WO1997043241A1 - Substituted ethylene compounds and drugs - Google Patents

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WO1997043241A1
WO1997043241A1 PCT/JP1997/001581 JP9701581W WO9743241A1 WO 1997043241 A1 WO1997043241 A1 WO 1997043241A1 JP 9701581 W JP9701581 W JP 9701581W WO 9743241 A1 WO9743241 A1 WO 9743241A1
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bis
benzoic acid
alkyl
carbonylamino
acid
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PCT/JP1997/001581
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Japanese (ja)
Inventor
Kenichi Nakamura
Takeshi Nishimura
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to substituted ethylene compounds.
  • the substituted ethylene compound is useful as a medicine.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs such as steroid-formon anti-inflammatory drugs such as glucocorticoids, such as indomethacin
  • steroid-formon anti-inflammatory drugs such as glucocorticoids, such as indomethacin
  • the former has a wide range of pharmacological effects and has many side effects, and the latter has the drawback of being slightly inferior in pharmacological effects.
  • inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (RA) associated with autoimmune abnormalities have caused an excessive amount of biologically active substances (proteins) in the body defense system called inu-leukin-1 (hereinafter referred to as "IL-1").
  • IL-1 biologically active substances
  • production is involved (Kikuo Onozaki, ⁇ Clinical Immunity, ”Vol. 18, p. 1041, 1986;“ Inflammation ”, Vol. 10, p. 437, 1990: Fumihiko Shirakawa, et al. Clinical Immunity, "Vol. 27, pp. 18-28, 1995, etc.).
  • any compound that suppresses the production of at least any one of IL-1 is useful for treating rheumatoid arthritis and the like.
  • An object of the present invention is to provide a novel substituted ethylene compound useful as a medicament, particularly a therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease caused by an immune abnormality such as rheumatoid arthritis.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that a substituted ethylene compound represented by the following general formula [I] and a pharmaceutically acceptable salt thereof suppress the production of IL-1 / 3,
  • the present inventors have found usefulness for inflammatory diseases such as rheumatism from animal experiments and test tube experiments using an allergic model and the like, and completed the present invention.
  • C1-5 represents a straight-chain or branched saturated hydrocarbon ⁇ .
  • X represents a substituent selected from the group consisting of (a) to (d) of alkyl, cycloalkyl, or (a) alkyl, (b) halogen, (c) nodogenoalkyl, or (d) alkoxy.
  • R e and R b are the same or different and represent H, alkyl, halogen, halogenoalkyl, or alkoxy.
  • R c is — M—COOR 3 , -OM-COOR 3 ,
  • R ′ represents H, alkyl, halogen, hydroxy, acyloxy, or alkoxy.
  • M represents a linear or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 4 carbon atoms (C,-*).
  • 4R ′ represents H or alkyl.
  • R 2 represents H or alkyl.
  • R 3 represents H or alkyl.
  • R, is H, alkyl, or — (CH 2 ) p ⁇ .
  • R 8 represents H or alkyl.
  • R and represent alkyl.
  • R 7 and R 8 are the same or different and represent H, alkyl, hydroxy, or hydroquinalkyl.
  • R * 0 is -N ⁇ R402- CO- N ⁇
  • R 401 and R 402 are the same or different and represent H or alkyl.
  • 6 p represents an integer of 1 to 3.
  • the present invention relates to a substituted ethylene compound represented by the general formula [I] (hereinafter, referred to as “the compound of the present invention”) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • substitution position of the substituent (other than H) of R * and Rb is not limited, but the 4-position is preferable.
  • the number of the substituents is one or two, and the substitution position of the substituent is not limited, but when the number of the substituent is one, Preferably has a substituent at the 4-position, and when there are two such substituents, it preferably has substituents at the 3- and 4-positions. There are no particular restrictions on the substitution positions of the substituents (other than H) on R ′ and Rd.
  • R 'and Rb Z- and E-stereoisomers may exist, all of which are included in the present invention.
  • C1-5 (C, - 6) according to the A in the present invention
  • linear or branched saturated hydrocarbon chain J of, for example, methylene, ethylene, trimethylene, Te Bok Ramechiren, pentamethylene Or, assuming that the position number of the carbon on the Z side in the general formula (I) is 1, methylmethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, tolueneethyl, 2-ethylethylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene , 3-me Til propylene can be mentioned. Since some of these have an asymmetric carbon, there are optical isomers, but any of the d-, single- and racemic forms are included in the present invention.o
  • examples of the “alkyl” include straight-chain or branched-chain ones having 1 to 6 (C or ⁇ ) carbon atoms.
  • Representative examples include methyl, ethyl, buguchi building, Examples include isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, and isohexyl.
  • linear or branched carbon number! Alkyl of ⁇ 4 (C,-*) can sufficiently achieve the object of the present invention.
  • ⁇ cycloalkyl includes, for example, those having 3 to 7 carbon atoms (C-T). Representative examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo ⁇ -hexyl, and cyclohexyl. Can raise petals.
  • halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the ⁇ halogenoalkyl j include trifluoromethyl.
  • alkoxy j includes, for example, straight-chain or branched-chain ones having 1 to 6 carbon atoms (C, -s). Representative examples include methoxy, ethoxy, and propoxy. , Isopurobokishi, butoxy, isobutoxy, Penchiruokishi, the isopentyl Ruo carboxymethyl Kishiruokishi into this medium, linear or branched carbon atoms 1-4. - suffice alkoxy (C i 4)! To achieve the object of the present invention Can be
  • examples of the ⁇ asiloxy '' include straight-chain or branched-plated carbon atoms having 2 to 4 carbon atoms (CJ- *). Representative examples include acetoxy, bupionyloxy, butyryloxy, and the like. Isobutyryloxy can be mentioned.
  • the “hydroxyalkyl” includes, for example, a monohydroquin-substituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms (C *). Representative examples include hydroxymethyl, trihydroxyethyl, and 2-hydroxydimethyl.
  • Trihydroquin propyl, 2-hydroquin propyl, 3-hydroquin propyl, 1-hydroxy butyl, 2-hydroxy butyl, 3-hydroxy butyl, 4-hydr ⁇ oxy butyl, 3-hydroxy -1-methyl propyl, 3-hydroxy butyl Hydroquin-2-methylpropyl can be mentioned.
  • Preferred compounds of the present invention include, for example,
  • X 1 may have a substituent selected from the group consisting of (a) to (c) of alkyl, cycloalkyl, or ( ⁇ alkyl, (b) nodogen, or (c) alkoxy.
  • R "and R b ' are the same or different and represent H, alkyl, halogen, or alkoxy.
  • R cl is one CH 2 -C00R 3 one OCH 2 -C ⁇ OR 31 , — C00R *', -NHSO, CH 3 , one CO--N, S0 2 -N or
  • R represents H, alkyl, halogen, hydroxy, acyloxy or alkoxy.
  • R 31 represents H or alkyl.
  • R * 1 is H, alkyl, or
  • R 71 and R e ′ are the same or different and represent H, alkyl, or hydroxyalkyl.
  • R 411 and R 412 are the same or different and represent alkyl.
  • 5 r 1 represents an integer of 0 to 5.
  • P ′ represents an integer of 1 to 3.
  • X 2 is 3 to 7 carbon atoms - a cycloalkyl, or halogen or may phenyl which may have a substituent Arukokin 1 to 4 carbon atoms (C Medicine 4) (C 3 7).
  • R "and Rbi are the same or different and represent H, halogen, or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms (C-4).
  • R d2 is, H, 1 to 4 carbon atoms (C, - 4) represents the ⁇ alkyl, halogen, Hidorokin or Arukokin prime 1 ⁇ 4 (Ci- 4).
  • R 32 is, H, or carbon 1 ⁇ 4 (C, - 4) represents an alkyl.
  • R 42 is H, alkyl having 1 to 4 carbon atoms (C represents an alkyl or 1 (CH p 2 -R "°; R 72 and R" are the same or different and are H, 1 to 4 carbon atoms; C-4) alkyl, or carbon number 1-4
  • 4 R Represents one ⁇ 422 .
  • R 42 ′ and R 422 are the same or different and represent alkyl having 1 to 4 carbons.
  • the salt of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • Compounds having an amine in the compound of the present invention include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, and hydrobromic acid, or acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, Salts of organic acids such as fumaric acid, maleic acid, codic acid, malic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc.
  • Examples of the compounds having a carboxylic acid in the compound of the present invention include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, and aluminum salts.
  • the compound of the present invention has isomers (Z-form, E-form, d-form, and 1-form), and any of them can be included in the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention [I] can be produced, for example, by the following method.
  • the compound [I] of the present invention can be produced by reacting a carboxylic acid derivative represented by the following one-armed formula [ ⁇ ] with an aniline derivative represented by the general formula [UI].
  • the above-mentioned reaction between the carboxylic acid derivative [U] and the aniline derivative [ ⁇ ] can be carried out by a condensation reaction of an amino group and a carboxyl group, which is widely known in peptide synthesis. Generally, this reaction can be carried out in an inert solvent in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent include carboximid condensing agents such as N.N'-dicyclohexyl carpoimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimidide, getyl cyanophosphonate, and diphthylphosphoryl oxalate.
  • Phosphoric acid-based condensing agents such as zide, 1,1-carbonyldiimidazole and the like can be used.
  • reagents for forming active esters such as 1-hydroxybenzotriapool, N-hydroxysuccinimide, etc., triethylamine, N.N-diisopropyrethylamine, pyridine, sodium carbonate
  • a base such as may give good results.
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dimethyl ⁇ -form, 1,2-dimethoxy ethane, and the like, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, and the like. Examples thereof include ethers, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, and hexamethylphosphate triamide.
  • This reaction is used different forces, for example by inert solvent such as, Te -10 ° C ⁇ 120, preferably at a reaction temperature in the range of 0 'C ⁇ 80 e C.
  • the compound [I] of the present invention can also be produced by converting a carboxylic acid derivative [I] into an acid chloride derivative and then reacting the resulting product with an aniline derivative [[]. That is, carboxylic acid derivative [ ⁇ ] is converted to thionyl chloride
  • the compound of the present invention [I] can be produced by preparing an acid chloride derivative by using a halogenating agent such as phosphorus hydride and reacting with an aniline derivative [III] in an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent that can be used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • Examples thereof include hydrocarbons such as benzene and toluene, ethyls such as getyl ether and tetrahydrofuran, and nitriles such as acetonitrile. , Organic solvents such as ketones such as acetone, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine, pyridine, and N-methylmorpholine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, carbonated carbonate, and sodium hydrogencarbonate. This reaction varies depending on the base and the inert solvent used, but can be carried out, for example, at a reaction temperature of -20'C to 100, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the raw material carboxylic acid derivative [11] can be produced from the corresponding commercially available carbonyl compound by an ordinary method combining Grignard reaction, Wittig reaction, ⁇ -genation reaction, cyanation reaction, hydrolysis reaction, etc. it can.
  • the compound [I] of the present invention can be produced by reacting an amine derivative represented by the following general formula ⁇ ] with a carbamic acid chloride derivative represented by a one-armed formula [V].
  • the compound [I] of the present invention can also be produced by reacting the amine derivative [IV] with an isocyanate derivative represented by the following general formula CVO.
  • the above reaction of the amine derivative [IV] with the carbamic acid chloride derivative [V] or the isonate derivative [VI] can usually be carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent that can be used in this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and the like.
  • Ethers such as dimethoxetane, hydrocarbons such as benzene and toluene, amides such as N.N-dimethylformamide, esters such as ethyl ethyl citrate and n-butyl succinate, dimethyl sulfoxide and the like Organic solvents. Also, this reaction is triethylamine,
  • the reaction can be carried out in the presence of an organic or inorganic base such as ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • an organic or inorganic base such as ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • This reaction varies depending inert solvent and a base or the like used, for example, -50 ° C ⁇ 100 ° C, preferably - can be carried out at 20 'C ⁇ 50 a reaction temperature in the range of e C.
  • the amine derivative [[V] as the raw material can be produced from the corresponding carbonyl compound, which is commercially available in the same manner as the carboxylic acid derivative [], by combining ordinary methods such as Grignard reaction, halogenation reaction, and amination reaction. .
  • the carbamic acid chloride derivative [V] can be produced by reacting the aniline derivative [ ⁇ ] with (trichloromethyl) chloroformate, phosgene, triphosgene or the like in an inert solvent.
  • Inert solvents that can be used in this reaction include getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetic acid ri- Heptyl, benzene, there may be mentioned toluene, ⁇ Se Bok nitriles such, this reaction is used varies depending inert solvent such as, can be carried out at a reaction temperature in the range, for example O'C ⁇ 50 e C.
  • the isocyanate derivative [VI] can be produced by subjecting the amine derivative [V] to heat treatment or the like.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by reacting an alcohol derivative represented by the following one-branch formula CVII] with the above-mentioned rubbamate chloride derivative (V) or isocyanate derivative (VI). .
  • the compound [I] of the present invention can also be produced by reacting the chloroformate ester derivative represented by the following one-branch formula [V [I]] with the aniline derivative UI1]. [Vm]
  • the compound (1) of the present invention is produced by reacting an alcohol derivative [ ⁇ ] with an aniline derivative cm] in the presence of i, r-carbonyldiimidable and a base in an inert solvent.
  • the inert solvent that can be used in this reaction include organic solvents such as ⁇ . ⁇ ⁇ -dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetate nitrile, and tetrahydrofuran, and triethylamine as a base. , Pyridine, etc.
  • the addition of a catalytic amount of 4- (dimethylamino) pyridine may lead to good results.This reaction depends on the inert solvent and base used, etc. for example, 0 e C ⁇ 120 'C, the good Mashiku can be carried out at a reaction temperature in the range of ⁇ 80'C in 20.
  • the alcohol derivative (VI I) which is the raw material, can be converted from the corresponding carbonyl compound on the market in the same manner as the carboxylic acid derivative ([1]) by the usual Grignard reaction, Wittig reaction, halogenation reaction, cyanation reaction, reduction reaction, etc.
  • the chloroformate derivative [ ⁇ [ ⁇ ] can be produced from the alcohol derivative [VII] in the same manner as the carbamic acid chloride derivative [V].
  • the compound [I] of the present invention can be produced by reacting a phenol derivative represented by the following general formula [IX] with the alcohol derivative [V [[]].
  • the above reaction can be carried out in an inert solvent in the presence of triflatin phosphine and getyl abdicarboxylate or diisopropyl abdicarboxylate.
  • the inert solvent that can be used in this reaction include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane.
  • the reaction varies depending on the inert solvent used and the like.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature in the range of 'C to 100, preferably -20 to 50.
  • the compound [I] of the present invention can also be produced by converting an alcohol derivative 0 / ⁇ ⁇ ] into a sulfonic acid ester, and then reacting the sulfonic acid ester with the phenol derivative ⁇ ] in an inert solvent in the presence of a base.
  • sulfonic esters can be easily obtained in the usual manner in the presence of ⁇ -toluenesulfonyl chloride or benzenesulfonyl chloride and an alcohol derivative [V [I]], a force, a base or the like. It can be reacted with the phenol derivative [[X] without separation.
  • Examples of the inert solvent that can be used in this reaction include hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and ketones such as acetone.
  • As the base sodium hydroxide, hydroxylated water, sodium carbonate and the like are used. This reaction differs depending on the inert solvent used, the base and the like. e C ⁇ 120 'C, preferably at a reaction temperature in the range of at ⁇ 100 at 20. Also, in this reaction, the addition of crown ethers such as —crown-5 and 18—crown-6 can be successful.
  • the salt of the compound of the present invention can be obtained by a known method.
  • the hydrochloride of the compound of the present invention can be obtained by dissolving the compound of the present invention in a solution of hydrogen chloride in alcohol or ethyl acetate, and the compound of the present invention having carboxylic acid
  • a sodium salt of the compound of the present invention can be obtained by stirring and mixing the compound of the present invention with sodium hydroxide.
  • the compound of the present invention or a salt thereof produced in this manner can be prepared by a method known per se, in the form of free base, free acid, acid addition salt, metal salt, Z-base, E-form.
  • ZE mixture, d-isomer, 1-isomer, d1-mixture can be isolated and purified by, for example, concentration, liquid transformation, phase transfer, solvent extraction, crystallization, fractionation, chromatography, etc. it can.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, referred to as “the compound of the present invention”) can be used as a medicament, and a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient is useful for treating inflammatory diseases. It can be used as a therapeutic or preventive agent for rheumatoid arthritis, bronchial asthma, psoriasis, sepsis, glomerulonephritis, inflammatory bowel disease, arteriosclerosis and the like. Pharmaceutical compositions containing them as active ingredients are also useful as IL-1 / 3 production inhibitors.
  • the compounds of the present invention are presumed to have low toxicity from the test examples described below.
  • the compound of the present invention when administered as a medicament, the compound of the present invention may be used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1% to 99.5%, preferably 0.5% to It can be administered to animals, including humans, as a pharmaceutical composition containing 90%.
  • a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier for example, 0.1% to 99.5%, preferably 0.5% to It can be administered to animals, including humans, as a pharmaceutical composition containing 90%.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is desirably administered in a dosage unit form.
  • the composition of the present invention can be administered orally, intradermally, topically (transdermally, instilled, transdermally, etc.) or rectally. Particularly preferred is oral administration. Good. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods.
  • the dose of the compound of the present invention as a medicament is desirably adjusted in consideration of the patient's condition such as age and rest, the administration route, the nature and extent of the disease, the indication, the compound of the present invention to be selected, and the like.
  • the amount of the active ingredient of the compound of the present invention for an adult is usually in the range of 10 mg to OO mg per day, preferably in the range of 50 mg to 600 mg per day. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in 2 to 4 divided doses per day.
  • Power rubamoylk ⁇ -lid ⁇ - (4 tansulol ⁇ ⁇ ) Yl) carbamoyl ⁇ lith ', ⁇ - (4-minosulfonyl phenyl) or Wt hydrate D-lide
  • the organic layer was washed sequentially with 10% hydrochloric acid, water, 33 ⁇ 4 sodium bicarbonate, and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was made with silica gel 6.6 g of the desired compound were obtained as an oil. Yield 100%.
  • Example 2 6 4-[[3. 3-bis (4-full-age ⁇ -phenyl) -complete] -Carbonyl- /
  • Methyl (E) -3- (4-fluoro-0) -2-butenoate 1 was reacted in the same manner as in Reference Example 1 (3) using 2.7 g of the compound to give the target compound as a colorless oil. 2.3 g was obtained. Yield 98.7%.
  • Example 5 The same reaction as in Example 5 was carried out using (Z) -3- (4-fluoro n-full) cinnamyl alcohol l.lg to obtain 1.4 g of the target compound as white crystals. Yield 76.0%. Melting point 200-201 (decomposition).
  • Example 34 (Z) -4-[[3- (4-c-DD-full) -3-six-n-hexyl-yl]] benzoic acid (Z) -3 synthesized in Reference Example 3
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 5 by using 4.65 g of-(4-k nn DS-; koxyl lyryl alcohol) to obtain 5.lg of the target compound as white crystals, yield 65.8%. Melting point
  • Example 34 the compounds of the present invention of Examples 35 to 42 shown in the following table were synthesized.
  • Example 4 4-([3.3-Bis (4-methoxynil) thiol) Power; kelamino] benzoic acid
  • Example 4 4-[(4.4-difur-3-ptenyloxy) -applied: nil ⁇ ] benzoic acid
  • Example 44 According to Example 4, the compounds of the present invention of Examples 45 to 60 shown in the following table were synthesized.
  • the organic layer was washed sequentially with 1% sodium sulfate, 2% sodium hydrogen carbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off to obtain 1.4 g of a crystalline residue. This was purified by silica gel column chromatography and then recrystallized from I-yl acetate to obtain the target compound l.Og as white crystals.
  • Elemental folding value (as C 30 H 32 N 2 0 5 )
  • Example 6 5 4-((4.4-difur-3-butenyloxy) car t: nylaminoaminoacetic acid
  • N- (4-hydr ⁇ -xyphznyl) carpamito 'acid 4.4-difur-3-butenyl ester 1.3 g, carbonic anhydride; (lium 1.5 g, lysonitrile 26 ml, and methyl bromoacetate l.lg
  • the mixture was heated under reflux for 3 hours, the solvent was distilled off, cold water was added to the residue, and the mixture was extracted with acetic acid: t-tyl, and the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. Evaporation gave 1.6 g of a light brown oily substance, which was purified by NRIKA GEL COLUMN ⁇ -mat to obtain 1.4 g of the target compound as a slightly yellow oil, yield 87.1%.
  • Triethylamine 2.lg was added to a solution of 2.8 g of salicylic acid in 56 ml of chloride / tylene, and 0.74 ml of cetyl chloride was added dropwise while stirring with water cooling. . After stirring at room temperature for 3 hours, The solvent was distilled off. Ethyl acetate and water were added to the residue for extraction. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.9 g of pale yellow crystals. The crystals were recrystallized from 1 tyl acetate to give 1.4 g of the target compound as white crystals. Yield 45.6%. Mp 192-193 'C (decomposed).
  • Example 5 (1) The same reaction as in Example 5 (1) was carried out using 1.04 g of 4.4-bis (4-full-age ⁇ -phenyl) -3-butene-1-agel to obtain 1.34 g of the target compound as a slightly yellow oil. . Yield 76.6%.
  • Example 5 The same reaction as in Example 5 (0) was carried out using 0.34 g of 5.5-dinyl-4-pentene-1-ol to obtain 0.53 g of the target compound as white crystals. Yield: 89.8%.
  • Example 6 9 4-[(5.5-bis (4-full-l-phenyl) -4--pentenyl l-loxy] lua] benzoic acid
  • Example 5 (1) The same reaction as in Example 5 (1) was carried out except for using 5.5-bis (4-fluoro-1 ⁇ nyl) -4-venten-1-ol 1.038 to obtain 1.59 g of the target compound as white crystals. Yield 94.1%.
  • Example 70 4-C [6.6-bis (4-full-year in le) -5-hexene; ethoxy] carbonyl-// benzoic acid
  • Example 5 (1) The same reaction as in Example 5 (1) was carried out using 1.23 g of 6.6-bis (4-fluoroafur) -5-hexen-1-ol to obtain 1.87 g of the target compound as a pale yellow oil. Was. Yield 93.5%.
  • Example 7 4- (4,4-bis (4-fluoro 0 full) -3-butenyloquine) benzoic acid
  • Elemental folding value (as C 23 H ie F 2 0 3 )
  • Example 71 The same reaction as in Example 71 was carried out using 5.5-bis (4-fluoro-pi-xynyl) -4-phenol-1-yl to obtain the target compound as white crystals. 203-204 'C.
  • Human monocytes were cultured for 24 hours in RPM-1640 culture medium containing 2% fetal bovine serum containing ribobolisaccharide (1 g / ml) and test compound, and 1L-1 produced in the culture supernatant; 8 was measured by immobilized enzyme immunoassay (ELISA).
  • ELISA immobilized enzyme immunoassay
  • Each group consisted of 5 male mice (BALB / c, 8 weeks old), and the test compound was orally administered by suspending in a 0.5% methylcellulose aqueous solution.
  • One hour after administration of the test compound 0.1 ml of 1% suagen-lagenin was injected into the pleural cavity of the mouse, and three hours later, the pleural cavity was washed with 0.5 ml of physiological saline to collect the washing solution. The amount of IL-1S in the collected washing solution was measured by the EUSA method.
  • Table 1 shows the results of (1) and (2) above.
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on IL-1S production in vitro and in vivo.
  • test compound was orally administered in a 0.5% aqueous methylcellulose solution, with 10 male rats (SD, 5 weeks old) per group.
  • SD 10 male rats
  • One hour after administration of the test compound 0.1 ml of 0.55K sulphur-lagenin was injected subcutaneously into the right hind leg of the rat, and three hours later, the volume of the right hind leg was measured.
  • the volume increased relative to the pre-injection value was defined as the edema volume. Table 2 shows the results.
  • Example 30 100 10 0.53 ⁇ 0.505 ** 34
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on the intensity of lagenin edema.
  • mice Male rats (SD, 5 weeks old) were used as 7 to 8 rats per group.
  • the test compound was orally administered while being hung in a 0.5% aqueous methylcellulose solution.
  • 2 ml / kg of a 5% Evansbull solution containing 0.1% serum albumin (BSA) was injected via the tail vein and immediately injected with 0.05 ml of the anti-BSA antibody diluted 4 times into the back Injected into.
  • BSA serum albumin
  • Evans blue leaked to the antibody injection site was extracted, and the amount of the dye leaked was determined from the absorbance at 620 nm.
  • Table 3 Effects on reverse passive Alsace response
  • MeHSA methylated human serum albumin
  • mice Male mice (BALBA: 8 weeks old) were used as 6 mice per group. The mice were sensitized by injecting 0.1 ml of an emulsion of an equal volume of a solution of MeHSA in saline (5 mg / n) and complete Freund's adjuvant (CFA) subcutaneously on the back of the mouse (day 0). Eight days after the sensitization, 0.025 ml of a MeHSA saline solution (lmg / ml) was injected subcutaneously into the right hind leg of the mouse, and the thickness of the right hind leg was measured 24 hours later. An increase in the thickness of the lame compared to the pre-injection value was determined. The test compound was suspended in a 0.5% aqueous solution of methylcellulose and orally administered once daily from the day of sensitization. The results are shown in Table 4. Table 4.Effect on MeHSA-induced delayed allergic reaction
  • the compound of the present invention has an effect of producing MeHSA-induced delayed allergic reaction.
  • mice Male mice (DBA / 1J, 8 weeks old) were used as 5 to 10 mice per group.
  • mice Male mice (DBA / 1J, 8 weeks old) were used as 5 to 10 mice per group.
  • Example 71 100 10 2/10 0.3 *
  • Example 13 100 10 5/10 2.4 "
  • Example 25 100 10 8/10 5.0
  • Example 36 100 10 0/10 0.0 **
  • the compound of the present invention has an effect of suppressing the onset and the degree of onset of collagen arthritis.
  • mice Male rats (Wistar-Lewis, 7 weeks old) were used as 10 rats per group. Arthritis was induced by injecting 0.05 ml of Mycobacterium butyricura (12 mg / ml) suspended in a fluid paraffin into the right hind leg of the rat. The swelling capacity of the right hind limb was measured 26 days after the induction. The test compound was suspended in a 0.5M methylcellulose aqueous solution and orally administered once daily from the day of sensitization. Table 6 shows the results.
  • Example 30 10 10 1.43 ⁇ 0.10 17
  • mice Female rats (Wistar, 7 weeks old) were used as 6 rats per group.
  • An anti-rat Thy-1 antibody (derived from Egret) was intravenously administered to rats, and on the following day, the rats were divided into groups based on the amount of urinary protein on test paper.
  • the test compound was suspended in a 0.5 methylcellulose aqueous solution and orally administered once a day every day from the day of grouping. On the 7th day from the grouping day, urine was collected for 18 hours, and total protein in urine was measured. Table 7 shows the results. Table 7 Effect on anti-Thy-1 antibody nephritis
  • the compound of the present invention is considered to be a safe drug with a large difference between the efficacious dose and the toxic dose in mammals.
  • the compound of the present invention is not found in existing anti-inflammatory agents.- 1; 8 It is useful as a therapeutic or preventive agent for inflammation of rheumatoid arthritis, etc. It is.

Abstract

Novel substituted ethylene compounds useful as drugs, particularly as therapeutic and preventive agents for chronic articular rheumatism and other inflammatory diseases due to immune anomaly. Specifically, substituted ethylene compounds of general formula (I) or medicinally acceptable salts thereof, wherein A is a single bond or a saturated hydrocarbon chain; X is cycloalkyl, substituted phenyl or the like; Y is H or alkyl; Z is an amide linkage, a urethane linkage or the like; R?a and Rb¿ are each independently H, halogeno or the like; Rc is carboxyl or the like; and Rd is H, halogeno or the like.

Description

明 細 書  Specification
置換エチレン化合物及び医薬 技 術 分 野  Substituted ethylene compounds and pharmaceutical technology
本発明は、 置換エチレン化合物に関するものである。 当該置換エチレン化合物 は医薬として有用である。  The present invention relates to substituted ethylene compounds. The substituted ethylene compound is useful as a medicine.
背 景 技 術  Background technology
現在、 炎症性疾患の治療には、 グルココルチコイドのようなステロイドホルモ ン系抗炎症剤ゃィンドメタシン等の非ステロイド系抗炎症剂が主に用いられてい る。 し力、し、 前者は広範な薬理作用から副作用も多く、 後者は薬理作用の面で若 干劣るという欠点を有する。  At present, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as steroid-formon anti-inflammatory drugs such as glucocorticoids, such as indomethacin, are mainly used for treating inflammatory diseases. The former has a wide range of pharmacological effects and has many side effects, and the latter has the drawback of being slightly inferior in pharmacological effects.
最近、 自己免疫異常に伴う慢性関節リウマチ （R A) 等の炎症性疾患にイン夕 一ロイキン— 1 (以下、 「 I L— 1」 という） と呼ばれる生体防御系の生理活性 物質 （蛋白質） の過剰な産生が関与していることが判ってきた （小野崎菊夫、 Γ 臨床免疫』 、 第 18卷、 1041頁、 1986年； 「炎症」 、 第 10巻、 437頁、 1990年：白 川文彦ら、 「臨床免疫」 、 第 27巻、 18-28頁、 1995年など） 。 従って、 この I L - 1の産生を抑制する化合物を見出すことができれば、 慢性関節リウマチや敗血 症等の炎症性疾患の治療や予防に有用であり、 この観点から多くの発明が特許出 願されている （特開昭 63- 258408号公報、 特開昭 63-258410号公報、 特開平 30 5028号公報、 特開平 2- 292258号公報、 特開平 4- 59743号公報、 特開平 4- 202127号 公報、 特開平 4- 211035号公報、 特開平 5- 155882号公報、 特開平 6-247949号公報、 特開平 7- 53546号公報、 特開平 7-242599号公報、 特開平 7- 242662号公報など）。 、くつかの発明化合物にっレ、ては実際に臨床試験も行われている。  Recently, inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (RA) associated with autoimmune abnormalities have caused an excessive amount of biologically active substances (proteins) in the body defense system called inu-leukin-1 (hereinafter referred to as "IL-1"). It has been found that production is involved (Kikuo Onozaki, 臨床 Clinical Immunity, ”Vol. 18, p. 1041, 1986;“ Inflammation ”, Vol. 10, p. 437, 1990: Fumihiko Shirakawa, et al. Clinical Immunity, "Vol. 27, pp. 18-28, 1995, etc.). Therefore, if a compound that suppresses the production of IL-1 can be found, it will be useful for the treatment and prevention of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and sepsis, and many patents have been filed from this viewpoint. (JP-A-63-258408, JP-A-63-258410, JP-A-305028, JP-A-2-292258, JP-A-4-59743, JP-A-4-202127) JP, JP-A-4-211035, JP-A-5-155882, JP-A-6-247949, JP-A-7-53546, JP-A-7-242599, JP-A-7-242662, etc. ). Some of the compounds of the present invention have been actually tested in clinical trials.
ところで、 1 1^ー 1には、 アミノ酸配列が異なるひと 3という 2種類が存在す るが、 その薬理作用は基本的に同じである。 従って、 少なくともいずれかの I L - 1の産生を抑制する化合物であれば、 慢性関節リウマチ等の治療に有用である ということができる。  By the way, there are two types of 1 ^ -1 which are different in amino acid sequence, namely, 3), but their pharmacological actions are basically the same. Therefore, it can be said that any compound that suppresses the production of at least any one of IL-1 is useful for treating rheumatoid arthritis and the like.
発明 の開示 本発明の目的は、 医薬、 特に慢性関節リウマチ等の免疫異常を原因とする炎症 性疾患の治療薬又は予防薬として有用な新規な置換ェチレン化合物を提供するこ とにある。 DISCLOSURE OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a novel substituted ethylene compound useful as a medicament, particularly a therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease caused by an immune abnormality such as rheumatoid arthritis.
