WO2003035603A1 - Essigsäurederivate - Google Patents

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WO2003035603A1
WO2003035603A1 PCT/EP2002/011275 EP0211275W WO03035603A1 WO 2003035603 A1 WO2003035603 A1 WO 2003035603A1 EP 0211275 W EP0211275 W EP 0211275W WO 03035603 A1 WO03035603 A1 WO 03035603A1
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hydrogen
compounds
methyl
alkyl
general formula
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PCT/EP2002/011275
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Hilmar Bischoff
Elke Dittrich-Wengenroth
Heike Heckroth
Andrea Vaupel
Michael Woltering
Stefan Weigand
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Bayer Healthcare Ag
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Definitions

  • the present application relates to novel substituted acetic acid derivatives, to processes for their preparation and to their use in medicaments, in particular as potent PPAR-delta activating compounds for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases, in particular of dyslipidaemias and coronary heart diseases.
  • Fibrates are now the only form of therapy for patients in these risk groups. They act as weak agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) -alpha (Nature 1990, 347, 645-50). A disadvantage of previously approved fibrates is their poor interaction with the receptor, which leads to high daily doses and significant side effects.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • WO 00/23407 describes PPAR modulators for the treatment of obesity, atherosclerosis and / or diabetes.
  • the object of the present invention was to provide novel compounds which can be used as PPAR delta modulators.
  • A is a bond or a -CH 2 - or -CH 2 CH 2 group
  • X is O, S or CH 2 ,
  • R 1 , R 2 and R 3 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, (-CC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, (CC 6 ) -alkoxy, ino, mono or di- (C 1 -C 6 ) -A] -alkylamino, halogen, trifluoromethyl,
  • R 4 is hydrogen or (CC) -alkyl
  • R 5 and R 6 are hydrogen or together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 7 is hydrogen or (CC 4 ) -alkyl
  • R 8 is straight-chain (C 5 -C 10) -alkyl or a group of the formula - (CH 2 ) n -E, in which for (C3-Ci2) cycloalkyl, up to four times by identical or different substituents from (C ⁇ -C6) alkyl, TrifTuormethyl, hydroxy, (C ⁇ -C6) alkoxy, carboxyl or (C ⁇ -C6 ) Alkoxycarbonyl, or for 4- to 8-membered heterocyclyl having up to two heteroatoms of O and / or S, which may be substituted up to two times, identically or differently, by (C * -C 6 ) -alkyl , stands,
  • n is the number 0, 1 or 2
  • R 9 and R 10 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethyl or halogen,
  • R ⁇ and R 12 are identical or different and are independently hydrogen or (C, -C 4) are alkyl
  • R 13 is hydrogen or a hydrolyzable group which can be degraded to the corresponding carboxylic acid
  • a hydrolyzable group means a group which, in particular in the body, converts the
  • OR 13 grouping into the corresponding carboxylic acid (R 13 hydrogen) leads.
  • Such groups are, for example and preferably: benzyl, (. C-C6) alkyl or (C 3 - C 8) cycloalkyl which is optionally mono- or polysubstituted in each case, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, (C ⁇ -C 6) 6) alkoxy, carboxyl, (C ⁇ -C - alkoxycarbonyl, (CrC 6) alkoxycarbonylamino or (C ⁇ -C6) alkanoyloxy tuiert are substitutable, or, especially, (C -C 4) -alkyl.
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl, (CC 4 ) -alkyl and (CC 3 ) -alkyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • (C 5 -C 1 o) alkyl in the context of the invention a straight-chain alkyl having 5 to 10 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain alkyl radical having 5 to 7 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: n-pentyl, n-hexyl and n-heptyl.
  • Examples which may be mentioned by way of example include cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (C ⁇ -C6) alkoxy, (C.-C 4) -alkoxy and (C, -C 3) are in the context of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having from 1 to 6, 1 to 4 or 1 up to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms which is linked via a carbonyl group. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
  • (C.-C6) alkoxycarbonylamino is in the context of the invention for an amino group having a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which has in the alkoxy radical and from 1 to 6 carbon atoms is linked via the carbonyl group.
  • Preferred is a Alkoxycaibonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • memoxycarbonylamino, emoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino and t-butoxycarbonylamino are examples of: memoxycarbonylamino, emoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino and t-butoxycarbonylamino.
  • (C t -C 6 ) -Alkanoyloxy in the context of the invention is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which carries a doubly bonded oxygen atom in the 1-position and linked in the 1-position via another oxygen atom is.
  • Examples which may be mentioned by way of example include: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy, n-hexanoyloxy.
  • Mono (C 1 -C 6 ) -alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Pentylamino and n-hexylamino are Pentylamino and n-hexylamino.
  • Di (C 1 -C 6 ) -alkylamino and di (C 1 -C 4 ) -alkylamino in the context of the invention are an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each of which has 1 to 6 or 1 have up to 4 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals are preferred each 1 to 4 carbon atoms.
  • N N-dimethylamino
  • N N-dimethylamino
  • N-enyl-N-memylamino N-methyl-N-propylamino
  • N-isopropyl-Nn-propylamino N-butyl-N-memylamino
  • N-ethyl N-penlylamino Nn-hexyl-N-memylamino.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • Heterocycle linked via a ring carbon atom Preference is given to a 5- to 6-membered saturated heterocycle having an oxygen atom as heteroatom.
  • tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl and tetrahydropyran-4-yl By way of example and by way of preference: tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl and tetrahydropyran-4-yl.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave as image and mirror image (enantiomers) or which do not behave as image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers as well as their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated as well as the diastereomers in a known manner in the stereoisomerically uniform components.
  • the compounds according to the invention can also be present as salts.
  • physiologically acceptable salts are preferred.
  • Pharmaceutically acceptable salts may be salts of the compounds of the invention with inorganic or organic acids. Preference is given to salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic caffeic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, propylene acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid , Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, for example ethylamine, di- or trie ylamine, ethylsilylamine, monoemanolamine, di-methylamine.
  • Tri- e anolamine dicyclohexylamine, Dime ylaminoethanol, dibenzylamine, N-methyl-mo ⁇ holin, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine, Emylen & amine or 2-phenylemylamine.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • A is a -CH 2 - or -CH 2 CH 2 group
  • R 1 and R 2 are identical or different and independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or cyano,
  • R> 3 J is hydrogen
  • R is hydrogen or methyl
  • R 5 and R 6 are hydrogen or together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl which is up to four times, identical or different, by (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, carboxyl or (CC 4 ) -
  • R 9 is hydrogen, (C.-C 3 ) -alkyl, (-CC 3 ) -alkoxy, trifluoromethyl, fluorine or
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 and R 12 are the same or different and independently of one another represent hydrogen or methyl
  • R 13 is hydrogen or a hydrolyzable group which can be degraded to the corresponding carboxylic acid, and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates.
  • A is a -CH 2 group
  • R 1 is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, chlorine, fluorine, nitro or cyano,
  • R 2 is methyl, trifluoromethyl, chlorine, fluorine, nitro or cyano
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 represents cyclopentyl or cyclohexyl, which may each be substituted by methoxy, ethoxy or up to four times by methyl, or 3-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydropyranyl or 4-tetrahydropyranyl, which may be substituted one to two times by methyl, stands,
  • R 9 is methyl
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 and R 12 are both hydrogen or methyl
  • R 13 is a hydrolyzable group which can be degraded to the corresponding carboxylic acid, or in particular represents hydrogen,
  • radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the particular combinations of the radicals indicated.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are each independently methyl
  • A, X, R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each as defined above.
  • T is benzyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl or a polymeric carrier suitable for solid-phase synthesis,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • A, X, T, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 have the abovementioned meaning
  • A, X, T, R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are as defined above,
  • Q is a suitable leaving group such as halogen
  • Mesylate or tosylate preferably bromine or iodine
  • A, X, T, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 have the abovementioned meaning
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are those indicated above
  • R 13 has the meaning given above
  • Z is a suitable leaving group such as halogen, mesylate or
  • Tosylate or is a hydroxy group
  • the process of the invention is generally carried out at atmospheric pressure. However, it is also possible to carry out the process at overpressure or under reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar).
  • Suitable solvents for the process are customary organic solvents which do not change under the reaction conditions. These include ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halohydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethylene, trichlorethylene or Chlorobenzene, or ethyl acetate, pyridine, D methylsulf- oxide, dimethylformamide, N, N'-dimemylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), acetonitrile, acetone or nitromethane.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydro
  • Preferred solvents for process step (JI) + (JE) - (Ia) are dichloromethane, dimethylformamide and dimethylformamide in combination with pyridine.
  • process step (TV) + (V) - (Ia) dimethylformamide is preferred.
  • the inventive Nerfahrens Colour (IT) + (rfl) - (la) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to + 40 ° C.
  • the process step (TV) + (V) - (la) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably from + 50 ° C to + 100 ° C.
  • auxiliaries for amide formation in process step (H) + (JE) - »(la) preference is given to using customary condensation agents, such as carbodiimides, for example ⁇ , ⁇ -diethyl, N, N'-dipropyl, N, N-diisopropyl , N, N'-Dicyclohexylcarbo ⁇ umid (DCC), N- (3-Dimethylanunoisopropyl) -N-ethylcarbom 'imide hydrochloride (EDC), or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-Oxazoüumtagenen as 2-ethyl-5-phenyl- l, 2-oxazohum-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dyrodroquinoline, or propanephosphonic an
  • EDC EDC
  • N-methylmorpholine N-methylmorpholine
  • 1-hydroxybenzotriazole EDC
  • triethylamine and 1-hydroxybenzotriazole HATU and diisopropylethylamine, as well as HATU and pyridine.
  • Suitable bases for the reaction (TV) + (N) - »(Ia) are the customary inorganic bases such as alkali metal hydroxides, such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium, calcium or Cesium carbonate or sodium or potassium bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine or diisopropylemylamine. Preference is given to sodium bicarbonate.
  • alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium, calcium or Cesium carbonate or sodium or potassium bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine or diisopropylemylamine. Preference is given to sodium bicarbonate.
  • the hydrolysis of the carboxylic acid esters in the Nerfahrens Colour (la) or (Tb) ⁇ (Ic) is carried out by conventional methods by treating the esters in inert solvents with bases, wherein the initially formed salts are converted by treatment with acid in the free carboxylic acids.
  • the hydrolysis is preferably carried out with acids.
  • Suitable solvents for the hydrolysis of the carboxylic acid esters are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These are preferred
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dimethylformamide, dichloromethane or dimethyl sulfoxide. It is also possible to use mixtures of said solvents. Preference is given to water / tetrahydrofuran and, in the case of the reaction with trifluoroacetic acid, dichloromethane and, in the case of hydrogen chloride, tetrahydrofuran,
  • Suitable bases for the hydrolysis are the customary inorganic bases. These include preferably alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or
  • Alkalicarbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium bicarbonate. Particular preference is given to using sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • Trifluoroacetic acid sulfuric acid, chlorine-hydrogen, hydrogen bromide and acetic acid or mixtures thereof are suitable as acids in general with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the base or the acid is generally used in an amount of 1 to 100 mol, preferably 1.5 to 40 mol based on 1 mol of the ester.
  • the hydrolysis is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to + 50 ° C.
