WO2001079197A1 - ACTIVATORS FOR PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR δ (PPARδ) - Google Patents

ACTIVATORS FOR PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR δ (PPARδ) Download PDF

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Shogo Sakuma
Tsuyoshi Endo
Atsushi Tendo
Toshihiro Takahashi
Shinichi Yoshida
Kunio Kobayashi
Nobutaka Mochiduki
Tomio Yamakawa
Takashi Kanda
Seiichiro Masui
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Nippon Chemiphar Co.,Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to the activation scheme 1 of peroxisome proliferator-activated receptor d.
  • Peroxisomes are organelles found in the cells of animals and plants, and their matrices contain a variety of enzymes, including lipase.
  • Peroxisome protosome peroxisome prol if erator
  • Peroxisome prol if erator is a substance that induces the growth of this phenolic isomer, a variety of substances such as antilipidemic drugs (fibrates), herbicides, and furate plasticizers. Compounds are known.
  • peroxisome proliferator A nuclear receptor activated by this peroxisome proliferator was identified by Isseman et al., And a peroxisomal proliferator-activated receptor (peroxisome proliferator or activated recept or: PPAR) was named. (Nature, 347, p645—650, 1990)
  • the above-mentioned fibrate drugs have a ligand effect on PPAR ⁇ , and a strong serum TG (triglyceride) lowering effect has been recognized in clinical practice.
  • thiazolidinedione compounds which are therapeutic agents for diabetes are known as ligands of PPARy.
  • YM—16638 (Yamanouchi Pharmaceutical) and the like are known.
  • GW-2433 is described in WO 92/10 468 for use as a preventive and therapeutic agent for atherosclerosis
  • L-165041 is described in WO 97/28115 for use as a therapeutic agent for diabetes mellitus
  • an antiobesity agent and YM-16638 is described in WO 99/04815 as having a serum cholesterol lowering effect and an LDL-cholesterol lowering effect.
  • PPAR5 ligand has been reported to promote its application as an anticancer drug and an anti-inflammatory drug (J BC, 272 (6), p3406-3410, 1997; Ce 11, 99, p 335-345, 1999). I have.
  • a compound having a structure similar to the vesazol derivative represented by the following general formula (II) of the present compound is described in WO 92/10 468 for use as a preventive and therapeutic agent for atherosclerosis
  • L-165041 is described in WO 97/28115 for use as a therapeutic agent for diabetes mellitus
  • All of the above compounds A, B, and C have a carboxyl group, a cyano group, or an ethoxy or propylthio group substituted on the right side of the benzisoxazole ring or benzofuran ring.
  • Carboxyl groups are linked via an alkylene chain.
  • the compound of the present invention is acetic acid or 2-alkylpropionic acid in which the right side of penzisoxazole is bonded by an ether or thioether bond, and has a structural difference from A, B and C described above.
  • Compound D above has a benzofuran ring bonded to the left side of the indole ring via an alkylene chain, and a thiazolyl ring-oxazole ring bonded to the left side of the benzixoxazole ring via an alkylene chain.
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula (I) or a penzisoxazole derivative represented by the following general formula (II), which has an activity of activating peroxisome proliferator-activated receptor 3. It is in. Disclosure of the invention
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and a alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, and an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms.
  • An arylalkyl group which may have a substituent carbon number of an aryl moiety is 6 to 10; carbon number of an alkyl moiety is 1 to 4); or a carbon atom which may have a substituent has 6 to 6 carbon atoms.
  • R 1 , R 2 and R 3 are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by a halogen atom, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, and an arylalkyl group which may have a substituent (The aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms), an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent, and 1 to 3 as ring-forming atoms.
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms,
  • Y 1 represents an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent
  • B 1 represents CW 1 or N
  • W 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a bond
  • B 2 represents CW 2 or N
  • W 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a bond
  • D represents ⁇ , S, NR 8 ;
  • R 8 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an arylalkyl group which may have a substituent (the carbon number of the aryl portion is 6 to 10 and the carbon number of the alkyl portion is 1 to 10). ⁇ 4), or a bond,
  • Z represents 0 or S
  • Y 2 represents an alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms or a bond
  • E represents a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a sulfonic group, a phosphonic group, a cyano group, or a tetrazole group.
  • R 1 , R 2 3 R 3 and R 6 is a bond, and the rest is other than a bond, and this bond is bonded to X 1 , and W 1 , W 2
  • R 8 is a bond, and the rest is other than a bond, and this bond and X 2 are bonded.
  • the present invention provides the following general formula (11):
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, An alkynyl group, an arylalkyl group which may have a substituent (an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms and an alkyl moiety having a carbon number of 1 to 4), or a carbon atom which may have a substituent Represents an aryl group or a bond of 6 to 10;
  • R 1 , R 2 and R 3 are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, and an arylalkyl group which may have a substituent (The aryl portion has 6 to 10 carbon atoms, and the alkyl portion has 1 to 4 carbon atoms), and may have a substituent.
  • Y 1 represents an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent
  • Z represents 0 or S
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom.
  • R 1 , R 2 , and R 6 are a bond, and the rest is other than a bond, and this bond and X 1 are bonded.
  • R 1 , R 2 , and R 6 is a bond, and the rest is other than a bond, and this bond and X 1 are bonded.
  • the present invention relates to a peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ containing, as an active ingredient, a compound represented by the above general formula (I) or a benzisoxazole derivative represented by the above general formula (II), or a salt thereof.
  • Activator BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , RRW 1 and W 2 may be a methyl group, an ethyl group, or a propyl group.
  • the alkyl Le group R 1, R 2, R 5 R 4, R 5 and the carbon number is substituted with a halogen atom R 6 1 ⁇ 8, 1 ⁇ 3 fluorine atoms, such as chlorine atom or bromine atom
  • a halogen atom R 6 1 ⁇ 8, 1 ⁇ 3 fluorine atoms such as chlorine atom or bromine atom
  • Examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and a t-butyl group substituted with a halogen atom, and preferably a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, or a 2-alkyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms represented by R 1 , R 2 and R 3 include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • R 1 , R 1 , R 2 and R 3 include a C 1 to C 6 alkyl group substituted by a C 3 to C 7 cycloalkyl group such as a cyclohexylmethyl group and a cyclopentylmethyl group.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms for R 1 , R 2 , R 3 and R 6 include a vinyl group and an aryl group.
  • R 1 , R z , R 3 R and R 8 which may have a substituent may be an arylalkyl group (C 6 to C 10 in the aryl moiety and C 1 to C 4 in the alkyl moiety).
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms methyl group, ethyl group, propyl group, etc.
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms methoxy group, ethoxy group
  • a halogen atom fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • a substituted or unsubstituted aryl group (a phenyl group or a naphthyl group), for example, a methyl group or an ethyl group, preferably a pendyl group, a benzhydryl group or a phenethyl group.
  • Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent of 1, R 2 , R 3 and R 6 include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (a methyl group, an ethyl group, a propyl group).
  • a phenyl group or a naphthyl group which may be mentioned, and preferably a phenyl group, a 2-chlorophenyl group, a 2-methylphenyl group, a 3-chlorophenyl group, and a 2,3-dichlorophenyl Or 2, 4-dichlorophenyl group, and the like.
  • a 5- to 8-membered heterocyclic group comprising a heteroatom selected from 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms and the remaining carbon atoms
  • These complex ring groups include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (a methyl group and an ethyl group) and a carbon atom having a 1 to 6 carbon atoms.
  • 6 may have a substituent such as an alkoxy group (methoxy group, ethoxy group), a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom), a trifluoromethyl group, or a trifluoroethyl group.
  • a substituent such as an alkoxy group (methoxy group, ethoxy group), a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom), a trifluoromethyl group, or a trifluoroethyl group.
  • the alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent of Y 1 includes a methylene which may be substituted with a substituent such as an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (methyl group, ethyl group). , Ethylene and propylene.
  • Examples of the alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms of Y 2 include methylene and ethylene.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms of E include methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
  • the substitution position of Z is at the 4, 5, 6 or 7 position, preferably at the 5 or 6 position.
  • a compound in which B 1 is CW 1 is preferable.
  • B 1 is CW 1 and Y 2 is A compound that is a bond is preferable.
  • Gaben isoxazole ring benzofuran II, benzothiophene II, or indole Compounds in which Y 2 is a bond and ⁇ is a carboxyl group are preferred. Further, among the compounds represented by the above general formula (I), the benzodisoxazole derivative represented by the above general formula (II) of the present invention is preferable.
  • benzisoxazole derivatives represented by the general formula (II) a benzisoxazole derivative in which A is 0 or S, and X 1 and X 2 are a bond is preferable.
  • A is 0 or S, X 1 and X 2 are a bond; 1 , R 2 and R 3 are a hydrogen atom, C1-8 alkyl group substituted by halogen atom, C1-8 alkyl group substituted by halogen atom, C3-7 cycloalkyl group substituted by C3-7 cycloalkyl group Alkyl group, alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, arylalkyl group which may have a substituent (alkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl portion, Preferred are an aryl group, a pyridyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, a fenyl group, and a benzodisoxazole derivative which is a bond, having 1 to 4) carbon
  • A is 0 or S
  • X 1 and X 2 are a bond
  • R 1 , R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a carbon atom
  • the compound represented by the general formula (I) or the benzisoxazole derivative represented by the general formula (II) may be a pharmacologically acceptable salt, for example, a sodium salt, a potassium salt, or the like. Metal salts.
  • R represents a methyl group, the carbon number of 1 to 6 alkyl groups such as Echiru group, Q represents a leaving group such as chlorine atom, bromine atom, and R 1, R 2 5 RAX 1 , Y 1 , X 2 , Z, R 4 and R 5 are the same as above.
  • the body is obtained by diazotizing the aminopenzisoxazole derivative represented by the general formula (III) with sodium nitrite or mineral acid (sulfuric acid) under ice-cooling, and sulfuric acid if Z is an oxygen atom.
  • Z is a sulfur atom, it is obtained by heating with ethyl ethyl xanthogen tandem steam or the like and then heating.
  • the benzisoxazole derivative of the present invention represented by the general formula (VI) is represented by the general formula (V) in the presence of a base such as potassium carbonate in the compound represented by the general formula (IV). It is obtained by the action of an acetate derivative.
  • the benzisoxazole derivative of the present invention represented by the general formula (VII) can be obtained by converting the benzisoxazole derivative of the present invention represented by the general formula (VI) to lithium hydroxide, hydroxide rim, or the like. It can be obtained by subjecting it to a hydrolysis reaction in the presence. Further, the benzixoxazole derivative of the present invention can also be obtained by the following reaction scheme.
  • Tables 1 to 22 show examples of the compound of the present invention thus obtained.
  • the substitution position of Z is the 6-position, and R 2 , R 3 , X 1 , X 2 , YR 4 , R 5 and Z are those described in Table 6.
  • ⁇ ⁇ means a peroxy group.
  • Y 1 is ethylene
  • the substitution position of Z is 7-position
  • R 1 , R 3 , X 1 , X 2 , R 4 and R 5 are Those described in Table 9. [Table 9]
  • R 5 is a methyl group
  • Y 1 is ethylene
  • substitution positions of R 2 , R 3 , R 4 , ⁇ D, Z, Z, X 1 and X 2 is listed in Table 11
  • R 4 and: R 5 is a methyl group, Z is S, and the substitution positions of R 2 , R 3 , BD, Z, X 1 , Y 1 and X 2 is also to in Table 1 3. [Table 13]
  • the compound of the present invention The PPAR3 activating effect is obtained by receptor plasmid (GAL 4-hPPAR0-LBD), luciferase expression plasmid (UASx4-TK-LUC) and /?-Galactosidase ( ⁇ — GAL) After transfecting the expression plasmid with DMRI E-C and culturing for 40 hours in the presence of the compound of the present invention or L-165041, which is a comparative compound, the solubilized cells are luciferase and GAL-activated. It was determined by measuring.
  • the luciferase activity was corrected by the /?-1 GAL activity, and the relative ligand activity was calculated with the luciferase activity of the cells treated with L-165041 as 100%. (Example 10 described later)
  • the compounds of the present invention (Examples 1 to 7) exhibited a PPAR5 activating effect equivalent to or higher than that of L-165041.
  • Table 24 also shows that the compounds of the present invention described in Examples 9-11 to 9-22 also exhibited the same or higher PPAR5 activating action as compared to L-165041.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an excellent P PARS activating action. Because it has hypoglycemic agents, lipid-lowering agents, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, metabolic disorders such as hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, cardiovascular disease, bulimia, Malignant tumors such as ischemic disease, lung cancer, breast cancer, colon cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, Alzheimer's disease, inflammatory disease, and osteoporosis (Mano H. et.Al., (2000) J. Biol. Chem.
  • the compound of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration.
  • composition it can be manufactured into tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by usual methods in the technical field of formulation.
  • excipients include lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, sucrose and the like
  • disintegrants include starch and calcium carboxymethylcellulose (CMC-Ca)
  • lubricants include stearin.
  • examples include magnesium acid and talc
  • examples of the binder include hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, and polyvinylpyrrolidone (PVP).
  • the dosage for adults is about 0.1 mg / day to 100 mg / day of the compound of the present invention, which is an active ingredient in an injection, and 100 mg / day to 100 mg / day for oral administration. Can be increased or decreased.
  • the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
  • 6-acetamido-3-methyl-1,2-benzisoxazole (1.50 g, 7.89 mmol) was dissolved in dry THF (25 mL), and then dissolved under a nitrogen atmosphere.
  • C, 2M LDA (9. OmL, 18. Ommol) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was further stirred under the same conditions for 10 minutes.
  • a THF solution (1.90 g, 7.89 mmol 1/4. OmL) of 4-hydroxymethyl-5-methyl-2-phenyloxazole, which was synthesized according to a conventional method, was added dropwise over 5 minutes. The mixture was stirred under the conditions for 30 minutes.
  • the precipitated crystals were separated, washed with water (40 mL), air-dried for 2 minutes, and dried under reduced pressure to obtain the title compound as white crystals (170 mg).
  • Example 7 2-C [3- [2- [5-Methyl-2-phenyl 4-thiazolyl) ethyl] — 1,2-Penzisoxazolu-6-yl] oxy] -12-Methylpropionic acid Same as in Example 1. The following intermediates and the title compound were obtained by the procedure described above.