本発明者らは、 鋭意研究の結果、 次の一般式 〔I〕 で表される置換エチレン化 合物及びその医薬上許容される塩が I L一 1 /3の産生を抑制することを見出し、 かつ炎症 ·ァレルギ一モデル等の動物実験や試験管実験からリゥマチ等の炎症性 疾患に対する有用性を見出し、 本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies and found that a substituted ethylene compound represented by the following general formula [I] and a pharmaceutically acceptable salt thereof suppress the production of IL-1 / 3, In addition, the present inventors have found usefulness for inflammatory diseases such as rheumatism from animal experiments and test tube experiments using an allergic model and the like, and completed the present invention.
〔I〕[I]
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
(式 〔 I〕 中、 (In the formula (I),
① Aは、 単結合か、 又は炭素数 1〜5 (C,-6)の直鎖状若しくは分枝鎖状の飽和 炭化水素縝を表す。 ① A represents a single bond or C1-5 (C, - 6) represents a straight-chain or branched saturated hydrocarbon縝.
② Xは、 アルキル、 シクロアルキル、 又は (a)アルキル、 （b)ハロゲン、 （c)ノヽロゲノ アルキル、 若しくは (d)アルコキシの (a>〜(d)からなる群から選択される置換基を有 していてもよいフヱニルを表す。 Yは、 H又はアルキルを表す。 Zは、  (2) X represents a substituent selected from the group consisting of (a) to (d) of alkyl, cycloalkyl, or (a) alkyl, (b) halogen, (c) nodogenoalkyl, or (d) alkoxy. Represents phenyl which may be present, Y represents H or alkyl, Z represents
CON- NCON- -OCON- 0一 を表す CON- NCON- -OCON-
R' R2 R1 , R1 、 又は R 'R 2 R 1 , R 1 , or
(0)Re 、 Rb は、 同一又は異なって、 H、 アルキル、 ハロゲン、 ハロゲノアルキ ル、 又はアルコキシを表す。 Rc は、 — M—COOR3 、 -O-M-COOR3 、 (0) R e and R b are the same or different and represent H, alkyl, halogen, halogenoalkyl, or alkoxy. R c is — M—COOR 3 , -OM-COOR 3 ,
Rs R R' -C0OR4 、 -N-S02 Re 、 一 CO— N< -SO2 -N< R s RR '-C0OR 4 , -N-S0 2 R e , one CO— N <-SO2 -N <
R R' 又は 1-H-テトラプール- 5- ィルを表す。 R' は、 H、 アルキル、 ハロゲン、 ヒド 口キシ、 ァシルォキシ、 又はアルコキシを表す。 RR ' Or 1-H-tetrapur-5-yl. R ′ represents H, alkyl, halogen, hydroxy, acyloxy, or alkoxy.
Mは、 炭素数 1〜4 (C,-*) の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を表す。 ④ R' は、 H又はアルキルを表す。 R2 は、 H又はアルキルを表す。 R3 は、 H 又はアルキルを表す。 R， は、 H、 アルキル、 又は— （CH2)p - 。を表す。 M represents a linear or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 4 carbon atoms (C,-*). ④R ′ represents H or alkyl. R 2 represents H or alkyl. R 3 represents H or alkyl. R, is H, alkyl, or — (CH 2 ) p −. Represents
R8 は、 H又はアルキルを表す。 R， は、 アルキルを表す。 R7 、 R8 は、 同一 又は異なって、 H、 アルキル、 ヒドロキシ、 又はヒドロキンアルキルを表す。 R 8 represents H or alkyl. R and represent alkyl. R 7 and R 8 are the same or different and represent H, alkyl, hydroxy, or hydroquinalkyl.
R 401 R 401
⑤ R*0は、 -N<R402 一 CO— N< ⑤ R * 0 is -N < R402- CO- N <
又は , 02 を表す c  Or, which represents 02
R401 、 R 402 は、 同一又は異なって、 H又はアルキルを表す。 R 401 and R 402 are the same or different and represent H or alkyl.
R R  R R
⑥ pは、 1〜3の整数を表す。 ） ⑥ p represents an integer of 1 to 3. )
本発明は、 上記一般式 〔I〕 で表される置換エチレン化合物 （以下、 「本発明 化合物」 という） 及びその医薬上許容される塩に関するものである。  The present invention relates to a substituted ethylene compound represented by the general formula [I] (hereinafter, referred to as “the compound of the present invention”) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
以下、 本発明を詳述する。  Hereinafter, the present invention will be described in detail.
R*、 Rb の置換基 （H以外） の置換位置に制限はないが、 4位が好ましい。 The substitution position of the substituent (other than H) of R * and Rb is not limited, but the 4-position is preferable.
Xが前記置換基を有するフ ニルの場合、 当該置換基の数は、 1つ又は 2つで十 分であり、 当該置換基の置換位置に制限はないが、 当該置換基が 1つの場合には 4位に置換基を有するのが好ましく、 当該置換基が 2つの場合には 3位及び 4位 に置換基を有するのが好ましい。 R' 及び Rd の置換基 （H以外） の置換位置に ついても特に制限されない。 When X is phenyl having the above substituent, the number of the substituents is one or two, and the substitution position of the substituent is not limited, but when the number of the substituent is one, Preferably has a substituent at the 4-position, and when there are two such substituents, it preferably has substituents at the 3- and 4-positions. There are no particular restrictions on the substitution positions of the substituents (other than H) on R ′ and Rd.
Xと R' 、 Rb の種類によっては、 Z体、 E体の立体異性体が存在しうるが、 いずれも本発明に含まれる。 Depending on the type of X, R 'and Rb , Z- and E-stereoisomers may exist, all of which are included in the present invention.
本発明において Aに係る 「炭素数 1〜5 (C,-6) の直鎖状若しくは分枝鎖状の 飽和炭化水素鎖 J としては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テ卜 ラメチレン、 ペンタメチレンや、 一般式 〔I〕 中における Z側の炭素の位置番号 を 1として、 メチルメチレン、 1-メチルエチレン、 2 -メチルエチレン、 卜ェチル エチレン、 2-ェチルエチレン、 1-メチルプロピレン、 2-メチルプロピレン、 3-メ チルプロピレンを挙げることができる。 これらの中には不斉炭素を有するものが あるので、 光学異性体が存在するが、 d体、 1体、 ラセミ体のいずれも本発明に 含まれる o "C1-5 (C, - 6) according to the A in the present invention Examples of the linear or branched saturated hydrocarbon chain J of, for example, methylene, ethylene, trimethylene, Te Bok Ramechiren, pentamethylene Or, assuming that the position number of the carbon on the Z side in the general formula (I) is 1, methylmethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, tolueneethyl, 2-ethylethylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene , 3-me Til propylene can be mentioned. Since some of these have an asymmetric carbon, there are optical isomers, but any of the d-, single- and racemic forms are included in the present invention.o
本発明において Mに係る 「炭素数 〜 4 (C , -4) の直鎖状又は分技鎖状の飽和 炭化水素鎖 J としては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメ チレンや、 一股式 〔 I〕 中におけるベンゼン側の炭素の位置番号を 1として、 メ チルメチレン、 1-メチルエチレン、 2-メチルエチレン、 卜メチルプロピレン、 2- メチルプロピレン、 3-メチルプロピレンを挙げることかできる。 これらの中には 不斉炭素を有するものがあるので、 光学異性体が存在するが、 d体、 1体、 ラセ ミ体のいずれも本発明に含まれる。 In the present invention according to the M "carbon number ~ 4 (C, - 4) As the linear or branched technique chain saturated hydrocarbon chain J, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene styrene and one crotch formula Methyl methylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, trimethylpropylene, 2-methylpropylene, and 3-methylpropylene can be given assuming that the position number of the carbon on the benzene side in [I] is 1. Some of them have an asymmetric carbon atom, and thus have optical isomers.
本発明において 「アルキル」 としては、 例えば、 直鎖状又は分枝鎮状の炭素数 1〜6 (Cい《) のものを挙げることができ、 代表例として、 メチル、 ェチル、 ブ 口ビル、 イソプロビル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert- ブチル、 ペン チル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシルを挙げることがで きる。 この中、 直鎖状又は分枝鎖伏の炭素数！〜 4 (C , -*) のアルキルで十分に 本発明の目的を達成することができる。  In the present invention, examples of the “alkyl” include straight-chain or branched-chain ones having 1 to 6 (C or <<) carbon atoms. Representative examples include methyl, ethyl, buguchi building, Examples include isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, and isohexyl. Among them, linear or branched carbon number! Alkyl of ~ 4 (C,-*) can sufficiently achieve the object of the present invention.
本発明において Γシクロアルキル」 としては、 例えば、 炭素数 3〜7 (C -T) のものを挙げることができ、 代表例として、 シクロプロビル、 シクロブチル、 シ クロペンチル、 シク σへキシル、 シクロへプチルを举げることができる。  In the present invention, “Γcycloalkyl” includes, for example, those having 3 to 7 carbon atoms (C-T). Representative examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo σ-hexyl, and cyclohexyl. Can raise petals.
本発明において 「ハロゲン」 としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 沃素を 挙げることができる。  In the present invention, “halogen” includes, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
本発明において Γハロゲノアルキル j としては、 例えば、 トリフルォロメチル を挙げることができる。  In the present invention, examples of the Γhalogenoalkyl j include trifluoromethyl.
本発明において 「アルコキシ j としては、 例えば、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素 数 l〜6 (C , - s) のものを挙げることができ、 代表例として、 メ トキシ、 ェトキ シ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 へキシルォキシを挙げることができる。 この中、 直鎖状又 は分枝鎖状の炭素数！〜 4 (C i -4) のアルコキシで十分に本発明の目的を達成す ることができる。 In the present invention, "alkoxy j" includes, for example, straight-chain or branched-chain ones having 1 to 6 carbon atoms (C, -s). Representative examples include methoxy, ethoxy, and propoxy. , Isopurobokishi, butoxy, isobutoxy, Penchiruokishi, the isopentyl Ruo carboxymethyl Kishiruokishi into this medium, linear or branched carbon atoms 1-4. - suffice alkoxy (C i 4)! To achieve the object of the present invention Can be
本発明において 「ァシルォキシ」 としては、 例えば、 直鎖伏又は分枝鍍状の炭 素数 2〜4 (CJ-*) のものを挙げることができ、 代表例として、 ァセトキシ、 ブ 口ピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソブチリルォキシを挙げることができる。 本発明において Γヒドロキシアルキル」 としては、 例えば、 炭素数 1〜4 ( C卜 *) のモノヒドロキン置換アルキルを挙げることができ、 代表例として、 ヒド 口キシメチル、 卜ヒドロキシェチル、 2-ヒドロキシヱチル、 卜ヒドロキンブロピ ル、 2-ヒドロキンプロピル、 3-ヒドロキンプロビル、 1-ヒドロキシブチル、 2-ヒ ドロキシブチル、 3-ヒドロキシブチル、 4-ヒド σキシブチル、 3-ヒドロキシ -1- メチルプロピル、 3-ヒドロキン- 2- メチルプロビルを挙げることができる。  In the present invention, examples of the `` asiloxy '' include straight-chain or branched-plated carbon atoms having 2 to 4 carbon atoms (CJ- *). Representative examples include acetoxy, bupionyloxy, butyryloxy, and the like. Isobutyryloxy can be mentioned. In the present invention, the “hydroxyalkyl” includes, for example, a monohydroquin-substituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms (C *). Representative examples include hydroxymethyl, trihydroxyethyl, and 2-hydroxydimethyl. , Trihydroquin propyl, 2-hydroquin propyl, 3-hydroquin propyl, 1-hydroxy butyl, 2-hydroxy butyl, 3-hydroxy butyl, 4-hydr σ oxy butyl, 3-hydroxy -1-methyl propyl, 3-hydroxy butyl Hydroquin-2-methylpropyl can be mentioned.
本発明化合物の好ましい化合物群としては、 例えば、  Preferred compounds of the present invention include, for example,
(1) 次の一股式 〔I a〕 で表される置換エチレン化合物又はその医薬上許容され る塩、 (1) a substituted ethylene compound represented by the following one-branch formula (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
〔 I a]
Figure imgf000007_0001
[Ia]
Figure imgf000007_0001
(式 U a〕 中、 (Formula U a)
① X1 は、 アルキル、 シクロアルキル、 又は (^アルキル、 （b)ノヽロゲン、 若しくは (c)ァルコキシの (a)〜(c)からなる群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニルを表す。 Y1 は、 H又はアルキルを表す。 Z1 は、 — CONH -、 (1) X 1 may have a substituent selected from the group consisting of (a) to (c) of alkyl, cycloalkyl, or (^ alkyl, (b) nodogen, or (c) alkoxy. Represents phenyl, Y 1 represents H or alkyl, Z 1 represents — CONH-,
-NHCONH-. — OCONH -、 又は— 0—を表す。  -NHCONH-. — Represents OCONH-or — 0—.
② R"、 Rb'は、 同一又は異なって、 H、 アルキル、 ハロゲン、 又はアルコキシ を表す。 Rclは、 一 CH2- C00R3 一 OCH2-C〇OR31、 — C00R*'、 -NHSO, CH3 、 一 CO— Nぐ S02 -N 又は (2) R "and R b 'are the same or different and represent H, alkyl, halogen, or alkoxy. R cl is one CH 2 -C00R 3 one OCH 2 -C〇OR 31 , — C00R *', -NHSO, CH 3 , one CO--N, S0 2 -N or
1- H-テトラゾール- 5- ィルを表す。 R "は、 H、 アルキル、 ハロゲン、 ヒドロキ シ、 ァシルォキシ、 又はアルコキシを表す。 Represents 1-H-tetrazole-5-yl. R "represents H, alkyl, halogen, hydroxy, acyloxy or alkoxy.
③ R31は、 H又はアルキルを表す。 R*1は、 H、 アルキル、 又は (3) R 31 represents H or alkyl. R * 1 is H, alkyl, or
一 (CHa)p'- R"。 を表す。 R71、 Re'は、 同一又は異なって、 H、 アルキル、 又はヒドロキシアルキルを表す。 (CH a ) p′-R ″. R 71 and R e ′ are the same or different and represent H, alkyl, or hydroxyalkyl.
R R  R R
41 1  41 1
④ R*'。 は、 又は 一 CO— Nく^ 412 を表す c ④ R * '. Is or c represents one CO—N ^^ 412
R411 、 R412 は、 同一又は異なって、 アルキルを表す。 R 411 and R 412 are the same or different and represent alkyl.
⑤ r 1 は、 0〜5の整数を表す。 P' は、 1〜3の整数を表す。 ） ⑤ r 1 represents an integer of 0 to 5. P ′ represents an integer of 1 to 3. )
(2) 次の一般式 〔I b〕 で表される匱換エチレン化合物又はそ R Rの医薬上許容され る塩、 78 〔 〕
Figure imgf000008_0001
(2) A substituted ethylene compound represented by the following general formula [Ib] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 78 []
Figure imgf000008_0001
(式 〔 I b〕 中、 (Formula (Ib)
① X2 は、 炭素数 3〜7 (C3-7) のシクロアルキル、 又はハロゲン若しくは炭素 数 1〜4 (Cい 4) のアルコキンの置換基を有していてもよいフエニルを表す。① X 2 is 3 to 7 carbon atoms - a cycloalkyl, or halogen or may phenyl which may have a substituent Arukokin 1 to 4 carbon atoms (C Medicine 4) (C 3 7).
② R"、 Rbiは、 同一又は異なって、 H、 ハロゲン、 又は炭素数 1〜4 (C-4) のアルコキシを表す。 は、 —CH2- COOR32、 一 OCH厂 COOR32、 COOR 2 -NHSO2 CH3 、 一 CO— N< O 82 -so2 (2) R "and Rbi are the same or different and represent H, halogen, or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms (C-4). —CH 2 —COOR 32 , OCHFactory COOR 32 , COOR 2 -NHSO2 CH 3 , one CO— N <O 82 -so 2
又は卜 H-テトラブール- 5- ィルを表す。 Rd2は、 H、 炭素数 1〜4 (C,-4) のァ ルキル、 ハロゲン、 ヒドロキン、 又は 素数 1〜4 (Ci-4) のアルコキンを表す。Or, represents H-tetrabul-5-yl. R d2 is, H, 1 to 4 carbon atoms (C, - 4) represents the § alkyl, halogen, Hidorokin or Arukokin prime 1~4 (Ci- 4).
③ R32は、 H又は炭素数 1〜4 (C,-4) のアルキルを表す。 R42は、 H、 炭素数 1〜4 (C卜 のアルキル、 又は一 （CH p2- R"° を表す。 R72、 R"は、 同一又は異なって、 H、 炭素数 1〜4 (C-4)のアルキル、 又は炭素数 1〜4③ R 32 is, H, or carbon 1~4 (C, - 4) represents an alkyl. R 42 is H, alkyl having 1 to 4 carbon atoms (C represents an alkyl or 1 (CH p 2 -R "°; R 72 and R" are the same or different and are H, 1 to 4 carbon atoms; C-4) alkyl, or carbon number 1-4
(C,-4) のヒド σキシアルキルを表す。 (C, - 4) represent the hydrate σ Kishiarukiru of.
④ R 。 は、 一 Νく^ 422 を表す。 ④ R. Represents one ^^ 422 .
R R  R R
2  Two
R42' 、 R 422 は、 同一又は異なって、 炭素数 1〜4 のアルキルを表 す。 R 42 ′ and R 422 are the same or different and represent alkyl having 1 to 4 carbons.
⑤ Ρ2 は、 〜 3の整数を表す。 ） ⑤ Ρ 2 represents an integer of ~ 3. )
(3) ① X2 が、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 又はハロゲンの置換基を有す るフエニルであり、 ② R'2がハロゲンであり、 Rb2が、 H又はハロゲンであり、 Rc2が、 一 CH2-COOH、 又は— COOHであり、 Rd2が、 H又はハロゲンで ある上記一般式 I b〕 で表される置換エチレン化合物又はその医薬上許容され る塩、 (3) ① X 2 is cyclopentyl, cyclohexyl, or phenyl having a halogen substituent, ② R ′ 2 is halogen, R b2 is H or halogen, and R c2 is (I) CH 2 —COOH or —COOH, wherein R d2 is H or halogen, or a substituted ethylene compound represented by the above general formula Ib] or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
を挙げることができる。 Can be mentioned.
本発明化合物の具体例としては、 次表のものを举げることができる。 4-(4.4-ジフ ル -ブ ίバルアミ )安息香酸 4-(4, 4-ジフ ル- 3-ブテバル- Ν-ェチル了ミ/)安息 チ - m Specific examples of the compound of the present invention are shown in the following table. 4- (4.4-difur-butyl dibenzo) benzoic acid 4- (4,4-difur-3-butebal-di-ethyl) / mbenzo-m
2-(5.5-ジフ ニル -4-ペンテバル了ミノ）安息香酸 3- (5.5-ジフ ル- 4-ペンテバル了ミノ）安息香酸 2- (5.5-diphenyl-4-pentevalylamino) benzoic acid 3- (5.5-difur-4-pentevalylamino) benzoic acid
4-(5.5-ジフ ニル -4-ペンテノィル了ミノ）安息香酸 4- (6.6-ジフ ィル了ミノ）安息香酸4- (5.5-diphenyl-4-amino) benzoic acid 4- (6.6-diphenylamino) benzoic acid
4 ¾， ¾ ジ7エール一 4 へノア/ ^ (/レ了；/ へノス丁: Ν—ェ†ルー 4一 t), 5—/フェール一 4一へノア/ィル了 / ベノス 了ミト' 4 ¾, ¾ 7 7 一 1/4 Noah / ^ (/ レ ；; / Henos Ding: /-† † 4 5 t), 5— / 一 1 ー ル 4 No. 1 '
N一（_2一 tト!!午ンェナル ー 4一 5, 5—'ノフェール一 4一へノア/ 4一 5, 5—ジフ i一ルー 4一へノ Tノィル了 ノ)へノセノスルホノ了 ィルアミ/)ペンセ' 'ノス財'ン了ミト' ミト'  N-one (_2-one-t-t !! no-en-nar- 4-1, 5—'Noferr-4-1-Noah / 4-1, 5-Gif-i-ru-ru-41-No-T-Noil-No) Pence '' Noss' 'Myoto' 'Mito'
4一 5,
Figure imgf000010_0001
4一 15' 5一ヒス、 4—フル才 0 ι— 1レ 一 4一へノア/ィル了 ノ 4 one 5,
Figure imgf000010_0001
4 1 15 '5 1 His, 4-Full age 0 ι-1 1 4 1 No 1 / No 1
】安息香酸  】benzoic acid
一 ，， ヽ ニ f  I, f
4 L5.5一ヒス 4一フル才 Πフェール)一 4一へノア/ィルー N一 4"L5.5一ヒス (^一ヌルォ a 7 —ル ー 4一へノアノィル了：;ノ チル了ミ 安息香酸 】安息香酸  4 L5.5 one hiss 4 one full year Πfair) one four one hea Noir / Iru N one 4 "L5.5 one hiss (^ one nullo a 7 —ru four one hea noir 了:; チ ル 了 了Acid] benzoic acid
4一 15· 5—ヒス 2, 4—ジフル才口フエ一ルクー 4一へノア/ィル了 4一 15, 5—ヒス 4一クロロフ I一ル ー 4—へノアノィル了；/ J ミノ 1安息香酸 安息香酸  4-15 · 5-His 2, 4-Jihuru 口 1 ク ー ク ー ア ア 一 15, 4 15, 1, 5 5 His-4 Chloro 1 I 1 ー 4-Heno Noir Acid benzoic acid
一 ， ヽ ；  One, ヽ;
4-Lo.5一ヒス(_4 メトキ 'ノフ i— 一 4一へノア/ィル了 / 4 - 15, 5一ヒス 4ーヒトロ千ンフェール一 4一へノ 77ィルァ / 】安息香酸 ]安息香酸  4-Lo.5 one hiss (_4 METOKI 'NOF i- one four-one-noir / one-yl / 4-15,5-one-one-one-one-one-one-fern-one four-one-no-77-yla /] benzoic acid] benzoic acid
4- [5.5—ヒス（4_メチルフ I—ル）一 4一ヘン τ7ィル了、、ノ] 4-15. t)一ヒス (4—ジメチル了：/フェール)一4一ヘンァノィルァ 安息香酸 ミノ t安息香酸  4- [5.5—His (4_methylfur I-yl) 1 4-Hen τ7 yl, no] 4-15. T) 1-His (4-dimethyl yl: / f) 1-41 henanolyl benzoic acid mino t Benzoic acid
14-13, 3— tス（4一フル ταフ i—ル）了クリ oィル了 Ϊノ j 4- IN "C3, 3—ゾフェール了リル）ウレイト J安, 杳？ K 7 Wキシ]酢酸  14-13, 3—t (4-1 full τα file) ク リ o j 了 了 j Ϊ j "j 4 -IN“ C3, 3-Zofer 了）) Urate J An, 杳? Acetic acid
4 IN 一 《3, J一 /フ ル了リル N 一 τルヮレ 1ト J 4 IN , <> ノフエ一/レ /リル IM一 ルヮレイト J3C 安息香酸 息香酸  4 IN 1 《3, J-1 / FULL RIL N-1 τ RULE 1 J 4 IN, <> NOFEI / RE / RIL IM-1 RURATE J3C Benzoic acid
4"LN _ 3, 3—ジフ i—ルァりル ー Ν—ェ τルゥレイト J ¾■ -IIM 一、3, »i—ジフェール/リル；一 N, N ジ τルヮレイト 息香酸 】安息香酸  4 "LN _ 3, 3-diphenyl i-phenyl τ-leu J-IIM 1,3,» i-diphenyl / ryl; one N, N-di urea oleate benzoic acid
4" IN 一 d， <5一/フェール了リル；一 Ν, Ν -ジェ于ルヮレ ト 4 IN d， J ソ / リル N —ェ卞ル W TiV 4 "IN 1 d, <5 1 / Fail Lil; 1 Ν, Ν-Je Lou Let 4 IN d, J Seo / Lil N — Jebyal W TiV
]安息香酸 ウレイト']安息香酸 ] Benzoic acid Urate '] Benzoic acid
4-[N 一（3, 3-ジフェール了リル）ウレイト]サリチル ®? 4一 IN -13, 3—ヒス (^一ノルォ aフェール；了リル Jウレイト  4- [N-I- (3,3-dipheryl) ureate] salicyl ®? 4-IN-13,3-His
]安息 酸  ] Benzoic acid
4 >1— Γ IΜN'— 1『 0Q, 一！：ス7 f 一ゾπリπロΐノェ ,ー - マ尸 llfし 1ノしレ，に Γ ¾ Li LO* o 匚 Λ、ώ, 4 W< u / i— /vノ j 4> 1— Γ IΜN'— 1 『0Q, one! : S 7 f 1 π π π π ΐ ΐ ー マ マ LO LO LO LO LO LO LO LO LO Li LO * o 匚 4, ¾, 4 W <u / i — / v j j
]安息 酸 ゥ wト']安息香酸 ] Benzoic acid
4-『Ν' -[3, 3-ビス（4-メチルフ iニル）了リル]ウレイド 4-[Ν' - [3.3-ビス（4-ヒド aキシフ ル）了リル]ウレ ]安息香酸 イド ]安息香酸  4- [Ν '-[3,3-Bis (4-methylphenyl) yl] ureide 4- [Ν'-[3.3-Bis (4-hydraxyl) yl] ure] benzoic acid] benzoic acid
4-[Ν' -[3.3-ビス (4-メトキシ hニル)了リル 1ウレイド 4-[Ν' -[3, 3-ビス（4-ジメチルアミノフ ニル)了リル ] 】安息香酸 ウレイド j安息香酸  4- [Ν '-[3.3-bis (4-methoxyhenyl) yl] ureido 4- [ド'-[3,3-bis (4-dimethylaminophenyl) yl]] benzoic acid ureide jbenzo Acid
4-[Ν' -(4.4-ジフ ル -3-ブ ίニル)ウレイド】安息 4-[Ν' -(5.5-ジフ ル- 4-ペンテ二,レ)ウレイト']安 香酸 息香酸 4- [(3, 3-ジフ ル了リルォキン)カルボニルァミノ]安息 4- [Ν- [ (3, 3-力：ニル了リル才キシ)かけ ル]- Ν- (チ 香酸 ル了ミノ】安息香酸 4- [Ν '-(4.4-difur-3-butenyl) ureido] benzoate 4- [Ν'-(5.5-difur-4-pentenyl, ure) ureate '] benzoic acid benzoic acid 4-[(3,3-difluoroylcarbonyl) carbonylamino] rest 4- [Ν-[(3,3-force: nilylyloxy)] le]-Ν- 】benzoic acid
3- [ (3, 3-ジフ ル了リルォキン）かけ ル了ミ ) ]安息 2 - [ (3. 3-ジフ：ニル了リルォキシ）カル ル了ミノ ]安息 香酸 香酸  3- [(3,3-difurylylloquine) over lyomi)] benzo 2-[(3.3-difu: nillolyloxy) carlylamino] benzoic acid carboxylic acid
4- [ [ 3. 3-ビス（4 -トリル)了リル才キシ ]かレホ ル了ミ 1 4- [ [3 3 -ビス (3 -トリル)了りル才キシ]カルボニルァミノ j安息香酸 ]¾息香酸  4-[[3.3-Bis (4-tolyl) yl] or benzoyl 1 4-[[33-Bis (3-tolyl)] carbonylcarbonylaminobenzoic acid ] Phenic acid
4-[ [3. 3-ビス (2-トリル)了リル才キシ]カル ルアミ/ 4- [ [3. 3-ビス (4-フルれフ ル)了リル才キシ ] m- 4- [[3. 3-Bis (2-tolyl)]
】安息香酸 ル了 ]安息香酸 ] Benzoic acid
4-[Ν- [ [3. 3- ビス（4-フル才 πフ iニル)了リル才キシ】 4- [ [3. 3-ビス（3-フルォ！]フ ル）了リル才キン]カルボ二 カルホール] Ν—ェチル了；/ )安,害、香酸 ル了 】安息香酸  4- [Ν-[[3.3-Bis (4-full-pi)] Carboni calhol] Ν-ethyl; /) benzoic acid
4- [ [3. 3-ビス (2-フルォ Qフ ル)了リルォキシ]力ルポ二 2- [ [3, 3-ビス（4-フルれフ 1二ル）了リル才キシ]カルボ二 ル了 ]安息香酸 ルァミノ]安息香酸  4-[[3.3-Bis (2-fluoro-Q-furyl) -yloxy] 2-[[3,3-Bis (4-fluoro-fur-l-yl)] Ryo] Benzoic acid Lamino] benzoic acid
3- [ [3. 3-ビス（4-フル才 0フ ル)了リル才キシ]カ时:二 4- [ [3. 3-ビス（4-フルれ ニル）了リルォキン】カル t:二 ル了 】安息杳 ? ル了；/]安息香酸メチルエスアル  3-[[3. 3-Bis (4-full-age 0 full) yr.] 4-[[3. 3-Bis (4-furenil) -ylloquine] t: 2 /]] Methyl esul benzoate
4- [ [3, 3-ビス（4-フルォ [！フ ル)了リルォキシ]力ルポ二 4- [ [3. 3-ビス (4-ク ααフ ル）了リルォキシ] Μホ '二 ル了； / ]安息香酸ェチルエス レ ルアミ/ ]安息香酸  4-[[3,3-Bis (4-fluoro [! Full] Riloxy]] 4-[[3.3-bis (4-αααfull) ylyloxy] ; /] Ethyl benzoyl benzoate /] benzoic acid
2-[ [3. 3 -ビス（4-ク nn ニル）了リル才キシ]かけ:二 4 - [ [3, 3-ビス（4-ブ^フ ル）了リルォキン]力/ば二 ル了ミノ]安息香酸 ル了ミ 】安息香酸  2-[[3.3-bis (4-phenyl)]: 2 4-[[3,3-bis (4-butyl)] Mino] benzoic acid
2- [ [3, 3-ビス（4-プロモフ 1ニル)了リル才キシ】カル 4- [ [3. 3-ビス (4-メトキシフ 1ニル)了リル才キシ]かけ:二 ル了 】安息香酸 ル了ミノ]安息香酸  2-[[3,3-Bis (4-promofurnyl) yl]] 4-[[3.3-Bis (4-methoxyfurnyl)] Acid lumino] benzoic acid
4- [ [3. 3-ビス（4-t Kaキシフ：ニル)了リル才キシ]カル 4- [ [3, 3-ビス (4-了ミノ ニル)ァリ'はキシ]かけ:二 ル了 ]安息香酸 ル了ミノ]安息香酸  4-[[3.3-Bis (4-t-kaxif: nil) -yl-yl-x-y]] 4-[[3,3-Bis (4-t-minoxy-n-yl) -ary] -x- Ryo] Benzoic acid Rumino] Benzoic acid
4- [ [3. 3 -ビス [4- (メチル了ミハフ：ニル]了リル才キシ 4-[ [3. 3-ビス [4- (ジ チル了ミ /)フ 7リル才キシ ]カルホ―ル了、、/】安息香酸 ]カルホニル了 ]安息香酸  4-[[3.3-Bis [4- (methyl-mihuff: nil)] ,, //] benzoic acid] carboxyl] benzoic acid
4- [ [3. 3-ビス（2. 4-ジフルれ7 ル）了リル才キシ ] 4 - [ [3, 3-ビス（2. 4-ジク α口フェニル）了リル才キシ } カル ル了 ] 安息香酸 ルアミ/ ]安息香酸 4- [[3. 3-bis (2.4-difur 7 )] Ryo] Benzoic acid Luami /] Benzoic acid
4- [ (3, 3-ジフ ル了リル才キシ）カルホ'ニル了ミノ]サリチル 4- [ [3. 3-ビス (4-フル才。フ ル）了リル才キシ]か 二 酸 ル了ミノ]サリチル酸  4-[(3,3-difuryl-l-loxy) carbo'nil-l-mino] salicyl 4-[[3. Mino] salicylic acid
5- [ [3. 3-ビス（4 -フルれフ ル)了リルォキシ]かけ:二 4- [ [3. 3-ビス（4-フルオロフ ル）ァリル才キシ]かけ:二 ル了ミノ]サリチル酸 ルァミノ]フ ル酢酸  5-[[3.3-Bis (4-furfurfuryl) yloxy]]: 2 4-[[3.3-Bis (4-fluorofuryl) aryl] x2: mino] salicylic acid Lamino] acetic acid
Ν-(4 夕ンスルホ二ル了ミ /フェ二 )カルパミト'酸 3, 3-ビス 4 - [ [3, 3-ビス（4-フルォ！！フ ル）了リルォキ; /]カル (4-フルォ!]フ ル）了リルエステル ル 7ミノ]ベンゼンスルホン了ミト'  Ν- (4 ン ス ホ フ ェ フ ェ フ ェ カ ル フ ェ パ カ ル カ ル パ ((() !] Full) Ryl ester 7 Mino] Benzene sulfone
4- [ [3, 3-ビス（4-フルォ αフ ル）了リルォキシ]か 二 4— [ (3, 3-ジフェニル了リル才キン）力ルポニル了ミノ ]安息 ル了ミノ]ベンズ了ミド 香酸 2- (ジ 1チル了ミ ιチ'はステル塩酸塩 4-[[3,3-bis (4-fluoroα-fluoro) ylyloxy]] or 2-4-[(3,3-diphenyl-yl) -l-ponyl-mino] benzo The acid 2- (di-tert-yl) is stel hydrochloride
4- ( [3. 3-ビス（4-フルれフ Iニル)了リル才キシ]力ルポ二 4- [N- [ [3, 3-ビス（4-フル才 αフ ル)了リル才キ； / ] ル了ミノ]安息香酸 2- (ジェチル了ミノ )ェチルエステル カルね l^-N チル了 ]安息香酸
Figure imgf000012_0001
4- [ [4. 4-ビス (4-フルォ αフ ル )-3-ブテ二;けキシ] 4- [ [4. -ビス (3-フル才 aフ ル) -3-ブテニル才キシ] 力財ヒル了ミノ]安息香酸 力ルポニル了ミ 安息香酸 4-([3.3-bis (4-full-yl) full] /;] Rumino] benzoic acid 2- (Jetyl Rmino) ethyl ester
Figure imgf000012_0001
4-[[4.-Bis (4-fluoro-α-full) -3-butene; oxy] 4-[[4.-Bis (3-full-a-full) -3-butenyl ] Rikichi Hill Ryomino] Benzoic acid Riponil Ryomi Benzoic acid
4- [〖4, 4-ビス（2-フルォ πフ ル）-3-プテニル才キン] 3- [ [4. 4-ビス（4-7ル才 117 ニル) -3-プテニル才キシ] カル ル了ミノ]安息香酸 カルボニル了ミノ】安息香酸  4-[〖4,4-bis (2-fluoro π-full) -3-ptenyl) 3-[[4. 4-bis (4-7-117) -3-butenyl] cal Rumino] benzoic acid carbonyl Rino] benzoic acid
2- [ [4. 4 -ビス（4-フルォ 07 Ϊニル) -3-ブテ二/けキン] 4- [ [4. 4-ビス（4-ク DD iニル) -3-プテニル才キシ ] カルホ ルアミゾ]安息香酸 カル ル了 ]安息香酸  2-[[4.4-Bis (4-fluoro 07 phenyl) -3-butene / kekin] 4-[[4. 4-Bis (4-fluoroDDinyl) -3-butenyl ] Carboamizo] benzoic acid
4-[ [4, 4-ビス (2-ク anフ ル )-3-プテニルォキシ] 4-[ [4, 4-ビス（4-ブ^フ 1二'レ) -3-プテニル才キシ] か ニル了ミ/】安息香酸 カルボニル了ミ 安息香酸  4- [[4,4-bis (2-phenyl) -3-ptenyloxy] 4-[[4,4-bis (4-butyl 12 '-)-3-butenyl) Nil Ryomi /] Benzoic acid Carbonyl Ryomi benzoic acid
4- [ [ 4, 4-ビス (2-プ πモフ工ニル) -3-プテニル才キシ] 4- [ (5. 5 -ジフ ル -4-ペンテ二/けキン） Mi ル了ミノ か 二/ ミノ]安息香酸 ]安息香酸  4-[[4,4-bis (2-pπ-morphinyl) -3-ptenyl] 4-[(5.5-difur-4-pentene / kekin) / Mino] benzoic acid] benzoic acid
4-( [5. 5-ビス（4-フル才 [！フ ル） - 4-ペンテニル才キシ 4- [ (6, 6-ジフェニル -5 -へキセニル才キン）カルボ二/レアミノ 】かけ ル了 ]安息香酸 ]安息香酸  4- ([5. 5-bis (4-full [! Full])-4-pentenyl 4-([6,6-diphenyl-5-hexenyl) carboni / reamino] ] Benzoic acid
