WO2002046154A1 - Peroxisome proliferator activated receptor d activators - Google Patents

Peroxisome proliferator activated receptor d activators Download PDF

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WO2002046154A1
WO2002046154A1 PCT/JP2001/010576 JP0110576W WO0246154A1 WO 2002046154 A1 WO2002046154 A1 WO 2002046154A1 JP 0110576 W JP0110576 W JP 0110576W WO 0246154 A1 WO0246154 A1 WO 0246154A1
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carbon atoms
alkyl
alkyl group
atom
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PCT/JP2001/010576
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Toshihiro Takahashi
Shogo Sakuma
Tsuyoshi Endo
Atsushi Tendo
Shinichi Yoshida
Kunio Kobayashi
Nobutaka Mochiduki
Tomio Yamakawa
Takashi Kanda
Seiichiro Masui
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a peroxisome proliferator-activated receptor (5 activators).
  • Peroxisomes are organelles found in cells of animals and plants, and their matrices contain various enzymes such as lipase. ⁇ Zeroxisomers (eroX isome ro 1 iferator) is a substance that induces the growth of peroxisom, and is used in various forms such as antilipidemic drugs (fibrates), herbicides, and phthalate plasticizers. Compounds are known.
  • a nuclear receptor activated by this peroxisome proliferator was identified by Isseman et al., And a peroxisome proliferator-responsive receptor (perox is ome prolifera rat or activat edreceptor) was identified. : PP AR). (Nat ur, 347, p 645-650, 1990)
  • fibrate drugs have a ligand effect on PPARs, and a strong serum TG (triglyceride) lowering action has been recognized in clinical practice.
  • thiazolidinedione compounds which are therapeutic agents for diabetes, are known as ligands of PPAR • ⁇ .
  • PPAR (as a drug having J-activating action, for example, the following formula:
  • YM—16638 (Yamanouchi Pharmaceutical) and the like are known.
  • GW-2433 is described in WO 92 0468 for use as a prophylactic and therapeutic agent for atherosclerosis
  • L-165041 is described in WO 97/281 15 for use as a therapeutic agent for diabetes mellitus
  • WO 99/04815 describes that it has a serum cholesterol lowering effect and an LDL-cholesterol lowering effect.
  • PPARd ligands have been reported to promote their use as anti-cancer and anti-inflammatory agents (JBC, 272 (6), p3406-3410, 1997; Cell, 99, p335-345, 1999). It has been done.
  • the above-mentioned GW-2433 and the compound of the present invention commonly have a rare moiety, but the side chain having a carboxyl group is bonded to a benzene ring in GW-2433, while the following general formula (III) This side chain is bonded to the indole ring in the urea derivative represented by, and the structure is clearly different.
  • An object of the present invention is to provide a urea derivative represented by the following general formula (I), a urea derivative represented by the following general formula (III) or a salt thereof, which has an activity of activating the peroxisome proliferator-activated receptor 5. Is to do. Disclosure of the invention
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • ⁇ represents an integer from 0 to 4,
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms;
  • W is a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a sulfonic acid group Represents a phosphonic acid group, a cyano group, or a tetrazolyl group;
  • a double line consisting of a solid line and a broken line represents a single bond or a double bond
  • R a , R b and R e is a group represented by the following general formula (II), and the other two are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and a carbon atom.
  • An aryl group or an arylalkyl group represented by the formulas 6 to 10 (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, and the alkyl moiety has 1 to 8 carbon atoms).
  • I 1 , R 2 and R 3 are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 carbon atom.
  • the number is from 6 to 10, and the number of carbon atoms in the alkyl portion is 1 to 8), a heterocyclic group, or a heterocyclic alkyl group (the number of carbon atoms in the alkyl portion is 1 to 8), and
  • X is a carbon atom. Represents an alkylene chain of numbers 1 to 8.
  • R a , R b and R e the aryl part of the aryl group and the arylalkyl group and the heterocyclic part of the heterocyclic group and the heterocyclic alkyl group have 1 to 8 carbon atoms.
  • alkyl group an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a carbon atom Numbers 2 to 8 of acyl group, formyl group, hydroxyl group, halogen atom, nitro group, cyano group, amino group, alkylamino group (alkyl group has 1 to 8 carbon atoms), dialkylamino group (carbon of alkyl group The number of atoms may be 1 to 8), a phenyl group, or a substituted phenyl group. )
  • Y Q represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 8 and R 9 represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • a double line consisting of a solid line and a broken line represents a single bond or a double bond
  • R 6 and R 7 are an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms.
  • X ° represents an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms.
  • the aryl moiety of the aryl group and the arylalkyl group, and the heterocyclic moiety of the heterocyclic group and the heterocyclic alkyl group are an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, a formyl group, Hydroxyl group, halogen atom, nitro group, cyano group, amino group, alkylamino group (alkyl group has 1 to 8 carbon atoms), dialkylamino group (alkyl group has 1 to 8 carbon atoms), phenyl group or It may have a substituent selected from a substituted phenyl group (the substituent is selected from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an
  • the present invention relates to a peroxisome proliferator-activated receptor containing a perea derivative represented by the above general formula (I), a perea derivative represented by the above general formula (III) or a salt thereof as an active ingredient.
  • Activator of body d Next, the present invention will be described in detail.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R a , R b and R e is a methyl group, an ethyl group, a propyl group. Isopropyl group, butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group and the like.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom represented by RRR 4 and R 5 include a methyl group and an ethyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of R ⁇ R 2 and R 3 include a methyl group, an ethyl group, a methyl group substituted with a methoxy group, an ethoxy group, and the like. Propyl group or butyl group and the like.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms of RR 2 and R 3 include an aryl group and a 3-methyl-2-butenyl group.
  • Examples of the alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms of RR 2 and R 3 include a propargyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 7 membered carbon atoms of RR 2 and R 3 include a cyclohexyl group and a cyclopentyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms of RR 2 and R 3 include a cyclopropylmethyl group and a cyclohexylmethyl group.
  • RR 2, R ⁇ R ⁇ R b and R e carbon atoms from 6 to; the Ariru group L 0, and the like phenyl group or a naphthyl group.
  • arylalkyl groups (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl moiety has 1 to 8 carbon atoms) Or a phenethyl group.
  • Examples of the heterocyclic alkyl group of RR 2 and R 3 include a chenyl group, a furyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, a pyridyl group, an imidazolyl group, a quinolyl group, an indolyl group, or Examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group substituted with a heterocyclic group such as a benzofuranyl group.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms of W include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an i-butyl group and a t-butyl group, and the like.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an atom include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group, which are substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom. Or a butyl group, and the like.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or a butoxy group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms.
  • Examples thereof include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • examples of the acetyl group having 2 to 8 carbon atoms include an acetyl group and a propionyl group.
  • examples of the halogen atom include a chlorine atom and a bromine atom. Is a fluorine atom, etc., an alkylamino group (the alkyl group has 1 to Examples of 8) include a methylamino group or an ethylamino group.
  • Examples of a dialkylamino group (the alkyl group has 1 to 8 carbon atoms) include a dimethylamino group or an ethylamino group.
  • Halogen atom fluorine atom, chlorine atom, etc.
  • alkyl group having 1 to 8 carbon atoms methyl group, ethyl group, propyl group, etc.
  • alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms methoxy group, ethoxy group
  • a propyloxy group and the like.
  • the number of substituents which the above-mentioned heterocyclic group, phenyl group and the like may have is preferably 1 to 3.
  • the symbols in the general formula (III) will be described.
  • examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of R 6 , R 7 , R 8 , R 9, and R include the alkyl groups exemplified in RR 2 and the like in the general formula (I). Groups.
  • R 6 and R 7 among the aryl groups of the aryl group and the arylalkyl group and the substituents that the heterocyclic group of the heterocyclic group and the heterocyclic alkyl group may have, An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, C2 to C8 acyl group, halogen atom, a Alkylamino group (number of carbon atoms of the alkyl group is 1-8), 1 ⁇ dialkylamino groups likewise formula also (number of carbon atoms ho 1-8 of ⁇ alkyl group) (I), those exemplified such as R 2 Is mentioned.
  • the substituent of the phenyl group of the substituted phenyl group includes a bromine atom, a chlorine atom, and a fluorine atom.
  • substituents such as atoms, alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms such as methyl group, ethyl group and propyl group, and alkoxy groups having 1 to 8 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group and propoxy group.
  • R a is a group represented by the general formula (II)
  • R b and IT are a hydrogen atom, and C 1 to C 1.
  • a salt thereof is preferred.
  • urea derivatives represented by the above general formula (I) or the urea derivatives described in (2) urea wherein W is a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms. Derivatives or salts thereof are preferred.
  • the compound of the present invention is preferably a urea derivative represented by the above general formula (I), or a urea derivative represented by the formula (I) above, or a urea derivative wherein is a hydrogen atom, or a salt thereof.
  • R 6 is substituted as a substituent by an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or by 1 to 3 halogen atoms.
  • R 7 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a carbon atom as a substituent.
  • a perylene derivative which is a phenylalkyl group (the alkyl moiety has 1 to 8 carbon atoms) which may be possessed, or a salt thereof is preferable.
  • urea derivative represented by the above general formula (II) or a urea derivative described in 45, wherein a double line consisting of a solid line and a broken line is a double bond, or Its salts are preferred.
  • urea derivative represented by the above general formula (III) or a urea derivative described in ⁇ , wherein a double line consisting of a solid line and a broken line is a single bond, or a derivative thereof Salts are preferred.
  • urea derivatives represented by the above general formula (III) or the urea derivatives described in the above items 1 to 4 urea derivatives wherein R is a carboxyl group, or salts thereof are preferable.
  • the urea derivative (the compound of the present invention) represented by the above general formula (I) may also include cis and trans geometric isomers and optical isomers, and these isomers are also included in the present invention. It is.
  • the compounds of the present invention also include pharmaceutically acceptable salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt.
  • the compound of the present invention contains hydrochloric acid. Salts and the like are also included.
  • R 2 H 3 0 R 3
  • ( ⁇ ) (B) (is a group represented by: wherein R a , R b and R e are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or aryl.
  • the urea derivative represented by the general formula (c) is prepared by mixing an amine (b) and an isocyanate (0 ° C to room temperature) in a solvent that does not participate in a reaction such as ethyl acetate. a) can be obtained by reacting
  • G 1 and G 2 represent a protecting group, Q represents a leaving group, and W 1 represents a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, or PO 3 R 2 (R is a lower alkyl group).
  • R 3 , R 4 , R 5 , R b , R ⁇ n, X and Y are the same as above
  • G 1 and G 2 represents a protecting group
  • Q represents a leaving group
  • W 1 is the low grade alkoxycarbonyl group
  • R 2 a R is a lower alkyl group
  • M represents 0 or 1
  • Z represents a chlorine atom or a hydroxyl group
  • X 1 represents a bond or an alkylene chain having 1 to 7 carbon atoms
  • R 3 , RR 5 , R ⁇ R ' ⁇ R ⁇ n, X and Y are the same as above
  • G 2 represents a protecting group
  • W 1 is a lower alkoxycarbonyl group
  • R 3, RR 5, R ⁇ R e, n, X and Y are the same as above
  • the urea derivative represented by the general formula (e) is represented by a compound represented by the following formula: 0 in a solvent such as THF, toluene, DMF or DMS0.
  • the compound can be obtained by reacting the rare derivative (c) with the compound of the general formula (d) in the presence of a base such as sodium hydride at a temperature of from ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the leaving group Q is a halogen atom such as a bromine atom or a tosyloxy group.
  • W in L is a carboxyl group or the like, it is desirable to carry out the above reaction after protecting these with a protecting group.
  • the urea derivative represented by the general formula (g) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (f) with a reducing agent such as a borane-vilidine complex in a solvent such as acetic acid at room temperature to the reflux temperature of the solvent. Can be.
  • W 1 when W 1 is a lower alkoxycarbonyl group or a nitrile group, W 2 represents a carboxyl group; when W 1 is a phosphonate ester, W 2 represents a phosphonic acid; and R a , R a b, RY, ⁇ , R 4 , R 5 and double line consisting of solid and dotted lines are the same as before follow.
  • the perylene derivative (i) is converted into an ester form (h) at a temperature of 0 to 60 ° C in a solvent such as ethanol-water by sodium hydroxide, It can be obtained by reacting with lime or lithium hydroxide.
  • methoxyphenyl H isophthalic 'chill (CH 2) 2 Me H 0 (6) 0 Me Me Me C0 2 H -Naphthyl H isotyl (GH 2 ) 2 Me H 0 (6) 0 Me Me Me C0 2 H-Quinolyl H isotyl (CH 2 ) 2 Me H 0 (6) 0 Me Me Me C0 2 H
  • 2,4-cyclocyclophenyl H isophenyl (CH,) 9 Me Ph 0 (6) 0 HH C0 2 H
  • 2,4-Siphenyl phenyl H isobutyl (GH 2 ) 2 HH 0 (5) 0 HH SOgH
  • 2,4-cyclocyclophenyl H isobutyl (CH 2 ) 2 Ph H 0 (5) 0 Me Me CO a H
  • the PPAR5 activating effect of the compound of the present invention is determined by the expression of chimeric receptor expression plasmid (GAL4-hPPARS LBD), repo overnight plasmid (UAS X4-TK-LUC) and CV-1 cells in CV-1 cells.
  • GAL4-hPPARS LBD chimeric receptor expression plasmid
  • UAS X4-TK-LUC repo overnight plasmid
  • CV-1 cells in CV-1 cells.
  • the luciferase activity was corrected by the G-AL activity, and the relative ligand activity was calculated by setting the luciferase activity of the cells treated with L-165041 as 100%. (Example 14 described later) As shown in Table 14, the compound of the present invention exhibited a PPAR d activating action equivalent to or higher than that of L-165041.
  • the urea derivative represented by the general formula (I) of the present invention has an excellent PPARi activating action, and is therefore a hypoglycemic agent, a lipid-lowering agent, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, and hyperliposome.
  • Metabolic disorders such as proteinemia, hyperlipidemia, arterial sclerosis, cardiovascular disease, bulimia, ischemic disease, malignant tumors such as lung cancer, breast cancer, colon cancer, colon cancer, ovarian cancer, Alzheimer's disease, inflammatory diseases, osteoporosis (ManoH. Et. A.1, (2000) J. Biol. Chem., 275: 8126-8132), Graves' ophthalmopathy, adrenoleukodystrophy, etc. It is expected as a preventive or therapeutic agent.
  • the compound of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration.
  • composition it can be manufactured into tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by a usual method in the technical field of formulation.
  • excipients include lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose, etc.
  • disintegrants include starch, carboxymethylcellulose-scalcium (CMC-Ca), and the lubricants.
  • CMC-Ca carboxymethylcellulose-scalcium
  • binders include hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like.
  • the dosage is usually about 0.1 mg / day for the compound of the present invention, which is an active ingredient in an injection, and about 00 mg / L for oral administration, and 1 mg / day to 2000 mg / day for oral administration, but may vary depending on age, symptoms, etc. Can be.
  • the present invention will be described in more detail by way of examples, but the present invention is not limited thereto.
  • Example 1 (2-methyl-1-2-[[1- [2- (phenethylamino) ethyl] indoline-5-yl] oxy] ethyl propionate (112 mg, 0.282 mmo 1) was used. In the same manner as in 7), 125 mg (76%) of the title compound was obtained as a colorless oil.
  • Example 1 (2) Using 5- (benzyloxy) indole (402 mg, 1.22 mmo 1) and isobutylamine (1.2 mL, 12 mmo 1), as in Example 1 (2), The title compound was obtained as a yellow oil (392 nig (100)).
  • Example 1 using 2- [1- [2- (isobutylamino) ethyl] indole-5-yl] oxy-2-ethylethyl propionate (65 mg, 0.19 mmo 1) In a similar manner to (7), 85 mg (85%) of the title compound was obtained as a colorless oil.
  • Example 1 (2-methyl-1-[[3- [2- (phenylethylamino) ethyl] indole-6-yl] oxy] ethyl propionate (16 mg, 0.038 mmo 1) In the same manner as in 7), 18 mg (80%) of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Test compounds [Examples 2, 3, 4, 6 and 7 and known PPAR agonist L-165041 (Berger 3 J. et al., (1999) J. Biol. Cem., 274: 6718- 6725)] of PPAR (5 It was measured.
  • African green monkey kidney fibroblasts ( ⁇ -1 cells) were obtained from Senyuichi Medical Cell Resource Center, Tohoku University Aging Medicine Laboratory. All test compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and final; used in the test at a DMSO concentration of 0.1%.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Receptor expression plasmid GAL 4— hPPARS LBD
  • UASX 4— TK— LUC luciferase expression plasmid
  • ⁇ galactosidase expression plasmid
  • CV-1 cells are seeded on a 24-well culture plate at a cell concentration of 2 x 10 5 cells / well and added with 4% fetal bovine serum (FCS) for 24 hours.
  • FCS fetal bovine serum
  • luciferase substrate solution 1001 Pieris Gene; manufactured by Nippon Gene Co., Ltd.
  • the amount of luminescence per second was determined using an electric company.
