WO2003078409A1 - Composes d'acide carboxylique et medicaments renfermant les composes comme principe actif - Google Patents

Composes d'acide carboxylique et medicaments renfermant les composes comme principe actif Download PDF

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WO2003078409A1
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WO
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methyl
allergic
compound
acid
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PCT/JP2003/002635
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Maki Iwahashi
Kaoru Kobayashi
Fumio Nambu
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to carboxylic acid conjugates. More specifically, the present invention
  • Prostaglandin D 2 (abbreviated as PGD 2 ) is known as a product of arakidonic acid cascade, and is known as an allergic disease, such as allergic monorhinitis, bronchial asthma, allergic conjunctivitis, etc. It is considered to be one of the chemical mediators involved in the disease.
  • PGD 2 is mainly produced and released from mast cells, and released PGD 2 is known to exhibit bronchoconstriction, vascular hyperpermeability, vasodilation or constriction, promotion of mucus secretion, and platelet aggregation inhibitory action.
  • PGD 2 is in 3 02635
  • DP receptor antagonists bind to and antagonize their receptors, resulting in allergic diseases (eg, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, bronchial asthma, food allergy, etc.), systemic mastocytosis , Systemic mast cell activation disorder, anaphylactic shock, airway constriction, deprived measles, eczema, acne, allergic bronchopulmonary aspergillosis, sinusitis, migraine, nasal polyps, irritable vasculitis, eosinophilia, contact Dermatitis, pruritic diseases (eg, atopic dermatitis, juniper, alargi conjunctivitis, alargi rhinitis, contact dermatitis, etc.), itch-related behavior (pulling, beating, etc.) Secondary to the disease (eg, cataract, retinal detachment, inflammation
  • WO 86/05779 describes a general formula (T))
  • ⁇ ⁇ represents a hydrogen atom, a phenyl group or a phenoxy group
  • nT represents an integer of 3 to 10
  • R 1T represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group
  • X 1T represents one CH 2 — Y 1T —
  • ⁇ 1 ⁇ represents one ⁇ —, one S— or one ⁇ —
  • ⁇ 2 ⁇ is one ⁇ —, one S— or one ⁇ —
  • R 2T represents a hydrogen atom, a halo
  • ⁇ 2 ⁇ has the formula 1 ⁇ 3 ⁇ — ⁇ 4 ⁇ — (wherein, ⁇ 3 ⁇ represents a single bond, 1 ⁇ —, 1 S— or 1 ⁇ ⁇ , and ⁇ 4 ⁇ may be interrupted by a sulfur atom in the middle. Represents an alkylene group of 1 to 6).
  • DT represents a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl group or the like. It is described that the compound represented by is useful as a drug for SRS-A (Slow reacting substance of anaphylaxis).
  • prostaglandin receptors including subtypes, exist and each have different pharmacological effects. Thus, if a new compound that specifically binds to the DP receptor and has weak binding to other prostaglandin receptors can be found, it will not exhibit any other effects, so that it has few side effects. It may be a drug, and there is a need to find such a drug. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that specifically binds and antagonizes the DP receptor. As a result, they have found that the carboxylic acid compound represented by the general formula (I) achieves this problem.
  • the present invention has been completed.