4- [ [5, 5 -ビス（4-フルォ πフ ル） -2. 4 -べンタジェニル 4- [ (7. 7 -ジフェニル- 6-ヘプ ϊニル才キン）か ニル了ミ J 才キシ〗 カルホ ル了ミノ】安息香酸 ]安息香酸  4-[[5,5-bis (4-fluoro π-full) -2.4-ventagenyl 4-[(7.7-diphenyl-6-heptanyl) or Nil Ryomi J Carboxylic acid] benzoic acid] benzoic acid
4- [ [6, 6-ビス（4-フ;け ニル） -5-へキセ Λ才キシ 4- [ [7. 7-ビス（4-フル才 aフエニル） - 6 -ヘプテニル才キシ ]力財ヒル了ミ 安息香酸 ]カルボ二/ V了ミ/ ]安息香酸  4-[[6,6-bis (4-phenyl) -5-hexene] 4-[[7. 7-bis (4-full-a-phenyl) -6-heptenyl] Property Hill Ryomi Benzoic acid] Carbonii / V Ryomi /] Benzoic acid
(Z) -4- [ 3- (4-フル才ロフ ル) -3-7 ^ニル ] 7リ (E)-4-[ [ [3-(4-フルォ πフ / 0-3- 7:二 Λ]了リ ル才キシ】カル：!·ヒル了ミ 安息香酸 ル才キシ]力;け ル了 ]安息香酸  (Z) -4- [3- (4-year-old rofur) -3-7 ^ nil] 7 (E) -4- [[[3- (4-fluoro π-f / 0-3-7: 2 Λ] リ ル 才 カ ル カ ル カ ル カ ル カ ル カ ル: ： ： ： 息 息 力 才 力 安 安 安 Benzoic acid
(E) -4- f [ [ 3-シク πへキシル -3-C4-フル才。フ 1ニル) ] 4- [ [3, 3-ビス（4-フル才 aフ ニル) -2-メチル了リル才キシ 了リルォキシ】カル ル了ミ 安息香酸 /け ル了ミ 安息香酸  (E) -4-f [[3-six pi-hexyl-3-C4-full-year-old. Phenyl)] 4-[[3,3-bis (4-full-a-phenyl) -2-methyl-l-l-l-l-l-loxy] carl benzoic acid
4- [ [3. 3-ビス（4-フルォ to ニル） -2-イソブ πビル了リル (Z) -4- ( [ [ 4- (4-フルォ。フ Xニル) -4-フ iニル] -3- 才キシ 1カルボこル了 ]安息香酸 こルォキシ]力ルポニル了ミ 安息香酸  4- [[3. 3-Bis (4-fluoro-to-nyl) -2-isobu π-Viryl (Z) -4- ([[4- (4-Fluoro-x-n-yl) -4-phenyl ] -3- 才 キ シ カ ル 1 1 カ ル] 安 安 安 安 安 Benzoic acid
(E)-4- [ [ [ 4- (4-フル才。フ 1二ル)- 4-71ニル】 -3- (E)- 4 - [ [ [4-シク aへキシル -4- (4-フルォ a 二ル）] ニル才キシ ί力ルポ二ル了ミ I ]安息香酸 - 3 -プテニルォキシ]力/け ル了ミノ ]安息香酸  (E) -4- [[[4- (4-year-old. 12-)-4-71-nil] -3- (E)-4-[[[4-six a-hexyl-4- ( 4-Fluoro-a-yl)] 才 キ シ ί ί ί ί]]]]]]]] 3]]] 3]]]
4-(5. 5-ジフ ^ニル- 4-ベンテニル シ）安息香酸 4- (4. 4-ジフ ル- 3-ブテニルォキン）安息香酸  4- (5. 5-Difurn-4-yl-benthenyl) benzoic acid 4- (4. 4-Difur-3-butenyloquine) benzoic acid
4- [4. 4-ビス（4-フルォ ιπ ^ニル） -3-プテニル才キシ] 4- (6. 6-ジフ ル- 5-へキセニル才キシ）安息香酸 安息香酸 4- [4. 4-Bis (4-fluoro-ιπ ^ nyl) -3-ptenyl] 4- (6.6-difur-5-hexenyl) benzoic acid Benzoic acid
4-[5, 5-ビス（4-ク フ I二ル） -4-ペンテ二/ キシ] 4- [5. 5-ビス（4-フルォ Dフ ル） -4-ペンテニル才キジ] 安息香酸 安息香酸  4- [5,5-bis (4-chloro-2-yl) -4-pentenyl / xy] 4- [5. 5-bis (4-fluoro-D-fluoro) -4-pentenyl pheasant] benzoic acid benzoic acid
4- [5. 5-ビス（4 -フル才 ah二'レ）- 4-ベンテニル才キシ】 4-(5, 5-ジ hニル- 4-ベンテニルォキシ）ベンズ了ミド ベンズァミト' 好ましい本発明化合物としては、 例えば、 4- 〔 〔3. 3-ビス （4-フルオロフェニ ル） ァリルォキシ〕 カルボニルァミノ〕 安息香酸、 4- C 〔3, 3-ビス （4-フルォ σ フエニル） ァリルォキン〕 カルボニルァミノ〕 安息香酸 2- (ジェチルァミノ） ェチルエステル塩酸塩、 4- C 〔3, 3-ビス （4-クロ口フエニル） ァリルォキシ〕 力 ルポニルァミノ〕 安息香酸、 - ( 〔3, 3-ビス （4-フルオロフ ニル） ァリルォキ シ〕 カルボニルァミノ〕 フエニル 酸、 4- ( 〔3. 3-ビス （4_フルオロフェニル） ァリルォキシ〕 カルボニルァミノ〕 -3- クロ口安息香酸、 （Z)- 4- C 〔4-シクロへ キシル -4- (4-フルオロフ Xニル） -3- ブテン- 2- ィルォキシ〕 カルボニルァミノ 〕 安息香酸を挙げることができる。 4- [5.5-Bis (4-full-age ah-2'-le) -4-benthenyl-l-] 4- (5,5-dihenyl-4-bentenyloxy) benzylamide benzamito 'A preferred compound of the present invention Is, for example, 4-[[3.3-bis (4-fluorophenyl) aryloxy] carbonylamino] benzoic acid, 4-C [3,3-bis (4-fluoroσphenyl) arylokine] carbonylamino Benzoic acid 2- (Jethylamino) Ethyl ester hydrochloride, 4-C [3,3-bis (4-chlorophenyl) aryloxy] Power roponylamino] Benzoic acid,-([3,3-bis (4-fluorophenyl) aryloxy] carbonylamino] phenyl Acid, 4-([3.3-bis (4_fluorophenyl) aryloxy] carbonylamino] -3-chlorobenzoic acid, (Z) -4-C [4-cyclohexyl-4- (4- Fluorophenyl) -3-butene-2-yloxy] carbonylamino] benzoic acid.
本発明化合物の塩としては、 医薬上許容される塩であれば特に制限されるもの ではない。 本発明化合物においてアミンを有するものについては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の無機酸の塩、 又は酢酸、 酒 石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コ ヽク酸、 リンゴ酸、 マロン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸、 ナフタレンスルホン酸、 カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げる ことができる。 本発明化合物においてカルボン酸有するものについては、 例えば、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金厲塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアル 力リ土類金属塩、 アルミニウム塩等を举げることができる。  The salt of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Compounds having an amine in the compound of the present invention include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, and hydrobromic acid, or acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, Salts of organic acids such as fumaric acid, maleic acid, codic acid, malic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc. Can be mentioned. Examples of the compounds having a carboxylic acid in the compound of the present invention include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, and aluminum salts.
本発明化合物の中には、 異性体 （Z体、 E体、 d体、 1体） が存在するが、 い ずれも本発明化合物に含めることができる。  The compound of the present invention has isomers (Z-form, E-form, d-form, and 1-form), and any of them can be included in the compound of the present invention.
本発明ィ匕合物 〔 I〕 は、 例えば、 次の方法によって製造することができる。  The compound of the present invention [I] can be produced, for example, by the following method.
(A) Zが— C ON (R 1) -の場合： (A) When Z is — C ON (R 1 )-:
本発明化合物 〔 I〕 は、 次の一股式 〔Π〕 で表されるカルボン酸誘導体と一般 式 〔U I 〕 で表されるァニリン誘導体との反応によって製造することができる。 The compound [I] of the present invention can be produced by reacting a carboxylic acid derivative represented by the following one-armed formula [Π] with an aniline derivative represented by the general formula [UI].
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〔 I〕  [I]
(式中、 A、 X、 Y、 R e、 R b、 R e、 R d、 R l は前記と同義） (Wherein, A, X, Y, R e , R b , R e , R d , and R l are as defined above)
カルボン酸誘導体 〔U〕 とァニリン誘導体 〔Ι Π 〕 との上記反応は、 ペプチド 合成で広く知られているアミノ基とカルボキシル基の縮合反応により行うこと力く できる。 一般にこの反応は、 不活性溶媒中、 縮合剤の存在下で行うことができる。 縮合剤としては、 N. N'—ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1ーェチルー 3 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド等のカルポジイミ ド系縮合剤、 シ ァノホスホン酸ジェチル、 ジフ工ニルホスホリルァジド等のリン酸系縮合剤や、 1 , Γ一カルボニルジイミダゾ一ル等を用いることができる。 また、 縮合剤によ つて異なる力 1ーヒドロキシベンゾトリアプール、 N-ヒドロキシサクシンイミ ド等の活性エステル形成試薬や、 トリエチルァミン、 N. N-ジィソブロピルェチル ァミン、 ピリジン、 炭酸ナトリウム等の塩基を加えることによって好結果をもた らすことがある。 この反応で用いうる不活性溶媒としては、 ジクロロメタン、 ク α口ホルム、 1, 2-ジク σ口ェタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1, 2-ジメ トキシェタン等のエーテル類、 Ν, Ν- ジメチルホルムアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等を挙げることができる。 この反応は、 用いる不活性溶媒等によって異なる力 例えば、 -10 °C〜120 て、 好ましくは 0 'C〜80eCの範囲の反応温度で行うことができる。 The above-mentioned reaction between the carboxylic acid derivative [U] and the aniline derivative [Ι] can be carried out by a condensation reaction of an amino group and a carboxyl group, which is widely known in peptide synthesis. Generally, this reaction can be carried out in an inert solvent in the presence of a condensing agent. Examples of the condensing agent include carboximid condensing agents such as N.N'-dicyclohexyl carpoimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimidide, getyl cyanophosphonate, and diphthylphosphoryl oxalate. Phosphoric acid-based condensing agents such as zide, 1,1-carbonyldiimidazole and the like can be used. In addition, depending on the condensing agent, reagents for forming active esters such as 1-hydroxybenzotriapool, N-hydroxysuccinimide, etc., triethylamine, N.N-diisopropyrethylamine, pyridine, sodium carbonate The addition of a base such as may give good results. Examples of the inert solvent that can be used in this reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dimethyl α-form, 1,2-dimethoxy ethane, and the like, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, and the like. Examples thereof include ethers, Ν, Ν-dimethylformamide, and hexamethylphosphate triamide. This reaction is used different forces, for example by inert solvent such as, Te -10 ° C~120, preferably at a reaction temperature in the range of 0 'C~80 e C.
また、 本発明化合物 〔 I〕 は、 カルボン酸誘導体 〔【I〕 を酸クロライド誘導体 に変換した後にァニリン誘導体 〔Π【 〕 と反応させることによって製造すること もできる。 即ち、 常法に従って、 カルボン酸誘導体 〔Η〕 を塩化チォニルゃ五塩 化リンといったハロゲン化剤を用いて酸クロライ ド誘導体とし、 不活性溶媒中、 塩基存在下にァニリン誘導体 〔I I I 〕 と反応させて本発明化合物 〔 I〕 を製造す ることができる。 この反応で用いうる不活性溶媒としては、 反応に閲与しない限 り特に制限されないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類、 ジェチル エーテル、 テトラヒドロフラン等のェ一チル類、 ァセトニトリル等の二トリル類、 アセトン等のケトン類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素 類といったような有機溶媒を挙げることができる。 塩基としては、 トリェチルァ ミン、 ピリジン、 N-メチルモルホリン等の有機塩基、 水酸化ナトリゥム、 水酸化 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウ厶等の無機塩基を 用いることができる。 この反応は、 用いる塩基や不活性溶媒等によって異なるが、 例えば、 -20 'C〜100て、 好ましくは 0 °C〜50°Cの範囲の反応温度で行うことが できる。 The compound [I] of the present invention can also be produced by converting a carboxylic acid derivative [I] into an acid chloride derivative and then reacting the resulting product with an aniline derivative [[]. That is, carboxylic acid derivative [Η] is converted to thionyl chloride The compound of the present invention [I] can be produced by preparing an acid chloride derivative by using a halogenating agent such as phosphorus hydride and reacting with an aniline derivative [III] in an inert solvent in the presence of a base. The inert solvent that can be used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include hydrocarbons such as benzene and toluene, ethyls such as getyl ether and tetrahydrofuran, and nitriles such as acetonitrile. , Organic solvents such as ketones such as acetone, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, pyridine, and N-methylmorpholine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, carbonated carbonate, and sodium hydrogencarbonate. This reaction varies depending on the base and the inert solvent used, but can be carried out, for example, at a reaction temperature of -20'C to 100, preferably 0 ° C to 50 ° C.
原料であるカルボン酸誘導体 〔11〕 は、 市販の対応するカルボニル化合物から グリニャール反応、 ウィティッヒ反応、 ハ αゲン化反応、 シァノ化反応、 加水分 解反応等を組み合わせて通常の方法により製造することができる。  The raw material carboxylic acid derivative [11] can be produced from the corresponding commercially available carbonyl compound by an ordinary method combining Grignard reaction, Wittig reaction, α-genation reaction, cyanation reaction, hydrolysis reaction, etc. it can.
( Β) Ζがー N (R2) C ON (R 1) -の場合： (Β) If Ζ is N (R 2 ) C ON (R 1 )-:
本発明化合物 〔 I〕 は、 次の一般式 πν〕 で表されるアミン誘導体と一股式 〔V〕 で表されるカルバミン酸クロライド誘導体との反応によって製造すること ができる。  The compound [I] of the present invention can be produced by reacting an amine derivative represented by the following general formula πν] with a carbamic acid chloride derivative represented by a one-armed formula [V].
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〔 1〕 [1]
(式中、 X、 Y、 R '、 R b、 R c 、 R d、 R 1 、 R 2 は前記と同義） また、 R 1 が Hの場合、 本発明化合物 〔I〕 は、 ァミン誘導体 〔IV〕 と次の一 般式 CVO で表されるイソシアナ一卜誘導体との反応によっても製造することが できる。 (Wherein, X, Y, R ', R b, R c, R d, R 1, R 2 are as defined above) When R 1 is H, the compound [I] of the present invention can also be produced by reacting the amine derivative [IV] with an isocyanate derivative represented by the following general formula CVO.
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(式中、 R ' 、 R d は前記と同義） (Wherein, R 'and Rd are as defined above)
ァミン誘導体 〔IV〕 と、 力ルバミン酸クロライ ド誘導体 〔V〕 又はイソンアナ ート誘導体 〔VI〕 との上記反応は、 通常、 不活性溶媒中で行うことができる。 こ の反応で用いうる不活性溶媒としては、 反応に関与しない限り特に制限されない が、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水 素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン 等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類、 N. N-ジメチルホルムアミ ド等のアミ ド類、 酉乍酸ェチル、 醉酸 n-ブチル等のエステル類、 ジメチルスルホキ シド等の有機溶媒を挙げることができる。 また、 この反応は、 トリェチルァミン、 The above reaction of the amine derivative [IV] with the carbamic acid chloride derivative [V] or the isonate derivative [VI] can usually be carried out in an inert solvent. The inert solvent that can be used in this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and the like. Ethers such as dimethoxetane, hydrocarbons such as benzene and toluene, amides such as N.N-dimethylformamide, esters such as ethyl ethyl citrate and n-butyl succinate, dimethyl sulfoxide and the like Organic solvents. Also, this reaction is triethylamine,
Ν, Ν-ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の有機又は無機塩基の存在下で行うことができる。 この反 応は、 用いる不活性溶媒や塩基等によって異なるが、 例えば、 -50 °C〜100 °C、 好ましくは- 20 'C〜50eCの範囲の反応温度で行うことができる。 The reaction can be carried out in the presence of an organic or inorganic base such as Ν, Ν-diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like. This reaction varies depending inert solvent and a base or the like used, for example, -50 ° C~100 ° C, preferably - can be carried out at 20 'C~50 a reaction temperature in the range of e C.
原料となるアミン誘導体 〔【V〕 は、 カルボン酸誘導体 〔 〕 と同様に市販の対 応ずるカルボニル化合物からグリニャール反応、 ハロゲン化反応、 アミノ化反応 等、 通常の方法を組み合わせることによって製造することができる。 また、 カル バミン酸クロライド誘導体 〔V〕 は、 前記ァニリン誘導体 〔Π Ι 〕 を不活性溶媒 中、 （トリクロロメチル） クロ口ホルメート、 ホスゲン、 トリホスゲン等と反応 することによって製造することができる。 この反応で用いうる不活' 溶媒として は、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 酌酸 ri- プチル、 ベンゼン、 トルエン、 ァセ卜二トリル等を挙げることができ、 この反応 は、 用いる不活性溶媒等によって異なるが、 例えば O'C〜50eCの範囲の反応温度 で行うことができる。 イソシアナ一ト誘導体 〔VI〕 は、 ァミン誘導体 〔V〕 を加 熱処理等することによって製造することができる。 The amine derivative [[V] as the raw material can be produced from the corresponding carbonyl compound, which is commercially available in the same manner as the carboxylic acid derivative [], by combining ordinary methods such as Grignard reaction, halogenation reaction, and amination reaction. . The carbamic acid chloride derivative [V] can be produced by reacting the aniline derivative [Π] with (trichloromethyl) chloroformate, phosgene, triphosgene or the like in an inert solvent. Inert solvents that can be used in this reaction include getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetic acid ri- Heptyl, benzene, there may be mentioned toluene, § Se Bok nitriles such, this reaction is used varies depending inert solvent such as, can be carried out at a reaction temperature in the range, for example O'C~50 e C. The isocyanate derivative [VI] can be produced by subjecting the amine derivative [V] to heat treatment or the like.
(C) Zがー OCON (R1) -の場合： (C) Z gar OCON (R 1) - For:
本発明化合物 〔I〕 は、 次の一股式 CVII 〕 で表されるアルコール誘導体と、 前記力ルバミン酸クロライド誘導体 〔V〕 又はイソシアナート誘導体 〔VI〕 とを 反応させることによって製造することができる。  The compound (I) of the present invention can be produced by reacting an alcohol derivative represented by the following one-branch formula CVII] with the above-mentioned rubbamate chloride derivative (V) or isocyanate derivative (VI). .
C 1 CON C 1 CON
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〔I〕 [I]
(式中、 A、 X、 Y、 R'、 Rb、 Re、 R"1、 R' は前記と同義。 ） (In the formula, A, X, Y, R ', Rb , Re , R " 1 , R' are as defined above.)
また、 本発明化合物 〔I〕 は、 次の一股式 〔V【【I〕 で表されるクロロギ酸エス テル誘導体と、 前記ァニリン誘導体 UI1 〕 との反応によっても製造することが できる。 〔vm〕
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In addition, the compound [I] of the present invention can also be produced by reacting the chloroformate ester derivative represented by the following one-branch formula [V [I]] with the aniline derivative UI1]. [Vm]
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(式中、 X、 Y、 R a 、 R h は前記と同義） (Wherein, X, Y, R a and R h are as defined above)
アルコール誘導体 〔VI I 〕 と、 力ルバミン酸クロライド誘導体 〔V〕 又はイソ シアナ一ト誘導体 〔V【〕 、 及びクロロギ酸エステル誘導体 〔V【I I〕 とァニリ ン誘 導体 〔Π Ι 〕 との上記反応は、 前記 （Β) の場合と同様の反応条件で行うことが できる。  The above-mentioned reaction between the alcohol derivative [VI I], the carbamic acid chloride derivative [V] or the isocyanate derivative [V [], and the chloroformate derivative [V [II]] and the aniline derivative [Π Ι] Can be carried out under the same reaction conditions as in the above (前 記).
更に、 本発明化合物 （ 1〕 は、 アルコ-ル誘導体 〔νπ 〕 とァニリン誘導体 cm 〕 とを i, r 一カルボニルジイミダブ一ル及び塩基の存在下、 不活性溶媒中 で反応させることにより製造することもできる。 この反応で用いうる不活性溶媒 としては、 Ν. Ν-ジメチルホルムアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド、 ァセト 二トリル、 テトラヒドロフラン等の有機溶媒を挙げることができ、 塩基としてト リエチルァミン、 ピリジン等を用いることができる。 また、 触媒量の 4- (ジメチ ルァミノ） ピリジンを添加することにより、 好結果を導くこともある。 この反応 は、 用いる不活性溶媒や塩基等によって異なるが、 例えば、 0 eC〜 120 'C、 好 ましくは 20で〜 80'Cの範囲の反応温度で行うことができる。 Further, the compound (1) of the present invention is produced by reacting an alcohol derivative [νπ] with an aniline derivative cm] in the presence of i, r-carbonyldiimidable and a base in an inert solvent. Examples of the inert solvent that can be used in this reaction include organic solvents such as Ν. ア ミ -dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetate nitrile, and tetrahydrofuran, and triethylamine as a base. , Pyridine, etc. Also, the addition of a catalytic amount of 4- (dimethylamino) pyridine may lead to good results.This reaction depends on the inert solvent and base used, etc. for example, 0 e C~ 120 'C, the good Mashiku can be carried out at a reaction temperature in the range of ~ 80'C in 20.
原料であるアルコール誘導体 （VI I 〕 は、 カルボン酸誘導体 （【1〕 と同様に市 販の対応するカルボニル化合物から、 グリニャール反応、 ウィティッヒ反応、 ハ ロゲン化反応、 シァノ化反応、 還元反応など通常の方法を組み合わせることによ つて製造することができる。 また、 クロロギ酸エステル誘導体 〔ν【π〕 は、 前記 アルコール誘導体 〔VI I 〕 から力ルバミン酸クロライド誘導体 〔V〕 と同様に、 The alcohol derivative (VI I), which is the raw material, can be converted from the corresponding carbonyl compound on the market in the same manner as the carboxylic acid derivative ([1]) by the usual Grignard reaction, Wittig reaction, halogenation reaction, cyanation reaction, reduction reaction, etc. The chloroformate derivative [ν [π] can be produced from the alcohol derivative [VII] in the same manner as the carbamic acid chloride derivative [V].
(トリクロロメチル） クロ口ホルメ一卜、 ホスゲン、 トリホスゲン等を用いて製 造することができる。 (Trichloromethyl) It can be produced by using a formaldehyde, phosgene, triphosgene or the like.
(D) Ζがー 0—の場合： 本発明化合物 〔 I〕 は、 次の一般式 〔IX〕 で表されるフ ノール誘導体と、 前 記アルコール誘導体 〔V【【 〕 とを反応させることによって製造することができる。 (D) If Ζ is 0—: The compound [I] of the present invention can be produced by reacting a phenol derivative represented by the following general formula [IX] with the alcohol derivative [V [[]].
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U〕  U]
(式中、 A、 X、 Y、 R *、 R b 、 R e 、 R d は前記と同義） (Wherein, A, X, Y, R *, R b, R e, R d is as defined above)
一般に上記反応は、 不活性溶媒中、 トリフヱニルホスフィン及びアブジカルボ ン酸ジェチル又はアブジカルボン酸ジイソプロピル存在下で行うことができる。 この反応で用いうる不活性溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン等のエーテル類を举げることができ、 この反 応は、 用いる不活性溶媒等によって異なるが、 -50 'C〜100 て、 好ましくは - 20 て〜 50 の 囲の反応温度で行うことができる。  In general, the above reaction can be carried out in an inert solvent in the presence of triflatin phosphine and getyl abdicarboxylate or diisopropyl abdicarboxylate. Examples of the inert solvent that can be used in this reaction include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane. The reaction varies depending on the inert solvent used and the like. The reaction can be carried out at a reaction temperature in the range of 'C to 100, preferably -20 to 50.
また本発明化合物 〔 I〕 は、 アルコール誘導体 0/Π 〕 をスルホン酸エステル に変換した後、 不活性溶媒中、 塩基存在下にフ ノール誘導体 ΠΧ〕 と反応させ ることによって製造することもできる。 一般にスルホン酸エステルは、 常法に従 つて、 Ρ-トルエンスルホニルクロライド又はベンゼンスルホニルクロライ ドとァ ルコール誘導体 〔V【I 〕 と力、ら、 塩基存在下で容易に得られるが、 これを単離す ることなくフエノール誘導体 〔【X〕 と反応させることができる。 この反応で用い うる不活性溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン等のエーテル類、 アセトン等のケトン類等を挙げることができ る。 塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリウム等が用 いられ、 この反応は、 用いる不活性溶媒や塩基等によって異なるが、 例えば、 0 eC〜120 'C、 好ましくは 20で〜 100 での範囲の反応温度で行うことができる。 ま たこの反応では、 —クラウン- 5や 18—クラウン- 6のようなクラウンエーテルを 添加することにより、 好結果をもたらす場合がある。 本発明化合物の塩は、 公知の方法により得ることができる。 例えば、 アミンを 有する本発明化合物の場合、 当該本発明化合物を塩化水素のアルコール又は鲊酸 ェチル溶液に溶解することにより本発明化合物の塩酸塩を得ることができ、 カル ボン酸を有する本発明化合物の場合、 当該本発明化合物を水酸化ナトリウムと共 に攪拌混合することにより本発明化合物のナトリウ厶塩を得ることができる。 このようにして製造される本発明化合物やその塩は、 それ自体公知の方法によ り、 遊離塩基の形、 遊離酸の形、 酸付加塩の形、 金属塩の形、 Z休、 E体、 Z E 混合体、 d体、 1体、 d 1混合体の形で、 例えば、 濃縮、 液性変换、 転溶、 溶媒 抽出、 結晶化、 分留、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。 本発明化合物又はその医薬上許容される塩 （以下、 これらを 「本発明化合物」 という） は、 医薬として使用することができ、 本発明化合物を有効成分とする医 薬組成物は、 炎症性疾患、 慢性関節リウマチ、 気管支喘息、 乾擗、 敗血症、 糸球 体腎炎、 炎症性腸疾患、 動脈硬化症等の治療剤又は予防剤として使用することが できる。 また、 それらを有効成分とする医薬組成物は、 I L - 1 /3産生抑制剤と しても有用である。 また、 本発明化合物は、 後述する試験例から毒性の低いこと が推定される。 The compound [I] of the present invention can also be produced by converting an alcohol derivative 0 / 誘導 体] into a sulfonic acid ester, and then reacting the sulfonic acid ester with the phenol derivative ΠΧ] in an inert solvent in the presence of a base. In general, sulfonic esters can be easily obtained in the usual manner in the presence of Ρ-toluenesulfonyl chloride or benzenesulfonyl chloride and an alcohol derivative [V [I]], a force, a base or the like. It can be reacted with the phenol derivative [[X] without separation. Examples of the inert solvent that can be used in this reaction include hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and ketones such as acetone. As the base, sodium hydroxide, hydroxylated water, sodium carbonate and the like are used. This reaction differs depending on the inert solvent used, the base and the like. e C~120 'C, preferably at a reaction temperature in the range of at ~ 100 at 20. Also, in this reaction, the addition of crown ethers such as —crown-5 and 18—crown-6 can be successful. The salt of the compound of the present invention can be obtained by a known method. For example, in the case of the compound of the present invention having an amine, the hydrochloride of the compound of the present invention can be obtained by dissolving the compound of the present invention in a solution of hydrogen chloride in alcohol or ethyl acetate, and the compound of the present invention having carboxylic acid In this case, a sodium salt of the compound of the present invention can be obtained by stirring and mixing the compound of the present invention with sodium hydroxide. The compound of the present invention or a salt thereof produced in this manner can be prepared by a method known per se, in the form of free base, free acid, acid addition salt, metal salt, Z-base, E-form. , ZE mixture, d-isomer, 1-isomer, d1-mixture can be isolated and purified by, for example, concentration, liquid transformation, phase transfer, solvent extraction, crystallization, fractionation, chromatography, etc. it can. The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, referred to as “the compound of the present invention”) can be used as a medicament, and a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient is useful for treating inflammatory diseases. It can be used as a therapeutic or preventive agent for rheumatoid arthritis, bronchial asthma, psoriasis, sepsis, glomerulonephritis, inflammatory bowel disease, arteriosclerosis and the like. Pharmaceutical compositions containing them as active ingredients are also useful as IL-1 / 3 production inhibitors. The compounds of the present invention are presumed to have low toxicity from the test examples described below.