  • the method for measuring galactosidase activity is as follows.
  • Table 14 shows the test results 76
  • Example 2 2- [1- [2 - [[3- (2, 3-dichloro Phenyl) 1-phenylene] -reido] ethyl] indrin-5-yl-2-oxy-2-methylpropionic acid
  • Example 3 2-[1-[2-[[3-(2,3-dichlorophenyl) 1-Soptyl] ureido] ethyl] indole-5-yloxy-2-methylpropionic acid
  • Example 4 2-[1— [2 — [[3- (2,4-dichlorophenyl) —] 1-Soptyl] ' ⁇ Reid] Ethyl] indole-5-yl] oxy-2-methylpropionic acid
  • Example 6 2— [1— [2 — [[1—butyl—3— (2,3— Diclo mouth)) [Reid] ethyl] India 1-5-yl

Description

明 細 書 ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体 の活性化剤 技術分野
本発明はペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体 (5の活性化剤に関する。 従来の技術
ペルォキシゾーム （pe r ox i s ome) は動植物の細胞中に見られる小器 官で、 そのマトリックスには力夕ラーゼをはじめとした種々の酵素が含まれてい る。 ぺゾレォキシソ一ム i曽殖剤 ( e r o X i s ome r o 1 i f e r a t o r ) は、 このペルォキシソ一ムの増殖を誘発する物質で抗脂血薬 （フイブラート 類） 、 除草剤、 フタル酸塩可塑剤等の多様な化合物群が知られている。
ィヅセマン （I s s eman) らによりこのペルォキシソ一ム増殖剤によって 活性化される核内受容体が同定され、 ペルォキシソ一ム增殖剤応答性受容体 （p er ox i s ome pr o l i f e rat o r ac t ivat e d r e c e p t o r ： P P AR) と命名された。 （Nat ur e, 347, p 645 - 6 50, 1990)
PPARはこれまで PPARひ、 P PARァ及び； P PAR 5の 3種のサプ · 夕 ィプの存在が確認されている。 （Pr o c. Nat l. Ac ad. S c i. US A, 91, p 7335-7359, 1994 )
上述したフイブラート系薬剤はこのうち P P A Rひに対しリガンド効果を有し 、 臨床では強い血清 TG (トリグリセリ ド） の低下作用が認められている。
また糖尿病治療薬であるチアゾリジンジオン系化合物 （Tr o g l i t a z o ne, Ro s i g l i t az one, P i o g l i t a z one) は、 PPAR •χのリガンドとして知られている。
PPAR(J活性化作用を有する薬物としては、 例えば次式、
Figure imgf000004_0001
で表される GW— 2433 (Gl axo We l l c ome) 、 次式、
Figure imgf000004_0002
で表される L— 165041 (Me r c k) 或いは次式、
Figure imgf000004_0003
で表される YM— 16638 (山之内製薬） 等が知られている。
GW- 2433はァテローム硬化症の予防及び治療薬としての使用が WO 92 0468に記載され、 L— 165041は糖尿病治療剤ゃ抗肥満薬としての 使用が WO 97/281 15に記載され、 そして YM— 16638については W 〇 99/04815に血清コレステロール低下作用、 LDL—コレステロール低 下作用を有する旨の記載がなされている。 更に最近、 PPARdのリガンドは抗ガン剤ゃ抗炎症剤としての応用を促す報 告 （JB C, 272 (6) 、 p 3406— 3410， 1997 ; Ce l l、 99 ， p 335— 345 , 1999 ) がなされている。
-方、 本発明化合物である後記一般式 （III) で表されるゥレア誘導体におけ る構造上の特徴の一つであるィンドールォキシ酢酸部分を有する化合物が記載さ れた文献として WO 96/20925、 特開昭 55— 124758、 特開昭 51 — 128965、 Ac t a P o l. Pharm. , 32 (5) , 551 -6 ( 1975) 及び Khim. Farm. Z h. , 3 (9) ， 9一 13 ( 1969
) 等が知られている。 しかしながらかかる文献記載の化合物は同じく本発明化合 物の構造上の特徴であるウレァ部分を有していない。 またかかる文献には当該化 合物と P PARSとを関連づける示唆はなされていない。
一方、 上記 GW— 2433と本発明化合物とは、 ゥレア部分を有することは共 通するが、 カルボキシル基を有する側鎖が GW— 2433ではベンゼン環に結合 しており、 一方後記一般式 （III) で表されるゥレア誘導体ではこの側鎖がイン ドール環に結合しており、 構造上明確に相違する。
本発明の目的はペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 5の活性化作用を有する 下記一般式 （I) で表されるゥレア誘導体、 下記一般式 （III) で表されるウレ ァ誘導体又はその塩を提供することにある。 発明の開示
即ち、 本発明は、 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000005_0001
(式中、 Yは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ηは 0〜4の整数を表し、
R4及び R5は水素原子、 炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 又は 1〜3個のハロゲ ン原子で置換された炭素原子数 1〜8のアルキル基を表し、
Wはカルボキシル基、 炭素原子数 2〜8アルコキシカルボニル基、 スルホン酸基 、 ホスホン酸基、 シァノ基、 又はテトラゾリル基を表し、
実線と破線とからなる二重線は単結合又は二重結合を表し、
そして R a、 Rb及び R eのうち何れか一つは次の一般式 （ I I ) で表される基で あり、 残りの二つは水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 6〜 1 0 のァリール基、 又はァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数は 6〜 1 0 で、 アルキル部分の炭素原子数は 1〜8 ) である。
R2 0 R3
ここで、 I 1、 R 2及び R3は水素原子、 炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 1 〜 8のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 2 〜 8のアルケニル基、 炭素原子数 2〜 8のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 7のシ ク口アルキル基、 炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 6〜 1 0のァリ一ル基、 ァリールアルキル基 （ ァリール部分の炭素原子数は 6〜 1 0で、 アルキル部分の炭素原子数は 1〜 8 ) 、 複素璟基、 又は複素環アルキル基 （アルキル部分の炭素原子数は 1〜8 ) を表 し、 そして Xは炭素原子数 1〜8のアルキレン鎖を表す。
上記 R a、 Rb及び R eにおいて、 ァリ一ル基及びァリ一ル ルキル基のァリ一 ル部分、 並びに複素璟基及び複素環アルキル基の複素環部分は炭素原子数 1〜 8 のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキ ル基、 炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜8のアルコキシカルボ ニル基、 炭素原子数 2〜8のァシル基、 ホルミル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1 〜8 ) 、 ジアルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜 8 ) 、 フエニル基 、 又は置換フエニル基から選ばれる置換基を有していても良い。 ）
で表されるゥレア誘導体、 又はその塩に関する。 また本発明は次の一般式 （I I I ) 、
Figure imgf000007_0001
(式中、 YQは酸素原子又は硫黄原子を表し、
R 8及び R 9は水素原子又は炭素原子数 1〜 8のアルキル基を表し、
Rは水素原子又は炭素原子数 1〜 8のアルキル基を表し、
実線と破線とからなる二重線は単結合又は二重結合を表し、
R 6及び R 7は炭素原子数 1〜8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換さ れた炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基で置換さ れた炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 2〜 8のアルケニル基、 炭素原 子数 2 ~ 8のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原 子数 6〜 1 ◦のァリール基、 ァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数は 6〜 1 0で、 アルキル部分の炭素原子数は 1〜8 ) 、 複素璟基、 又は複素環アル キル基 （アルキル部分の炭素原子数は 1〜8 ) を表し、
そして X°は炭素原子数 1 ~ 8のアルキレン鎖を表す。
上記 R'6及び R 7において、 ァリール基及びァリールアルキル基のァリール部分 、 並びに複素環基及び複素環アルキル基の複素環部分は炭素原子数 1〜 8のアル キル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のアルコキシカルボニル基 、 炭素原子数 2〜 8のァシル基、 ホルミル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基 、 シァノ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜8 ) 、 ジアルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜8 ) 、 フエニル基又は置 換フヱニル基 (置換基はハロゲン原子、 炭素原子数 1〜8のアルキル基、 又は炭 素原子数 1〜 8のアルコキシ基から選ばれる。 ） から選ばれる置換基を有してい ても良い。 ）
で表されるゥレア誘導体、 又はその塩に関する。 さらにまた本発明は、 上記一般式 （ I ) で表されるゥレア誘導体、 上記一般式 (III) で表されるのゥレア誘導体又はその塩を有効成分として含有するペルォ キシソ一ム増殖剤応答性受容体 dの活性化剤に関する。 次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式 （ I ) における記号の説明をする。
上記一般式 （ I ) において、 R R2、 R3、 R4、 R5、 Ra、 Rb及び Reの炭 素原子数 1〜 8のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 i—プチル基、 t一ブチル基、 又はペンチル基等が挙げ られる。
R R R4及び R5のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8の アルキル基としては 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロ ゲン原子により置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 又は t—プチル基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—プロモェチル基、 2—フルォロェチ ル基が挙げられる。
R\ R2及び R3の炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1〜8のアルキル基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基等で置換されたメチル基 、 ェチル基、 プロピル基又はプチル基等が挙げられる
R R2及び R3の炭素原子数 2〜8のアルケニル基としては、 ァリル基又は 3—メチル— 2—ブテニル基等が挙げられる。
R R2及び R3の炭素原子数 2〜8のアルキニル基としては、 プロパルギル 基等が挙げられる。
R R2及び R3の炭素原子数 3〜 7員環のシクロアルキル基としては、 シク 口へキシル基、 又はシクロペンチル基等が挙げられる。
R R2及び R3の炭素原子数 3〜 7員環のシクロアルキル基で置換された炭 素数 1〜 8のアルキル基としては、 シクロプロピルメチル基、 又はシクロへキシ ルメチル基等が挙げられる。 R R2、 R\ R\ Rb及び Reの炭素原子数 6〜； L 0のァリール基としては 、 フエニル基又はナフチル基等が挙げられる。
R R2、 R3、 Ra、 ： Rb及び Reのァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素 原子数は 6〜 1 0で、 アルキル部分の炭素原子数 1〜8 ) としては、 ベンジル基 、 又はフエネチル基等が挙げられる。
R\ R2及び R3の複素環基としては、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピリジル基、 ィミダゾリル基、 キノリル基、 インドリル基、 又 はベンゾフラニル基等が挙げられる。
R R2及び R3の複素環アルキル基 （アルキル部分の炭素原子数は 1〜 8 ) としては、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピリジル基 、 イミダゾリル基、 キノリル基、 インドリル基、 又はペンゾフラニル基等の複素 環基が置換したメチル基、 ェチル基、 プロピル基又はプチル基等が挙げられる。
Wの炭素原子数 2〜 8のアルコキシカルボニル基としては、 メトキシカルボ二 ル基、 又はエトキシカルボニル基等が挙げられる。 上記 R R2、 R R Rb及び Reにおいて、 ァリ一ル基及びァリールアル キル基のァリール部分、 並びに II1、 ： R2及び の複素環基及び複素環アルキル 基の複素環部分が有していても良い置換基のうち、 炭素原子数 1〜 8のアルキル 基としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 i—ブチル基又は t一 ブチル基等が挙げられ、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8 のアルキル基としては 1 ~ 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハ ロゲン原子により置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基 、 又はブチル基等が挙げられ、 炭素原子数 1〜8のアルコキシ基としてはメ トキ シ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 又はブトキシ基等が挙げられ、 炭素原子数 2 〜 8のアルコキシカルボニル基としてはメ トキシカルボニル基、 又はエトキシカ ルポニル基等が挙げられ、 炭素原子数 2〜8のァシル基としてはァセチル基、 又 はプロピオニル基等が挙げられ、 ハロゲン原子としては塩素原子、 臭素原子、 又 はフッ素原子等が挙げられ、 アルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜 8 ) としてはメチルァミノ基、 又はェチルァミノ基等が挙げられ、 ジアルキルァ ミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1 ~ 8 ) としてはジメチルァミノ基、 又はジ ェチルァミノ基等が挙げられ、 さらに置換フエニル基としてはハロゲン原子 （フ ッ素原子、 塩素原子等） 、 炭素原子数 1〜8のアルキル基 （メチル基、 ェチル基 、 プロピル基等） 、 炭素原子数 1〜8のアルコキシ基 （メ トキシ基、 エトキシ基 、 プロピルォキシ基） 等で置換されたフヱニル基が挙げられる。 上記の複素環基 、 フエニル基等が有しても良い置換基の数は 1〜3が好ましい。 上記一般式 （I I I) における記号の説明をする。
上記一般式 （I I I) において、 R 6、 R 7、 R8、 R 9及び Rの炭素原子数 1〜8の アルキル基としては、 上記一般式 （ I ) の R R 2等の例示で挙げたアルキル基 が挙げられる。 R 6及び R 7の 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1 〜 8のアルキル基、 炭素原子数 1 ~ 8のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1 〜 8のアルキル基、 炭素原子数 2〜 8のアルケニル基、 炭素原子数 2〜 8のアル キニル基、 炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素原子数 3 ~ 7のシクロア ルキル基で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 6〜 1 0のァ リール基、 ァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数は 6〜 1 0で、 アル キル部分の炭素原子数は 1〜8 ) 、 複素璟基、 又は複素璟アルキル基 （アルキル 部分の炭素原子数は 1〜8 ) も同じく一般式 （ I ) の II 1、 R 2等の例示で挙げた ハロゲン原子で置換されたアルキル基、 アルコキシ基で置換されたアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル基で置換され たアルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基、 複素環基、 又は複素環アルキ ル基が挙げられる。
また R 6及び R 7において、 ァリ一ル基及びァリールアルキル基のァリール部分 、 並びに複素環基及び複素環アルキル基の複素環部分が有しても良い置換基のう ち、 炭素原子数 1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素 原子数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のアルコギシカルボニル基、 炭素原子数 2〜 8のァシル基、 ハロゲン原子、 ァ ルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜8 ) 、 ジアルキルアミノ基 （ァ ルキル基の炭素原子数ほ 1〜8 ) についても同じく一般式 （I ) の 1^、 R 2等の 例示したものが挙げられる。 また 及び R 7において、 ァリール基、 複素環基等 が有していても良い置換基が置換フェニル基の場合、 かかる置換フェニル基のフ ェニル基が有する置換基としては臭素原子、 塩素原子、 フッ素原子等のハロゲン 原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基等の炭素原子数 1〜8のアルキル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基等の炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基等が 挙げられる。
①本発明化合物としては、 上記一般式 （ I ) で表されるゥレア誘導体のうち、 R aが一般式 （ I I ) で表される基であり、 Rb及び ITが水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 6〜 1 0のァリール基、 又はァリールアルキル基 （ ァリール部分の炭素原子数は 6〜 1 0で、 アルキル部分の炭素原子数は 1〜 8 ) であるゥレア誘導体、 又はその塩が好ましい。
②また、 本発明化合物としては、 上記一般式 （I ) で表されるゥレア誘導体又 は①記載のウレァ誘導体のうち、 Wがカルボキシル基又は炭素原子数 2〜 8アル コキシカルボニル基であるウレァ誘導体、 又はその塩が好ましい。
③また、 本発明化合物としては、 上記一般式 （I ) で表されるゥレア誘導体又 は①、 ②記載のゥレア誘導体のうち、 が水素原子であるウレァ誘導体、 又は その塩が好ましい。
④また、 本発明化合物としては、 上記一般式 （I I I) で表されるゥレア誘導体 のうち、 R 6が置換基として炭素原子数 1〜8のアルキル基、 1 ~ 3個のハロゲ ン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 1〜 8のアルコ キシ基、 炭素原子数 2〜 8のァシル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミ ノ基、 アルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜8 ) 、 ジアルキルアミ ノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜8 ) 、 若しくはフヱニル基から選ばれる基 又は原子を有していても良いフヱニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピリジル基、 イミダゾリル基、 キノリル基、 ィ ンドリル基、 又はべンゾフラニル基であるウレァ誘導体、 又はその塩が好ましい ⑤また、 本発明化合物としては、 上記一般式 （I I I) で表されるゥレア誘導体 又は④記載のゥレア誘導体のうち、 R 7が炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 又は 置換基として炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換さ れた炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 1〜8のアルコキシ基、 炭素原 子数 2〜 8のァシル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキル アミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜 8 ) 、 若しくはジアルキルアミノ基 （ アルキル基の炭素原子数は 1〜8 ) から選ばれる基又は原子を有していても良い フヱニルアルキル基 （アルキル部分の炭素原子数は 1〜 8 ) であるゥレア誘導体 、 又はその塩が好ましい。
⑥また、 本発明化合物としては、 上記一般式 （I II) で表されるゥレア誘導体 又は④⑤記載のゥレァ誘導体のうち、 実線と破線どからなる二重線が二重結合で あるウレァ誘導体、 又はその塩が好ましい。
⑦また、 本発明化合物としては、 上記一般式 （I I I) で表されるゥレア誘導体 又は④⑤記載のゥレァ誘導体のうち、 実線と破線とからなる二重線が単結合であ るゥレア誘導体、 又はその塩が好ましい。
⑧さらにまた、 本発明化合物としては、 上記一般式 （I I I) で表されるゥレア 誘導体又は④〜⑦記載のウレァ誘導体のうち、 Rがカルボキシル基であるウレァ 誘導体、 又はその塩が好ましい。 上記一般式 （ I ) で表されるゥレア誘導体 （本発明化合物） にはシス、 トラン スの幾何異性体や光学異性体等も存在する場合もあるが、 これらの異性体も本発 明に含まれる。
また、 本発明化合物としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩 等の製薬学的に許容される塩も含まれる。
更にまた、 上記一般式 （ I ) 又は （I I I) で表されるゥレア誘導体のうち、 実 線と破線とからなる二重線が単結合であるウレァ誘導体の場合には、 本発明化合 物として塩酸塩等も含まれる。 次に本発明化合物である上記一般式 （I) で表されるゥレア誘導体の製造方法 を記載する。
(合成方法 1 )
R2 = Hの場合 3 0 R3
, H II I
R1-M=C=0 HN-X- -N-C-N-X-L
(a) (c)
(式中、 Lは次の一般式 （A) (B) 又は （C) (CH2)N-C-W
Figure imgf000013_0001
(Λ) (B) ( で表される基であり、 ： Ra、 Rb及び Reは水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基 、 炭素原子数 6〜 10のァリール基、 又はァリールアルキル基 （ァリール部分の 炭素原子数は 6〜 10で、 アルキル部分の炭素原子数は 1〜8) であり、 そして Y， n, 4, R5、 W及び実線と破線とからなる二重線、 並びに II1、 及び X は前記と同じ） 一般式 （c) で表されるゥレア誘導体は、 酢酸ェチル等の反応に関与しない溶 媒中、 0°C〜室温でァミン （b) とイソシァネート （a) とを反応させることで 得ることができる。
尚、 L中の Wがカルボキシル基等の場合には、 これらを保護基で保護した後、 上記反応を行うことが望ましい。 原料であるアミン （b) は例えば以下に記載する方法等により得ることができ (i) ゥレア側鎖がインドールの 1位に存在する場合
Br-X-Br /塩基
Figure imgf000014_0001
/塩基 (CH2)n W 1
Figure imgf000014_0002
(反応スキーム中、 G1及び G2は保護基を表し、 Qは脱離基を表し、 W1は低 級アルコキシカルボニル基、 シァノ基又は P03R2 (Rは低級アルキル基） を表 し、 そして R3、 R4、 R5、 Rb、 R\ n， X及び Yは前記と同じ）
( i i ) ゥレア側鎖がィンドールの 2又は 3位に存在する場合
12
差替 え 用 紙 （規則 26) G，-
Figure imgf000015_0001
R
. v 。b (又は Rc) G1-Y Rbはは RC) 脱 /^W1 /塩基
G -Y、 - はは アミノ基保護 G „ J-G1) Q-(CH2)„ W
■NHR°
Ra Ra
Figure imgf000015_0002
(反応スキーム中、 G1及び G2は保護基を表し、 Qは脱離基を表し、 W1は低 級アルコキシカルボニル基、 シァノ基又は P 03R2 (Rは低級アルキル基） を表 し、 mは 0又は 1を表し、 Zは塩素原子又は水酸基を表し、 X1は結合手又は炭 素原子数 1〜 7のアルキレン鎖を表し、 そして R3、 R R5、 R\ R'\ R\ n、 X及び Yは前記と同じ）
(i i i ) ゥレア側鎖がィンドリンの 1位に存在する場合
Figure imgf000015_0003
脱保護
Figure imgf000015_0004
13
差替え用 ¾ ( 則 26) (反応スキーム中、 G2は保護基を表し、 W1は低級アルコキシカルボニル基、 シァノ基又は P 03R2 (Rは低級アルキル基） を表し、 R3、 R R5、 R\ R e、 n、 X及び Yは前記と同じ）
(合成方法 2)
R2≠Hの場合
R2 - Q
0 R3 (d) R20
. I II I
R1 - N - C- N-X-I R1— N - C一 N - X-
H . 、
(c) (e)
(式中、 Qは脱離基を表し、 そして I 1、 R R X及び Lは前記と同じ） 一般式 （e ) で表されるゥレア誘導体は THF、 トルエン、 DMF又は DMS 0等の溶媒中、 0°C〜溶媒の還流温度で、 水素化ナトリウム等の塩基存在下、 ゥ レア誘導体 （ c ) と一般式 （d) の化合物を反応させることで得ることができる 。 ここで、 脱離基 Qは臭素原子等のハロゲン原子又はトシルォキシ基である。 尚、 L中の Wがカルボキシル基等の場合、 これらを保護基で保護した後、 上記 反応を行うことが望ましい。
(合成反応 3 )
Figure imgf000016_0001
(f) (g)
(式中、 Ra、 R R Y、 n、 R4、 R5及び Wは前記と同じ。 ）
14
差替え用弒（規則 26) 一般式 （g) で表されるゥレア誘導体は一般式 （f ) の化合物を酢酸等の溶媒 中、 室温〜溶媒の還流温度で、 ボラン · ビリジン錯体等の還元剤を作用させるこ とにより得ることができる。
(合成方法 4 )
< 》
Ra-N
.