  • R 1 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-4 alkyl group, (3) a C 1-4 alkenyl, or (4) a benzyl group,
  • R 2 represents (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) a C 1-6 alkoxy group, (4) a hydroxyl group, (5) a trihalomethyl group, (6) a cyano group, (7 ) A phenyl group, (8) a pyridyl group, (9) a nitro group, (10) a NR 6 R 7 group, or (ll) a C 1-4 alkyl group substituted by OR 8 ;
  • R 3 represents (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) a C 1-6 alkoxy group, (4) a hydroxyl group, (5) a trihalomethyl group, (6) a cyano group, (7 ) A phenyl group, (8) a pyridyl group, (9) a nitro group, (10) —NR 6 R 7 group, or (11) —a C 1-4 alkyl group substituted with OR 8 ;
  • R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkynole group Represent,
  • R 8 represents a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, or a pyridyl group
  • R 4 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, or (3) a benzyl group
  • 5 is (1) a C1-6 alkyl group, (2) a C1-10 alkoxy group, (3) a C1-6 alkyl group substituted with a ⁇ 1-6 alkoxy group, (4) a halogen atom, (5) hydroxyl group, (6) trihalomethyl group, (7) nitro group, (8) —NR 9 R 10 group, (9) phenyl group, (10) phenoxy group, (11) oxo group, (12)
  • R 9 and R 1Q each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 11 represents a C 1-6 alkyl group
  • (W) represents a C 5-12 monocyclic or bicyclic carbon ring, or a 5-12 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring,
  • G is (1) a C1-6 alkylene group containing 0 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and (2) selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • C2-6 alkylene group containing 0 to 2 hetero atoms, or (3) C2-6 containing 0 to 2 hetero atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom Represents an anolequinylene group
  • ⁇ represents a C 5-12 monocyclic or bicyclic carbon ring, or a 5-12 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring,
  • n 0 or an integer of 1 to 4,
  • n 0 or an integer of 1 to 4,
  • i 0 or an integer from 1 to: L1.
  • R 2 when m represents 2 or more, R 2 may be the same or different; when n represents 2 or more, R 3 may be the same or different; when i represents 2 or more, R 5 may be the same or different.
  • examples of the C 1-4 alkyl group include a C 1-4 linear or branched alkyl group of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • examples of the C1-6 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptinole, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentinole, neopentinole, hexyl, and isohexynole groups.
  • a C1-6 straight-chain or branched alkyl group is exemplified.
  • the C 1-6 alkoxy group includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isoptoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopench / reoxy, neopentynoleoxy, Examples thereof include a C 1-6 straight-chain or branched alkoxy group of hexyloxy and isohexyloxy groups.
  • the C 1-10 alkoxy group includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, Hexyloxy, isohexyloxy, heptinolexy, octynoleoxy, nonyloxy, decyloxy C 1-10 linear or branched alkoxy groups.
  • the C 2-6 acyl group includes ethanoyl, propanol, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoinole, 2-methylptanoyl, 3-methylbutanoyl, hexanoyl, 2-methylpentanoyl, 3-methylpentanoyl, 4-methylpentanoyl, 2-ethylpyranol, 2,3-dimethylbutanoyl C 1-6 straight chain And branched or branched acetyl groups.
  • examples of the halogen atom include a fluorine, chlorine, bromine, and iodine atom.
  • examples of the trihalomethyl group include a methyl group substituted with three halogen atoms.
  • examples of the C1-4 alkylene group include a C1-4 linear or branched alkylene group such as a methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, or isobutylene group.
  • the C2-4 alkenylene group includes a C2-4 straight-chain or branched alkylene such as a biylene, a probene, a 1- or 2-ptenylene group or a butagelen-group. And a diene group.
  • the C2-4 alkynylene group includes a C2-4 straight-chain or branched alkynylene group such as an ethylene, a 1- or 2-propynylene, a 1- or 2-butynylene group. Is mentioned.
  • the C 1-6 alkylene group containing 0 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom includes methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isopylene, pentylene , A hexylene group or other C 1-6 linear or branched alkylene group, or one or two of methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isoptylene, pentylene, and hexylene groups
  • NH— one
  • examples of the C 2-6 alkenylene group containing from ⁇ to two hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom include vinylene, propylene, 1- or 2-ptenylene, C2-6 linear or branched alkenylene groups such as butagenylene, pentenylene, hexenylene, etc., or vinylene, propenylene, 1- or 2-butenylene, ptagenylene, pentenylene
  • the C 2-6 alkynylene group containing 0 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom includes ethynylene, 1- or 2-propynylene, C2-C6 linear or branched alkynylene groups such as 2-pentynylene, pentynylene, hexidylene, etc., or ethynylene, 1- or 2-propynylene, 1- or 2-petinylene 1 or 2 carbon atoms in ren, pentylene, hexylene or hexenylene are nitrogen
  • the C 5-12 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring includes a C 5-12 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl, a partially or wholly saturated carbon ring.