本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物はそのまま又は医薬的 に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0. 1 %〜99. 5%、 好ましくは 0. 5 %〜90%を含有する医薬組成物として、 人を含む動物に投与することができ る。  When the compound of the present invention is administered as a medicament, the compound of the present invention may be used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1% to 99.5%, preferably 0.5% to It can be administered to animals, including humans, as a pharmaceutical composition containing 90%.
担体としては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充堪剤、 及びその他の処方 用の助剤一種以上が用いられる。 本発明に係る医薬組成物は、 投与単位形態で投 与することが望ましい。 本発明組成物は、 経口投与、 組繊内投与、 局所投与 （柽 皮投与、 点眼、 経 ¾等） 又は経直腸的に投与することができ、 特に経口投与が好 ましい。 これらの投与方法に適した剤形で投与されるのはもちろんである。 医薬としての本発明化合物の用量は、 年齢、 休重等の患者の状想、 投与経路、 病気の性質と程度、 適応症、 選択する本発明化合物等を考慮した上で調整するこ とが望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明化合物の有効成分量として、 1日 あたり、 10mg〜 OOmg 日ノヒトの範囲が、 好ましくは、 50mg〜600mgノ日 Zヒ トの範囲が適当である。 場合によっては、 これ以下でも足りるし、 また逆にこれ 以上の用量を必要とすることもある。 また 1日 2〜4回に分割して投与すること もできる。 As the carrier, one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers, and other auxiliaries for formulation are used. The pharmaceutical composition according to the present invention is desirably administered in a dosage unit form. The composition of the present invention can be administered orally, intradermally, topically (transdermally, instilled, transdermally, etc.) or rectally. Particularly preferred is oral administration. Good. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. The dose of the compound of the present invention as a medicament is desirably adjusted in consideration of the patient's condition such as age and rest, the administration route, the nature and extent of the disease, the indication, the compound of the present invention to be selected, and the like. However, the amount of the active ingredient of the compound of the present invention for an adult is usually in the range of 10 mg to OO mg per day, preferably in the range of 50 mg to 600 mg per day. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in 2 to 4 divided doses per day.
発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に参考例、 実施例、 及び試験例を掲げて、 本発明を更に詳しく説明する。 参考例 1 3, 3- '力 ル了リル了ルコ-ル  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples, and Test Examples. Reference example 1 3, 3-
(1) 3, 3-ジフ ル- 3-ヒ卜 'πキシプ Qビォン酸チルエステル  (1) 3,3-Difur-3-hydroxy 'π-xip Q-Bionic acid tyl ester
酢酸 1チル 3. 5ml、 乾燥テトラ!:ト 'πフラン 35ml 混合溶液を、 了ルゴンカ'ス気流下、 -75 'Cに冷却 し、 境拌しながらリチウムリイ、バ πビルアミ Kの 2 溶液 (了ルト'リ7チ 社製） 18ml を滴下した。 同 温で 30分間攪拌後、 '/フ ン 5. 5g の乾燥 ίトラ!:ト 'inラン 20ml 溶液を滴下した。 同温で 2時間攪拌後、 塩化了ンモニゥム水溶液、 水を加えて 1チル テル で抽出した。 有機層を水 と食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 淡黄色結晶 8. 2gを 得た。 これをイソプ trn'/-ルから再結晶し白色の目的化合物 7. 3gを得た。 収率 90. 5%。 融点 87'C。 3.5 ml of 1-ethyl acetate, dry tetra !: 35 ml of π-furan was cooled to -75 CC under a stream of R カ ngka ス s, and stirred while stirring. belt 'was dropped the re-7 Ji Co., Ltd.) 18ml. After stirring at the same temperature for 30 minutes, a solution of 5.5 g of '/ fan in 20 ml of dried Petra! After stirring at the same temperature for 2 hours, an aqueous sodium chloride solution and water were added, and the mixture was extracted with 1 liter. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 8.2 g of pale yellow crystals. This was recrystallized from isop trn '/-yl to obtain 7.3 g of a white target compound. 90.5% yield. Melting point 87'C.
(2) 3, 3-ジフ ニル 7クリル酸ェチルエステル  (2) 3,3-diphenyl 7-ethyl acrylate
3. 3-ジフ ル-3-ヒト'11キシブ1]ビ才ン酸ェチルェステル5. 48 を ίトラ 0フラン 54ml に溶かし、 水冷攙拌 下、 饞硫酸 5. 4ml を滴下した。 室温に戻し、 4時間 «I拌後、 反応液から溶媒を留 去した。 残澄に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水と食塩水で洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 そしてシリカゲルカラムク αマトで精製して無色油 状の目的化合物 5. Ogを得た。 収率 98. 8%。  3. 3-Difur-3-human '11 xyb 1] biethyl ester 5.48 was dissolved in 54 ml of petrofuran, and 5.4 ml of sulfuric acid was added dropwise with stirring under cooling with water. After returning to room temperature and stirring for 4 hours, the solvent was distilled off from the reaction solution. Ice water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 5.Og of the target compound as a colorless oil. Yield 98.8%.
(3) 3. 3—ジフエ二ル了リル了ルコ-ル  (3) 3.3-Diphenyl
3, 3-ジフ1ニル了クリル 酸ェチ/はステル4. 68 を乾燥テトラヒト 'αフラン 46ml に溶かし、 了ルゴンガス気流下、 氷水冷攪梓しながら、 水素化ジイソプチル了ルミニゥムのト)はン溶液 （ I ル濃度） 40mlを滴下し た。 同浴上 1時間攪拌後、 氷を加え、 ェチルェ-テルで抽出した。 有機層を水と食塩水 で洗浄後、 無水硫酸7グネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去し白色結晶の目的化合物 3. 8gを 得た。 収率 99%。 Dissolve 4.68 of 3,3-diphenyl-1-acrylic acid / steril in 46 ml of dry tetrahydrofuran α-furan, and cool the mixture under ice-water cooling under flowing argon gas while cooling with hydrogenated diisobutyl. 40 ml of the solution (concentration of I) was added dropwise. After stirring for 1 hour in the same bath, ice was added, and the mixture was extracted with ethyl ether. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous sulfate 7 Guneshiumu to obtain the desired compound 3. 8 g of the solvent was distilled off white crystals. Yield 99%.
参考例 2 3, 3-ビス（4-フルォ αフ ル）了リル了/ Vコ-ル Reference example 2 3,3-bis (4-fluoro α-full)
(1) 3, 3-ビス（4-フル才ロフ ニル）了クリル酸メチルエステル  (1) Methyl 3,3-bis (4-fluorophenyl) acrylate
4, 4' -ジフル才 αベンゾフ ^ 25. 08、 トリフ1ニルホスホラ二リテ'ン醉酸メチ /はス ίル 57. 5g、 ρ-キンレン 25ml混合 物を、 160 "C油浴上 時間攪拌した。 反応液を 60'Cまで冷却し、 n-へキサン 250ml を 加えて〗時間境拌した。 温時吸引瓛過し、 據液から溶媒を留去し褐色油状物 39. 5 gを得た。 真空蒸留し、 沸点 153〜160 eC ( 7〜8nimHg)の淡黄色油状物 25. 4g を得た。 n-へキサンから結晶化し、 微黄色結晶の目的化合物を 21. 6g得た。 4, 4'-Diflu-aged α-benzoph ^ 25.08, Trif1nylphosphoranilitane methoxide persulfate 57.5 g, ρ-kinlene 25 ml mixture was stirred for hours on a 160 "C oil bath The reaction mixture was cooled to 60'C, 250 ml of n-hexane was added, and the mixture was stirred for 1 hour. g was obtained. Vacuum distillation to give a pale yellow oil 25. 4g of boiling 153~160 e C (7~8nimHg). Crystallization from n-hexane gave 21.6 g of the target compound as pale yellow crystals.
収率 68. 8%。 Yield 68.8%.
(2) 3, 3 -ビス（4-フルオロフ 1ニル）ァリル了ルコ-ル  (2) 3,3-bis (4-fluorophenyl) aryl aryl alcohol
3. 3-ジフ ル了クリル酸ェチルエステル の代わりに、 3. 3-ビス（4-フル才ロフ ル）了クリル酸メチルエステル 62, 3gを用いて、 参考例 1 (3) と同様に反応し、 淡黄色油状物 58. 4g を得た。 n-へキサン から結晶化し、 白色結晶の 3的化合物を 53. 8g得た。 収率 96%。 融点 71'C。 参考例 3 (Z)-3-(4-ク παフエニル) -3-シクロへキシル了リル了ルコ-ル  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (3), except that 62, 3 g of 3.3-bis (4-furofilofuryl) methyl acrylate was used instead of 3.ethyl diacrylate. This gave 58.4 g of a pale yellow oil. Crystallization from n-hexane gave 53.8 g of three compounds as white crystals. 96% yield. Melting point 71'C. Reference Example 3 (Z) -3- (4-c παphenyl) -3-cyclohexyl
(1) α-シク πへキシル- α -ビニル -4-クロ口ペンジル了ルコ-ル  (1) α-cycle π-hexyl-α-vinyl-4-chloro mouth
4 -ク απフ ルンク ΠΛキシルケ 4.9gの ίトラヒト 'inラン 40ml 溶液に、 了ルゴンガス気流中室温 if拌下、 ビニルマ^シゥムブ πミト' のテトラ tド αフラン溶液 ( 1モル濃度) 28mlを滴下した。 更に同温で 30分 間攪拌した。 反応液を氷水冷却し、 撹拌下塩化了ンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル で 抽出した。 有機層を食塩水で洗净後、 無水硫酸7グ本シゥムで乾燥し、 溶媒を留去して 黄橙色油状物 5. 9gを得た。 これをシリカゲルカラムク Π7トで精製し、 淡黄色油状の目的化合 物 5. 5gを得た。 収率 100 %。 4- ααπ-French Pixirque 4.9 g of Petrahith'in orchid in 40 ml of a solution of tetramer α-furan (1 molar concentration) of vinylmer ゥ zumbu π mito 'was added dropwise at room temperature in a stream of argon gas under stirring. did. The mixture was further stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution was cooled with ice water, an aqueous sodium chloride solution was added with stirring, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over 7 g of sulfuric anhydride, and evaporated to give 5.9 g of a yellow-orange oil. This was purified by silica gel column chromatography to obtain 5.5 g of the target compound as a pale yellow oil. Yield 100%.
(2) (Z) -3- (4-ク ηα7 ニル） -3 -シク πへキシル了リル了ルコ-ル  (2) (Z) -3- (4-c ηα7 nil) -3- -six π-hexyl
α -シク ΠΛキシル- α -ビ二/卜 4 -ク παベンジルアルコ-ル 5.5g のテトラヒド πフラン 55ral 溶液に、 室温桷拌 下、 水 11ml及び 5(¾(v/w)硫酸水溶液 28mlを加え、 18時間 HI拌した。 反応液を氷水 に注ぎ、 ェ-テルで抽出した。 有機曆を食塩水、 3%炭酸水素ナトリウム、 食塩水で順次洗 浄後、 無水硫酸 ゥムで乾燥、 溶媒留去し黄橙色油状物の目的化合物を 4. 7g得た。 収率 83. 4%。  11 ml of water and 28 ml of 5 (¾ (v / w) sulfuric acid aqueous solution were added to a 55 ral solution of 5.5 g of α-cyclohexyl-α-vinyl / 4-cycloπα-benzylalcohol under stirring at room temperature under stirring at room temperature. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ether, and the organic layer was washed successively with brine, 3% sodium hydrogencarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed. Evaporation gave 4.7 g of the target compound as a yellow-orange oil, yield 83.4%.
H' -NMR (CDC ) <5 ： 0.9-1. 4 (5H. m), 1.5-1. 9 (5H, m), 2. 0-2. 3 (lH. m).  H'-NMR (CDC) <5: 0.9-1.4 (5H.m), 1.5-1.9 (5H, m), 2.0-2.3 (lH.m).
3. 94 (2H. d. J=7. 0Hz). 5. 63 (1H. t, J=7. 0Hz).  3.94 (2H.d.J = 7.0Hz). 5.63 (1H.t, J = 7.0Hz).
6. 9-7. 1 (2H. m). 7.2-7. 4 (2H, m)  6. 9-7. 1 (2H.m) .7.2-7. 4 (2H, m)
参考例 4 4. 4- ル- 3-プテン- 1-才-ル  REFERENCE EXAMPLE 4 4.
(1) 4, 4-ジ 7ιこル- 3-プテこル酸メチルエステル  (1) 4,4-di-7ι-co-3--3-peptolic acid methyl ester
ル了セト了ルテ'ヒド 5. 9g、 トリ ニルホス 二リデン 酸メチルエステル 11, 0g、 p-キンレン 59ml混合物を、 150て油浴上 3時囿加熱還流した。 溶媒を留去後、 ンリカゲルカラムク α?トで精製し、 黄色 油状物 7. 6gを得た。 収率 100 %。 A mixture of 5.9 g of lute's hydride, 11,0 g of methyl trilinylphosphoridinate, and 59 ml of p-quinylene was heated to 150 ° C on an oil bath and refluxed at 3 o'clock for 3 hours. After distilling off the solvent, the residue was purified with Nurikagel column 7.6 g of an oil were obtained. Yield 100%.
(2) 4, 4-ジフ Iニル- 3-プテン-卜才-ル (2) 4,4-diph-inyl-3-butene
4, 4-ジフ ル -3-ブテニル酸; (チル Iステル 3· 78gを用いて、 参考例 1 (3) と同様に反応し、 淡 黄色油状の目的化合物を 3. 2gを得た。 収率 95%。  4, 4-difur-3-butenylic acid; (The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (3) using 3.78 g of chill I ster to obtain 3.2 g of the target compound as a pale yellow oil. Rate 95%.
参考例 5 4. 4-·力 ニル- 3-ブテニルォキシカル ルク 0リト' Reference Example 5 4. 4-force N-3-butenyloxy luc 0 liter '
4. 4-ジフ ル -3-ブ ίン -1-才-ル 4. 2g のァセトこ卜リル 42ml 溶液に、 氷水冷攪拌下卜リク απメチルクロ π W-ト 4. 8gを滴下した。 更に室温で 15時間反応した。 反応液から 50'C以下の水浴 上、 減圧下溶媒を留去し、 淡褐色油伏の目的化合物を 4. 4g得た。 収率 83%。 参考例 6 N- (4づ シ她 f ルフ ル）カルパモイルク πリド  4. 4-Difur-3-butane-1-year-old 4.2 g of acetocotrile 42 ml of a solution was added dropwise with stirring with ice-water cooling with stirring. Further, the reaction was carried out at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure on a water bath of 50 ° C or less, to obtain 4.4 g of a light brown oily target compound. Yield 83%. Reference Example 6 N- (4 她 她 f ル） カ ル) パ
トリク απメチルク ααホル/-ト 39. 6g、 Bt酸ェチル 400mlの混合溶液に、 室温攪拌下、 4-7;/ 安 息香酸メチル 30. 2gの酢酸ェチル 240ml溶液を滴下後、 時間攪拌した。 反応液から 50°C 以下の水浴上、 減圧下溶媒を留去した。 結晶性残渣に n-へキサン 200ml を加えて、 結 晶を砕き洗浄後據取し、 室温下減圧乾燥して、 白色結晶の目的化合物を 43. 0g 得 た。 収率 100 %。 融点 117-1 19で。  To a mixed solution of 39.6 g of tric απ-methylc αα-form /-and 3 ml of ethyl butylate with stirring at room temperature was added dropwise a solution of 4-7; /30.2 g of methyl benzoate in 240 ml of ethyl acetate, followed by stirring for an hour. . The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure on a water bath at 50 ° C or lower. 200 ml of n-hexane was added to the crystalline residue, and the crystals were crushed, washed and collected, and dried at room temperature under reduced pressure to obtain 43.0 g of the target compound as white crystals. Yield 100%. Melting point 117-119.
同様の方法で N-(2づトキ:カル tヒルフ Iニル)カルバモイルク αリド 、 N-(3- トキ:か ニル ニル） Mバモイルク Dリト' 、 N-(3-ヒト 'πキシ -4-メトキンカル ルフ 1ニル)カルバモイルク Dリト' 、 Ν- (4 - 1ト' αキン- 3づトキシカ /け:二 'レフェニル )力ルバモイルク πリド 、 Ν-(4づタンスルこル了ミ Π ιニル）カルバモイルク πリト' 、 Ν-(4-了ミノスルホニルフ 1ニル）か Wtモイル ク Dリド、 N-(4 トキ:/カル ルメチルフ 3Lニル)かレバモイルク πりド、 N-(2 -ク απ-4-メトキシか 二ルフ ル） Μバモイルク πリト' 、 Ν-(2-メトキシ- 4-メトキシかけ:ニルフ ζニル）か モイルク cリド、 Ν-(3-メチル -4-メトキシかけヒルフ：ニル） バ モイルク πリド 、 Ν- (3-メトキシ- 4-メトキンカル t:ニルフ 1ニル)かレバモイルク nijト'、 N- 〔4-(1Η-テトラ、/ -ル- 5-ィル)フ 1 ニル〕 カルパモイルク πリト'を合成した。  In the same manner, N- (2-toxin: cal-t-Hilf-inyl) carbamoylk α-lide, N- (3-toxin: ka-nil-nil) M-bamoyluk D-lit ', N- (3-human'πxy-4 -Metkincal ruf 1nil) carbamoylk D lith ', Ν- (4-1' α quin-3 toxica / ke: 2 'phenyl) Power rubamoylk π-lid, Ν- (4 tansulol ミ ιι) Yl) carbamoyl π lith ', Ν- (4-minosulfonyl phenyl) or Wt hydrate D-lide, N- (4 phenyl: / methyl phenyl 3L yl) or levamoyl π lide, N- (2- Απ-4-methoxy or nitryl) ΜBamoylk πlith ', Ν- (2-methoxy-4-methoxy over: nilphenyl) or Moylc c-lide, Ν- (3-methyl-4-methoxy over hilf : Nil) bamoyluk π-lide, Ν- (3-methoxy-4-methokincar t: nilph 1nil) or revamoylk nijt ', N- [4- (1Η-tetra, /-l-5-yl) f 1 D 〕] Carpamoyluk π lith 'was synthesized.
実施例 1 (4- 〔3, 3-ビス（4-刀 ニル)了クリ πィル了ミ / 〕 フ キシ 〕 酢酸 Example 1 (4- [3,3-bis (4-sulfonyl) -terminated)
(1) 3, 3-ビス（4-フルォ ニル）了クリル酸 (1) 3,3-bis (4-fluoroyl) acrylic acid
3, 3-ビス（4-フル才！！フ ル)アクリル酸ェチル 2. 88gをジメチ ' ルホキシト' 29ml に溶かし、 水冷攪拌下、 水酸化か)ゥム 2. Ogの水 20ml溶液を加え、 室温に戻して 2時間攪拌した。 反応液に冷 水を加え、 10%塩酸を加えて酸性にした後、 齚酸ェチル で抽出した。 有機層を水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 結晶性残渣をシリカゲルカラムク Dマト で精製し、 白色結晶の目的化合物を 2. 51g 得た。 収率 96, 5%。 (2) 3. 3-ビス（4-フルオロフ ニル) -N-(4-ヒト 'αキシフ∑ニル)アクリル酸了ミド Dissolve 2.88 g of 3,3-bis (4-full-length! Furyl) acrylate in 29 ml of dimethyl 'rufoxide' and add water or 20 ml of Og water under stirring with water cooling. The mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was added with cold water, acidified with 10% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The crystalline residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.51 g of the target compound as white crystals. Yield 96, 5%. (2) 3. 1,3-bis (4-Furuorofu sulfonyl) -N- (4- human 'alpha Kishifu Σ yl) acrylic SanRyo bromide
3, 3-ビス（4-フル才ロフ：ニル)了クリル酸 1. 22g、 1-tト 'πキシベンゾトリ了ゾ-ル 0. 81g、 1一工チル -3- (3-ジ!チ ルアミ/プ αビル)かけ:ジィミト' 1. g、 4-7;/7x/-W. 65g を N. N-ジメチ /レホ ム了ミド 20mlに溶かし、 室 温攬拌下 15時間反応した。 反応液に氷水を加え、 S乍酸ェチル で抽出した。 有機層を 水で洗净後、 無水硫酸7グネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残澄をシリカゲルカラムク D?トで 精製し、 微黄色油状物を 1. 53g 得た。 ェチル I-テル と n-へキサンの混合溶媒から結晶化し、 微黄色結晶の目的化合物を 1. 44g 得た。 収率 87. 3%。 3,3-bis (4-furofloff: nil) acrylic acid 1.22 g, 1-t-π-xybenzotriol 0.81 g, 1-yl-3- (3-di! Thiamine 65 g of dimito '1.g, 4-7; / 7x / -W. Was dissolved in 20 ml of N.N-dimethyl / rehomyomid, and the mixture was reacted for 15 hours while stirring at room temperature. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sulfuric acid 7 g, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.53 g of a slightly yellow oily substance. Crystallization from a mixed solvent of ethyl I-ter and n-hexane gave 1.44 g of the target compound as pale yellow crystals. Yield 87.3%.
(3) C4- C3, 3 -ビス (4 -フル才 a ニル)了クリロイル了ミ/ ) フ Wキシ 〕 酢酸 ルエステル  (3) C4-C3,3-bis (4-year-old anil)
3. 3-ビス (4-フル才 αフ 1二/ - N-(4- l:ト 'αキシフ：ニル)アクリル酸 7ミト' 1. 05gの了セトニトリル 21ml 溶液に、 無水炭酸か jゥム 1. 24g 及びブ 酢酸 ルエステル 0. 92gを加え、 70てで 2時間反応した。 反応液を室温まで冷却した後、 反応液に水を加え、 St酸ェチルで抽出した。 有機層 を水で洗浄後、 無水硫酸 ぉゥ Λで乾燥し、 溶媒を留去した。 残澄をシリカゲルカラムク D?ト で精製し、 微黄色結晶の目的化合物を 0. 98g 得た。 収率 77. 2%。  3. 3-bis (4-full-age α-f 12 / -N- (4-l: t 'α-xif: nyl) acrylic acid 7 mit') 1. 05 g of cetonitrile in 21 ml The reaction solution was cooled to room temperature, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with St-Ethyl. After washing, the extract was dried over sulfuric anhydride and the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.98 g of the target compound as pale yellow crystals, yield 77.2% .
(4) (4- [3. 3 -ビス（4-フル才 a ニル)了ク ,jnィル了ミノ 〕 フ キシ 〕 赚  (4) (4- [3.3-bis (4-full-a-nil) -end, jn-yl-mino] fox] 赚
〔4- 〔3, 3-ビス (4-フル才ロフエニル)了クり πィル了ミノ 〕 フェ ン 酢酸メチルエステル 0. 98gを用いて、 上記 (1) と同様に反応し、 得られた粗製結晶を醉酸ェチル と n-へキサン混合溶媒から再 結晶して、 白色結晶の目的化合物を 0. 77g得た。 収率 81. 3%。 融点 195-197 •C (分解) 。  (4- [3,3-Bis (4-furofilophenyl) π-yl-amino] phenene acetic acid methyl ester 0.98 g was obtained by reacting in the same manner as in (1) above. The crude crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethyl ethyl sulphate and n-hexane to give 0.77 g of the target compound as white crystals. Yield 81.3%. Mp 195-197 • C (decomposed).
元素分析値 (C2 3H1 7F2N04 として） Elemental analysis (as C 2 3 H 1 7 F 2 N0 4)
計算値 （％) C ： 67. 48 H ： 4. 19 N ： 3. 42  Calculated value (%) C: 67.48 H: 4.19 N: 3.42
実则値 （％) C ： 67. 57 H ： 4. 33 N ： 3. 76  Actual value (%) C: 67.57 H: 4.33 N: 3.76
実施例 2 4- 〔4, 4-ビス (4-フルォ [1フ1ニル)-3-ブテバル 7ミノ 〕 安息香酸  Example 2 4- [4,4-bis (4-fluoro [1-furnyl] -3-buteval 7mino] benzoic acid
(1) 4- 〔4. 4-ビス（4-フル才 ahニル) -3-プテノィル了ミノ 〕 安息香酸； tチルエステル  (1) 4- [4. 4-bis (4-full-age ahnyl) -3-ptenolylamino] Benzoic acid; t-tyl ester
4. 4-ピス（4-フルォ11フ1ニル）-3-ブテン酸4. 58、 4 -アミ/ 安息香酸メチル 2. 6g、 N, N-ジメチルホルム了ミト' 45mlの混合液に、 氷水冷撹拌下、 シ 77ホスホン酸 チル 2. 9ml 及びトリェチル 7ミン 2. 5ml を順 次滴下した。 同温で 30分、 更に室温で 1時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢 酸ェチル で抽出した。 有機層を 10%塩酸、 水、 3¾炭酸水素ナトリウム、 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 0マトで揞製し、 黄色 油状の目的 fヒ合物を 6.6g得た。 収率 100 %。 4. 4-Pis (4-fluoro-11-funyl) -3-butenoic acid 4.58, 4-Amino / methyl benzoate 2.6 g, N, N-Dimethylform Ryomit '45 ml mixture, ice Under water cooling and stirring, 2.9 ml of styrene-77-phosphonate and 2.5 ml of triethyl 7-min were sequentially added dropwise. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and further at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with 10% hydrochloric acid, water, 3¾ sodium bicarbonate, and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was made with silica gel 6.6 g of the desired compound were obtained as an oil. Yield 100%.
(2) 4- 〔4, 4-ピス (4-フルォ ニル) -3-ブテバル了 〕 安息香酸  (2) 4- [4,4-pis (4-fluoronyl) -3-butebal] benzoic acid
4- 〔4.4-ビス（4_フルれフ ル )-3-プテバル了ミノ 〕 安息香酸 ルエステル 1.57gを用いて、 実施 例 1 (4) と同様に反応し、 粗製結晶を得た。 これを; (タノ-ル から再結晶し、 微黄色 結晶の目的化合物を 0.92g 得た。 収率 60.75K。 融点 236 で。  4- [4.4-Bis (4_furfurfur) -3-putevalomino] Using 1.57 g of benzoic acid ester, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (4) to obtain a crude crystal. This was recrystallized from (tanol) to obtain 0.92 g of the objective compound as pale yellow crystals. Yield: 60.75K, mp 236.
元素分析値 (CI 3H,7F2N03) Elemental analysis (C I 3H, 7 F 2 N0 3 )
計算値 （％) C : 70.22 H： 4.36 N： 3.56  Calculated value (%) C: 70.22 H: 4.36 N: 3.56
実则値 （％) C :70.05 H： 4.43 N： 3.54  Actual value (%) C: 70.05 H: 4.43 N: 3.54
実施例 3 4- 〔5.5-ビス（4-フルれフ ル)- 4-ベン ίバル了ミノ〕 安息香酸 Example 3 4- [5.5-bis (4-furfurfur) -4-benvalvalmino] benzoic acid
(1) 5, 5-ビス（4-フル フ 1ニル）-4-ペンテバ; リト'  (1) 5,5-bis (4-furfenyl) -4-penteva; lith '
5.5-ビス（4 ルォ ル) -4-ペンテン酸 1.0g、 塩化チォニル2.2«>1 の混合物を 50'Cで 3時間 反応した。 反応液にベンゼン 20mlを加え、 溶媒を留去し揭色油伏の目的化合物を l.Og 得た。 収率 94.4%。  A mixture of 1.0 g of 5.5-bis (4-roll) -4-pentenoic acid and 2.2% of thionyl chloride was reacted at 50'C for 3 hours. 20 ml of benzene was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off to obtain l.Og of the target compound having a pale yellow oily color. Yield 94.4%.
(2) 4- 〔5.5-ビス（4-フル才 πフ ル）-4-ペンテバル了ミノ〕 安息香酸メチ Iはステ'レ  (2) 4- [5.5-bis (4-full-age π-full) -4-penteval-mino] Methyl benzoate I
4 -アミ/ 安息香酸 ル 0.5g 、 トリ チル了ミン 0.7ml 、 ェチルエ-テル隠 混合溶液に、 室温撹 拌下 5.5-ビス（4-フルれフ ル）-4-ペンテ/イルク αリト' LOg の： Lチル ι-テル 4ml溶液を滴下した。 更に 2時間室温で反応した。 反応液に水を加え、 舴酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 10%塩酸、 水で順次洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残澄を シリカゲルカラムク π7トで锖製し、 淡黄色結晶を l.Og得た。 2-プ πバ ルから再結晶し、 白色結 晶の目的化合物を 0.9g得た。 収率 65.3%。 5.5-Bis (4-furfurfur) -4-pente / Irk α-Lit 'LOg in a mixed solution of 0.5 g of 4-amino / benzoic acid 0.5 g, 0.7 ml of tritylamine, and ethyl ether-terminated under stirring at room temperature A: A 4 ml solution of L-Cyl-I-Tel was added dropwise. Reaction was carried out at room temperature for another 2 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, 10% hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified with a silica gel column π 7 to obtain 1.Og of pale yellow crystals. The crystal was recrystallized from π-bar to give 0.9 g of the target compound as white crystals. Yield 65.3%.
(3) 4- 〔5, 5 -ビス (4-フル才 ニル) -4-ペンテノィル了ミノ〕 安息香酸  (3) 4- [5,5-bis (4-furnyl) -4-pentenylamino] benzoic acid
4- (5.5-ビス (4-フル才 αフ ル )-4-ペンテノィル了ミノ〕 安息香酸/チル xステル 0.5g を用いて、 実施 例 1 (4) と同様に反応し、 白色結晶の目的化合物 0.35g を得た。 収率 71.4%。 融点 237で。  4- (5.5-Bis (4-full-age α-full) -4-pentenyl-amino) Using 0.5 g of benzoic acid / chill xster, react in the same manner as in Example 1 (4) to obtain white crystals. 0.35 g of compound was obtained, yield 71.4%, mp 237.