Figure imgf000017_0001
(h) (i)
(式中、 W1が低級アルコキシカルボニル基、 又は二トリル基の場合 W2はカルボ キシル基を表し、 W1がホスホン酸エステルの場合は、 W2はホスホン酸を表し、 そして Ra、 Rb、 R Y、 η、 R4、 R5及び実線と破線とからなる二重線は前 記と同じ。 ）
上記反応のうち、 W1が低級アルコキシカルボニル基の場合、 ゥレア誘導体 （ i ) はエタノール—水等の溶媒中、 0〜6 0°Cでエステル体 （h) に水酸化ナト リゥム、 水酸化力リゥム又は水酸化リチウム等を作用させることにより得ること ができる。
かく して得られた本発明の代表化合物例を以下に示す。
化合物例 I一 a
Figure imgf000017_0002
(I-a)
15 差替え用弒（規則 26) 【表 1】
Y (置換
R 1 R 2 R 3 X R b R 0 位置） n R 4 R 5 w 3—シクロ口フエニル Η フ Iネチル (GH H H 0(5) 0 Me Me C02Et,3—シ11ゥロロフェニル Η フエネ于ル (CH2)2 H H 0(5) 0 Me Me C02H 3—シクロ口フエニル Η フエネチル (CH, H H 0(4) 0 Me Me C02H 3—シクロ口フエニル Η フ Iネ于ル (CH,), H H 0(6) 0 Me Me C02H 3—シゥ π口フエニル Η つ ネチル (GH H H S(5) 0 Me Me COjEt 3—シ'クロ口フエニル Η つエネチル (GH H H S(5) 0 Me Me C02H 3 クロロマ .ール Η へ 、'ン、ン'ル (GH H H 0(5) 0 Me Me C02H 3—シ'ゥロロつ τール Η へ ，'ンヅル (GH H H 0(5) 0 H H C02H 3—シク π口フェール Η イソフ于ル (CH,), H H 0(5) 0 Me Me C02Et,3—シ"クロ口フエニル Η イソフ'チル (GH2)2 H H 0(5) 0 Me Me G02H,3—シ-クロ口フエニル Η イソフ'チル (CH2)3 H H 0(5) 0 Me Me C02H,4—シ *クロ口フエニル Η イソフ'チル (CH2)2 H H 0(5) 0 Me Me C02Et,4—シ"クロ口フエニル Η イソフ'チル (GH2)2 H H 0(5) 0 Me Me C02H
【表 2】
Y (置換
R 1 R 2 R 3 X R b R c 位置） n R 4 R 5 w,4—シ'クロ口フエニル H イソブチル (CH2)2 H H 0(4) 0 Me Me C02H,4—シ *クロ口フエニル H イソフ'チル (CH,)3 H H 0(6) 0 Me Me C02H,4—シクロ口フエニル H イソブチル (CH2)4 H H 0(5) 0 Me Me C02H 4—シ'クロ口フエニル H イソフ'チル (GH H H 0(5) 0 Me Et C02H 4ーシクロロフ：！:ニル H イソフ'チル fCH,), H H 0(5) 0 Me Bu C02H4ーシ ロロフェニル H イソフ'チル (CH2)2 H H 0 (5) 0 H 2 フル才 C02H 口ェチル
4— ί /クロ n ニル H イリ" '于ル H H 0(5) o Me Me CN 4—シクロロフ: Eニル H イリフ'千 H H 0(5) o Me Me 5—テトラ
ソ 'リル,4—シ ロロフェニル H イソフ'チル (CH2)2 H H 0(5) 0 H H P03H2 4—シ1"クロ Π"?工ニル H イソフ"チル (GH丄 H H 0(5) o H H
4ーシクロ Π"7ェニル Me イソフチル H H 0(5) o Me Me cn„H,4 、/クロ口フエニル へ'ン イソフ'チル (GH,), H H , 0(5) 0 Me Me C02H
Vル
,4—シ'クロ口フエニル H イソフ'チル (CH2)2 H H 0(5) 1 H H G02H,4—シ'クロ口フエニル H イソフ'チル (CH2)2 H H 0(5) 3 H H COzH
【表 3】
Figure imgf000020_0001
【表 4】
Y皿 (、置 IS.抱 Ji¾
R 1 R 2 R 3 X R b R c 位置） R 4 R 5 w
2 4ーシ'ゥロロフ:！:ニル Η 3 3—シ'フル才ロ (GH H H 0(5) 0 Me Me C02H フ°ロヒ ""ル
2,4—シ'クロ口フエニル Η 2—メトキシェチル (GH2)2 H H 0(5) 0 Me Me C02H
2,4— クロ口フエニル Η ァリル (CH2)2 H H 0(5) 0 Me Me C02H
2 4—シ *クロロフ: £ール Η ロハ°ルキ 'ル H H 0(5) o Me Me COzH
2 4—シクロ口フエニル Η フエニル (CH2)2 H H 0(5) 0 Me Me C02H
/* Γ* ζ ( 、CりM ) 0
n2 on n エール)ェ千 Jレ
9 4—、、ノゥ^1[3っ：-ル Η 2— 2 シ 1/ H H 0( w5) o Me Me C02H
)ェチル
3 クロ口フエニル Η イソフ'チル (GH H H 0(5) o Me Me C02H
4—クロ□フエ二ル Η イソフ1 "チル H H 0(5) 0 Me Me GO Et
4- 1-ブチルフエニル Η イソ チル (CH2)2 H H 0(5) 0 Me Me C02H
2 6-、, ,ノウ Jし Η イリ"^千 Jレ 、リ1 12 H H 0(5) 0 Me Me C02H
2 5 クロ口フエニル Η イソフ'チル ( Hn )n H H 0(5) o Me Me C02H
2 クロロー 4ーフ'口 ΐフエ Η イソフ'チル (GH2)2 H H 0(5) 0 Me Me G02H ニル
2—ァセチルフエニル Η イソ チル (CH2)2 H H 0(5) 0 Me Me C02H
【表 5】
Figure imgf000022_0002
化合物例 I一 b
Figure imgf000022_0001
【表 6】
Y (置換
R 1 R 2 R 3 X R a R c 位置） n R 4 R 5 W,3—シ *クロ口フエニル Η フエネチル H H 0(5) 0 Me Me C02Et,3—シクロ口フエニル Η フエネチル H H 0(5) 0 Me Me C02H,3—シ *クロ口フエニル Η フエネチル GH, Me H 0(5) 0 Me Me C02H,3—シ1 "クロ口フエニル Η フエネチル CH，, へ'ンシ'ル H 0(5) 0 H H C02H,3—シ"クロ口フエニル Η フエネチル (CH,), Me H 0(6) 0 Me Me C02H,3—シ ^クロ口フエニル Η フエネチル (CH,), H H 0(4) 0 Me Me C02H 3—シ*クロ口フエニル Η フエネチル CH2 Me H S(5) 0 Me Me C02 H,4—シ-クロロフェニル Η イソフ'チル CH H H 0(5) 0 Me Me C02Et 4ーシ 'クロ口フエニル Η イソフ'チル CH2 H H 0(5) 0 Me Me COaH,4—シ*クロ口フエニル Η イソフ'チル CH2 H H S(5) 0 Me Me C02H,4—シ *クロ口フエニル Η イソブチル (CH2)2 Me H 0(6) 0 Me Me C02H,4—シクロ口フエニル Η イソ チル (GH2)3 Me H 0(6) 0 Me Me G02 H,4—シ*クロ口フエニル Η イソフ'チル (CH2)2 Me H 0(6) 0 Me Et C02H,4—シ"クロ口フエニル Me イソブチル CH2 Me H 0(5) 0 Me Me C02H
【表 7】
Y (置換
R 1 R 2 R 3 X R a R c n R 4 R 5 W,4—シ 'クロ口フエニル へ'ンシ'ル イソ チル GH2 Me H 0(5) 0 Me Me CO,H,4—/クロ口フエニル Me イソフ'チル CH2 へ ン'ル H 0(5) 0 Me Me C02H,4—/クロ口フエニル H イソ チル (CH2)2 Me H 0(6) 1 H H C02H,4—シ-クロロフェニル H イソフ'チル (CH2)Z Me H 0(6) 2 H H C02H,4—シクロ口フエニル . H イソフ'チル (CH2)2 H Me 0(6) 0 Me Me C02H,4—シ ロロフェニル H イソフチル (CH ), Me Ph 0(6) 0 Me Me G02H,4—シ1 "クロ口フエニル H n—フ°13ヒ-ル (CH,), Me H 0(5) 0 Me Me C02H,4—シクロ口フエニル H 2—メ卜キシェ (CHJ, H H 0(5) 0 Me Me C02H チル
一 t-プ'チルフエニル H イソフ'チル (CH2)p Me H 0(6) 0 Me Me C02H —ァセチルフエニル H イソブチル (CH2), Me H 0(6) 0 Me Me C02H —イソフ°口ヒ レフェニル H イソ チル (CH2)2 Me H 0(6) 0 Me Me C02H -メトキシフエニル H イソフ'チル (CH2)2 Me H 0(6) . 0 Me Me C02H-ナフチル H イソ チル (GH2)2 Me H 0(6) 0 Me Me C02H-キノリル H イソ チル (CH2)2 Me H 0(6) 0 Me Me C02H
化合物例 I一 c
Figure imgf000025_0001
(I-
【表 8】
Y (置換
R 1 R 2 R 3 X R a R b 位置） n R 4 R 5 w
2,3—シ'クロ口フエニル H フエネチル JHO H H 0(6) 0 Me Me C02Et
2,3 クロ口フエニル H フエネチル H H 0(6) 0 Me Me C02H
2 3—シ1 "クロ口フエニル Me フエネチル H H 0(6) 0 Me Me C02H
2,3—シ"クロ口フエニル H フエネチル l Me H 0(6) 0 Me Me C02H
2,3—シクロ口フエニル H フエネチル tし Me H S(6) 0 Me Me C02H
2 4ーシ"クロ口フエニル H イソフチル CH2 Me H 0(6) 0 Me Me C02H
2,4—シクロ口フエニル H イソ チル t Me H 0(6) 0 Me Me C02H
2,4—、/クロ口フエニル H イソフ'チル (GH2)2 H H 0(6) 1 H H C02H
2 4—シ'クロ πマエニル H イソフ'于ル (CH H H 0(6) 2 H H C02H
2,4—シ ロロフェニル Me イソ チル (GH2)2 Me H 0(6) 0 H H .G02H 4—、ン、、ゥロロフエール ベ j、 ィ V" ^千 Jし 、リ l【 Me H リ n H H CO H
、ゾル
2 4— クロ rnェニル H ィ Vフ * 1 "于 Jレ (GH丄 Me H 0(6) o H 2—フル才 CO,H
口ェチル
2,4—シ"クロ口フエニル H イソ チル (Gh2 Me H 0(4) 0 Me Me C02H
2,4—シ"クロ口フエニル H イソブチル (CH2)2 Me H J3(5) 0 Me Me C02H
2,4—シ1 "クロロフェニル H イソブチル (CH2)2 Me H 0(7) 0 Me Me C02H
【表 9】
Y (置換
R 1 R 2 R 3 X R a R b 位置） n R R 5 w
2,4—シ *クロ口フエニル H イソフ'チル (CH2)2 Me H S(5) 0 Me Me C02H
2,4—シ^クロ口フエニル H イソフ ル (CHJ, Me Me 0(6) 0 Me Me C02H
2,4—シクロ口フエニル H イソフ"チル (CH,)9 Me Ph 0(6) 0 H H C02H
2,4—シ *クロ口フエニル H イソフチル (GH Me H 0(6) 0 Me Me C02H
2,4—シクロ口フエニル H イソフチル (GH '2 Me H 0(6) 0 Me Me C02H
2,4—シ'クロ口フエニル H イソ チル (CH2)2 Et H 0(6) 0 Me Me G02H
2 4—、ゾゥ口口フエニル. H ィ V： ^于ル 2 ぺ'ンシ'ル H 0(6) 0 Me Me C02H
2 4—シゥロロフエール H n-7°nt°JL (GH Me H 0(6) o Me Me C02H
9 4— ί クロ口 "エール H 2—メトキシ zェ 2 2 H 0(6) o Me Me GO„H
チル
2—ァセチルフエニル H イソフ'チル (CH2)2 Me H 0(6) 0 Me Me G02H
2—メ卜キシフエ,一 Iレ H イソフ *チル i2 2 Me H 0(6) o Me Me C02H
2 6—シ^フルオロフェニル H イソフチル Me H 0(6) o Me Me C02H
2—クロロヒ *フエ二ルー 4一 H イソフ'チル (CH,), Me H 0(6) 0 Me Me C02H ィル
1一ナフチル H イソフ'チル (CH2)2 Me H 0(6) 0 Me Me C02H
2—チア リル H イリフ'チル (CH2)2 Me H 0(6) 0 Me Me C02H
化合物例 I一 d
Figure imgf000028_0001
d-d)
【表 10】
Y (置換
R1 R2 R3 X Rb R c ィ立置） n R4 R5 W
2,3-シ、、ク フエニル Η フエネチル ( CH2 ) 2 H H 0(5) 0 Me Me C02Et
2，3-シ、、クロ口フエ;:ル Η フエネチル (CHZ)2 H H 0(5) 0 Me Me C.02H
2， 3-シ、、ク UDフエニル Η フエネチル (CH2)2 H H S(5) 0 Me Me C02H
2， 3-シ、、ク ηπフエニル Η へ、、ンシ、、ル (CH2)2 H H 0(5) 0 Me Me C02H
2, 3 -シ、、ク而ェニル Η イリフ、、チル ( CH2 ) 2 H H 0(5) 0 Me Me C02Et
2， 3 -シ、、クロ口フエニル Η イリフ.、、チル ( CH2 ) 2 H H 0(5) 0 Me Me C02H
2, 3-シ、、ク ϋϋフエニル Η ィ、ノフ、、チル (CH2)3 H H . 0(5) 0. Me Me C.02H
2，4-シ、、クロ口フエ；:ル Η イソフ、、チル ( CH2 ) 2 H H 0(5) 0 Me Me C02Et
2,4-シ、、ク Ιΐϋフエニル Η イリフ、、チル (CH2)2 H H 0(5) 0 Me Me C02H
2， 4 -シ、、クロ口フエ：:ル Η イソフ、、チル ( CH2 ) 2 H H 0(4) 0 Me Me C02H
2，4-シ、、ク ΠΠフエニル Η イソフ、、チル (CH2)3 H H 0(6) 0 Me Me G02H
2，4-シ、、ク ϋϋフエニル Η イリフ、、チル (CH2)4 H H 0(5) 0 Me Me C02H
【表 1 1
Y (置換
R 1 R 2 R 3 X R b R c n R 4 R 5 W
2,4—シ *クロ口フエニル H イソフ'チル (GH,)2 H H 0(5) 0 Me Et C02H
2,4—シ *クロ口フエニル H イソフ'チル H H 0(5) 0 Me Bu C02H
2,4—/クロ口フエニル H イソブチル (CH2)2 H H 0(5) 0 H 2 -フル才 C02H 口ェチル
2,4—シクロ口フエニル H イソフ'チル (GH2)2 H H 0(5) 0 Me Me CN
2,4 シ^ロロフェニル H イソフ'チル (CH2)2 H H 0(5) 0 Me Me 5—テトラ ソ"リル
2,4—シ *クロ口フエニル H イソフ'チル (CH2)2 H H 0(5) 0 H H P03H2
2,4—シ"クロ口フエニル H イソ チル (GH2)2 H H 0(5) 0 H H SOgH
•2,4—シ ^クロロフェニル Me イソフ'チル (CH2)2 H H 0(5) . 0 Me Me C02H
2,4 /クロ口フエニル へ'ン イソ チル (CH2)2 H H 0(5) 0 Me Me G02H シ'ル
2,4—シ: 'クロ口フエニル H イソ チル (CH2)Z H H 0(5) 1 H H C02H
