = 0,45 (C18, Methanol/0,1 N Chlorwasserstoffsäure 50/50).
  • Beispiel 53 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-[4-(2-(1-Piperazino)ethyl)phenylamino-5-phenyl-7-(β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidinchlorwasserstoffsalz: Tabelle 1 # 43
  • Eine Lösung von 4-N-[4-(2-(1-(4-tert-Butyloxycarbonylpiperazino))ethyl)phenyl]amino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (931 mg) in 70%iger wässriger Trifluoressigsäure (65 ml) wurde bei 0°C eine Stunde lang und bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und zweimal mit Wasser und zweimal mit Ethanol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde mittels HPLC (C18, 50X250 mm, Methanol/0,1%ige wässrige Trifluoressigsäure 50/50, 15 ml/Minute, λmax = 260 nm, Rt = 15,7 Minuten) gereinigt und lyophilisiert, um die Titelverbindung (339 mg, 37%) zu ergeben; Rf = 0,75 (C18, Methanol/0,1 N Chlorwasserstoffsäure 50/50), Schmp. 150–180°C (Zers.).
  • Beispiel 54 Herstellung der Verbindung der Formel 9
  • Methyl-5-O-methyl-2,3-di-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranosid
  • Eine Lösung von 5-O-Methyl-D-ribofuranosid (Dubois L. et al. Tetrahedron 1993, 49(4), 901–910, 2 g, 11,2 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (60% in Öl, 2,25 g, 563 mmol) in Dimethylformamid (54 ml) zugefügt. Nach einem Rühren bei Zimmertemperatur für 45 Minuten wurde eine Lösung von Benzylbromid (4 ml, 33,6 mmol) tropfenweise in Dimethylformamid (4 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, mit Methanol gelöscht und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30 bis 50/50) gereinigt, um das α-Anomer (2,86 g, 71%) und das β-Anomer (0,86 g, 21%) zu liefern; α-Anomer Rf = 0,5, β-Anomer Rf = 0,4 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 50/50).
  • Beispiel 55 Herstellung der Verbindung der Formel 10
  • 5-O-Methyl-2,3-di-O-(phenylmethyl)-1-(3-dithian-2-yl)-D-ribo-pentan
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 1 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab 5-O-Methyl-2,3-di-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranosid (3,72 g, 10,4 mmol) die Titelverbindung (3,74 g, 83%), Rf = 0,45 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 50/50).
  • Beispiel 56 Herstellung der Verbindung der Formel 11
  • (3S,4R)-1-Methoxy-3,4-di-[(phenylmethyl)oxy)-5-(1,3-dithian-2-yl)pentan-2-on
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 2 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab 5-O-Methyl-2,3-di-O-(phenylmethyl)-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-ribo-pentan (3,74 g, 8,61 mmol) die Titelverbindung (3,32 g, 89%), Rf = 0,3 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 57 Herstellung der Verbindung der Formel 12
  • 4-C-Methoxymethyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-ribo-pentan
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 3 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab (3S,4R)-1-Methoxy-3,4-di-[(phenylmethyl)oxy]-5-(1,3-dithian-2-yl)pentan-2-on (3,32 g, 7,67 mmol) die Titelverbindung (1,47 g, 34%); Rf = 0,45 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 58 Herstellung der Verbindung der Formel 2
  • 4-C-Methoxymethyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranose
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 4 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab 4-C-Methoxymethyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-ribo-pentan (1,47 g, 2,65 mmol) die Titelverbindung (0,91 g, 74%); Rf = 0,2 (Kieselgel, Hexan/Ethyfacetat 70/30).
  • Beispiel 59 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-methoxymethyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 12 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 4-C-Methoxymethyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranose (500 mg, 1,08 mmol) mit 4-N-(Fluorphenyl)amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,5 g, 1,64 mmol) das Titelnukleosid (328 mg, 40%); Rf = 0,5 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 60 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-methoxymethyl-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin: Tabelle 3 # 352
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 25 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-methoxymethyl-2,3,5-tri-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin (0,69 g, 0,92 mmol) das Nukleosid nach Entfernung der Schutzgruppe (134 mg, 30%), Rf = 0,4 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10), Schmp. 198–199°C.
  • Beispiel 61 Herstellung der Verbindung der Formel 9
  • Methyl-5-azido-5-deoxy-D-ribofuranosid
  • Eine Lösung von Methyl-5-azido-5-deoxy-2,3-O-(methylethyliden)-D-ribofuranosid (Browne et al., U.S. Patent Nr. 08/812,916, 15,3 g, 70,3 mmol) und para-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,69 g, 3,6 mmol) in Methanol (750 ml) wurden 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Pyridin (8,4 ml, 10 mmol) gelöscht, unter verringertem Druck eingeengt und mittels Flash-Chromatografie (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 50/50 bis 30/70) gereinigt, um die Titelverbindung (8,19 g, 62%) zu liefern; Rf = 0,15 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 62 Herstellung der Verbindung der Formel 9
  • Methyl-5-azido-5-deoxy-2,3-di-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranosid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 54 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab Methyl-5-azido-5-deoxy-D-ribofuranosid (8,19 g, 43,3 mmol) die Titelverbindung als ein Gemisch des α-Anomers (2,2 g, 14%) und des β-Anomers (12,46 g, 78%); β-Anomer Rf = 0,6, α-Anomer Rf = 0,4 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 63 Herstellung der Verbindung der Formel 10
  • 5-Azido-5-deoxy-2,3-di-O-(phenylmethyl)-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-ribo-pentan
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 1 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab Methyl-5-azido-5-deoxy-2,3-di-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranosid (12,45 g, 33,7 mmol) die Titelverbindung (13,48 g, 90%), Rf = 0,45 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 64 Herstellung der Verbindung der Formel 11
  • (3S,4R)-1-Azido-3,4-di-[(phenylmethyl)oxy]-5-(1,3-dithian-2-yl)pentan-2-on
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 2 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab 5-Azido-5-deoxy-2,3-di-O-(phenylmethyl)-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-ribo-pentan (13,48 g, 31 mmol) die Titelverbindung (9,91 g, 74%), Rf = 0,5 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 65 Herstellung der Verbindung der Formel 12
  • 4-C-Azidomethyl-5-O-(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-di-O-(phenylmethyl)-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-ribo-pentan
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 3 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab die Reaktion von [((4-Methoxyphenyl)methyl)oxy]methyllithium (hergestellt nach einer Methode in Analogie zu jener, die von Still, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1481 für die Herstellung von [(Phenylmethyl)oxy]methyllithium beschrieben wird, 7,78 g, 18,2 mmol) und (3S,4R)-1-Azido-3,4-di-[(phenylmethyl)oxy]-5-(1,3-dithian-2-yl)pentan-2-on (4,02 g, 9,06 mmol) die Titelverbindung (2,07 g, 39%); Rf = 0,45 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 66 Herstellung der Verbindung der Formel 2
  • 4-C-Azidomethyl-5-O-(4-methoxyphenyl)methyl)-2,3-di-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranose
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 4 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab 4-C-Azidomethyl-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-di-O-(phenylmethyl)-1-(1,3-dithian-2-yl)-D-ribo-pentan (2,07 g, 3,47 mmol) die Titelverbindung (1,19 g, 68%); Rf = 0,4 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 67 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-azidomethyl-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-di-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 12 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 4-C-Azidomethyl-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-di-O-(phenylmethyl)-D-ribofuranose (1,19 mg, 2,3 mmol) mit 4-N-(Fluorphenyl)amino-5-phenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2,17 g, 7,1 mmol) das Titelnukleosid (656 mg, 35%); Rf = 0,6 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 68 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-aminomethyl-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-di-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Ein Gemisch von 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-azidomethyl-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-di-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (448 mg, 0,57 mmol) und Triphenylphosphin (300 mg, 0,11 mmol) in Toluol (30 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol gelöscht und der Rückfluss wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Nach Abkühlung wurde die Lösung unter verringertem Druck eingeengt und mittels Flash-Chromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 95/5) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (284 mg, 65%), Rf = 0,4 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 90/10).
  • Beispiel 69 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-aminomethyl-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidindihydrochlorid: Tabelle 3 # 392
  • Iodotrimethylsilan (0,4 ml, 28 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-aminomethyl-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-di-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (166 mg, 0,22 mmol) in Chlo roform (10 ml) bei 0°C zugefügt. Nach einem Rühren bei 0°C für 40 Minuten und bei Zimmertemperatur für 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol gelöscht und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/28%iges wässriges Ammoniumhydroxid 80/20/1). HPLC (C18, 50X250 mm, Methanol/0,1%ige wässrige Trifluoressigsäure 65/35, 15 ml/Minute, λmax = 260 nm, Rt = 21,64 Minuten) und Lyophilisation mit 1 N Chlorwasserstoffsäure ergaben die Titelverbindung (64 mg, 32%); Schmp. 200–220°C (Zers.).