Description

明 細 書 ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体 5の活性化剤 ' 技術分野
本発明はペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体 dの活性化斉 Ϊ1に関する。 背景技術
ペルォキシソ一ム （peroxisome) は動植物の細胞中に見られる小器官で、 そのマトリックスには力タラ一ゼをはじめとした種々の酵素が含まれている。 ペルォキ シソーム ί曽殖斉リ (peroxisome prol if erator)は、 このぺノレオ キシソ一ムの増殖を誘発する物質で抗脂血薬 （フイブラート類） 、 除草剤、 フ夕ル酸塩 可塑剤等の多様な化合物群が知られている。
イツセマン （I sseman) らによりこのペルォキシゾーム増殖剤によって活性化 される核内受容体が同定され、 ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体 (p e r ox i s o me pro l if erat or act ivat ed recept or : PPA R) と命名された。 （Nature, 347, p645— 650, 1990)
PPARはこれまで PPARひ、 PPARァ及び PPARdの 3種のサブ ·タイプの 存在が確認されている。 （Proc. Nat l. Acad. Sci. USA, 91， 7335-7359, 1994)
上述したフイブラート系薬剤はこのうち P PAR αに対しリガンド効果を有し、 臨床 では強い血清 TG (トリグリセリド） の低下作用が認められている。
また糖尿病治療薬であるチアゾリジンジオン系化合物 (Trogl itazone, Ros igl it azone, Piogl it azone) は、 PPARyのリガンド として知られている。
P P AR 5活性化作用を有する薬物としては、 例えば次式、
Figure imgf000004_0001
で表される GW— 2433 (Gl axo We l l e ome) 、 次式、
Figure imgf000004_0002
で表される L— 165041 (Me r ck) 或いは次式、
Figure imgf000005_0001
で表される YM— 16638 (山之内製薬） 等が知られている。
GW- 2433はァテローム硬化症の予防及び治療薬としての使用が WO 92/10 468に記載され、 L— 165041は糖尿病治療剤ゃ抗肥満薬としての使用が WO 9 7/28115に記載され、 そして YM— 16638については WO 99/04815 に血清コレステロール低下作用、 LDL—コレステロ一ル低下作用を有する旨の記載が なされている。 更に最近、 PPAR5のリガンドは抗ガン剤ゃ抗炎症剤としての応用を促す報告 （J BC, 272 (6) 、 p3406-3410, 1997； Ce 11, 99, p 335 - 345, 1999) がなされている。 一方、 本発明化合物の後記一般式 （I I)で表されるベ サゾ一ル誘導体に 類似する構造を有する化合物として、
Figure imgf000005_0002
化合物 A (特許 2581523号） 、
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
化合物 C (特開平 8— 3 1 1 0 6 5号公報） 、
Figure imgf000006_0003
化合物 D (WO 9 7 / 2 7 1 9 0 )
が知られている。 上記化合物 A、 B及び Cは、 いずれもベンズイソキサゾール環やべンゾフラン環の右 側にカルボキシル基、 シァノ基、 又は α位にエトキシ基或いはプロピルチオ基が置換し たカルボキシル基がアルキレン鎖を介して結合している。
一方、 本発明化合物はペンズィソキサゾ一ル璟の右側がエーテル又はチォエーテル結 合で結合された酢酸又は 2—アルキルプロピオン酸類であり、 上記 A, B及び Cとは構 造上の相違を有する。
尚、 上記化合物 A、 B及び C記載の化合物はインスリン抵抗性改善作用、 血糖降下作 用等を有する旨の報告がなされているが、 これらの化合物が P P AR dのリガンドとし て有用である旨の具体的な記載はない。 一方、 上記化合物 Dはインドール環の左側にベンゾフラン環がアルキレン鎖を介して 結合しており、 ベンズィソキサゾ一ル環の左側にチアゾ一ル環ゃォキサゾール環がアル キレン鎖を介して結合している本発明化合物とは構造上相違し、 しかも W0 9 7 / 2 7 1 9 0には A C A T (ァシル補酵素 A—コレステロールァシルトランスフェラ一ゼ） 阻 害作用を有する旨の言 3載はあるが、 具体的に P P A R 5のリガンドとして有用である旨 の記載はない。 本発明の目的はペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 3の活性化作用を有する下記一 般式 （I ) で表される化合物、 又は下記一般式 （I I ) で表されるペンズイソキサゾ一 ル誘導体を提供することにある。 発明の開示
即ち、 本発明は、 次の一般式 （I ) 、
Figure imgf000007_0001
(I)
(式中、 Aは 0、 S又は NR6を表し、 ここで、 R6は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ノ、ロゲン原子で置換された炭 〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基 、 置換基を有していても良いァリールアルキル基（ァリール部分の炭素数 6〜1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜 4 ) 、 若しくは置換基を有していても良い炭素数 6〜1 0の ァリール基、 又は結合手を表し、
R1 , R2及び R3は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素数 3〜 7のシク 口アルキル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 置換基を有していても良いァリールアルキル基 （ァリー ル部分の炭素数 6〜1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜4 )、 置換基を有していても良 い炭素数 6〜1 0のァリール基、 環形成原子として 1〜 3個の窒素原子、 酸素原子又は 硫黄原子から選ばれるへテ口原子と残りの炭素原子からなる 5〜 8員環の複素環基、 若 しくは結合手を表し、 又は R1と R2が結合し、 R1及び R2が結合している炭素原子と一 緒になってベンゼン環を形成しても良く、
X1及び X2は 0、 S C ( = 0 ) N H、 C ( = 0 ) 、 C ( O H ) 若しくは N R7、 又 は結合手を表し、
ここで、 R7は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
Y1は置換基を有していても良い炭素数 1〜 8のアルキレン鎖を表し、
B 1は C W1又は Nを表し、
ここで、 W1は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 又は結合手を表し、
B2は CW2又は Nを表し、
こで、 W2は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 又は結合手を表し、
Dは◦, S , N R8を表し、
ここで R8は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基若しくは置換基を有していても良 いァリ一ルアルキル基（ァリール部分の炭素数 6〜 1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜 4 ) 、 又は結合手を表し、
Zは 0又は Sを表し、
Y2は炭素数 1〜 4のアルキレン鎖又は結合手を表し、
及び は水素原子、 炭素数 1 ~ 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基を表し、
そして、 Eはカルボキシル基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 スルホン酸 基、 ホスホン酸基、 シァノ基、 テトラゾール基を表す。
但し、 R1 , R2 3 R3及び R6のうち何れか 1つは結合手で、 残りは結合手以外のもの あり、 この結合手と X1とが結合し、 そして W1 , W2及び R8のうち何れか 1つは結合手 で、 残りは結合手以外のものであり、 この結合手と X2とが結合する。 ） で表される化合物又はその塩に関する。 また本発明は次の一般式 （1 1 ) 、
Figure imgf000009_0001
(II)
(式中、 Αは 0、 S又は NR6を表し、
ここで、 R6は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ノ、ロゲン原子で置換された炭 素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基 、 置換基を有していても良いァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素数 6〜 1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜4 ) 、 若しくは置換基を有していても良い炭素数 6〜1 0の ァリール基、 又は結合手を表し、
R1 , R2及び R3は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素数 3〜 7のシク 口アルキル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 置換基を有していても良いァリールアルキル基（ァリ一 ル部分の炭素数 6〜1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜4 ) 、 置換基を有していても良 い炭素数 6〜10のァリ一ル基、 環形成原子として 1〜 3個の窒素原子、 酸素原子又は 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子と残りの炭素原子からなる 5〜 8員環の複素璟基、 若 しくは結合手を表し、 又は と R2が結合し、 R1及び； R2が結合している炭素原子と一 緒になってベンゼン環を形成しても良く、
X1及び X2は 0、 S、 C ( = 0) NH、 C ( = 0)、 C (OH) 若しくは NR7、 又 は結合手を表し、
ここで、 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
Y1は置換基を有していても良い炭素数 1〜 8のアルキレン鎖を表し、
Zは 0又は Sを表し、
R4及び R5は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基を表す。
但し、 R1, R2, 及び R6のうち何れか 1つは結合手で、 残りは結合手以外のもの あり、 この結合手と X1とが結合する。 ） で表されるベンズィソキサゾール誘導体またはその塩に関する。
更にまた本発明は上記一般式 （I) で表される化合物若しくは上記一般式 （I I) で 表されるベンズイソキサゾ一ル誘導体、 又はその塩を有効成分として含有するペルォキ シゾーム増殖剤応答性受容体 δの活性化剤に関する。 発明を実施するための最良の形態
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式 （I) において、 R1, R2, R3, R4, R5， R6、 R R W1及び W2 の炭素数 1〜8のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 プチル基、 i—ブチル基、 t—プチル基、 ペンチル基又はへキシル基が挙げられ る。
R1, R2, R 5 R4, R5及び R6のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキ ル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子に より置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 または t—プチル基が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 2—ク ロロェチル基、 2—プロモェチル基、 2—フルォロェチル基等が挙げられる。 、
R1 , R2及び R3の炭素数 3〜 7のシクロアルキル基としてはシクロプロピル基、 シ ク口ペンチル基又はシクロへキシル基等が挙げられる。
R1 , ： R2及び R3の炭素数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 6のァ ルキル基としては、 シクロへキシルメチル基、 シクロペンチルメチル基等が挙げられる
R1 , R2 , R3及び R6の炭素数 2 ~ 8のアルケニル基としては、 ビニル基、 ァリル基 が挙げられる。
R1 , 2 , R3及び の炭素数 2〜 8のアルキニル基としては、 プロパルギル基が挙 げられる。
R1 , Rz , R 3 R 及び R8の置換基を有していても良いァリールアルキル基 （ァ リール部分の炭素数 6〜1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜4 ) としては、 炭素数 1〜 6のアルキル基 （メチル基、 ェチル基、 プロピル基等） 、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基 (メトキシ基、 エトキシ基） 又はハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 等 の置換基を有していても良いァリール基 （フエニル基、 ナフチル基） が置換されたメチ ル基、 ェチル基が挙げられ、 好ましくはペンジル基、 ベンズヒドリル基、 フエネチル基 等が挙げられる。
1 , R2 , R3及び R6の置換基を有していても良い炭素数 6〜1 0のァリール基とし ては、 炭素数 1〜6のアルキル基 （メチル基、 ェチル基、 プロピル基） 、 ハロゲン原子 で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基 （トリフルォロメチル基） 、 炭素数 1〜6のァ ルコキシ基 （メトキシ基、 エトキシ基） 、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子） 、 ァシル基 （ァセチル基、 ベンゾィル基） 、 ニトロ基、 アミノ基、 置換アミノ基 (ジメチルァミノ基） 、 カルボキシル基、 水酸基、 フエニル基、 ベンジル基、 若しくは フエニルォキシ基等の置換基を有していても良いフエニル基又はナフチル基が挙げられ 、 好ましくはフエニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 2—メチルフエニル基、 3—クロ口 フエニル基、 2 , 3—ジクロロフェニル基、 又は 2， 4—ジクロロフエニル基等が挙げ られる。 R1 , R2及び R3の環形成原子として 1〜 3個の窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子と残りの炭素原子からなる 5〜 8員璟の複素璟基としては、 ピリ ジル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 キノリル基等が挙げられ、 これらの複 素環基には、 炭素数 1〜 6のアルキル基 （メチル基、 ェチル基） 、 炭素数 1〜 6のアル コキシ基（メトキシ基、 エトキシ基） 、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子） 、 トリ フルォロメチル基、 又はトリフルォロェチル基等の置換基を有していても良い。
Y1の置換基を有していても良い炭素数 1〜 8のアルキレン鎖としては、 炭素数 1〜 6のアルキル基 （メチル基、 ェチル基） 等の置換基で置換されていても良いメチレン、 エチレン、 プロピレンが挙げられる。
Y2の炭素素数 1〜4のアルキレン鎖としては、 メチレン、 エチレンが挙げられる。
Eの炭素数 2〜8のアルコキシカルボニル基としては、 メトキシカルボニル、 ェトキ シ力ルポニル基が挙げられる。
Zの置換位置は 4 , 5， 6又は 7位が挙げられ、 好ましくは 5， 6位である。
また上記一般式 （I ) で表される化合物のうち、 B 1が CW1である化合物が好ましい また上記一般式 （I ) で表される化合物のうち、 B 1が CW1で、 Y2が結合手である 化合物が好ましい。
また上記一般式 （I ) で表される化合物のうち、 B1が CW1で、 Y2が結合手で、 E がカルボキシル基である化合物が好ましい。 また上記一般式 （I ) で表される化合物のうち、
Figure imgf000012_0001
がべンズイソキサゾール環、 ペンゾフラン璟、 ベンゾチォフェン璟、 又はインドール 環で、 Y2が結合手で、 Εがカルボキシル基である化合物が好ましい。 また上記一般式 （I) で表される化合物のうち、 本発明の上記一般式 （I I)で表さ れるべンズィソキサゾール誘導体が好ましい。
上記一般式 （I I) で表されるベンズイソキサゾ一ル誘導体で R1, R2, R3, R4， R5, R6及び R7の炭素数 1〜8のアルキル基； R1, R2, R3, R4, R5及び R6のハ ロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基； R1, R2及び R3の炭素数 3〜7 のシクロアルキル基； R1, R2及び R3の炭素数 3〜 7のシクロアルキル基で置換され た炭素数 1〜 6のアルキル基； R1, R2, R3及び R6の炭素数 2〜 8のアルケニル基； R1, R2, R3及び R6の炭素数 2〜 8のアルキニル基； R1, R2, R3及び R6の置換基 を有していても良いァリ一ルアルキル基 （ァリール部分の炭素数 6〜 10で、 アルキル 部分の炭素数 1〜4) ； R1, R2, R3及び R6の置換基を有していても良い炭素数 6〜 10のァリール基； R1, R2及び R3の環形成原子として 1〜 3個の窒素原子、 酸素原 子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子と残りの炭素原子からなる 5 ~ 8員環の複素環 基； Y1の置換基を有していても良い炭素素数 1〜8のアルキレン鎖は上記一般式 （I ) で表される化合物で説明したものと同様なものが挙げられる。 また上記一般式 （I I) で表されるベンズイソキサゾ一ル誘導体のうち、 Aが 0又は Sであるべンズイソキサゾ一ル誘導体が好ましい。
また上記一般式 （I I)で表されるベンズイソキサゾ一ル誘導体のうち、 Aが 0又は Sで、 X1及び X2が結合手であるべンズイソキサゾ一ル誘導体が好ましい。