2,4—シ *クロ口フエニル H イソフ'チル (CH2)2 H H 0(5) 3 H . H C02H
2,4—シ'クロ口フエニル H イソフ'チル (CH2)2 H H S(5) 0 Me Me C02H
2,4—シクロ口フエニル H イソ チル (CH2)2 Ph H 0(5) 0 Me Me COaH
【表 1 2】
Figure imgf000030_0001
【表 13】
Figure imgf000031_0001
' 次に本発明の薬理効果について述べる。 '
本発明化合物の P PAR 5活性化作用は、 C V— 1細胞にキメラ受容体発現プ ラスミ ド （GAL 4— hP P AR S LBD) 、 レポ一夕一プラスミ ド （UAS X4-TK-LUC) 及び^—ガラクトシダ一ゼ （^— GAL) 発現プラスミ ド をリポフエクシヨン試薬 D MR I E— C (L i f e T e chno l o g i e s ) により トランスフエク ト後、 本発明化合物又は比較化合物である L— 1650 41の存在下、 40時間培養後、 可溶化細胞をルシフェラ一ゼ活性及び/?一 GA L活性を測定することにより求めた。
尚、 ルシフェラーゼ活性は ?一 GAL活性で補正し、 L一 165041で処理 した細胞のルシフェラ一ゼ活性を 100%として、 相対的なリガンド活性を算出 した。 （後記実施例 14) 表 14記載の様に、 本発明化合物は L— 165041に比べ、 これと同等又は それ以上の P PAR d活性化作用を示した。
従って、 本発明の一般式 （I) で表されるゥレア誘導体は、 優れた PPARi 活性化作用を有することから、 血糖降下剤、 脂質低下剤、 肥満、 シン ドローム X ， 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬 化症、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性疾患、 肺ガン、 乳がん、 結腸ガン、 大腸ガ ン、 卵巣ガン等の悪性腫瘍、 アルヅハイマー病、 炎症性疾患、 骨粗鬆症 （Man o H. e t . A 1. , (2000) J. B i o l. Chem. ， 275 : 81 26— 8132 ) 、 バセドウ病眼症， 副腎白質ジス トロフィー等の予防、 あるい は治療剤として期待される。 本発明化合物は、 ヒ 卜に対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当 な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希釈剤な どが用いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糖、 D—マンニトール、 結晶セル ロース、 ブドウ糖などが、 崩壊剤としては、 デンプン、 カルボキシメチルセル口 —スカルシウム （CMC— Ca) などが、 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネ シゥム、 タルクなどが、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセル口一ス （HP C) 、 ゼラチン、 ポリビニルピロリ ドン （PVP) などが挙げられる。 投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明化合物を 1日約 0. lmg〜： L 00mg， 経口投与で 1日 lmg〜2000mgであるが、 年齢 、 症状等により増減することができる。 次に、 実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定され るものではない。 【実施例】
実施例 1
2 - [ 1— [ 2— [ [3— ( 2 , 3—ジクロ口フエニル） 一 1—フエネチル] ゥ レイ ド〕 ェチル] ィンドール— 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 5—ベンジルォキシー 1一 （ 2—プロモェチル） インドール
5—ベンジルォキシインド一ル （ 1. 6 0 g, 7. 1 7mmo l ) の 1 , 2— ジブ口モェ夕ン （ 3 0 mL) 溶液にテトラプチルアンモニゥムブロミ ド （ 2 3 1 g, 0. 7 1 7 mm o 1 ) 及び 28 %水酸化ナトリゥム水溶液 （ 3 0 m L ) を 加え、 混合物を 5 0°Cで 54時間攪拌した。 室温まで冷却後、 有機層を分取し、 水層をトルエンで抽出した。 有機層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残留物をフラッシュカラム クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 5/ 1 ) により精製し、 表題化合 物を白色結晶として 1. 7 2 g ( 73 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1" 40 0MH z)
δ ：
3. 6 0 ( 2 H， t , J = 7 H z ) ，
4. 4 5 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,
5. 0 9 ( 2 H, s ) ,
6. 4 2 ( 1 H, d d, J = l， 3 H z) ，
6. 9 7 ( 1 H， d d， J = 2 , 9 H z) ,
7. 0 8 ( 1 H， d, J = 3 H z ) ，
7. 1 7 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ,
7. 2 1 ( 1 H, d, J = 9 H z ) ,
7. 3 1 ( 1 H， m) ，
7. 34 - 7. 4 1 (2 H, m) ,
7. 4 3 - 7. 49 ( 2 H, m) . ( 2 ) 5—ベンジルォキシ一 1— [2— （フエネチルァミノ） ェチル] インド一
5—ベンジルォキシ— 1— (2—ブロモェチル） ィンドール （6 6 O g, 2 . 0 0 mmo 1 ) とフエネチルァミン （ 0. 7 5mL， 6. O mmo l) の混合 物を窒素雰囲気下 1 20°Cで 1時間加熱攪拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物 に酢酸ェチルと炭酸ナトリウム水溶液を加えた。 有機層を分取し、 水及び飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残留物 をフラヅシユカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム/メ夕ノ一ル = 5 0 1 ) により精製し、 表題化合物を黄色油状物として 7 4 5 mg ( 1 0 0 %) 得た。
1 H NMR (CD C 133 4 0 0 MH z )
δ
1 5 8 1 Η , b r s ) ,
2 7 2 2 H5 ΐ , J= 7 H z ) ,
2 8 5 2 H3 t , J = 7 H z ) ,
3 0 2 2 H, t , J = 6 H z ) ,
4 2 0 2 H, t , J = 6 H z ) ,
5 1 1 2 H, s ) ,
6 3 7 1 H, d , J = 3 H z ) ，
6 9 5 1 H, d d, J = 2 , 9 H z ) ,
7 0 3 1 H, d， J = 3 H z) ,
7 0 7 - 7. 5 1 ( 1 2 H, m)
( 3 ) 5—ヒ ドロキシ一 1— [2— （フエネチルアミノ） ェチル] ィンド一ル
5—ベンジルォキシ一 1— [2— （フエネチルァミノ） ェチル] インドール （ 74 5 mg, 2. 0 0mmo l) 、 1 0 %パラジウム一炭素 （ 0. 1 5 g) 及び エタノール （ 8mL) の混合物を室温 1気圧で 6. 5時間接触水素添加した。 触 媒を濾別後、 減圧下に溶媒留去して表題化合物を淡褐色油状物として 5 6 O mg
( 1 0 0 %) 得た。 1 H NMR (CD C 13 4 0 0 MH z )
ό· ：
2 73 ( 2 H, t J = 7 H z ) ,
2 8 6 ( 2 H, t J = 7 H z) ,
3 0 3 ( 2 H, t J = 6 H z ) ，
4 2 0 ( 2 H, t J = 6 H z) ,
6 3 2 ( 1 H, d d, J = l , 3 H z ) ,
6 74 ( 1 H, d d, J = 2 , 9 H z) ,
6 9 8 - 7. 2 6 ( 8 H, m) .
( 4 ) 1 - [ 2 - (N—ベンジルォキシカルボニル一 N—フエネチルァミノ） ェ チル] 一 5—ヒ ドロキシィンドール
5—ヒ ドロキシー 1— [2— (フエネチルアミノ） ェチル] ィンドール （ 5 6 0 mg 5 2. 0 0 mmo 1 ) の酢酸ェチル （ 4 mL) 溶液に炭酸水素ナトリウム
( 2 1 0 mg, 2. 5 0 mmo 1) の水 （4mL) 溶液を加えた。 次に、 この混 合物を激しく攪拌しながら、 ベンジルォキシカルボニルクロリ ド （0. 3 0 mL , 2. l Ommo l) を滴下した。 室温で 2時間攪拌後、 有機層を分取し、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残留 物をフラッシュカラムクロマトグラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル = 3Z2 ) に より精製し、 表題化合物を淡黄色油状物として 7 1 9mg (8 7%) 得た。
1 H NMR (CD C 1" 40 0 MH z )
δ
2. 5 2 , 2. 7 1 ( 2 H5 e a c h b r t , J = 7 H z )
3. 0 0 , 3. 2 1 ( 2 H, e a c h b r t , J = 7 H z )
3. 34 - 3. 48 ( 2 H, m) ，
4. 1 0 , 4. 2 0 ( 2 H, e a c h b r t )
4. 5 9 ( 1 H, b r s ) ,
5. 1 1 , 5. 1 4 ( 2 H, e a c h b r s )
6. 2 8 - 6. 3 5 ( l H5 m) 3 6. 6 2 - 7. 42 ( 1 4 H, m) .
( 5 ) 2 - [ 1— [2— （N—べンジルォキシカルボ二ルー N—フエネチルアミ ノ） ェチル] インド一ル一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸ェチル
1— [2— (N—ベンジルォキシカルボ二ルー N—フエネチルァミノ） ェチル ] — 5—ヒドロキシインドール （ 7 0 9mg， 1. 7 1 mm o 1 ) の 2—ブタノ ン （ 5mL) 溶液に、 無水炭酸カリウム （ 0. 7 1 g, 5. l mmo 1 ) 及び 2 一ブロモイソ酪酸ェチル （ 0. 7 6mL, 5. 1 mm o 1 ) を加えた。 攪拌しな がら 4 1時間加熱還流後、 室温まで冷却し、 不溶物を濾別した。 濾液を減圧下濃 縮し、 得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸 ェチル = 3/ 1 ) により精製し、 表題化合物を淡黄色油状物として 5 8 Omg ( 64%) 得た。—
1 H NMR (CD C 1" 4 0 0 MH z)
δ ：
1. 2 8 ( 3 Η, t， J = 7 H z) ,
1. 5 6 ( 6 H, s ) ,
2. 5 1 , 2. 7 0 ( 2 H5 e a c h b r t ) ,
2. 9 8 , 3. 2 2 ( 2 H, e a c h b r t ) 3
3. 34 - 3. 4 8 (2 H3 m) ,
4. 0 3 , 4. 2 0 (2 H, e a c h b r t ) ,
4. 2 5 ( 2 H, q, J = 7 H z) ,
5. 1 1 , 5. 1 4 ( 2 H, e a c h b r s ) ,
6. 3 0 - 6. 3 8 ( 1 H, m) ,
6. 7 1 - 7. 4 2 ( 1 4 H, m) .
( 6 ) 2—メチルー 2— C [ 1一 [2— (フヱネチルァミノ） ェチル] インドー ルー 5—ィル] ォキシ] プロピオン酸ェチル
2 - [ 1 - [2— （N—ベンジルォキシカルボニル一 N—フエネチルァミノ） ェチル] ィンド一ルー 5—ィル] ォキシ— 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 3 2 4mg3 0. 6 1 3 mmo l) 、 1 0 %パラジウム一炭素 （ 3 1 m g ) 及びエタ ノール （ 3mL) の混合物を室温 1気圧で 2時間接触水素添加した。 触媒を濾別 後、 減圧下に溶媒留去して表題化合物を淡黄色油状物として 2 4 l mg ( 1 0 0 %) 得た。
1 H NMR ( CD C 13, 4 0 0 MH z )
δ ：
1. 3 0 ( 3 Η, t , J二 7 Η ζ ) ,
1. 4 6 ( 1 Η, b r s ) ,
1. 5 7 ( 6 Η, s ) ,
2. 7 3 ( 2 Η, t , J = 7 Η ζ ) ,
2. 8 5 ( 2 Η, t， J = 7 Η ζ ) ,
3. 0 3 ( 2 Η， t， J = 6 Η ζ ) ,
4. 1 9 ( 2 Η， t , J = 6 Η ζ ) ,
4. 2 7 ( 2 Η, q , J = 7 Η ζ ) ，
6. 3 6 ( 1 Η, d , J = 3 Η ζ ) ,
6. 8 6 ( 1 , d d, J = 2 , 9 Η ζ) ,
7. 0 3 ( 1 Η, d , J = 3 Η ζ) ,
7 · 0 7 - 7. 2 7 ( 7 Η, m) .
( 7 ) 2 - [ 1 - [ 2— C [3— ( 2 , 3—ジクロ口フエニル) 一 1一フエネチ ル] ゥレイ ド] ェチル] ィンドール一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン 酸ェチル
2—メチル— 2— [ [ 1 - [2— （フエネチルァミノ） ェチル] インドール— 5—ィル] ォキシ]プロピオン酸ェチル （ 6 6 mg, 0. 1 6 7 mmo 1) の酢 酸ェチル （ 1 mL) 溶液に 2 , 3—ジクロロフエ二ルイソシァネート （3 8 mg ， 0. 2 Ommo 1 ) を加えた。 室温で 0. 5時間攪拌後、 メタノール （ 0. 3 mL) を加えて更に 1時間攪拌し、 減圧下に溶媒留去した。 得られた残留物をフ ラヅシユカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2/ 1 ) により精 製し、 表題化合物を無色油状物として 9 Omg ( 9 3 %) 得た。 1 H NMR (CD C 40 0MH z )
δ ：
1 2 8 3 H t， J = 7 H z )
1 5 5 6 H s ) ,
2 6 5 2 H t， J 7 H z)
3 0 1 2 H t J 7 H z )
3 5 6 2 H t J 6 H z )
4 2 5 2 H q J 7 H z )
4 3 1 2 H t J 6 H z)
6 3 9 1 H d J 3 H z )
6 8 5 1 H， b r s ) ，
6 8 7 1 H， d d, J = 2 , 9 H z) ,
6 9 7 - 7. 0 2 ( 3 H, m) ,
7 1 1 1 H, d， J = 2 H z ) ,
7 1 4 1 H, d d, J = 2 , 8 H z ) ，
7 1 6 - 7. 2 8 ( 5 H， m) ，
8 1 3 ( 1 H, d d, J = 2 , 8 H z ) .