  • Beispiel 70 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-azidomethyl-2,3-di-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (122 mg, 0,53 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-azidomethyl-5-O-[(4-methoxyphenyl)-methyl]-2,3-di-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (212 mg, 0,27 mmol) in Methylenchlorid/Wasser (2/1, 7,5 ml) zugefügt. Nach einem Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie gereinigt (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30), um die Titelverbindung zu ergeben (51 mg, 28%); Rf = 0,35 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 71 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-azidomethyl-5-O-[(4-methylphenyl)sulfonyl-]2,3-di-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • para-Toluolsulfonylchlorid (76 mg, 0,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-azidomethyl-2,3-di-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (51 mg, 0,08 mmol), Pyridin (0,062 ml, 0,8 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (10 mg, 0,08 mmol) in Methylenchlorid bei 0°C zugefügt. Nach einem Rühren bei 0°C für 30 Minuten, bei Zimmertemperatur für 3 Tage und unter Rückfluss für 2 Stunden wurden mehr para-Toluolfulfonylchlorid, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Tage lang gerührt. Einengen unter verringertem Druck und Reinigung mittels Flash-Chromatografie (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 95/5 bis 80/20) ergaben die Titelverbindung (51 mg, 50%); Rf = 0,5 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 72 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-spiro(3-azetidino)-2,3-di-O-(phenylmethyl)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Ein Gemisch von 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-azidomethyl-5-O-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-2,3-di-O-(phenylmethyl)-β-D-ribofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (31 mg, 0,038 mmol) und Triphenylphosphin wurde 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol), um die Titelverbindung zu ergeben (22 mg, 94%); Rf = 0,6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/1%iges wässriges Ammoniumhydroxid 80/20/1).
  • Beispiel 73 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-spiro(3-azetidino)-β-D-erythrofuranosyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Tabelle 4a # 414
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 69 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-phenyl-7-(4-C-spiro(3-azetidino)-2,3-di-O-(phenylmethyl)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (4,8 mg) die Titelverbindung; Rf = 0,15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 80/209, MS, berechnet (M + H) = 448,16; gefunden = 448.
  • Beispiel 74 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-[(1,1,2-Trimethylpropyl)dimethylsilyloxymethyl]phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 32 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich lieferte die Verknüpfung von 2,3-O-(Methylethyliden)-β-D-erythrofuranose (3,6 g, 22,6 mmol) mit 4-N-[(1,1,2-Trimethylpropyl)dimethylsilyloxymethyl]phenylamino-5-phenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (5 g, 11,3 mmol) das Titelnukleosid (4,21 g, 64%); Rf = 0,65 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 75 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(Hydroxymethyl)phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Triethylammoniumfluoridhydrat (36 mg, 0,24 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-N-[(1,1,2-Trimethylpropyl)dimethylsilyloxymethyl]phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (101 mg, 0,17 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) bei Zimmertemperatur zugefügt. Nach einem Rühren bei Zimmertemperatur für 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie gereinigt (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30 bis 50/50), um die Titelverbindung zu liefern (68 mg, 88%); Rf = 0,2 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 76 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(Diethylaminomethyl)phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pvrimidin
  • Triphenoxyphosphoniumiodid (1 g, 2,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-N-(Hydroxymethyl)phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo- [2,3-d]pyrimidin (500 mg, 1,09 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) bei Zimmertemperatur zugefügt. Nach einem Rühren bei Zimmertemperatur für 30 Minuten wurde Diethylamin (0,46 ml, 4,5 mmol) zugefügt und das Rühren wurde bei Zimmertemperatur über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit Ethylacetat verdünnt und mit 0,5 N wässrigem Natriumthiosulfat, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie gereinigt (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 75/25 bis 25/75), um die Titelverbindung (469 mg, 84%) zu liefern; Rf = 0,1 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30).
  • Beispiel 77 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-(Diethylaminomethyl)phenylamino-5-phenyl-7-(β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo-[2,3-d]pyrimidindichlorwasserstoffsalz: Tabelle 1 # 303
  • 4-N-(Diethylaminomethyl)phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2 mmol) wurde in 70%iger wässriger Trifluoressigsäure gelöst und bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden verdampft und der Rückstand wurde zusammen mit Wasser (2 × 20 ml) und Ethanol (2 × 20 ml) verdampft. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt (C18, 50X250 mm, Methanol/(Wasser/0,1%ige Trifluoressigsäure) 50/50), 15 ml/Minute, λmax = 260 nm, Rt = 23,4 Minuten) und dreimal mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäure lyophilisiert, um das Reinprodukt zu erhalten, Rf = 0,3 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/28%iges wässriges Ammoniumhydroxid 80/20/1); Schmp. 80–140°C (Zers.).
  • Beispiel 78 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-[1-(4-tert-Butyloxycarbonylpiperazino(methyl]phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 76 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab 4-N-(Hydroxymethyl)phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (100 mg, 0,22 mmol) und tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (160 mg, 0,86 mmol) die Titelverbindung (109 mg, 79%); Rf = 0,35 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 50/50).
  • Beispiel 79 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-(1-Piperazinomethyl)phenylamino-5-phenyl-7-(β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]-pyrimidindichlorwasserstoffsalz: Tabelle 1 # 304
  • Die Titelverbindung wurde nach einer Methode in Analogie zu der Synthese, die in Beispiel 77 beschrieben wird, synthetisiert. Folglich ergab 4-N-[1-(4-tert-Butyloxycarbonylpiperazino)methyl]phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin die Titelverbindung; MS, berechnet (M + H) = 486,58; gefunden = 487.
  • Beispiel 80 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-N-(2-N-Phthalimidoethyl)phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Diisopropylazodicarboxylat (0,75 ml, 3,75 mmol) wurde zu einer klaren Lösung von 4-N-(2-Hydroxyethyl)phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,2 g, 2,5 mmol), Triphenylphosphin (1 g, 3,75 mmol) und Phthalimid (560 mg, 3,75 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) bei Zimmertemperatur zugefügt. Nach einem Rühren für 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie gereinigt (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 70/30 bis 50/50), um die Titelverbindung zu ergeben; Rf = 0,55 (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat 50/50).
  • Beispiel 81 Herstellung der Verbindung der Formel 4
  • 4-(N-(2-Aminoethyl)phenylamino-5-phenyl-7-(β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin
  • Ein Gemisch von 4-N-(2-N-Phthalimidoethyl)phenylamino-5-phenyl-7-(2,3-O-(methylethyliden)-β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2,76 g, 4,5 mmol) und 97%igem Hydrazin (0,8 ml) in Ethanol (25 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde der weiße Niederschlag, der sich während der Reaktion gebildet hatte, abfiltriert und mit Ethanol gespült. Die verbundenen Filtrate wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 70%iger wässriger Trifluoressigsäure aufgelöst. Nach einem Rühren bei Zimmertemperatur für 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt und zweimal mit Wasser und zweimal mit Ethanol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/28%iges wässriges Ammoniumhydroxid 90/10/1 bis 70/30/1), um die Titelverbindung zu liefern; Rf = 0,3 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 80/20).
  • Beispiel 82 Herstellung der Verbindung der Formel 1
  • 4-N-(2-Guanidinoethyl)phenylamino-5-phenyl-7-(β-D-erythrofuranosyl)pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin: Tabelle 1 # 309
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt nach der Methode von M. S. Barnatowicz et al. J. Org. Chem. 57, 2497 (1992).
  • Beispiel 83 Herstellung der repräsentativen Heterocyclen
  • Die Heterocyclen, wie sie in Schema 14 gezeigt werden, werden auf die folgende Weise hergestellt.
  • A. Herstellung der Verbindung der Formel 37 (2-Amino-3-cyano-4-phenylpyrrol)
  • Zu einer Lösung von Phenacylchlorid (500 g, 3,23 M) in trockenem N,N-Dimethylformamid (600 ml) wurde Kaliumphthalimid (600 g, 3,23 M) in kleinen Anteilen zugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Dazu wurde Malonitril (256 g, 3,88 M) auf einmal zugefügt, gefolgt von einer 25 Gew.-%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (744 ml, 3,2 mol). Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Eiswasser (10,0 l) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und das Rühren wurde bei Zimmertemperatur über Nacht fortgesetzt. Der Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde mittels Filtration gesammelt und mit kaltem Wasser (4,0 l) gewaschen. Der fast weiße Feststoff wurde in Toluol (3,0 l) gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Toluol (300 ml) gewaschen und im Vakuum bei 60°C über Nacht getrocknet. Ausbeute: 298,56 g, Schmp. 172–174°C.