また上記一般式 （I I)で表されるベンズイソキサゾ一ル誘導体のうち、 Aが 0又は Sで、 X1及び X2が結合手で、 ； 1, R2及び R3が水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル 基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアル キル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭 素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 置換基を有していても良い ァリ一ルアルキル基 （ァリ一ル部分の炭素数 6〜 10で、 アルキル部分の炭素数 1〜 4 ) 、 置換基を有していても良い炭素数 6〜10のァリール基、 ピリジル基、 チェニル基 、 フリル基又は結合手であるべンズィソキサゾール誘導体が好ましい。 さらにまた上記一般式 （I I ) で表されるベンズイソキサゾール誘導体のうち、 Aが 0又は Sで、 X1及び X2が結合手で、 R1 , R2及び R3が水素原子、 炭素数 1〜8のァ ルキル基、 若しくは置換基として炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ァシル基 、 ニトロ基、 アミノ基、 置換アミノ基、 カルボキシル基、 水酸基、 フエニル基、 ベンジ ル基若しくはフエニルォキシ基から選ばれる原子又は基を有していても良い炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 ビリジル基、 チェニル基、 フリル基若しくはァリールアルキル基 ( ァリール部分の炭素数 6〜1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜4 ) 、 又は結合手である ベンズィソキサゾール誘導体が好ましい。 上記一般式 （I ) で表される化合物又は上記一般式 （I I ) で表されるベンズイソキ サソール誘導体は、 薬理学的に許容される塩であってもよく、 例えばナトリウム塩、 力 リゥム塩等のアル力リ金属塩が挙げられる。 次に上記一般式 （I ) で表される化合物又は上記一般式 （I I ) で表されるベンズィ ソキサゾ一ル誘導体の合成方法について述べる。 上記一般式 （I I ) で表されるベンズイソキサゾール誘導体の合成スキームを以下に 示す。
Figure imgf000015_0001
(V)
，K2CO3
Figure imgf000015_0002
加水分解
Figure imgf000015_0003
(VI)
Figure imgf000015_0004
(反応式中、 Rはメチル基、 ェチル基等の炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 Q は塩素原子、 臭素原子等の脱離基を表し、 そして R1, R2 5 R A X1， Y1, X2, Z、 R4及び R5は前記と同じ。 ）
一般式 （IV) で表されるヒドロキシ （又はメルカプト） ベンズイソキサゾール誘導 体は、 一般式 （III) で表されるァミノペンズイソキサゾ一ル誘導体を氷冷下、 亜硝酸 ナトリウム、 鉱酸 （硫酸） でジァゾ化した後、 Zが酸素原子の場合は硫酸等で分解する ことにより、 Zが硫黄原子の場合ェチルキサントゲンサン力リゥム等を作用させた後、 加温することにより得られる。
一般式 （V I ) で表される本発明のベンズイソキサゾール誘導体は、 前記の一般式 （ I V) で表される化合物に炭酸カリウム等の塩基の存在下、 一般式 （V) で表される酢 酸エステル誘導体を作用させることにより得られる。
更に、 一般式 （VII) で表される本発明のベンズイソキサゾ一ル誘導体は上記の一般 式 （V I ) で表される本発明のベンズイソキサゾ一ル誘導体を水酸化リチウム、 水酸ィ匕 力リゥム等の存在下、 加水分解反応に付すことで得ることができる。 また、 本発明のベンズィソキサゾ一ル誘導体は下記の反応スキームにより得ることも できる。
R4、
GT 、C02R >K2C°3
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
加水分解
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000017_0004
(式中、 A、 R1, R2, R3, Z、 R4， R5Q及び Rは前記と同じ。 ） さらにまた、 本発明化合物は下記の反応スキ一ムにより得ることもできる ( ，K2C03
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
加水分解
Figure imgf000018_0004
Figure imgf000018_0005
D=NH,0,S (反応式中、 Dは NH, 0又は Sを表し、 そして R、 Q、 R1, Rz 5 R3、 A , Z、 R4及び R5は前記と同じ。 ） 上記反応スキームにおける出発物質であるハイドロキシインドールカルボキサミド及 びハイドロキシペンゾチォフェンカルボキサミドは例えば WO 96/35688、 EP 505322記載の方法等を用いて得ることができる。 その他の上記一般式 （I) で表される化合物も同様な方法により得ることができる。
斯くして得られた本発明化合物例を表 1〜22に示す。
(1- 1)
次の一般式 （a)、
Figure imgf000019_0001
で表されるペンズイソキサゾ一ル誘導体で、 Y1がエチレンで、 X1及び X2が結合手 で、 そして R2, R3, R4, R Z及び Zの置換位置が表 1〜4に記載のもの。
【表 1】
R 2 R 3 R4 R 5 Z 位 it メチル フエニル H H 0 6 メチル フエニル メチル メチル 0 6 メチル フエニル メチル メチル 0 6 ェチル フエニル メチル メチル 0 6 フ°口ヒ°ル フエニル メチル メチル 0 6 フ0ロヒ0ル (2 - C1)フエニル メチル メチル 0 6 フ、、チル フエニル メチル メチル 0 6 へ0ンチル フエニル メチル メチル 0 6 へキシル フエニル メチル メチル 0 6 へフ。チル フエニル メチル メチル 0 6 ォクチル フエニル ェチル メチル 0 6 イリフ。ロヒ°ル フエニル メチル メチル 0 6 イリフ、、チル フエニル メチル メチル 0 7
C F 3 フエニル メチル メチル 0 7
CH2CF3 フエニル 工チル メチル 0 7
【表 2】 2 R 3 R 4 R 5 Z 位置
CH2CHF2 フエニル ェチル H S 7 フエニル フ0 Πヒ0ル H S 7 シクロへキシル フエニル メチル メチル 0 7 シクロフ。!]ヒ °ル フエニル メチル メチル S 5 シク Πフ。11ヒ。ルメチル フエニル メチル メチル 0 7 ァリル フエニル メチル メチル 0 6 ヒ、、ニル フエニル メチル 0 6
(CH2)2CH-CH2 フエニル メチル メチル 0 7 フ。 rm。ルキ、、ル フエニル メチル メチル 0 6 フエニル フエニル メチル メチル 0 7
(2 - C1 )へ、、ンシ、、ル フエニル メチル メチル 0 7
( 2 - F )へ、、ンシ、、ル フエニル メチル メチル 〇 7
(2-F, 6- Cl 、、ンシ、、ル フエニル メチル メチル 0 7
(2-CF3)へ,シ、、ル フエニル メチル メチル 0 7
(2-州レ)へ、、ンシ、、ル フエニル 州レ メチル 0 6
【表 3】
Figure imgf000022_0001
【表 4】
Figure imgf000023_0001
(1-2)
上記一般式 （a) で表されるベンズイソキサゾ一ル誘導体で、 Y1がエチレンで、 そ して R2， R3, R4, R5、 X1、 X2、 Z及び Zの置換位置が表 5記載のもの。 【表 5】
R2 R3 R4 5 z 117. X1 X2 メチル 2-ヒ0リシ、、ル H メチル 0 7 結合丰 ェチル (2- ）-3-ヒ°リシ、、ル メチル ェチル 0 7 結合手 ェチル (2-C1) - 3- リシ、、ル メチル フ0ロヒ0ル 0 7 C 0 結合手 τキル ( 6— C1)一 3—ヒ。リシ、、ル メチル フ°ロヒ。ル s 6 CO 結合手 フ、チル H フ0ロヒ。ル s 6 NHCO 結合手 ェチル 3-ヒ。リシ、、ル メチル メチル 0 6 結合手 0
4一ヒ15リ 、、ル メチル メチル 0 6 結合手 0 ェチル 2—ヒ °リミシ、、ル メチル メチル s 5 ί¾口 j 結合手
Iチル ( 6— C1)一 2-ト。リミシ、、ル メチル メチル 0 5 口 s ェチル 2—キノリル メチル メチル 0 7 -ί 1— ' NH ェチル 3—フリル メチル メチル 0 6 結合手 0
T—キル 3—フリル メチル メチル s 6 結合手 結合手
2—フリル メチル メチル 0 6 結合手 結合手 イソフ。 Πヒ °ル 3 -チエール メチル メチル s 6 NH 結合手 イソフ、チル 2—チエール メチル メチル 0 6 結合手 結合手
(CH。）。CHF。 3-インド、リル メチル メチル s 5 結合手
フ、 -チル 2-イ リル メチル メチル 0 7 /|、口 結合手 ンチル トナフチル メチル メチル 0 6 ϊϊίΐ
Λキシル (2-CD-3 -フリル メチル メチル 0 6 結合手 イソフ0卟。ル シク ϋへキシル メチル メチル 0 6 結合丰
Figure imgf000024_0001
ェチル 2—へ、、ンゾ、、チェニル メチル メチル 0 6 結合手 イソフ。口ヒ。ル へ、、ンリ、、フラニル メチル メチル 0 6 結合手 結合手 フ。ロヒ0ル (23-Cl)-4-ヒ。リシ、、ル メチル メチル 0 6 結合手 結も フ0口 ル (2,3-F)- 4-ヒ。リシ、、ル メチル メチル 0 6 結合手 結口手 イソ： ΓΠヒ。ル (2,3- Br)-4 -ヒ。リシ、、ル メチル 工チル 0 6 結合手 結も于 (2- 1)
次の一般式 （b)、
Figure imgf000025_0001
で表されるベンズイソキサゾ一ル誘導体において、 Zの置換位置が 6位で、 そして R 2, R3, X1、 X2、 Y R4， R5及び Zが表 6に記載のもの。
【表 6】
Figure imgf000026_0001
(表中、 Β ηは ンシ 基を意味する。 ）
(2-2)
上記一般式 （b) で表されるベンズイソキサゾ一ル誘導体において、 Zが 0で、 その 置換位置が 7位で、 そして R2， R3 3 X1、 X\ Y R4及び R5が表 7に記載のもの
【表 7】
Figure imgf000027_0002
( 3— 1—) 次の一般式 （c：) 、
Figure imgf000027_0001
で表されるベンズイソキサゾール誘導体で、 R4及び R5がメチル基で、 そして A、 R R X1、 Y X2、 Ζ及び Ζの置換位置が表 8に記載のもの。
Ζ5 【表 8】
Figure imgf000028_0001
(3-2)
上記一般式 （c) で表されるベンズイソキサゾ一ル誘導体において、 Y1がエチレン で、 Zの置換位置が 7位で、 そして R1, R3, X1、 X2、 R4及び R5が表 9に記載のも の。 【表 9】
Figure imgf000029_0002
(4-1)
Figure imgf000029_0001
で表される化合物で、 X2が結合手で、 そして R2 R3 R4 R5 B2 D Z Z の位置、 X1及び Y1が表 10に記載のもの。
【表 1 0】
Figure imgf000030_0001
(表中、 Bnはへ、、ンシ、、ル基を表す。 ) (4-2)
上記一般式 （d) で表される化合物において、 R5がメチル基で、 Y1がエチレンで、 そして R2， R3， R4、 \ D、 Z、 Zの置換位置、 X1及び X2が表 11に記載のもの
【表 1 1】
Figure imgf000031_0002
(5- 1)
Figure imgf000031_0001
で表される化合物で、 Zが 0で、 Y1がエチレンで、 そして、 そして R2、 R\ R4 R5、 B D、 Zの位置、 X1及 X2が表 12に記載のもの。 【表 1 2】
Figure imgf000032_0001
(5- 2)
上記一般式 （e) で表される化合物において、 R4及び: R5がメチル基で、 Zが Sで、 そしてそして R2, R3、 B D、 Zの置換位置、 X1、 Y1及び X2が表 1 3に記載のも の。 【表 13】
Figure imgf000033_0002
(6)
次の一般式
Figure imgf000033_0001
で表されるベンズイソキサゾ一ル誘導体で、 R1, R2, X1， X2、 Y1及び Zが表 1 〜22に記載のもの。
【表 1 4】
R1 R2 X1 Y1 X2 z
(2-C1)フ ニル イソブロピル 合ネ CH2CH2 ^合ネ 0
(4-C1)フエニル ブ口ピル ま合寻 CH2CH2 i 合ネ 0
(2-C1)フ ニル へキ シル 、 合斗 CH2CH2 iま含ネ 0
(2-C1)フエニル ベンシ"ル 、 ネ CH2CH2 合 4 0
(2-Me)フエニル ブ口ピル iま合ネ CH2CH2 ま合ネ 0
(2-C1)フヱニル ェチル iま合ネ CH2CH2 、 ネ 0
(2-N02)フエニル ブ口ビル ま合ネ CH2CH2 ま合 4 0
(2-C1)フ Aニル シクロブロピル 合ネ CH2CH2 ま合ネ 0 シクロへキシル ブ口ビル 、 斗 CH2CH2 iま合ネ 0
(2-C1)フ ニル ィ ソブチル 、 合 CH2CH2 ま合ネ 0
(2-C1)フ ニル t一ブチル 合斗 CH2CH2 、 ネ 0
(2— F )フ Aュル イ ソブロピル 、 4 CH2CH2 ま合ネ 0
(4- 1-ブチル）フユニル イ ソブロビル 、 ネ CH2CH2 、 合ヰ 0
2 -ナフチル イソプロビル iま合斗 CH2CH2 、 寻 0
(2-OMe)フヱニル イ ソブロピル 合斗 CH2CH2 ネ 0
(2 , 4-Cl)フエニル イ ソプロビル 斗 CH2CH2 、 斗 0
(2 , 6-Cl)フエニル イ ソプロピル iま合ネ CH2CH2 、 合ネ 0
(2-CF3)フヱニル ィンブロピル iま合ネ CH2CH2 、 合ネ 0
(2-0H)フエニル イソブロビル 斗 CH2CH2 ^合ネ 0
(4 -ブチル）フ Aニル イソブロピル iま合ネ CH2CH2 0 【表 15】
R1 R2 X1 Y1 X2 z
(2-0H,4-Me)フヱニル イ ソブロビル ネ CH2CH2 、 合ネ 0
(2,4-Me)フエニル イ ソプロピル 、 合ネ CH2CH2 4 0
(2-0H,3，4- Me)フエニル イ ソプロピル 合ネ cH2 m ネ 0
(2-0H.4-CF3)フ Aニル イ ソブロピル 合寻 H2CH2 i合ネ 0
(2-Cl,4-0 e)フ Aニル イ ソブロピル 4 CH2CH2 、 合 0
(2-Cl,4-0Ph)フエニル イ ソプロピル 4 CH2CH2 、 合ネ 0
1 -ナフチル イ ソブロピル ネ CH2CH2 合 4 0
2—キ ノ リ ル イ ソブロピル 合ヰ CH2CH2 ネ 0
8—キ ノ リ ル イ ソブロビル 、 合ヰ CH2CH2 4 0
3 キ ノ り ル イ ソプロピル 斗 CH2CH2 合 4 0
2-ピリ ミ シ'ル イソプロピル ^合ネ CH2CH2 、 合ネ 0
2—チェニル イ ソプロピル ^合ネ CH2CH2 M合ネ 0
2- ミ ダゾリル ィソブロビル ま合ネ CH2CH2 4 0
2—イ ン ド 1) ル ィ ソブロビル 合寻 CH2CH2 斗 0
2 -べンゾチェニル イ ソプロピル ネ CH2CH2 合 4 0
2-ベンズイ ミ ダゾリル イ ソプロピル iま合ネ CH2CH2 、 含斗 0
(2-0H,4-Me)フエニル ブ口ピル 斗 CH2CH2 斗 0
(2,4-Me)フ Λニル ブ口ビル 斗 CH CHg 0
(2-0H)フ ニル ブ口ピル 斗 CH2CH2 Μ 4 0
(2-0H,3,4-Me)フエュル ブ口ピル ネ CH2CH2 寻 0
(2-0H.4-CF3)フヱニル ブ口ピル 、 合ネ CH2CH2 寻 0
(2-Cl,4-0me)フ Aニル ブ口ビル CH2CH2 寻 0
(2-Cl,4-0ph)フエニル ブ口ビル ネ CH2CH2 ヰ 0 【表 16】
R1 R2 X1 Y1 X2 z
1 -ナフチル ブ口ピル 、ま合ネ CH,CH2 、ま合 4 0
2-ナフチル ブ口ビル 、ま合斗 GH。し Hfl ま合ネ 0
2—キ ノ，）ル ブ口ビル ま合ネ CH2CH, 合 0
8—キノ リル プ ピル 、ま合 4 CH2CH2 iま合ネ 0
3 キ ノ リ ル ブ口ピル 、ま合ネ CH9CH2 iま合ネ 0
2-ピリ ミ ゾル ブ口ビル 合ヰ CH CH2 、ま合ネ 0
2 -チェニル ブ口ビル 合ヰ CH2CH2 、ま合斗 0
2 -フラニル プ口ピル 、 合ネ CH2CH2 合ネ 0
2-ィ ミ ダゾリル ブ口ピル 合寻 合ネ 0
2—イ ン ドリ ル ブ σピル 、 合ネ CH2CH2 合斗 0
2 -^ sンゾ手工ニル ブ口ピル 合ヰ CH2CH2 合斗 0
2 ンズィ ミダゾリル ブ口ピル 合ネ CH2CH2 合ネ 0
(2-0H,4- e)フ Aニル ェチル 合寻 CHgCHg 合寻 0
(2,4-Me)フエニル ェチル 合导 CHoCH 合寻 0
(2-0H)フエニル 工手ル 合斗 CH2CH2 合斗 0
(2-0H,3,4- e)フエニル ェチル 、 合ネ CH2CH2 合ネ 0
(2-0H.4-CF3)フエニル ェチル 合 4 CH9CH9 ま合 4 0
(2-Cl,4-0me)フユニル 工手ル 合斗 CH9CH9 ま合斗 0
(2-Cl,4-0ph)フ ニル ェチル ネ CHaCH2 合斗 0
1-ナフチル ェチル ^合寻 CH2CH2 ま合ネ 0
2-ナフチル ェチル 、 合ネ CH2CH2 ま合ネ 0
2—キノ リル ェチル CH2CH2 ま合斗 0
8—キ ノ リ ル ェチル 斗 CH2CH2 ま合斗 0 【表 17]
D1
Π R γ1
Λ Y X 7 L - ^ ノ リ レ ェナル 、 含孑 ま含孑 0 2 11
—ヒ リ ン レ ^チ レ 、 "含人 CH2Cn2 "s人
含 0
2—チ ノレ 千）] "ま含人 ： i "人
し Π2し Π is含孑 0
2 Js "人 ！ *
—フ フニ レ ェナル i
令 CH2CH2 、ま令孑 0
2—ィ タソリ 1
レ ナ レ ia含 CH2CH2 、 含孑 0 rt 1 1 ϊ
2 ハ 1 1
— ノ ト 1 J レ ェナル it
ま令ネ CH2CH2 s含 0
2 ンス ィ ¾ ソ
Figure imgf000037_0001
ェナル ま令 CH2CH2 a含ネ 0
(2 - OH 4 Me)フエ -ル フチル "人 ： *
、ま含ネ しi (!gし n2 a含孑 0
(2, 4 Me)フエ二》レ フチル s含ネ CH。CH2 、 含^" 0
(2 i '-i "
— OH)フエニ レ フチル ま含孑 CH2CH2 、 含ォ 0
(2 - OH, 3 4 Me)フエニル フ手ル 、¾含寻 CH2CH2 5含孑 0
(2— 0H 4-CF3)フ 二 レ フチル ¾含 CH2CH2 、 含孑 0
(2-C1, 4 Ome)フエニル フチル s含孑 CH2CH2 ま含孑 0
(2-C1 4-Opn フエニル ハ