  • the compounds of general formula (TJ) are novel and can be prepared by first
  • B is a bond or a methylene group
  • R [a-1] has the meaning of R given above
  • [a-2] is a group of the formula wherein
  • R 7 has the meaning given above
  • R 15 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or trimethylsilyl
  • R 7 and R 15 have the abovementioned meaning
  • Y is a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate or tosylate, preferably bromine or iodine, to compounds of the general formula (XI)
  • A, X, T, R 9, R 1, R 7, R 11, and R 12 have the abovementioned meaning, in the presence of a suitable reducing agent with compounds of the general formula (XTU)
  • R 17 is straight-chain (C 4 -C 9 ) -alkyl or a group of the formula - (CH 2 ) m -E, in which
  • n is the number 0 or 1
  • A, X, T, R 9 , R 10 , R ⁇ , R 12 and R 17 are as defined above,
  • R 7 , R 15 and Y have the abovementioned meaning
  • the entire process can also be carried out as a solid-phase synthesis.
  • the compounds of the general formula (VH) or (XU) are attached as a carboxylic ester to a suitable carrier resin, the further reactions are carried out on solid phase and the target compound is finally cleaved from the resin.
  • Solid phase synthesis as well as attachment and cleavage from the resin are common standard techniques.
  • Linkers for Solid Phase Organic Synthesis van W. James, Tetrahedron 55, 4855-4946 (1999).
  • reaction (Nile) + (VJE) ⁇ (LX) or (XU) + (XJ) ⁇ (XIN) is carried out in the usual for a reductive amination, under the reaction conditions inert solvents, optionally in the presence of an acid.
  • solvents include, for example, water, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane or alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol; It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to methanol and ethanol in each case with the addition of acetic acid.
  • Suitable reducing agents for the reaction are complex aluminum or borohydrides, such as diisobutylaluminum hydride, ⁇ atriumborhydrid, ⁇ atriumtriacetoxyborhydrid, ⁇ atriumcyanoborhydrid or tetiabutylammonium borohydride, or also the catalytic hydrogenation in the presence of transition metal catalysts such as palladium, platinum, rhodium or Raney- ⁇ ickel.
  • Preferred reducing agents are sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and tetrabutylammonium borohydride.
  • reaction (VE) + (VTJJ) ⁇ (LX) or (XU) + (Xffl) - »(XTV) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 40 ° C.
  • Suitable bases for the reaction (LX) + (X) ⁇ (XI) or (XTV) + (XV) ⁇ (XVI) are the customary inorganic or organic bases. Preferred is triethylamine.
  • the reaction (LX) + (X) ⁇ (XI) or (XIV) + (XV) ⁇ (XVI) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C.
  • Hydrolysis these are preferably tetrahydrofuran, dioxane and alcohols such as methanol and ethanol each in admixture with water.
  • tetrahydrofuran dioxane
  • alcohols such as methanol and ethanol each in admixture with water.
  • silyl ester Spal ung preferably dioxane or tetrahydrofuran is used.
  • reaction (XI) - (U) or (XVI) -> (U) is generally carried out in one
  • Temperature range from 0 ° C to + 100 ° C.
  • the compounds of the general formula (TV) correspond to the compounds of the general formula (LX) or (XIV) and can be prepared as described above.
  • the Neritatien invention of formula (I) show a surprising and valuable pharmacological W ⁇ kungsspektrum and can therefore be used as versatile drugs.
  • they are suitable for the treatment of coronary heart disease, for myocardial infarction prophylaxis and for the treatment of restenosis after coronary angioplasty or stenting.
  • the Neritatien of formula (I) according to the invention are preferably suitable for the treatment of arteriosclerosis and hypercholesterolemia, to increase pathologically low HDL levels and to lower elevated triglyceride and LDL levels.
  • they can be used to treat obesity, diabetes, metabolic syndrome (glucose intolerance, hyperinsulinemia, dyslipidemia and hypertension due to insulin resistance), liver fibrosis and cancer.
  • the new active compounds may be used alone or as required in combination with other active substances, preferably from the group consisting of CETP inhibitors, antidiabetic agents, antioxidants, cytostatic agents, calcium antagonists, antihypertensives, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, inhibitors of HMG-CoA reductase,
  • the activity of the compounds of the invention can be e.g. in vitro by the transactivation assay described in the Examples section.
  • the efficacy of the compounds of the invention in vivo can be e.g. Check by the tests described in the example section.
  • all customary forms of administration come into consideration, ie, oral, parenteral, inhalative, nasal, sublingual, rectal, external, such as transdermal, or local, such as implants or stents.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular or subcutaneous administration, for example as a subcutaneous depot, should be mentioned in particular.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations. Suitable preparations for oral administration include tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be kept in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active compound may be present in a concentration of from 0.1 to 100% by weight, in particular from 0.5 to 90% by weight, preferably from 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, ie the active ingredient should be present in amounts sufficient to achieve the stated dosage margin.
  • the active compounds can be converted in a conventional manner into the usual preparations. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, adjuvants, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • adjuvants may be mentioned, for example: water, non-toxic organic solvents such. Paraffins, vegetable oils (e.g., sesame oil), alcohols (e.g., ethanol, glycerin), glycols (e.g., polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic minerals (e.g., talc or silicates), sugars (e.g.
  • Lactose Lactose
  • emulsifying agents e.g., polyvinyl pyrrolidone
  • dispersing agents e.g., polyvinyl pyrrolidone
  • lubricants e.g., magnesium sulfate
  • tablets may also contain additives such as sodium citrate together with adjuvants such as starch, gelatin and the like.
  • adjuvants such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration may further be treated with flavor enhancers or colorants.
  • dosages of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.005 to 3 mg / kg of body weight per 24 hours are preferably applied.
  • the following exemplary embodiments illustrate the invention The invention is not limited to the examples.
  • reaction mixture is concentrated and purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate, gradient 95: 5-> 70:30). 0.909 g (56% of theory) of the desired product are obtained.
  • Potassium carbonate are introduced into 45 ml of dimethylformamide and stirred at 50 ° C for 30 min. Then 10.0 g (51.4 mmol) of tert-butyl 2-bromoacetate are added at 50.degree. After 1 h at 50 ° C is stirred overnight at room temperature. The solvent is removed in vacuo. It is taken up in ethyl acetate and washed twice with water, twice with saturated aqueous sodium bicarbonate.
  • reaction is stopped by adding 1 ml of 1 N hydrochloric acid, the reaction mixture is concentrated and taken up in ethyl acetate. It is shaken out with saturated sodium bicarbonate solution and with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Chromatographic purification on silica gel (eluent: dichloromethane) gives 0.55 g (65% of theory) of the desired product as an oil.
  • Pol polymeric carrier resin; Reaction conditions: a) diisopropylcarbodiimide, DMAP, triethylamine, dichloromethane, room temperature, 20 h; b) cesium carbonate, dioxane / isopropanol 1: 1, 60 ° C, 24 h; c) trimethyl orthoformate / dimethylformamide 1: 1, room temperature, 20 h; Tetrabutylammonium borohydride, acetic acid, dimethylformamide, room temperature, 20 h; d) triethylamine, dioxane, 60 ° C, 20 h; Tetiabutylammonium fluoride, dioxane,
  • Resin (from Rapp Polymere, Order No. H 1011) are suspended in 200 ml of dichloromethane. After the addition of 12.9 g (84.6 mmol) of 2-bromopropanoic acid, 17.8 g (141 mmol) of diisopropylcarbodiimide and 5.17 g (42.3 mmol) of DMAP, the mixture is shaken at room temperature for 20 h. The mixture is then filtered, the resin with dimethylformamide and alternately with methanol and
  • the resin is suspended in 50 ml of dioxane and admixed with 3.8 ml (3.8 mmol) of a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF. The mixture is shaken for 1-2 h at room temperature and then filtered. Subsequently, the resin is washed with dimethylformamide, methanol and dichloromethane. The resin 6d thus obtained is further reacted directly.
  • Pol polymeric carrier resin
  • Reaction conditions a) trimethyl orthoformate / dimethylformamide 1: 1, room temperature, 12-20 h; Tetiabutylammonium borohydride, acetic acid, dimethylformamide, room temperature, 20 h; b) triethylamine, dioxane, 60 ° C, 12-20 h; Tetrabutylammonium fluoride, dioxane, room temperature, 1-2 h; c) HATU, pyridine / dimethylamine formamide 2: 1, room temperature, 20 h; d) trifluoroacetic acid, dichloromethane, room temperature, 30 min.
  • Pol polymeric carrier resin
  • Reaction conditions a) potassium carbonate, dimethylformamide, 50-100 ° C, 20 h; b) trifluoroacetic acid, dichloromethane, room temperature, 2 h; c) N, N-Diisopropylcarbodiimide, DMAP, dichloromethane, room temperature, 20 h.
  • the resin is suspended in pyridine / dimethylformamide (2: 1) and the aniline derivative (5-10 eq.) And HATU (3 eq.) Are added. The mixture is shaken for 20 h at room temperature and then filtered. For complete implementation, this process must be partially repeated. It is then washed with 30% acetic acid, water, dimethylformamide, methanol, dichloromethane,
  • the reactors are cut open at the bottom and treated in Flex-Chem blocks four times with 500 ⁇ l each dichloromethane / trifluoroacetic acid (1: 1). After concentration in vacuo to obtain the respective product.
  • reaction scheme 2 The separated reaction vessels with the resins JE obtained according to method 1 (reaction scheme 2) are initially charged in dimethylformamide and admixed with sodium bicarbonate (3 eq.) And the bromoacetic acid anilide from example 1 / step 1c), via or VIb (3 eq.). The mixture is stirred for 3 h at 90 ° C. Subsequently, with
  • B: LiChrospher 100 RP 18, 5 ⁇ m, 40 ° C; 2.5 ml min; Laufinittel A acetonitrile +
  • PAR-delta Peroxisome proliferator-activated receptor delta
  • PPAR ⁇ receptor is fused to the DNA binding domain of the yeast transcription factor GAL4.
  • the resulting GAI ⁇ -PPAR ⁇ chimera is co-transfected into CHO cells with a reporter construct and stably expressed.
  • the GAI PPAR ⁇ expression construct contains the ligand binding domain of PPAR ⁇ (amino acids 414-1326), which is PCR amplified and cloned into the vector pcDNA3.1. This vector already contains the GAL4 DNA binding domain (amino acids 1-147) of the vector pFC2-dbd (Stratagene).
  • the reporter construct containing five copies of the GAL4 binding site upstream of a tymine kinase promoter, expresses the firefly luciferase (Photinus pyralis) upon activation and binding of GAL4-PPAR ⁇ .
  • Transactivation assay luciferase reporter: CHO (Chinese hamster ovary) cells are grown in CHO-A-SFM medium (GIBCO) supplemented with 2.5% fetal calf serum and 1% penicillin streptomycin (GIBCO) at a cell density of 2 x 10 3 cells per well seeded in a 384 well plate (Greiner). After culturing for 48 h at 37 ° C, the cells are stimulated. For this purpose, the substances to be tested are taken up in the above-mentioned medium and added to the cells. After a stimulation time of 24
  • luciferase activity is measured with the help of a video camera.
  • the measured relative light units result in a sigmoidal stimulation curve as a function of the substance concentration.
  • the ECso values are calculated using the compute program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • HDL-C HDL-cholesterol
  • the substances to be tested for their HDL-C increasing activity in vivo are orally administered to male transgenic hApoAl mice.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are dissolved in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline (0.9%) in the ratio 1 + 1 + 8 or in a solution of Solutol HS 15 + saline (0.9%) in the ratio 2 + 8.