元素分析値 (C24H1SF2N03 として） Elemental analysis value (as C 24 H 1S F 2 N03)
計算値 （％) C ： 70.75 H： 4.70 N： 3.44  Calculated value (%) C: 70.75 H: 4.70 N: 3.44
実则値 （％) C ： 70.71 H： 4.72 N： 3.53  Actual value (%) C: 70.71 H: 4.72 N: 3.53
実施例 4 4— CN'― 〔3.3-ビス（4-フル才 ohニル)了リル 〕 ウレイド〕 安息香酸 (1) 4- CN'一 〔3, 3 -ビス（4-フル才 a ニル）了リル 〕 ウレイト'〕 安息香酸 ルエステル Example 4 4-CN '-[3.3-bis (4-fulhyl) yl] ureide] benzoic acid (1) 4-CN'-one [3,3-bis (4-furanyl) yl] ureate '] benzoic acid ester
N-(4- メトキ'ンカルポ二ルフ^ Jl カルバモイルク αリド 1. 76g を酢酸ェチル 18mUこ溶かし、 氷水冷 it拌 下、 トリェチル了ミン 2. 06g 及び 3, 3-ビス（4-フルォ117 ル)了リル了ミン1. 688 の酢酸ェチル 17ml溶液を 順次加え、 室温に戻して 3時間攬拌した。 反応液に 3¾了ンモニ了水を加えて抽出した。 有機層を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 そしてシリカゲルカラム ク aマトで精製して淡黄色結晶を 2. g 得た。 収率 74. 5%。  Dissolve 1.76 g of N- (4-methoxyquinone carbonyl ^ Jl carbamoylk α-lide in 18 mU of ethyl acetate, and cool with ice water and it. 2.06 g of triethylamine and 3,3-bis (4-fluoro117 1) A solution of 1.688 in 17 ml of ethyl acetate was added successively, and the mixture was cooled to room temperature and stirred for 3 hours, and extracted with 3 ml of ammonia in the reaction mixture. The extract was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2. g of pale yellow crystals, yield 74.5%.
(2) 4- 〔Ν'― 〔3, 3-ビス（4 -フル才口フエニル)了リル 〕 ウレイト'〕 安息香酸  (2) 4- [Ν '-[3,3-bis (4-full phenyl) yl] ureate'] benzoic acid
4- (Ν'— 〔3. 3-ビス（4-フルオロフ ル）ァリル 〕 ウレ仆） 安息香酸メチルヱステル 1. 75g を用いて、 実施例 1 (4) と同様に反応し、 白色結晶の目的化合物 1. 25g を得た。 収率 74. 9 %。 融点 210 'C (分解） 。  4- (Ν '— [3. 3-Bis (4-fluorofuryl) aryl] urei) Using 1.75 g of methyl benzoate, react in the same manner as in Example 1 (4) to obtain the target compound as white crystals. 1. 25g was obtained. Yield 74.9%. Melting point 210'C (decomposition).
元素分析値 （C2 3Hi eF2N203として） Elemental analysis (as C 2 3 H ie F 2 N 2 0 3)
計算値 （％) C ： 67. 64 H ： 4. 44 N ： 6. 86  Calculated value (%) C: 67.64 H: 4.44 N: 6.86
実測値 （％) C ： 67. 72 H ： 4. 50 N ： 6. 78  Actual value (%) C: 67.72 H: 4.50 N: 6.78
実施例 5 4- 〔(3. 3-ジ hニルァリルォキシ)か 二ル了 〕 安息香酸 Example 5 4-[(3.3-dihenylaryloxy) or benzyl] benzoic acid
(1) 4- 〔（3. 3-ジフエニル了リル才キシ)カル 1":二ルァミノ 〕 安息香酸； fチルエステル  (1) 4-[(3.3-Diphenyl phenyl) carbal 1 ": diamino] benzoic acid; f-tyl ester
Ν-(4- トキシカルホ'ニルフ ル)カルバモイルク πリト '1. 3g を酢酸工チル 13ml に溶かし、 氷水冷 ¾拌下、 トリ工チル了ミン 1. 5g及び 3. 3-ジフ 1二/了リル了ルコ-ル 1. lg の酢酸 Iチル Uml 溶液を順次加え、 室温 にもどして 3時間攪拌した。 反応液は 3%了ンモニ了 水及び水で洗净後、 無水硫酸7グ本シ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去し、 そしてシリカゲルカラムク 0マトで精製して淡黄色結晶の目的化 合物 1. 2gを得た。 収率 62. 5%。 Dissolve 1.3 g of Ν- (4-Toxicarho'nylfur) carbamoylk π lith 'in 13 ml of chilled acetate and cool with ice-water cooling. A solution of 1.lg of I-yl acetate in Uml was sequentially added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction mixture was washed with 3% water and water, dried with 7 g of sulfuric anhydride, dried, evaporated to remove the solvent, and purified by silica gel column chromatography to obtain pale yellow crystals. 1.2 g of the compound was obtained. Yield 62.5%.
(2) 4- ((3, 3-ジフ ル了リル才キシ ) !ルボニル了ミ/ 〕 安息香酸  (2) 4-((3,3-difuryl)! Rubonyl /) Benzoic acid
4- 〔（3, 3-ジフ Xニル了リルォキシ）カルボ二ル了ミ / 〕 安息香酸メチ ステル 1. 2g をジメチルスルホキシド 12mlに 溶かし、 水冷攪拌下、 7K酸化^ゥム 0. 6gの水 6ml 溶液を加え、 室温に戻して 3時間 «拌した。 反応液に冷水 120ml を加え、 10%塩酸を加えて酸性にした後、 酸ェチ ル で抽出した。 有機層を水で洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した <： 結晶性残渣をシリカゲルカラムク トで堉製、 酢酸 1チル と n-へキサン混合溶媒から再結晶し、 白 色結晶の目的化合物 0. 8gを得た。 収率 72. 3%。 融点 190-192で （分解） 。 元素分析値 （C, 3H, ,N04 として） 計算値 （％) C :73.98 H： 5.13 N： 3.75 4- [(3,3-Diph Xnylyloxy) carbonyl] /] Dissolve 1.2 g of methyl benzoate in 12 ml of dimethyl sulfoxide, and stir with water-cooled stirring. The solution was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 hours. 120 ml of cold water was added to the reaction solution, and the mixture was acidified by adding 10% hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. <: The crystalline residue was purified by silica gel column chromatography, and recrystallized from a mixed solvent of 1-ethyl acetate and n-hexane. 0.8 g of the target compound was obtained as white crystals. Yield 72.3%. Melting point 190-192 (decomposed). Elemental analysis (C, 3 H,, as N0 4) Calculated value (%) C: 73.98 H: 5.13 N: 3.75
実測値 （％) C ： 73.72 H： 5.32 N： 3.84 Measured value (%) C: 73.72 H: 5.32 N: 3.84
実施例 5に準拠して、 次表に示す実施例 6 24の本発明化合物を合成した c 実 化合物名 融点 元素分析値 施 •C ( ):分子式 In accordance with Example 5, the compound of the present invention of Example 6 24 shown in the following table was synthesized. C Compound name Melting point Elemental analysis value ApplicationC (): molecular formula
例 上：計算値^) Example Above: Calculated value ^)
No 下：実则値 )  No Bottom: Actual value)
2-【（3, 3-ジフェニル了リル才 ）力) i:二ル了ミ ] 安 154- 2-【(3,3-diphenyl)) i)
6 息香酸 1566 benzoic acid 156
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
4- [[3.3-ビス（4-メチルフ 1ニル）了リル才キシ ] カル 175-4-[[3.3-bis (4-methylphenyl)]
7 ポニルアミ/] 安息香酸 176 7 Ponylami /] Benzoic acid 176
分解
Figure imgf000029_0002
Disassembly
Figure imgf000029_0002
4-[[3, 3-ビス (4-フル才 αフエニル)了リル才キン] カル 191- (C23Hl7F2N04) 4 - [[3, 3- bis (4-full old α phenyl) Ryo Lil old Kin] Cal 191- (C 23 H l7 F 2 N0 4)
8 ミノ] 安息香酸 192 C:67.48 H:4.19 Ν:3·42  8 mino] Benzoic acid 192 C: 67.48 H: 4.19 Ν: 3.42
分解 C:67.50 H:4.16 N:3.48 Decomposition C: 67.50 H: 4.16 N: 3.48
2- [[3.3-ビス（4-フル才 ニル）了リ;けキシ] カル 168- iJc 2-[[3.3-bis (4-full-year)); Calcium 168-iJc
9 ホ'ニルァミノ] 安息香酸 169 OO C M  9 Ho'nylinamino] Benzoic acid 169 OO C M
分解 ト «  Disassembly G «
ODC«→ ODOOO卜  ODC «→ ODOOO
3- [ [3, 3-ビス（4-フル才 二/り了リルォキシ] カル 205- 3-[[3,3-bis (4-full-year-old / riryloxy)] Cal 205-
10 ルアミ/] 安息香酸 206 2ZCC5 10 luami /] benzoic acid 206 2ZCC5
分解 . · to Disassembly
o o  o o
4-[[3, 3-ビス（4-ク ππフエニル)ァリル才キシ ] カル 207- 4-[[3,3-Bis (4-c ππphenyl) aryl] Calcium 207-
11 了 ] 安息香酸 209 oco cocoO c CC 分解 CCOOooc 11 benzoic acid 209 oco cocoO c CC decomposition CCOOooc
0 CO CMO LTト5D 0 CO CMO LT 5D
4- [ (3, 3- ル了リルォキン）カ时 ル了ミ / ] サリ 173-4- [(3, 3- 了 リ ル リ ル /) / Sari 173-
12 チル酸 17412 Citric acid 174
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0003
4- [ [3, 3-ビス（4-フル才 a ニル）了リルォキシ] M 154- 4-[[3,3-bis (4-year-old a-nil) ryloxy] M 154-
13 ルアミ/] サリチル酸 155 13 luami /] salicylic acid 155
分解  Disassembly
5- [[3.3-ビス（4-フル才ロフ ル)了リル才キシ] カル 167- (C"H17F2NC ) 5-[[3.3-bis (4-year-old rofir) ri-ru-shiki] Cal 167- (C "H 17 F 2 NC)
14 'ニル了ミノ] サリチル酸 168 C:64.94 H:4.03 N:3.29  14 'Nil Rino Mino] salicylic acid 168 C: 64.94 H: 4.03 N: 3.29
分解 C:64.95 H:4.07 N:3.32 Decomposition C: 64.95 H: 4.07 N: 3.32
N-(4づタンスル ミノフ1二!り力ルバミト *¾3.3- 157-N- (4 tansuru Minoff 12! Ribamit * バ 3.3- 157-
15 ビス（4-フルォ a7z ル）了リルヱステル 15815 Bis (4-fluor a7z)
Figure imgf000029_0004
Figure imgf000030_0001
実施例 2 5 4- 〔N- C 〔3. 3-ビス（4-フ; ニル)了リルォキシ〕 カル ル 〕 メチル了ミノ 〕 安息 香酸
Figure imgf000029_0004
Figure imgf000030_0001
Example 2 5 4- [N-C [3.3-bis (4-phenyl) yloxy] carbonyl] methylmethyl]] benzoic acid
(1) 4- CN- 〔 〔3. 3-ビス（4 -フルォ πフエニル)了リル才キシ〕 カル 'レ 〕 -N-メチル了ミノ 〕 安息香酸メチルェ ステル  (1) 4-CN- [[3.3-bis (4-fluoro phenyl) thiol] carb '-]-N-methylamino] Methyl benzoate
4- C 〔3, 3-ビス（4-フルオロフ ル）了リルォキシ〕 ニル了ミノ〕 安息香酸；1チル 1ステル 2. 0gのジメチ Λ ル ム了ミト' 20ml溶液に、 氷水冷 «拌下、 60%水素化ナトリウム 0. 23gを添加した。 10分間 11拌 後、 ヨウ化メチル l. Og を滴下した。 更に氷水冷下、 90分間攙拌した。 反応液を氷水に 注ぎ鲊酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄後、 無水硫酸 7グ本シゥムで乾燥し、 溶媒を留去して淡黄色結晶を 2. lg得た。 これをエタ ルから再結晶し、 白色結晶の 目的化合物を 1. 7g得た。 収率 82. 5%。 融点 108 eC。 4-C [3,3-bis (4-fluorofuryl) yloxy] nylmino] Benzoic acid; 1 chilled 1 sterol 2.0 g of dimethyl methyl mitito 'in 20 ml solution was cooled with ice water and stirred. 0.23 g of 60% sodium hydride was added. After 10 minutes of stirring for 11 minutes, methyl iodide l. Og was added dropwise. The mixture was further stirred for 90 minutes under ice water cooling. Reaction solution in ice water Poured and extracted with ethyl ester. The organic layer was washed with brine, dried over 7 g of sulfuric anhydride, and the solvent was distilled off to obtain 2.lg of pale yellow crystals. This was recrystallized from ethanol to obtain 1.7 g of the target compound as white crystals. Yield 82.5%. Melting point 108 e C.
(2) 4- CN- 〔 〔3, 3-ビス (4-フル才ロフ ル)了リル才キン〕 尉ヒル 〕 -N チル了ミ / 〕 安息香酸 (2) 4-CN- ([3,3-bis (4-full-year-old) リ ル キ ン ヒ ル〕 尉 ヒ ル-)] -N 了-了 /) Benzoic acid
4- (N- C 〔3. 3 -ビス（4-フル才ロフ zニル)了リル才キシ〕 カル ル 〕 -N チル了ミゾ 〕 安息香酸; (チルエステ ル1. 638を実施例5 (2) と同様に反応し、 白色結晶の目的 {匕合物を 1. 2g得た。 収率4- (N-C [3.3 - bis (4-full old Mikhailov z sulfonyl) Ryo Lil old carboxymethyl] Cal le] -N chill Ryo groove] benzoic acid; (Chiruesute Le 1.63 8 Example 5 ( The reaction was carried out in the same manner as in 2) to obtain 1.2 g of the target compound as white crystals.
76. 4%。融点 179-181 'C。 76. 4%. 179-181 'C.
元素分析値 (C"H, N04 として） Elemental analysis (C "as H, N0 4)
計算値 （％) C : 68. 08 H ： 4. 52 N ： 3. 31  Calculated value (%) C: 68.08 H: 4.52 N: 3.31
実则値（％) C ： 68· 14 H ： 4. 67 N ： 3. 29  Actual value (%) C: 68 · 14 H: 4.67 N: 3.29
実施例 2 6 4- 〔 〔3. 3-ビス（4-フル才 αフエニル)了りル才キシ〕 カルボ二ル了ミ /〕 ベンズ了ミド Example 2 6 4-[[3. 3-bis (4-full-age α-phenyl) -complete] -Carbonyl- /
4- 〔 〔3. 3-ビス (4-フルォ nhニル)了リル才キン〕 カル ル了ミノ〕 安息香酸 5. 0g、 ベンゼン 50ml、 蓚酸 ク 0リト' 1. 6ml の混合物を、 5時間加熱還流した。 反応液を水冷し、 攬拌下了ンモニ了ガス を導入後水を加え、 析出した結晶を i 取した。 これを：/リカゲルカラムク αマ卜で精製し、 微 黄色結晶 3. 8gを得た。 (タ/ -ルから再結晶し、 微黄色結晶の目的化合物 3. 4gを得た。 収率 68. 0%。 融点 219-220 'C。  4- [[3. 3-bis (4-fluoro-nhnyl) yl]] karumino] A mixture of 5.0 g of benzoic acid, 50 ml of benzene, and 0.1 ml of oxalic acid is heated for 5 hours. Refluxed. The reaction solution was cooled with water, and after the mixture was stirred, water was added, and water was added, and the precipitated crystals were collected. This was purified by a: / Ricagel column chromatography to obtain 3.8 g of slightly yellow crystals. (Recrystallized from tar / yl to give 3.4 g of the target compound as pale yellow crystals. Yield: 68.0%. Melting point: 219-220'C.
元素分析値（C2 3H , aF2N203として） Elemental analysis (as C 2 3 H, a F 2 N 2 0 3)
計算値（％) C ： 67. 64 H ： 4. 44 N ： 6. 86  Calculated value (%) C: 67.64 H: 4.44 N: 6.86
実赚 ( ） C ： 67. 67 H ： 4. 46 N ： 6. 89  Execution () C: 67.67 H: 4.46 N: 6.89
実施例 2 7 N-ェチル - 4- 〔 〔3. 3-ビス (4-フルォ a ニル)了リル才キシ〕 尉ヒルアミ/〕 ペンズ了ミト' Example 2 7 N-Ethyl-4-[[3.3-Bis (4-fluoranil)]
4- 〔 〔（3, 3-ビス（4-フルれフ ル)了リル才キン 〕 力 Μ·二ル了ミ /〕 安息香酸 1. 96g 、 トェチ 'レ- 3-(3 -ジ ル了ミバ aビル）か ジイミ! ; '塩酸塩〖. 38g 、 卜 tト 'πキ'バン、/トリ了ゾ-ル 1. 10g 、 ェチル了ミン塩酸塩 0. 59 及び 1^-ジ;<チル ルム了ミト'201111の混合物に、 室温攪拌下トリ 1チル了ミン 2. 42g を加え、 50'Cで 2時簡攪拌した。 反応液を室温に冷やし、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して淡黄色結晶を 2. 0g得た。 これをシリカゲルカラムク 07卜で精製し、 淡黄色結晶を 1. 91g を得た。 酢酸ェチル と n-へキサンの混合溶媒から再結晶し、 微黄色結晶の目的化合物を 1. 4g得た。 収率 66. 7%。 融点 194-196 。 元素分折値 （C"H22P2N203) 4-[[(3,3-bis (4-furfuryl) thiol]] Power 力 · 2 力 / Μ Benzoic acid 1.96 g, Toetchi-le-3- (3-ziryl Miba a building) or Jiimi;! '. hydrochloride 〖38 g, Bok t preparative' [pi key 'van, / tri Ryozo - le 1. 10 g, Echiru Ryo Min hydrochloride 0.59 and 1 ^ - di; <chill To the mixture of Rum Ryo Mito '201111 was added 2.42 g of tri-l-chiramine under stirring at room temperature and stirred for 2 hours at 50' C. The reaction solution was cooled to room temperature, added with water and extracted with ethyl acetate. The layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 2.0 g of pale yellow crystals, which were purified by a silica gel column 07 to obtain 1.91 g of pale yellow crystals. Recrystallization from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane gave 1.4 g of the target compound as pale yellow crystals, yield 66.7%, melting point 194-196. Element analysis value (C "H 22 P 2 N 2 0 3 )
計算値 (%) C ： 68.80 H： 5.08 N： 6.42  Calculated value (%) C: 68.80 H: 5.08 N: 6.42
実測値 （ ） C ： 68.74 H： 5.23 N： 6.54  Measured value () C: 68.74 H: 5.23 N: 6.54
実施例 28 N-(2 - 1：ト 'αキシ工チル) -4- ( (3.3-ビス (4-フル才 πフエニル)了リル才キシ〕 力ルポニル了ミノ 〕 ペンズ了ミド Example 28 N- (2-1: to 'α-xyl thiol) -4-((3.3-bis (4-full-age π-phenyl) -to-yl-to-xyl] -Ryponyl-to-mino-) Penz-to-mid
4- 〔 〔（3, 3-ビス（4-フル才 αフ！:ニル)了リル才キシ 〕 力ルポニル了ミノ〕 安息香酸 1.5g、 卜ェチル _3_(3-ジ «チル了ミノブ αビル)かけ:ジィミト'塩酸塩 1.05g、 1-ヒド flキシ ゾトリアゾ-ル 0.84g、 2-7ミノヱタノ-ル 0.34g 及び Ν,Ν-ジ (チルホルム了ミト' 15mlの混合物を 50'Cで 1時間視拌した。 反応液を室温に冷や し、 水を加え^酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を留去して淡黄色桔晶を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトで揞製し、 白色結晶 を 1.55g 得た。 これを齚酸ェチル から再結晶し、 白色結晶の目的化合物を 1.2g得た。 収率 72.3%。 融点 189-190 'C。  4- [[(3,3-bis (4-full-α !!: nil) リ ル キ シ キ シ 力 力 力 力 力 力 力 力) benzoic acid 1.5 g, tolethyl _3_ (3-di チ ル チ ル 了 了 ノ ブ ビ ル ビ ル) Multiplier: Dimit 'hydrochloride 1.05 g, 1-hydrfl xyzotriazole 0.84 g, 2-7 minopanol 0.34 g and Ν, Ν-di (tilform Ryomito 15 ml mixture at 50'C for 1 hour The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a pale yellow crystal. This was purified by silica gel column chromatography to give 1.55 g of white crystals, which were recrystallized from ethyl acetate to obtain 1.2 g of the target compound as white crystals, yield 72.3%, melting point 189-190 '. C.
元素分析値 （C2SH22F2N204) Elemental analysis (C 2S H 22 F 2 N 2 0 4)
計算値 （％) C : 66.37 H： 4.90 N： 6.19  Calculated value (%) C: 66.37 H: 4.90 N: 6.19
実则値 （％) C ： 66.33 H： 4.98 N： 6.31  Actual value (%) C: 66.33 H: 4.98 N: 6.31
実施例 29 4- 〔（3,3- · ル了リル才キシ）カルポニル了ミ / 〕 安息香酸 2- チル了ミ ェチルヱステル 塩酸塩 Example 29 4-[(3,3-Rilyloxy) carbonyl] /] Benzoic acid 2-Tylylmethylester hydrochloride
4- 〔 ^-ジフ ルァリルォキ^カ时 ル了ミノ 〕 安息香酸 0.48g、 1 -ェチル - 3-(3-ジメチル了ミノブ αビル ：)カル ジイミド 0.49g、 1-ヒト 'αキシベンゾトリ了ゾ-ル 0.39g、 2-ジェチル了ミノエタ/-' Η)· 45g 及ひ Ν·Ν- ルム了ミト' 5ml の混合物を、 50°C 1時間 «拌した。 反応液を室温に冷やし、 水を加え 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水で洗净後、 無水硫酸 ネンゥムで乾燥し、 溶媒を留 去して黄色油状物 0.59g を得た。 これをンリカゲルカラムク トで锖製し、 微黄色油状物を 0.47g 得た。 ェ夕ノ -ル 10ml に溶かし、 20¾塩酸 (エタ/-'レ溶液） 0.35mlを加え、 溶媒 を留去した。 エタ/ -ル と^ルェ-テル混合溶媒から再結晶し、 淡黄色結晶の目的化合物 0.4gを得た。 収率 78.49。 融点 163-165 'C。  4- [^ -difluoroalkyl] benzoic acid 0.48 g, 1-ethyl-3-(3-dimethylminov α-bil :) cardiimide 0.49 g, 1-human 'α-xybenzotriol A mixture of 0.39 g, 45 g of 2-Jetyl-mino-eta /-') · and 5 ml of Ν-Ν-lum-Rumito ミ was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction solution was cooled to room temperature, added with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 0.59 g of a yellow oil. This was purified using a Norica gel column to obtain 0.47 g of a slightly yellow oily substance. The residue was dissolved in 10 ml of ethanol, 0.35 ml of 20¾ hydrochloric acid (ethanol /-'solution) was added, and the solvent was distilled off. The crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethanol / ether and ^ ether to obtain 0.4 g of the target compound as pale yellow crystals. Yield 78.49. Mp 163-165 'C.
元素分析値 (C29H32N204* HC1 · 1/2Η20として) Elemental analysis (as C 29 H 32 N 2 0 4 * HC1 · 1 / 2Η 2 0)
計算値 （％) C ： 67.24 Η： 6.62 Ν： 5.41  Calculated value (%) C: 67.24 Η: 6.62 Ν: 5.41
実測値 （％) C ： 67.13 Η： 6.48 Ν： 5.59 実施例 3 0 4- 〔 〔3. 3-ビス (4-フル才 a ニル)了リル才キシ〕 腐ニル了ミ 安息香酸 2- (ジ ιチル了ミ ノ）ェチル Iステル塩酸塩 Measured value (%) C: 67.13 Η: 6.48 5 .: 5.59 Example 30 4- [[3. 3-Bis (4-furyl-a-nil) -l-l-l-l-l-x-l]]-n-r-l-l-mi-benzoic acid 2- (di-l-lyl-l-amino) ethyl Ister hydrochloride
4- 〔 〔3. 3-ビス（4-フルォ ニル）了リル才キシ〕 カルボニル了 〕 安息香酸を用いて、 実施例 2 9 と同様に反応し、 白色結晶の目的化合物を得た。 融点 161-162 'C (分解） 。 元素分析値 (C2 9H3。F2N20 HC1 として） 4-[[3. 3-Bis (4-fluoroyl) yl] carbonyl] The reaction was carried out in the same manner as in Example 29 using benzoic acid to obtain the target compound as white crystals. Melting point 161-162 'C (decomposition). Elemental analysis (as C 2 9 H 3 .F 2 N 2 0 HC1)
計算値 （％) C : 63. 91 H： 5. 73 N： 5. 14  Calculated value (%) C: 63.91 H: 5.73 N: 5.14
実測値 （％) C ： 63. 81 H ： 5.79 N ： 5. 17  Measured value (%) C: 63.81 H: 5.79 N: 5.17
実施例 3 1 (E)-4- 〔 〔3-(4-フルォ α7^;Ι -2-プテニルォキシ〕 カルボニ；レ了ミハ 安息香酸 Example 3 1 (E) -4-[[3- (4-Fluoroα7 ^; Ι-2-ptenyloxy) carbonyl]; Ryomiha benzoic acid
( 1 ) (E) -3- (4-フル才 aフ：ニル） -2-ブテン酸メチルエステル  (1) (E) -3- (4-full-a-f: nil) -2-butenoic acid methyl ester
4-フルォ σ了セトフ ン 5. 5g を用いて、 参考例 2 (1) と同様に反応し、 褐色油状物 10. 0 g を得た。 これをシリカゲルカラムク aマトで精製し、 黄色油状物を 6. 4g得た。 n-へキサンから結 晶化し、 白色結晶の目的化合物を 4.8g得た。 収率 62. 0%。 融点 32-34 て。  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 2 (1) using 5.5 g of 4-fluoro sigma-setofon to obtain 10.0 g of a brown oily substance. This was purified by silica gel column chromatography to obtain 6.4 g of a yellow oily substance. Crystallization from n-hexane gave 4.8 g of the target compound as white crystals. Yield 62.0%. Melting point 32-34.
(2) (E) - 3- (4-フル才ロフエニル) -2 -ブテン- 1 -才-ル  (2) (E)-3- (4-year-old rophenyl) -2-butene-1 -year-old
(E)-3- (4-フルォ 0フ ル )-2-ブテン酸メチ 1はス ίル 2.7g を用いて、 参考例 1 (3) と同様に反 応し、 無色油状の目的化合物を 2. 3g得た。 収率 98.7%。  Methyl (E) -3- (4-fluoro-0) -2-butenoate 1 was reacted in the same manner as in Reference Example 1 (3) using 2.7 g of the compound to give the target compound as a colorless oil. 2.3 g was obtained. Yield 98.7%.
(3) (E)-4- 〔 〔3- (4-フルォ πフヱ二/ 1 -2づテニル才キシ〕 カル tヒル了 〕 安息香酸  (3) (E) -4- [[3- (4-fluoro π-phenyl / 2-1-2)
(E)- 3-(4-フルォ ニル) -2づテン- 1-ォ-ル l. 6gを用いて、 実施例 5と同様に反応し、 白 色結晶の目的化合物を 2. 3g得た。 収率 74. 0%。 融点 198-200 "C (分解） 。 元素分析値 （Cl eHi eFN04として） Using 6 g of (E) -3- (4-fluorenyl) -2-ethyl-1-ol l., The reaction was carried out in the same manner as in Example 5 to obtain 2.3 g of the target compound as white crystals. . Yield 74.0%. Mp 198-200 "C (decomposition). Elemental analysis (as C le H ie FN0 4)
計算値 (%) C ： 65. 65 H ： 4. 90 N ： 4. 25  Calculated value (%) C: 65.65 H: 4.90 N: 4.25
実測値 (% C ： 65. 89 H ： 5. 05 N ： 4. 54  Measured value (% C: 65.89 H: 5.05 N: 4.54
H' -N R (DMSO-d.) δ 2. 11 (3Η. s). 4.84 (2H, d. J=7. 2Hz), 5. 95 (1H. t, H '-NR (DMSO-d.) Δ 2.11 (3Η.s) .4.84 (2H, d.J = 7.2 Hz), 5.95 (1H.t,
J=7.2Hz), 7. 17 (2H. t, J=9.0Hz). 7. 50 (2H. dd. J=9.0. 5.7Hz). 7. 58 C2H. d. J=8. 7Hz), 7. 87 (2H. d. J=8.7Hz). 10.08 (1H, s). 12. 4-12. 9 (1H, br) 実施例 3 2 A (Z. E) - 4 - 〔 （3-(4-フル才 nフエニル) -3-フ iニル了リル才キシ 〕 尉ヒル了ミ/〕 安息香 酸  J = 7.2Hz), 7.17 (2H.t, J = 9.0Hz) .7.50 (2H.dd.J = 9.0.5.7Hz) .7.58 C2H.d.J = 8.7Hz), 7.87 (2H.d.J = 8.7Hz). 10.08 (1H, s). 12.4-12. 9 (1H, br) Example 3 2 A (Z.E)-4-[(3- (4-full n-phenyl) -3-phenyl
(1) (Ζ. Ε)-3-(4-フルォ ahニル)桂皮酸メチルエス ίιレ 4-7;は αペンゾ h〃6.0g を用いて、 参考例 2(1) と同様に反応し、 指色油状物 10.7 g を得た。 これをシリカゲルカラムク Bマトで精製し、 淡褐色油状の目的化合物を 3.9g得た。 収率 50.6%。 (1) (Ζ.Ε) -3- (4-Fluoro ahnyl) methyl cinnamate 4-7; was reacted in the same manner as in Reference Example 2 (1) using 6.0 g of α-benzo to give 10.7 g of a finger-colored oil. This was purified by silica gel column chromatography to obtain 3.9 g of the target compound as a pale brown oil. Yield 50.6%.
(2) (Z. E)-3- (4-フル才 αフ Iニル）シンナミル了ルコ-ル  (2) (Z.E) -3- (4-full-year α-Finyl) cinnamyl
(Ζ,Ε)-3 -（4-フル才 O ニル)桂皮酸メチルエステル 3, 9gを用いて、 参考例 1 (3) と同様に反 応し、 淡黄色油伏の目的化合物を 2.9g得た。 収率 83.3%。  Using (Ζ, Ε) -3- (4-full-aged onyl) cinnamic acid methyl ester (3.9 g), the same reaction as in Reference Example 1 (3) was carried out, and 2.9 g of the target compound was obtained in pale yellow oily oil. Obtained. Yield 83.3%.
(3) (Z, E)-4- C 〔3- (4-フル才 αフ ル )-3-フ ル了リル才キシ 〕 か ニル了ミノ〕 安息香酸  (3) (Z, E) -4-C [3- (4-full-year α-full) -3-full-year-old or n-yl-mino] benzoic acid
(Ζ.Ε)-3-(4-7ル才 αフ ル)シンナミル了ルコ-ル 1.5gを用いて、 実施例 5と同様に反応し、 白 色結晶の目的化合物を 1.8g得た。 収率 69.8%。 融点 181-182 'C (分解） 。 元素分析値 （C23H18FN04として） Using 1.5 g of (-3-.Ε) -3- (4-7-year-old α-full) cinnamyl alcohol, the reaction was carried out in the same manner as in Example 5 to obtain 1.8 g of the target compound as white crystals. Yield 69.8%. Melting point 181-182'C (decomposition). Elemental analysis (as C 23 H 18 FN0 4)
計算値 （％) C : 70.58 H： 4.64 N： 3.58  Calculated value (%) C: 70.58 H: 4.64 N: 3.58
実測値 （％) C ： 70.49 H： 4.71 N： 3.65  Measured value (%) C: 70.49 H: 4.71 N: 3.65
実施例 32 B (Z)-4- C (3-(4-フル才ロフ ル) - 3-フ ル了りル才キン 〕 力 ヒルアミ/〕 安息香酸Example 32 B (Z) -4-C (3- (4-full-year-old)-3-full-year-old) Hiramimi /] Benzoic acid
(1) (Z)-3-(4-フル才 o こル)桂皮酸メチルエステル (1) (Z) -3- (4-full-year-old) cinnamic acid methyl ester
実施例 32 A(l) と同様の反応により得た褐色油状物 11.4g をシリカゲルカラムク αマ Kri -へキサン:齚酸ェチル =98 :2) で分離し、 先に溶出した単一化合物を無色油状物として 1.5g得た。 n-へキサンから結晶化し、 白色結晶の目的化合物を 1.3g得た。 収率 16.9 %0 融点 72-74 'C。 Example 32 11.4 g of a brown oil obtained by the same reaction as in A (l) was separated by silica gel column chromatography (α Kri-hexane: ethyl ester = 98: 2), and the single compound eluted earlier was separated. 1.5 g was obtained as a colorless oil. Crystallization from n-hexane gave 1.3 g of the target compound as white crystals. Yield 16.9% 0 mp 72-74 'C.