フチ レ s含孑 CH„CH 112 、 含 0
r«i r«i
1ーナフチ レ フチ レ s令孑 CH2CHo 含孑 0
2 -すフチ レ フ、チル "¾人
含孑 CHCH2 "人 it
、 Φ孑 0
2 "人
— ノ リ レ / チ /レ CH2し H2 "¾人： *
含孑 0
8 "人 "人
^ ノ リ レ ゾ レ ¾含孑 Pigレ n2 、 含 0 -Γ リ ノレ "ム n
/ ナ レ δく し 112し112 u
2-ピリ ミジル ブチル iま合ネ CH2CH2 、 合寻 0
2 -チェニル ブチル 合斗 CH2CH2 斗 0
2 -フラニル ブチル ヰ CH2CH2 、 合 4 0
2—ィ ミ ダゾリル ブチル 寻 CH2CH2 、 合ネ 0 【表 1 8】
R1 R2 X1 Y1 X2 z
2—ィ ン ド 'Jル ブチル 斗 CH2CH2 ^合ネ 0
2-ベンゾチェニル ブチル 合ネ CH2CH2 、 合斗 0-ベンズィ ミ デゾ"ル ブチル 寻 CH2CHZ iま合ネ 0
(2-C1)フ Λニル イ ソプロピル iま合ネ CH2CH2 ^含ネ S
(4-C1)フユニル ブ σビル ま合ネ CH2CH2 ま合ネ S
(2-C1)フエニル へキ シル 、ま合ネ CH2CH2 、 合ネ S
(2-C1)フ ニル ベンゾル CH2CH2 斗 S
(2 - Me)フエニル ブ σビル iま合ネ CH2CH2 、 ネ S
(2, 3— C1)フ Λニル ェチル 合 CH2CHa 、 合ネ S
(2-C1)フエニル ェチル 合ネ CH2CH2 、 ネ S
(2-N02)フユニル ブ口ピル 、 合寻 CH2CH2 ま含ネ S
(2-C1)フエニル シクロブ口ピル 合 4 CH2CH2 ま合ネ S シクロへキシル ブ σビル ま合 4 CH2CH2 iま合ネ S
(2-C1)フエニル ィソブチル 合ネ CH2CH2 iま合ネ S
(2-C1)フ Aニル t 一ブチル ネ CH2CH2 ^合ネ S
(2- F )フ ニル イ ソプロピル ネ CH2CH2 、 ネ S
(t -ブチル）フエ -ル イ ソプロピル ま合 4 CH2CH2 ネ S
2 -十フチル イ ソプロピル 、 ネ CH2CH2 ま合ネ S
(2-0Me)フエニル イ ソプロピル ^合ネ CH2CH2 ネ S
(2, 4-Cl)フエニル イソプロピル 、 合ネ CH2CH2 ^合ネ S
(2, 6-Cl)フユ -ル イソプロビル ネ CH2CH2 ま合 4 S
(2-CF3)フヱニル イソブ σビル ま合ネ CH2CH2 、ま合ネ S
(2-0H)フ Λニル イ ソプロピル ネ CH2CH2 合ネ S 【表 1 9】
R1 R2 X1 Y1 X2 z
(4-ブチル)フエニル イソプロピゾレ 結合手 CH2CH2 ίΡπ PIキ s
(2- OH,4-Me)フエニル イソプロピル 結合手 CH2CH2 結合手 s
(2,4-Me)フ： cニル イソプロピノレ 結合手 CH2CH2 結合手 s
(2- OH,3，4-Me)フエニル イソプロピゾレ 結合手 CH2CH2 結合手 s
(2 - OH,4- CF3)フエニル イソプロピゾレ 結合手 CH2CH2 結合手 s
(2 - Gl，4- OMe)フヱニル イソプロピ;！レ 結合手 CH2CH2 結合手 s
(2- Gl，4- OPh)フヱニル イソプロピレ 結合手 CH2CH2 結合手 s
1 -ナフチル イソプロピゾレ 結合手 CH2CH2 結合手 s
2 -キノリル イソプロピゾレ 結合手 CH2CH2 結合手 s
8-キノリル イソプロピゾレ 結合手 CH2CH2 $Π (=3 -f1 s
3-キノリル イソプロピレ 結合手 CH2CH2 結合手 s
2-ピリミジル イソプロピlレ 結合手 CH2CH2 結合手 s
2-チェニル イソプロピレ 結合手 CH2CH2 結合手 s
2 -フラニル イソプロピゾレ 結合手 CH2CH2 結合手 s
2-イミダゾリル イソプロピル 結合手 CH2CH2 結合手 s
2-インドリル イソプロピゾレ 結 CH2CH2 結合手 s
2 -べンゾチェニル イソプロピル 糸口 pj手 CH2CH2 結合手 s
2-ベンズイミダゾリル イソプロピレ 結 F3 CH2CH2 結合手 s
(2 - OH, 4 - Me)フエニル プロピル 結合手 CH2CH2 結合手 s
(2，4- Me)フエニル プロピル 糸。 ia牛 CH2CH2 糸。 牛 s
(2- OH)フエニル プロピル 結合手 CH2CH2 結合手 s
(2- OH，3,4-Me)フエニル プロピル 結合手 CH2CH2 結合手 s
(2-OH,4-CF3)フエニル プロピル 結合手 CH2CH2 |*P f=l T- s 【表 20】
R1 R2 X1 Y1 X2 z
(2-Cl,4-0Me)フエニル ブ口ピル 、 斗 CH2CH2 合斗 s
(2-Cl,4-0Ph)フエニル ブ口ヒ'ル 合ヰ CH2CH2 合ネ S
1-ナフチル ブ口ビル iま合ネ CH2CH2 ま合ネ S
2-ナフチル ブ口ピル 合ネ CH,CH, ま合 4 S
2-キ ノ リル ブ口ビル 合ネ CH CH9 iま合 4 S
8—キ ノ リル ブ口ビル 合ネ CH0CH0 合斗 S
3—キ ノ リル ブ口ビル i合 CH2CH2 ま合ネ S
2 -ピリ ミ ル プ口ピル ^合ネ CHijCHrt ^合ネ S
2-チェニル ブ口ピル ま合 CH CH ま合ネ S
2 -フラニル ブ口ピル 、 合ネ CH2CH2 ま合 S
2—ィ ミ ダゾリ ル プ σビル ネ CH2CH2 iま合ネ S
2—イ ン ドリル ブ口ピル ^合ネ CHpCH, ま合ネ S
2一^ -ンソ"チェニル ブ口ビル 、ま合ネ CH,CH2 、ま合ネ S
2 ンズィ ミ ダゾリル ブ口ビル iま合斗 CH2CH2 ま合ネ S
(2 - 0H，4-Me)フ -ル 工手ル ^合ネ CH9CH0 ま合寻 S
(2,4-Me)フ ニル ェチル 合ネ CH2CH, iま合寻 S
(2-0H)フエニル ェチル ま合ネ CH2CH2 合ネ S
(2-0H,3,4- e)フエニル ェチル ま含ネ CH9CH5 ま合ネ S
(2-0H，4 - CF3)フエエル ェチル 寻 CH2CH2 寻 S
(2-Cl,4-0Me)フエニル ェチル 4 CH2CH2 ネ S
(2-Cl,4-0Ph)フ ニル ェチル ネ CH2CH2 斗 S
1 -ナフチル ェチル 合ネ CH2CH2 iま合ネ S
2-ナフチル ェチル ネ CH2CH2 合ネ S 【表 2 1】
R, R2 X1 Y, X2 z
2—キノ リル ェチル ま合ネ CH2 H iま合寻 s
8—キノ リル ェチル iま合斗 CH2CH2 ま合ネ S
3—キ ノ リル ェチル iま合ネ CH2CH2 、 斗 S
2 -ビ " ミ シ"ル ェチル 、 合ネ ま含 4 S
2 -手ェニル 工手ル ま合ネ CH2 H 合寻 S
2 -フラニル ェチル 、 合 4 、 含ネ S
2 -ィ ミ ダゾリル ェチル 、 4 ま合斗 S
2—イ ン ドリル ェチル 、 合ネ CH20Hrt 合斗 S
2-ベンゾチェニル ェチル 、 合ネ CH2CHo ま合斗 S
2-ベンズィ ミダゾリル ェチル 、 合斗 CH2CH2 ま合斗 S
(2-0H, 4- e)フエニル ブチル isま合ネ CH2CH2 iま合斗 S
(2, 4-Me)フ Λニル ブ手ル 合ネ CH2CH2 ま合ネ S
(2-0H)フ Aニル ブ手ル 斗 、 斗 S
(2-0H, 3, 4-Me)フ ュル ブチル 、 合斗 CH2CH2 、 ネ S
(2 - 0H 4-CF3)フエエル ブチル 、 合ネ CH2CH2 合斗 S
(2 - Cl 4-0me)フエニル ブチル 合斗 CH2CH2 S
(2- Cl 4-0ph)フエニル ブチル 、 合ネ CH2CH2 ま合寻 S
1 -ナフチル ブチル 、 合ネ CH2CH2 ネ S
2 -ナフ手ル ブチル 、 ネ CH2CH2 斗 S
2—キ ノ リル ブチル 4 CH2CH2 斗 S
8—キ ノ リル ブチル ネ CHaCH2 、 含ネ S
3—キ ノ リル ブチル ^合ネ CH2CHo 、 斗 S
2 -ピリ ミ ル ブチル 4 CH2CH2 ヰ S 【表 22】
Figure imgf000042_0001
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物の： P PAR 3活性化作用は、 CV— 1細胞に受容体プラスミ ド （GAL 4-hPPAR0- LBD)、 ルシフェラーゼ発現プラスミ ド （UASx4— TK— L UC)及び/?—ガラクトシダーゼ （^— GAL)発現プラスミドを DMRI E— Cによ り遺伝子導入後、 本発明化合物又は比較化合物である L— 165041の存在下、 40 時間培養後、 可溶化細胞をルシフェラ一ゼ活性及び ?一 G A L活性を測定することによ り求めた。
尚、 ルシフェラ一ゼ活性は/?一 GAL活性で補正し、 L一 165041で処理した細 胞のルシフェラ一ゼ活性を 100%として、 相対的なリガンド活性を算出した。 （後記 の実施例 10 ) 表 23から明らかなように本発明化合物 （実施例 1〜7) は L— 165041に比べ 、 同等又はそれ以上の PPAR5活性化作用を示した。
また、 表 24から同じく実施例 9一 1〜実施例 9-22記載の本発明化合物も L一 1 65041に比べ、 同等又はそれ以上の PPAR5活性化作用を示した。
従って、 本発明の一般式 （I)で表される化合物は、 優れた P PARS活性化作用を 有することから、 血糖降下剤、 脂質低下剤、 肥満、 シンドローム X, 高コレステロール 血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 循環器系疾患、 過食 症、 虚血性疾患、 肺ガン、 乳がん、 結腸ガン、 大腸ガン、 卵巣ガン等の悪性腫瘍、 アル ッハイマ一病、 炎症性疾患、 骨粗鬆症 (Mano H. et. Al. , (2000) J . Bio l. Chem. ， 275 : 8126— 8132 ) 、 バセドウ病眼症， 副腎白質 ジストロフィー等の予防、 あるいは治療剤として期待される。 本発明化合物は、 ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与 方法によって投与することができる。
製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散剤、 力 プセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希釈剤などが用 いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糖、 D—マンニトール、 結晶セルロース、 ブド ゥ糖などが、 崩壊剤としては、 デンプン、 カルボキシメチルセルロースカルシウム （C MC-Ca) などが、 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクなどが、 結 合剤としては、 ヒドロキシプロピルセルロース （HPC)、 ゼラチン、 ポリビニルピロ リドン （PVP) などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明化合物を 1日約 0. 1 mg〜； l OOmg, 経口投与で 1日 lmg〜200 Omgであるが、 年齢、 症状等によ り増減することができる。 次に、 実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるもの ではない。 実施例
実施例 1
2- C [3— [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） ェチル] —1 ， _2—ベンズイソキサゾ一ル— 6—ィル" Lォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸 (1) 6—ァセトアミドー 3— [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル ) ェチル] 一 1 , 2—ベンズィソキサゾール
6—ァセトアミドー 3—メチルー 1, 2—ベンズイソキサゾ一ル （ 1. 50g, 7. 89mmo 1) を乾燥 THF (25mL) に溶解させた後、 窒素雰囲気下、 一 78。Cに て 2Mの LDA (9. OmL, 18. Ommo l) を 10分間かけて滴下し、 さらに同 条件で 10分間攪拌した。続いて常法に従い合成した 4—ョ一ドメチル— 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ルの THF溶液 （ 1. 90g, 7. 89mmo 1/4. OmL ) を 5分間で滴下し、 更に同条件で 30分間攪拌した。 反応終了を確認した後、 室温に 戻し飽和の塩ィヒアンモニゥム水溶液及び酢酸ェチルを加えた。 酢酸ェチル層を分取後、 水、 食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾取した。 酢酸ェチルを減圧留去後
、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一クロ口ホルム zメ夕ノ
—ル = 100/1) にて精製し上記の標題化合物を白色結晶 （91 Omg) として得た
(収率 32%)
!H-NMR (CDC 135 400 MHz) δ ：
2. 14 (s, 3Η) ,
2. 19 (s, 3Η) ,
3. 02 (t , 2Η， J = 8Hz) ,
3. 32 (t , 2Η, J = 8Hz) ,
Figure imgf000044_0001
7. 35- 7. 45 (m, 4Η) ,
7. 83 (br-s, 1 Η) ,
7. 9-8. 0 (m， 2Η) ，
8. 08 (d, 1Η， J= ΙΗζ)
(2) 6—アミノー 3_ [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） ェチ ル"） 一 1， 2—ベンズィソキサゾール 上記方法で得られた 6—ァセトアミドー 3— [2- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4 —ォキサゾリル） ェチル ] ー 1, 2—ベンズイソキサゾ一ル （700mg， 1. 9mm o 1) を IN塩酸 （9mL) に懸濁させた後、 反応温度を 100 °Cに上げ 6時間加熱還 流した。
反応終了を確認した後、 室温に戻し飽和の炭酸ナトリウム水溶液を加え中和した。 酢酸 ェチルを加え有機層を分取した後、 飽和の食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し 濾過した。 溶媒を減圧留去することで残渣に標題ィ匕合物を白色結晶 （530mg) とし て得た。 （収率 86%) — NMR (CDC 135 400 MHz) δ：
2. 15 (s, 3H) ,
3. 00 (t， 2Η， J = 8Hz) ，
3. 27 (t， 2H， J = 8Hz) ，
4. 0 1 (br - s, 2H， ） ，
6. 54 (dd, 1 H5 J = 2, 9Hz) ,
6. 70 (d, 1 H, J = 2Hz) ,
7. 2-7. 5 (m, 4H) ,
8. 0— 8. 2 (m, 2H) .
(3) 6_ハイドロキシ— 3— [2— (5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル ) ェチル] 一 1， 2—ベンズイソキサゾ一ル 上記方法で得られた 6—ァミノ— 3— [2- (5—メチル—2—フエニル— 4一ォキサ ゾリル） ェチル] 一 1, 2—ペンズイソキサゾール （2. 14 g, 6. 72mmo 1) を 25%硫酸 (4 OmL) に懸濁させた後、 氷冷中で亜硝酸ナトリウム水溶液 （487 mg/2. 5mL) を 10分間で滴下した。
同条件下で 45分間攪拌した後、 加熱還流中の 75 %硫酸水溶液 （3 OmL) に約 30 分間かけて滴下した。 滴下終了後、 同条件下で 20時間還流した。 反応終了を確認した後、 室温に戻し氷冷水にあけた。 ジェチルエーテル （l O OmLx 2) にて抽出した後、 エーテル溶液に 1Nの水酸化ナトリウム溶液 （200mLx 3) を加え逆抽出した。 続いて水酸化ナトリゥム溶液を氷冷下にて 3 N塩酸を加え酸性とし 酢酸ェチルを加え有機層を分取した。
有機層を飽和の食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過した。 溶媒を減圧留 去することで粗体の標題化合物を褐色固体（ 1. 1 g) として得た。 — NMR (CD C 135 400 MHz) δ ：
2. 23 (s, 3Η) ,
3. 02 (t , 2Η, J = 8Hz) ,
3. 26 (t, 2H, J = 8Hz) ,
6. 71 (dd3 1 H, J = 2, 9Hz) ,
6. 90 (d, 1 H5 J = 2Hz) ，
7. 26 (d， 1H, J = 9Hz) ,
7. 4-7. 5 (m, 3H) ,
7. 59 (br— s, 1H) ，
7. 9-8. 0 (m， 2H) ·
(4) 2- [ [3- [2- (5—メチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾ、リル） ェチル] 一 1, 2—ペンズイソキサゾ一ル— 6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロピオン酸ェチ ル
6—ハイドロキシ一 3— [2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） ェ チル] 一 1, 2—ベンズイソキサゾ一ル （20 Omg, 0. 60mmo l)、 2—プロ モー 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 156mg, 0. 8 Ommo 1)、 炭酸カリウム (l l lmg, 0. 8 Ommo 1) をメチルェチルケトン （ 1 OmL) に懸濁させた後 、 反応温度を 80°Cに上げ加熱還流した。 12時間後、 更に 2—プロモー 2—メチルプ ロピオン酸ェチル （156mg, 0. 8 Ommo 1) 、 炭酸カリウム （1 1 lmg, 0 . 8 Ommo 1) を加え 20時間加熱還流した。 反応終了を確認した後、 室温に戻し、 不溶物を濾過、 更にメチルェチルケトンにて洗浄し溶媒を留去した。 この残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =2Z1)で精製し上記の標題 化合物を無色油状物 （23 Omg) として得た。 （収率 89%)
^-NM (CDC 135 400 MHz) δ ：
1. 23 (t， 3 H, J = 7Hz) ，
1. 64 (s, 6Η) ,
2. 1 5 (s, 3 Η) ，
3. 02 (t， 2Η， J = 7Hz) ，
3. 3 1 (t3 2H5 J = 7Hz) 3
4. 24 (q, 2H, J = 7Hz) ,
6. 80 (dd, 1H, J = 2, 9Hz) ,
6. 88 (d, 1 H， J = 2Hz) ,
7. 38 (d, 1 H, J = 9Hz) ,
7. 4-7. 5 (3H, m) ,
7. 9-8. 0 (m, 2H) .