  • Examples include perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, and perhydronaphthalene.
  • the 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring is selected from 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms. And a 5- or 12-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl containing a hetero atom to be obtained, and a partially or wholly saturated heterocyclic ring.
  • examples of the C 5-6 saturated carbocyclic ring include cyclopentane and cyclic hexane ring.
  • Examples of the 5- to 6-membered saturated heterocycle containing 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom include, for example, pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine , Tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidin), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), Tetrahydrooxazine, tetrahydrothiazine, morpholine, thiomorpholine, oxathiane, dioxolan, dioki And a sun ring.
  • examples of the C 5-6 carbon ring include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene ring and the like.
  • examples of the 5- to 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom include, for example, pyrrole, imidazone, pyrazonole , Pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, pyran, thisaifen, thiopyran, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, oxazine, thiazine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidin, pyrazoline, pyrazoline, pyrazoline Tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, parahydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine
  • alkyl, alkoxy, and alkylene groups include straight and branched ones.
  • isomerism in double bonds, rings and fused rings E, Z, cis, trans
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon R, S, j3 ', enantiomer, diastereomer
  • optically active optically active D, L, d
  • D optically active optically active
  • the compound of the present invention is converted into a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • the pharmaceutically acceptable salt is preferably a non-toxic, water-soluble salt.
  • Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (tetramethylammonium salt, tetrabutylammonium salt) Salt, etc.), organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzyl ⁇ amine, phenetinoleamine, piperidine, monoethanolanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) Salts of methylamine, lysine, arginine, ⁇ -methyl-D-glucamine, etc., acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, s
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcoholic solvents (such as ethanol).
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, C:!-4 alkyl group or benzyl, more preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group.
  • R 2 is preferably a halogen atom, Cl-6 alkyl group, Cl-6 alkoxy group, hydroxyl group, trihalomethyl group, cyano group, phenyl group, pyridyl group, nitro group, NR 6 R 7 group And more preferably a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a hydroxyl group.
  • R 3 is preferably a halogen atom, a Cl-6 alkyl group, a Cl-6 alkoxy group, a hydroxyl group, a trihalomethyl group or a cyano group, more preferably a halogen atom, Cl-6 alkyl. Group, Cl-6 alkoxy group or hydroxyl group.
  • R 8 is preferably a C 1-4 alkyl group or a phenyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group or benzyl, and more preferably a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group.
  • R 5 is preferably a C 1-6 alkyl group, a Cl-10 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, a trihalomethinole group, a phenyl group, or a cyano group, more preferably It is a C1-6 alkyl group, a C1-10 alkoxy group, or a halogen atom.
  • Preferred rings for (W) are C5-6 monocyclic carbocycles, or 5-6 membered containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms Z or 1 sulfur atom. It is a monocyclic heterocycle.
  • Specific preferred rings include cyclopentane, cyclohexane, benzene, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, pyran, thiophene, thiovirane, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, Pyrrolidine, imidazolidine, piperidine and piperazine rings, with a benzene or pyridine ring being more preferred. Particularly preferably, it is a C5-6 monocyclic carbocyclic ring.
  • G is preferably (1) a C 1-6 alkylene group containing 0 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, (2) C 2-6 Alkenylene group, or (3) C2-6 alkynylene group, more preferably (1) C1-6 containing 0-2 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom
  • An alkylene group, (2) a C2-4 alkenylene group, or (3) a C2-4 alkynylene group particularly preferably (1) a C1-4 alkylene group, (2) a C2-4 alkenylene group, or (3) C2-4 alkynylene group.
  • A is a C 5-6 saturated carbocycle, or 1-2 nitrogen atoms, 2 C
  • ⁇ ′ represents a C 5-6 carbocyclic ring or a 5- to 6-membered heterocyclic ring containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or one sulfur atom.