  • the application of the dissolved substances takes place in a volume of 10 ml / kg body weight with a gavage.
  • the controls are animals treated in the same way but only the solvent
  • each mouse is used to determine ApoAl
  • the non-HDL-C fraction is precipitated with 20% PEG 8000 in 0.2 M glycine buffer pH 10. From the supernatant, the cholesterol in a
  • the human mouse ApoAl is determined by a sandwich ELISA method using a polyclonal anti-human Apo AI and a monoclonal anti-human ApoAl antibody (Biodesign International, USA). The quantification is carried out by UV photometry (BIO-TEK Instruments, USA) with peroxidase-coupled anti-mouse IgG antibodies (KPL, USA) and peroxidase substrate (KPL, USA).
  • the effect of the test substances on the HDL-C concentration is determined by subtracting the measured value of the 1st blood sample (pre-value) from the measured value of the 2nd blood sample (after treatment).
  • the differences of all HDL-C values of a group are averaged and compared with the mean of the differences of the control group.
  • mice with insulin resistance and elevated blood glucose levels are used.
  • C57B1 / 6J Lep ⁇ ob> mice are treated according to the same protocol as the transgenic ApoAl mice.
  • the serum lipids are determined as described above.
  • serum glucose is determined as a parameter for blood glucose in these animals.
  • the serum glucose is enzymatically added to an EPOS
  • a blood glucose-lowering effect of the test substances is determined by subtracting the measured value of the first blood sample of an animal (pre-value) from the measured value of the 2.
  • Substances which reduce the serum glucose concentration of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 10% compared to those of the control group are considered to be pharmacologically active.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behand-lung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien und koronaren Herzkrankheiten.

Description

Essigsäurederivate
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien und koronaren Herzkrankheiten.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben koronare Herzkrankheiten (KHK) ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Staunen durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase sehr erfolgreich die Plasmakonzentration von LDL-Cholesterin senkt und dieses zu einer signifikanten Senkung der Mortalität von Risikopatienten fuhrt, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL/LDL-Cholesterin-Nerhältnis und oder einer Hypertriglyceridärnie.
Fibrate stellen heute die einzige Therapieform für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)-alpha (Nature 1990, 347, 645-50). Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor, die zu hohen Tagesdosen und deutlichen Nebenwirkungen führt.
Für den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)-delta (Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41) weisen erste pharmakologische Befunde in Tiermodellen darauf hin, dass potente PPAR-delta-Agonisten ebenfalls zu einer Verbesserung des HDL/ DL-Cholesterin-Veτhältnisses und der Hypertriglyceridärnie fuhren können.
In der WO 00/23407 werden PPAR-Modulatoren zur Behandlung von Obesitas, Atherosklerose und/oder Diabetes beschrieben. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR-delta-Modulatoren eingesetzt werden können.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
worin
A für eine Bindung oder für eine -CH2- oder -CH2CH2-Gruppe steht,
X für O, S oder CH2 steht,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C C6)-Alkoxy, A ino, Mono- oder Di-(Cι-C6)-A]]cylamino, Halogen, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano stehen,
R4 für Wasserstoff oder (C C )-Alkyl steht,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R7 für Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl steht,
R8 für geradkettiges (C5-Cιo)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-E steht, worin für (C3-Ci2)-Cycloalkyl, das bis zu vierfach, gleich oder verschieden, durch (Cι-C6)-Alkyl, TrifTuormethyl, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Carboxyl oder (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus O und/oder S, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch (C*- C6)-Alkyl substituiert sein kann, steht,
und
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C.-C6)-Alkyl, (C--C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen stehen,
Rπ und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C.-C4)-Alkyl stehen,
und
R13 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate,
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet in der Definition von R13 eine hydrolysierbare Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu einer Umwandlung der
-C(O)OR13-Gruppierung in die entsprechende Carbonsäure (R13 = Wasserstoff) führt. Solche Gruppen sind beispielhaft und vorzugsweise: Benzyl, (C.-C6)-Alkyl oder (C3- C8)-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (Cι-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (CrC6)-Alkoxycarbonylamino oder (Cι-C6)-Alkanoyloxy substi- tuiert sind, oder insbesondere (C.-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, A-mino, (Cι-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonylamino oder (C.-C4)- Alkanoyloxy substituiert ist.
(C1-C6)-Alkyl, (C C4)-AIkyl und (C C3)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung fur einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
(C5-C1o)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen Alkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: n-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl.
(C3-C.2)-Cycloalkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine mono-, bi- oder tricyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bzw. für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(Cι-C6)-Alkoxy, (C.-C4)-Alkoxy und (C.-C3)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxy- carbonyl.
(C.-C6)-Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycaibonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Memoxycarbonylamino, Emoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
(Ct-C6)-Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy, n-Hexanoyloxy.
Mono-(C1-C6)-Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien ge- nannt: Memylamino, Ethylamino, n-Propylamino, bopropylamino, t-Butylamino, n-
Pentylamino und n-Hexylamino.
Di-(Cι-C6)-Al lamino und Di-(Cι-C4)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dime ylamino, NN-Diemylamino, N-Emyl-N-memylamino, N-Methyl-N-n- propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-memylainino, N-Ethyl-N-n- penlylamino und N-n-Hexyl-N-memylamino.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten, mono- oder bicyclischen
Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 6-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit einem Sauerstoffatom als Heteroatom. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydro- pyran-3-yl und Tetrahydropyran-4-yl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo- meren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der
Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Pharmazeutisch verträgliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Cafbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propiσnsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Trie ylamin, Emylciiisopropylamin, Monoemanolamin, Di- bzw. Tri- e anolamin, Dicyclohexylamin, Dime ylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- moφholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Emylen&amin oder 2-Phenylemylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
A für eine -CH2- oder -CH2CH2-Gruppe steht,
X für O oder S steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl, Di-(Cι-C4)-Alkylamino, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Tri- fluoπnethoxy, Nitro oder Cyano stehen,
R >3J für Wasserstoff steht,
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu vierfach, gleich oder verschieden, durch (Cι-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Cι-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C C4)-
Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder für 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus O und/oder S, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann, steht,
R9 für Wasserstoff, (C.-C3)-Alkyl, (Cι-C3)-Alkoxy, Trifluormethyl, Fluor oder
Chlor steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffoder Methyl stehen,
und
R13 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
woπn
A für eine -CH2-Gruppe steht,
X für O oder S steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Chlor, Fluor, Nitro oder Cyano steht,
R2 für Methyl, Trifluormethyl, Chlor, Fluor, Nitro oder Cyano steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 und R6 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
Carbonylgruppe bilden,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die jeweils durch Methoxy, Ethoxy oder bis zu vierfach durch Methyl substituiert sein können, oder für 3-Tetra- hydrofuranyl, 3-Tetrahydropyranyl oder 4-Tetrahydropyranyl, die ein- bis zweifach durch Methyl substituiert sein können, steht,
R9 für Methyl steht, R10 für Wasserstoff steht,
R11 und R12 beide für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
und
R13 für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann, oder insbesondere für Wasserstoff steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (T) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in denen R4 für Wasserstoff oder Methyl und R7 für Wasserstoff steht.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in denen R5 und R6 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (IA)
Figure imgf000012_0001
in der
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Methyl,
Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Nitro oder Cyano stehen,
und
A, X, R8, R9, R10, R11 und R12 jeweils die oben aufgeführte Bedeutung haben.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000012_0002
in welcher
A, X, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben
und T für Benzyl, (Cι-C6)-Alkyl oder für einen für die Festphasen-Synthese geeigneten polymeren Träger steht,
zunächst unter Aktivierung der Carbonsäure-Gruppe in (H) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (Tfi)
Figure imgf000013_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000013_0002
in welcher
A, X, T, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (TV)
Figure imgf000014_0001
in welcher
A, X, T, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000014_0002
in welcher
R , 1 , τ R.2 , τ Rα3 , D R4 „ un„dJ D R7 die oben angegebene Bedeutung haben
und
Q für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen,
Mesylat oder Tosylat, vorzugsweise für Brom oder Iod steht,
gleichfalls zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) umsetzt, dann die Verbindungen der allgemeinen Formel (la) gegebenenfalls nach bekannten Methoden zur Amid-Reduktion in Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000015_0001
in welcher
A, X, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Säuren oder Basen in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic)
Figure imgf000015_0002
in welcher
A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene
Bedeutung haben,
überführt, und diese gegebenenfalls nach bekannten Methoden zur Veresterung durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (NT)
Rl3-Z (VI),
worin
R13 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder
Tosylat, oder für eine Hydroxy-Gruppe steht,
weiter modifiziert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tettahy<_-rofuran, Glykoldunethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkoh- lenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlor- ethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Ethylacetat, Pyridin, D methylsulf- oxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimemylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methyl- pyrrolidon (NMP), Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugte Lösemittel für den Verfahrensschritt (JI) + (JE) - (la) sind Dichlor- methan, Dimethylformamid sowie Dimethylformamid in Kombination mit Pyridin. Für den Verfahrensschritt (TV) + (V) — (la) ist Dimethylformamid bevorzugt.
Der erfindungsgemäße Nerfahrensschritt (IT) + (rfl) - (la) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +40°C, durchgeführt. Der Verfahrensschritt (TV) + (V) — (la) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt von +50°C bis +100°C durchgeführt.
Als Hilfsstoffe für die Amidbildung im Verfahrensschritt (H) + (JE) -» (la) werden bevorzugt übliche Kondensationsmittel eingesetzt, wie Carbodiimide, z.B. Ν,Ν- Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N-Diisopropyl-, N.N'-Dicyclohexylcarboάumid (DCC), N-(3-Dimethylanunoisopropyl)-N-ethylcarbom'imid-Hydrochlorid (EDC), oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoüumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazohum-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazo- lium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2- d ydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchlorformiat, oder Bis-(2-oxo-3 -oxazohdinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethyl- amino)phosphonium-hexafluoroρhosphat, oder O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-ρyridyl)- 1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)- NjNjNjN'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenzotriazol oder N- Hydroxysuccinimid, sowie als Basen Alkaücarbonate, z.B. Natrium- oder Kalium- carbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylarnine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin, oder Pyridin. Besonders bevorzugt ist die Kombination von EDC, N-Methylmorpholin und 1-Hydroxybenzotriazol, von EDC, Triethylamin und 1-Hydroxy- benzotriazol, von HATU und Diisopropylethylamin sowie von HATU und Pyridin. Als Base für die Reaktion (TV) + (N) -» (la) eignen sich die üblichen anorganischen Basen wie Alkalihydroxide, wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, KaHum-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder Diisopropylemylamin. Bevorzugt ist Natriumhydrogencarbonat.
Die Hydrolyse der Carbonsäureester im Nerfahrensschritt (la) bzw. (Tb) → (Ic) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Hydrolyse bevorzugt mit Säuren.
Als Lösemittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt
Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid, Dichlormethan oder Dime- thylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Wasser/Tetrahydrofuran und im Falle der Umsetzung mit Trifluor- essigsaure Dichlormethan sowie im Falle von Chlorwasserstoff Tetrahydrofuran,
Diethylether, Dioxan oder Wasser.