(5) 2— [ [3— [2- (5—メチルー 2—フヱニル一 4—ォキサゾリル） ェチル] - 1 , 2—ベンズイソキサゾ一ル—6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロピオン酸 上記方法で得られた 2— [3- [2— （5—メチル—2—フヱニルー 4—ォキサゾリ ル） ェチル] —1, 2—ベンズイソキサゾール— 6—ィルォキシ] 一 2—メチルプロピ オン酸ェチル （22 Omg, 0. 5 Immo 1) をメタノール ZTHF/^K (3mLZ ImL/lmL) の混合溶媒に溶解させた後、 水酸化リチウム 1水和物 （l O Omg) を加えた。 室温にて 20時間攪拌し原料の消失を確認した。 反応溶液を氷冷した後、 希 塩酸を加えた。 （pH 4程度）
析出した結晶を分取した後、 水 （40mL) で洗浄し 2晚風乾し、 更に減圧乾燥するこ とで上記の標題ィ匕合物を白色結晶 （170mg) として得た。
(収率 83%) 一 NMR (DMSO - d6， 40 OMHz) δ：
1. 77 (s， 6H) ，
2. 19 (s, 3H) ，
2. 96 (t , 2H, J = 7Hz) ，
3. 25 (t , 2H， J = 7Hz) ,
6. 86 (dd, 1H, J = 2, 9Hz) ,
6. 96 (d， 1 H3 J = 2Hz) ,
7. 45 -7. 5 (m， 3H) ,
7. 71 (d, 1H, J = 9Hz) ,
7. 85 - 7. 95 (m， 2H) ,
13. 2 (br s, 1 H) . 実施例 2
2- [ [3— [2— (5—ェチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） ェチル] — 1 , 2—ベンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸 実施例 1と同様の手法で以下の中間体及び標題化合物を得た。
( 1) 6—ァセトアミド— 3— [2— (5—ェチルー 2—フエニル— 4—ォキサゾリル ) ェチル] — 1， 2—ベンズィソキサゾ一ル 収率 1 5%
— NMR (CDC 135 40 OMHz) δ ：
1. 08 (t , 3Η, J = 7Hz) ,
2. 2 1 (s, 3Η) ,
2. 51 (q, 2Η， J = 7Hz) ，
3. 03 (t , 2Η, J = 7Hz) ,
3. 34 (t, 2Η, J = 7Hz) ,
7. 09 (d, 1H， J = 1, 9Hz) ， 7. 41 (br- s, 1H) ,
7. 4-7. 5 (m， 4H) ,
7. 95— 8. 00 (m, 2H) ,
8. 07 (d, 1 H3 J= 1 Hz) .
(2) 6—アミノー 3— [2— (5—ェチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） ェチ ル] — 1 , 2—べンズィソキサゾール 収率 96%
!H-NMR (CDC 135 400 ΜΗζ) δ
1. 01 (t, 3Η, J = 7Hz) ，
2. 51 (q, 2H, J = 7Hz) ,
3. 03 (t, 2H， J = 7Hz) ,
3. 27 (t, 2H, J = 7Hz) ,
4. 02 (br s, 2H) ,
6. 54 (dd, 1H, J = 2, 9Hz) ,
6, 69 ( 1H, d, J = 2Hz) ,
7. 26 (d, 1 H， J = 9Hz) ,
7. 4-7. 5 (3H, m) ,
7. 95— 8. 00 (m, 2H)
(3) 6—ハイド口キシ— 3— [2— （5—ェチルー 2—フエニル— 4ーォキサゾリル ) ェチル] —1, 2—ベンズイソキサゾール 収率 53%
!H-NMR (CD C 133 400MHz) δ ：
1. 11 (t, 3H, J = 7Hz) ,
2. 55 (q3 2H5 J = 7Hz) ,
3. 03 (t， 2H, J = 7Hz) ， 3. 29 (t， 2H， J = 7Hz) ,
5. 95-6. 05 (br, 1H) ，
6. 72 (dd, 2H， J = 2, 9Hz)
6, 91 (d, 1 H, J = 2Hz) ,
7. 31 (dd, 1 H5 J = 9Hz) ,
7. 4-7. 5 (m, 3H)，
7. 95— 8. 0 (m， 2H) .
(4) 2— [ [3— [2- (5—ェチルー 2—フヱニル— 4一才キサゾリル） ェチル] - 1 , 2—べンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロピオン酸ェチ ル 収率 88%
一 NMR (CDC 135 400MHz) δ
1. 07 (t , 3Η， J = 7Hz)
1. 23 (t, 3Η, J = 7Hz)
1. 64 (s, 6H) ,
2. 51 (q, 2H, J = 7Hz)
3. 02 (t， 2H, J = 7Hz)
3. 32 (t , 2H, J = 7Hz)
4. 23 (q, 2H, J = 7Hz)
6. 79 (dd, 2H, J = 2, 9 Hz)
6, 88 (d, 1 H， J = 2Hz)
7. 37 (d, 1 H, J = 9 Hz)
7. 4-7. 5 (m， 3H)，
7. 95— 8. 0 (m, 2H) .
(5) 2- [ [3— [2— （5—ェチル—2—フヱニルー 4—ォキサゾリル） ェチル] 一 1， 2—ベンズイソキサゾ一ル— 6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロピオン酸 収率 73%
一 NMR (CDC13， 400MHz) δ：
1. 3 (t, 3H, J = 7Hz) ,
1. 69 (s, 6H) ,
2. 58 (q， 2H, J = 7Hz) 3
3. 02 (t， 2H， J = 7Hz) ,
3. 22 (t , 2H, J = 7Hz) ,
6. 79 (dd, 2H, J = 2, 9Hz) 5
7. 01 (1H, d， J = 2Hz) ,
7. 22 (1H， d, J = 9Hz) ,
7. 4-7. 5 (m, 3H) ,
7. 95— 8. 0 (m， 2H) 実施例 3
2- [ [3— [2- (5—プロピル— 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） ェチル] ― 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロピオン酸 実施例 1と同様の手法で以下の中間体及び標題化合物を得た。
(1) 6—ァセトアミ ド— 3— [2- (5—プロピル一 2—フエニル— 4—ォキサゾリ ル） ェチル] 一 1 , 2—ベンズィソキサゾ一ル
!H-NMR (CDC 133 400ΜΗζ) δ
0. 87 (t , 3H5 J = 7Hz) ,
1. 55- 1. 70 (m, 2H) ，
2. 22 (s， 3H) ,
2. 49 (t, 2H, J = 7Hz) ,
3. 04 (t， 2H, J = 7Hz) , 3. 35 (t , 2H, J = 7Hz) ,
7. 12 (dd, 1 H， J= l, 9Hz) ,
7. 2-7. 6 (m, 5H) ,
7. 95 - 8. 05 (m, 2H) ,
8. 01 (d, 1H， J = l Hz)
(2) 6—ァミノ一 3— [2— （5—プロピル一 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） ェ チル] 一 1 , 2—ペンズィソキサゾール
2工程収率 41%
— NMR (CDC 135 400MHz) δ
0. 87 (t, 3H, J = 7Hz) ,
55- 1 70 (m, 2H) ,
2 49 (t 2H, J = 7Hz) ,
3 01 (t 2H, J = 7Hz) ,
3 26 (t 2H， J = 7Hz) ，
4 00 (br - s, 2H) ,
6 55 (dd, 1 H， J = 2, 9Hz)
6 70 (d， 1H， J = 2Hz) ,
7 30 (d, 1 H, J = 9Hz) ,
7 4-7. 45 (m, 3H) ,
7 95— 8. 05 (m, 2H) .
(3) 6—ハイ ド口キシー 3— [2- (5—プロピル— 2—フエニル— 4一ォキサゾリ ル） ェチル] — 1, 2—ペンズイソキサゾ一ル 収率 53%
!H-NMR (CDC 133 400 ΜΗζ) δ ：
0. 9 1 (t， 3H, J = 7Hz) , 1. 55— 1. 70 (m, 2H) ,
2. 56 (t , 2H5 J = 7Hz) ,
3. 02 (t , 2H， J = 8Hz) ,
3. 25 (t , 2H, J = 8Hz) ,
6. 74 (dd3 1H, J = 2, 9Hz) ,
6. 91 (d3 1H3 J = 2Hz) 5
7. 28 (d, 1H， J = 9Hz) ,
7. 4— 7. 45 (m, 3H) ,
7. 95— 8. 00 (m, 2H) ,
8. 15 (b r - s, 1 H) .
(4) 2 - [ [3— [2 - ( 5 _プロビル一 2—フエニル— 4—ォキサゾリル） ェチル ] ー1， 2—べンズイソキサゾ '一ルー 6—ィル] ォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸ェ チル 収率 70%
一 NMR (CDC 13, 40 ΟΜΗζ) δ：
0. 85 (t， 3Η, J = 7Hz) ,
1. 23 (t, 3H, J = 7Hz) ，
1. 5— 1. 60 (m, 2H) ，
1. 64 (s, 6H) ,
2. 48 (t， 2H, J = 7Hz) ，
3. 02 (t , 2H, J = 8Hz) ,
3. 32 (t , 2H, J = 8Hz) ,
4. 23 (q, 2H， J = 7Hz) ,
6. 80 (dd, 1H, J = 2， 9Hz) ,
6. 88 (d, 1 H, J = 2Hz) ,
7. 40 (d， 1 H, J = 9Hz) ,
7. 40- 7. 50 (m, 3H) 3 7. 95 - 8. 00 (m, 2H) .
(5) 2— [ [3— [2- (5—プロピル一 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） ェチル ] — 1, 2—ペンズイソキサゾ一ル一6—ィル] ォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸 収率 94%
1 H-NMR (CD C 13, 400 MHz) δ ：
0. 85 (t， 3H3 J = 7Hz) ,
1. 5- 1. 65 (m, 2Η) ,
1. 64 (s, 6Η) ，
2. 55 (t, 2H, J = 7Hz) ,
3. 03 (t , 2H, J = 8Hz) ,
3. 19 (t 3 2H, J = 8Hz) ,
6. 76 (dd, 1 H， J = 2, 9Hz) ,
7. 00 (d, 1 H, J = 2Hz) ,
7. 20 (d3 1H, J = 9Hz) ,
7. 40- 7. 50 (m, 3H) ,
7. 95- 8. 00 (m, 2H) . 実施例 4
2- C [3— [2— (5—プロピル一 2— （2—クロ口フエニル） 一 4一ォキサゾリ ル） ェチル] — 1 , 2—ベンズイソキサゾール— 6—ィル] ォキシ] 一 2—メチルプロ ピオン酸 実施例 1と同様の手法で以下の中間体及び標題化合物を得た。
(1) 6—ァセトアミ ドー 3— [2— （5—プロピル一 2— (2—クロロフヱニル） 一 4—ォキサゾリル） ェチル] — 1, 2—ベンズイソキサゾ一ル 収率 14%
^-NMR (CDC 133 40 OMHz) δ ：
0. 85 (t, 3H, J = 7Hz) ,
1. 45- 1. 60 (m, 2H) ,
2. 22 (s, 3H) ,
2. 46 (t， 2H, J = 7Hz) ，
3. 06 (t， 2H3 J = 7Hz) ,
3. 36 (t , 2E, J = 7 z) ,
7. 12 (dd, 1 H, J = l, 9Hz) ,
7. 3-7. 4 (m, 3 H) ,
7. 4-7. 6 (m, 2H) ,
7. 9-8. 0 (m, , 2H) ，
8. 07 (d, 1H5 J = 1Hz)
(2) 6—ァミノ一 3— [2— （5—プロピル一 2— (2—クロロフヱニル） 一 4ーォ キサゾリル） ェチル] 一 1, 2—ベンズイソキサゾ一ル 収率 80%
!H-NMR (CDC 135 40 OMHz) δ ：
0. 87 (t3 3H5 J = 7Hz) ,
1. 45— 1. 60 (m, 2H) ，
2. 49 (t, 2H, J = 7Hz) ,
3. 03 (t , 2H， J = 7Hz) ,
3. 29 (t, 2H, J = 7Hz) ,
4. 00 (br— s, 2H) ,
6. 56 (dd， 1 H, J = 2, 9Hz) ，
6. 70 (d, 1H, J = 2Hz) ,
7. 28 (d, 1H, J = 9Hz) ,
7. 5-7. 6 (m, 2H) , 7. 4-7. 6 (m, 1H) ,
7. 9-8. 0 (m, 1H)
(3) 6—ハイド口キシ一 3— [2- (5—プロピル一 2— (2—クロ口フエニル） 一 4—ォキサゾリル） ェチル] — 1, 2—ペンズイソキサゾ一ル 収率 34%
!H-NMR (CDC 13， 40 OMHz) δ ：
0. 87 (t, 3H， J = 7Hz) ，
1. 45- 1. 60 (m， 2H) ,
2. 5 1 (t , 2H, J = 7Hz) ,
3. 10 (t， 2H, J = 7Hz) ,
3. 3 1 (t , 2H, J = 7Hz) ,
6. 1-6. 2 (b r, 1 H) ,
6. 74 (dd, 1H, J = 25 9 Hz) ,
6. 9 1 (d, 1H, J = 2Hz) ,
7. 3-7. 4 (m， 3H) ,
7. 4-7. 5 (m, 1 H) ,
7. 9-8. 0 (m, 1 H)
(4) 2- [ [3- [2- (5—プロピル— 2— (2—クロロフヱニル） 一4—ォキサ ゾリル） ェチル] — 1, 2—ベンズイソキサゾ一ル一 6—ィル] ォキシ] —2—メチル プロピオン酸ェチル 収率 63%
— NMR (CD C 133 40 ΟΜΗζ) δ ：
0. 87 (t, 3H， J = 7Hz) ,
1. 23 (t, 3H, J = 7Hz) ,
1. 45- 1. 60 (m, 2H) ， 1. 64 (s, 6H) ,
2. 48 (t, 2H， J = 7Hz) ,
3. 05 (t , 2H, J = 7Hz) ,
3. 33 (t， 2H, J = 7Hz) ,
4. 24 (q, 2H, J=7Hz) ,
6. 80 (dd, 1 H, J = 2, 9Hz) ,
6. 88 (d, 1H， J = 2Hz) ,
7. 3-7. 4 (m, 3H) ,
7. 4-7. 5 (m, 1 H) ,
7. 9— 8. 0 (m, 1 H) ·
(5) 2- [ [3- [2— （5—プロピル一 2— （2—クロ口フエニル） 一4一ォキサ ゾリル） ェチル] — 1， 2—ベンズイソキサゾ一ル—6—ィル] ォキシ] —2—メチル プロピオン酸 収率 80%
iH— NMR (CDC 135 40 OMHz) δ ：
0. 86 (t , 3Η, J = 7Hz) ,
1. 45- 1. 60 (m, 2Η) ，
1. 66 (s, 6H) ,
2. 52 (t， 2Η， J = 7Hz)，
3. 04 (t , 2H, J = 7Hz) ,
3. 29 (t , 2Η, J = 7Hz) ,
4. 24 (q5 2Ε, J = 7Hz) ,
6. 82 (dd, 1H, J = 2， 9Hz)
7. 00 (d， 1H, J = 2Hz) ,
7. 3-7. 4 (m, 3H) ，
7. 4-7. 5 (m， 1H) ,
7. 9-8. 0 (m, 1H) . 実施例 5
2— C [3— [2 - (5—ブチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） ェチル] — 1 , 2—ベンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロピオン酸 実施例 1と同様の手法で以下の中間体及び標題化合物を得た。
(1) 6—ァセトアミ ド— 3— [2— (5—ブチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル ) ェチル] —1, 2—べンズイソキサゾ一ル 収率 13%
^-NMR (CDC 133 400 MHz) δ ：
0. 87 (t， 3H, J = 7Hz) ,
1. 22- 1. 30 (m, 2H) ,
1. 4— 1. 5 (m, 2H) ,
2. 21 (s, 3H) ,
2. 49 (t , 2 H, J = 7Hz) ，
3. 03 (t , 2H, J= 7Hz) ,
3. 34 (t， 2H, J = 7Hz) ,
7. 10 (dd, 1 H, J = l, 9Hz) ,
7. 3-7. 5 (m, 5H) ,
7. 95- 8. 05 (m, 2H) ,
8. 01 (d, 1H， J= 1Hz)
(2) 6—アミノー 3— [2— (5—プチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル） ェチ ル ] 一 1 , 2—ペンズィソキサゾール 収率 86%
— NMR (CDC 135 400 MHz) δ： 0. 87 (t， 3H, J = 7Hz) ,
1. 2-1. 35 (m, 2H) ,
1. 40- 1. 50 (m， 2H) ,
2. 50 (t , 2H， J = 7Hz) ,
3. 01 (t , 2H, J = 7Hz) ，
3. 26 (t , 2H, J = 7Hz) ,
4. 03 (b r - s, 2H) ，
6. 54 (dd, 1H, J = 2, 9Hz) ,
6. 70 (d, 1 H, J = 2Hz) ,
7. 29 (d, 1 H, J = 9Hz) ,
7. 4-7. 45 (m, 3H) ,
7. 95 - 8. 05 (m， 2H) .