  • a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring containing one sulfur atom and more preferably a 5- to 6-membered ring containing 1-2 nitrogen atoms and / or or 1-2 oxygen atoms
  • morpholine, dioxane, oxathian, tetrahydrofuran, pyrrolidine, tetrahydrooxazole (oxazolidin), and imidazolidine ring are preferable, and morpholine, tetrahydrofuran, and pyrrolidine ring are particularly preferable.
  • Preferred rings for I: B) are C 5-6 carbocycles or 5-6 membered heterocycles containing 1-2 nitrogen atoms and / or 1-2 oxygen atoms, more preferably Is a C 5-6 carbocycle or a 5-6 membered heterocycle containing 1-2 nitrogen atoms.
  • cyclopentane, cyclohexane, cyclopentadiene, benzene, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, oxazine, piperidine, piperazine ring are preferable, and cyclohexane, benzene, pyridine, virazine, pyrimidine are more preferable. It is a ring, and a benzene ring is particularly preferred.
  • ⁇ ⁇ ⁇ is preferably a dihydrobenzozoxazine, benzodioxane, benzoxoxathiane, dihydrobenzozofuran or indoline ring, more preferably a dihydrobenzozoxazine, dihydrobenzozofuran, or an indoline ring, particularly preferably dihydrobenzozoxazine.
  • n is preferably 0, 1 or 2.
  • n is preferably 0, 1 or 2.
  • i is preferably 0 or an integer of 1 to 5.
  • Specific compounds of the present invention include the compounds shown in Tables 1 to 35, the compounds shown in Examples, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • H -CH2- 2-CH 3 6- F 39 H -CH2- 2-CM3 5-r 6-F 40 4-CH3 -co- distrust or -CH3 -S0 2 - 2-CH3 6-F 41 -CH3 -S02- 2-CH3 5-F
  • the compound of the present invention is a compound that specifically binds to the DP receptor and weakly binds to other prostaglandin receptors. Further, the compound of the present invention is a compound having excellent solubility. Such properties are important in developing as pharmaceuticals, the compounds of the present invention is considered to Les, Ru and blessed with conditions to be a very good drugs [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17 th Ed), Merck & Co. Publishing].
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, according to the following method.
  • R 1A represents a C 1-4 alkyl group, C 2-4 alkenyl or benzyl group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • R 2 one 1 have the same meanings as R 2, also city hydroxyl group included in the group represented by R 2 one 1 or amino groups, are protected when protection is required, R 4 one 1 represents a hydrogen atom, compounds and other symbols indicated the same meanings as described above in to.) I Table, or formula (II-2)
  • R 4 - 2 represents a C 1 to 6 alkyl group or a benzyl group, and the other Symbol the same meanings as described above.
  • E 1 represents an COOH or a S0 3 H, R 3 - 1, and R 5 - 1, a force respectively represent the same meanings as R 3 and R 5 S, R 3 one 1 and R 5 one
  • the hydroxyl group or amino group contained in the group represented by 1 is protected if necessary, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound can be produced by subjecting the compound to a chemical reaction and, if necessary, to a deprotection reaction.
  • the method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyloxetane, toluene, or the like) or in the absence of a solvent to form an acid halide agent (oxalinolate). Chloride and thioyrk-mouth ride) at a temperature of 20 ° C.
  • a phase transfer catalyst tetrabutylammonium chloride, triethynolbenzylammonium chloride, tri-n-octymethyl
  • Alkaline aqueous solution aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide
  • quaternary ammonium salts such as luammonium chloride, trimethyldecylammonium mouthride, tetramethylammonium bromide, etc.
  • the method of using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or in the absence of a solvent in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethyl).