  • B. Herstellung der Verbindung der Formel 39
  • (5-Phenyl-4-N-(4-fluorphenyl)aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 39A (296,0 g, 1,62 mol) und Triethylorthoformiat (3,2 l) wurden eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Triethylorthoformiat wurde unter verringertem Druck abdestilliert, bis die Kolbentemperatur 88°C erreichte. Zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurde Hexan (3,0 l) unter kräftigem Rühren zugefügt. Der Inhalt des Gefäßes wurde auf 0°C abgekühlt und der fast weiße Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde mittels Filtration gesammelt und mit Hexan (2 × 500 ml) gewaschen und unter Unterdruck getrocknet. Ein letztes Trocknen wurde in einem Hochvakuumofen durchgeführt. Die Ausbeute von 2-Ethoxymethylen-3-cyano-4-phenylpyrrol betrug 323,0 g (83%). Schmp. 98–100°C.
  • Das vorstehend genannte Material (100 g, 0,42 mol) wurde in 1,2-Dichlorbenzol gelöst. 4-Fluoranilin (60 ml, 0,62 mol) wurde zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang auf 125°C erhitzt. Eine zusätzliche Menge von 985 ml von 1,2-Dichlorbenzol wurde zugefügt und die Reaktionstemperatur wurde 3 Stunden lang auf 140°C erhöht. Nach einem Abkühlen auf 0°C fiel die Titelverbindung als ein gelber Feststoff aus, der mittels Filtration gesammelt wurde und im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute 66,0 g. Schmp. 215–218°C.
  • C. Herstellung der Verbindung der Formel 39
  • 4-N-(4-N,N-Dimethylaminomethylphenyl)amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Diese Verbindung wurde auf eine Weise, ähnlich wie in Beispiel 39B, hergestellt. Hier wurde das Fluoranilin durch 4-N,N-Dimethylaminomethylanilin ersetzt. Schmp. 208–209°C.
  • D. Herstellung der Verbindung der Formel 39
  • 5-Phenyl-4-phenylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Diese Verbindung wurde auf eine Weise, ähnlich wie in Beispiel 39B, hergestellt. Hier wurde das Fluoranilin durch Anilin ersetzt. Schmp. 208–209°C.
  • E. Herstellung der Verbindung der Formel 39
  • 4-N-(4-Fluorphenyl)amino-5-(4-fluorphenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Diese Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich wie 70A hergestellt, wobei Phenacylchlorid durch 4-Fluorphenacylchlorid ersetzt wurde, gefolgt von einer Behandlung mit 4-Fluoranilin, wie in Beispiel 70B; Schmp. 245–248°C.
  • F. Herstellung der Verbindung der Formel 39
  • 4-N-(4-Chlorphenyl)amino-5-phenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie 70B hergestellt durch Ersetzen von 4-Fluoranilin durch 4-Chloranilin.
  • G. Herstellung der Verbindung der Formel 39
  • 4-N-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino-5-phenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie 70B hergestellt durch Ersetzen von 4-Fluoranilin durch 4-Aminophenethylalkohol, Schmp. 206–208°C.
  • H. Herstellung von Verbindungen der Formel 42
  • Heterocyclen, wie sie in Schema 5 gezeigt werden, wurden nach den Methoden, wie sie von Browne et al. U.S. Patentanmeldung Nr. 08/812/916 beschrieben werden, hergestellt.
  • I. Herstellung der Verbindung der Formel 39
  • 4-N-(1,2,3-Trimethylpropyl)dimethylsilyloxymethyl]phenylamino-5-phenylpyrrolo[2,3-d]-pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise, ähnlich wie 70B, hergestellt durch Ersetzen von 4-Fluoranilin durch 4-Aminobenzylalkohol, gefolgt von der Silylierung mit Dimethylthexylchlorsilan; Rf 0,5 (Kieselgel, Nexane/Ethylacetat 50/50).
  • Beispiel 84
  • Repräsentative C-4'-symmetrisch substituierte Pyrrolopyrimidinnukleoside
  • Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen, die gemäß der Methoden, die vorstehend beschrieben werden, hergestellt werden können, werden in den folgenden Tabellen identifiziert. Mit Bezug auf Formel 1 sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen Pyrrolopyrimidine (Y ist Kohlenstoff), wobei die A- und B-Substituenten gleich sind.
  • In einer Gruppe der bevorzugten Verbindungen sind A und B beide HOCH2; in einer anderen sind A und B beide Wasserstoff. G ist vorzugsweise Wasserstoff und E ist vor zugsweise Wasserstoff oder Brom, am meisten bevorzugt Wasserstoff. Z1 und Z2 sind vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, am meisten bevorzugt Wasserstoff.
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Wenn E Brom ist und A und B beide HOCH2 sind, dann ist eine bevorzugte Verbindung eine Verbindung, wobei (53) F 4-Fluorphenylamino ist und D Phenyl ist. Unter Verwendung der gleichen Definitionen für D, E, F, G und Z1, Z2 ist eine weitere bevorzugte Verbindung eine Verbindung, wobei (54) A und B beide Wasserstoff sind.
  • Beispiel 76
  • Repräsentative C-4'-nicht-symmetrische substituierte Pyrrolopyrimidinnukleoside
  • Andere bevorzugte erfindungsgemäße Pyrrolopyrimidinverbindungen sind jene, wobei A und B nicht gleich sind, wie in den Tabellen 2 und 3 gezeigt wird.
  • Figure 00700002
  • Figure 00710001
  • Wenn E Brom ist, A HOCH2 ist und B CH3 ist, dann ist eine bevorzugte Verbindung jene Verbindung, wobei (107) F 4-Fluorphenylamino ist und D Phenyl ist. Unter Verwendung der gleichen Definitionen für D, E, F, G und Z1, Z2 ist eine weitere bevorzugte Verbindung jene, wobei (108) A CH3 ist und B HOCH2 ist.
  • Beispiel 77
  • Zusätzliche C-4'-nicht-symmetrisch substituierte Pyrrolopyrimidinnukleoside
  • Noch weitere bevorzugte erfindungsgemäße Pyrrolopyrimidinverbindungen sind jene, wobei eins von A und B CH3 ist und das andere CH2NH2 ist oder eins von A und B ist Methoxymethyl oder CH2OH oder eins von A und B ist CH2OH und CH2NH2, wie in der Tabelle 3 gezeigt wird.
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Wenn E Brom ist, A NH2CH2 ist und B CH3 ist, dann ist eine bevorzugte Verbindung jene, wobei (147) F 4-Fluorphenylamino ist und D Phenyl ist. Unter Verwendung der gleichen Definitionen für D, E, F, G und Z1, Z2 ist eine weitere bevorzugte Verbindung jene, wobei (148) A CH3 ist und B NH2CH2 ist.
  • Beispiel 78
  • Repräsentative C-4'-spirocyclische Pyrrolopyrimidinnukleoside
  • A und B können zusammen einen Cyclopropylring bilden. Bevorzugte Pyrroloverbindungen dieser Art, wobei E, G, Z1 und Z2 alle Wasserstoff sind, werden in Tabelle 4 gezeigt.
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Wenn E Brom ist und A und B bilden einen Cyclopropylring, dann ist eine bevorzugte Verbindung jene, wobei (176) F 4-Fluorphenylamino ist und D Phenyl ist.
  • Beispiel 79
  • Repräsentative C-4'-symmetrisch substituierte Pyrazolopyrimidinnukleoside
  • Eine zusätzliche Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind die Pyrazolopyrimidine, wobei Y Stickstoff ist und E nichts ist. Repräsentative gem-Pyrazoloverbindungen, wobei A und B gleich sind (in diesem Fall beide Wasserstoff, werden in Tabelle 5 gezeigt.
  • Figure 00770002
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Beispiel 80
  • C-4'-nicht-symmetrisch substituierte Pyrazolopyrimidinnukleoside
  • Noch weitere bevorzugte erfindungsgemäße Pyrazolopyrimidinverbindungen sind jene, wobei eins von A und B CH3 ist und das andere H2NCH2 ist, wie es in Tabelle 6 gezeigt wird.
  • Figure 00790002
  • Figure 00800001
  • Beispiel 81
  • Repräsentative C-4'-spirocyclische Pyrazolopyrimidinnukleoside
  • A und B können zusammen einen Cyclopropylring bilden. Bevorzugte Pyrazolopyrimidinnukleoside dieser Art, wobei G, Z1 und Z2 alle Wasserstoff sind, werden in Tabelle 7 gezeigt.
  • Figure 00800002
  • Figure 00810001
  • VERWENDUNG
  • Die erfindungsgemäßen Adenosinkinase-Inhibitoren können bei der Behandlung einer Vielzahl von klinischen Situationen verwendet werden, bei denen erhöhte lokale Men gen von Adenosin von Vorteil sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Inhibitoren von Adenosinkinase in vitro und die vorliegenden Verbindungen sind insbesondere oral verfügbar.