(3) 6—ハイ ド口キシ— 3— [2— (5—ブチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル ) エヂル] —1, 2—べンズイソキサゾ一ル 収率 34%
!H-NMR (CDC 135 400MHz) δ ：
0. 89 (t , 3Η, J = 7Hz) ,
1. 2-1. 40 (m, 2Η) ,
1. 40- 1. 50 (m, 2Η) ,
2. 55 (t , 2Η, J = 7Hz) ,
3. 02 ( t , 2 Η , J = 7 Η ζ ) ，
Figure imgf000059_0001
6. 91 (d, 1Η, J = 2Hz) ,
7. 29 (d, 1Η， J = 9Hz) ,
7. 4-7. 45 (m, 3Η) ,
7. 9-8. 0 (m, 2Η) . (4) 2- [ [3- [2- (5—プチル— 2—フエニル— 4一才キサゾリル） ェチル] — 1, 2—べンズイソキサゾ一ル一 6—ィル] ォキシ] — 2—メチルプロピオン酸ェチ ル 収率 76 %
一 NMR (CDC 135 400MHz) δ：
0. 87 (t3 3H, J = 7Hz) ,
1. 33 (t， J = 7Hz) ，
1. 2- 1. 3 (m， 2H) ,
1. 4- 1. 5 (m， 2H) ,
1. 64 (s, 6 H) ,
2. 50 (t , 2H, J = 7Hz) ,
3. 02 (t， 2H, J = 7Hz) ,
3. 32 (t , 2H, J = 7Hz) ,
4. 23 (q, 2H, J = 7Hz) ，
6. 79 (dd5 1H, J = 2， 9Hz) ,
6. 88 (d, 1 H, J = 2Hz) ,
7. 39 (d, 1H, J = 9Hz) ,
7. 40— 7. 50 (m， 3H) ,
7. 9-8. 00 (m， 2H) .
(5) 2- [ [3— [2— (5—プチル— 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） ェチル] - 1 , 2—ペンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸 収率 82%
^-NMR (CDC 135 40 OMHz) δ：
0. 88 (t, 3Η, J = 7Hz) ,
1. 2- 1. 4 (m， 2H) , 1. 45- 1. 6 (m, 2H) ,
1. 64 (s, 6H) ，
2. 56 (t, 2H3 J = 7Hz) ,
3. 0 1 (t， 2H, J = 7Hz) ,
3. 22 (t , 2H, J = 7Hz) ,
6. 79 (dd, 1 H, J = 2, 9Hz) ,
7. 00 (d, 1 H, J = 2Hz) ，
7. 24 (d， 1 H, J = 9Hz) ,
7. 40- 7. 50 (m3 3H) ,
7. 9 -8. 05 (m, 2H) . 実施例 6
2- [ [3— [2- (2, 5—ジフエ二ルー 4一才キサゾリル） ェチル] —1， 2— ベンズイソキサゾール一 6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロビオン酸 実施例 1と同様の手法で以下の中間体及び標題化合物を得た。
( 1) 6—ァセトアミドー 3— [2— （2， 5—ジフエニル— 4—ォキサゾリル） ェチ ル] 一 1 , 2—べンズィソキサゾ一ル 収率 2 1%
— NMR (CDC 13, 400MHz) δ ：
2. 2 1 (s, 3H) ，
3. 35— 3. 50 (m， 4H) ,
7. 1 5 (dd, 1H, J = 2, 9Hz) ,
7. 3 -7. 4 (m, 2H) ,
7. 4-7. 55 (m5 5 H) ,
7. 55 (d， 1H, J = 9Hz) ,
7. 60 (dd, 2H, J= l, 9Hz) ， 8. 04 (d, 1 H, J= 1Hz) ,
8. 05-8. 15 (m, 2H) .
(2) 6—アミノー 3— [2— (2, 5—ジフヱニル一 4—ォキサゾリル） ェチル] 一 1, 2—べンズイソキサゾ一ル 収率 84%
1 H-NMR (CD C 133 400 MHz) δ ：
3. 35— 3. 45 (m, 4H) ,
4. 01 (s, 2H) ，
6. 58 (dd, 1H, J = 2, 9Hz) ,
6. 70 (d， 1H， J = 2Hz) ,
7. 3-7. 6 (m， 7H) ，
7. 6-7. 65 (m, 2H) ,
8. 1 -8. 1 5 (m, 2H) .
(3) 6 _ハイド口キシ一 3— [2— (2, 5—ジフエ二ルー 4—ォキサゾリル） ェチ ル] — 1 , 2—ベンズィソキサゾ一ル 収率 34%
'H-NMR (CD C 13 , 400MHz) δ ：
3. 35-3. 45 (m, 4H) ,
6. 3 (br s, 1 H) ,
6. 76 (dd, 1 H, J = 2, 9Hz) ,
6. 9 1 (d， 1 H5 J = 2Hz) ,
7. 3-7. 6 (m, 7H) ，
7. 62 (dd, 2H, J = 2, 9 H z.) ,
8. 1— 8. 1 5 (m， 2H) . (4) 2- [3- [2- (2， 5—ジフヱニル— 4一才キサゾリル） ェチル] — 1, 2 —ペンズイソキサゾール— 6—ィルォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル 収率 55 % '
!H-NMR (CDC 135 400 MHz) δ ：
1. 22 (t， 3Η, J = 7Hz) ,
1. 64 (s, 6Η) ,
3. 35— 3. 50 (m, 4Η) ,
4. 23 (q, 2Η, J = 7Hz) ,
6. 82 (dd, 1H， J = 2, 9Hz) ,
6. 87 (d, 1H， J = 2Hz) ,
7. 3-7. 55 (m, 7H) ,
7. 55-7. 6 (m, 2H) ,
8. 05— 8. 1 5 (m, 2H) .
(5) 2— [ [3- [2- (2, 5—ジフヱニル— 4—ォキサゾリル） ェチル] — 1， 2—ペンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロピオン酸 収率 定量的
^-NMR (CDC 13 , 400MHz) δ ：
1. 67 (s， 6 H) ,
3. 35- 3. 45 (m, 4H) ,
6. 85 (dd, 1H, J = 2, 9Hz) ，
7. 00 (d, 1 H, J = 2Hz) ,
7. 37- 55 (m, 7H) ,
7. 55-7. 6 (m, 2H) ,
8. 05-8. 1 5 (m3 2H) . 実施例 7 2— C [3— [2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—チアゾリル） ェチル] — 1， 2—ペンズイソキサゾ一ルー 6 _ィル] ォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸 実施例 1と同様の手法で以下の中間体及び標題化合物を得た。
( 1) 6—ァセトアミドー 3— [2 - (5—メチル—2—フエニル一 4—チアゾリル） ェチル ] — 1, 2—ベンズイソキサゾ一ル 収率 2 1%
'H-NMR (CD C 13, 40 OMHz) δ ：
2. 2 1 (s, 3 H) ，
2. 22 (s, 3 H) ，
3. 2 1 (t , 2 H, J = 8Hz) ,
3. 41 (t, 2 H, J = 8Hz) ,
7. 07 (dd5 1H, J = 23 9 Hz) ,
7. 34 (d, 1 H, J = 9Hz) ,
7. 35- 7. 50 (m, 4H) ,
7. 85- 7. 9 (m， 2H) ,
8. 06 ( (d, 1H， J = lHz)
(2) 6—アミノー 3— [2— (5—メチル一2—フエ二ルー 4一チアゾリル） ェチル ] - 1 , 2—べンズイソキサゾ一ル 収率 89 %
^-NMR (CD C 135 40 OMHz) 6 ：
2. 24 (s, 3H) ,
3. 22 (t, 2Η, J = 7Hz) ,
3. 37 (t, 2H, J = 7Hz) ,
6. 54 (dd3 1H, J = 2, 9Hz) , 6. 69 (1H5 d, J = 2Hz) ,
7. 22 (d, 1H, J = 9Hz) ，
7. 4-7. 55 (m, 3H) ,
7. 9— 8. 0 (m, 2H) .
(3) 6—ハイ ド口キシ一 3— [2— （5—メチルー 2—フエニル一 4—チアゾリル） ェチル] 一 1， 2—ベンズイソキサゾ一ル 収率 44%
— NMR (CDC 135 400MHz) δ：
2. 24 (s, 3Η) ,
3. 25 (t， 2H, J = 7Hz) ,
3. 36 (t, 2H, J = 7Hz) ,
6. 74 (d， 1 H, J = 9Hz) ,
6. 91 (s, 1H) ,
7. 29 (d， 1 H, J = 9Hz) ,
7. 35- 7. 45 (m, 3H) ，
7. 8-7. 9 (m, 2H) .
(4) 2— [ [3— [2— (5—メチルー 2—フヱニルー 4_チアゾリル） ェチル] 一 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ] — 2—メチルプロピオン酸ェチル 収率 71%
Figure imgf000065_0001
1. 23 (t, 3H, J = 7Hz) ,
1. 64 (s, 6H) ，
2. 24 (s, 3H) ，
3. 21 (t， 2H， J = 7Hz) ,
3. 39 (t， 2H, J = 7Hz) , 4. 24 (q, 2H, J = 7Hz) ，
6. 79 (d, 1H, J = 2, 9Hz) ,
6. 88 (d, 1 H5 J = 2Hz) ,
7. 30 (d， 1 H, J = 9Hz) ,
7. 35- 7. 45 (m, 3H) ,
7. 85- 7. 90 (m， 2H) .
(5) 2— [ [3— [2— (5—メチル一2—フエ二ルー 4—チアゾリル） ェチル] ― 1， 2—ベンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロピオン酸 収率 64 %
!H-NMR (CDC 133 400 MHz) δ：
1. 66 (s, 6Η) ，
2. 27 (s, 3H) ,
3. 21 (t, 2Η, J = 7Hz) ,
3. 36 (t , 2H, J = 7Hz) ,
6. 81 (d， 1H, J = 2， 9 Hz) ,
7. 01 (d， 1H， J = 2Hz) ,
7. 28 (d, 1H, J = 9Hz) ,
7. 35- 7. 45 (m， 3 H) ,
7. 85 - 7. 90 (m5 2H) . 実施例 8
[ [3— [2- (5—メチルー 2—フエニル— 4—ォキサゾリル） ェチル] — 1, 2 一べンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ]酢酸
(1) [ [3— [2- (5—メチル一2—フヱニル— 4一才キサゾリル） ェチル]一 1 , 2—べンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ]酢酸ェチル 実施例 1の合成中間体 6—ハイドロキシ一 3— [2- (5—メチル—2—フエニル一 4—ォキサゾリル） ェチル] — 1, 2—ベンズイソキサゾ一ル （200mg, 0. 60 mmo 1) 、 プロモ酢酸ェチル （134mg, 0. 8 Ommo 1) 、 炭酸カリウム （ 1 l lmg, 0. 8 Ommo 1) をメチルェチルケトン （10mL) に懸濁させた後、 反 応温度を 80°Cに上げ 1 5時間加熱還流した。
反応終了を確認した後、 不溶物を濾過、 更にメチルェチルケトンにて洗浄し溶媒を留去 した。 この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =2/1) で 精製し上記の標題化合物を無色油状物として得た。
(収率 99%)
1 H-NMR (CDC 135 400MHz) δ ：
1. 26 (t, 3H, J = 7Hz) ,
2. 15 (s, 3Η) ，
3. 02 (t， 2H， J = 7Hz) ,
3. 32 (t， 2E, J = 7Hz) ，
4. 29 (q, 2H, J = 7Hz) ,
4. 67 (s， 2H) ，
6. 9-7. 0 (m， 2H) ，
7. 35-7. 5 (m， 4H) ,
7. 95— 8. 00 (m, 2H) .
(2) [ [3- [2- (5—メチル—2—フヱニルー 4一才キサゾリル） ェチル] 一 1 , 2—ベンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ] 酢酸 実施例 1と同様の方法で標題化合物を得た。
収率 64% — NMR (DMSO-d65 40 ΟΜΗζ) δ ：
2. 18 (s, 3Η) ,
2. 96 (t, 2Η, J = 7Hz) , 3. 25 (t, 2H, J = 7Hz) ,
4. 73 (s, 2H) ,
6. 94 (dd, 1 H3 J = 23 9 Hz) ,
7. 16 (d, 1 H, J = 2Hz) ,
7. 45— 7. 5 (m, 3H) ,
7. 09 (d， 1H, J = 9Hz) ,
7. 85-7. 9 (2H, m) . 実施例 9
実施例 1と同様な方法で以下の化合物を得た。 (実施例 9一 1)
2— [ [3— [2— [2— (2—クロ口フエニル） _ 5—イソプロピル一 4一ォキサ ゾリル] ェチル] — 1, 2—ペンズイソキサゾ一ル—6—ィル] ォキシ] —2—メチル プロピオン酸 白色結晶
mp. 100- 105 °C
iH— NMR (CDC 135 400MHz) δ；
1. 13 (6H， d, J = 7Hz)
1. 63 (6H, s)
2. 9-3. 0 ( 1H, m)
3. 04 (2H, t, J = 7Hz)
3. 27 (2H， t, J = 7Hz)
6. 80 (1H， dd， J = 2, 9Hz)
6. 99 ( 1H, d, J = 2Hz)
7. 24 (1H, d， J = 9Hz)
7. 3-7. 4 (2H, m)
7. 35-7. 50 (1H5 m) 7. 80 -7. 95 ( 1 H,
IR (KBr) cm-
3000, 2950, 2900， 1720. 1700, 1620, 1610， 15
60, 1520, 1500， 1475, 1460, 1440, 1400， 1380, 1280, 1180, 1 140, 1120, 1040, 1020， 980, 840,
780, 740.