  • Acid halides such as pivaloyl chloride, tosyl or mesyl chloride
  • acid derivatives such as ethyl ethyl formate or isobutyl chloroformate
  • a method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are converted into a base (pyridine, pyridine, or the like) in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, dimethinoleformamide, getyl ether, or tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • a base pyridine, pyridine, or the like
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, dimethinoleformamide, getyl ether, or tetrahydrofuran
  • condensing agent (1,3-dicyclohexylcarpoimide (DCC), 1-ethynole-1- [3- (dimethylamino) propyl) ] Carbodimid (E DC), 1, 1'-Carbonyl diimidazole (CD I), 2-Chloro-1-methylpyridinium iodine, 1-propanephosphomc acid cyclic anhydride PPA ) With or without 1-hydroxybenztriazole (HOBt) at 0-40 ° C. Is Nawa.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkali
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C using an earth metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution or a mixture thereof. .
  • the deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.) in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid). ) Or in an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxytan, getyl ether, etc.)), phenolic (methanolone, ethanolol, etc.), benzene (benzene , Toluene, etc.), ketones (acetone, methylethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more of them Medium) in the presence of a catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.) The reaction is carried out at a temperature of 0 to 200 ° C. in a hydrogen atmosphere under normal pressure or under pressure or in the presence of ammonium formate.
  • solvents ether (tetrahydrofuran, diox
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) at 0 to 40 ° C. Done at temperature.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrobran) in the presence of powdered zinc, It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C with or without sonication.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrobran
  • the deprotection reaction using a metal complex may be performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitril, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • organic solvent dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitril, dioxane, ethanol, etc.
  • Trapping reagents triptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids acetic acid, formic acid, 2 -ethylinohexanoic acid, etc.
  • Z or organic acid salts sodium 2-ethylhexanoate
  • Metal complexes tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (trif), in the presence or absence of phosphine-based reagents (such as triphenylinolephosphine) in the presence of Enylphosphine) palladium (II), para-acetate Um (II), using a Tris chloride (triphenyl phosphinite emissions) rhodium (I) etc.), at a temperature of 0-4.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyxyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, a 2-tetrahydrobilanyl (THP) group, and a trimethylsilyl group.
  • TMS Triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group piperoyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn ) Group
  • p-me Examples include a toxicobenzyl group, an aryloxycarbonyl (A1 oc) group, and a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group.
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl (A1 oc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycaslevonyl ( B poc) group, trifluorophenol acetyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl ( SEM) group.
  • benzyloxycarbonyl group t-butoxycarbonyl group
  • aryloxycarbonyl (A1 oc) group 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycaslevonyl ( B poc) group
  • trifluorophenol acetyl group 9-fluorenylmethoxycarbonyl group
  • the protecting group for the hydroxyl group or the amino group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated, in addition to the groups described above.
  • the deprotection reaction can be carried out by this method described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • the reductive amination reaction is known.
  • a reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride
  • an organic solvent diichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid mixture, etc.
  • Sodium borohydride, etc. at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • Z represents a leaving group or a hydrogen atom, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the etherification reaction is known, and when a compound represented by the general formula (VI) in which Z is a leaving group is used, for example, an organic solvent (dimethylformamide, dimethylenolesnorreoxide, chlorohonolem, dichloromethane, jeti / Alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (valium hydroxide, sodium hydroxide, etc.) In the presence of calcium hydroxide, etc., carbonates (cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or hydrides of alkali metals (sodium hydride, hydrogenation power, etc.) or their aqueous solutions or mixtures of these It is carried out by reacting at 0 ° C to reflux temperature.
  • an organic solvent dimethylformamide, dimethylenolesn
  • an azo compound getyl azodicarboxylate
  • an organic solvent dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.
  • Diisopropyl azodicarboxylate 1,1,1- (azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1'-azobis (N, N-dimethinoleformamide), etc.
  • phosphine compounds triphenylinolephosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine
  • N-alkylation reactions include, for example, carbonates (eg, cesium carbonate, sodium carbonate) in an organic solvent (dimethylformamide, dimethinoles noreoxide, chlorohonolem, dichloromethane, methyl alcohol, tetrahydrofuran, etc.). , Potassium carbonate, etc.) in the presence of (Cl-6) alkyl halide or benzyl halide at 0 to 40 ° C.