( 8 ) 2— C 1 - C 2 - [ [3— ( 2 , 3—ジクロ口フエニル） 一 1—フヱネチ ル] ゥレイ ド] ェチル] ィンドール— 5—ィル] ォキシ— 2—メチルプロピオン
2— [ 1 - [2 - [3— ( 2 , 3—ジクロロフヱニル） 一 1—フヱネチル] ゥ レイ ド] ェチル] ィンドール— 5—ィル] ォキシ— 2—メチルプロピオン酸ェチ ル （ 8 6mg, 0. 1 48 mmo 1 ) のエタノール （ 0 · 4mL) 溶液に 1 水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 2 9 mL) を加えた。 室温で 1 6時間攪拌後、 氷冷 下に 0. 1 M塩酸 （ 3. OmL) を加えた。 室温で 1時間攪拌し、 析出した結晶 を濾取し、 水で洗浄した。 減圧乾燥し、 表題化合物を白色粉末として 8 2mg ( 1 0 0 %) 得た。
融点 8 9— 9 2 °C 1 H NMR (CD C 4 0 0 MH z )
δ ：
1 54 6 H, s) ,
2 6 8 2 H， t， J = 7 H z )
3 0 6 2 H, t , J = 7 H z)
3 5 8 2 H, t , J = 6 H z )
4 3 2 2 H, t , J = 6 H z )
6 44 1 H, d, J = 3 H z )
6 8 4 1 H , b r s ) ,
6 8 8 1 H, d d, J = 2 , 9 H z )
6 9 9 - 7. 04 ( 2 H， m) ,
7 0 6 1 H, d, J = 3 H z ) ,
7 1 4 1 H, d d, J = 1 , 8 H z )
7 1 6 7. 2 8 ( 7 H, m) ，
8 2 ( 1 H5 d d, J 8 H z ) 実施例 2
2 - [ 1 [ 2— 「 [3—— ( 2， 3—ジクロロフヱニル） — 1——フヱネチル] ゥ レイ ド]—ェチル] インドリン一 5—ィル ォキシ一 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 2 - [ 1— [ 2— （N—ベンジルォキシカルボニル— N—フエネチルアミ ノ） ェチル インドリン— _5—ィル， ォキシ一 2—メチルプロピオン酸ェチル
2 - [ 1 - [2— (N—ベンジルォキシカルボ二ルー N—フエネチルァミノ） ェチル] ィン ドール— 5—ィル] ォキシ— 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 1 5 9 mg, 0. 3 0 mmo 1 ) の酢酸 （ 0. 8 0 m L ) 溶液にボラン一ピリジン錯 体 （0. 1 2 mL, 1. 2mmo 1 ) を加えた。 室温で 24時間攪拌後、 氷冷下 に炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物を塩基性にし、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 有機層を合わせて減圧下に濃縮し、 残留物に 2 M塩酸 （2mL) を加えて室 温で 1時間攪拌した。 この混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加えて再び塩基性に した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒留去して表題化合物を淡黄色油状物として 1 5 5mg (9 7 %) 得た。
lE NMR (CD C 13， 400MH z)
δ ：
1. 2 8 (3 Η， t , J二 7 H z) ,
1. 5 0 ( 6 Η， s ) ，
2. 7 6 - 3. 60 ( 1 2 Η5 m) ,
4. 2 3 (2 Η, q , J = 7 H z) ,
5. 1 2, 5. 1 6 (2 Η3 e a c h b r s) ,
6. 0 8, 6. 3 1 ( 1 H5 e a c h b r d) ,
6. 46 - 6. 74 (2 H， m) ,
7. 04 - 7. 42 ( 1 0 H, m) .
( 2 ) 2—メチルー 2— [ [ 1— C 2 - (フエネチルァミノ） ェチル] インドリ ン— 5—ィル] ォキシ] プロピオン酸ェチル
2— [ 1 - [2— (N—ベンジルォキシカルボニル一 N—フエネチルァミノ） ェチル] インドリン— 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 1 5 5mg, 0. 29 2 mmo 1) を用い、 実施例 1 ( 6) と同様にして、 表題化合 物を淡黄色半固体として 1 1 6mg ( 1 00%) 得た。
1 H NMR (CD C 1 400 MH z)
δ ：
1. 2 9 (3 Η, t， J = 7 H z ) ,
1. 50 ( 6 H, s ) ,
2. 8 5 ( 2 H， t , J = 8 H z) ,
2. 9 0 - 2. 98 (4 H， m) ,
3. 0 3 ( 2 H， t , J = 7 H z) ，
3. 2 1 ( 2 H, t , J = 6 H z) ,
3. 24 ( 2 H， t , J = 8 H z) , 4. 2 3 ( 2 H3 q, J = 7 H z ) ,
6. 3 9 ( 1 H, d, J = 8 H z) ，
6. 6 2 ( 1 H， d d, J = 2 , 8 H z)
6. 6 9 ( 1 H, d, J = 2 H z) ,
7. 1 6 - 7. 3 0 ( 5 H3 m) .
( 3 ) 2 - C 1 - [ 2— C [3 - ( 2 , 3—ジクロロフヱニル） 一 1—フヱネチ ル] ゥレイ ド] ェチル] インドリン— 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン 酸ェチル
2—メチル一 2— [ [ 1一 [2— (フエネチルァミノ） ェチル] インドリン一 5一ィル] ォキシ] プロピオン酸ェチル （ 1 1 2mg, 0. 2 8 2 mmo 1) を 用い、 実施例 1 ( 7 ) と同様にして、 表題化合物を無色油状物として 1 2 5 mg. ( 7 6 %) 得た。
1 H NMR (CD C 13 , 40 0 MH z)
δ ：
1. 2 8 ( 3 Η, t , J 7 H z)
1. 5 1 ( 6 Η, s )
2. 9 0 ( 2 Η, t , J 8 H z)
3. 0 2 ( 2 Η， t , J 7 H z)
3. 2 0 ( 2 Η, t , J 6 H z)
3. 3 7 ( 2 Η, t , J 8 H z)
3. 5 1 ( 2 Η, t , J 6 H z )
3. 6 3 ( 2 Η, t， J 7 H z )
4. 2 3 ( 2 Η, q , J 7 H z )
6. 3 5 ( 1 Η, d, J 8 H z )
6. 64 ( 1 Η5 d d , J二 2 , 8 H z) ,
6. 7 2 ( 1 Η, d, J 2 H z )
7. 0 7 ( 1 Η， d d， J = 1， 8 H z)
7. 1 4 ( 1 Η， t， J 8 H z ) 7. 2 0— 7. 3 5 ( 5 H, m) ，
8. 0 ( I H5 b r ) ,
8. 0 3 ( 1 H, d d, J = 1 , 8 H z)
(4) 2— [ l— [ 2— [ [3— ( 2 , 3—ジクロロフエニル） 一 1—フエネチ ル 1 ウレイ ド Ί ェチル Ί インドリン一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン
2— [ 1 - [ 2— [3— ( 2， 3—ジクロロフヱニル） 一 1—フヱネチル] ゥ レイ ド] ェチル] インドリン一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸ェチ ル （ 1 2 5mg, 0. 2 1 4mmo 1 ) を用い、 実施例 1 ( 8 ) と同様にして、 表題化合物を微褐色粉末として 1 0 7mg ( 9 0 %) 得た。
融点 1 1 5— 1 1 7°C (分解）
1 H NMR (CD C 13, 4 0 0 MH z)
δ：
1 5 0 6 Η s ) ，
2 9 3 2 Η t， J = 8 Η ζ ) ,
3 0 2 2 Η t , J = 7 Η ζ) ,
3 2 2 2 Η t , J = 6 Η ζ ) ,
3 4 2 2 Η t， J = 8 Η ζ ) ,
3 5 1 2 Η t , J = 6 Η ζ ) ，
3 6 3 2 Η t， J = 7 Η ζ ) ,
6 3 7 1 Η d， J = 8 Η ζ ) ,
6 7 0 1 Η d d, J = 2 , 8 Η ζ ) ,
6 7 6 1 Η ά, J = 2 Η ζ) ，
7 0 8 1 Η d d， J = l， 8 Η ζ ) ，
7 1 5 1 Η t， J = 8 Η ζ ) ,
7 2 0 - 7. 3 6 ( 5 Η, m) ,
7 8 5 I Η b r s ) ，
8 0 5 1 Η d d, J = 1 , 8 Η ζ) . 実施例 3
2 - [1 - [2— [ [3 丄 2 ,—3—ジクロロフエニル） 一 _1—イソプチル 1_ゥ レイ ド] ェチル] ィンドール一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロビオン酸
( 1 ) 5—ベンジルォキシ — [2— （イソプチルァミノ） ェチル Ί インド一 ル
5—ベンジルォキシ一 1一 （ 2—プロモェチル） ィンドール （ 402 mg , 1 . 22 mmo 1 ) とィソブチルアミン （ 1. 2mL， 12 mmo 1) を用い、 実 施例 1 (2) と同様にして、 表題化合物を黄色油状物として 392 nig (100 ) 得た。
NMR (CDC.l 3， 400MHz)
δ ：
0 84 ( 6 H3 d, J = 6 H z )
1 66 ( 1 H, m) ，
2 39 (2H, d, J = 7 H z ) ,
3 00 (2H， t , J = 6 H z ) ,
4 21 ( 2 H, t , J = 6 H z ) ，
5 10 (2H, s) ,
40 (1 H, dd, J = 1 , 3 H z )
95 ( 1H, dd， J二 2， 9 H z )
1 1 ( 1 H, d， J = 3 H z) ,
17 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ,
27 (1 H， d, J = 9 H z ) ,
31 ( 1 H， m) ,
34-7. 41 (2H， m) ,
44 - 7. 49 ( 2 H, m) .
(2) 5—ヒ ドロキシ一 1一 _ [2— —(イソプチルァミノ） ェチル] ィンドール 5—ベンジルォキシ一 1— [2— （イソプチルァミノ） ェチル] インドール （ 3 9 2 mg, 1. 2 2 mmo 1) を用い、 実施例 1 (3 ) と同様にして、 表題化 合物を茶色油状物として 2 8 3mg ( 1 0 0 %) 得た。
( 3 ) 1 - [ 2 - (N—ベンジルォキシカルボニル— N—イソプチルァミノ） ェ チル] — 5—ヒ ドロキシインドール
5—ヒドロキシー 1— [ 2— (ィソプチルアミノ） ェチル] ィンドール （ 2 8 3 mg, 1. 2 2 mmo 1 ) を用い、 実施例 1 (4) と同様にして、 表題化合 物を無色油状物として 42 1 mg ( 9 7%) 得た。
H NMR (CD C 13， 40 0 MH z )
δ
0 7 3 , 0 83 6 H， e a c h b r d , J = 6 H z ) ,
6 2 - 1 9 2 1 H, m) ，
2 6 5， 2 8 8 2 H , e a c h b r d , J = 7 H z ) ,
3 48 - 3 62 2 H， m) ,
4 1 6 , 4 3 0 2 H , e a c h b r t ) ,
4 6 3 ( 1 Η, b r s ) ,
5 1 0 , 5. 1 6 2 H , e a c h b r s ) ,
6 3 0 - 6 3 6 1 H, m) ,
6 64 , 6 74 1 H , e a c h b r d , J = 8 H z ) ,
6 8 6 - 7 04 2 H, m) ,
7 2 0 - 7 42 6 H, m) .
(4) 2 - C 1 - [ 2 - (N—べンジルォキシカルボニル— N—イソプチルアミ ノ） ェチル] インド一ルー 5—ィル] ォキシ— 2—メチルプロピオン酸ェチル
1— [ 2— (N—べンジルォキシカルボ二ルー N—イソプチルァミノ） ェチル ] — 5—ヒドロキシィンドール （4 1 6mg, 1. 14mmo 1) を用い、 実施 例 1 ( 5 ) と同様にして、 表題化合物を無色油状物として 45 6mg ( 84%) 得た。 1 H NM ( CD C 13 , 40 0 MH z)
6
0. 7 0 , 0. 8 1 ( 6 H, e a c h b r d, J = 6 H z )
1. 2 9 ( 3 H， t , J= 7 H z) ,
1. 5 5 ( 6 H, s) ,
1. 6 - 1. 9 ( 1 H， m) ，
2. 6 1 , 2. 8 6 ( 2 H, e a c h b r d, J = 7 H z )
3. 4 6 - 3. 6 2 ( 2 H, m) ,
4. 1 5 , 4. 30 ( 2 H, e a c h m)
4. 2 6 ( 2 H, q, J = 7 H z ) ,
5. 1 1 , 5. 1 6 ( 2 H, e a c h b r s)
6. 3 2 - 6. 3 8 ( 1 H, m) ,
6. 7 0 - 7. 42 ( 9 H, m) .
( 5 ) 2 - C 1 - [ 2— (イソプチルァミノ） ェチル] インドール— 5—ィル] ォキシ— 2—メチルプロピオン酸ェチル
2— [ 1 - [ 2— (N—べンジルォキシカルボ二ルー N—イソプチルァミノ） ェチル] ィンドール一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 9 0 mg, 0. 1 9mmo 1) を用い、 実施例 1 ( 6 ) と同様にして、 表題化合物を 淡黄色油状物として 6 5mg ( 1 0 0 %) 得た。
lE NMR (CD C 133 4 00 MH z )
ό- ：
0. 8 3 ( 6 Η, d, J = 7 H z) ,
1. 2 9 ( 3 H, t , J = 7 H z) ,
4 5 ( 1 H b r s ) ，
5 7 ( 6 H s) ，
1 6 6 ( 1 H m) ,
2 4 0 ( 2 H d， J = 7 H z) ,
3 0 0 ( 2 H t , J = 6 H z ) , 4. 2 0 ( 2 H3 t , J = 6 H z) ,
4. 2 6 ( 2 H, q, J = 7 H z) ,
6. 3 9 ( 1 H, d， J = 3 H z) ,
6. 8 6 ( 1 H, d d， J二 2 , 9 H z)
7. 1 0 ( 1 H, d, J = 3H z) ,
7. 1 2 ( 1 H， d, J = 2 H z ) ,
7. 2 2 ( 1 H, d, J = 9 H z ) .
( 6) 2— _[ 1—— [ 2— [ [3 - (2 , 3—ジクロロフエニル） 一 ィソプチ ル] ゥレイ ド] ェチル] ィンドール— 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン 酸ェチル
2 - [ 1一 [2— (イソプチルァミノ） ェチル] インドール— 5—ィル] ォキ シ— 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 6 5 mg, 0. 1 9 mm o 1 ) を用い、 実 施例 1 ( 7) と同様にして、 表題化合物を無色油状物として 8 5mg ( 8 5%) 得た。
NMR (CD C 13, 400MH z)
δ ：
0. 8 2 ( 6 H, J 6 H z) ,
1. 29 ( 3 H, t， J 7 H z) ,
1. 5 5 ( 6 H, s)
1. 84 ( 1 H, m)
2. 5 5 ( 2 H， d， J 8 H z) ,
3. 6 9 ( 2 H, t， J 6 H z) ,
4. 2 6 ( 2 H, q， J 7H z) ,
4. 3 8 ( 2 H, t， J 6 H z ) ,
6. 4 1 ( 1 H, J 3 H z ) ,
6. 8 5 ( 1 H, d d J = 2 , 9 H z) ,
6. 9 6 ( 1 H, b r s ) ,
7. 04 ( 1 H, J 3 H z) , 7. 1 3 ( 1 H, d， J = 2 H z ) ,
7. 14 ( 1 H, d d, J= l 5 8 H z) ,
7. 2 1 ( 1 H, t , J = 8 H z) ,
7. 2 5 ( 1 H, d， J = 9 H z ) ,
8. 22 ( 1 H, d d, J = l , 8 H z) .