(実施例 9一 2)
2- C [3— [2— [2— （4—クロ口フエニル） 一 5—プロピル一 4一ォキサゾリ ル] ェチル] —1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ]一 2—メチルプロ ピオン酸 ■ 白色結晶
mp 156 - 158 °C
' ί NMR (CDC 135 40 OMHz) δ
0. 88 (3H， t， J = 7Hz)
1. 52-1. 61 (2H, m)
69 6H, s)
2 53 2H3 t , J = 7Hz)
3 00 2H， t, J = 7Hz)
3 20 2H, t, J = 7Hz)
6 79 1H, dd, J = 2, 8Hz)
6 99 1H， d, J = 2Hz)
7 23 1H， d3 J = 8Hz)
7 42 2H, d, J = 8Hz)
7 92 2H, d, J = 8Hz)
R (KBr) cm ― 1 2873， 1620， 1518, 1497, 1479, 1392, 1385, 12 82, 1188, 1144， 1095， 984, 843, 835，
816, 742
(実施例 9— 3)
2— C [3— [2- [2— （2—クロ口フエニル） 一5—へキシル—4—ォキサゾリ ル] ェチル] 一 1, 2—ベンズイソキサゾ一ル—6—ィル] ォキシ] 一 2—メチルプロ ピオン酸 無色油状物
!H-NMR (CDC13) δ；
0. 86 (3H， t， J = 7Hz) ,
1. 2〜： L. 3 (6H, m, ) ,
1. 45〜1. 55 (2H, m) ,
1. 66 (6H, s) ,
2. 55 (2H, t , J = 7Hz) ,
3. 20 (2H, t, J = 8Hz) ，
3. 25 (2H, t , J = 8Hz) ,
6. 80 (1 H5 dd5 J = 3 and 10Hz) ,
6. 98 (1H， d， J = 3Hz) ，
7. 2〜7. 4 (3H, m) ,
7. 50 (1H， d, J = 3Hz) ，
7. 90 (1 H, dd5 J = 3 and 9Hz) .
(実施例 9一 4)
2— C [3— [2— [5—べンジルー 2— (2—クロ口フエニル） 一 4—ォキサゾリ ル] ェチル] _1, 2—ベンズイソキサゾ一ル— 6—ィル] ォキシ ] 一 2—メチルプロ ピオン酸 無色油状物
iH— NMR (CDC 13) δ；
1. 66 (6Η, s)
3. 07 (2H, t , J = 7Hz)
3. 26 (2H， t , J = 7Hz)
3. 93 (2H, s)
6. 80 (1H, dd, J = 3 and 9 Hz)
6. 97 ( 1 H, d, J = 3Hz)
7. 15〜7. 40 (8H， m)
7. 47 ( 1 H, d, J = 9Hz)
7. 86 ( 1 H, dd, J = 2 and 8Hz)
(実施例 9— 5)
2- [ [3- [2— [2- (2—メチルフエニル） 一 5—プロピル— 4—ォキサゾリ ル] ェチル] —1, 2—ベンズイソキサゾ一ル— 6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロ ビオン酸
黄色油状物
— NMR (CDC 13) δ；
0. 87 (3H3 t , J = 7Hz)
1. 55 (2H, t q， J = 7Hz， 7Hz)
1. 66 (6H, s)
2. 52 (2H3 t , J = 7Hz)
2. 61 (3H, s)
3. 02 (2H5 t , J = 7Hz)
3. 28 (2H, t . J = 7Hz)
6. 82 (1H3 dd, J = 2Hz, 8Hz)
7. 01 (1H, d, J = 2Hz)
7. 2-7. 4 (4H， m) 7. 89 (1H, d, J = 7Hz) .
(実施例 9-6)
2— Γ [3- [2- 「2— （2, 3—ジクロ口フエニル） 一 5—ェチルー _4一ォキサ ゾリル] ェチル] 2—ベンズィソキサゾ一ル一 6—ィル] ォキシ] 2—メチル プロピオン酸 無色油状物
— NMR (CDC 13) ό· ；
1. 10 (3Η, t , J = 8Hz) ,
1. 67 (6H， s) ,
2. 57 (2H, t, J = 8Hz) ,
3. 03 (2H， t , J = 8Hz) ,
3. 27 (2H, t， J = 8Hz) ,
6. 82 (1H, dd, J = 2 and 9Hz) ,
6. 99 (1H, d， J = 2Hz) ,
7. 25〜 7. 30 (2H, m) ,
7. 55 (1H, dd, J = 2 and 8Hz) ,
7. 79 ( 1 H, dd, J = 2 and 8Hz)
(実施例 9一 7)
2- C [3— [2- [2— （2—クロ口フエニル） — 5—ェチル一4—ォキサゾリル ] ェチル] — 1， 2—べンズイソキサゾ一ル— 6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロピ オン酸 白色アモルファス
— NMR (CDC 133 400MHz) δ ；
1. 1 1 (3Η, t， J = 7Hz)
1. 66 (6H， s) 2. 57 (2H, q， J = 7Hz)
3. 02 (2H, t， J = 7Hz)
3. 25 (2H, t , J = 7Hz) ' 6. 80 (1H， dd， J = 2, 8Hz)
6. 98 (1H， d, J = 2Hz)
7. 23 (1H, d, J = 8Hz)
7. 32- 7. 50 (3H, m)
7. 89 (1 H, m)
I R (KB r) cm-1： '
298 1, 2939， 2519, 1697, 1622, 1572, 1543, 15 18, 1497, 1462, 1441， 1419, 1392, 1385, 1350, 1284, 1282, 1205, 1 178, 1 144, 1088, 1055, 984 ， 943， 858, 839, 812, 754, 750，
735, 688， 604， 586
(実施例 9— 8)
2— [ [3— [2— [2- (2—ニトロフエニル） —5—プロビル— 4—ォキサゾリ ル] ェチル] 一 1, 2—ペンズイソキサゾ一ル—6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロ ビオン酸
m 1 14 - 1 1 6 °C
!H-NMR (CDC 13) ό"；
0. 82 (3Η, t , J = 7Hz)
1. 46 (2H, t q, J = 7Hz 7Hz)
1. 67 (6H, s)
2. 45 (2H, t , J = 7Hz)
3. 0 1 (2H， t , J= 7Hz) 3. 27 (2H, t . J = 7Hz)
6. 86 (1 H， dd, J = 2Hz, 9Hz)
6. 99 ( 1H3 d， J = 2Hz)
7. 33 (1 H， d, J = 9Hz)
7. 5-7. 7 (2H， m)
7. 81 (1H, dd, J= 1Hz, 8Hz)
7. 97 ( 1 H, dd, J = lHz, 8Hz) .
IR (KB r) cm"1 ；
2970, 2931， 2873， 1701, 1624, 1 560, 1533, 14 98， 1470, 1446, 1439, 1419, 1394, 1352, 1282, 1203, 1 174, 1 142, 1090, 984， 841,
812, 785, 752, 729, 604, 584.
(実施例 9— 9)
2— [ [3— [2— [2— (2—クロ口フエニル） 一 5—シクロプロピル一 4ーォキ サゾリル] ェチル] — 1, 2—ベンズイソキサゾール一6—ィル] ォキシ] —2—メチ ルプロピオン酸 無色油状物
— NMR (CDC13) δ；
1. 7〜： L. 9 (4Η, m)
1. 67 (6H, s)
1. 7〜1. 8 ( 1 H, m)
3. 10 (2H, t， J = 7Hz)
3. 29 (2H, t, J = 7Hz)
6. 81 ( 1 H, dd， J = 2 and 9Hz)
7. 00 (iH, d, J = 2Hz)
7. 25〜7. 9 (5H， m) . (実施例 9一 10)
2— [ [3— [2— (2—シクロへキシルー 5—プロピル一 4—ォキサゾリル） ェチ ル] —1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロピオン酸 無色油状物
一匪 R (CD C 13) δ；
0. 83 (3H， t , J = 7Hz)
1. 2〜2. 1 (10H, m)
1. 45〜： L. 55 (2H, m)
1. 71 (6H, s)
2. 44 (2H, t, J = 7Hz)
2. 8〜2. 9 (3H, m)
3. 0〜3. 1 (2H, m)
6. 72 (1H, dd, J = 2 and 9Hz)
6. 95 (1 H, d， J = 2Hz)
6. 99 (1H, d, J = 9Hz) .
(実施例 9-11)
2- [ [3— [2— [2— (2—クロ口フエニル） —5—イソプチルー 4一才キサゾ リル] ェチル] —1, 2—ベンズイソキサゾ一ル— 6—ィル] ォキシ] 一 2—メチルプ ロピオン酸 白色結晶
mp 118 - 120 °C
^-NMR (CDC13， 400MHz) δ；
0. 87 (6H， d, J = 6Hz)
1. 66 (6H, s)
1. 90 ( 1 H5 m) 2. 44 (2H, d, J = 7Hz)
3. 03 (2H, t， J = 7Hz)
3. 28 (2H, t , J = 7Hz)
6. 82 (1 H， dd, J = 2, 8Hz)
6. 99 (1 H5 d, J = 2Hz)
7. 3 1-7. 39 (3H, m)
7. 48-7. 50 ( 1 H, m)
7. 89 -7. 92 ( 1 H,
I R (KB r) cm'1 ：
3433, 2960, 2931, 2870, 2530, 1707, 1620, 15 52， 1518, 1497, 1473, 1417， 1385, 1381, 1277, 1 180, 1 138, 1088, 1053, 978, 843,
820, 768, 742, 606, 584, 47 1
(実施例 9— 12)
2- [ [3— [2 - [2— (2—クロ口フエニル） — 5— t e rt—ブチル— 4—ォ キサゾリル] ェチル] — 1， 2—ベンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ] —2—メ チルプロピオン酸 白色結晶
mp 127 - 129 °C
^-NMR (CD C 133 40 OMHz) δ ；
1. 26 (9H, s)
1. 65 (6H, s)
3. 17 (2H, t , J = 7Hz)
3. 3 1 (2H， t , J = 7Hz)
6. 8 1 (1H, dd, J = 2, 8Hz)
7. 00 (1H3 d, J = 2Hz) 7. 28 (1H, d, J = 8Hz)
7. 34-7. 37 (2H, m)
7. 50 ( 1 H, m)
7. 93 ( 1 H， m)
IR (KBr) cm'1
3855, 3737 3433, 2978, 2974, 2872, 2347
1707, 1703 1620， 1572, 1549, 1522,
1498, 142 1 1383, 1367, 1346, 1284, 1 184
1 146, 1055 982, 837, 8 16, 768, 744, 739,
609
(実施例 9 _ 13)
2 - C [3 - [2— [2— （2—フルオロフェニル） 一 5—イソプロピル一 4—ォキ サゾリル] ェチル] — 1, 2—ベンズイソキサゾ一ル一6—ィル] ォキシ] —2—メチ ルプロピオン酸 淡黄色アモルファス
!H-NMR (CDC 13) 6 ；
1. 15 (6H, d, J = 7Hz)
1. 67 (6H, s)
2. 95〜3. 00 (1H， m)
3. 04 (2H, t, J = 7Hz)
3. 24 (2H， t, J = 7Hz)
6. 80 (1H, dd， J = 2 and 8Hz)
7. 00 (1H, d, J = 2Hz)
7015〜7. 25 (3H, m)
7. 40〜7. 45 (1 H, m) 7. 95〜8. 00 (1H, m) .
(実施例 9— 14)
2— C [3— [2— [2— (4- t e r t—ブチルフエニル） 一 5—イソプロピル一 4—ォキサゾリル] ェチル] —1, 2—べンズイソキサゾ一ル— 6—ィル] ォキシ] ― 2—メチルプロピオン酸 淡黄色アモルファス
— NMR (CDC 13) δ；
1. 16 (6H， d, J = 7Hz)
1. 36 (9H, s)
1. 70 (6H, s)
2. 95〜3. 05 (3H， m)
3. 17 (2H, t , J = 8Hz)
6. 76 (1H, dd5 J = 2 and 8 H z)
7. 00 ( 1H， d, J = 2Hz)
7. 15 ( 1H, d， J = 8Hz)
7. 47 (2H, d, J二 8Hz)
7. 93 (2H, d, J = 8Hz) .
(実施例 9—15)
2— [ [3— [2— [5—イソプロピル一 2— （2—ナフチル） 一 4一才キサゾリル ] ェチル] ー1， 2—ベンズイソキサゾ一ル一 6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロピ オン酸 微褐色アモルファス
'H-NMR (CDC 13) δ；
1. 20 (6Η, d， J = 7Hz) 3. 00 (1H， qq, J = 7Hz, 7Hz)
3. 07 (2H, t, J = 7Hz)
3. 30 (2H, t , J = 7Hz) ，
6. 80 (1H, dd, J = 2Hz5 9Hz)
7. 02 (1H, d, J = 2Hz)
7. 30 (1H, d, J = 9 Hz)
7. 5-7. 6 (2H， m)
7. 8-8. 0 (3H, m) ,
8. 08 ( 1 H, dd, J = 2Hz, 9Hz)
8. 49 ( 1 H, s) .
I R (KB r ) cm—1 ；
2972, 2929, 2872, 1707, 1701， 1620, 1560，
1516, 1498, 1466, 1417, 1392, 1383， 1365, 1284， 1184, 1144, 1088， 1053, 982, 893,
858， 835, 816， 754, 607, 471.
(実施例 9— 16)
2— [ [3— 〔2— [5—イソプロビル一 2— (2—メトキシフエ二ル） 一4—ォキ サゾリル] ェチル] 一 1, 2—べンズイソキサゾ一ル— 6—ィル] ォキシ] 一 2—メチ ルプロピオン酸 白色結晶
m 123 - 125 °C
一 NMR (CDC 13) δ ；
1. 17 (6H， d， J = 7Hz)
1. 67 (6H, s)
2. 9-3. 1 (3H， m)
3. 1-3. 2 (2H， m) 3. 93 (3H, s)
6. 73 (1H, dd, J = 2Hz, 9Hz)
6. 96 (1H, d， J = 2Hz)
7. 0-7. 1 (2H, m)
7. 13 ( 1H， d， J = 9Hz)
7. 43 (1H， m) ,
7. 83 (1H, dd3 J = 2Hz, 8Hz) .
IR (KB r) cm-1 ；
2999, 2927, 1709, 1622, 1620, 1554, 15 18,
1497, 1468, 1419, 1389, 1363, 128 1, 1259， 1 186， 1 1 38, 1096, 10533 1026, 978， 833，
802， 752, 744, 715, 604, 584.
(実施例 9— 17)
2 - C [3— [2— [2— (2, 4—ジクロ口フエニル） ー 5—イソプロピル一 4 ォキサゾリル] ェチル] — 1, 2—ベンズイソキサゾ一ル— 6—ィル] ォキシ] —2 メチルプロピオン酸 白色結晶
mp 102- 104 °C
一 NMR (CDC 13， 400MHz) δ ；
1. 13 (6Η， d, J = 7Hz)
1. 66 (6H, s)
2. 95 (1H, m)
3. 04 (2H, ΐ， J = 7Hz)
3. 27 (2H， t , J = 7Hz)
6. 82 ( 1H， dd, J = 2, 8Hz)
6. 99 (1H, d, J = 2Hz) 7. 28 (1H, d, J = 8Hz)
7. 32 (1H, dd， J = 2, 8Hz)
7. 51 ( 1 H, d， J = 2Hz)
7. 87 (1H， d, J = 8Hz)
I R (KB r) cm—1：
3535, 2939, 1705, 1618, 1562, 1498 466 1460, 1385, 138 1, 1286, 1 184, 1 147
1 107, 1053， 976, 841, 816, 417
(実施例 9— 18)
2 - C [3 - [2— [2— (2, 6—ジクロ口フエニル） 一5—イソプロビル一 4 ォキサゾリル] ェチル] — 1, 2—ベンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ] 一 2 メチルプロピオン酸
白色結晶
mp 161 - 1 63 °C
^-NMR (CDC 135 400MHz) δ；
1. 08 (6H， d, J = 7Hz)
1. 63 (6H, s)
2. 92 (1 H, m)
3. 07 (2H, t , J = 7Hz)
3. 31 (2H， t， J = 7Hz)
6. 81 (1H, dd3 J = 2, 8Hz)
6. 99 (1H, d, J = 2Hz)
7. 31-7. 41 (4H， m)
IR (KBr) cm-1：
3467, 2976, 2873, 2521, 1722, 1624, 1605, 1560, 1518, 1498, 1468, 1433, 385, 1383, 1367, 1340, 1321, 1271, 1200, 176, 1130, 1095, 1041, 974, 933, 883， 839 793, 77 1,
750, 600, 569, 482
(実施例 9— 19)
2- [一 [3— [2 [― 5—イソプロピル一 2— _(2—トリフルォロメチルフエニル
) 一 4—ォキサゾリル] ーェチル] — 1, 2—ベンズイソキサゾ一ル— 6—ィル] ォキ シ] —2—メチルプロピオン酸
!H-NMR (CDC 13) δ；
1. 1 1 (6Η, d, J = 7Hz) ,
1. 65 (6Η, s) ,
2. 9〜3. 0 ( 1 Η, m) ,
3. 04 (2Η， t, J = 7Hz) ，
3. 28 (2Η， t , J = 7Hz) ,
6. 18 (1 Η， dd, J = 2 and 8Hz) ,
7. 00 (1H, d, J = 2Hz) ,
7. 26 (1H, d, J = 8Hz) 5
7. 5~7. 7 (2H, m) ,
7. 80 ( 1 H, d, J = 8Hz) ,
8. 02 (1 H， d, J = 8Hz) .