  • Es wurde vorgeschlagen, dass Adenosin als ein natürliches Antikonvulsivum dient. Erfindungsgemäße Verbindungen, die die Adenosinmengen erhöhen, sind brauchbar bei Anfällen, wie bei den Tiermodellen von Anfällen nachstehend erläutert wird. Adenosinkinase-Inhibitoren können bei der Behandlung von Patienten mit Anfällen, oder Epilepsie oder Patienten, die chronisch geringe oder unzureichende Adenosinmengen besitzen könnten oder die von erhöhtem Adenosin profitieren könnten, wie jene, die unter Authismus, Cerebrallähmung, Schlaflosigkeit oder anderen neuropsychiatrischen Symptomen leiden, verwendet werden.
  • Erfindungsgemäße Adenosinkinase-Inhibitoren finden außerdem Verwendung bei der Behandlung von akutem Schmerz, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, ein mit Operationen zusammenhängender Schmerz, postchirurgischer Schmerz und Schmerz im Krebsendstadium. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls brauchbar bei der Kontrolle von chronischem Schmerz, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Schmerz, der hervorgerufen wird durch Arthritis, Krebs, trigeminaler Neuralgie, Multipler Sklerose, Neuropathien, wie jenen, die durch Diabetes und AIDS hervorgerufen werden, und zusätzlich Schmerzen im unteren Rücken und Phantom-Gliederschmerzen. Die Behandlung von akutem und chronischem Schmerz kann durchgeführt werden durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung auf eine systemische oder orale Weise, wie es nachstehend durch die Tiermodelle erläutert wird.
  • Es wurde berichtet, dass Adenosin ein endogener Modulator von Entzündungen ist durch seine Wirkungen auf die stimulierte neutrophile Funktion und auf die Makrophagen-, Lymphozyten- und Plättchenfunktion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb bei der Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen entzündliche Prozesse vorherrschen, wie Arthritis, Reperfusionsverletzung und anderen entzündliche Erkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch brauchbar bei der Behandlung von chronischen neurodegenerativen Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinsonscher Krankheit, ALS, Huntingtonscher Krankheit und AIDS-Demenz.
  • Schlaganfall und das Zentrale-Nervensystem-("ZNS")-Trauma sind Zustände, wobei eine Gewebeschädigung durch einen verringerten Blutzufluss zu dem ZNS hervorgerufen wird, und sie sind daher einem Eingriff zugänglich, der dem geschädigten Gewebe erhöhte Mengen an Adenosin zuführt. Es wird berichtet, dass eine wesentliche Komponente der Neurodegeneration, resultierend aus einem Schlaganfall oder einem ZNS-Trauma, verursacht wird durch eine erhöhte erregende Aminosäurefreigabe und Empfindlichkeit, die dazu führt, dass Neuronen zum Tod stimuliert werden. Zusätzlich zu den gefäßerweiternden Eigenschaften wurde berichtet, dass Adenosin die Freigabe von erregenden Aminosäuren (Burke und Nadler J. Neurochem., 1988, 51: 1541) und die Reaktionsfähigkeit von Neuronen auf eine Erregung inhibiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die Adenosinmengen erhöhen, können auch bei der Behandlung von Zuständen verwendet werden, wobei die Freigabe von oder die Empfindlichkeit gegenüber erregenden Aminosäuren impliziert ist.
  • Um das Verständnis der vorliegenden Erfindung und insbesondere ihre Eigenschaften und Verwendung zu verbessern, werden die Ergebnisse einer Serie von Experimenten ebenfalls beigefügt. Diese Experimente zeigen, dass eine Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen potente Inhibitoren einer gereinigten Herz-Adenosinkinase waren. Bestimmte Adenosinkinase-Inhibitoren zeigten, dass sie Anfälle inhibieren und eine antientzündliche Wirksamkeit in gut etablierten Tiermodellen zeigen. Die Ergebnisse dieser Experimente werden in Tabelle 8 gezeigt.
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • AK-INHIBIERUNG
  • Die Adenosinkinase-Wirksamkeit wurde im Wesentlichen, wie von Yamada et al. (Yamada Y., Goto, H., Ogasawara, N. (1988) Biochim. Biophys. Acta 660, 36–43) beschrieben, mit einigen wenigen unwesentlichen Modifikationen gemessen. Die Assay-Gemische enthielten 50 mM TRIS-Maleatpuffer, pH 7,0, 0,1% BSA, 1 mM ATP, 1 mM MgCl2, 0,5 μM [E-14C] Adenosin (400–600 mCi/mmol) und variierende Duplikatkonzentrationen des Inhibitors. Die Reaktionen begannen durch Zugabe von ungefähr 0,1 μE von teilweise gereinigter Adenosinkinase vom Schweineherz oder rekombinierter humaner A denosinkinase (Spychala, J. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1232–1237 (1996)), wobei eine Einheit als jene Menge von Enzym definiert ist, die benötigt wird, um ein μmol Adenosin pro Minute zu phosphorylieren. Die Reaktionen wurden 20 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Das Assay wurde gelöscht durch Betupfen von 30 μl Aliquoten auf 2 cm2 Stücke von Whatman DE81 Anionenaustauscherpapier. Die Papierquadrate wurden 3 Minuten lang in 6 l destilliertem/entionisiertem Wasser gewaschen, um das nicht-reagierte Adenosin zu entfernen. Die gewaschenen Quadrate wurden in 95%igem Ethanol gespült und in einem Ofen bei 100°C 10 Minuten lang getrocknet. Die Menge an 14C-AMP wurde mittels Szintillationszählung quantifiziert. Die Konzentration des benötigten Inhibitors, um 50% der Adenosinkinase-Aktivität zu inhibieren (IC50) wurde graphisch ermittelt. Die Ergebnisse für repräsentative erfindungsgemäße Adenosinkinase-Inhibitoren werden in Tabelle 8 gezeigt.
  • ANTIKONVULSIVE WIRKSAMKEIT
  • Die antikonvulsive Wirksamkeit der getesteten Verbindungen wurde in männlichen SA-Ratten (100–150 g, Simonsen) unter Verwendung des maximalen-Elektroschock-(MES)-Modells beurteilt, das in Swinyard et al., Antiepileptic Drugs, 3. Auflage auf Seiten 85–102 (Levy, et al., Verl.); NY. Raven Press (1989) beschrieben wird. Die Ratten wurden in einem 12/12 Hell/Dunkel-Cyclus in temperaturkontrollierten Einrichtungen mit freiem Zugang zu Futter und Wasser gehalten. Für die p. o.-Verabreichung wurden die Tiere vor dem Experiment über Nacht fasten gelassen. Eine Stunde vor dem Anfalltest wurden die Tiere interperitoneal (ip) oder oral (per os, po) mit einer der verschiedenen Dosen der Testverbindung, die in DMSO oder PEG 400 aufgelöst war, injiziert.
  • Maximale Elektroschock-Anfälle (MES) wurden durch Verabreichung von einem 150 mA, 60 Hz Strom 0,2 Sekunden lang über Cornealelektroden unter Verwendung eines Wahlquist-Modell-H-Stimulators induziert. Die Endpunktmessung war die Unterdrückung der tonischen Extension der Hintergliedmaßen (HTE), die beurteilt wurde, da sie stattfindet, wenn eine beliebige Hinterbein-Extension einen 90° Winkel mit der Ebene des Körpers nicht überschritt. Die HTE-Unterdrückung dieser Art zeigt, dass die Testverbindung die Fähigkeit besitzt, Anfälle zu inhibieren, in Theorie durch Inhibierung der Fortschreitung und Verbreitung des Anfalls, wenn nicht durch Erhöhung der Anfallschwelle (d. h. die Verhinderung des Anfallpotentials). Dieser Endpunkt wurde als ein Prozentsatz der Tiere ausgedrückt, bei denen die Antwort inhibiert wurde. Üblicherweise wurden die Verbindungen zuerst eine Stunde nach einer Dosis von 5 mg/kg ip. gescreent. In manchen Fällen wurde die wirksame Dosis, bei der 50% der Ratten geschützt wurden (ED50), aus der Dosisantwortkurve berechnet. Die Ergebnisse für beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen werden in Tabelle 8, ausgedrückt als die ED50-Werte, gezeigt. Bei Verbindungen, bei denen der ED50 nicht berechnet wurde, wird das Ergebnis als > 5 angegeben, wenn HTE in weniger als 50% der Tiere bei dem Screening zu Beginn inhibiert wurde, oder < 5, wenn HTE in mehr als 50% der Tiere bei dem Screening zu Beginn inhibiert wurde.