  • carbonates eg, cesium carbonate, sodium carbonate
  • organic solvent dimethylformamide, dimethinoles noreoxide, chlorohonolem, dichloromethane, methyl alcohol, tetrahydrofuran, etc.
  • Potassium carbonate, etc. in the presence of (Cl-6) alkyl halide or benzyl halide at 0 to 40 ° C.
  • a solvent such as an organic solvent (dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.), Azo compounds (ethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1 '-(azodicarbon) dipiperidine, 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide), etc.) and phosphine compounds (triphenylinolephosphine, triphenyl (C1-6) alkyl alcohol or benzyl alcohol at 0 to 60 ° C. in the presence of butylphosphine, trimethylphosphine, polymer support triphenylphosphine and the like.
  • organic solvent dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.
  • Azo compounds ethyl azo
  • the compound represented by the general formula (IA) is obtained by subjecting the compound represented by the general formula (IA) to a deprotection reaction of a protecting group for a carboxyl group, and, if necessary, The compound can be produced by subjecting a protecting group for a hydroxyl group or an amino group to a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (eg, methanol, tetrahydrofuran, dioxane) in the presence of an alkali metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide).
  • an alkali metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide.
  • alkaline earth metal hydroxides barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, by using an organic acid (acetic acid, acetic acid, acetic acid, anisol, etc.) in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.). Trifluoroenoacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.), or inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture of these (hydrobromic acid, etc.) at a temperature of 0 to 1 oo ° c .
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (such as ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and getyl ether)), alcohols (such as methanol and ethanol), and benzenes (such as benzene and toluene).
  • solvents such as ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and getyl ether)
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • benzenes such as benzene and toluene
  • Ketones acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • nitriles acetonitrile, etc.
  • amides dimethylformamide, etc.
  • water ethyl acetate, acetic acid, or a mixture of two or more of them
  • a catalyst palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • ammonium formate at 0 to 200 ° C Done at temperature.
  • the deprotection reaction using a metal is performed, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2-7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of powdered zinc, Performed at a temperature of 0-40 ° C with or without sonication
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2-7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the target compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • the deprotection reaction of a protecting group for a hydroxyl group or an amino group can be carried out in the same manner as described above.
  • the compounds represented by the general formulas (II-1) and (II-2) can be produced by the method represented by the following reaction scheme 1.
  • X represents a halogen atom
  • R 4 _ 3 is a hydrogen atom
  • 1-5 Represents a alkyl group or a phenyl group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • membrane fraction prepared in a polyethylene tube (Membrane protein content: 40 to 150 g), Atsushi buffer (1 mmo 1 / L EDTA, 5 mmo 1 / L Mg 2+ and 10 mmo 1 / L Mn 2 + Including 25 mm o 1 / L HE PES -NaOH, pH 7.4) 100 ⁇ L, medium (dimethylsulfoxide, DMSO) or 1 ⁇ L of the compound of the present invention (final concentration of DMSO: 0.5%) and 10 nmo 1 / L [ 3 : «] —? After adding 00 2 to 50 ° (final concentration: 2.5 nmol 1 / L), the mixture was incubated at room temperature.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the non-specific binding group was added 2 mm o 1 / Shino PGD 2 in place of the medium (final concentration of PGD 2: 10 / zmo 1 / L). 20 minutes later, Add 1 mL of ice-cold washing buffer (10 mm o 1 / L Tris-HC 1 buffer containing 0.01% ⁇ serum albumin (BSA) and 10 Ommo 1 / LNaCl, H7. 4) was added to the mixture to stop the reaction. Immediately under reduced pressure and suction filtration, the membrane fraction was trapped on glass fiber filter paper (GFZB). The membrane fraction on the glass fiber filter was washed once with about 2 mL of the washing buffer, and the glass fiber filter was dried. The dried glass fiber filter was placed in a glass vial, and the liquid scintillation cocktail was added. After the addition, the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • GFZB glass fiber filter paper
  • [3 H] - specific binding to PGD 2 in DP receptor was calculated by subtracting the radioactivity of non-specific binding group from the radioactivity of the group other than the non-specific binding group. Calculating the inhibition rate according to the invention of compounds of specific binding of [3 H] -P GD 2 in the medium group Oyopi present invention compounds, IC 5 estimated.