Als Basen eignen sich für die Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder
Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Säuren eignen sich im Allgemeinen Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Chlor- Wasserstoff, Bromwasserstoff und Essigsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Im Falle der über Festphasen-Synthese hergestellten, über die Carbonsäure-Gruppe an einen polymeren Träger gebundenen Verbindungen der allgemeinen Formel (la) bzw. (Ib) erfolgt die Abspaltung vom Harz zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) gleichfalls nach den zuvor beschriebenen üblichen Methoden zur Carbonsäureester-Hydrolyse. Bevorzugt wird hier Trifluoressigsäure eingesetzt.
Bei der Durchführung der Hydrolyse wird die Base oder die Säure im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 100 mol, bevorzugt von 1,5 bis 40 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt.
Die Hydrolyse wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, diirchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (TJ) sind neu und können hergestellt werden, indem man zunächst
[a] Verbindungen der allgemeinen Formel (VH)
Figure imgf000019_0001
worin
X, T, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben
und B für eine Bindung oder eine Methylengruppe steht,
in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels mit Nerbindungen der allgemeinen Formel (NITJ)
R14-ΝH2 (vrπ),
in welcher
R [a-1] die oben angegebene Bedeutung von R hat
oder
[a-2] für eine Gruppe der Formel steht,
Figure imgf000020_0001
worin
R7 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R15 für (Cι-C4)-Alkyl oder Trimethylsilyl steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (LX)
Figure imgf000020_0002
woπn
B, X, T, Ry, R , R , R und R14 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
diese dann in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
R16-Y (X),
in welcher
R16 im Falle der Verfahrensvariante [a-1] für eine Gruppe der Formel
steht,
Figure imgf000021_0001
worin R7 und R15 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
im Falle der Verfahrensvariante [a-2] die oben angegebene Bedeutung von R hat,
und
Y für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, vorzugsweise für Brom oder Iod steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000022_0001
in welcher
B, X, T, R7, R8, R9, R10, Ru, R12 und R15 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und abschließend in diesen Verbindungen selektiv die Carbonsäureester-Gruppierung -COOR15 zur Carbonsäure hydrolysiert,
oder
[b] Verbindungen der allgemeinen Formel (XU)
Figure imgf000022_0002
worin
A, X, T, R » 9 , τ R10 , R τ> l l „ un_dj R τ 12 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XTU)
Figure imgf000023_0001
in welcher
R17 für geradkettiges (C4-C9)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -(CH2)m-E steht, worin
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
m für die Zahl 0 oder 1 steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)
Figure imgf000023_0002
woπn
A, X, T, R9, R10, Rπ, R12 und R17 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
diese dann in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)
Figure imgf000024_0001
in welcher
R7, R15 und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Nerbindungen der allgemeinen Formel (XVT)
Figure imgf000024_0002
in welcher
A, X, T, R7, R9, R10, Ru, R12, R15 und R17 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und abschließend in diesen Verbindungen selektiv die Carbonsäureester-Gruppierung -COOR15 zur Carbonsäure hydroiysiert.
Das gesamte Verfahren kann auch als Festphasen-Synthese durchgeführt werden. In diesem Fall werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VH) bzw. (XU) als Carbonsäureester an ein geeignetes Trägerharz geknüpft, die weiteren Reaktionen an fester Phase durchgeführt und die Zielverbindung abschließend vom Harz abgespalten. Festphasen-Synthese sowie die Anknüpfung und die Abspaltung vom Harz sind geläufige Standardtechniken. Als ein Beispiel aus der umfangreichen Literatur wird auf die Publikation "Linkers for Solid Phase Organic Synthesis", lan W. James, Tetrahedron 55, 4855-4946 (1999) verwiesen.
Die Umsetzung (Nil) + (VJE) → (LX) bzw. (XU) + (XJ ) → (XIN) erfolgt in den für eine reduktive Aminierung üblichen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure. Zu diesen Lösemitteln gehören beispielsweise Wasser, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Di- chlorethan oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol; ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Methanol und Ethanol jeweils unter Zusatz von Essigsäure.
Als Reduktionsmittel für die Umsetzung (NTJ) + (VJJI) → (LX) bzw. (XU) + (XEL) → (XTV) eignen sich komplexe Aluminium- oder Borhydride, wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid, Νatriumborhydrid, Νatriumtriacetoxyborhydrid, Νatriumcyanoborhydrid oder Tetiabutylammoniumborhydrid, oder auch die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie beispielsweise Palladium, Platin, Rhodium oder Raney-Νickel. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Νatriumcyanoborhydrid, Νatriumtriacetoxyborhydrid und Tetrabutyl- ammoniumborhydrid.
Die Umsetzung (VE) + (VTJJ) → (LX) bzw. (XU) + (Xffl) -» (XTV) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +40°C.
Der Umsetzung (Dt) + (X) → (XI) bzw. (XIV) + (XV) → (XNI) erfolgt in den üblichen unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösemitteln. Bevorzugt sind Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dioxan.
Als Base für die Reaktion (LX) + (X) → (XI) bzw. (XTV) + (XV) → (XVI) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Bevorzugt ist Triethylamin. Die Umsetzung (LX) + (X) → (XI) bzw. (XIV) + (XV) → (XVI) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C.
Die Reaktion (XI) - (U) bzw. (XV ) -» (II) erfolgt in den für eine Esterspaltung üblichen, unter den Realrtionsbedingungen inerten Lösemitteln. Im Fall der Ester-
Hydrolyse sind dies bevorzugt Tetrahydrofliran, Dioxan und Alkohole wie Methanol und Ethanol jeweils im Gemisch mit Wasser. Im Fall der Silylester-Spal ung wird bevorzugt Dioxan oder Tetrahydrofuran eingesetzt.
Als Base für die Reaktion (XI) -» (II) bzw. (XVT) - (U) eignen sich im Fall der
Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Bevorzugt sind Lithium-, Natrium- und Kaüumhydroxid. Jm Fall der Silylester-Spaltung wird bevorzugt Tetrabutyl- ammoniumfluorid verwendet.
Die Umsetzung (XI) — (U) bzw. (XVI) — > (U) erfolgt im Allgemeinen in einem
Temperaturbereich von 0°C bis +100°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (TV) entsprechen den Nerbindungen der allgemeinen Formel (LX) bzw. (XIV) und können wie zuvor beschrieben hergestellt werden.
Die Nerbindungen der allgemeinen Formeln (JE), (V), (VT), (VU), (VJE), (X), (Xff), (Xllf) und (XV) sind kommerziell erhältlich, bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. z.B. P.J. Brown et al., J. Med. Chem. 42, 3785-88 (1999)].
Die erfindungsgemäßen Nerbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wήkungsspektrum und lassen sich daher als vielseitige Medikamente einsetzen. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit, zur Myokardinfarkt-Prophylaxe sowie zur Behandlung von Restenose nach Koronarangioplastie oder Stenting. Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Nerbindungen der Formel (I) zur Behandlung der Arteriosklerose und Hypercholesterolämie, zur Erhöhung krankhaft niedriger HDL-Spiegel sowie zur Senkung erhöhter Triglycerid- und LDL-Spiegel. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Obesitas, Diabetes, zur Behandlung des metabohschen Syndroms (Glucose-Intoleranz, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und Bluthochdruck infolge von Insulinresistenz), der Leberfibrose und Krebs angewendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone undoder Thyroidmimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase,
Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durchblutungsfordernde Mittel, Thrombozytenaggregations- he mer, Antikoagulantien, Angiotensin-U-Rezeptorantagonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Aldolase-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anoretika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-α- und/oder PPAR-γ-Agonisten verabreicht werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle übli- chen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, rektal, äußerlich wie z.B. transdermal, oder lokal wie z.B. bei Implantaten oder Stents. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Applikation, beispielsweise als subkutanes Depot, zu nennen. Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation. Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorhegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5 - 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür- liehe oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B.
Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrohdon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserem oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, bevorzugt von 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert. Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele erläutern die Erfindung Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Abkürzungen:
DC Dünnschichtchromatographie DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMAP 4-NN-Dime ylaιmrιopyridin
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
HATU O-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N -tetramethyluronium-
Hexafluorphosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie NMR Kernresonanzspektroskopie
Rt Retentionszeit (bei HPLC) THF Tetrahydrofuran
Ausführangsbeispiele:
Beispiel 1
2-[4-[[[2-[2,4-Diclüθφhenyl)ammo]-2-oxoethyl]-cyclohexylaιrino]methyl]-2- methylphenoxy]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000031_0001
Stufe la): tert. -Butyl-2-(4-formyl-2-mefhylphenoxy)-2-methylpropanoat
Figure imgf000031_0002
10.0 g (73.5 mmol) 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd und 14.2 g (103 mmol) Kaliumcarbonat werden in 90 ml Dimethylformamid vorgelegt und 30 min bei 90°C gerührt. Dann werden 22.9 g (103 mmol) tert.-Butyl-2-brom-2-methylpropanoat bei 50°C zugegeben. Nach 1.5 h bei 50°C erwärmt man auf 100°C und rührt über Nacht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man nimmt in Ethylacetat auf und wäscht zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird in Methanol gelöst und chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan / Ethylacetat 10:1). Man erhält 5.05 g (25% d.Th.) Produkt. LC-MS (Methode A): Rt = 4.8 min
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.40 (s, 9H), 1.65 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 6.23 (d,
1H), 7.58 (dd, 1H), 7.67 (m, 1H), 9.83 (s, 1H).
Stufe lb): tert.-Butyl-2-{4-[(cyclohexylammo)methyl]-2-methylphenoxy}-2-methylpropanoat
Figure imgf000032_0001
0.36 g (3.6 mmol) Cyclohexylamin und 1.0 g (3.6 mmol) tert.-Butyl-2-(4-formyl-2- methylphenoxy)-2-methylpropanoat aus Stufe la) werden in 12 ml Dichlormethan vorgelegt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1.2 g (5.4 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid rührt man über Nacht bei Raumtemperatur und versetzt anschließend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Dichlormethan. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 1.29 g (99% d.Th.) des Rohproduktes, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. MS (DCI): m/z = 362 [M+H]+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.00-1.30 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.53 (s, 6H), 1.5-
2.0 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H). Stufe lc):
2-Brom-N-(2,4-dichlθφhenyl)acetamid
Figure imgf000033_0001
24.1 g (149 mmol) 2,4-Dichloranilin und 20.7 ml (149 mmol) Triemylamin werden in 300 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 30-50°C mit einer Lösung von 30.0 g (149 mmol) Bromacetylbromid in 50 ml Dichlormethan versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 19.88 g (47% d.Th.) Produkt.
LC-MS (Methode A): Rt = 4.1 min MS (ESI pos): m/z = 282 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 4.06 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.30 (d,
1H), 8.72 (br. s, 1H).
Stufe ld): tefϊ.-Butyl-2-[4-[[[2-[2,4-dichloιphenyl)am methylJ-2-methylphenoxy] -2-methyI-propanoat
Figure imgf000033_0002
0.626 g (2.21 mmol) 2-Brom-N-(2,4-dichloφhenyl)acetamid aus Stufe lc) werden zu einer Lösung von 0.800 g (2.21 mmol) tert.-Bu1yl-2-{4-[(cyclohexylamino)methyl]- 2-methylphenoxy}-2-methylpropanoat aus Stufe lb) und 0.205 g (2.43 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 12 ml Dimethylformamid gegeben und für 4 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufinittel: Cyclohexan / Ethylacetat, Gradient 95:5->70:30). Man erhält 0.909 g (56% d.Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode B): R. = 3.69 min
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.05-1.70 (m, 6H), überlagert von 1.33 (s, 9H) und 1.47 (s, 6H), 1.77-2.0 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.12 (br. s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.33 (d, 1 H), 8.40 (d, 1H), 9.93 (s, 1H).