  • ANTIENTZÜNDLICHE WIRKSAMKEIT
  • Carrageen (Typ λ) wurde in sterilem PBS mit 1% (Gewicht/Volumen) suspendiert, 30 Minuten lang autoklaviert und bei Zimmertemperatur gelagert. Die Ratten wurden mit einem Träger oder AK-Inhibitor (10 mg/kg) durch orale Sonderernährung oder i. p.-Verabreichung vorbehandelt und das Volumen der linken hinteren Pfote wurde unter Verwendung eines Wasserverdrängungs-Plethysmometers (Stoelting Co., Wood Dale, IL) gemessen. Eine Stunde nach der oralen Behandlung oder 30 Minuten nach der i. p.-Behandlung wurden die Ratten kurz betäubt und 0,1 ml der Carrageenlösung wurde subkutan in die plantare Oberfläche der linken hinteren Pfote injiziert. Die darauffolgende Schwellung der Pfote wurde durch das Plethysmometer nach 3 Stunden gemessen. Das Pfotenvolumen in ml wurde von dem Pfotenvolumen vor der Injektion abgezogen. Die Daten werden in Tabelle 8 als die prozentuale Inhibierung der Pfotenschwellung bei mit AK-Inhibitoren behandelten Tieren im Vergleich zu mit einem Träger behandelten Kontrolltieren gezeigt. Rosengren et al., J. Immunology 154: 5444–51 (1995).
  • LEBERTOXIZITÄT
  • Weibliche SA-Ratten (150–200 g) wurden mit Halothan betäubt und es wurde eine Kanüle über die interne jugulare Vene eingeführt. Die Tiere konnten sich drei Tage lang erholen. Zu diesem Zeitpunkt wurden 37,5 μmol/kg eines AK-Inhibitors in 75% PEG 400/25% Sole gelöst und durch das jugulare Katheter 40 Minuten lang infudiert. 12 Stunden später wurde eine zusätzliche Menge von 37,5 μmol/kg 40 Minuten lang infudiert (Gesamtdosis = 75 μmol/kg). 12 Stunden nach der zweiten Dosis wurden die Tiere mit Halothan betäubt und durch die deszendierende Aorta ausgeblutet. Serum wurde hergestellt und Leberenzyme (Serum-Glutamin-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT), Serum-Glutamin-Pyruvin-Transaminase (SGPT)) und das Gesamt-Bilirubin in den Serumproben wurden durch ein kommerzielles Labor ermittelt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt.
  • Figure 00880001
  • RATTENHAUTVERLETZUNGSMODELL
  • Rattenhautverletzungen wurden, wie in Rosengren et al., J. Immunology 154: 5444–51 (1995) beschrieben, induziert. Die Dorsalhaut von männlichen SA-Ratten wurde rasiert und Carrageen (Typ λ) oder phosphatgepufferter Sole wurden intradermal injiziert. Drei Stunden später wurde eine Probenexzession der Injektionsstellen vorgenommen und sie wurden gewogen. Der Neutrophilengehalt der Hautbiopsien wurde als die Menge von Myeloperoxidase (MPO) gemessen, die in einem Gewebehomogenat vorliegt. Die exzedierten, gewogenen Hautstücke wurden in 4 ml 0,5%iges gemischtes Alkyltrimethylammoniumbromid gebracht und bei der höchsten Geschwindigkeit 15 Sekunden lang in einem Polythron-Homogenisator (Brinkmann Instruments, Westbury, NY) homogenisiert. Lipide wurden durch Zugabe von 1 ml Methylenchlorid zu dem Homogenat, kräftige Behandlung mit einer Vortex-Vorrichtung und Zentrifugation bei 1000 g, 5°C 15 Minuten lang extrahiert. 50 μl von jedem Überstand wurden in Duplikat zu einer 96-Loch-Assayplatte zusammen mit Verdünnungen von dem humanen Myeloperoxidasestandard zugefügt. Kaliumphosphatpuffer (pH 6,1), enthaltend 0,36 mg/ml o-Dianisidindihydrochlorid und 0,001% Wasserstoffperoxid, wurden zugefügt (200 μl/Loch) und die Absorption bei 450 nm wurde nach 5minütiger Inkubation bei Zimmertemperatur gelesen. Der Myeloperoxidasegehalt von jedem Hautstück wurde anhand der Standardkurve, die unter Verwendung der Regression der kleinsten Quadrate konstruiert wurde, berechnet und als Einheiten von MPO/g des Gewebes ausgedrückt.
  • Die AK-Inhibitoren wurden oral unter Verwendung von Polyethylenglycol-400 als Träger oder intraperitoneal unter Verwendung von Dimethylsulfoxid als Träger verabreicht, bei einer angezeigten Zeit vor der Hautverletzungsinjektion. Für jedes Experiment wurde der Durchschnitt aller Werte von den Sole-induzierten Verletzungen berechnet. Dieser Bezugslinienwert wurde danach von den Werten subtrahiert, die von den Carrageeninduzierten Verletzungen erhalten wurden. Die prozentuale Inhibierung für AK-Inhibitoren wurde aus diesen Bezugslinien-korrigierten Werten berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 10 gezeigt.
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • ARTHRITIS DURCH HILFSMITTEL (ADJUVANT ARTHRITIS)
  • Hitze-abgetötetes Mycobacterium butyricum wurde zu einem feinen Pulver vermahlen und in Mineralschweröl mit 10 mg/ml suspendiert. Die Suspension wurde subkutan in den Schwanzansatz von männlichen Lewis-Ratten mit 0,1 ml/Ratte injiziert. Dieses Immunisierungsverfahren induziert eine aggressive Arthritis, die an Tag 10 bis 12 offensichtlich wird und sich schnell verschlechtert. Die Volumina der Hinterpfoten wurden vor der Immunisierung und an den Tagen 12, 15 und 20 nach der Immunisierung gemessen. Das Bezugslinien-Pfotenvolumen wurde von den arthritischen Volumina subtrahiert, um die Pfotenschwellung zu erhalten. Die AK-Inhibitoren wurden durch tägliche orale Sondernahrung verabreicht, beginnend am Tag 4 nach der Immunisierung unter Verwendung von Polyethylenglycol 400 als dem Träger. Kontrollratten erhielten nur den Träger. Die prozentuale Inhibierung wurde auf der Basis der Pfotenschwellung bei der AK-Inhibitor-behandelten Gruppe im Vergleich zu der Träger-behandelten Gruppe berechnet und wird in Tabelle 11 angegeben.
  • Figure 00910001
  • FORMALINPFOTE
  • In diesem Assay ruft die Injektion von Formalin, einem Reizmittel, in die Hinterpfote von Ratten üblicherweise eine zweiphasische Antwort von Verhaltensweisen, die mit Schmerz im Zusammenhang stehen, hervor. Phase 1 der Antwort, die kurz ist, dauert ungefähr 0 bis 5 Minuten nach der Injektion und wird gefolgt von einer längeren Phase 2, die ungefähr 10 bis 30 Minuten nach der Injektion dauert. Das Phasen-1-Verhalten wird als eine direkte Wirkung des Reizmittels auf die Nocirezeptoren an der Injektionsstelle angesehen, während bei dem Phasen-2-Verhalten davon ausgegangen wird, dass es eine überempfindliche Komponente beinhaltet, die durch Sensibilisierung der neuronalen Elemente innerhalb des Rückenmarks vermittelt wird. Studien aus anderen Labors zeigten, dass der erste Teil der Phase 2 (der manchmal als Phase 2a bezeichnet wird) am meisten auf eine pharmakologische Manipulierung reagiert.
  • Ratten (männlich, Simonsen), die zwischen 100 bis 200 g wogen, werden bei den vorliegenden Experimenten verwendet. Zum Zwecke des Screenings werden die Medikamente oral 90 Minuten vor Beginn des Formalintests verabreicht. Bei bestimmten Intervallen werden die Tiere in Vierergruppen einzeln in eine kleine Tierfesselungseinrichtung gebracht, wobei die rechte Hinterpfote durch ein Loch am Boden der Fesselungseinrichtung erreichbar ist. Das Formalin-Pfotenassay beginnt durch Injektion unter Verwendung einer 30G Nadel von 50 μl einer 5%igen Formalinlösung in Sole in die rechte plantare Oberfläche jeder Hinterpfote. Die Ratte wird danach sofort in eine getrennte Plexiglasbox gebracht und die Beurteilung (nachstehend beschrieben) des Verhaltens des Tieres beginnt 1,7 Minuten nach der Formalininjektion. Das sofortige Verhalten jedes Tieres in einer Vierergruppe wurde beobachtet und bekam eine einmalige Beurteilung in jedem 20-Sekunden-Intervall. Diese Sequenz wird über einen 30-Minuten-Zeit raum wiederholt. Das Beurteilungsprotokoll ist eine Übernahme der Methode, die von Dubuisson und Dennis (Pain 4: 161–174, 1977) veröffentlicht wurde, die eine Beurteilung von 0 bis 3 wie folgt angibt:
    • 0 – keine wahrnehmbare Bevorzugung der injizierten Pfote, das Gewicht ist gleichmäßig verteilt
    • 1 – die injizierte Pfote wird bevorzugt, sie ruht leicht auf dem Boden
    • 2 – die injizierte Pfote ist erhöht
    • 3 – die injizierte Pfote wird stark geleckt, gebissen oder geschüttelt.