( 7 ) 2 - [ 1— [2— C [3— (2 , 3—ジクロロフエニル） 一 1一イソプチ ル] ゥレイ ド] ェチル] ィンドール一 5—ィル 1ォキシ一 2—メチルプロピオン
2— [ 1 - [2— [3— (2 , 3—ジクロロフヱニル） 一 1—イソプチル] ゥ レイ ド] ェチル] ィンドール一 5—ィル] ォキシ一 2一メチルプロピオン酸ェチ ル （ 82mg， 0. 1 5mmo 1) を用い、 実施例 1 (8) と同様にして、 表題 化合物を白色アモルファスとして 78 mg ( 1 00%) 得た。
1 H NMR ( CD C 13 , 400 MH z)
δ
0. 84 ( 6 Η， d， J 7 H z) ,
1. 54 ( 6 Η, s) ，
1. 8 6 ( 1 Η， m) ,
2. 6 2 ( 2 Η, d， J 7 H z) ,
3. 70 ( 2 Η， t , J 6 H z ) ,
4. 40 ( 2 Η, t， J 6 H z) ,
6. 45 ( 1 Η3 d， J 3 H z ) ,
6. 8 8 ( 1 Η, d d, J = 2 , 9 H z) ,
6. 9 6 ( 1 Η, b r s ) ,
1， 09 ( 1 Η, d, J 3 H z ) ，
7. 14 ( 1 Η, d d， J = 1 , 8 H z) ,
7. 2 1 ( 1 Η5 t , J 8 H z) ,
7. 22 ( 1 Η, d, J 2 H z) ,
7. 3 1 ( 1 Η, d, J 9 H z) , 8. 20 ( 1 H, dd, J = l , 8 H z) . 実施例 4
2— [ 1 - [2— [ [3— (2, 4—ジクロロフヱニル） 一 1—イソプチル] ゥ レイ ド] ェチル] ィンドール一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 2— [ 1 - [2— [ [3 - (2, 4—ジクロ口フエニル） 一 1—イソプチ ル] ゥレイ ド] ェチル] ィンド一ル一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン 酸ェチル
2— [1— [2— (イソプチルァミノ） ェチル] インドール— 5—ィル] ォキ シー 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 78 mg， 0. 23 mmo 1 ) と 2 , 4 - ジクロロフエ二ルイソシァネート （47mg.， 0. 25 mmo 1 ) を用い、 実施 例 1 (7) と同様にして、 表題化合物を無色油状物として 10 Omg (83%) 得た。
1 H NMR ( CD C 13 , 400 MHz)
δ：
0. 82 ( 6 Η， d, J 6 H z) ,
1. 29 ( 3 Η, t， J 7Hz) 5
1. 55 ( 6 Η, s)
1. 82 ( 1 Η, m)
2. 54 ( 2 Η, d, J 8H z) ,
3. 68 ( 2 Η, t， J 6 H z) 5
4. 26 (2Η, q , J 7Hz) ,
4. 37 (2Η, t , J 6Hz) ,
6. 40 ( 1 Η, d， J 3 H z ) 3
6. 81 ( 1 Η， b r S ) ,
6. 85 ( 1 Η, d d, J =2, 9Hz) ,
7. 04 ( 1 Η, d, J 3 H z ) ,
7， 12 ( 1 Η, d, J 2 H z) , 7. 24 ( 1 H, d, J = 9 H z ) ,
7. 2 5 ( 1 H, d d, J = 2， 9 H z)
7. 3 5 ( 1 H, d， J = 2 H z) ，
8. 2 3 ( 1 H, d, J = 9 H z) .
( 2) 2— [ 1— [ 2— [ [3— （ 2， 4—ジクロロフエニル） 一 1—イソプチ ル Ί ゥレイ _ド] ェチル Ί インドールー _5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン_
2— [ 1 - [ 2 - [3— ( 2， 4ージクロ口フエニル） 一 1一イソプチル] ゥ レイ ド] ェチル] ィンドール— 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸ェチ ル （9 6 mg， 0. 1 8mmo 1 ) を用い、 実施例 1 ( 8) と同様にして、 表題 化合物を淡黄色アモルファスとして 9 1 mg ( 1 0 0 %) 得た。
1 H NMR (CD C 135 4 0 0 MH z )
6 ：
0. 84 ( 6 H, d , J 7 H z) ,
1. 54 ( 6 H, s ) ，
1. 84 ( 1 H， m) ,
2. 6 0 ( 2 H, d， J 8 H z) ,
3. 6 9 ( 2 H， t , J 6 H z ) ,
4. 3 9 ( 2 H， t , J 6 H z) ，
6. 4 5 ( 1 H, d, J 3 H z ) 5
6. 8 1 ( 1 H, b r s ) ，
6. 8 8 ( 1 H， d d, J = 2， 9 H z)
7. 0 9 ( 1 H, d, J 3 H z ) ,
7. 2 2 ( 1 H， d, J 2 H z) ,
7. 24 ( 1 H, d d, J = 2 , 9 H z)
7. 3 0 ( 1 H, d, J 9 H z ) ,
7. 3 5 ( 1 H, d, J 2 H z) ,
8. 2 2 ( 1 H, d, J 9 H z ) . 実施例 5
2 - [ 1 - [ 2 - [ [3— (4—クロ口フエニル） 一 1—イソプチル] ウレイ ド _ェチル]—ィンド一ルー 5—ィル]—ォキシ一— 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 2 - C1 - C2- C 3 - (4—クロ口フエニル） 一 1—イソプチル] ゥ レイ ド] ェチル] ィンド一ルー 5—ィル] ォキシ— 2—メチルプロビオン酸ェチ )
2 - [ 1 - [2— (イソプチルァミノ） ェチル] インドール一 5—ィル] ォキ シ— 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 7 8mg, 0. 2 3 mm o 1). と 4—クロ 口フェニルイソシァネート （ 3 9 mg， 0. 2 5 mmo 1 ) を用い、 実施例 1 ( 7) と同様にして、 表題化合物を無色油状物として 9 6 mg ( 8 5 %) 得た。 .
1 H NMR (CD C 13 , 40 0 MH z)
δ ：
0. 84 ( 6 Η， J = 7 H z ) ，
1. 2 9 ( 3 Η, t， J = 7 H z ) , '
1. 5 6 ( 6 Η， s )
1. 8 3 ( 1 Η, m)
2. 6 3 ( 2 Η， d, J = 7 H z) ，
3. 6 7 ( 2 Η, t , J = 6 H z ) ,
4. 2 5 ( 2 Η, q , J = 7 H z) ，
4. 34 ( 2 Η, t , J = 6 H z ) ，
5. 7 6 ( 1 Η, b r s ) ，
6. 4 1 ( 1 Η， d， J = 3 H z ) ,
6. 8 7 ( 1 Η， d d, J二 2 , 9 H z ) ，
7. 0 0 - 7. 0 6 ( 3 H, m) ,
7. 1 3 ( 1 Η， d, J = 2 H z ) ,
7. 1 6 - 7. 2 6 ( 3 H， m) . (2) 2— [ 1— [ 2— [ 「3— (4—クロロフヱニル） - 1 —イソプチル ゥ レイ ド] ェチル] ィンド一ルー 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸
2— [ 1 - [ 2 - [3— (4—クロ口フヱニル） 一 1—イソプチル] ウレイ ド ] ェチル] インド一ル— 5—ィル] ォキシ一 2 _メチルプロピオン酸ェチル （ 9 l mg, 0. 1 8mmo 1 ) を用い、 実施例 1 ( 8 ) と同様にして、 表題化合物 を淡黄色アモルファスとして 8 6mg ( 1 0 0 %) 得た。
1 H NMR (CD C 13 5 40 0MH z)
δ
0 8 5 6 E, d, J = 7 H z ) ，
1 5 5 6 H5 s ) ，
1 8 3 1 H, m) ,
2 6 8 2 H, d J = 7 H z ) ,
3 6 8 2 H， t， J = 6 H z) ,
4 3 6 2 H， t， J = 6 H z) ，
5 8 5 1 H, b r s ) ,
6 4 5 1 H, d , J = 3 H z ) ，
6 9 0 1 H, d d， J = 2 , 9 H z )
7 0 5 7. 1 1 ( 3 H， m) ,
7 1 7 7. 24 ( 3 H, m) ,
7 3 0 ( 1 H, d , J = 9 H z ) 実施例 6
2— [ 1— [ 2— [ [ 1—プチルー 3— (2 , 3—ジクロロフヱニル） ] ウレィ ド Ί ェチル] _ィンドール一 5—ィル 1ォキシ— 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 5—ベンジルォキシー 1— [2— (プチルァミノ） ェチル] インドール
5—ペンジルォキシー 1— ( 2—プロモェチル） ィンドール （ 6 6 1 mg， 2 . 0 0 mmo 1 ) と n—ブチルァミン （ 1. OmL, 1 0 mmo 1 ) を用い、 実施例 1 (2 ) と同様にして、 表題化合物を黄色油状物として 64 5 mg ( 1 0 0 %) 得た。
1 H NMR ( CD C 13 , 40 0 MH z)
δ
0 8 7 ( 3 H， t , J= 7 H z) ,
1 2— 1. 6 ( 5 H, m) ，
2 5 8 2 H, t , J = 7 H z) ,
3 0 1 2 H, t , J = 6 H z) ,
4 2 3 2 H, t , J = 6 H z ) ,
5 1 1 2 H , s ) ,
6 40 1 H, d , J = 3 H z) ,
6 9 5 1 H, d d, J = 2 , 9 H z ) ,
7 1 1 1 H, d, J = 3 H z) ,
7 1 7 1 H, d, J = 2 H z ) ,
7 2 5 - 7. 5 1 ( 6 H, m)
( 2 ) 1 - [ 2 - (ブチルアミノ） ェチル] — 5—ヒ ドロキシィンドール
5—ベンジルォキシー 1 _ [2— （ブチルァミノ） ェチル] インドール （ 64 Omg, 1. 9 8mmo 1) を用い、 実施例 1 ( 3 ) と同様にして、 表題化合物 を茶色油状物として 4 6 Omg ( 1 0 0 %) 得た。
( 3 ) 1ー [ 2— (N—ベンジルォキシカルボニル— N—ブチルァミノ） ェチル ] — 5—ヒドロキシインドール
1— [ 2— (ブチルアミノ） ェチル] — 5—ヒドロキシィンドール （4 6 0 m g, 1. 9 8mmo 1) を用い、 実施例 1 (4) と同様にして、 表題化合物を無 色油状物として 6 6 Omg (9 1 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1" 40 0MH z)
δ ：
0. 7 6 , 0. 8 5 ( 3 H5 e a c h b r t , J = 7 H z ) , 1. 04- 1 46 (4 H, m) ,
2 82, 3 03 (2H5 e ach b r t )
3 45-3 60 ( 2 H, m) ，
4 16, 4. 28 (2H, e ach b r t )
4 94 ( 1 H, b r s ) ,
5 09, 5. 17 (2H, e ach b r s )
6 33 ( 1 H, b r s) ,
6 6 1 -7. 40 (9H， m) .
(4) 2— [ 1 - [2— (N—ベンジルォキシカルボニル— N—プチルァミノ） ェチル] インドール一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸ェチル
1— [2— （N—べンジルォキシカルボ二ルー N—プチルァミノ） ェチル] 一 5—ヒ ドロキシインド一ル （646mg， 1. 76 mmo 1 ) を用い、 実施例 1
(5) と同様にして、 表題化合物を無色油状物として 775 mg (9 1%) 得た
1 H NMR (CD C 1" 400 MHz)
δ ：
0 74, 0. 84 (3Η, e ach b r t , J = 7Hz)
02 - 1. 46 (4H, m) ,
29 (3Η, t, J = 7Hz) ,
1 55 ( 6 H, s ) ，
2 79, 3. 03 ( 2 H, e ach b r t )
3 48 - 3. 58 (2 H， m) ，
4 16, 4. 30 (2H3 e ach m)
4 26 (2H, q， J = 7Hz) ,
5 10, 5. 16 (2H3 e ach b r s)
6 36 ( 1 H5 b r d ) ,
6 70 - 7. 42 (9H， m) . ( 5) 2— [ 1一 「2— ミノ） ェチル] インドール— 5—ィル] ォキ シー 2—メチルプロビオン酸ェチル
2— [ 1 - [2— (N—べンジルォキシカルボ二ルー N—プチルァミノ） ェチ ル] ィンドール一 5—ィル] ォキシ— 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 1 2 7m g， 0. 2 64mmo 1) を用い、 実施例 1 ( 6) と同様にして、 表題化合物を 淡黄色油状物として 8 6mg ( 9 4%) 得た。
1 H NMR (CD C 13 , 4 0 0 MH z)
6 ：
0. 8 7 (3 H, t , J = 7 H z ) ,
1. 2 2 - 1. 4 5 ( 5 H, m) ,
1. 3 0 ( 3 Η, t , J 7 H z) ,
1. 5 7 ( 6 Η, s ) ，
2. 5 8 ( 2 Η, t , J 7 H z ) ,
3. 0 1 ( 2 Η, t , J 6 H z ) ，
4. 2 1 ( 2 Η, t , J 6 H z ) ，
4. 2 6 ( 2 Η, q， J 7 H z ) ，
6. 3 9 ( 1 Η, d , J 3 H z ) ,
6. 8 6 ( 1 Η, d d， J = 2 , 9 H z ) ,
7. 1 0 ( 1 Η, d, J 3 H z ) 5
7. 1 2 ( 1 Η, d, J 2 H z ) 3
7. 2 2 ( 1 Η, d, J 9 H z ) .
( 6) 2 - [ 1一 [ 2— C [ 1 プチルー 3 _ ( 2 , 3—ジクロロフェニル） ] ゥレイ ド] ェチル] ィンドール 5—ィル] ォキシ— 2—メチルプロピオン酸ェ チル
2 - [ 1一 [2一 （ブチルァ 、ノ） ェチル] インド —ルー 5—ィル] ォキシ—
2—メチルプロピオン酸ェチル （ 7 9 mg, 0. 2 3mmo 1) を用い、 実施例 1 ( 7) と同様にして、 表題化合物を無色油状物として 1 1 3 mg ( 9 3 %) 得 た。 NMR (CD C 13 400MH z) n 8 1 C 3 H J 7 H z ^ノ
1 1 g ( 2 H
1 2 Q ( 、 3 H t 3 J 7 H z 1 ノ )
1 Q Q C H m)
1 C fi H ΰ ノ
？ 、 † J 7 ( H 7, ノ j
Q V, J j
4 9 R q , J 7 Vi )ノ
4 ( o H t J ノ
4 n ( V,.1 H d , J H 7, ノ
R u · Q a ( 1 Η d d j = 9 Q H 7, ノ
4 ( 1 Η b r ノ ，
7 n w s (, 1 Η d, J ノ
7 1 9 ( 1 Η d, J ノ
7. 14 ( 1 h , d d, J = 1 , 8 H zヽ) ,
7. 2 1 ( 1 H, t , J 8 H z) ,
7. 24 ( 1 H d J 9 H z ) ,
8. 2 0 ( 1 H d d , J = 1 8 H z ) .
( 7 ) 2 - Γ 1 - [ 2—丄 [ 1——プチル— 3— (2， 3—ジクロロフエニル） ] ウレィ_ド] ェチル] インド一ルニ 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン i
2— [ 1— [ 2 - [ 1—ブチル一 3— (2 , 3—ジクロロフエニル） ] ゥレイ ド] ェチル] インドール— 5—ィル] ォキシ— 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 1 04mg, 0. 1 95mmo 1) を用い、 実施例 1 ( 8) と同様にして、 表題 化合物を微黄白色結晶として 96mg (97%) 得た。
1 H NMR (CD C 13， 400 MHz)
6 ： 0. 8 3 ( 3 H , t， J = 7 H z ) ,
ヽ
1. 2 1 ( 2 H , m)
ヽ
1. 4 1 ( 2 H , m)
ヽ
1. 5 5 ( 6 H 3 s )
丄
2. 8 3 ( 2 H , t， J = H z ) ,
3. 6 8 ( 2 H， t , J = 6 H z ) ,
4. 3 9 ( 2 H， t , J = 6 H z ) ,
6. 4 5 ( 1 H , d, J = 3 H z ) ,
6. 8 8 ( 1 H , d d , J = 2 , 9 H z ) ，
6. 9 0 ( 1 H , b r s ) ,
7. 1 0 ( 1 H , d, J = 3 H z ) ，
7. .1 4 ( 1 H , d d, J = 1 , 8 H z ) ,
7. 2 1 ( 1 H， t , J = 8 H z ) ,
7. 2 2 ( 1 H， d, J = 2 H z ) ,
7. 3 0 ( 1 H3 d, J = 9 H z ) ,
8. 1 9 ( 1 H， d d， J = 1 , 8 H z ) .