Hに薩 (CD30D) δ : 1.11 (3Η. t. J=7.2Hz). 4.03 (2H. q. J=7.2Hz). 6.37 H to Sat (CD 3 0D) δ: 1.11 (3Η.t.J = 7.2Hz) .4.03 (2H.q.J = 7.2Hz). 6.37
(1H. s). 7.11 (2H, t. J=9.0Hz). 7.18 (2H, dd, J=8.7, 5.4Hz). 7.26-7.40 (5H, m)  (1H.s) .7.11 (2H, t.J = 9.0Hz). 7.18 (2H, dd, J = 8.7, 5.4Hz) .7.26-7.40 (5H, m)
(2) (Z) -3- (4-フルォ a? ル）シンナミル了ルコ-ル  (2) (Z) -3- (4-fluorene)
(Z)-3- (4-フルォ Dフ ル)桂皮酸； (チ;はステル 1.3g を用いて、 参考例 1 (3) と同様に反応 し、 無色油伏の目的化合物を l.lg得た。 収率 94.8%。  (Z) -3- (4-Fluoro-D-furn) cinnamic acid; (h) reacts in the same manner as in Reference Example 1 (3) using 1.3 g of steal to give the target compound as a colorless oil. The yield was 94.8%.
(3) (Z)-4- C 〔3- (4 -フル才 CJ7 - 3 - 7ェニルァリル才キシ 〕 カルボニルアミ/〕 安息香酸  (3) (Z) -4-C [3- (4-full-age CJ7-3-7-enylaryl)] carbonylami // benzoic acid
(Z)-3-(4-フルォ nフ ル)シンナミル了ルコ-ル l.lgを用いて、 実施例 5と同様に反応し、 白色 結晶の目的化合物を 1.4g得た。 収率 76.0%。 融点 200-201 （分解） 。  The same reaction as in Example 5 was carried out using (Z) -3- (4-fluoro n-full) cinnamyl alcohol l.lg to obtain 1.4 g of the target compound as white crystals. Yield 76.0%. Melting point 200-201 (decomposition).
元素分析値 （C H^FNO*として） 計算値 （¾ C : 70.58 H： 4.64 N： 3.58 Elemental analysis value (as CH ^ FNO *) Calculated value (¾ C: 70.58 H: 4.64 N: 3.58
実则値 （％) C ： 70.18 H： 4.45 N： 3.51  Actual value (%) C: 70.18 H: 4.45 N: 3.51
実施例 32 C (E)-4- 〔 〔3- (4-フルォ nW) -3-フ ル了リル才キシ 〕 カルボニルアミ/〕 安息香酸Example 32 C (E) -4-[[3- (4-Fluoro-nW) -3-furyloxy] carbonylamido /] benzoic acid
(1) (E) -3- (4-フルォ ニル)桂皮酸メチルエステル (1) (E) -3- (4-Fluoronyl) cinnamic acid methyl ester
実施例 3 2 BCD の褐色油状物 11.4g をシリカゲ Aカラムク α7ト（η-Λキサン:酢酸 Iチル =98:2) で分離し、 実施例 32 B 1) の化合物の後から溶出してきた単一の無色油伏の目 的化合物物を 0.6g得た。 収率 7.8 %。  Example 3 11.4 g of a brown oily substance of BCD was separated by silica gel A column α7 (η-dioxane: I-yl acetate = 98: 2), and a single substance eluted after the compound of Example 32 B 1) 0.6 g of one colorless oily target compound was obtained. Yield 7.8%.
H'- MR (CDaOD) δ 1.06 (3Η. t, J=7. lHz), 3.99 (2H. q. J=7.1Hz). 6.35  H'- MR (CDaOD) δ 1.06 (3Η.t, J = 7.lHz), 3.99 (2H.q.J = 7.1Hz) .6.35
(1H. s).7.07(2H, t, J=8.7Hz). 7.15 (2H. m). 7.32 (2H, dd. J=8.7Hz). 7.38 (3H. m)  (1H.s) .7.07 (2H, t, J = 8.7Hz). 7.15 (2H.m). 7.32 (2H, dd.J = 8.7Hz). 7.38 (3H.m)
(2) (E)-3-(4-フル才 uフ ル）シンナミル了ルコ-ル  (2) (E) -3- (4-year-old u-full) Cinnamir
(E)-3-(4-フルォ (Π^ル)桂皮酸メチル Iステル 0.6g を用いて、 参考例 1 (3) と同様に反応 し、 無色油状の目的化合物を 0.52g得た。 収率 97.1%。  The same reaction as in Reference Example 1 (3) was carried out using 0.6 g of methyl (E) -3- (4-fluoro (peryl) cinnamate I) to obtain 0.52 g of the target compound as a colorless oil. The rate is 97.1%.
(3) (E)-4- 〔 〔3-(4-フル才 a 二/レ) ニル了リル才キシ 〕 カル t:二/レア 〕 安息香酸  (3) (E) -4-[[3- (4-full-a-two / re) -nil-yl-l-yi-xi] cal t: two / rare] benzoic acid
(E)-3- (4-フル才 0フ ル)シンナミル了ルコ-ル 0.52g を用いて、 実施例 5と同様に反応し、 白 色結晶の目的化合物を 0.7g得た。 収率 78.5%。 融点 164-166 'C (分解） 。 元素分析値 （C2SH,8FN04) Using 0.52 g of (E) -3- (4-full-year-old) cinnamyl alcohol, the reaction was carried out in the same manner as in Example 5 to obtain 0.7 g of the target compound as white crystals. Yield 78.5%. 164-166 'C (dec). Elemental analysis (C 2S H, 8 FN0 4 )
計算値 （％) C ： 70.58 H： 4.64 N： 3.58  Calculated value (%) C: 70.58 H: 4.64 N: 3.58
実则値 （％) C ： 70.58 H： 4.62 N： 3.59  Actual value (%) C: 70.58 H: 4.62 N: 3.59
実施例 33 A (Z)-4- 〔 〔3-シク aへキシル -3-(4-フルォ oフ ル)了リル才キン〕 尉 ル了ミハ 安息香 酸 Example 33 A (Z) -4-[[3-cyclohexyl-3- (4-fluoro)]
(1) (Z)-3-シクロへキンル- 3-(4-フル才 a 二, アクリル酸工チルエステル  (1) (Z) -3-cyclohexyl-3- (4-full-a
シク aへキシル -4-フル才 a 二ルケトン 0.8g を用いて、 参考例 1 (1) (2)と同様に反応し、 褐色 油状物 l.lgを得た。 これをシリカゲルカラムク
Figure imgf000035_0001
:酢酸ヱチル =20:1) で分離し、 後か ら溶出してきた単一の無色油状物を得た。 そしてこれを ri-へキサンから結晶化して目 的化合物を 0.52g 得た。 収率 48.6%。 融点 35-37 eC。 Reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (1) and (2) using 0.8 g of cyc a-hexyl-4-full-age a diketone to obtain a brown oil l.lg. This is a silica gel column
Figure imgf000035_0001
: Dimethyl acetate = 20: 1) to obtain a single colorless oily substance eluted later. This was crystallized from ri-hexane to obtain 0.52 g of the target compound. Yield 48.6%. Melting point 35-37 e C.
(2) (Z) -3-シク πへキ； /ル- 3-(4-フル才 0フ ル）了リル了ルコ-ル  (2) (Z) -3-square π; / ru-3- (4-year-old 0 full)
(Z)-3-シク πへキンル- 3- (4-フル才 a ニル）アクリル酸ェチ'はステル 0.52gを用いて、 参考例 1 (3) と 同様に反応し、 無色油状の目的化合物を 0.44g得た。 収率 100 %。 (Z) -3-cyclo π-hexyl-3- (4-furanyl) acrylate was prepared using 0.52 g of stell, as in Reference Example 1 (3). The same reaction was carried out to obtain 0.44 g of the target compound as a colorless oil. Yield 100%.
(3) (Z)-4- ( 〔3-シク αへキンル- 3-(4-フル才 0フ ル） 7リルォキシ〕 カルボニル了ミノ〕 安息香酸 (3) (Z) -4- ([3-cyclohexyl-3- (4-full age 0 full) 7-lyloxy] carbonyl-amino] benzoic acid
(Ζ)-3-'ンク αΛキシル -3-(4-フルォ tniD了リル了ル: I-ル 0.44gを用いて、 実施例 5と同様に反 応し、 白色結晶の目的化合物を 0.53g得た。 収率 71.5%。 融点 189-191 'C ( 分解） 。  (Ζ) -3-'Link α-Pexyl-3- (4-fluorotniD): Reacted in the same manner as in Example 5 using 0.44 g of I-le, 0.53 g of the target compound as white crystals Yield 71.5%, mp 189-191 'C (decomposition).
元素分析値 （C23H24FN04として） Elemental analysis (as C 23 H 24 FN0 4)
計算値 （％) C : 69.51 H： 6.09 N： 3.52  Calculated value (%) C: 69.51 H: 6.09 N: 3.52
実測値 （％) C ： 69.49 H： 6.12 N： 3.66  Measured value (%) C: 69.49 H: 6.12 N: 3.66
H'-N R (DMSO-d.) δ 0.95-1.35 (5Η. πι). 1.50-1.90 (5Η, m). 2.10-2.40 H'-N R (DMSO-d.) Δ 0.95-1.35 (5Η.πι). 1.50-1.90 (5Η, m). 2.10-2.40
(1H. m). 4.39 (2H. d, J=6.9Hz). 5.63 (1H, t, J=6.9Hz). 7.05-7.30 (4H, m). 7.54 (2H, d,  (1H.m). 4.39 (2H.d, J = 6.9Hz). 5.63 (1H, t, J = 6.9Hz) .7.05-7.30 (4H, m) .7.54 (2H, d,
J=8.7Hz). 7.85 (2H, d. J=8.7Hz). 10.03 (1H, s), 12.2-13.0 (1H, br)  J = 8.7Hz). 7.85 (2H, d.J = 8.7Hz). 10.03 (1H, s), 12.2-13.0 (1H, br)
実施例 33 B (E)- 4- 〔 〔3-シク oへキシル -3- (4-フルォ o ニル)了リル才キン〕 か ルァミノ〕 安息香 酸 Example 33 B (E) -4- 4-[[3-cyclohexyl-3- (4-fluoroyl) yl] or lumino] benzoic acid
(1) (B) -3-シク πへキシル -3- (4-フルォ Π7 ル）了クリル酸: Lチル: Lステル  (1) (B) -3-cyclo π-hexyl-3- (4-fluoro-7) -acrylic acid: L-chill: L-ster
シクロへキシル -4-フルォ ah二ルケトン 5.6g を用いて、 参考例 1 (1)(2)と同様に反応し、 褐色 油状物を 10. Og 得た。 これをシリカゲルカラムク a? Kri-へキサン:酢酸ェチル =20:1) で分離し、 先 に溶出してきた単一の無色油状の目的化合物を 0.76g得た。 収率 U.9%。  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (1) (2) using 5.6 g of cyclohexyl-4-fluoro ah diketone to obtain 10. Og of a brown oil. This was separated by silica gel column chromatography a? Kri-hexane: ethyl acetate = 20: 1) to obtain 0.76 g of a single colorless oily target compound eluted earlier. Yield U.9%.
(2) (E) -3-シク ΠΛキンル- 3- (4-フルォ αフ ル）7リル了 -ル  (2) (E) -3-synkin-3- (4-fluoro α-full) 7
(E)-3-シク πへキシル -3-(4 -フル才 a ニル)アクリル酸ェチルエステル 0.76gを用いて、 参考例 1 (3) と 同様に反応し、 無色油状の目的化合物を 0.64g得た。 収率 100 。  (E) -3-cycle π-hexyl-3- (4-fursylanyl) acrylic acid ethyl ester 0.76 g, reacted in the same manner as in Reference Example 1 (3), and 0.64 g of the target compound was obtained as a colorless oil. Obtained. Yield 100.
(3) (E)-4- ( (3 -シク πへキシル -3-(4-フル才 a ニル)了リル才キン〕 尉ヒル 7ミノ〕 安息香酸  (3) (E) -4- ((3-six π-hexyl-3- (4-full-a-nil))
(E)-3-シク aへキシル -3-(4-フルォ a7 ル)了リル了ル： I-ル 0.64g を用いて、 実施例 5と同様に反 応し、 白色結晶の目的化合物を 0.79g得た。 収率 73.2%。 融点 176-178 'C ( 分解） 。  (E) -3-Cyc-hexyl-3- (4-fluoroa7-yl) -terminated: 0.64 g of I-yl was reacted in the same manner as in Example 5 to give the target compound as white crystals. 0.79 g was obtained. Yield 73.2%. Melting point 176-178 'C (decomposition).
元素分析値 （C23H2<FN04) Elemental analysis (C 23 H 2 <FN0 4 )
計箅値 （％) C： 69.51 H： 6.09 N： 3.52 実測値 （％) C ： 69.57 H： 6.13 N： 3.66 Total value (%) C: 69.51 H: 6.09 N: 3.52 Measured value (%) C: 69.57 H: 6.13 N: 3.66
H' -画 (DMSO-de) δ 0.90-1.50 (5Η. m), 1.50-1.80 (5H. m). 2.60-2.80 H'-paint (DMSO-de) δ 0.90-1.50 (5Η.m), 1.50-1.80 (5H.m). 2.60-2.80
(1H, in). 4.84 (2H, d. J=7.0Hz), 5.39 (1H, t.  (1H, in). 4.84 (2H, d.J = 7.0Hz), 5.39 (1H, t.
J=7.0Hz). 7.05-7.20 (4H, m). 7.57 (2H, d.  J = 7.0Hz) .7.05-7.20 (4H, m) .7.57 (2H, d.
J=8.8Hz). 7.87 (2H. d, J=8.8Hz). 10.09 (1H. s). 12.2-13.0 (1H. br)  7.87 (2H.d, J = 8.8Hz). 10.09 (1H.s). 12.2-13.0 (1H.br)
実施例 34 (Z)-4- 〔 〔3-(4 -ク DDフ ル〉-3-シク nへキシル了リル才キシ 〕 尉:ニルァ 〕 安息香酸 参考例 3で合成した（Z)- 3-(4-ク nn D-S-;ク キシル了リル了ルコ-ル 4.65gを用いて、 実 施例 5と同様に反応し、 白色結晶の目的化合物を 5. lg得た。 収率 65.8%。 融点Example 34 (Z) -4-[[3- (4-c-DD-full) -3-six-n-hexyl-yl]] benzoic acid (Z) -3 synthesized in Reference Example 3 The reaction was carried out in the same manner as in Example 5 by using 4.65 g of-(4-k nn DS-; koxyl lyryl alcohol) to obtain 5.lg of the target compound as white crystals, yield 65.8%. Melting point
199-200 'C (分解) 199-200 'C (disassembled)
元素分折値 (C"H24C ) Element analysis value (C "H 24 C)
計箅値 （％) C ： 66.74 H :5.84 N :3.38  Total value (%) C: 66.74 H: 5.84 N: 3.38
実測値 (96) C ： 66.74 H： 5.89 N： 3.38  Observed value (96) C: 66.74 H: 5.89 N: 3.38
H1-贿 (DMS0-d6) δ ： 0.9-1.4 (5Η. m). 1.5-1.8 (5H. m). 2.1-2.4 (1H. H 1-贿 (DMS0-d 6 ) δ: 0.9-1.4 (5Η.m) .1.5-1.8 (5H.m) .2.1-2.4 (1H.
m). 4.39 (2H, d. J=7.0Hz). 5.63 (1H, t. J=7.0Hz), 7.1-7.3 (2H. m). 7.4-7.6 (4H. m), 7.8-7.9 (2H, m), 10.05 (1H. s). 12.63 UH.br)  m). 4.39 (2H, d.J = 7.0Hz). 5.63 (1H, t.J = 7.0Hz), 7.1-7.3 (2H.m) .7.4-7.6 (4H.m), 7.8-7.9 (2H , m), 10.05 (1H.s) .12.63 UH.br)
実施例 34に準拠して、 次表に示す実施例 35〜42の本発明化合物を合成した。 According to Example 34, the compounds of the present invention of Examples 35 to 42 shown in the following table were synthesized.
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
実施例 4 3 4- ( 〔3. 3-ビス（4-メトキシ ニル)了リル才キン〕 力;け ルァミノ〕 安息香酸 Example 4 3 4-([3.3-Bis (4-methoxynil) thiol) Power; kelamino] benzoic acid
(1) 3-ヒト' πキン- 3, 3-ビス（4づ卜キシフ ル）プ πビ才ン酸ェチルエステル  (1) 3-Human 'π-quin-3,3-bis (4-dimethoxyfur) p π-biethyl ester
4, 4' -ジメトキシベン'/フ ン 4. 85gを用いて、 参考例 1 (1) と同様に反応し、 淡褐色結晶 の目的化合物を 6. 58g得た。 収率 99. 5%  The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (1) using 4.85 g of 4,4'-dimethoxyben '/ fune to obtain 6.58 g of the target compound as pale brown crystals. Yield 99.5%
(2) 3. 3-fス（4-メトキシフ 1二ル)- 3-ヒ キシプ πビル了ルコ-ル  (2) 3.3-f (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy
3-ヒト 'πキシ- 3, 3-ビス（4-メトキシフ 1ニル)プ nt'才ン酸ェチル： テル 6. 55gを用いて、 参考例 1 (3) と 同様に反応し、 'ンリカゲルカラムク 0マトで精製し淡黄色油状の目的化合物を 4. 44g 得た。 収 率 77. 7%。  3-Human 'π-xy-3,3-bis (4-methoxyphenyl) propyl nt': ethyl ester Reacted in a similar manner to Reference Example 1 (3) Purification by column chromatography gave 4.44 g of the target compound as a pale yellow oil. Yield 77.7%.
(3) 4- 〔 〔3, 3-ヒ'ス（4-メトキシフエ二/レ） -3-ヒト 'πキンエトキン〕 力' レ了ミノ〕 安息香酸 W (3) 4-[[3,3-Hyeth (4-methoxyphenic acid / le) -3-human 'pi-quinethyn] force' remino] benzoic acid W
37 37
3- tFnキン- 3.3-ビス (4 トキシフ プ πビル了 -ル 3.46gを用いて、 実施例 5と同様に反応 し、 シリカゲルカラムク αマトで精製し淡黄色結晶の目的化合物を 3.77g 得た。 収率 69.6%。 (4) 4- 〔 (3, 3-ビス (4-メトキシフ ル)了リル才キシ〕 M ル了ミノ〕 安息香酸  Reaction with 3.46 g of 3-tFnquin-3.3-bis (4-toxip π-bil) was carried out in the same manner as in Example 5, followed by purification on a silica gel column a-mat to obtain 3.77 g of the target compound as pale yellow crystals. Yield: 69.6% (4) 4-[(3,3-bis (4-methoxyfuryl) thiol] M lumino] Benzoic acid
4- 〔 〔3.3-ビス (4-メ卜キシフ：ニル) -3-ヒド Bキシエトキン〕 カル†ルァミノ〕 安息香酸 1.44g のテトラヒト 'α フラン 10ml 溶液に、 氷水冷攪拌下 10%塩酸 12ralを滴下した後、 同温で 10分間攪拌し た。 反応液に水を加え、 齚酸: tチル で抽出した。 有機層を水で洗浄後、 無水硫酸 7グ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク πマトで精製し、 溶媒を留去して 淡黄色結晶を 1.20g得た。 π-へキサンと酢酸ェチル混合溶媒から再結晶し、 白色結晶の 目的化合物を 1.07g 得た。 収率 76.9%。 融点 117- 118 °C (分解） 。  4-[[3.3-Bis (4-methoxyxif: nil) -3-hydrid B-xyetkin] carbamino] To a solution of 1.44 g of benzoic acid in 10 ml of tetrahuman'αfuran is added 12 ral of 10% hydrochloric acid under ice-water cooling and stirring. After that, the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with sulfuric acid: t-tyl. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sulfuric acid 7 g, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the solvent was distilled off to obtain 1.20 g of pale yellow crystals. Recrystallization from a mixed solvent of π-hexane and ethyl acetate gave 1.07 g of the target compound as white crystals. Yield 76.9%. 117-118 ° C (decomposition).
元素分析値 (C25H23NQe として） Elemental analysis value (as C 25 H 23 NQ e )
計算値 （％) C ： 69.27 H： 5.35 N： 3.23  Calculated value (%) C: 69.27 H: 5.35 N: 3.23
実则値 (%) C ： 69.22 H： 5.45 N： 3.16  Actual value (%) C: 69.22 H: 5.45 N: 3.16
実施例 4 4 4- 〔（4.4-ジフ ル -3-プテニルォキシ)かけ:ニル Γ 〕 安息香酸  Example 4 4 4-[(4.4-difur-3-ptenyloxy) -applied: nil Γ] benzoic acid
4-7;/ 安息香酸 0.7gの 1.4 -ジ才キサン 14ml 溶液に、 室温攙拌下、 炭酸 リウム 0.7g及び 水 5ml を加えた。 氷水冷攪拌下、 4, 4-ジフ ル -3-プテニルォキシ力財ルク αリ .2gの 1,4-ジ才キサ ン 3.6ml溶液を加えた。 室温に戻し、 15時間攪拌後、 食塩水を加え、 酢酸ェチル で抽 出した。 有機層を食塩水で洗净し、 無水硫酸7グ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去し淡黄 色残渣 1.7gを得た。 これをシリカゲルカラムタ πマトで精製し、 淡黄色結晶 1.2gを得た。 酢酸 ェチル と n-へキサン混合溶媒から再結晶し、 白色結晶の目的化合物 l.Ogを得た。 収率 61.3%。 融点 167-168 。C。 4-7; / To a solution of 0.7 g of benzoic acid in 14 ml of 1.4-dioxane was added 0.7 g of lithium carbonate and 5 ml of water while stirring at room temperature. Under ice-water cooling and stirring, a solution of 2,4-g of 4,4-difur-3-ptenyloxy-alkali lactone in 3.6 ml of 1,4-dioxane in 3.6 ml was added. After returning to room temperature and stirring for 15 hours, a saline solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over 7 g of sulfuric anhydride, and the solvent was distilled off to obtain 1.7 g of a pale yellow residue. This was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.2 g of pale yellow crystals. Recrystallization from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane gave the target compound l.Og as white crystals. Yield 61.3%. Melting point 167-168. C.
元素分折値 (C2*H21N04 として） Elemental folding value (as C 2 * H 21 N0 4)
計算値 （％) C ： 74.40 H： 5.46 N： 3.62  Calculated value (%) C: 74.40 H: 5.46 N: 3.62
実測値 （％) C : 74.41 H： 5.42 N： 3.67  Measured value (%) C: 74.41 H: 5.42 N: 3.67
実施例 4 4に準拠して、 次表に示す実施例 45〜60の本発明化合物を合成した。
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Example 44 According to Example 4, the compounds of the present invention of Examples 45 to 60 shown in the following table were synthesized.
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
• *O • * O
実施例 6 1 4- 〔（4.4- ル- 3-プテニル才キシ）カルボニル了ミノ 〕 安息香酸ナトリウム Example 6 14-[(4.4-L-3-ptenylsulfoxy) carbonyl-amino] sodium benzoate
4 - 〔（4.4-ジフ ル -3-ブテニルォキン)カル： |ニル了ミノ 〕 安息香酸 0.97g の水 50mi魅 ®液に、 室 温撹拌下、 2N- 水酸化ナトリウム 溶液 1.2ml を加え、 2時間 81拌した。 不溶物を據去 し、 據液を濃縮乾固した。 残 itを 1タ ルから再結晶し、 白色結晶の目的化合物 4-[(4.4-difur-3-butenyloquine) car: | niryomino] To a solution of 0.97 g of benzoic acid in 50 mi of water, add 1.2 ml of 2N-sodium hydroxide solution with stirring at room temperature for 2 hours 81 was stirred. The insolubles were removed and the solution was concentrated to dryness. The remaining it is recrystallized from 1 tall to give the target compound as white crystals
0.6gを得た。 収率 63.7%。 融点 300 'C以上。 0.6 g was obtained. Yield 63.7%. Melting point 300'C or more.
元素分析値 (C2AH2O 04Na として） Elemental analysis (as C2AH 2O 0 4 Na)
計算値 （％) C ： 70.41 H： 4.92 N： 3.42  Calculated value (%) C: 70.41 H: 4.92 N: 3.42
実測値 （％) C ： 69.98 H： 4.84 N： 3.34  Measured value (%) C: 69.98 H: 4.84 N: 3.34
実施例 62 2- 〔4- 〔 （4.4-ジフ ニル- 3-プテニル才キン）カル tヒル了ミノ〕 ベンゾィル才キシ〕 -Ν,Ν-ジヱチル了 セト了ミト' Example 62 2- [4-[(4.4-diphenyl-3-butenyl) quintal]]] [ベ ン ゾ, Ν-diethyl]
4- 〔（4, 4-ジフ iニル- 3-プテニル才キシ)かけヒル了ミノ 〕 安息香酸 l.Ogの N.N-ジメチル レム了ミ K8ml 溶 液に、 ヨウ化ナトリウム 0.08g、 2 -ク αα- Ν,Ν-リエチルァセト了ミト' 0.84g 、 トリェチ;レアミン 0.6gを加え、 50 'Cで 5時間攆拌した。 反応液を室温に戻し、 水を加え酢酸ェチル で抽出した。 有機 層を 1 %チ才硫酸ナトリウム 、 2%炭酸水素ナトリウム、 食塩水で順次洗净後、 無水硫酸マグ ゥムで乾燥した。 その後溶媒を留去し、 結晶性残渣 1.4gを得た。 これをシリカゲルカラム ク ( トで精製後、 酢酸 Iチル から再結晶し、 白色結晶の目的化合物 l.Ogを得た。 収率 4-[(4,4-Diphenyl-3-butenyl) -Hiryo-mino] Benzoic acid l.Og in NN-dimethyl-lemm K8ml solution, sodium iodide 0.08g, 2-αα -0.84 g of Ν, Ν-ethyl ethyl acetate and Trieti; 0.6 g of reamine were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with 1% sodium sulfate, 2% sodium hydrogen carbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off to obtain 1.4 g of a crystalline residue. This was purified by silica gel column chromatography and then recrystallized from I-yl acetate to obtain the target compound l.Og as white crystals.
77,5%。 融点 151-152。C。 77,5%. Melting point 151-152. C.
元素分折値 （C30H32N205として） Elemental folding value (as C 30 H 32 N 2 0 5 )
計算値 （％) C : 71.98 H： 6.44 N： 5.60  Calculated value (%) C: 71.98 H: 6.44 N: 5.60
実測値 （％) C : 72.11 H： 6.25 N： 5.84  Measured value (%) C: 72.11 H: 6.25 N: 5.84
実施例 6 3 4- 〔（4.4-力 ル- 3-プテニルォキシ)カル ル了ミノ 〕 安息香酸 2- (ジェチル了ミ/)ェチルェ ステル塩酸塩 Example 6 3 4-[(4.4-force-3-ptenyloxy) carrylamino] benzoic acid 2- (Jetyl R //) ethylester hydrochloride
4- 〔（4.4-ジフエニル -3-プテニル才キン）カルボニル了ミノ 〕 安息香酸 l.lg、 2-ジェチル了ミノエチルク πリド 1.5g 及び P-キシレン 11ml混合物を、 5時間加熱還流した。 反応液を室温に戻し、 炭酸水素 ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を食塩水で洗净後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 その後溶媒を留去し、 褐色油伏物 1.9gを得、 シリカゲルカラムク α?卜で 精製し、 黄色油状物 1.3gを得た。 エタ ル 10ml に溶かし、 20%塩酸 (エタノ-ル溶液） 0.6gを加え、 溶媒を留去した。 エタ/-ルから再結晶し、 微黄色結晶の目的化合物 l.lgを得た。 収率 73.8%。 融点 136-138 °C。 4-[(4.4-diphenyl-3-butenyl) carbonylcarbonyl] A mixture of l.lg of benzoic acid, 1.5 g of 2-ethylethylaminopropyl π-lide and 11 ml of P-xylene was heated under reflux for 5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off to obtain 1.9 g of a brown oily substance, which was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.3 g of a yellow oily substance. It was dissolved in 10 ml of ethanol, 0.6 g of 20% hydrochloric acid (ethanol solution) was added, and the solvent was distilled off. Recrystallized from ethanol / I got l.lg. Yield 73.8%. 136-138 ° C.
元素分析値 （C3OH34N204' HC1 として） Elemental analysis (as C 3O H 34 N 2 0 4 'HC1)
計算値 （％) C ： 68.89 H： 6.74 N： 5.36  Calculated value (%) C: 68.89 H: 6.74 N: 5.36
実则値 （％) C ： 68.65 H： 6.68 N： 5.56  Actual value (%) C: 68.65 H: 6.68 N: 5.56
実施例 64 N- (2 -ヒドロキンェチル )-4- 〔（4, 4-ジ 7ェニル -3-プテニルォキシ）かレポニル了ミノ 〕 ペンズ了ミドExample 64 N- (2-Hydroquinethyl) -4-[(4,4-di-7enyl-3-ptenyloxy) or reponylamino]
4- ((4, 4-ジフヱニル -3-プテニル才キシ）カルホ'ニル了ミノ 〕 安息香酸 1.5g、 ェタノ-ル了ミン 0.35g を用い て、 実施例 29と同様に反応し、 白色結晶の目的化合物 l.lgを得た。 収率 65.9 %0 融点 147- 0 "Co 4-((4,4-diphenyl-3-butenyloxy) carboylylamino) Using 1.5 g of benzoic acid and 0.35 g of ethanolamine, the reaction was carried out in the same manner as in Example 29. Yield 65.9% 0 melting point 147-0 "Co
元素分折値 (C2eH2eN2(hとして) Element analysis value (C 2e H 2e N 2 (as h)
計算値 （％) C : 72.54 H： 6.09 N： 6.51  Calculated value (%) C: 72.54 H: 6.09 N: 6.51
実測値 （％) C : 72.44 H： 6.07 N： 6.60  Measured value (%) C: 72.44 H: 6.07 N: 6.60
実施例 6 5 4- 〔(4.4-ジフ ル -3-ブテニル才キシ)カル t:ニル了ミノ フヱ シ 酢酸 Example 6 5 4-((4.4-difur-3-butenyloxy) car t: nylaminoaminoacetic acid
(1) 4- 〔（4.4-ジフエニル -3-プ ίニル才キジ）カル ル了 〕 フエノキシ 酸メチルエステル  (1) 4-[(4.4-diphenyl-3-phenylphenyl) phenyl] methyl phenoxy acid ester
N- (4-ヒド πキシフ zニル）カルパミト'酸 4.4-ジフ ル- 3-プテニルエステル 1.3g 、 無水炭酸; (ιリウム 1.5g、 了セ トニトリル 26ml 及びブ αム酢酸メチル l.lgの混合溶液を、 3時間加熱還流した。 溶媒を留 去後、 残渣に冷水を加え、 酢酸: tチル で抽出した。 そして有機層を食塩水で洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 淡褐色油状物 1.6gを得た。 ンリカゲルカラムク π マトで堉製し、 微黄色油状の目的化合物 1.4gを得た。 収率 87.1%。  N- (4-hydr π-xyphznyl) carpamito 'acid 4.4-difur-3-butenyl ester 1.3 g, carbonic anhydride; (lium 1.5 g, lysonitrile 26 ml, and methyl bromoacetate l.lg The mixture was heated under reflux for 3 hours, the solvent was distilled off, cold water was added to the residue, and the mixture was extracted with acetic acid: t-tyl, and the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. Evaporation gave 1.6 g of a light brown oily substance, which was purified by NRIKA GEL COLUMN π-mat to obtain 1.4 g of the target compound as a slightly yellow oil, yield 87.1%.