  • Die Beurteilungen werden kontinuierlich direkt auf ein Excel-Diagramm aufgezeichnet. Zur vergleichenden Prüfung der Medikamentenwirkungen werden die Daten auf zwei verschiedenen Wegen beschrieben: 1) die Beurteilungen werden für Phase 1 (1,7 bis 5 Minuten nach Formalin) und für Phase 2 (10,3 bis 30 Minuten nach Formalin) zusammengefasst und die Mittelwerte der Summen werden von 6 verschiedenen Tieren ermittelt, wobei die Ergebnisse als prozentuale Inhibierung im Vergleich zur Trägerkontrolle ausgedrückt werden. 2) Die Gesamtanzahl der Vorkommnisse speziell bezüglich des Verhaltens von Lecken/Beißen wird über Phase 2 zusammengefasst und die Mittelwerte werden von 6 verschiedenen Tieren ermittelt, wobei die Ergebnisse als prozentuale Inhibierung im Vergleich zur Trägerkontrolle ausgedrückt werden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 12 gezeigt.
  • Figure 00920001
  • FORMULIERUNGEN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf das betroffene Gewebe mit einer Geschwindigkeit von 0,1 bis 200 nmol/min/kg, vorzugsweise 1 bis 50 nmol/min/kg verabreicht. Diese Geschwindigkeiten können leicht eingehalten werden, wenn lösliche Verbindungen intravenös, wie nachstehend erläutert wird, verabreicht werden. Wenn andere Verfahren verwendet werden (z. B. orale Verabreichung), kann die Verwendung von Zeitfreigabepräparaten bevorzugt sein, um die Freigabegeschwindigkeit des aktiven Bestandteils zu kontrollieren. Diese Verbindungen werden in einer Dosis von ungefähr 0,01 mg/kg/Tag bis ungefähr 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von ungefähr 0,1 mg/kg/Tag bis ungefähr 10 mg/kg/Tag verabreicht.
  • Zum Zwecke dieser Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine Vielzahl von Arten verabreicht werden, einschließlich oral, parenteral, durch Inhalierungsspray, topisch oder rektal in Formulierungen, enthaltend herkömmliche nichttoxische phamazeutisch annehmbare Träger, Hilfsmittel und Vehikel. Der Begriff parenteral, wie er hier verwendet wird, beinhaltet subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intraarteriale Injektionen mit einer Vielzahl von Infusionsmethoden. Die intraarterialen und intravenösen Injektionen, die hier verwendet werden, beinhalten eine Verabreichung durch Katheter. Verfahren zur Verabreichung, die einen schnellen Zugang zu dem Gewebe oder dem Organ, das behandelt wird, erlauben, sind für bestimmte Indikationen bevorzugt, wie intravenöse Injektionen zur Behandlung von myokardialen Infarkten. Wenn ein Organ außerhalb eines Körpers behandelt wird, ist eine Perfusion bevorzugt.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend den aktiven Bestandteil, können in einer beliebigen Form sein, die für das vorgesehene Verfahren zur Verabreichung geeignet ist. Wenn eine orale Verwendung verwendet wird, können z. B. Tabletten, Pastillen, Bonbons, wässrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln, Sirupe oder Elixiere hergestellt werden. Zusammensetzungen, die für eine orale Verwendung vorgesehen sind, können nach einem beliebigen Verfahren, das auf dem Gebiet zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist, hergestellt werden, und diese Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, einschließlich jenen aus der Gruppe, bestehend aus Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen, Farbmitteln und Konservierungsmitteln, um eine schmackhafte Zubereitung zu liefern. Tabletten, die den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Arzneihilfsmittelhilfsstoff beinhalten, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind, sind akzeptabel. Diese Arzneimittelhilfsstoffe können z. B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierhilfen und Zerfallshilfen, wie Maisstärke oder Algininsäure; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, beinhalten. Die Tabeletten können nicht beschichtet sein oder sie können durch bekannte Methoden beschichtet sein, einschließlich einer Mikroverkapselung, um den Zerfall und die Adsorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und somit eine verzögernde Wirkung über einen längeren Zeitraum zu liefern. Zum Beispiel kann ein zeitverzögerndes Material wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, einzeln oder zusammen mit einem Wachs eingesetzt werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln vorliegen, wobei der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z. B. Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, wie Erdnussöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist.
  • Wässrige Suspensionen der Erfindung enthalten die aktiven Materialien im Gemisch mit Arzneimittelhilfsstoffen, die geeignet sind zur Herstellung von wässrigen Suspensionen. Diese Arzneimittelhilfsstoffe beinhalten Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Akaziengummi und Dispergier- oder Benetzungsmittel, wie natürlich vorkommendes Phosphatid (z. B. Lecithin), ein Kondensationsprodukt von einem Alkylenoxid mit einer Fettsäure (z. B. Polyoxyethylenstearat), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol (z. B. Heptadecaethylenoxycetanol), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem teilweisen Ester, der aus einer Fettsäure und einem Hexitolanhydrid abgeleitet ist (z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat). Die wässrige Suspension kann auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, wie Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, beinhalten.
  • Ölsuspensionen können formuliert werden durch Suspendieren des aktiven Bestandteils in einem pflanzlichen Öl, wie Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie Flüssigparaffin. Die oralen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel, wie jene, die vorstehend beschrieben werden, und Geschmacksstoffe können zugefügt werden, um ein schmackhaftes orales Präparat zu liefern. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate der Erfindung, die geeignet sind zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser, liefern den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel werden beispielhaft durch jene, die vorstehend offenbart werden, beschrieben. Zusätzliche Arzneimittelhilfsstoffe, z. B. Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Farbmittel, können auch vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenfalls in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein pflanzliches Öl, wie Olivenöl oder Arachisöl, ein Mineralöl, wie Flüssigparaffin oder ein Gemisch von diesen sein. Geeignete Emulgiermittel beinhalten natürlich vorkommende Gummen, wie Akaziengummi und Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie Sojabohnenlecithin, Ester oder teilweise Ester, die aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, wie Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser teilweisen Ester mit Ethylenoxid, wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsion kann außerdem Süßungsmittel und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixieren können mit Süßungsmitteln, wie Glycerol, Sorbitol oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel, einem Geschmacksstoff oder ein Farbmittel enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form eines sterilen injizierbaren Präparats sein, wie einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölar tigen Suspension. Diese Suspension kann, wie es auf dem Gebiet bekannt ist, formuliert werden unter Verwendung von jenen geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmitteln und Suspendiermitteln, die vorstehend genannt wurden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, wie eine Lösung in 1,3-Butandiol, oder kann als ein lyophilisiertes Pulver hergestellt werden. Von den annehmbaren Trägern und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, eine Ringer'sche Lösung und eine isotonische Natriumchloridlösung bevorzugt. Zusätzlich können sterile fixierte Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder ein Suspendiermittel eingesetzt werden. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges, mildes, fixiertes Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich können Fettsäuren, wie Oleinsäure, auf ähnliche Weise bei der Herstellung von injizierbaren Präparaten verwendet werden.
  • Die Menge des aktiven Bestandteils, der mit dem Trägermaterial kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosisform zu liefern, wird in Abhängigkeit von dem Wirt, der behandelt wird, und der speziellen Art der Verabreichung variieren. Zum Beispiel kann eine Zeitfreigabeformulierung, die zur oralen Verabreichung in Menschen vorgesehen ist, 20 bis 1000 μmol des Wirkstoffes enthaften, der mit einer geeigneten und angenehmen Menge des Trägermaterials verbunden ist, das von ungefähr 5 bis ungefähr 95% der Gesamtzusammensetzungen variieren kann. Es ist bevorzugt, dass pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden, die Mengen zur Verabreichung liefern, die leicht messbar sind. Zum Beispiel sollte eine wässrige Lösung, die zur intravenösen Infusion vorgesehen ist, ungefähr 0,1 bis ungefähr 15 μmol des aktiven Bestandteils pro ml der Lösung enthalten, so dass die Infusion eines geeigneten Volumens mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 30 ml/Stunde stattfinden kann.
  • Wie vorstehend bemerkt wird, können die erfindungsgemäßen Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, als getrennte Einheiten, wie Kapseln, Cachets oder Tabletten, wobei jede eine vorausbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthält; als ein Pulver oder Granulate; als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion und/oder eine Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion vorliegen. Der aktive Bestandteil kann auch als Bolus, Elektuarium oder Paste verabreicht werden.