Stufe le):
2-[4-[[[2-[2,4-Dichloiφhenyl)amino]-2-oxoethyl]-cyclohexyIamino]methyl]-2- methylphenoxy]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000034_0001
0.709 g (1.33 mmol) tert.-Butyl-2-[4-[[[2-[2,4-dicmoφhenyl)amino]-2-oxoethyl]- cyclohexylamino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methyl-propanoat aus Stufe ld) werden in 4 ml Dichlormethan gelöst und mit 4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach
2 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit Toluol verdünnt, eingeengt und chromato- graphisch an Kieselgel gereinigt (laufinittel: Dichlormethan / Methanol, Gradient 98:2->95:5). Man erhält 0.7 g (100% d.Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode A): R. = 4.4 min MS (ESI pos): m/z = 507 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.10-1.75 (m, 6H), überlagert von 1.60 (s, 6H), 1.87-2.18 (m, 4H), überlagert von 2.13 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.11 (br. s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 9.82 (s, 1H).
Beispiel 2 2-[4-[[[2-[2,4-DicUoφhenyl)ammo]-2-oxoethyl]-cyclohexylamino]methyl]-2- methylphenoxy]essigsäure
Figure imgf000035_0001
Stufe 2a): tert.-Butyl-(4-formyl-2-methylphenoxy)acetat
Figure imgf000035_0002
5.0 g (37 mmol) 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd und 7.1 g (51 mmol)
Kaliumcarbonat werden in 45 ml Dimethylformamid vorgelegt und 30 min bei 50°C gerührt. Dann werden 10.0 g (51.4 mmol) tert.-Butyl-2-bromacetat bei 50°C zugegeben. Nach 1 h bei 50°C wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man nimmt in Ethylacetat auf und wäscht zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-
Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (10.23 g) wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. LC-MS (Methode A): Rt = 4.3 min MS (ESIpos): m/z = 195 [M+H-tBu]+
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.48 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 6.77 (d,
1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 9.87 (s, 1H).
Stufe 2b): tert.-Bu1 l-{4-[(cyclohexylamino)methyl]-2-methylphenoxy}acetat
Figure imgf000036_0001
0.40 g (4.0 mmol) Cyclohexylamin und 1.0 g (4.0 mmol) tert.-Butyl-(4-foπnyl-2- methylphenoxy)acetat aus Stufe 2a) werden in 14 ml Dichlormethan vorgelegt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1.34 g (5.99 mmol) Natrium- triacetoxyborhydrid rührt man über Nacht bei Raumtemperatur und versetzt anschließend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man extrahiert mit Ethylacetat. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit
1 M Natronlauge verdünnt und erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 1.25 g (94% d.Th.) des Rohproduktes, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. HPLC (Methode B): R. = 2.59 min
MS (DCI): m/z = 334 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.00-2.10 (m, 10H), überlagert von 1.48 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.10 (s, 1H). Stufe 2c): tert.-Butyl-2-[4-[[[2-[2,4-dicUθφhenyl)amino]-2-oxoethyl]-cyclohexylamino]- mefhyl]-2-methylphenoxy]acetat
Figure imgf000037_0001
0.679 g (2.40 mmol) 2-Brom-N-(2,4-mchlθφhenyl)acetamid aus Beispiel 1 / Stufe lc) werden zu einer Lösung von 0.800 g (2.40 mmol) tert.-Butyl-{4- [(cyclohexylamino)methyl]-2-methylphenoxy}acetat aus Stufe 2b) und 0.222 g (2.64 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 12 ml Dimethylformamid gegeben und für 4 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan / Ethylacetat, Gradient 95:5->70:30). Man erhält 0.790 g (46% d.Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode B): R. = 3.27 min 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.05-1.70 (m, 6H), überlagert von 1.41 (s, 9H),
1.77-2.01 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.14 (br. s, 1H), überlagert von 7.18 (dd, 1H), 7.36 (d, 1 H), 8.39 (d, 1H), 9.92 (s, 1H).
Stufe 2d):
2-[4-[[[2-[2,4-DicUoφhenyl)ammo]-2-oxoethyl]-cyclohexylamino]methyl]-2- methylphenoxy] essigsaure
Figure imgf000037_0002
0.709 g (1.48 mmol) tert.-Butyl-2-[4-[[[2-[2,4-DicMoφhenyl)amino]-2-oxoethyl]- cyclohexylamino]methyl]-2-mefhylphenoxy]acetat aus Stufe 2c) werden in 4 ml Dichlormethan gelöst und mit 4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit Toluol verdünnt, eingeengt und chromatographisch an
Kieselgel gereinigt (Il^ufmittel: Dichlormethan / Methanol, Gradient 98:2->95:5). Man erhält 0.7 g (100% d.Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode A): Rt = 3.9 min MS (ESI pos): m/z = 479 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.10-1.74 (m, 6H), 1.86-2.18 (m, AU), überlagert von 2.14 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 9.58 (s, 1H).
Beispiel 3 2-[4-[[[2-[2,4-Dic θφhenyl)ammo]-2-oxoethyl]-(2,5-dimethylcyclopentyl)amino]- methyl]-2-methylphenoxy]-2-methyl-propansäure
Figure imgf000038_0001
Stufe 3a): tert. -Butyl-2-(4- { [(2,5-dimethylcyclopentyl)amino]methyl} -2-methylphenoxy)-2- methyl-propanoat
Figure imgf000038_0002
0.044 g (0.39 mmol) 2,5-Dimethylcyclopentylamin und 0.11 g (0.39 mmol) tert.- Butyl-2-(4-formyl-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoat aus Beispiel 1 / Stufe la) werden in 1.5 ml Dichlormethan vorgelegt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0.13 g (0.58 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid rührt man für 20 h bei Raumtemperatur. Es wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-
Lösung versetzt und mit Dichlormethan verdünnt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0.13 g (88% d.Th.) des Rohproduktes, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. LC-MS (Methode A): Rt = 3.2 min
MS (ESI pos): m/z = 376 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.90 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.0-2.0 (m, 6H), überlagert von 1.43 (s, 9H) und 1.53 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.47 (t, 1H), 3.64 (q, 2H), 6.68 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 7.10 (br. s, 1H).
Stufe 3b): tert.-Butyl-2-[4-[[[2-[2,4-ώcωoφhenyl)arnmo]-2-oxoethyl]-(2,5-dimethyl- cyclopen1yl)anιino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoat
Figure imgf000039_0001
0.096 g (0.34 mmol) 2-Brom-N-(2,4-dichlθφhenyl)acetamid aus Beispiel 1 / Stufe lc) werden zu einer Lösung von 0.13 g (0.34 mmol) tert.-Bu1yl-2-(4-{[(2,5-dimethyl- cycloρentyl)amino]methyl}-2-methylphenoxy)-2-methyl-propanoat aus Stufe 3a) und 0.032 g (0.37 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 3 ml Dimethylformamid gegeben und für 4 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufinittel: Cyclohexan / Ethylacetat, Gradient 99:l->70:30). Nach Einengen erhält man 0.053 g (23% d.Th.) des Produktes.
DC (Cyclohexan / Ethylacetat 5:1): R_ = 0.41 LC-MS (Methode D): Rt = 3.40 min MS (ESI pos): m/z = 577 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.12 (t, 6H), 1.2-2.4 (m, 6H), überlagert von 1.38 (s, 9H), 1.49 (s, 3H) und 2.14 (s, 3H), 2.83 (t, IH), 3.4-3.9 (m, 4H), 6.52 (d, IH), 7.05 (dd, IH), 7.19 (m, 2H), 7.37 (d, IH), 8.32 (d, IH), 9.72 (s, IH).
Stufe 3c): tert.-Butyl-2-[4-[[[2-[2,4-dicωoφhenyl)ammo]-2-oxoethyl]-(2,5-dimethyl- cyclopentyl)ammo]methyl] -2-methylphenoxy] -2-methylpropansäure
Figure imgf000040_0001
0.04 g (0.07 mmol) tert.-Butyl-2-[4-[[[2-[2,4-mcmoφhenyl)aπιino]-2-oxoethyl]-(2,5- dimethylcyclopentyl)ammo]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoat aus Stufe
3b) werden in 1.5 ml Dichlormethan gelöst und mit 1.5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit Toluol verdünnt, eingeengt und chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufinittel: Dichlormethan /
Methanol, Gradient 98:2->90:10). Man erhält 0.024 g (66% d.Th.) der
Titelverbindung.
LC-MS (Methode A): Rt = 5.52 min
MS (ESI pos): m/z = 521 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.0-2.4 (m, 6H), überlagert von 1.09 (d, 3H), 1.13
(d, 3H), 1.48 (s, 3H) und 2.12 (s, 3H), 2.75 (t, IH), 3.3-3.85 (m, 4 H), 6.70 (d, IH),
7.0-7.3 (m, 3H), 7.44 (d, IH), 8.38 (d, IH), 9.65 (s, IH). Beispiel 4
2- {4-[(Cyclohexyl {2-[(2,4-dichloφhenyl)amino]ethyl} amino)methyl]-2-methyl- phenoxy } -2-methyl-propansäure
Figure imgf000041_0001
Stufe 4a): tert.-Butyl-2-{4-[(cyclohexyl{2-[(2,4-m^Mθφhenyl)ammo]ethyl}anιino)methyl]-2- methylphenoxy} -2-methylpropanoat
Figure imgf000041_0002
0.16 g (0.28 mmol) tert.-Butyl-2-[4-[[[2-[2,4-dicmoφhenyl)anιino]-2-oxoethyl]- cyclohexylaιnino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methyl-ρropanoat aus Beispiel 1 / Stufe ld) werden unter Argon- Atmosphäre in 3 ml Toluol vorgelegt und mit 0.17 ml
Boran-Dimethylsulfid-Komplex (2.0 M in Tetrahydrofuran) versetzt. Nach 2 h bei 110°C lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, rührt 1 h mit 3 ml einer 2 N wässrigen Natriumcarbonat-Lösung und verdünnt anschließend mit Ethylacetat und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan / Ethyl-acetat, Gradient 98:2->70:30) gereinigt. Man erhält 0.085 g (54% d.Th.) der Titelverbindung. DC (Cyclohexan / Ethylacetat 5:1): Rf = 0.59 LC-MS (Methode A): Rt = 4.0 min MS (ESI pos): m/z = 549 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.0-1.68 (m, 6H), überlagert von 1.48 (s, 9H) und 1.55 (s, 6H), 1.7-1.92 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.48 (m, IH), 2.80 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 5.18 (br. s, IH), 6.47 (d, IH), 6.62 (d, IH), 6.9-7.1 (m ,3H), 7.21
(d, IH).