(2) 4- 〔（4.4-ジフ ル -3 -プテニル才キン）力ルポ二ル了ミ / 〕 フ Wキン 醜  (2) 4-[(4.4-difur-3-ptenyl)]
4- 〔(4, ニル -3-プテニルォキシ)カルポニル了ミノ 〕 フ キン 酸メチル 1ステル 1.4g を用いて、 実 施例 5 (2) と同様に反応し、 白色結晶の目的化合物 0.9gを得た。 収率 66.7%。 融点 140-142。C。  4-[(4, Nyl-3-ptenyloxy) carbonylamino] Methyl fuquinate 1 g of 1.4 g of the ester was reacted in the same manner as in Example 5 (2) to obtain 0.9 g of the target compound as white crystals. Was. Yield 66.7%. 140-142. C.
元素分析値 (C26H23N05 として） Elemental analysis (as C 26 H 23 N0 5)
計算値 （¾ C : 71.93 H： 5.55 N： 3.36  Calculated value (¾ C: 71.93 H: 5.55 N: 3.36
実瞧 (%) C ： 71.95 H： 5.65 N： 3.34  Actual (%) C: 71.95 H: 5.65 N: 3.34
実施例 6 6 4- 〔（4, 4-ジフ ル -3- ニルォキン）カル ル了ミノ 〕 了セチルサリチル酸 Example 6 6 4-[(4,4-difur-3-nyloquine) carbonyl] mino] cetylsalicylic acid
4- 〔（4.4-ジフ ル -3-プテニルォキシ)力財ヒル了ミ / 〕 サリチル酸 2.8gの塩化/チレン 56ml溶液にトリェチ ルァミン 2. lgを加え、 水冷攪拌下、 塩化了セチル 0.74mlを滴下した。 室温で 3時間攪拌後、 溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチル と水を加えて抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク αマトで精製し、 淡黄色結晶を 1.9g得た。 酢酸 1チルから再結晶し、 白色結晶の目的化合物を 1.4g得 た。 収率 45.6%。 融点 192-193 'C (分解）。 4-[(4.4-difur-3-ptenyloxy) -Hiryo-mi /] Triethylamine 2.lg was added to a solution of 2.8 g of salicylic acid in 56 ml of chloride / tylene, and 0.74 ml of cetyl chloride was added dropwise while stirring with water cooling. . After stirring at room temperature for 3 hours, The solvent was distilled off. Ethyl acetate and water were added to the residue for extraction. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.9 g of pale yellow crystals. The crystals were recrystallized from 1 tyl acetate to give 1.4 g of the target compound as white crystals. Yield 45.6%. Mp 192-193 'C (decomposed).
元素分折値（C2eH23NOe として） Element analysis value (as C 2e H 23 NO e )
計算値 （％) C ： 70.10 H： 5.20 N： 3.14  Calculated value (%) C: 70.10 H: 5.20 N: 3.14
実測値（¾！) C ： 69.94 H： 5.24 N： 3.20  Measured value (¾!) C: 69.94 H: 5.24 N: 3.20
実施例 67 4- ( 〔4, 4-ビス（4-フルォ αフ ル )-3-プテこルォキン〕 カルボニル了 〕 安息香酸 Example 67 4-([4,4-bis (4-fluoro-α-full) -3-pteochloroquine] carbonyl) benzoic acid
(1) 4- 〔 〔4.4-ビス（4-フル才 Qフ ル) - 3-プ ル才キン〕 かけヒルアミ/〕 安息香酸; fチルエステル  (1) 4- [[4.4-bis (4-full-age Q full)-3-plus-year-old] Hiruami /] Benzoic acid; f-tyl ester
4.4-ビス（4-フル才 αフエニル) - 3-プテン- 1- 才-ル 1.04gを用いて、 実施例 5(1) と同様に反応 し、 微黄色油状の目的化合物 1.34g を得た。 収率 76.6%。  The same reaction as in Example 5 (1) was carried out using 1.04 g of 4.4-bis (4-full-age α-phenyl) -3-butene-1-agel to obtain 1.34 g of the target compound as a slightly yellow oil. . Yield 76.6%.
(2) 4- C 〔4, 4-ビス（4-フルォ ニル） -3-プテニルオギ'ン〕 力/け ル了ミ/〕 安息香酸  (2) 4-C [4,4-bis (4-fluorenyl) -3-butenylogine] force / ke // benzoic acid
4- C 〔4.4-ビス（4-フルォ D7x»- 3-プテニルォキシ〕 力;け ル了ミノ〕 安息香酸メチルヱス ϊル 1.34gを用 レ、て、 実施例 5 (2) と同様に反応し、 白色結晶の目的化合物 0.95g を得た。 収率 4-C [4.4-bis (4-fluoro D7x »-3-butenyloxy) power; kerumino] Using 1.34 g of methyl benzoate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 5 (2). 0.95 g of the target compound was obtained as white crystals.
73.1%。 融点 179-180 °C。 73.1%. 179-180 ° C.
元素分折値 (C H,9F として） Elemental analysis value (as CH, 9 F)
計算値 （％) C : 68.08 H： 4.52 N： 3.31  Calculated value (%) C: 68.08 H: 4.52 N: 3.31
実測値 （％) C ： 68.09 H： 4.52 N： 3.41  Measured value (%) C: 68.09 H: 4.52 N: 3.41
実施例 68 4- 〔（5,5-カ1ニル-4-ぺンテニルォキシ)/1ルボニル了ミ 〕 安息香酸 Example 68 4-[(5,5-capanyl-4-pentenyloxy) / 1rubonyl] benzoic acid
(1) 4- 〔(5.5-ジフ：ニル -4-ペンテ二;はキシ)カルね ミハ 安息香酸メチルヱステル  (1) 4-[(5.5-diph: nyl-4-pentenyl; is xy) carne miha methyl benzoate
5.5-ジ ニル- 4-ベンテン- 1-オ-ル 0.34gを用いて、 実施例 5(0 と同様に反応し、 白色 結晶の目的化合物 0.53g を得た。 収率 89.8%。  The same reaction as in Example 5 (0) was carried out using 0.34 g of 5.5-dinyl-4-pentene-1-ol to obtain 0.53 g of the target compound as white crystals. Yield: 89.8%.
(2) 4- 〔(5.5-ジフエニル- 4-ペンテニルォキシ）力ルポニル了 〕 安息香酸  (2) 4-[(5.5-diphenyl-4-pentenyloxy) propionyl] benzoic acid
4- 〔(5.5-ジフ ル -4-ペンテニルォキシ)力ルポニル了ミ > 安息香酸; (チ;はステル 0.53gを用いて、 実施 例 5 (2) と同様に反応し、 白色結晶の目的化合物 0.35g を得た。 収率 67.3%。 融点 188-190 eC。 4-((5.5-difur-4-pentenyloxy) propanol> benzoic acid; (h) reacts in the same manner as in Example 5 (2) using 0.53 g of stell, and the target compound as a white crystal 0.35 g The yield was 67.3%, mp 188-190 e C.
元素分析値 (C25H23N04 として） Elemental analysis (as C 25 H 23 N0 4)
計算値 （％) C ： 74.80 H： 5.77 N： 3.49 実则値 （％) C ： 74.71 H： 5.81 N： 3.48 Calculated value (%) C: 74.80 H: 5.77 N: 3.49 Actual value (%) C: 74.71 H: 5.81 N: 3.48
実施例 6 9 4- 〔 （5.5 -ビス (4-フル才ロフ ニル) -4 -ペンテニル才キシ 〕 ルァ 〕 安息香酸Example 6 9 4-[(5.5-bis (4-full-l-phenyl) -4--pentenyl l-loxy] lua] benzoic acid
(1) 4- 〔 〔5,5-ビス（4-フルォ ah:ル)- 4-ペン ル才キシ :ニル了 〕 安息香酸メチルエステル (1) 4-[[5,5-bis (4-fluor ah: le) -4-pentyl: nyl]] Benzoic acid methyl ester
5.5-ビス（4-フルォ1^ニル)-4-べンテン-1-ォ-ル1.038を用ぃて、 実施例 5 (1) と同様に反応、 白色結晶の目的化合物を 1.59g得た。 収率 94.1%。  The same reaction as in Example 5 (1) was carried out except for using 5.5-bis (4-fluoro-1 ^ nyl) -4-venten-1-ol 1.038 to obtain 1.59 g of the target compound as white crystals. Yield 94.1%.
(2) 4- c 〔5,5-ビス (4-フル才 a ニル) -4-ペンテ二ル才キ 'ン 〕 m-i n安息香酸  (2) 4-c (5,5-bis (4-full-annyl) -4-pentenyl) m-in benzoic acid
4- 〔 （5, 5-ビス（4-フル才 o ニル） -4-ベンテニル才キシ 〕 カルナ ル 7ミノ〕 安息香酸メチルヱステル 1.59g を用いて、 実施例 5 (2) と同様に反応し、 白色結晶の目的化合物 1.32g を得た。 収率 85.7%。 融点 197-198 °C。  4-[(5,5-bis (4-furyl-onyl) -4-ventenyl-l-oxy] carnal 7amino] Using 1.59 g of methyl benzoate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 5 (2). 1.32 g of the target compound was obtained as white crystals, yield 85.7%, melting point 197-198 ° C.
元素分析値 (C25H21F2N04 として） Elemental analysis value (as C 25 H 21 F 2 N04)
計算値 (%) C ： 68.64 H： 4.84 N： 3.20  Calculated value (%) C: 68.64 H: 4.84 N: 3.20
実则値 （％) C ： 68.59 H： 4.88 N： 3.21  Actual value (%) C: 68.59 H: 4.88 N: 3.21
実施例 70 4- C 〔6.6-ビス（4-フル才 in ル） -5-へキセ二;けキシ 〕 カルポニル了ミ /〕 安息香酸Example 70 4-C [6.6-bis (4-full-year in le) -5-hexene; ethoxy] carbonyl-// benzoic acid
(1) - 〔 〔6, 6-ビス（4-フルオロフ ' 10-4-へキセニル才キ 'ン 〕 カル (レ了ミノ〕 安息香酸; (チルエステル (1)-[[6,6-bis (4-fluorophenyl 10-4-hexenyl)] cal (lemino) benzoic acid; (tyl ester
6.6-ビス（4-フルォ aフ ル )-5-へキセン- 1-ォ-ル 1.23gを用いて、 実施例 5 (1) と同様に反応 し、 淡黄色油状の目的化合物を 1.87g得た。 収率 93.5%。  The same reaction as in Example 5 (1) was carried out using 1.23 g of 6.6-bis (4-fluoroafur) -5-hexen-1-ol to obtain 1.87 g of the target compound as a pale yellow oil. Was. Yield 93.5%.
(2) 4- 〔 〔6.6-ビス（4-フルォ a :ル) -5-へキセニル才キン 〕 かけヒル了 〕 安息香酸  (2) 4-[[6.6-bis (4-fluoroa: le) -5-hexenyl]]
4- C 〔6, 6-ビス（4-フル才 αフ ル )-5-へキセニル才キシ 〕 カルすヒル了 〕 安息香酸メチルエステル 1.87g を用いて、 実施例 5 (2) と同様に反応し、 白色結晶の目的化合物 1.43g を得た。 収率 79.0%。 融点 186-187 °C。  4-C [6,6-bis (4-full-age α-full) -5-hexenyl-age] Callus-hill R] Using 1.87 g of benzoic acid methyl ester in the same manner as in Example 5 (2) The reaction yielded 1.43 g of the target compound as white crystals. Yield 79.0%. 186-187 ° C.
元素分折値 (C"H23 4 として） Elemental folding value (C "as H 23 4)
計算値 （¾ C ： 69.17 H： 5.13 N： 3.10  Calculated value (¾C: 69.17 H: 5.13 N: 3.10
実測値 （％) C ： 69.08 H： 5.23 N： 3.10  Measured value (%) C: 69.08 H: 5.23 N: 3.10
実施例 7 1 4- (4, 4-ビス (4-フルォ 0フ ル )-3-ブテニルォキン〕 安息香酸 Example 7 1 4- (4,4-bis (4-fluoro 0 full) -3-butenyloquine) benzoic acid
(1) 4- 〔4,4-ビス（4-フルォ a こル) -3-ブテニル才キシ〕 安息香酸： tチ /はステル (1) 4- [4,4-bis (4-fluoro-a) -3-butenyl] benzoic acid: t
4, 4-ビス（4-フルォ ニル） -3-プテン- 1-ォ-ル 1.0g、 4-ヒト 'aキシ安息香酸ヱチル 0.76g、 トリフェニルホス フィン 1.30gの乾燥テトラ tド aフラン 20ml 溶液を、 了ルゴンガス気流下室温攪拌し、 この中にジェチル ァゾ力ルポキル-ト 0.84mlを滴下した。 更に室温で 30分間反応した。 反応液に氷水を加え、 ^酸ェチル で抽出した。 そして有機層を水で洗净後、 無水硫酸 7グネシゥムで乾燥し、 溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 0マトで精製し、 黄色油状の目的化合物を 1. g 得 た。 収率 73.3%。 4,4-bis (4-fluorinyl) -3-buten-1-ol 1.0 g, 4-human'a-ethyl benzoyl citrate 0.76 g, triphenylphosphine 1.30 g of dried tetra-t-a-furan 20 ml The solution was stirred at room temperature under a stream of argon gas, and 0.84 ml of getylazole lipoquilt was added dropwise thereto. The reaction was further performed at room temperature for 30 minutes. Ice water is added to the reaction solution, ^ Extracted with acid ethyl. Then, the organic layer was washed with water, and dried with 7 g of sulfuric anhydride to distill off the solvent. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1. g of the target compound as a yellow oil. Yield 73.3%.
(2) 4- 〔4, 4-ビス（4-フルォ nhニル) -3-プテニル才キシ〕 安息香酸  (2) 4- [4,4-bis (4-fluoro-nhnyl) -3-ptenyl] benzoic acid
4- 〔4, 4-ビス (4-フルォ αフ ル )-3 -ブテニル才キン〕 安息香酸 ιチルエステル 1. lg を用いて、 実施例 5(2) と同様に反応し、 白色結晶の目的化合物 0.75g を得た。 収率 72.8%。 融 点 173 eC。 4- [4,4-Bis (4-fluoro-α-fur) -3-butenyl-synthetic acid] Benzoic acid ι-tyl ester 1.Use lg to react in the same manner as in Example 5 (2). 0.75 g of compound was obtained. Yield 72.8%. Melting point 173 e C.
元素分折値 （C23HieF203として） Elemental folding value (as C 23 H ie F 2 0 3 )
計算値 (%) C ： 72.62 H： 4.77  Calculated value (%) C: 72.62 H: 4.77
実測値 （％) C ： 72.78 H： 5.24  Measured value (%) C: 72.78 H: 5.24
実施例 72 4- 〔4,4-ビス (3-フルォ ΙΠ ル) -3-ブテニルォキシ〕 安息香酸 Example 72 4- [4,4-bis (3-fluoro) -3-butenyloxy] benzoic acid
4.4-ビス (3-フル才 m ル)- 3-プテン-卜才-ルを用いて、 実施例 7 1 と同様に反応し、 白色 結晶の目的化合物を得た。 融点 124-127 'C。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 71 using 4.4-bis (3-full-methanol) -3-butanol. Thus, the target compound was obtained as white crystals. 124-127 'C.
元素分析値 (C23HiaF20s) Elemental analysis (C 2 3H ia F 2 0s )
計算値 (%) C ： 72.62 H： 4.77  Calculated value (%) C: 72.62 H: 4.77
実 !!値 （％) C ： 72.31 H ： 4.72  Actual !! value (%) C: 72.31 H: 4.72
実施例 7 3 4- 〔3.3-ビス (4-フル才 ニル)了リル才キシ〕 安息香酸 Example 7 3 4- (3.3-bis (4-furnyl) yl) benzoic acid
3.3-ビス (4-フルォ αフ ル)了リル 7ルコ -ルを用いて、 実施例 7 1 と同様に反応し、 白色結晶 の目的化合物を得た。 融点 218-220。C0 The reaction was carried out in the same manner as in Example 71 using 3.3-bis (4-fluoro α-furyl) yl 7-cotyl to obtain the target compound as white crystals. Melting point 218-220. C 0
元素分折値 (C22H,6F203) Element analysis value (C 2 2H, 6F 2 03)
計算値 （％) C ： 72.13 H： 4.40  Calculated value (%) C: 72.13 H: 4.40
実測値 （％) C ： 72.00 H： 4.49  Measured value (%) C: 72.00 H: 4.49
実施例 74 4- 〔5.5-ビス (4-フルォ α7 ル) -4-ペン ίニル才キシ 〕 安息香酸 Example 74 4- [5.5-bis (4-fluoroα7) -4-pentazinyloxy] benzoic acid
5.5-ビス (4-フルォ πフ Xニル) -4-ゃノ iン -1-才-ルを用いて、 実施例 7 1と同様に反応し、 白 色結晶の目的化合物を得た。 融点 203-204 'C。  The same reaction as in Example 71 was carried out using 5.5-bis (4-fluoro-pi-xynyl) -4-phenol-1-yl to obtain the target compound as white crystals. 203-204 'C.
元素分折値 （C24H2()F203として） Elemental folding value (C 24 H 2 () as F 2 0 3)
計算爐 (%) C ： 73.09 H： 5.14  Calculation furnace (%) C: 73.09 H: 5.14
実測値 （％) C ： 73.13 H： 5.57 実施例 7 5 5- (4- 〔4. 4-ビス (4-フルォ Dフエニル) -3-プテニルォキシ〕 フ iニル〕 - 1-H-テトラゾ-ル Measured value (%) C: 73.13 H: 5.57 Example 7 5- (4- [4.4-Bis (4-fluoro-D-phenyl) -3-ptenyloxy] phenyl] -1-H-tetrazole
(1) 4- (4, 4-ビス（4-フルォ 13フ1ニル)-3-プテこル才キン〕 ベンゾニトリル  (1) 4- (4,4-bis (4-fluoro 13-funyl) -3-peptyl) benzonitrile
4. 4-ビス（4 -フル才 Gフエ二ル）- 3-プ ίン -才-ル 2. Og、 4 -!:ト 'αキンべ'ノゾニトリル 1. lg、 卜リフェニ財、スフイン 2. 6gの乾燥テトラ (：ド Dフラン 40ml 溶液を、 アルゴンガス気流下水冷攪拌し、 この中にジェチルァゾカル ホ'キシレ -ト 1. 9gの乾燥テトラヒト 'αフラン 6ml溶液を滴下した。 更に室温で 5時間攪拌した。 反 応液に氷水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水で洗净後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク D?卜で精製し、 淡黄色結晶の目的化 合物を 2. 62g 得た。 収率 94. 3%。  4. 4-bis (4-year-old G-Fe-nil)-3-pen-year-old 2. Og, 4-- !: 'α-kinbe' nozonitrile 1. lg, trifeni goods, sphin 2 6 g of dry tetra (D-furan 40 ml solution was stirred with water cooling under a stream of argon gas, and 1.9 g of getylazocaroxyl xylate was added dropwise with 1.9 g of dry tetrahuman'α-furan 6 ml solution. Ice water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified with a silica gel column. As a result, 2.62 g of the target compound as pale yellow crystals was obtained in a yield of 94.3%.
(2) 5- C4- 〔4, 4-ビス（4-フル才 αフ ル )-3-プテニル才キシ〕 フエニル〕 -1 - Η -テトラゾ-ル  (2) 5-C4- [4,4-bis (4-full-age α-full) -3-butenyl-xyl] phenyl] -1- -Η-tetrazole
4- 〔4, 4-ビス（4-フル才 ニル） -3-プ ίニル才キシ〕 ベンゾニトリル 0. 93gの Ν. Ν-ジメチルホルム了ミド 9. 3ml 溶 液に、 塩化了ンニゥム 0. 41g及び了ジ化ナトリウム 0. 84gを加え、 130 "Cで 15時間攬拌した。 反応液を室温に冷やして水を加え、 攪拌下舴酸を加えて p H 4に調整後、 St酸ェチ ル で抽出した。 有機層を水で洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク トで楕製し、 微褐色結晶を 0. 73g 得た。 酢酸: tチル と n -へキサンの混 合溶媒から再結晶し、 微掲色結晶の目的化合物を 0. 65g 得た。 収率 62. 5%。 融 点 182-183 て。  4- [4,4-bis (4-furyl) -3-benzoyl] benzonitrile 0.93 g of Ν.Ν-dimethylformamide 9.3 ml of solution in a 0.3 ml solution. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the pH was adjusted to pH 4 with stirring, and then St acid solution was added. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.The residue was oval with a silica gel column to obtain 0.73 g of light brown crystals. Recrystallization from a mixed solvent of t-tyl and n-hexane gave 0.65 g of the target compound as finely colored crystals, yield 62.5%, melting point 182-183.
元素分析値 (02 3 ，卩2^0) Elemental analysis value (0 2 3 , gluten 2 ^ 0)
計算値 （％) C ： 68. 31 H ： 4. 49 N ： 13. 85  Calculated value (%) C: 68.31 H: 4.49 N: 13.85
実则値 （％) C ： 68. 33 H ： 4. 56 N ： 13. 93 製剤例 1 錠剤  Actual value (%) C: 68.33 H: 4.56 N: 13.93 Formulation example 1 tablet
実施例 8の化合物  Compound of Example 8
乳糖  Lactose
トウ iD]シ殿粉  Tow iD]
低 換度ヒト' Dキシブ πビルセル口-ス  Low conversion human 'D xib
tKaキンプロビルメチルセルロ-ス  tKa quinprovir methylcellulose
ステ了リン酸マグネシウム
Figure imgf000047_0001
Magnesium phosphate
Figure imgf000047_0001
計 130mg ヒドロキンプロピルメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを除く上 記処方成分を均一に混合した後、 ヒドロキンプロピルメチルセル σ—ス 8 % (w/ w)水溶液を結合剤として湿式造粒法にて打錠用頼粒を製造する。 これにステアリ ン酸マグネシウムを混合した後、 打錠機を用いて直径 7闘、 1锭重量 130mg に形 成し、 内服錠とする。 A total of 130 mg of the above ingredients, except for hydroquinpropylmethylcellulose and magnesium stearate, were mixed uniformly, and then mixed with hydroquinpropylmethylcellulosic 8% (w / w) Producing granules for tableting by wet granulation using an aqueous solution as a binder. After mixing with magnesium stearate, use a tableting machine to form tablets with a diameter of 7 mg and a weight of 130 mg for internal use.
製剤例 2 細粒剤 実施例 30の化合物 200ing Formulation Example 2 Fine granules Compound of Example 30 200ing
乳糖 530mg  Lactose 530mg
7ンニトール 220mg  7nitol 220mg
ヒト 'αキシプ αビルメチルセルロ-ス 40mg  Human 'α-Xip α-Vill methyl cellulose 40mg
含水二酸化ケイ素 lOmg  Hydrous silicon dioxide lOmg
計 画 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースを除く上記処方成分を均一に混合する。 これにヒドロキシプロピルメチルセルロース 8 % (w/w)水溶液を結合剤として湿 式造拉法を行い、 紬粒剤とする。 試験例 1 I L— 1 產生抑制作用  Plan mg Mix the above ingredients excluding hydroxypropylmethylcellulose uniformly. This is subjected to wet abrasion using an 8% (w / w) aqueous solution of hydroxypropylmethylcellulose as a binder, to give a granule. Test example 1 I L— 1
(1) in vi tro実験  (1) in vitro experiment
ヒト単球をリボボリサッカライド （ 1 g/ml) 及び被験化合物を含む 2 %牛胎 児血清含有 RPM【- 1640培養液中で 24時間培養し、 培養上清中に産生された 1L- 1 ；8を固相化酵素免疫測定（ELISA)法にて測定した。  Human monocytes were cultured for 24 hours in RPM-1640 culture medium containing 2% fetal bovine serum containing ribobolisaccharide (1 g / ml) and test compound, and 1L-1 produced in the culture supernatant; 8 was measured by immobilized enzyme immunoassay (ELISA).
(2) in vivo実験  (2) In vivo experiments
雄性マウス （BALB/c、 8週齢） を 1群 5匹とし、 被験化合物は 0. 5% メチルセ ルロース水溶液に懸濁させて経口投与した。 被験化合物投与 1時間後にマウス胸 腔内に 1 % ス—力ラゲニン 0. 1mlを注射し、 その 3時間後に胸腔を 0.5mlの生理 食塩水で洗浄し洗净液を回収した。 回収した洗浄液中の IL- 1 S量を EUSA法によ り蒯定した。  Each group consisted of 5 male mice (BALB / c, 8 weeks old), and the test compound was orally administered by suspending in a 0.5% methylcellulose aqueous solution. One hour after administration of the test compound, 0.1 ml of 1% suagen-lagenin was injected into the pleural cavity of the mouse, and three hours later, the pleural cavity was washed with 0.5 ml of physiological saline to collect the washing solution. The amount of IL-1S in the collected washing solution was measured by the EUSA method.
上記（1) (2)の結果を表 1に示す。 O 97/43241 Table 1 shows the results of (1) and (2) above. O 97/43241
47 47
表 1 【し- 1/3產生に対する作用 （in vitro, in vivo)  Table 1 [Effects on 1/3 life (in vitro, in vivo)
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
表 1から明らかなように、 本発明化合物は in vitro及び in vivoで IL-1 S産 生抑制作用を有している。 As is clear from Table 1, the compound of the present invention has an inhibitory effect on IL-1S production in vitro and in vivo.
試験例 2 炎症モデルでの作用 Test Example 2 Effect in inflammation model
(1) 力ラゲニン浮腫に対する作用 (1) Effects on power lagenin edema
雄性ラッ ト （SD、 5週齢） を 1群 10匹とし、 被験化合物は 0.5% メチルセル ロース水溶液に ®濁させて経口投与した。 被験化合物投与 1時間後にラッ ト右後 肢足躕皮下に 0.55K ス一力ラゲニン 0.1mlを注射し、 その 3時間後に右後肢足踱 容積を測定した。 注射前値に対する増加容積を浮腫容積とした。 その結果を表 2 P The test compound was orally administered in a 0.5% aqueous methylcellulose solution, with 10 male rats (SD, 5 weeks old) per group. One hour after administration of the test compound, 0.1 ml of 0.55K sulphur-lagenin was injected subcutaneously into the right hind leg of the rat, and three hours later, the volume of the right hind leg was measured. The volume increased relative to the pre-injection value was defined as the edema volume. Table 2 shows the results. P
48 48
に示す c 表 2 力ラゲ二ン浮腫に対する作用 C Table 2 Effects on force-lagedin edema
化合物 用量 例数 浮腫容積 抑制率  Compound dose Number of patients Edema volume inhibition rate
ung/kg) (ml) (¾)  ung / kg) (ml) (¾)
コントロール 10 0. 80±0. 04  Control 10 0.80 ± 0.04
実施例 8 100 10 0. 46±0. 06** 43  Example 8 100 10 0.46 ± 0.06 ** 43
実施例 30 100 10 0. 53±0. 05** 34  Example 30 100 10 0.53 ± 0.505 ** 34
** : Pく 0. 01 表 2から明らカ、なように、 本発明化合物は力ラゲニン浮腫抑制作用を有してい る。  **: P 0.01 0.01 As can be seen from Table 2, the compound of the present invention has an inhibitory effect on the intensity of lagenin edema.
C2) 逆受動性アルザス反応に対する作用  C2) Effect on inverse passive Alsace reaction
雄性ラット （SD、 5週齢） を 1群 7〜8匹として用いた。 被験化合物は 0. 5% メチルセルロース水溶液に懸衝させて経口投与した。 被験化合物投与 3時間後に 尾静脈より 0. ％ゥシ血清アルブミン （BSA)含有 5¾ エバンスブル一生理食塩水 溶液を 2ml/kg 注射し、 直ちに 4倍希釈した抗 BSA抗体 0. 05ml を背部皮内に注 射した。 その 1時間後に抗体注射部位に漏出したエバンスブルーを抽出し、 620 nmの吸光度から漏出色素量を求めた。 その結果を表 3に示す。 表 3 逆受動性アルザス反応に対する作用  Male rats (SD, 5 weeks old) were used as 7 to 8 rats per group. The test compound was orally administered while being hung in a 0.5% aqueous methylcellulose solution. Three hours after the administration of the test compound, 2 ml / kg of a 5% Evansbull solution containing 0.1% serum albumin (BSA) was injected via the tail vein and immediately injected with 0.05 ml of the anti-BSA antibody diluted 4 times into the back Injected into. One hour later, Evans blue leaked to the antibody injection site was extracted, and the amount of the dye leaked was determined from the absorbance at 620 nm. The results are shown in Table 3. Table 3 Effects on reverse passive Alsace response
化合物 用量 例数 漏出色素量 抑制率  Compound Dose Number of patients Leakage dye suppression rate
^mg/kg) ( /z g/si te) (¾)  ^ mg / kg) (/ z g / site) (¾)
コント α-ル 8 515. 2 ±32. 1  Control α- 8 155.2 ± 32.1
実施例 8 100 7 349. 1 ±21. 7 ** 32  Example 8 100 7 349.1 ± 21.7 ** 32
実施例 30 100 7 331. 3 ±21. 6 ** 36  Example 30 100 7 331.3 ± 21.6 ** 36
P<0. 01 表 3から明らかなように、 本発明化合物は逆受動性ァルサス反応抑制作用を有 している。 P <0.01 As is evident from Table 3, the compound of the present invention has an effect of inhibiting the reverse passive Alsus reaction. are doing.
(3) メチル化ヒト血清アルブミン （MeHSA)誘導遅延型アレルギー反応に対する作 用  (3) Action on methylated human serum albumin (MeHSA) -induced delayed allergic reaction
雄性マウス （BALBA：、 8週齢） を 1群 6匹として用いた。 MeHSA の生理食塩水 溶液 （5mg/n ) と完全フロイントアジュバント （CFA)との等量混合乳化液をマウ スの背部皮下に 0. 1ml注射して感作を行った （0日目） 。 感作から 8日目にマウ ス右後肢足跛皮下に MeHSAの生理食塩水溶液 （lmg/ml) 0. 025ml を注射し、 その 24時間後に右後肢足踱の厚さを測定した。 注射前値に対する足跛の厚さの増加を 求めた。 被験化合物は 0. 5% メチルセルロース水溶液に懸濁させて感作日より 1 日 1回、 連日経口投与した。 その結果を表 4に示す。 表 4 MeHSA 誘導遅延型アレルギー反応に対する作用  Male mice (BALBA: 8 weeks old) were used as 6 mice per group. The mice were sensitized by injecting 0.1 ml of an emulsion of an equal volume of a solution of MeHSA in saline (5 mg / n) and complete Freund's adjuvant (CFA) subcutaneously on the back of the mouse (day 0). Eight days after the sensitization, 0.025 ml of a MeHSA saline solution (lmg / ml) was injected subcutaneously into the right hind leg of the mouse, and the thickness of the right hind leg was measured 24 hours later. An increase in the thickness of the lame compared to the pre-injection value was determined. The test compound was suspended in a 0.5% aqueous solution of methylcellulose and orally administered once daily from the day of sensitization. The results are shown in Table 4. Table 4.Effect on MeHSA-induced delayed allergic reaction
化合物 用量 例数 足踱腫脹 抑制率  Compound Dose Number of patients Foot swelling inhibition rate
ung/kg) (¾)  ung / kg) (¾)
コント ϋール 6 1. 132 ±0. 066  Control 6 1.132 ± 0.066
実施例 8 10 6 0. 742 ±0. 076 ** 34  Example 8 10 6 0.742 ± 0.076 ** 34
30 6 0. 576 ±0. 065 ** 49  30 6 0.576 ± 0.065 ** 49
100 6 0. 372 ±0. 045 ** 67  100 6 0.372 ± 0.045 ** 67
** : Ρ<0. 01 表 4から明らかなように、 本発明化合物は MeHSA誘導遅延型アレルギー反応抑 制作用を有している。  **: Ρ <0.01 As is clear from Table 4, the compound of the present invention has an effect of producing MeHSA-induced delayed allergic reaction.