F AB -M S m/z 5 0 7 , 5 0 5 実施例 7
2 - [ 1 [2— 「 [3— ( 2 , 3—ジクロ口フエニル） 一 1—イソブチル] ゥ レイ ド] ェチル， インドリン— 5一ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 2 - [ I 2 - (N—ベンジルォキシカルボニル— N—ィソプチルァ ノ） ェチル] インドリン一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸ェチル 2 - [ 1— [2— (N—ベンジルォキシカルボニル一 N—イソプチルァミノ） ェチル] ィンドール一 5—ィル] ォキシ— 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 1 4 4mg, 0. 3 Ommo 1 ) を用い、 実施例 2 ( 1 ) と同様にして、 表題化合物 を淡黄色油状物として 1 44mg (9 9 %) 得た。 'Ε NMR (CD C 4 0 0MH z)
6
0. 8 6， 0. 9 0 ( 6 H, e a c h b r d， J = 6 H z )
1. 2 9 ( 3 H, t , J = 7 H z) ，
1. 5 0 ( 6 H, s ) ,
1. 9 4 ( 1 H， m) ，
2. 7 8 - 2. 9 3 ( 2 H, m) ,
3. 0 6— 3. 52 ( 8 H， m) ，
4. 2 3 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ,
5. 1 4 ( 2 H, b r s ) ,
6. 1 0， 6. 35 ( 1 H, e a c b r d, J = 8 H z )
6. 4 6 - 6. 72 ( 2 H, m) ,
7. 2 6 - 7. 4 1 ( 5 H， m) ·
( 2) 2 - C 1 - [ 2— (イソプチルァミノ） ェチル] インドリン一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸ェチル
2— [ 1 - [ 2 - (N—ベンジルォキシカルボニル— N—イソプチルァミノ） ェチル] ィンドリン一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 1 4 Omg, 0. 2 9 0 mmo 1) を用い、 実施例 1 ( 6) と同様にして、 表題化合 物を淡黄色油状物として 1 0 l mg ( 1 0 0 %) 得た。
1 H NMR (CD C 13, 4 00 MH z )
δ
0. 9 1 ( 6 H, d , J = 7 H z)
1. 2 9 ( 3 H, t， J = 7 H z )
1. 5 0 ( 6 H, s ) ,
1. 5 9 ( 1 H, b r s ) ，
1. 7 6 ( 1 H, m) ,
2. 4 7 ( 2 H, d, J = 7 H z)
2. 8 2 ( 2 H, t， J= 6 H z) 2. 9 0 ( 2 H, t J= 8 H z) ,
3 1 3 ( 2 H, t J = 6 H z ) ，
3 3 0 ( 2 H, t J = 8 H z ) ，
4 2 3 ( 2 H, q J = 7 H z ) ，
6 3 7 ( 1 H, d J = 8 H z ) ,
6 6 3 ( 1 H， d d， J = 2 , 8 H z )
6 7 0 ( 1 H， d， J = 2 H z ) .
(3) 2— C 1 - [2— C [3 - (2 , 3—ジクロロフエニル） 一 1—イソプチ ル] ゥレイ ド] ェチル] インドリン一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン 酸ェチル
.2— [ 1 _ [ 2 - (イソプチルアミノ） ェチル] インドリン一 5—ィル] ォキ シー 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 9 5 m g， 0. 2 7 mm o 1 ) を用い、 実 施例 1 ( 7) と同様にして、 表題化合物を無色油状物として 1 38mg (94% ) 得た。
1 H NMR (CD C 1" 400 MH z)
δ ：
1. 0 0 ( 6 Η, J 7 H z) ,
1. 2 8 ( 3 Η, t， J 7 H z) ,
1. 5 6 ( 6 Η, s)
2. 1 0 ( 1 Η， m)
2. 9 2 ( 2 Η， t， J 8 H z ) ,
3. 23 ( 2 Η， d， J 7 H z) ,
3. 2 7 ( 2 Η, t 3 J 6 H z) ,
3. 42 ( 2 Η, t , J 8 H z ) ,
3. 6 0 ( 2 Η, t， J 6 H z ) ,
4. 24 ( 2 Η， q， J 7 H z) ,
6. 3 9 ( 1 Η, J 8 H z) ,
6 · 6 5 ( 1 Η, d d， J = 2 , 88 H z) 6. 7 2 ( 1 H3 d, J = 2 H z) ,
7. 0 7 ( 1 H, d d, J = l , 8 H z)
7. 14 ( 1 H, t , J = 8 H z) ，
7. 8 3 ( I H, b r s) ,
8. 0 8 ( 1 H, d d, J二 1 , 8 H z)
(4) 2—丄 1—— [2— _「 [3 - ( 2 , 3ニジクロロフヱニル） ィソプチ ル] ゥレイ—ド] ェチル 1 インドリン一 _5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン
2— [ 1 - [ 2 - [3— (2 , 3—ジクロ口フエニル） 一 1—イソプチル] ゥ レイ ド] ェチル] インドリン一 5—ィル] ォキシ一 2 _メチルプロピオン酸ェチ ル （ 1 3 2mg, 0. 246mmo 1) を用い、 実施例 1 ( 8 ) と同様にして、 表題化合物を白色粉末として 1 22mg ( 9 8%) 得た。
融点 1 24— 1 27°C (分解）
1 H NMR ( CD C 1" 400 MH z)
δ ：
1. 0 1 ( 6 Η, d, J 6 H z ) ,
1. 5 0 ( 6 Η, s)
2. 1 0 ( 1 Η, m)
2. 9 5 ( 2 Η, t , J 8 H z) ,
3. 2 3 ( 2 Η, d， J 8 H z) ,
3. 30 ( 2 Η, t , J 6 H z ) ,
3. 46 ( 2 Η, t， J 8 H z) ,
3. 6 1 ( 2 Η, t， J 6 H z) ,
6. 42 ( 1 Η， d， J 8 H z) ,
6. 7 1 ( 1 Η, d d , J = 2 , 8 H z ) ,
6. 7 5 ( 1 Η, b r S ) ，
7. 08 ( 1 Η， d d, J = 1 , 8 H z) ,
7. 1 5 ( 1 Η, t， J 8 H z) , 7. 67 ( I H, b r s) ,
8. 10 ( 1H, dd， J = l， 8 H z ) . 実施例 8
2— [3— [2- [ [3 ( 2 ,— 3—_ジクロ口フエニル） 一 _1—フヱネチル] ゥ レイ ド] ェチル Ί ィンドール— 6—ィル] ォキシ— 2—メチルプロピオン酸
( 1 ) 6一ベンジルォキシ一 3—インドールグリオキシリルク口リ ド
氷冷下、 6—ベンジルォキシインドール （ 590 mg, 2. 64mmo l) の 無水エーテル （8mL) 溶液にォキザリルクロリ ド （0. 28mL, 3. 2 mm o 1) を滴下した。 室温で 0. 5時間攪拌後、 析出した結晶を濾取し、 エーテル で数回洗浄した。 減圧下乾燥し、 表題化合物を茶色結晶として 482 mg (58 %) 得た。
NMR (CDC l3/DMSOd6= 10/l5 400 MH z ) δ：
5. 12 ( 2 H, s ) ,
6. 99 ( 1 H, dd, J二 2, 9 H z ) ,
7. 03 ( 1H， d, J = 2 H z ) ,
7. 29 - 7. 49 (5H, m) ,
8. 21 ( 1 H, d, J = 9 H z) ，
8. 42 ( 1 H, d, J = 3 H z) ,
1 1. 64 ( 1 H, b r s) .
( 2 ) 6—ペンジルォキシ— 3—インドール— N—フエネチルグリオキシルアミ 上
氷冷下、 フエネチルアミン （ 100mg， 0. 825 mmo 1) と トリェチル ァミン （1 15〃L， 0. 82 mmo 1 ) の塩化メチレン （6mL) 溶液に、 6 一ペンジルォキシー 3—インド一ルグリオキシリルクロリ ド （ 236 mg, 0. 752 mmo 1) を加えた。 5 °Cで 1時間、 室温で 17時間攪拌し、 析出結晶を 濾取し、 塩化メチレンで数回洗浄した。 減圧乾燥し、 表題化合物を黄色結晶とし て 2 6 3 mg ( 8 8 %) 得た。
1 H NMR (CD C 13/DM S 0 d6 = 1 0 / 15 4 00 MH z )
ό" ：
2. 9 1 ( 2 Η， t , J = 7 H z) ，
3. 6 0 ( 2 H, d t , J = 6 , 7 H Z) ,
5. 1 2 ( 2 H, s ) 3
6. 9 7 ( 1 H, d d, J = 2 , 9 H z ) ,
7. 0 2 ( 1 H, d, J = 2 H z) ，
7. 1 9 - 7. 49 ( 1 0 H, m) ,
8. 0 8 ( 1 H3 b r t , J = 6 H z ) ,
8. 1 9 ( l H, d, J = 9 H z) ,
8. 8 2 ( 1 H, d, J = 3 H z) ，
1 1. 6 0 ( 1 H, b r s ) .
( 3 ) 6—ベンジルォキシ一 3— [2— (フエネチルァミノ） ェチル] インド一 水素化リチウムアルミニウム （ 7 Omg, 1. 8 mmo 1 ) の無水 T HF ( 3 mL) 懸濁液に 6—ペンジルォキシ— 3—インド一ルー N—フエネチルグリォキ シルアミ ド （ 244mg, 0. 6 1 2mmo 1) を加え、 攪拌しながら 2 3時間 加熱還流した。 氷浴で冷却後、 反応混合物が澄明な溶液と固体に分離するまで飽 和硫酸ナトリウム水溶液を加え、 不溶物を濾過し、 THFで洗浄した。 濾液と洗 液を合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒留去した。 得られた 残留物をフラヅシユカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール二 1 5/1 ) により精製し、 表題化合物を茶色油状物として 7 l mg ( 3 1 %) 得た
1 H NMR (CD C 13, 40 0 MH z)
6 ：
2. 0 7 ( 1 H3 b r s ) ， 2. 75 ( 2 H, t, J = 7Hz)
2. 84-2. 96 (6H3 m) 5
5. 05 ( 2 H, s) ,
6. 75 (1 H, d, J= lHz)
6. 8 1— 6. 88 (2H， m) ，
7. 07 - 7. 47 (1 1 H, m)
8. 09 ( 1 H, b r s) .
(4) 6—ベンジルォキシ— 3— [2— (N— t e r t—プ卜キシカルボニル一 N—フヱネチルァミノ） ェチル] インドール
6—ベンジルォキシ一 3— [2— (フエネチルァミノ） ェチル] インドール （ 71 mg , 0. 19 mm o 1 ) の THF (lmL) 溶液に水 （ 1 m L ) 及びトリ ェチルァミン （ 53〃L ) 、 続いてジ— t—ブチルジ力一ボネ一ト （ 50 mg， 0. 23mmo 1) の T HF ( 1 mL) 溶液を加えた。 室温で 2時間攪拌後、 水
( 5mL) を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を合わせて、 10%クェ ン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶 媒留去した。 得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル =2ノ: 1) により精製し、 表題化合物を茶色油状物として 59 mg
(65%) 得た。
1 H NMR (CD C 1" 400 MH z )
ό·：
1. 4 1, 1. 45 ( 9 Η, e ach b r s )
2. 65— 3. 00 (4H, m) ,
3. 25 - 3. 50 (4Η, m) ，
5. 05 ( 2 H, s ) ，
6. 75 - 6. 90 ( 3 H, m) ，
7. 06— 7. 50 ( 1 1 H, m) ,
8. 06 ( 1 H5 b r s) . ( 5 ) 3 - [2— (N— t e rt—ブトキシカルボニル— N—フエネチルアミノ ) ェチル] — 6—ヒ ドロキシインドール
6—ベンジルォキシー 3— [2— （N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N— フエネチルァミノ） ェチル] ィンドール （ 59 mg, 0. 13 mmo 1 ) 、 10 %パラジウム一炭素 （ 18mg) 及びエタノール （ 2mL) の混合物を室温 1気 圧で 23時間接触水素添加した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧下に留去し、 残留物 をフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/2 ) によ り精製し、 表題化合物を黄褐色油状物として 28mg (59%) 得た。
1 H NMR (CD C 13 , 400 MHz)
δ ：
1. 40， 1. 46 ( 9 Η, e a ch b r s )
2. 6 - 3. 0. (4 Η, m)
3. 2 - 3. 6 (4H, m)
5. 9 ( 1 H, b r) ，
6. 6— 6. 8 ( 3 H, m)
7. 0 - 7. 5 ( 6 H, m)
7. 84 ( 1 H, b r s )
( 6 ) 2 - [3— [2— （N— t e r t—ブトキシカルボニル— N—フエネチル ァミノ） ェチル] インド一ルー 6 _ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸ェチ ) _
3— [2— （N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N—フエネチルアミノ） ェ チル] — 6—ヒ ドロキシインドール （28mg, 0. 074 mmo 1 ) を用い、 実施例 1 (5) と同様にして、 表題化合物を黄色油状物として 19mg (52% ) 得た。 '
JH NMR ( CD C 135 400 MHz)
ό"：
1. 27 (3Η, t, J = 7 H z ) ,
1. 385 1. 45 (9H, e a ch b r s) , 1. 5 8 ( 6 H, s ) ,
2. 6 3 - 3. 00 (4 H, m) ,
3. 2 5 - 3. 5 2 (4 H, m) ，
4. 2 5 ( 2 H, q， J = 7 H z) ,
6. 7 5 ( 1 H, d d, J = 2 , 9 H z).，
6. 8 2 - 6. 9 6 ( 2 H, m) ,
7. 0 5— 7. 3 1 ( 5 H， m) ，
7. 4 3 ( 1 H, b r ) ,
7. 8 6 ( 1 H, b r s ) .
( 7 ) 2—メチル一 2— [ [3— [2— (フエネチルァミノ） ェチル] イ ン ド一 ル— 6—ィル] ォキシ] プロピオン酸ェチル
2— [3— [ 2 - (N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N—フエネチルアミ ノ） ェチル] インド一ル— 6—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸ェチル （ 1 9 mg, 0. 0 3 8 mmo 1 ) の酢酸ェチル （ 0. 3 mL) 溶液に、 4 M塩化 水素 Zジォキサン溶液 （0. 3mL) を加えた。 室温で 1. 5時間攪拌後、 反応 混合物に飽和重曹水 （ 6mL) 及び酢酸ェチル （ 6 mL) を加え、 有機層を分取 し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去 し、 表題化合物を黄色油状物として 1 5mg ( 1 0 0 %) 得た。
1 H NMR (CD C 133 4 00 MH z )
δ ：
1. 2 8 ( 3 Η, t , J = 7 H z ) ,
1. 5 9 ( 6 H， s ) ,
1. 6 9 ( 1 H, b r s) ,
2. 7 8 ( 2 H, t , J = 7 H z) ，
2. 8 7— 2. 9 9 ( 6 H, m) ,
4. 2 6 ( 2 H， q, J = 7 H z ) ,
6. 74 ( 1 H, d d3 J = 2 , 9 H z) ，
6. 8 5 ( l H, d, J = 2 H z) ， 6. 8 7 ( 1 H, d, J = 2 H z) ,
7. 1 0 - 7. 2 7 ( 5 H， m) ,
7. 4 2 ( 1 H, d, J = 9 H z) ,
7. 8 3 ( 1 H, b r s ) .