Stufe 4b):
2-{4-[(Cyclohexyl{2-[(2,4-dicWθφhenyl)ammo]e yl}ammo)methyl]-2-methyl- phenoxy}-2-methyl-propansäure
Figure imgf000042_0001
0.085 g (0.15 mmol) tert.-Butyl-2-{4-[(cyclohexyl{2-[(2,4-m^Moφhenyl)amino]- ethyl}annno)methyl]-2-methylphenoxy}-2-methylpropanoat aus Stufe 4a) werden in
1 ml Dichlormethan gelöst und mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit Toluol verdünnt, eingeengt und chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufinittel: Dichlormethan / Methanol, Gradient 98:2->95:5). Man erhält 0.06 g (79% d.Th.) der Titelverbindung. DC (Dichlormethan / Methanol 10:1): Rf = 0.37
LC-MS (Methode A): Rt = 3.3 min MS (ESI neg): m/z = 491 [M-H]+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.8-2.2 (m, 10H), überlagert von 1.60 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 3.22 (br. s, IH), 4.07 (s, 2H), 6.07 (s, H), 6.7-7.4 (m, 6H). Beispiel 5
2-[4-[[[[2-(2,4-DicWoφhenyl)ammo]-2-oxoethyl]-cyclohexylamino]methyl]phenyl]- thio]-2-methylpropansäure
Figure imgf000043_0001
Stufe 5a): tert.-Butyl-2-[(4-bromphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat
Figure imgf000043_0002
100 g (0.529 mol) 4-Bromthiophenol und 118 g (0.529 mol) tert.-Butyl-2- bromisobutyrat werden in 1 1 Ethanol gelöst und mit 29 g (0.517 mol) Kaliumhydroxid versetzt. Man rührt 2 h bei Rückfluss, kühlt ab und filtriert vom Kaliumbromid ab. Das Filtrat wird eingeengt und aus «-Hexan umkristallisiert. Man erhält 93.6 g (53% d.Th.) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.48 (s, 15H), 7.38 (m, 4H).
Stufe 5b): tert. -Butyl-2-[(4-formylphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat
Figure imgf000044_0001
1.0 g (3.02 mmol) tert.-Butyl-2-[(4-bromphenyl)sulfanyl]-2-mefhylpropanoat aus Stufe 5a) werden in 20 ml THF gelöst und bei -78°C mit 1.89 ml (3.02 mmol) n- Butyllithium-Lsg. in Hexan versetzt. Direkt danach wird mit 0.46 ml (0.43 g, 5.92 mmol) Dimethylformamid versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 1 ml 1 N Salzsäure abgebrochen, das Reaktionsgemisch eingeengt und in Ethylacetat aufgenommen. Man schüttelt mit gesättigter Natriuπihydrogencarbonat-Lösung sowie mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung aus und trocknet über Magnesiumsulfat. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) ergibt 0.55 g (65% d.Th.) des gewünschten Produktes als Öl.
LC-MS: Acetonitril / 30% wässr. HCl/Wasser (Gradient): Rt-= 4.86 min MS (ESI pos): m/z = 281 [M+H]+.
Stufe 5c):
[[2-(2,4-DicUθφhenyl)ammo]-2-oxoethyl]-cyclohexylamin
Figure imgf000044_0002
Eine Lösung von 1.0 g (3.534 mmol) 2-Brom-N-(2,4-dichlθφhenyl)acetamid aus Beispiel 1 (Stufe lc) in 5 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 1.752 g (17.67 mmol) Cyclohexylamin und 0.327 g (3.888 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 5 ml Dimethylformamid gegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung für 4 h bei 90°C gerührt, nach Abkühlung auf Eiswasser gegeben und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.960 g (90% d.Th.) des gewünschten Produktes als farbloses Öl.
HPLC [Kromasil C18, 0.75 rnl/min, wässr. HClO4 / Acetonitril (Gradient)]: Rt = 4.15 min.
MS (DCI): m/z = 301 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.00-1.39 (m, 6H), 1.57 (s, IH), 1.62 (m, IH), 1.75 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.45 (m, IH), 3.43 (s, 2H), 7.23 (dd, IH), 7.38 (d, IH), 8.49
(d, IH), 10.31 (breites s, IH).
Stufe 5d): tert.-Butyl-2-[4-[[[[2-(2,4-dicMθφhenyl)ammo]-2-oxoethyl]-cyclohexylamino]- methyl]phenyl]thio]-2-methylρropanoat
Figure imgf000045_0001
Eine Lösung von 137.5 mg (0.457 mol) [[2-(2,4-DicWoφhenyl)ammo]-2-oxoethyl]- cyclohexylamin aus Stufe 5c) und 160 mg (0.571 mmol) tert.-Butyl-2-[(4-formyl- phenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat aus Stufe 5b) in 5 ml THF werden bei Raumtemperatur mit 87.5 mg (0.913 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt und 24 h gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über
Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan / Ethylacetat 10:1) gereinigt. Man erhält 62 mg (24% d.Th.) des gewünschten Produktes als farbloses Öl. LC-MS (Methode D): Rt = 3.32 min. MS (ESI pos): m/z = 565 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.03-1.39 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.38 (s, 6H), 1.66
(d, IH), 1.82 (d, 2H), 1.97 (d, 2H), 2.58 (tt, IH), 3.28 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 7.20 (dd, IH), 7.32 (d, 2H), 7.35 (d, IH), 7.42 (d, 2H), 8.42 (d, IH), 9.86 ( s, IH).
Stufe 5e): 2- [4-[ [ [ [2-(2,4-Dichloφhenyl)amino] -2-oxoethyl] -cyclohexylamino]methyl]phenyl] - thio]-2-methylpropansäure
Figure imgf000046_0001
Eine Lösung von 55 mg (0.097 mmol) tert.-Butyl-2-[4-[[[[2-(2,4-dichloφhenyl)- ammo]-2-oxoethyl]-cyclohexylammo]methyl]phenyl]thio]-2-methylpropanoat aus Stufe 5d) in 5 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 277 mg (2.431 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 4 h gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-
Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan / Ethylacetat 1:1) gereinigt. Man erhält 40 mg (81% d.Th.) des gewünschten Produktes als farbloses Öl. HPLC [Kromasil C18, 0.75 ml/min, wässr. HClO Acetonitril (Gradient)]: Rt = 4.51 min.
MS (ESI pos): m/z = 509 [M+H]+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.03-1.39 (m, 5H), 1.42 (s, 6H), 1.66 (m, IH), 1.82 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.58 (m, IH), 3.27 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 7.18 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 8.37 (d, IH), 9.82 (s, IH).
Beispiel 6
2-[4-[[[2-[2,4-Dimethylρhenyl)anιmo]-2-oxoethyl]-cyclohexylanιino]methyl]-2- methylphenoxyjpropansäure
Figure imgf000047_0001
Diese Verbindung wurde über Festphasen-Synthese an einem polymeren Trägerharz (Wang-Harz) gemäß dem folgenden Reaktionsschema 1 hergestellt:
Reaktionsschema 1
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Harz 6b Harz 6c
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000048_0005
Pol = polymeres Trägerharz; Reaktionsbedingungen: a) Diisopropylcarbodiimid, DMAP, Triethylamin, Dichlormethan, Raumtemperatur, 20 h; b) Cäsiumcarbonat, Dioxan / Isopropanol 1:1, 60°C, 24 h; c) Trimethylorthoformiat / Dimethylformamid 1:1, Raumtemperatur, 20 h; Tetrabutylammoniumborhydrid, Essigsäure, Dimethylformamid, Raumtemperatur, 20 h; d) Triethylamin, Dioxan, 60°C, 20 h; Tetiabutylammoniumfluorid, Dioxan,
Raumtemperatur, 1-2 h; e) HATU, Pyridin / Dimethylformamid 2:1, Raumtemperatur, 20 h; f) Trifluoressigsäure, Dichlormethan, Raumtemperatur, 30 min.
Stufe 6a): 30.0 g (28.2 mmol reaktive Gruppen; theoretische Beladung 0.94 mmol/g) Wang-
Harz (Fa. Rapp Polymere, Best.-Nr. H 1011) werden in 200 ml Dichlormethan suspendiert. Nach der Zugabe von 12.9 g (84.6 mmol) 2-Brompropansäure, 17.8 g (141 mmol) Diisopropylcarbodiimid und 5.17 g (42.3 mmol) DMAP wird die Mischung 20 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird die Mischung filtriert, das Harz mit Dimethylformamid und abwechselnd mit Methanol und
Dichlormethan gewaschen. Man erhält Harz 6a, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Stufe 6b): 10.0 g (9.40 mmol) Harz 6a werden in 100 ml Dioxan / Isopropanol (1:1) vorgelegt und mit 21.4 g (65.8 mmol) Cäsiumcarbonat und 8.96 g (65.8 mmol) 4-Hydroxy-3- methylbenzaldehyd über Nacht bei 60°C gerührt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und neutralisiert mit 4.3 ml Essigsäure. Anschließend wird die Mischung filtriert, das Harz mit Wasser, Dimethylformamid und abwechselnd mit Methanol und Dichlormethan gewaschen. Man erhält Harz 6b, welches ohne weitere
Reinigung umgesetzt wird.
Stufe 6c):
2.00 g (1.88 mmol) Harz 6b und 0.932 g (9.40 mmol) Cyclohexylamin werden in 20 ml Trimethylorthoformiat / Dimethylformamid (1:1) suspendiert. Die Mischung wird
20 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Man filtriert und wäscht das Harz mit Dimethylformamid. Anschließend wird das Harz in 20 ml Dimethylformamid suspendiert, mit 1.93 g (7.52 mmol) Tetiabutylammoniumborhydrid und 1.08 ml (18.8 mmol) Essigsäure versetzt und 20 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Man filtriert die Mischung und wäscht das Harz mit Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan. Auf diese Weise erhält man Harz 6c, welches direkt weiter umgesetzt wird.
Stufe 6d):
0.548 g (1.88 mmol) Harz 6c werden in 100 ml Dioxan suspendiert und mit 5.24 ml (37.6 mmol) Triethylamin und 4.64 ml (28.2 mmol) Bromessigsäure- trimethylsilylester versetzt. Die Mischung wird bei 60°C für 20 h geschüttelt. Anschließend wird die Mischung filtriert und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Zur Abspaltung der Süyl-Schutzgruppe wird das Harz in 50 ml Dioxan suspendiert und mit 3.8 ml (3.8 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF versetzt. Die Mischung wird für 1-2 h bei Raumtemperatur geschüttelt und dann filtriert. Anschließend wird das Harz mit Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das so erhaltene Harz 6d wird direkt weiter umgesetzt.
Stufe 6e):
1.0 g (0.94 mmol) Harz 6d werden in 12 ml Pyridin / Dimethylformamid (1:1) suspendiert und mit 1.14 g (9.40 mmol) 2,5-Dimethylanilin und 1.07 g (2.82 mmol) HATU versetzt. Die Mischung wird 20 h bei Raumtemperatur geschüttelt, dann filtriert und das Harz mit Dimethylformamid, 30%-iger Essigsäure, Wasser, Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Anschließend wird das so erhaltene Harz 6e in einer Mischung von 12 ml Dichlormethan / Trifluoressigsäure (1:1) suspendiert. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt, dann filtriert und das Produkt durch präparative HPLC (RP-18, Laufmittel: Wasser / Acetonitril, Gradient 60:40->10:90) gereinigt. Man erhält 0.14 g (33 % d.Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode D): R, = 1.93 min MS (ESI pos): m z = 453 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.0-2.3 (m, 10H), überlagert von 1.50 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) und 2.22 (s, 3H), 3.48 (m, IH), 4.34 (br. s, 2H), 4.78 (m, 3H), 6.72-7.44 (m, 6H), 9.08 (br. s, IH).
Die nachfolgend aufgeführten Ausführungsbeispiele wurden im Rahmen der Festphasen-Synthese einer Bibliothek von Verbindungen hergestellt. Das Verfahren soll beispielhaft für die Bibliotheksynthese in MiniKans (TRORI) nach der "Mix 8c Sphf'-Methode stehen [K.C. Nicolaou, X.-Y. Xiao, Z. Parandoosh, A. Senyei, M.P.