  • Eine Tablette kann auch hergestellt werden durch Kompression oder Formen, wahlweise mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden durch Kompression des aktiven Bestandteils in einer frei fließenden Form, wie einem Pulver oder einem Granulat, wahlweise gemischt mit einem Bindemittel (z. B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), einem Schmiermittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem Konservierungsmittel, einem Zerfallhilfsmittel (z. B. Natriumstärkeglycolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxylmethylcellulose), einem oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine. Geformte Tabletten können hergestellt werden durch Formen eines Gemischs der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine. Die Tabletten können wahlweise beschichtet werden oder mit einer Kerbe versehen werden, und können so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freigabe des wirksamen Bestandteils darin liefern, unter Verwendung von beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose in variierenden Anteilen, um das erwünschte Freigabeprofil zu liefern. Die Tabletten können wahlweise mit einer enterischen Beschichtung versehen sein, um eine Freigabe in Teilen des Darms, außer dem Magen, zu liefern. Dies ist besonders von Vorteil bei den Verbindungen der Formel (1), da diese Verbindungen zur Säurehydrolyse neigen.
  • Die Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind, beinhalten Bonbons, enthaltend den aktiven Bestandteil in einer Geschmacksgrundlage, üblicherweise Saccharose und Akazien- oder Traganthgummi; Pastillen, umfassend den aktiven Bestandteil in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi; und Mundspülungen, umfassend den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger. Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als ein Zäpfchen mit einer geeigneten Grundlage, umfassend z. B. Kakaobutter oder ein Salicylat, vorliegen.
  • Formulierungen, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprühformulierungen vorliegen, die zusätzlich zu dem ddPN-Bestandteil jene Träger enthalten, die auf dem Gebiet als dafür geeignet bekannt sind.
  • Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beinhalten wässrige und nicht-wässrige isotonische sterile Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und Solute beinhalten, die die Formulierung isotonisch machen mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers; und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel beinhalten können. Die Formulierungen können in Einheitsdosen oder in Mehrfachdosen in verschlossenen Behältern vorliegen, z. B. Ampullen und Röhrchen und können in einem gefriergetrockneten (lyphilisierten) Zustand sortiert sein, der nur die Zugabe des sterilen Flüssigträgers, z. B. Wasser für Injektionen, sofort vor der Verwendung benötigt. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der Art, die zuvor beschrieben wurde, hergestellt werden.
  • Bevorzugte Einheitsdosierungsformulierungen sind jene, die eine Tagesdosis oder -einheit, eine Tagesunterdosis oder einen geeigneten Bruchteil davon, einer Adenosinkinase-Inhibitorverbindung enthalten. Es ist jedoch so zu verstehen, dass die spezielle Dosismenge für einen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Wirksamkeit der speziell eingesetzten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Ernährung des zu behandelnden Individuums, der Verabreichungszeit und -weg, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, anderen Medikamenten, die zuvor verabreicht wurden, und der Schwere der bestimmten Krankheit, die einer Therapie unterzogen wird, wie es für den Fachmann auf dem Gebiet klar verständlich ist.
  • Kapseln, enthaltend Adenosinkinase-Inhibitoren, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, gemäß der Verfahren der vorliegenden Erfindung, können wie folgt hergestellt werden: (1) für ein 10000 Kapselpräparat: 1500 g Adenosinkinase-Inhibitor werden mit anderen Bestandteilen (wie vorstehend beschrieben) vermischt und in Kapseln gefüllt, die geeignet sind zur Verabreichung, in Abhängigkeit von der Dosis, von ungefähr 4 Kapseln pro Tag (1 aller 6 Stunden) bis ungefähr 8 Kapseln pro Tag (2 Kapseln aller 6 Stunden) an einen Erwachsenen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung können weiter durch die repräsentativen Beispiele, die vorstehend beschrieben werden, verstanden werden, die die verschiedenen Aspekte der Erfindung, ohne Beschränkung ihres Schutzbereichs, erläutern.

Claims (36)

  1. C-4'-modifizierte Pyrrolo[2,3-d]- und Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinnukleosidanaloga der Formel 1
    Figure 01000001
    Formel 1 wobei: A und B beide Wasserstoff sind oder jeweils unabhängig voneinander Alkenyl, die Gruppe (CH2)nQ, wobei n 1 bis 4 ist und Q Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Azido oder Halogen; oder A und B bilden zusammen einen Ring aus 3 bis 6 Kohlenstoffen, wobei der Ring 0 bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, und wahlweise mit Q substituiert ist, das wie vorstehend definiert ist; D Halogen, Aryl, Aralkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, wahlweise enthaltend mindestens ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, Haloalkyl, Cyan oder Carboxamido ist; E nichts ist, wenn Y Stickstoff ist, und Wasserstoff; Halogen oder Alkyl ist, wenn Y Kohlenstoff ist; F Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, Alkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio ist; G Wasserstoff oder Halogen ist; Y Kohlenstoff oder Stickstoff ist; Z1 und Z2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl sind oder zusammen ein cyclisches Carbonat bilden; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y Kohlenstoff ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y Stickstoff ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei D Halogen, Aryl, Cyan oder CONRR' ist, wobei R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei F Amino, Arylamino, Halogen oder Alkyl ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei A und B gleich sind.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei A und B gleich sind, aber nicht beide Methyl sind.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei A und B beide Wasserstoff sind.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei A und B unterschiedlich sind.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei A und B zusammen einen Ring aus 3 bis 6 Kohlenstoffen bilden, wobei der Ring 0 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, und wahlweise substituiert ist mit Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Azido oder Halogen.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei wenigstens entweder F Arzlamino oder D Aryl ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 9 bis 11, wobei A und B unabhängig voneinander HOCH2 oder CH3 sind, vorausgesetzt, dass A und B beide nicht CH3 sind.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei F Phenylamino ist, das wahlweise substituiert ist in einer beliebigen Stellung durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Perhalo-C0-7-Alkyl, Carboxamido, Amino, Cyan oder C0-7-Alkyl, und D Phenyl ist, das wahlweise substituiert ist in einer beliebigen Stellung durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Perhalo-C0-7-Alkyl, Carboxamido, Amino, Cyan oder C0-7-Alkyl.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei G und jedes Z Wasserstoff sind.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei E, G und jedes Z Wasserstoff sind.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei D Phenyl ist und F Phenylamino ist, das an einer beliebigen Stellung durch Halogen oder Alkoxy substituiert ist.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei D Halogen oder Aryl ist.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei F Amino oder Arylamino ist.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei D Aryl ist und F Arylamino ist.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei D Phenyl ist, das wahlweise an einer beliebigen Stellung mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Halogen, C0-7-Alkyl, Amino, Hydroxy, Alkoxy, Perhalo-C0-7-Alkyl, Carboxamido, (CH2)rT, wobei r 0 bis 3 ist und T eine Alkylkette von 0 bis 16 Kohlenstoffatomen ist, die mindestens ein Heteroatom enthält, N-sulfoniertes Amino, Amidoximo, N-Aminoguanidino, Amidino, Guanidino, Acylguanidino, cyclische Derivate von Amidino, Guanidino, Aminoguanidino, ein 5- oder 6-gliedriger Ring, enthaltend wenigstens einen basischen Stickstoff und wahlweise mindestens ein Sauerstoffatom und der wahlweise substituiert ist durch CONVV', wobei V und V' unabhängig voneinander eine Alkylkette sind, wobei wenigstens eine davon mindestens ein basisches Stickstoffatom enthält und wahlweise Sauerstoffatome, oder V und V' bilden zusammen einen 6-gliedrigen Ring, der wenigstens ein basisches Stickstoff enthält.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei F Phenylamino ist, das wahlweise an einer beliebigen Stellung mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Halogen, C0-7-Alkyl, Amino, Hydroxy, Alkoxy, Perhalo-C0-7-Alkyl, Carboxamido, (CH2)rT, wobei r 0 bis 3 ist und T eine Alkylkette von 0 bis 16 Kohlenstoffatomen ist, die mindestens ein Heteroatom enthält, N-sulfoniertes Amino, Amidoximo, N-Aminoguanidino, Amidino, Guanidino, Acylguanidino, cyclische Derivate von Amidino, Guanidino, Aminoguanidino, ein 5- oder 6-gliedriger Ring, enthaltend wenigstens einen basischen Stickstoff und wahlweise mindestens ein Sauerstoffatom und der wahlweise substituiert ist durch CONVV', wobei V und V' unabhängig voneinander eine Alkylkette sind, wobei wenigstens eine davon mindestens ein basisches Stickstoffatom enthält und wahlweise Sauerstoff atome, oder V und V' bilden zusammen einen 6-gliedrigen Ring, der wenigstens ein basisches Stickstoff enthält.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei D Phenyl ist und F Phenylamino ist und beide wahlweise und unabhängig voneinander an einer beliebigen Stellung durch 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Halogen, C0-7-Alkyl, Amino, Hydroxy, Alkoxy, Perhalo-C0-7-Alkyl, Carboxamido, (CH2)rT, wobei r 0 bis 3 ist und T eine Alkylkette von 0 bis 16 Kohlenstoffatomen ist, die mindestens ein Heteroatom enthält, N-sulfoniertes Amino, Amidoximo, N-Aminoguanidino, Amidino, Guanidino, Acylguanidino, cyclische Derivate von Amidino, Guanidino, Aminoguanidino, ein 5- oder 6-gliedriger Ring, enthaltend wenigstens einen basischen Stickstoff und wahlweise mindestens ein Sauerstoffatom und der wahlweise substituiert ist durch CONVV', wobei V und V' unabhängig voneinander eine Alkylkette sind, wobei wenigstens eine davon mindestens ein basisches Stickstoffatom enthält und wahlweise Sauerstoffatome, oder V und V' bilden zusammen einen 6-gliedrigen Ring, der wenigstens ein basisches Stickstoff enthält.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei D Phenyl ist, das wahlweise substituiert ist durch Halogen.