  • the Ki value dissociation constant of the compound of the present invention was calculated from the value (the concentration of the compound of the present invention required to inhibit the specific binding amount in the medium group by 50%) according to the following formula.
  • [3 H] K d value of -PGD 2 is in accordance with the above method, various concentrations [3 H] - P GD 2 calculates the specific binding upon addition, was estimated from the non-linear regression analysis . From the results of the above measurements, the compounds of the present invention were less than 10 mo! ⁇ Values were found to bind strongly to the DP receptor.
  • the reaction solution was frozen once (80 ° C), thawed, the cells were detached with a scraper, and centrifuged at 13,000 rpm for 3 minutes. The supernatant was collected, and the cAMP concentration in the supernatant was measured. The measurement was carried out by a radioimmunoassay method using an AMP assay kit (cAMP assay kit) (manufactured by Amersham).
  • cAMP assay kit manufactured by Amersham
  • 125 ⁇ l of the supernatant obtained above was added to the buffer solution of [ 125 I] c AMP assay kit to make 500 / L, and this was added to 0.5 mo 1 / L tri-n-octylamine (tri-n- octylamine), and extract the TCA into the layer of the lip of the mouth, then use the aqueous layer as a sample and sample according to the method described in the [ 125 I] c AMP Atssay kit. The amount of cAMP in it was quantified.
  • the compound of the present invention has an IC 5 of 10 // mo 1 ZL or less. By value, it was found to strongly antagonize the DP receptor. The toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) was sufficiently low, and it was confirmed that the compound was sufficiently safe for use as a medicament. Industrial applicability
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) binds to and antagonizes a DP receptor, so that a disease caused by activation of the DP receptor, for example, an allergic disease (eg, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, Atopic dermatitis, bronchial asthma, food allergy, etc.), systemic mastocytosis, systemic mast cell activation disorder, anaphylactic shock, airway constriction, juniper measles, eczema, acne, allergic bronchopulmonary Aspergillosis, sinusitis, migraine, nasal polyps, irritable vasculitis, eosinophilia, contact dermatitis, itchy diseases (eg atopic dermatitis, juniper measles, allergic conjunctivitis, allergic Rhinitis, contact dermatitis, etc.), and diseases secondary to itch-related activities (eg, grabbing, beating, etc.) (eg, cataract,
  • those having a weak binding to a compound other than the DP receptor do not exhibit other effects, and thus may be a drug with less side effects.
  • the compound may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs to reduce the side effects of the compound.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in the form of a separate preparation. May be taken.
  • simultaneous administration and administration at different times are included.
  • the administration by the time difference may be performed by administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) first and then administering another drug, or administering the other drug first,
  • the compound of the present invention represented by may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • Diseases which exert the preventive and / or therapeutic effects by the above concomitant drug are not particularly limited, and are diseases which complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compound of the present invention represented by the general formula (I). If you can! / ,.
  • agents for preventing or supplementing the effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on allergic rhinitis or for complementing or enhancing the effect of Z include, for example, antihistamines, mediator release inhibitors, Thromboxane synthase inhibitor, topompoxane A 2 receptor antagonist, leukotriene receptor antagonist, steroid, ⁇ - adrenergic receptor stimulant, xanthine derivative, anticholinergic agent, nitric oxide synthase inhibitor, etc.
  • drugs for preventing and / or enhancing or preventing the effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on allergic conjunctivitis include, for example, leukotriene receptor antagonists, antihistamines, Mediators Examples include release inhibitors, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, prostaglandins, steroids, nitric oxide synthase inhibitors and the like.