Nova, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35, 2289-2290 (1995)]. Es wurde nach zwei verschiedenen, in den Reaktionsschemata 2 und 3 wiedergegebenen Methoden durchgeführt:
Reaktionsschema 2 (Methode 1)
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Pol = polymeres Trägerharz;
Reaktionsbedingungen: a) Trimethylorthoformiat / Dimethylformamid 1:1, Raumtemperatur, 12-20 h; Tetiabutylammoniumborhydrid, Essigsäure, Dimethylformamid, Raumtemperatur, 20 h; b) Triethylamin, Dioxan, 60°C, 12-20 h; Tetrabutyl- ammoniumfluorid, Dioxan, Raumtemperatur, 1-2 h; c) HATU, Pyridin / Dimefhyl- formamid 2:1, Raumtemperatur, 20 h; d) Trifluoressigsäure, Dichlormethan, Raumtemperatur, 30 min.
Reaktionsschema 3 (Methode 2
Figure imgf000053_0001
d)
Figure imgf000053_0002
Pol = polymeres Trägerharz;
Reaktionsbedingungen: b) Triemylamin, Dichlormethan, 15°C -> Raumtemperatur, 1 h; c) Natriumhydrogencarbonat, Dimethylformamid, 90°C, 3 h; d) Trifluoressigsäure,
Dichlormethan, Raumtemperatur, 30 min.
Die Ausgangsharze II (Reaktionsschema 2) wurden dabei nach zwei verschiedenen, in den Reaktionsschemata 4 und 5 wiedergegebenen Methoden hergestellt: Reaktionsschema 4 (Methode A)
Figure imgf000054_0001
X = Br oder OH Harz l
Figure imgf000054_0002
Reaktionsbedingungen: a) Triethylamin, Dichlormethan, -20°C -> Raumtemperatur, 24 h (X = Br) bzw. Diisopropylcarbodiimid, DMAP, Triethylamin, Dichlormethan, Raumtemperatur, 20 h (X = OH); b) Cäsiumcarbonat, Dioxan / Isopropanol 1:1, 60°C, 24 h.
Reaktionsschema 5 (Methode B)
Figure imgf000054_0003
Figure imgf000054_0004
Reaktionsbedingungen: a) Kaliumcarbonat, Dimethylformamid, 50-100°C, 20 h; b) Trifluoressigsäure, Dichlormethan, Raumtemperatur, 2 h; c) N,N-Diisopropyl- carbodiimid, DMAP, Dichlormethan, Raumtemperatur, 20 h.
Herstellung der Ausgangsharze II nach Methode A:
Harz Ha
Figure imgf000055_0001
Stufe a):
20.0 g (18.8 mmol reaktive Gruppen; theoretische Beladung 0.94 mmol/g) Wang- Harz (Fa. Rapp Polymere, Best.-Nr. H 1011) werden in 200 ml Dichlormethan suspendiert. Nach Zugabe von 21.0 ml (150 mmol) Triethylamin kühlt man auf -20°C und versetzt mit 34.6 g (150 mmol) 2-Brom-2-methylpropanoylbromid. Nach 1.5 h bei -20°C lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt für weitere 20 h.
Anschließend wird die Mischung filtriert, das Harz mit Dimethylformamid und abwechselnd mit Methanol und Dichlormethan gewaschen. Man erhält Harz la, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Stufe b):
16.0 g (15.04 mmol) Harz la werden in 160 ml Dioxan / Isopropanol (1:1) vorgelegt und mit 39.2 g (120 mmol) Cäsiumcarbonat und 14.7 g (120 mmol) 4-Hydroxy- benzaldehyd über Nacht bei 60°C gerührt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und neutralisiert mit 6.9 ml Essigsäure. Anschließend wird die Mischung filtriert, das Harz mit Wasser, Dimethylformamid und abwechselnd mit Methanol und
Dichlormethan gewaschen. Man erhält Harz Ha, welches ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Synthesesequenz eingesetzt wird. Die folgenden Ausgangsharze II wurden auf analoge Weise nach Methode A hergestellt:
Harz üb
Figure imgf000056_0001
Harz IIc
Figure imgf000056_0002
Herstellung der Ausgangsharze H nach Methode B:
Harz lid
Figure imgf000056_0003
Stufe a): tert.-Butyl-2-(4-formyl-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoat
Figure imgf000057_0001
10.0 g (73.5 mmol) 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd und 14.2 g (103 mmol) Kaliumcarbonat werden in 90 ml Dimethylformamid vorgelegt und 30 min bei 50°C gerührt. Man tropft 19.2 ml (103 mmol) 2-Bromisobuttersäure-tert.-butylester zu der Suspension, rührt weitere 1.5 h bei 50°C und erwärmt dann für 20 h auf 100°C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt in Ethylacetat auf und extrahiert mit Wasser, gesättigter wässriger Na umhydrogen- carbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan / Ethylacetat 10:1). Man erhält 5.05 g (25% d.Th.) des gewünschten Produktes.
LC-MS (Methode A): Rt = 4.8 min MS (ESI pos): m/z = 223 [M+H-tBu]+
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.40 (s, 9H), 1.68 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 6.74 (d, IH), 7.58 (dd, IH), 7.70 (br. s, IH), 9.83 (s, IH).
Stufe b): 2-(4-Formyl-2-methylphenoxy)-2-methylpropansäure
Figure imgf000058_0001
2.2 g (7.9 mmol) tert.-Butyl-2-(4-formyl-2-methylphenoxy)-2-methylρropanoat werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur engt man im Vakuum ein und erhält die gewünschte Verbindung. LC-MS (Methode D): R. = 2.33 min
MS (ESI pos): m/z = 223 [M+H]+
Stufe c):
Figure imgf000058_0002
5.0 g (4.7 mmol reaktive Gruppen; theoretische Beladung 0.94 mmol/g) Wang-Harz (Fa. Rapp Polymere, Best.-Nr. H 1011) werden in 40 ml Dichlormethan suspendiert. Man gibt nacheinander 1.98 g (8.93 mmol) 2-(4-Formyl-2-methylphenoxy)-2- methylpropansäure, 2.37 g (18.8 mmol) N,N-Diisopropylcarbodiimid und 0.75 g (6.1 mmol) N,N-Dimethylaminopyridin zu. Nach 20 h Schütteln bei Raumtemperatur saugt man das Harz ab und wäscht dieses mehrfach mit Dimethylformamid und abwechselnd mit Methanol und Dichlormethan. Auf diese Weise erhält man Harz Hd, welches ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Synthesesequenz eingesetzt wird. Die folgenden Ausgangsharze II wurden auf analoge Weise nach Methode B hergestellt:
Harz He
Figure imgf000059_0001
Harz Hf
Figure imgf000059_0002
Darstellung der für die Bibliotheksynthese nach Reaktionsschema 3 / Methode 2 benötigten Bromessigsäureanilide VI
(siehe auch Beispiel 1 / Stufe lc):
Via) 2-Brom-N-(2,4-dimethylphenyl)acetamid
Figure imgf000059_0003
15.0 g (124 mmol) 2,4-Dimefhylanilin und 17.3 ml (124 mmol) Triethylamin werden in 200 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 15°C mit einer Lösung von 25.0 g (124 mmol) Bromacetylbromid in 50 ml Dichlormethan versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur kristallisiert das Produkt aus. Die Kristalle werden abgesaugt. Die
Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Die entstehenden Kristalle werden ebenfalls abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält insgesamt 19.45 g (65% d.Th.) des
Produktes.
LC-MS (Methode A): R, = 3.54 min
MS (ESI pos): m/z = 242 [M+H]+
NIb) 2-Brom-Ν-(2,4-difluoφhenyl)acetamid
Figure imgf000060_0001
14.0 g (108 mmol) 2,4-Difluoranilin und 15.1 ml (108 mmol) Triethylamin werden in 200 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 15°C mit einer Lösung von 21.9 g (108 mmol) Bromacetylbromid in 50 ml Dichlormethan versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Lösung mit Wasser und wäscht mehrfach mit
Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Dabei kristallisiert das Produkt aus. Man erhält 22.4 g (83% d.Th.) des Produktes. LC-MS (Methode A): Rt = 3.26 min MS (ESI pos): m/z = 251 [M+H]+.
Allgemeine Arbeitsvorschriften für die Bibliotheksynthese an der festen Phase nach Methode 1 (Reaktionsschema 2):
a) Harzvorbereitunε: 0.07-0.1 g der Harze 5b, JJa, Üb, Uc, Ad, JJe, Hf (pro Kan) werden als Suspension in
Dimethylformamid / Dichlormethan (1 :2) in IRORI-Mini-Kans eingeschlämmt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
b) Reduktive Aminieruns zu den Harzen III: Das so kompartimentierte Harz wird in Dichlormethan / Trimethylorthoformiat (1:1) suspendiert und nach Zugabe des Amins (5-7 eq.) bei Raumtemperatur für 12-18 h geschüttelt. Man filtriert und wäscht das Harz mit Dimethylformamid. Anschließend wird das Harz in Dimethylformamid und Eisessig (10 eq.) suspendiert, mit Tetra- butylammoniumborhydrid (4 eq.) versetzt und 6 h bei Raumtemperatur geschüttelt [alternativ zu dieser Vorgehensweise kann das Harz in Dimethylformamid suspendiert, mit Tetiabutylammoniumborhydrid (4 eq.) versetzt und 15 min bei Raumtemperatur geschüttelt werden; man kühlt auf -40°C, versetzt mit Eisessig (100 eq.) und schüttelt, nach Erwärmen auf Raumtemperatur, für 6 h]. Danach filtriert man die Mischung und wäscht das Harz wiederholt mit Methanol, Dichlormethan / Essigsäure (10:1), Methanol, Dimethylformamid, Dichlormethan / Diisopropylethylamin (10:1), Methanol, Dichlormethan sowie Diethylether und trocknet abschließend im Vakuum.
c) Alkylieruns mit Bromessiesäuretrimethylsilylester: Die getrennten Reaktionsgefäße werden unter Argon-Atmosphäre in 2.5 ml Dioxan pro Kan suspendiert und mit Triethylamin (14 eq.) und Bromessigsäure- trimethylsilylester (14 eq.) versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei 60°C geschüttelt. Anschließend wird die Mischung filtriert und das Harz mit Wasser, Methanol, Dimethylformamid, Methanol, Dichlormethan, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wird die gesamte Reaktion wiederholt. Abschließend wird das Harz mit Wasser und zweimal mit Dioxan gewaschen.
d) Trimethylsilylester-Spaltuns zu den Harzen IV: Das Harz wird in 2.5 ml Dioxan/Kan suspendiert und mit Tetrabutyl- ammoniumfluorid (2 eq. einer 1 M Lösung in THF) versetzt. Die Mischung wird für 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt und dann filtriert. Anschließend wird das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen.
e) Amidbilduns zu den Harzen V:
Das Harz wird in Pyridin / Dimethylformamid (2:1) suspendiert und mit dem Anilin- Derivat (5-10 eq.) und HATU (3 eq.) versetzt. Die Mischung wird 20 h bei Raumtemperatur geschüttelt und dann filtriert. Für eine vollständige Umsetzung muss dieser Vorgang teilweise wiederholt werden. Anschließend wäscht man mit 30%-iger Essigsäure, Wasser, Dimethylformamid, Methanol, Dichlormethan,
Methanol und Dichlormethan.
f) Abspaltuns vom Tr äserharz:
Die Reaktoren werden unten aufgeschnitten und in Flex-Chem-Blöcken viermal mit jeweils 500 μl Dichlormethan / Trifluoressigsäure (1:1) behandelt. Nach Einengen im Vakuum erhält man das jeweilige Produkt.