(実施例 9— 20)
2- C [3— [2— [2— (2—ヒドロキシフエニル） 一 5—イソプロピル一 4—ォ キサゾリル] ェチル] — 1, 2—べンズイソキサゾ一ル— 6—ィル] ォキシ] —2—メ チルプロピオン酸 無色油状物
一 NMR (CDC 13) δ；
1. 16 (6Η, ά, J = 7Hz)
1. 66 (6H， s)
2. 97 (1H, qq, J = 7Hz3 7Hz)
3. 06 (2H3 t , J = 7Hz)
3. 31 (2H3 t， J = 7Hz)
6. 8-7. 1 (4H, m)
7. 32 ( 1 H3 m)
7. 40 (1H, d, J = 9Hz)
7. 76 (1H, dd， J = lHz, 8Hz) .
(実施例 9— 21)
2- C [3- [2- [2—フエニル— 5—プロピル一 4—ォキサゾリル].ェチル] ィ ンドール— 6—ィル] ォキシ] —2—メチルプロビオン酸 lE NMR (CD C 13, 40 OMHz) δ；
0. 82 (3Η, t， J = 7Hz)
1. 40- 1. 55 (2H, m)
1. 57 (6H, s)
2. 41 (2H, t, J = 7Hz)
2. 87 (2H， t , J = 7Hz)
3. 10 (2H, t , J = 7Hz)
6. 76 (1H, dd， J = 1, 9Hz)
6. 92 (1H, s)
6. 96 (1H， d, J= 1 Hz)
7. 4-7. 5 (4H, 7. 85 (1H , brs， ）
7. 95— '8. 05 (2 H, m)
(実施例 9 - 22)
2- [ [3— [2— [5—イソプロピル— 2— (4—プチルフエニル） 一4—ォキサ ゾリル] ェチル] —1, 2—ベンズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ォキシ] —2—メチル プロピオン酸 無色油状物
一 NMR (CD C 135 400 MHz) δ ：
0. 94 (t , 3H, J = 7Hz) ,
1. 16 (d3 6Η5 J = 7Hz) ,
1. 35— 1. 45 (m, 2Η) ,
1 60-1 70 (m, 2Η) ,
68 (s 6Η) ,
2 66 (t 2Η) ,
2. 95-3 05 (m, 3Η) ,
3. 21 (t 2Η, J = 7Hz) ,
Figure imgf000084_0001
7. 00 (d, 1 Η, J = 2Hz) ,
7. 20 (d, 1Η, J = 8Hz) ,
7. 25 (d, 2Η, J = 8Hz) ，
7. 90 (d, 2H, J = 8Hz) . 実施例 10 薬理実験
. 測定方法
(1) P PAR 活性化作用の測定
試験化合物 〔実施例:！〜 7及び既知の： P PAR 5ァゴニストの L一 165041 (B erger, J. 他， ( 1999) J. Biol. Chem. , 274 : 6718-6 725) 〕 の PPAR5活性化作用を以下のように測定した。
1) 材料
アフリカミドリザル腎線維芽細胞 （CV— 1細胞） は， 東北大学加齢医学研究所 医 用細胞資源セン夕一より入手した。 すべての試験化合物は， ジメチルスルホキシド （D MSO) に溶解し， 最終 DMSO濃度 0. 1%で試験に用いた。
2) プラスミド
受容体発現プラスミド （GAL4— hPPARS LBD) , ルシフェラ一ゼ発現プ ラスミド （UASx4— TK— LUC) , ガラクトシダ一ゼ発現プラスミド （ ?G AL) は （Kl i ewer, S. A. 他， （1992) Nature, 358 : 771 — 774) と同様のものを使用した。
3) トランスフエクシヨン
CV— 1細胞を 1ゥエル当たり 2 x 105個の細胞濃度で， 24ゥエル培養プレート に播き， 24時間， 4%胎児ゥシ血清 （FCS) 添カ卩 OPT I—MEM I R Θ d u ced Serum Me d l um (L i i e Te chno l o gi e s 500 1/we l lで培養した。 その後， 血清無添加の OPT I— MEMで細胞を洗い， DN A含有溶液〔1ゥエル （250〃 1添加溶液） 当たり， 以下の成分を含有するもの； 0 . 03 gの GAL4— hPPARS LBD, 0. 25 gの U A S x 4— T K— L UC, 0. 35〃gの 5GAL， 2〃 1のリポフエクシヨン試薬 DMR I E— C (L i f e Te chno l ogi e s) , これらを 0 P T I— MEMに溶解し， 室温で 30 分間静置したもの〕 を添加して， 37°Cで 5時間培養した。
4) 試験化合物添加による細胞処理
DNA含有溶液を除き， 試験化合物 （終濃度： 10— 4Mあるいは 10— 5Mになるよう に 100%DMSOに溶解したもの） を含む 4%FCS— OPT I— MEM 500 1に新たに交換してさらに 40時間， 37°Cで培養した。
5) レポ一夕一遺伝子発現レベルの測定
±咅地を除き， PBSで 2回洗った後， 凍結融解を 1回行い， 1ゥエル当たり， ルシフ エラ一ゼ活性測定用可溶化緩衝液 （25mM Tr i s-P04 (pH 7. 8) , 1 5%v/v Glys ero l, 2%CHAPS, l%Le c i t hin, 1%BSA ， 4mM EGTA (pH 8. 0) , 8 mM MgC 12, 1 mM DTT) 100 〃1を添加して， 室温で 10分間放置した。 そのうちの 2 Ο zlを 96ゥエル測定用プ レ一トに分取して， ルシフェラ一ゼ基質溶液 100〃 1 (ピツカジーン；二ツボンジ一 ン社製） を添加し， MLR— 100型マイクロルミノリ一ダ （コロナ電気社製） を用い て， 1秒間の発光量 （ルシフェラ一ゼ活性） を求めた。 ルシフェラーゼ遺伝子の添加と 同時に加えておいた/? GALの細胞内導入による活性発現量を測定し， 化合物添加によ るルシフエラ一ゼ活性の変動を導入遺伝子のトランスフエクション効率で補正した。 β —ガラクトシダ一ゼ活性の測定方法は， 50 1の可溶化試料を別な 96ゥエルプレ一 卜に分取し， ONPG (2—ニトロフエ二ルー/?— D—ガラクトビラノシド） 溶液 10 0 u 1を添加して， 室温で 5分間ィンキュベ一トした。 反応停止液 （ 1 M炭酸ナトリウ ム溶液） 50〃1を加え， 414nmの吸光度を測定した。 溶媒として用いた DMSO
(0. 1%濃度） のみで処理した細胞のルシフェラ一ゼ活性値 （コントロール値） を 0 %に， 10— 4Mにおける L— 165041で処理した細胞のルシフェラ一ゼ活性値を 1 ◦ 0%として， 相対的なリガンド活性を算出した。
I I . 試験結果
試験結果を表 23に示す。
【表 23】
Figure imgf000087_0001
(PPARd活性は 10 - 5Mにおける相対活性値） 表 23から明らかなように、 実施例化合物は L 65041と比べ、 同等又はそれ 以上の強力な P P AR άの活性化作用を示した。 実施例 11
受容体発現プラスミ ドとして GAL4— hPPAR LBD、 GAL4-hPPA Rr LBD、 GAL4-hPPAR0- LBDを使用し， 対照薬として P P AR ： 10"4M WY-165041, PPARr : 10"5M Ros iglitazone 、 PPARd 10— 4Mにおける L— 165041を用い、 実施例 10記載の方法と同 様な方法により、 実施例 9記載の化合物に関し PPAR活性を測定した。
試験化合物の P PAR活性を表 24に示す 【表 24】 試験化合物 PPARa PPARr PPAR<5 実施例 9一 1 12± 1 22± 1 91 ±6 実施例 9-2 91± 10 34± 1 99± 12 実施例 9-3 95±9 61±6 97±2 実施例 9-4 46±2 18± 1 26± 1 実施例 9-5 22± 6 21±0. 5 86± 15 実施例 9-6 72±2 24±4 101± 10 実施例 9— 7 25±0. 1 17±3 87±3 実施例 9-9 12 13 60 実施例 9-11 10 15 62 実施例 9-14 74 86 86 実施例 9-15 82± 16 81±5 105± 16 実施例 9-16 1 19 25 実施例 9-17 63±4 22±3 111±4 実施例 9-19 28 21 43 実施例 9-20 28 25 61 実施例 9-22 94 78 111
L- 165041 2±1 1±0. 03 32± 15 P P A R活性：対照薬を 100 %とした時の試験化合物 10— 5 Mの相対値 a： 10— 4Mの WY— 14643
7 ： 10-5]\の1 o s i gl i t az one
6 ： 10— 4Mの L— 165041 表 24から明らかなように、 実施例 9一 1〜実施例 9-22記載の化合物は L一 16 5041と比べ、 同等又はそれ以上の強力な PPARdの活性化作用を示した。 また、 実施例 9— 1, 5, 6， 7、 9、 1 1, 15, 17、 20, 22等は L— 165041 と類似した PPARひ、 ァ、 5に対する活性化作用の選択性を有することが明らかにな つた。

Claims

1 . 次の一般式（ I )
Figure imgf000090_0001
(I)き Π青
(式中、 Aは 0、 S又は N R6を表し、
の
二こで、 R6は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭 〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケ ¾直ニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基 囲
、 置換基を有していても良いァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素数 6〜1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜4 ) 、 若しくは置換基を有していても良い炭素数 6〜1 0の ァリール基、 又は結合手を表し、
R1 , R2及び は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素数 3〜 7のシク 口アルキル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 置換基を有していても良いァリールアルキル基（ァリー ル部分の炭素数 6〜1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜4 ) 、 置換基を有していても良 い炭素数 6〜1 0のァリール基、 環形成原子として 1〜 3個の窒素原子、 酸素原子又は 硫黄原子から選ばれるへテ口原子と残りの炭素原子からなる 5〜 8員環の複素環基、 若 しくは結合手を表し、 又は R1と R2が結合し、 R1及び R2が結合している炭素原子と一 緒になってベンゼン環を形成しても良く、
X1及び X2は 0、 S、 C ( = 0 ) N H、 C ( = 0 )、 C ( O H) 若しくは NR7、 又 は結合手を表し、
ここで、 R7は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
Y1は置換基を有していても良い炭素数 1〜 8のアルキレン鎖を表し、
ま CW1又は Nを表し、 ここで、 W1は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 又は結合手を表し、
B2は CW2又は Nを表し、
ここで、 W2は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 又は結合手を表し、
Dは 0， S , NR8を表し、
ここで R8は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基若しくは置換基を有していても良 ぃァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素数 6〜1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜 4 ) 、 又は結合手を表し、
Zは 0又は Sを表し、
Y2は炭素数 1〜 4のアルキレン鎖又は結合手を表し、
R4及び R5は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基を表し、
そして、 Eはカルボキシル基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 スルホン酸 基、 ホスホン酸基、 シァノ基、 テトラゾ'一ル基を表す。
但し、 R R2 , R3及び R6のうち何れか 1つは結合手で、 残りは結合手以外のもの あり、 この結合手と X1とが結合し、 そして W1 , W2及び R8のうち何れか 1つは結合手 で、 残りは結合手以外のものであり、 この結合手と X2とが結合する。 ）
で表される化合物又はその塩。
2 . B1が CW1である請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩。
3 . B 1が CW1で、 Y2が結合手である請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩。
4 . B1が CW1で、 Y2が結合手で、 Eがカルボキシル基である請求項 1記載の化合物 又はその塩。
5 .
Figure imgf000091_0001
がべンズイソキサゾール環、 ペンゾフラン環、 ベンゾチオフヱン璟、 又はインドール 環から選ばれる縮合環で、 Y2が結合手で、 Eがカルボキシル基である請求の範囲第 1 項記載の化合物又はその塩。
6 . 次の一般式 （1 1 ) 、
Figure imgf000092_0001
(Π)
(式中、 Aは 0、 S又は NR6を表し、
ここで、 R6は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭 素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基 、 置換基を有していても良いァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素数 6〜1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜4 ) 、 若しくは置換基を有していても良い炭素数 6〜1 0の ァリ一ル基、 又は結合手を表し、
R1 , R2及び R3は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 3〜7のシクロアルキル基、 炭素数 3 ~ 7のシク 口アルキル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 置換基を有していても良いァリールアルキル基 （ァリ一 ル部分の炭素数 6〜1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜4 ) 、 置換基を有していても良 い炭素数 6〜1 0のァリール基、 環形成原子として;!〜 3個の窒素原子、 酸素原子又は 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子と残りの炭素原子からなる 5〜 8員環の複素環基、 若 しくは結合手を表し、 又は R1と R2が結合し、 R1及び R2が結合している炭素原子と一 緒になってベンゼン環を形成しても良く、
X1及び X2は 0、 S、 C ( = 0 ) N H、 C ( = 0) 、 C ( O H) 若しくは NR7、 又 は結合手を表し、
ここで、 R7は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
Y1は置換基を有していても良い炭素数 1〜 8のアルキレン鎖を表し、 Zは 0又は sを表し、
そして、 R4及び R5は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基を表す。
但し、 R1 , R2 , R3及び R6のうち何れか 1つは結合手で、 残りは結合手以外のもの あり、 この結合手と X1とが結合する。 ）
で表されるベンズィソキサゾ一ル誘導体又はその塩。
7 . Aが 0又は Sである請求の範囲第 6項記載のベンズイソキサゾ一ル誘導体又はその
8 . Αが 0又は Sで、 X1及び X2が結合手である請求の範囲第 6項記載のベンズィソキ サゾ一ル誘導体又はその塩。
9 . Aが〇又は Sで、 X1及び X2が結合手で、 R1 , R2及び R3が水素原子、 炭素数 1 〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 6の アルキル基、 炭素数 2 ~ 8のアルケニル基、 炭素数 2 ~ 8のアルキニル基、 置換基を有 していても良いァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素数 6〜 1 0で、 アルキル部分 の炭素数 1 ~ 4 ) 、 置換基を有していても良い炭素数 6〜1 0のァリール基、 ピリジル 基、 チェニル基若しくはフリル基、 又は結合手である請求の範囲第 6項記載のベンズィ ソキサゾール誘導体又はその塩。
1 0 . Aが 0又は Sで、 X1及び X2が結合手で、 R1 , R2及び R3が水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 若しくは置換基として炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲン原子 で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 、 ァシル基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換アミノ基、 カルボキシル基、 水酸基、 フエニル 基、 ベンジル基若しくはフエニルォキシ基から選ばれる原子又は基を有していても良い 炭素数 6 ~ 1 0のァリ一ル基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリル基若しくはァリ一ルァ ルキル基 （ァリール部分の炭素数 6〜1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜4 ) 、 又は結 合手である請求の範囲第 6項記載のペンズィソキサゾ一ル誘導体又はその塩。
1 1 . 請求の範囲第 1項〜第 1 0項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分 として含有するペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体 5の活性化剤。
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