(8) 2— [ 3— [2— [ [3— ( 2 , 3—ジクロロフエニル） 一 1—フエネ チル] ゥレイ ド] ェチル] ィンド一ルー 6—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオ ン酸ェチル
2—メチル一 2— [ [3— [2— （フヱネチルァミノ） ェチル] インド一ルー 6—ィル] ォキシ] プロビオン酸ェチル （ 1 6mg， 0 · 0 3 8mmo 1) を用 い、 実施例 1 ( 7) と同様にして、 表題化合物を淡黄色油状物として 1 8mg ( 8 0%) 得た。
1 H NMR (CD C 13, 4 0 0 MH )
δ ：
2 7 3 Η t， J = 7 Η ζ ) ，
5 9 6 Η s )
2 9 1 2 Η t， J = 8 H z )
3 0 3 2 Η t , J = 7 H z )
3 5 2 2 Η t , J = 8 H z )
3 5 7 2 Η t , J = 7 H z )
4 2 6 2 Η q， J = 7 H z )
6 7 8 1 Η d d, J = 2 , 9 H z ) ,
6 8 8 1 Η d， J = 2 H z) ,
6 9 4 2 Η b r s ) ，
7 0 6 7. 3 3 ( 7 H, m) ,
7 4 3 1 Η d , J = 9 H z ) ，
7 9 1 1 Η b r s ) ,
8 1 5 1 Η d d, J = 13 8 H z) . ( 9 ) 2— C 3 - [ 2 - [ [3— ( 2, 3—ジクロ口フエニル） 一 1—フエネ チル] ゥレイ ド] ェチル] ィンドール— 6—ィル] ォキシ— 2—メチルプロピオ ン酸
2— [ 3— [ 2 - [ [3— （ 2 , 3—ジクロロフヱニル） 一 1—フヱネチル] ゥレイ ド] ェチル] ィンドール一 6—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオン酸ェ チル （ 1 8mg, 0. 0 3 l mmo 1) を用い、 実施例 1 ( 8) と同様にして、 表題化合物を淡黄褐色結晶として 1 6 mg ( 9 2 %) 得た。
1 H NMR ( CD C 13， 40 0MH z)
δ ：
1. 5 7 ( 6 Η, s ) ,
2. 9 2 ( 2 Η, t， J = 8 H z ) ,
3. 0 5 ( 2 Η, t， J = 7 H z ) ，
3. 5 3 ( 2 Η, t , J = 8 H z ) ，
3. 5 8 ( 2 Η, t , J = 7 H z ) ,
6. 8 3 ( 1 Η, d d, J = 2 , 9 H z ) ,
6. 9 1 ( 1 Η, b r s ) ，
6. 9 6 ( 1 Η, d， J = 2 H z ) ,
7. 0 1 ( 1 Η， d , J = 2 H z ) ，
7. 0 9 ( 1 Η, d d, J = 1 , 8 H z ) ,
7. 1 2 - - 7. 3 3 ( 6 Η, m) ,
7. 5 0 ( 1 H， d , J = 9 H z ) ,
7. 9 5 ( 1 H, b r s ) ,
8. 1 4 ( 1 H, d d, J = l， 8 H z) . 実施例 9
2_[1—「2— [「3—（2, 4—ジクロロフエ二ノレ） •プロピル]ウレイド Ίェチル]インド:
-ルー 5—ィル]ォキシー 2 _メチルプロピオン酸 実施例 1記載の方法と同様な方法により標題化合物を得た 淡褐色アモルファス
一 NMR(CDC13， 400MHz) δ：
0.83 (3Η, t, J=7Hz),
1.20-1.40 (2H, m)，
1.54 (6H, s)，
2.81 (2H, t, J=7Hz),
3.68 (2H, t, J=7Hz),
4.39 (2H, t， J = 7Hz),
6.46(1H, d， J=3Hz),
6.80 (1H, brs),
6.88(1H， dd， J = 2, 9Hz)，
7.11(1H, d, J = 3Hz),
7.23 (1H, d, J=2Hz),
7.25 (1H, dd, J = 2, 9Hz)，
7.31 (1H， d, J=9Hz),
7.35(1H， d, J=2Hz),
8.20(1H, d, J=9Hz). 実施例 10
2— [1— [2— [[3— (2, 6—ジクロ口フエ-ル）ー1一イソプチル]ウレイド]ェチル]インド ール— 5—ィル]ォキシ一 2—メチルプロピオン酸 実施例 1記載の方法と同様な方法により標題化合物を得た。
微褐色アモルファス
Figure imgf000067_0001
400MHz) δ：
0.84 (6Η, d, J=7Hz),
1.55 (6H， s)，
1.86 (1H, m)，
2.65 (2H, d, J = 7Hz), 3.70 (2H, t， J=6Hz),
4.42 (2H, t， J=6Hz),
6.00(1H, brs)
6.46(1H, d， J=3Hz)，
6.89(1H, dd, J=2, 9Hz),
7. 12(1H, d， J=8Hz),
7. 15(1H， d, J=3Hz),
7.23 (1H, d， J = 2Hz),
7.3— 7.4(3H， m)
微褐色アモルファス 実施例 11
2— [1ー[2_[[1—ィソブチルー3—(2—メトキシフェニル）]ゥレィド]ェチル]ィンドー ルー 5—ィル]ォキシ一 2—メチルプロピオン酸 実施例 1記載の方法と同様な方法により標題化合物を得た。
微黄色アモルファス
— NMR(CDC13， 400MHz) δ：
0.83 (6Η, d， J=7Hz),
1.54 (6H, s),
1.82 (1H, m)，
2.61 (2H, d, J=7Hz),
3. 68 (2H, t, J = 7Hz)，
3.85 (3H, s)，
4.40 (2H, t, J=7Hz),
6.45 (1H, d, J=3Hz)，
6.8-6.9(2H, m),
6. 9-7.0(2H, m),
7.04(1H， brs), 7.12(1H, d， J = 3Hz)，
7.22 (1H, d, J = 2Hz),
7.34(1H， d， J = 9Hz),
8. 1— 8.2(1H， m). 実施例 12
2—「 1一 [2— [ [ 1一イソプチルー 3— (2一^ fソプロピルフエニル) ]ウレイド]ェチル]イン ドール一 5 _ィル]ォキシ一 2—メチルプロピオン酸 実施例 1記載の方法と同様な方法により標題化合物を得た。
微褐色結晶
aH-NMR(CDCl3, 400MHz) δ： .
0. 83 (6Η, d, J = 7Hz),
1.24 (6H, d,， J=7Hz),
1.54 (6H, s)，
1.80 (1H, m)，
2.58(2H, d， J=7Hz),
2.92 (1H, dq, J = 7Hz, J = 7Hz),
3.69 (2H, t, J = 7Hz),
4.40 (2H, t， J = 7Hz),
6.01 (1H, brs),
6.45(1H， d， J = 3Hz),
6.88(1H， dd， J = 2, 9Hz)，
7. 11 (1H, d， J = 3Hz)，
7. 15— 7.30 (4H, m)
7.34(1H, d, J二 9Hz)，
7.57(1H, dd， J=l, 8Hz). 実施例 13 2-[l-[2-[[3-(2, 4—ジクロロフエニル）一 1—イソプチル—3—メチル]ウレイド] ェチル]インドール一 5—ィル]ォキシ一 2 _メチルプロピオン酸 実施例 1記載の方法と同様な方法により標題化合物を得た。
微黄色結晶
一 NMR(CDC13， 400MHz) δ
0.74 (6Η, d, J = 7Hz),
1. 56 (6H, s),
1.75 (1H, m),
2. 57 (2H, d, J = 7Hz)，
3.01 (3H， s)，
3. 52 (2H, t， J = 7Hz),
4.21 (2H， t， J = 7Hz)，
6.44(1H, d, J = 3Hz),
6. 88(1H， d, J=8Hz),
6. 90(1H， dd, J = 2， 8Hz)
6. 98 (1H, dd, J=2, 8Hz)
7.07 (1H, d， J = 3Hz),
7.23 (1H, d, J=2Hz),
7.28 (1H, d, J=8Hz)，
7.44(1H, d, J = 2Hz). 実施例 14
(薬理実験）
I . 測定方法
(1) P PAR 5活性化作用の測定
試験化合物 〔実施例 2、 3、 4、 6及び 7及び既知の PPAR ァゴニス トの L一 165041 (B e r g e r 3 J. 他， （1999) J. B i o l. C e m. , 274 : 6718— 6725) 〕 の P P A R (5活性化作用を以下のように 測定した。
1 ) 材料
アフリカミ ドリザル腎線維芽細胞 （〇 ー 1細胞） は， 東北大学加齢医学研究 所 医用細胞資源セン夕一より入手した。 すべての試験化合物は， ジメチルスル ホキシド （DMSO) に溶解し， 最終； DMSO濃度 0. 1%で試験に用いた。
2) プラスミ ド
受容体発現プラスミ ド （GAL 4— hPPARS LBD) , ルシフェラ一ゼ 発現プラスミ ド （U A S X 4— T K— LU C) , ^—ガラクトシダ一ゼ発現プラ スミ ド （ GAL) は Kl i ewe r， S. A. 他， （ （ 1992) N a t u r Θ , 358 ： 771 -774) と同様のものを使用した。
3) トランスフエクシヨン
C V- 1細胞を 1ゥエル当たり 2 X 105個の細胞濃度で， 24ゥエル培養プ レートに播き， 24時間， 4 %胎児ゥシ血清 （F C S) 添加 0 P T I— MEM I Re duc ed S e rum Med ium L i f e Te chno l o g i e s ) 500 1 /we 11で培養した。 その後， 血清無添加の 0 P T I - MEMで細胞を洗い， DNA含有溶液 〔1ゥヱル （250〃 1添加溶液） 当たり ， 以下の成分を含有するもの； 0. 03〃gの GAL 4— hPP AR5 LBD , 0. 25 gの UASx4— TK— LUC, 0. の/? GAL、 および
2〃 1のリポフエクシヨン試薬 DMR I E— C (L i f e Te chno l o g i e s) ， これらを 0 P T I—MEMに溶解し， 室温で 30分間静置したもの〕 を添加して， 37 °Cで 5時間培養した。
4) 試験化合物添加による細胞処理
DNA含有溶液を除き， 試験化合物 （終濃度： 10— 5Μになるように 100% DM SOに溶解したもの） を含む 4 %F C S—〇 P T I— MEM 500〃1に 新たに交換してさらに 40時間， 37°Cで培養した。
5) レポ一夕一遺伝子発現レベルの測定 培地を除き， PB Sで 2回洗った後， 凍結融解を 1回行い， 1ゥヱル当たり， ルシフヱラーゼ活性測定用可溶化緩衝液 （25mM Tr i s-P04 ( H 7. 8 ) ， 15 %v/v Glys e r o l, 2%CHAPS， 1 L e c i t h i n, 1 %B S A, 4mM E GT A (pH 8. 0) , 8 mM Mg C 12 , ImM D T T) 10 O Iを添加して， 室温で 10分間放置した。 そのうち の 20〃 1を 96ゥエル測定用プレートに分取して， ルシフェラーゼ基質溶液 1 00 1 (ピヅ力ジーン；二ヅポンジーン社製） を添加し， MLR— 100型マ イク口ルミノリ一ダ （コロナ電気社製） を用いて， 1秒間の発光量 （ルシフェラ —ゼ活性） を求めた。 ルシフヱラ一ゼ遺伝子の添加と同時に加えておいた/? GA Lの細胞内導入による活性発現量を測定し， 化合物添加によるルシフヱラーゼ活 性の変動を導入遺伝子のトランスフエクシヨン効率で補正した。 ^一ガラク トシ ダ一ゼ活性の測定方法は， 50 1の可溶化試料を別な 96ゥエルプレートに分 取し， ONPG (2—ニトロフエニル一 5— D—ガラクトビラノシド） 溶液 10 0〃1を添加して， 室温で 5分間インキュベートした。 反応停止液 （ 1M炭酸ナ トリウム溶液） 50 / 1を加え， 414 nmの吸光度を測定した。 溶媒として用 いた DM SO ( 0. 1%濃度） のみで処理した細胞のルシフヱラ一ゼ活性値 （コ ントロール値） を 0 %に， 対照薬 （ 10—4 Mの L— 165041) で処理した細 胞のルシフェラ一ゼ活性値を 100%として， 相対的なリガンド活性を算出した'
I . 試験結果
試験結果を表 14に示す 76
【表 14】
Figure imgf000073_0001
(P PAR活性は 1 0—4Mにおける L 6 504 1の活性を 100 %としたと きの相対値） 実施例 2 ： 2— [ 1— [2 - [ [3— (2 , 3—ジクロロフエニル） 一 1ーフ エネチル] ゥレイ ド] ェチル] ィンドリン— 5—ィル] ォキシ— 2—メチルプロ ピオン酸 実施例 3 ： 2 - [ 1— [ 2 - [ [3— （2， 3—ジクロロフヱニル） 一 1ーィ ソプチル] ウレイ ド] ェチル] インドール— 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロ ビオン酸 実施例 4 : 2 - [ 1— [2— [ [3— ( 2， 4—ジクロロフヱニル） — 1ーィ ソプチル]'ゥレイ ド] ェチル] ィンドール— 5—ィル] ォキシ— 2—メチルプロ ピオン酸 実施例 6 ： 2— [ 1 - [ 2 - [ [ 1—ブチル— 3— ( 2 , 3—ジクロ口フエ二 ル） ] ゥレイ ド] ェチル] インド一ルー 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロピオ ン酸 実施例 7 : 2— [ 1— [2— [ [3— (2 , 3—ジクロ口フエニル） — 1ーィ ソプチル] ゥレイ ド] ェチル] インドリン一 5—ィル] ォキシ一 2—メチルプロ ピオン酸 実施例 9 ： 2— [1一 [2— [[3— (2， 4ージクロ口フエ-ル）一 1—プロピル]ウレイド]ェ チル]インドールー 5—^ fル]ォキシ一 2—メチルプロピオン酸 表 14から明らかなように、 実施例化合物は L— 1 6 504 1と比べ、 同等又 はそれ以上の強力な P PAR 3の活性化作用を示すことが明らかになった。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 次の一般式 （ I ) 、
(I)
Figure imgf000075_0001
(式中、 Yは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ηは 0〜4の整数を表し、
R4及び R5は水素原子、 炭素原子数 1〜8のアルキル基、 又は 1〜3個のハロゲ ン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基を表し、
Wはカルボキシル基、 炭素原子数 2〜 8アルコキシカルボニル基、 スルホン酸基
、 ホスホン酸基、 シァノ基、 又はテトラゾリル基を表し、
実線と破線とからなる二重線は単結合又は二重結合を表し、
そして Ra、 Rb及び Reのうち何れか一つは次の一般式 （ I I ) で表される基で あり、 残りの二つは水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 6〜10 のァリール基、 又はァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数は 6〜 10 で、 アルキル部分の炭素原子数は 1〜8) である。
R20 R3
R1-N-C-N-X- (II) ここで、 I 1、 R2及び R3は水素原子、 炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1~8のアルキル基、 炭素原子数 1 〜 8のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 2 〜 8のアルケニル基、 炭素原子数 2〜 8のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 7のシ ク口アルキル基、 炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 6〜 10のァリール基、 ァリールアルキル基 （
73
訂正された用紙 (規則 91) ァリール部分の炭素原子数は 6〜 1 0で、 アルキル部分の炭素原子数は 1〜 8 ) 、 複素環基、 又は複素環アルキル基 （アルキル部分の炭素原子数は 1〜8 ) を表 し、 そして Xは炭素原子数 1〜8のアルキレン鎖を表す。
上記 R a、 Rb及び ITにおいて、 ァリール基及びァリールアルキル基のァリ一 ル部分、 並びに複素環基及び複素環アルキル基の複素璟部分は炭素原子数 1〜 8 のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキ ル基、 炭素原子数 1〜8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のアルコキシカルボ ニル基、 炭素原子数 2〜 8のァシル基、 ホルミル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1 〜8 ) 、 ジアルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜 8 ) 、 フエニル基 、 又は置換フエニル基から選ばれる置換基を有していても良い。 ）
で表されるゥレア誘導体、 又はその塩。
2 . R aが一般式 （ I I ) で表される基であり、 Rb及び R eが水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素原子数 6〜 1 0のァリール基、 又はァリールアルキル 基 （ァリール部分の炭素原子数は 6〜 1 0で、 アルキル部分の炭素原子数は 1〜 8 ) である請求の範囲第 1項記載のゥレア誘導体、 又はその塩。
3 . Wがカルボキシル基又は炭素原子数 2〜 8アルコキシカルボニル基である請 求の範囲第 1項若しくは第 2項記載のゥレァ誘導体、 又はその塩。
4 . R 2が水素原子である請求の範囲第 1〜3項記載のゥレア誘導体、 又はその i皿 o
5 . 次の一般式 （I I I ) 、
Figure imgf000076_0001
(式中、 Yflは酸素原子又は硫黄原子を表し、
R 8及び R 9は水素原子又は炭素原子数 1〜8のアルキル基を表し、
Rは水素原子又は炭素原子数 1〜 8のアルキル基を表し、 実線と破線とからなる二重線は単結合又は二重結合を表し、
： R 6及び R 7は炭素原子数 1〜8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換さ れた炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基で置換さ れた炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 2〜 8のアルケニル基、 炭素原 子数 2〜8のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原 子数 6〜 1 0のァリ一ル基、 ァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数は 6〜 1 0で、 アルキル部分の炭素原子数は 1〜8 ) 、 複素環基、 又は複素璟アル キル基 （アルキル部分の炭素原子数は 1〜8 ) を表し、
そして X。は炭素原子数 1〜 8のアルキレン鎖を表す。
上記 R 6及び R 7において、 ァリール基及びァリールアルキル基のァリール部分 、 並びに複素環基及び複素環アルキル基の複素環部分は炭素原子数 1〜 8のアル キル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 1〜8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のアルコキシカルボニル基 、 炭素原子数 2〜8のァシル基、 ホルミル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基 、 シァノ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜 8 ) 、 ジアルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜 8 ) 、 フエニル基又は置 換フヱニル基 （置換基はハロゲン原子、 炭素原子数 1〜8:のアルキル基、 又は炭 素原子数 1〜 8のアルコキシ基から選ばれる。 ） から選ばれる置換基を有してい ても良い。 ）
で表されるゥレア誘導体、 又はその塩。 .
6 . R 6が置換基として炭素原子数 1〜8のアルキル基、 1〜3個のハロゲン原 子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 1 ~ 8のアルコキシ 基、 炭素原子数 2〜 8のァシル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基 、 アルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜 8 ) 、 ジアルキルアミノ基 (アルキル基の炭素原子数は 1〜8 ) 、 若しくはフヱニル基から選ばれる基又は 原子を有していても良いフエニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 フリル基、 チア ゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピリジル基、 ィミダゾリル基、 キノリル基、 インド リル基、 又はべンゾフラニル基である請求の範囲第 5項記載のゥレア誘導体、 又 はその塩。
7 . R 7が炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基として炭素原子数 1〜8 のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキ ル基、 炭素原子数 1 ~ 8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のァシル基、 水酸基 、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原 子数は 1〜8 ) 、 若しくはジアルキルアミノ基 （アルキル基の炭素原子数は 1〜 8 ) から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニルアルキル基 （アルキル 部分の炭素原子数は 1〜 8 ) である請求の範囲第 5項又は第 6項記載のゥレァ誘 導体、 又はその塩。
8 . 実線と破線とからなる二重線が二重結合である請求の範囲第 5〜 7項記載の ゥレア誘導体、 又はその塩。
9 . 実線と破線とからなる二重線が単結合である請求の範囲第 5 ~ 7項記載のゥ レア誘導体、 又はその塩。
1 0 . Rがカルボキシル基である請求の範囲第 5〜 9項記載のゥレア誘導体、 又 はその塩。
1 1 . 請求の範囲第 1〜 1 0項の何れかの項に記載のゥレア誘導体又はその塩を 有効成分として含有するペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 dの活性化剤。
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