Beispiel 7
2-[4-[[[2-] I-Methyl-2,4-(άmethylphenyl)am o]-2-oxoemyl]-cyclohexylamino]- methyl]phenoxy]-2-methylpropansäure
Figure imgf000062_0001
Diese Verbindung wurde nach den Allgemeinen Arbeitsvorschriften für die Bibhotheksynthese nach Methode 1 hergestellt. LC-MS (Methode C): Rt = 3.1 min MS (ESI pos): m z = 467 [M+H]+.
Allgemeine Arbeitsvorschriften für die Bibliotheksynthese an der festen Phase nach Methode 2 (Reaktionsschema 3):
a) Alkylierung mit Bromessissäureaniliden zu den Harzen V:
Die getrennten Reaktionsgefäße mit den nach Methode 1 (Reaktionsschema 2) erhaltenen Harzen JE werden in Dimethylformamid vorgelegt und mit Natriumhydrogencarbonat (3 eq.) sowie dem Bromessigsäureanilid aus Beispiel 1 / Stufe lc), Via bzw. Vlb (3 eq.) versetzt. Man rührt für 3 h bei 90°C. Anschließend wird mit
Methanol, Dimethylformamid, Dichlormethan, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen.
b) Abspaltuns vom Trägerharz: Die Reaktoren werden unten aufgeschnitten und in Flex-Chem-Blöcken viermal mit jeweils 500 μl Dichlormethan / Trifluoressigsäure (1 :1) behandelt. Nach Einengen im Vakuum erhält man das jeweilige Produkt.
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Ausführungsbeispiele 8 - 56 wurden nach den Allgemeinen Arbeitsvorschriften für die Bibliotheksynthese nach Methode 1 oder nach Methode 2 hergestellt:
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
LC-MS Methoden:
A: Symmetry C-18, 3.5 μm, 2.1 x 50 mm; 70°C; 0.5 nil/min; Laufmittel A = Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Laufmittel B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A -» 4 min 90% A -» 6 min 90% A. B: LiChrospher 100 RP 18, 5 um, 40°C; 2.5 ml min; Laufinittel A = Acetonitril +
0.05% Trifluoressigsäure, Laufmittel B = Wasser + 0.05% Trifluoressigsäure, Gradient: 0.0 min 10% A -» 3.0 min 90% A -> 4 min 90% A. C: Symmetry C-18, 3.5 μm, 2.1 x 50 mm; 40°C; 0.5 ml/min; Laufmittel A = Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Laufmittel B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A → min 90% A → 6 min 90% A.
D: Symmetry C-18, 5 μm, 2.1 x 150 mm; 70°C; 1.2 ml/min; Laufmittel A = Acetonitril, Laufmittel B = Wasser + 0.3 g 30% HC1/1, Gradient: 0.0 min 2% A → 2.5 min 95% A -» 5 min 95% A. E: Symmetry C-18, 3.5 μm, 2.1 x 50 mm; 24°C; 0.75 ml/min; Laufmittel A = Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Laufmittel B = Wasser + 0.1%
Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A - 4 min 90% A → 5.5 min 90% A. F: YMC-ODS-AQ, 3 μm, 2.1 x 50 mm; Raumtemperatur; 0.8 ml min; Laufmittel A = Wasser + 0.05% Ameisensäure, Laufmittel B = Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 100% A → 2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A -» 4.5 min 10% A.
Beispiel A
Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
Testprinzip: Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des
Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors delta (PPAR-delta).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Inteφretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem eingesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen
PPARδ-Rezeptors an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAI^-PPARδ-Chimäre wird in CHO- Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
Klonierung:
Das GAI -PPARδ-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARδ (Aminosäuren 414-1326), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hineinkloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA- Bindungsdomäne (Aminosäuren 1-147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Tnymidinkinasepromoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARδ.
Transaktivierungs-Assay (Luciferase-Reporter) : CHO (Chinese hamster ovary)-Zellen werden in CHO-A-SFM-Medium (GIBCO), supplementiert mit 2.5% fötalem Kälberserum und 1% Penicillin Streptomycin (GIBCO), mit einer Zelldichte von 2 x 103 Zellen pro well in einer 384 well-Platte (Greiner) ausgesät. Nach Kultivierung über 48 h bei 37°C werden die Zellen stimuliert. Dazu werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen dazu gegeben. Nach einer Stimulationszeit von 24
Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der ECso-Werte erfolgt mit Hilfe des Computeφrogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 9 zeigen in diesem Test ECso-Werte von 1 bis 100 nM.
Beispiel B
Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Sub- stanzen, die das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl-Gen (hApoAl) transfiziert sind, erhöhen bzw. das metabolische Syndrom von adipösen ob,ob-Mäusen beeinflussen und deren Blutglucosekonzentration senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoAl -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Köφergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kon- trollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel
(10 ml/kg Köφergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl,
Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyceriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, d.h. am 8. Tag nach Behandlungsbeginn, wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Nenenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert, und nach Gewinnung des Serums werden Cholesterin und TG photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf-Gerätebau, Νetheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Zur Bestimmung des HDL-C wird die nicht-HDL-C-Fraktion mit 20% PEG 8000 in 0.2 M Glycinpuffer pH 10 gefällt. Aus dem Überstand wird das Cholesterin in einer
96er-Lochplatte mit handelsüblichem Reagenz (Ecoline 25, Merck, Darmstadt) UN- photometrisch bestimmt (BIO-TEK Instruments, USA).
Das humane Maus-ApoAl wird mit einer Sandwich-ELISA-Methode unter Verwendung eines polyklonalen antihuman- Apo AI- und eines monoklonalen antihuman- ApoAl-Antiköφers (Biodesign International, USA) bestimmt. Die Quantifizierung erfolgt UV-photometrisch (BIO-TEK Instruments, USA) mit Peroxidase-gekoppelten anti-Maus-IGG-Antiköφer (KPL, USA) und Peroxidase- substrat (KPL, USA).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C - Konzentration wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student' s t-Test nach vorheriger Übeφriifung der Varianzen auf Homogenität. Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kon- trollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 15% erhöhen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Um Substanzen auf ihre Beeinflussung eines metabohschen Syndroms prüfen zu können, werden Tiere mit einer Insulinresistenz und erhöhten Blutglucosespiegeln verwendet. Dazu werden C57B1/6J Lep <ob> - Mäuse nach dem gleichen Protokoll behandelt wie die transgenen ApoAl-Mäuse. Die Serumlipide werden wie oben beschrieben bestimmt. Zusätzlich wird bei diesen Tieren Serumglucose als Parameter für die Blutglucose bestimmt. Die Serumglucose wird enzymatisch an einem EPOS
Analyzer 5060 (s. oben) mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer Mannheim) bestimmt.
Eine Blutglucose-senkende Wirkung der Testsubstanzen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme eines Tieres (Vorwert) von dem Messwert der 2.
Blutentnahme des gleichen Tieres (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Serumglucose-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student' s t-Test nach vorheriger Übeφriifung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die die Serumglucosekonzentration der behandelten Tiere, verglichen mit der der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 10% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000079_0001
woπn
A für eine Bindung oder für eine -CH2- oder -CH CH2-Gruppe steht,
X für O, S oder CH2 steht,
1 "*l
R , R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C.-C6)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-AJ-kylamino, Halogen, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano stehen,
R4 für Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl steht,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R7 für Wasserstoff oder (C.-C4)-Alkyl steht,
R8 für geradkettiges (C5-Cιo)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-E steht, worin für (C3-Cι2)-Cycloalkyl, das bis zu vierfach, gleich oder verschieden, durch (Cι-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl oder (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus O und/oder S, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch (Cι-C6)-Alkyl substituiert sein kann, steht,
und
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen stehen,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl stehen,
und
R13 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
worin
A für eine -CH2- oder -CH2CH2-Gruppe steht, X für O oder S steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C.-C4)-Alkyl, Di-(C1-C4)-All ylamino, Chlor, Fluor,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano stehen,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu vierfach, gleich oder verschieden, durch (Cι-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C]-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder
(Cι-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder für 5- bis 6- gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus O und/oder
S, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann, steht,
R9 für Wasserstoff, (Cι-C3)-Alkyl, (C.-C3)-Alkoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen, und
R13 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
worin
A für eine -CH2-Gruppe steht,
X für O oder S steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Chlor, Fluor, Nitro oder Cyano steht,
R2 für Methyl, Trifluormethyl, Chlor, Fluor, Nitro oder Cyano steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 und R6 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die jeweils durch Methoxy, Ethoxy oder bis zu vierfach durch Methyl substituiert sein können, oder für 3- Tetrahydrofiranyl, 3-Tetrahydropyranyl oder 4-Tetrahydropyranyl, die ein- bis zweifach durch Methyl substituiert sein können, steht,
R9 für Methyl steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R11 und R12 beide für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
und
R13 für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann, oder insbesondere für Wasserstoff steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in denen R4 für Wasserstoff oder Methyl und R7 für Wasserstoff steht.
5. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in denen R5 und R6 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden.
6. Verbindungen der Formel (JA)
Figure imgf000083_0001
in der
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Methyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Nitro oder Cyano stehen,
und
A, X, R8, R9, R10, R11 und R12 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben.
7. Verbindungen der Formel (I) bzw. (IA), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) bzw.
(JA), wie in Anspruch 1 bzw. 6 definiert, und inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Hilfsmittel, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (IA) und Arzneimittel, die in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, zur Vorbeugung vor und Behandlung von Krankheiten.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw (IA), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw (IA), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von koronaren Herzkrankheiten und Dyslipidämie, zur Mykardinfarkt-Prophylaxe sowie zur Behandlung von
Restenose nach Koronarangioplastic oder Stenting .
12. Verfahren zu Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) bzw (JA), wie in Anspruch 1 und 6 definiert, auf Lebewesen einwirken lässt.
13. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel (T) bzw (JA), wie in Anspruch lund 6 definiert, mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen in eine Applikationsform überführt.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[ A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000085_0001
in welcher
A, X, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben
und
T für Benzyl, (C.-C6)-Alkyl oder für einen für die Festphasen-Synthese geeigneten polymeren Träger steht, zunächst unter Aktivierung der Carbonsäure-Gruppe in (JJ) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (JE)
Figure imgf000086_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (la)
Figure imgf000086_0002
in welcher
A, X, T, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene
Bedeutung haben,
umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IN)
Figure imgf000087_0001
in welcher
A, X, T, R8, R9, R10, R11 und R12 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000087_0002
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
und
Q für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, vorzugsweise für Brom oder Iod steht,
gleichfalls zu Nerbindungen der allgemeinen Formel (la) umsetzt, dann die Nerbindungen der allgemeinen Formel (la) gegebenenfalls nach bekannten Methoden zur Amid-Reduktion in Nerbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000088_0001
in welcher
A, X, T, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Säuren oder Basen in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (lc)
Figure imgf000088_0002
in welcher
A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rn und R12 die oben angegebene
Bedeutung haben,
überführt, und diese gegebenenfalls nach bekannten Methoden zur Veresterung durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VT)
R13-Z (VT),
worin
R13 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, oder für eine Hydroxy-Gruppe steht,
weiter modifiziert.
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