試験例 3 関節炎モデルでの作用 Test example 3 Effect in arthritis model
(1) コラーゲン関節炎に対する作用 (1) Effects on collagen arthritis
雄性マウス （DBA/1 J、 8 週齢） を 1群 5〜10匹として用いた。 ゥシ関節軟骨由 来 Π型コラーゲンの 0. 1M酢酸生理食塩水溶液 （2mg/ml) と CFAとの等量混合乳 化液 （感作抗原） をマウスの尾根部皮内に 0. 1ml注射して一次感作を行った （0 日目） 。 一次感作から 21日目に一次感作と同様に調製した感作抗原 0. 1mlをマウ ス背部皮下に注射して二次感作を行った。 被験化合物は 0. 5% メチルセルロース 水溶液に慰濁させて、 一次感作日より 1 日 1回、 連日経口投与した。 一次感作後 32乃至 34日目の関節炎症状を肉眼的に観察しスコア化した。 その結果を表 5に示 す。 Male mice (DBA / 1J, 8 weeks old) were used as 5 to 10 mice per group.関節 関節 関節 関節 マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス マ ウ ス. Primary sensitization was performed (Day 0). On day 21 after the primary sensitization, 0.1 ml of the sensitizing antigen prepared in the same manner as the primary sensitization was injected subcutaneously into the back of the mouse to perform secondary sensitization. The test compound was turbidized in a 0.5% aqueous solution of methylcellulose and orally administered once daily from the day of primary sensitization. After primary sensitization The state of arthritis on the 32nd to 34th days was visually observed and scored. Table 5 shows the results.
表 5 コラーゲン関節炎に対する作用  Table 5 Effects on collagen arthritis
化合物 用量 例数 発症率 関節炎スコア  Compound Dose Number of cases Incidence rate Arthritis score
(mg/kg)  (mg / kg)
コント α-ル 一 10 9/10 3. 7 32 実施例 8 10 9 4/ 9 1. 2*  Control α- 1 10 9/10 3. 7 32 Example 8 10 9 4/9 1.2 *
30 5 0/ 5 0. 0**  30 5 0/5 0. 0 **
100 10 0/10 0. 0**  100 10 0/10 0.0 **
実施例 30 10 9 7/ 9 2. 0  Example 30 10 9 7/9 2.0
30 8 1/ 8 0. 6**  30 8 1/8 0.6. **
100 9 1/ 9 0. 3**  100 9 1/9 0.3. **
コントロール 一 10 7/10 4. 5 32 実施例 3 100 10 5/10 1. 0*  Control 1 10 7/10 4. 5 32 Example 3 100 10 5/10 1. 0 *
実施例 32Β 100 10 5/10 1. 5  Example 32 100 100 5/10 1.5
コントロール 9 6/9 6. 1 32 実施例 33Α 100 10 1/10 0. 6*  Control 9 6/9 6. 1 32 Example 33 100 100 1/10 0.6 *
実施例 71 100 10 2/10 0. 3*  Example 71 100 10 2/10 0.3 *
へ コントロール 10 8/10 7. 6 33 実施例 35 100 10 5/10 2. 2**  To Control 10 8/10 7.63 33 Example 35 100 10 5/10 2.2 **
コント π—ル ― 10 10/10 9. 0 32 実施例 2 100 10 7/10 5. 5*  Control-10 10/10 9.0 32 Example 2 100 10 7/10 5.5 *
実施例 13 100 10 5/10 2. 4"  Example 13 100 10 5/10 2.4 "
実施例 25 100 10 8/10 5. 0本  Example 25 100 10 8/10 5.0
コントロール 10 9/10 6. 9 32 実施例 11 10 10 3/10  Control 10 9/10 6. 9 32 Example 11 10 10 3/10
30 10 6/10  30 10 6/10
100 9 2/ 9  100 9 2/9
実施例 34 100 10 3/10 0. 7**  Example 34 100 10 3/10 0.7 *
実施例 36 100 10 0/10 0. 0**  Example 36 100 10 0/10 0.0 **
実施例 75 100 10 1/10 0. 8 表 5 (続き） Example 75 100 10 1/10 0.8 Table 5 (continued)
化合物 例数 発症率 閱節炎スコア 観察日 Compound Number of cases Incidence rate Arthritis score Date of observation
Figure imgf000053_0001
(曰目） コント α-ル 10 10/10 6.1 34
Figure imgf000053_0001
(Statement) Control α- 10 10 6.1 6.1 34
実施例 17 30 10 6/10 2.9*  Example 17 30 10 6/10 2.9 *
実施例 18 30 10 7/10 3.1*  Example 18 30 10 7/10 3.1 *
コント π-ル 10 8/10 6.8 34  Control π-control 10 8/10 6.8 34
実施例 24 30 10 6/10 2.9  Example 24 30 10 6/10 2.9
実施例 39 30 10 5/10 2.3*  Example 39 30 10 5/10 2.3 *
*: Pく 0.05, **: Pく 0.01 表 5から明らかなように、 本発明化合物はコラーゲン関節炎の発症及び発症の 程度を抑制する作用を有している。  *: P 0.05, **: P 0.01 As is clear from Table 5, the compound of the present invention has an effect of suppressing the onset and the degree of onset of collagen arthritis.
(2) アジュバント関節炎に対する作用 (2) Effects on adjuvant arthritis
雄性ラット （Wistar-Lewis、 7週齢） を 1群 10 匹として用いた。 流動バラフ ィンに懸瀕させた Mycobacterium butyricura (12mg/ml)をラッ 卜の右後肢足踱皮 内に 0.05ml 注射することにより関節炎を惹起した。 惹起後 26日目の右後肢の腫 脹容棲を则定した。 なお、 被験化合物は 0.5¾ メチルセル α—ス水溶液に懸¾さ せて、 感作日より 1日 1回、 連日経口投与した。 その結果を表 6に示す。 Male rats (Wistar-Lewis, 7 weeks old) were used as 10 rats per group. Arthritis was induced by injecting 0.05 ml of Mycobacterium butyricura (12 mg / ml) suspended in a fluid paraffin into the right hind leg of the rat. The swelling capacity of the right hind limb was measured 26 days after the induction. The test compound was suspended in a 0.5M methylcellulose aqueous solution and orally administered once daily from the day of sensitization. Table 6 shows the results.
表 6 アジュバント関節炎に対する作用 Table 6 Effects on adjuvant arthritis
化合物 用量 例数 腫脹容稜 抑制率  Compound Dose Number of cases Swelling ridge Inhibition rate
mg/Kg) (ml) (¾) コントロール 10 1.73±0.12  (mg / Kg) (ml) (¾) Control 10 1.73 ± 0.12
実施例 8 10 10 1.79±0.09 -3  Example 8 10 10 1.79 ± 0.09 -3
30 10 1.21±0.07本本 30  30 10 1.21 ± 0.07 pcs 30
100 10 0.95±0.09** 45  100 10 0.95 ± 0.09 ** 45
実施例 30 10 10 1.43±0.10 17  Example 30 10 10 1.43 ± 0.10 17
30 10 1.35±0.07* 22  30 10 1.35 ± 0.07 * 22
100 10 0.97±0.07** 44  100 10 0.97 ± 0.07 ** 44
*: Pく 0.05, Ρく 0.01 表 6から明らかなように、 本発明化合物はアジュバント関節炎抑制作用を有し ている。  *: P 0.05, P 0.01 As apparent from Table 6, the compound of the present invention has an adjuvant arthritis inhibitory effect.
試験例 4 抗 Thy- 1抗体肾炎に対する作用 Test Example 4 Effect on anti-Thy-1 antibody 肾 inflammation
雌性ラッ卜 （Wistar、 7週齢） を 1群 6匹として用いた。 抗ラット Thy-1抗体 (ゥサギ由来） をラットに静脈内投与し、 その翌日試験紙による尿蛋白量を指標 に群分けを行った。 被験化合物は 0.5 メチルセルロース水溶液に懸¾させて、 群分け日より 1日 1回、 連日経口投与した。 群分け日から 7日目に 18時間蓄尿を 行い、 尿中の総蛋白量を測定した。 その結果を表 7に示す。 表 7 抗 Thy- 1抗体腎炎に対する作用  Female rats (Wistar, 7 weeks old) were used as 6 rats per group. An anti-rat Thy-1 antibody (derived from Egret) was intravenously administered to rats, and on the following day, the rats were divided into groups based on the amount of urinary protein on test paper. The test compound was suspended in a 0.5 methylcellulose aqueous solution and orally administered once a day every day from the day of grouping. On the 7th day from the grouping day, urine was collected for 18 hours, and total protein in urine was measured. Table 7 shows the results. Table 7 Effect on anti-Thy-1 antibody nephritis
(尿蛋白排泄量： 18時間蓄尿）  (Urine protein excretion: 18 hour urine collection)
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
**: Pく 0.01 表 7から明らかなように、 本発明化合物は抗 Thy- 1抗体腎炎における尿蛋白排 泄量の増加に対する抑制作用を有している。 **: P 0.01 As evident from Table 7, the compound of the present invention showed urinary protein excretion in anti-Thy-1 antibody nephritis. It has an inhibitory effect on the increase in excretion.
試験例 5 気道過敏性亢進に対する作用 Test Example 5 Effect on airway hypersensitivity
雄性ラッ ト （Wistar、 7週齢） を 1群 10 匹として用いた。 ラッ 卜にセフアデ ックス G200を静脈内投与 （2. 5mg/ltg) することにより気道過敏症を誘導した。 セ フアデックス投与 3日目に、 気道を完全閉塞させた場合の気道抵抗 G00%) に対 して 50%の気道抵抗 （収縮） を誘導するのに必要なァセチルコリン （ACh)の静脈 内投与量を求めた。 被験化合物は 0. 5%メチルセルロース水溶液に想濁させて、 セ フアデックス投与日より 1日 1回、 連日皮下投与した。 その結果を表 8に示す。 なお、 表 8中、 陰性コントロールは、 上記セフアデックスで気道過敏症を誘導し ていないラッ トによる値であり、 陽性コントロールは、 上記セフアデッタスで気 道過敏症を誘導したラッ トによる値である。 表 8 気道過敏性亢進に対する作用  Male rats (Wistar, 7 weeks old) were used as 10 animals per group. Airway hyperreactivity was induced by intravenously administering (2.5 mg / ltg) Sephadex G200 to the rat. On the third day of administration of Cephadex, the intravenous dose of acetylcholine (ACh) required to induce 50% airway resistance (constriction) compared to airway resistance (G00%) when the airway is completely obstructed. I asked. The test compound was suspended in a 0.5% aqueous methylcellulose solution and subcutaneously administered once a day from the day of administration of Sephadex. Table 8 shows the results. In Table 8, the negative control is the value based on the rat that did not induce airway hyperreactivity with the above-mentioned Sephadex, and the positive control is the value based on the rat that induced the airway hyperreactivity with the above Cephadex. Table 8 Effects on airway hypersensitivity
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
* : Pく 0. 05 表 8から明らかなように、 本発明化合物は気道過敏性亢進に対する抑制作用を 有している。  *: P 0.05 0.05 As evident from Table 8, the compound of the present invention has an inhibitory effect on airway hypersensitivity.
試験例 6 急性毒性 Test Example 6 Acute toxicity
雄性ラッ 卜 （SD系、 5週齢） 及び雄性マウス （ddY系、 5 週齢） を一群 4匹と して用いた。 化合物経口投与 14日後における生死の有無を観察した。 その結果を 表 9に示す。 表 9 急性毒性 Male rats (SD strain, 5 weeks old) and male mice (ddY strain, 5 weeks old) were used as 4 rats per group. The presence or absence of life and death was observed 14 days after oral administration of the compound. Table 9 shows the results. Table 9 Acute toxicity
化合物 用量 死亡率  Compound Dose Mortality
(mg/kg)  (mg / kg)
マウス ラッ卜  Mouse rat
実施例 8 500 0/4 0/4  Example 8 500 0/4 0/4
1000 0/4 0/4  1000 0/4 0/4
2000 4/4 2/4  2000 4/4 2/4
実施例 30 500 0/4  Example 30 500 0/4
1000 0/4  1000 0/4
2000 0/4  2000 0/4
表 9から明らかなように、 本発明化合物は、 哺乳動物において薬効量と毒性量 の間に大きな隔たりがあり安全な薬物であると考えられる。 As is clear from Table 9, the compound of the present invention is considered to be a safe drug with a large difference between the efficacious dose and the toxic dose in mammals.
以上のように、 本発明化合物は既存の抗炎症剤には認められない - 1 ;8産生抑 制作用を有していることから、 慢性関節リウマチゃ肾炎等の炎症治療薬又は予防 薬として有用である。  As described above, the compound of the present invention is not found in existing anti-inflammatory agents.- 1; 8 It is useful as a therapeutic or preventive agent for inflammation of rheumatoid arthritis, etc. It is.

Claims

O 97/43241 55 請求 の 範囲 O 97/43241 55 Claims
1. 次の一股式 〔I〕 で表される置換エチレン化合物又はその医薬上許容され る^ h。 1. A substituted ethylene compound represented by the following one-branch formula [I] or a pharmaceutically acceptable ^ h thereof.
〔 I〕
Figure imgf000057_0001
[I]
Figure imgf000057_0001
式 〔 Π 中、 The expression [Π
① Aは、 単結合か、 又は崁素数 〜 5 (Ci— 6) の直鎖状若しくは分枝鎖状の飽和 炭化水素鎖を表す。 (1) A represents a single bond or a linear or branched saturated hydrocarbon chain having a prime number of up to 5 (Ci- 6 ).
② は、 アルキル、 シクロアルキル、 又は (a)アルキル、 （b)ハロゲン、 （c>ハロゲノ アルキル、 若しくは (d)アルコキシの (a)〜(d)からなる群から選択される置換基を有 していてもよいフエニルを表す。 Yは、 H又はアルキルを表す。 Zは、  (2) has a substituent selected from the group consisting of (a) to (d) of alkyl, cycloalkyl, or (a) alkyl, (b) halogen, (c> halogenoalkyl, or (d) alkoxy). Y represents H or alkyl Z represents
CON— NCON OCON- 一 0 CON— NCON OCON- 1 0
R1 . R2 R: R1 、 又は を表す。 R 1. R 2 R: represents R 1 or.
(B)Re 、 Rb は、 同一又は異なって、 H、 アルキル、 ハロゲン、 ハロゲノアルキ ル、 又はアルコキシを表す。 Re は、 —M— COOR3 、 -0-M-COOR3 、 (B) R e and R b are the same or different and represent H, alkyl, halogen, halogenoalkyl, or alkoxy. R e is, -M- COOR 3, -0-M -COOR 3,
R6 R R'R 6 R R '
COOR4 、 -N-S02 R' -CO-N< 一 S〇2 — N< COOR 4 , -N-S0 2 R '-CO-N <one S〇 2 — N <
R1 又は 1-H-テトラブール- 5- ィルを表す。 Rd は、 H、 アルキル、 ハロゲン、 ヒド 口キシ、 アンルォキン、 又はアルコキシを表す。 R 1 or 1-H-tetrabutyl-5-yl is represented. R d is H, alkyl, halogen, hydride Represents mouth xy, anloquin, or alkoxy.
R R  R R
Mは、 炭素数 1〜4 (C-4) の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を表す。 M represents a linear or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 4 (C-4) carbon atoms.
④ R1 は、 H又はアルキルを表す。 R2 は、 H又はアルキルを表す。 R1 は、 H 又はアルキルを表す。 R* は、 H、 アルキル、 又は— （CH2)p - 。を表す。 RB は、 H又はアルキルを表す。 Re は、 アルキルを表す。 R7 、 R8 は、 同一 又は異なって、 H、 アルキル、 ヒドロキシ、 又はヒドロキンアルキルを表す。④ R 1 represents H or alkyl. R 2 represents H or alkyl. R 1 represents H or alkyl. R * is H, alkyl, or — (CH 2 ) p −. Represents R B represents H or alkyl. R e represents alkyl. R 7 and R 8 are the same or different and represent H, alkyl, hydroxy, or hydroquinalkyl.
⑤ R は、 ⑤ R is
I 01 40 i I 01 40 i
N< I 02 又は -CO-N<g402 N <I 02 or -CO-N <g 402
を表す。 R"1 、 R*02 は、 同一又は異なって、 H又はアルキルを表す。 Represents R " 1 and R * 02 are the same or different and each represents H or alkyl.
⑥ pは、 1〜3の整数を表す。 ⑥ p represents an integer of 1 to 3.
2. 請求項 1記載に係る次の一般式 〔I a〕 で表される置換エチレン化合物又 はその医薬上許容される塩。  2. A substituted ethylene compound represented by the following general formula [Ia] according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔 I a〕
Figure imgf000058_0001
[Ia]
Figure imgf000058_0001
式 （ I a〕 中、 In equation (Ia),
① X' は、 アルキル、 シクロアルキル、 又は (a)アルキル、 （b)ハ αゲン、 若しくは ① X 'is alkyl, cycloalkyl, or (a) alkyl, (b) hagen, or
(c)ァルコキンの (a)〜(c)からなる群から選択される置換基を有していてもよいフエ ニルを表す。 Y' は、 H又はアルキルを表す。 Z1 は、 一 CONH -、 (c) represents a phenyl of arcoquin which may have a substituent selected from the group consisting of (a) to (c). Y ′ represents H or alkyl. Z 1 is one CONH-,
— NHCONH―、 — OCONH―、 又は一〇一を表す。  — Indicates NHCONH—, — OCONH—, or one-to-one.
®Rel、 R "は、 同一又は異なって、 H、 アルキル、 ハロゲン、 又はアルコキシ を表す。 Re'は、 一 CH2- COOR31、 —OCH2- COOR3 一 C〇0R"、
Figure imgf000059_0001
を表す。 R4 、 R412 は、 同一又は異なって、 アルキルを表す。 ®R el and R "are the same or different and represent H, alkyl, halogen, or alkoxy. R e 'represents one CH 2 -COOR 31 , —OCH 2 -COOR 3 one C〇0R”,
Figure imgf000059_0001
Represents R 4 and R 412 are the same or different and each represents alkyl.
⑤ P' は、 1〜 3の整数を表す。 r 1 は、 0〜5の整数を表す。 ⑤P 'represents an integer of 1 to 3. r 1 represents an integer of 0 to 5.
3. 請求項 1記載に係る次の一般式 〔I b〕 で表される置換エチレン化合物又 はその医薬上許容される塩。  3. A substituted ethylene compound represented by the following general formula [Ib] according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2 U b〕
Figure imgf000059_0002
2 U b)
Figure imgf000059_0002
式 U b〕 中、 Equation U b]
ΦΧ2 は、 炭素数 3〜7 (C3— 7) のシクロアルキル、 又はハロゲン若しくは炭素 数 i〜4 (C-4) のアルコキシの置換基を有していてもよいフヱニルを表す。 ② R*2、 R "は、 同一又は異なって、 H、 ハロゲン、 又は炭素数 1〜4 (Ct-4) のアルコキシを表す。 R'2は、 一 CH2-COOR32、 -OCH2-COOR3\ 一 COOR*2、 -NHS02 CH3、 一 CO— N< a 2 -SOa -N< S2 Faikai 2 is 3 to 7 carbon atoms - a cycloalkyl, or halogen or a carbon number i~4 (C-4) Good Fuweniru be substituted alkoxy of (C 3 7). . ② R * 2, R "are the same or different, H, halogen, or represents R '2 and alkoxy of 1 to 4 carbon atoms (Ct-4) is one CH 2 -COOR 32, -OCH 2 - COOR 3 \ One COOR * 2, -NHS0 2 CH 3 , one CO- N <a 2 -SOa -N < S2
又は 1-H-テトラゾール- 5-ィルを表す。 R "は、 H、 炭素数 1〜4 (Ci-4) のァ ルキル、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 又は炭素数 1〜4 のアルコキンを表す。Or 1-H-tetrazol-5-yl. R "represents H, alkyl having 1 to 4 carbon atoms (Ci- 4 ), halogen, hydroxy, or alkyne having 1 to 4 carbon atoms.
③ R32は、 H又は炭素数 1〜4 (C のアルキルを表す。 R**は、 H、 炭素数 1〜4 (C,-4) のアルキル、 又は一 （CH2)p2- R42° を表す。 R72、 Re2は、 同一又は異なって、 H、 炭素数 1〜4 (C,-*) のアルキル、 又は炭素数 1〜4③ R 32 is, H, or represent R ** the alkyl carbon atoms 1 to 4 (C is, H, 1 to 4 carbon atoms (C, -. Alkyl 4), or one (CH 2) p 2 - R . 42 represents a ° R 72, R e2 are the same or different, H, 1 to 4 carbon atoms (C, - *) alkyl, or 1 to 4 carbon atoms
( -4) のヒドロキシアルキルを表す。 It represents a hydroxyalkyl - (4).
④ R42fl は、 R R ④ R 42fl is RR
R*2' R * 2 '
一 N、 Rw 22  One N, Rw 22
を表す。 R*¾1 、 R4i2 は、 同一又は異なって、 炭素数 1〜4 (Cい 4) のアルキ ルを表す。 Represents R * ¾1 and R 4i2 are the same or different and represent an alkyl having 1 to 4 carbon atoms (C 4 ).
⑤ P2 は、 1〜3の整数を表す。 R R ⑤ P 2 represents an integer of 1 to 3. RR
4. ① X2 力く、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 又はハロゲンの置换基を 2有 するフエニルであり、 ② R'2がハロゲンであり、 Rb2力く、 H又はハロゲンであり、 Re2が、 一 CH2 - COOH、 又は一 COOHであり、 Rd2力く、 H又はハロゲンで ある請求の範囲第 3項記載の置換ェチレン化合物又はその医薬上許容される塩。 4. ① X 2 is phenyl having two substituents of cyclopentyl, cyclohexyl or halogen, ② R ' 2 is halogen, R b2 is H, halogen or H, and R e2 is 4. The substituted ethylene compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 3, which is one of CH 2 —COOH or one COOH, R d2 , H or halogen.
5. 化合物名が、 4- C 〔3.3-ビス （4-フルオロフヱニル） ァリルォキシ〕 カル ボニルァミノ〕 安息香酸、 4- 〔 〔3.3-ビス （4-フルオロフェニル） ァリルォキシ 〕 カルボニルァミノ〕 安息香酸 2- (ジェチルァミノ） ェチルエステル塩酸塩、 N- (4-メタンスルホニルァミノフエニル） カルバミ ド酸 3, 3-ビス （4-フルオロフ ェニル） ァリルエステル、 4- ( 〔3.3-ビス （4-フルオロフェニル） ァリルォキシ 〕 カルボニルァミノ〕 ベンゼンスルホンアミ ド、 4- (Ν' - 〔 〔3, 3-ビス （4-フル オロフヱニル） ァリル〕 ゥレイド〕 安息香酸、 (Ζ)-4- ( 〔3-シクロへキシル -3-( 4-フルオロフェニル） ァリルォキシ〕 カルボニルァミノ〕 安息香酸、 Ν-ェチル - 4 - 〔 （4. 4-ジフヱニル -3- ブテニルォキシ） カルボニルァミノ〕 ベンズアミ ド、 N- (4-ヒドロキン- 3- メタンスルホニルァミノフエニル） カルバミ ド酸 4. 4-ジフ ェニル -3- プテニルエステル、 4- ( 〔4, 4-ビス （4-フルオロフェニル） -3- ブテ ニルォキン〕 カルボニルァミノ〕 安息香酸、 4- 〔5.5-ビス （4-フルオロフェニル ) -4- ペンテノィルァミノ〕 安息香酸、 4- 〔4, 4-ビス （4-フルオロフヱニル） -3 - ブテニルォキン〕 安息香酸、 （Z)- 4- 〔 (3- (4-フルオロフヱニル） -3- フヱ二 ルァリルォキシ〕 力ルポニルァミノ〕 安息香酸、 4- C 〔3, 3-ビス （4-クロ口フエ ニル） ァリルォキン〕 カルボニルァミノ〕 安息香酸、 4- C 〔3. 3-ビス （4-フルォ 口フエニル） ァリルォキシ〕 カルボニルァミノ〕 フエニル 酸、 4- 〔 〔3. 3-ビス5. The compound name is 4-C [3.3-bis (4-fluorophenyl) aryloxy] carbonylamino] benzoic acid, 4-[[3.3-bis (4-fluorophenyl) aryloxy] carbonylamino] benzoic acid 2- ( Getylamino) ethyl ester hydrochloride, N- (4-methanesulfonylaminophenyl) carbamic acid 3,3-bis (4-fluorophenyl) aryl ester, 4-([3.3-bis (4-fluorophenyl) aryloxy] carbonyla Mino] benzenesulfonamide, 4- (Ν '-[[3,3-bis (4-fluorophenyl) aryl] perido]] benzoic acid, (Ζ) -4-([3-cyclohexyl-3- ( 4-fluorophenyl) aryloxy] carbonylamino] benzoic acid, Ν-ethyl-4 -[(4. 4-Diphenyl-3-butenyloxy) carbonylamino] benzamide, N- (4-hydroquin-3-methanesulfonylaminophenyl) carbamide acid 4. 4-diphenyl-3-butenyl ester , 4-([4,4-bis (4-fluorophenyl) -3-butenyloquine] carbonylamino] benzoic acid, 4- [5.5-bis (4-fluorophenyl) -4-pentenoylamino] Benzoic acid, 4- [4,4-bis (4-fluorophenyl) -3-butenyloquine] Benzoic acid, (Z) -4-[(3- (4-Fluorophenyl) -3-phenylaryloxy] propionylamino] Benzoic acid, 4-C [3,3-bis (4-chlorophenyl) aryloxy] carbonylamino] Benzoic acid, 4-C [3.3-bis (4-fluorophenyl) aryloxy] carbonylamino ] Phenyl acid, 4- [(3.3-bis
(4-フルオロフヱニル） ァリルォキシ〕 カルボニルァミノ〕 -3 - クロ口安息香酸、 及び (Z)-4- C 〔4-シクロへキシル _4-(4-フルオロフヱニル） -3- ブテン- 2- ィル ォキシ〕 カルボニルァミノ〕 安息香酸である群から選択される請求の範囲第 1項 記載の置換ェチレン化合物又はその医薬上許容される塩。 (4-Fluorophenyl) aryloxy] carbonylamino] -3-cyclochlorobenzoic acid and (Z) -4-C [4-cyclohexyl_4- (4-fluorophenyl) -3-butene-2-yloxy 2. The substituted ethylene compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of carbonylamino] benzoic acid.
6 . 化合物名が、 （Z. E)- 4- C C3- (4-フルオロフ Iニル） -3- フヱニルァリル ォキシ〕 カルボニルァミノ〕 安息香酸、 2- C (4. 4-ジフエ二ル- 3- ブテニルォキ シ） カルボニルァミノ〕 安息香酸、 4- C (4. 4-ジフヱニル -3- ブテニルォキン） カルボニルァミノ〕 ベンゼンスルホンアミ ド、 N- (4-メタンスルホニルアミノフ ェニル） カルバミ ド酸 4, 4-ジフヱニル -3- ブテニルエステル、 N. N-ジェチル - 4- 6. The compound name is (Z.E) -4-C3- (4-fluorophenyl) -3-phenylaryloxy] carbonylamino] benzoic acid, 2-C (4.4-diphenyl-3). -Butenyloxy) carbonylamino] benzoic acid, 4-C (4. 4-diphenyl-3-butenyloquine) carbonylamino] benzenesulfonamide, N- (4-methanesulfonylaminophenyl) carbamide acid 4, 4-diphenyl-3-butenyl ester, N.N-Jetyl-4-
( (4, 4-ジフヱニル -3- プテニルォキン） カルボニルァミノ〕 ベンズアミ ド、 N- ェチル -4- 〔 （4, 4-ジフエニル -3- ブテニルォキシ） カルボニルァミノ〕 ベンゼ ンスルホンアミ ド、 N- (2-ヒドロキシェチル） -4- C (4, 4-ジフエ二ル -3- ブテ ニルォキシ） カルボニルァミノ〕 ベンゼンスルホンアミ ド、 Ν, Ν-ビス （2-ヒド α キシェチル） -4- 〔 （4, 4-ジフヱニル- 3- ブテニルォキシ） カルボニルァミノ〕 ベンゼンスルホンアミ ド、 Ν- (2-ヒドロキシェチル） -4- 〔 （4. 4-ジフエニル -3 - ブテニルォキン） カルボニルァミノ〕 ベンズアミ ド、 4- 〔 （5. 5-ジフヱニル -4 - ペンテニルォキシ） カルボニルァミノ〕 安息香酸、 及び 4- (5, 5-ビス （4-フル ォ οフエニル） -4- ペンテニルォキシ〕 安息香酸、 Ν，Ν_ジェチル -4- 〔 （4, 4-ジ フエニル- 3- ブテニルォキシ） カルボニルァミノ〕 ベンゼンスルホンアミ ドであ る群から選択される請求の IS囲第 1項記敏の S換ェチレン化合物又はその医薬上 許容される塩。 ((4,4-diphenyl-3-butenyloxy) carbonylamino) benzamide, N-ethyl-4-[(4,4-diphenyl-3-butenyloxy) carbonylamino] benzensulfonamide, N- (2- Hydroxyethyl) -4-C (4,4-diphenyl-3-butenyloxy) carbonylamino] benzenesulfonamide, Ν, Ν-bis (2-hydrα-xicetyl) -4- [(4 , 4-diphenyl-3-butenyloxy) carbonylamino] benzenesulfonamide, Ν- (2-hydroxyethyl) -4-[(4. 4-diphenyl-3-butenyloxy) carbonylamino] benzamide, 4 -[(5-5-diphenyl-4-pentenyloxy) carbonylamino] benzoic acid and 4- (5,5-bis (4-fluorophenyl) -4-pentenyloxy) benzoic acid, 、, Ν_ethyl -4- [(4,4-diphenyl-3- Tenyloxy) carbonylamino] benzenesulfonamide The S-substituted ethylenic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is selected from the group consisting of:
7. 請求の IB囲第 1項乃至第 6項記載のレ、ずれかの化合物を有効成分とする医 薬組成物。  7. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, any one of the compounds according to claims 1 to 6 in IB.
8 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項記載のいずれかの化合物を有効成分とする炎 症性疾患治療剤又は予防剤。  8. A therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases, comprising the compound according to any one of claims 1 to 6 as an active ingredient.
9 . 請求の ½囲第 1項乃至第 6項記載のいずれかの化合物を有効成分とする慢 性閱節リゥマチ治療剤又は予防剤。  9. A therapeutic or prophylactic agent for chronic rheumatoid arthritis, which comprises the compound according to any one of claims 1 to 6 as an active ingredient.
10. 請求の範囲第 1項乃至第 6項記載のいずれかの化合物を有効成分とする、 気管支喘息、 乾擗、 敗血症、 糸球体释炎、 炎症性腸疾患、 又は動脈硬化症のいず れかの治療剂又はそれらいずれかの予防剤。  10. Any of bronchial asthma, psoriasis, sepsis, glomerulitis, inflammatory bowel disease, or arteriosclerosis, comprising any one of the compounds described in claims 1 to 6 as an active ingredient. Or a prophylactic agent for any of them.
1 1. 請求の範囲第 1項乃至第 6項記載のいずれかの化合物を有効成分とするィ ン夕一ロイキン一 1 産生抑制剤。  1 1. An inhibitor of inulin-leukin-11 production, comprising the compound according to any one of claims 1 to 6 as an active ingredient.
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