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei F Phenylamino ist, das wahlweise substituiert ist durch Halogen oder (CH2)rT, wobei r 0 bis 3 ist und T eine Alkylkette von 0 bis 16 Kohlenstoffatomen ist, die mindestens ein Heteroatom enthält, N-sulfoniertes Amino, Amidoximo, N-Aminoguanidino, Amidino, Guanidino, Acylguanidino, cyclische Derivate von Amidino, Guanidino, Aminoguanidino, ein 5- oder 6-gliedriger Ring, enthaltend wenigstens einen basischen Stickstoff und wahlweise mindestens ein Sauerstoffatom.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei D Phenyl ist, das wahlweise substituiert ist durch Halogen und F ist Phenylamino, das wahlweise substituiert ist durch Halogen oder (CH2)rT, wobei r 0 bis 3 ist und T eine Alkylkette von 0 bis 16 Kohlenstoffatomen ist, die mindestens ein Heteroatom enthält, N-sulfoniertes Amino, Amidoximo, N-Aminoguanidino, Amidino, Guanidino, Acylguanidino, cyclische Derivate von Amidino, Guanidino, Aminoguanidino, ein 5- oder 6-gliedriger Ring, enthaltend wenigstens einen basischen Stickstoff und wahlweise mindestens ein Sauerstoffatom.
  26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei D Phenyl, 4-Chlorphenol oder 4-Fuorphenol ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 24, wobei r 0 bis 2 Kohlenstoftatome ist und T ausgewählt wird aus Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Guanidino, Acylguanidino, cyclischem Amidino, cyclischem Guanidino, einem alicyclischen Ring, der wenigstens einen basischen Stickstoff und wahlweise ein Sauerstoffatom enthält.
  28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei D Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Fluorphenyl ist und F Phenylamino ist, das wahlweise substituiert ist durch Halogen oder (CH2)rT, wobei r 0 bis 2 Kohlenstoffatome ist und T ausgewählt wird aus Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Guanidino, Acylguanidino, cyclischem Amidino, cyclischem Guanidino, einem alicyclischen Ring, der wenigstens einen basischen Stickstoff und wahlweise ein Sauerstoffatom enthält.
  29. Verbindung nach Anspruch 28, wobei D Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Fluorphenyl ist und F Phenylamino oder 4-Halophenylamino ist.
  30. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, wobei F Phenylamino oder 4-Halophenylamino ist.
  31. Verbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, 24, 25, 27 und 28, wobei T Amino, Dialkylamino, Guanidino oder ein alicyclischer Ring ist, der wenigstens einen basischen Stickstoff enthält.
  32. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31, wobei F 4-Fluorphenylamino ist.
  33. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 32, wobei D Phenyl ist.
  34. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  35. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischen Zuständen, Entzündungen, Arthritis, Anfällen, Epilepsie oder Schmerz.
  36. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Muskelentspannung oder zur Einschlafstimulierung.
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WO (1) WO1996040705A1 (de)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE159257T1 (de) * 1994-05-03 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung
CA2224435C (en) * 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US6051578A (en) * 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
WO2001027114A1 (en) * 1999-08-27 2001-04-19 Icn Pharmaceuticals, Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE NUCLEOSIDE ANALOGS
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
PT1212327E (pt) 1999-09-17 2004-01-30 Abbott Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos
WO2001043731A2 (en) * 1999-12-16 2001-06-21 Alcon, Inc. Inhibitors of adenosine kinase for the treatment of optic nerve and retinal damage
WO2001058920A2 (fr) * 2000-02-10 2001-08-16 Mitsui Chemicals, Inc. Procede de production selective d'un anomere derive d'un sucre 1-phosphoryle
US7638496B2 (en) 2000-02-15 2009-12-29 Valeant Pharmaceuticals North America Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
US7414036B2 (en) * 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
BRPI0400869B8 (pt) * 2004-03-02 2021-05-25 Univ Estadual Campinas Unicamp novos compostos derivados de 4-anilinoquinazolinas com propriedade inibidora de adenosinacinases
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
RS52458B (en) 2005-02-04 2013-02-28 Millennium Pharmaceuticals Inc. E1 ENZYMING ENZYME INHIBITORS
EP1915053A2 (de) * 2005-08-12 2008-04-30 Merck & Co., Inc. Neue 2'-c-methyl- und 4'-c-methyl-nukleosid-derivate
EP1989206B1 (de) 2006-02-02 2012-07-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Hemmer von e1-aktivierenden enzymen
MX2008012928A (es) 2006-04-04 2009-03-06 Univ California Antagonistas de pi3-cinasa.
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8193182B2 (en) * 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP2252293B1 (de) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinasehemmer und verwendungsverfahren
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
EP3009436B1 (de) 2008-07-08 2019-06-05 Intellikine, LLC Kinasehemmer und verwendungsverfahren
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
EP2358720B1 (de) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Heteroarylkinasehemmer mit kondensierten ringen
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2010132110A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Hydrochloride salt of ((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino]-7h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115767C2 (uk) 2011-01-10 2017-12-26 Інфініті Фармасьютікалз, Інк. Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів
CN106619647A (zh) 2011-02-23 2017-05-10 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2012284091B2 (en) 2011-07-19 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2751112B1 (de) 2011-09-02 2019-10-09 The Regents of The University of California Substituierte pyrazolo[3,4-d]pyrimidine und ihre verwendung
WO2013096679A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
MD20140130A2 (ro) 2012-06-29 2015-04-30 Pfizer Inc. 4-(amino-substituite)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidine noi ca inhibitori de LRRK2
BR112015006828A8 (pt) 2012-09-26 2019-09-17 Univ California composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; composição farmacêutica; uso do composto; e método para modular a atividade de uma proteína ire1
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
ES2685591T3 (es) 2013-06-26 2018-10-10 Alios Biopharma, Inc. Nucleósidos, nucleótidos sustituidos y análogos de los mismos
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI657085B (zh) 2013-10-04 2019-04-21 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途
SG11201602595TA (en) 2013-10-11 2016-04-28 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP3083618B1 (de) 2013-12-17 2018-02-21 Pfizer Inc Neuartige 3,4-disubstituierte-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine und 4,5-disubstituierte 7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazine als lrrk2-hemmer
JP6701088B2 (ja) 2014-03-19 2020-05-27 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
EP3212201B1 (de) 2014-10-28 2022-10-19 BCI Pharma Nukleosidkinaseinhibitoren
WO2017024310A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Chimerix, Inc. Pyrrolopyrimidine nucleosides and analogs thereof useful as antiviral agents
JP6873980B2 (ja) 2015-09-14 2021-05-19 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3474856B1 (de) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Kombinationstherapie
US11111264B2 (en) 2017-09-21 2021-09-07 Chimerix, Inc. Morphic forms of 4-amino-7-(3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-2-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide and uses thereof
KR20220066258A (ko) 2019-08-08 2022-05-24 비.씨.아이. 파르마 단백질 키나아제 억제제로서의 퀴놀린 유도체
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
WO2022221514A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
KR102639275B1 (ko) * 2021-06-08 2024-02-21 퓨쳐메디신 주식회사 다중 표적 인산화효소 저해 활성을 갖는 뉴클레오사이드 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4455420A (en) * 1983-01-13 1984-06-19 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Amino-7-(5-deoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine
DE3712735A1 (de) * 1987-04-15 1988-11-10 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
AU665184B2 (en) * 1991-01-23 1995-12-21 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors
CA2100863A1 (en) * 1991-01-23 1992-07-24 David A. Bullough Adenosine kinase inhibitors
IL108523A0 (en) * 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
JPH08506343A (ja) * 1993-02-03 1996-07-09 ジェンシア・インコーポレイテッド リキソフラノシル誘導体を含むアデノシンキナーゼ阻害物質
US6143749A (en) * 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR9609013A (pt) 1999-12-14
CZ392797A3 (cs) 1999-04-14
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HUP9802193A3 (en) 1999-10-28
DE69631330D1 (de) 2004-02-19
IL122335A0 (en) 1998-04-05
NO975585L (no) 1998-02-05
SK166097A3 (en) 1999-06-11

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