  • antihistamines examples include ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastin fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepota Stin, fexofenadine, rat latazine, rat latadine, olopatadine hydrochloride, TAK—427, ZCR-2060, NI P—530, mometasoneph mouth ate, mizolastine, BP—294, andlast, auranofin, ataribasin Chin and the like.
  • mediator release inhibitor examples include tranilast, sodium cromoglycate, amlexanox, revilinast, ibudilast, dazanolast, and mirolast potassium.
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozadarel hydrochloride, imitrodust sodium, and the like.
  • the thromboxane A 2 receptor antagonists for example, seratrodast, llama tropane, domitroban pan calcium hydrate, Ru mentioned KT 2-962 and the like.
  • leukotriene receptor antagonists examples include pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, MCC—847, CA-757, CS—615, YM-158, L—740515, CP—195494, LM—1484, RS_635 , A-93178, S_36496, BIIL-284, ONO-4057 and the like.
  • topical drugs include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinodo, mometasone furoate, betamethasone dipropionate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate, betamethasone valerate, difluprednate, pudesonide , Diflucortron valerate, amcinodid, halcinonid, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate, depromethionate propionate Don, prednisolone acetate valerate, fluocino mouth nacetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, Alclomethasone propionate, clobetasone butyrate
  • Oral drugs and injections include cortisone acetate, hydrocortisone, hydroconoresone sodium hydrocortisone, sodium hydrocortisone sodium succinate, cortisone sodium in the oral cavity, prednisolone, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone butyl acetate, Prednisolone sodium phosphate, halopredone acetate, methinoleprednisolone, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone dexamethasone, sodium dexamethasone , Paramethasone acetate, betamethasone, etc.
  • Inhalants include methoxazone propionate, flutizonzonate propionate, budesonide, flunisolide, triamcinolone, ST-126P, cyclesonide, dexamethasone paromichionate, mometasone furan carbonate, plasterone. Sulfonate, deflazacort, methylprednisolone reptanate, methylprednisolone sodium succinate and the like.
  • xanthine derivative examples include aminobuline, theophylline, doxophylline, sipamphyrin, diprofylline and the like.
  • anticholinergic agents for example, iprat bromide, oxitropium bromide, furtium bromide, simetropium bromide, temiverine, pium bromide, pivalium tiobromide, revatropate (UK-112) And the like.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicate, aspirin, aspirin; dialuminate, diflunisal, indomethacin, suprofen, fenamate, dimethylisopropylazulene, bufexamac, fuerbinac, diclofenac, tolmetinnat Lium, crinolyl, fenbufen, napmetone, progourmetasin, indomethacin buarnesyl, acemetacin, progomeratasin maleate, ampfenac sodium, mofuezorak, etodolac, ibuprofen, ipuprofen piconore, naproxen, flurubiine Profen, fenoresoleb oral fenaxetil, ketoprofen, phenoprofen canolecidium, thiaprofen, oxaprozin, pranoprofen, lox
  • PG receptors include PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP, CRTH2), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP), TX receptor (TP) And the like.
  • the weight ratio of the compound represented by formula (I) to the other drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once per day, in the range of lmg to 100mg, once to several times a day
  • Is parenteral administration preferably nasal, ophthalmic, or ointment
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • compositions When administering a compound represented by the general formula (I) or a non-toxic salt thereof, or a combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug, a solid composition or liquid for oral administration
  • a solid composition or liquid for oral administration The composition and other compositions are used as injections, external preparations, suppositories and the like for parenteral administration.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, poly.
  • Bulpyrrolidone is mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the fibrous composition may contain additives other than an inert diluent, such as a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizer such as lactose, A dissolution aid such as glutamic acid or aspartic acid may be included.
  • sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcell It may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as low phthalate, or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable substances, such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • the one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, a buffering agent that provides isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. You may. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous and / or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and Polysorbate 80 (registered trademark).
  • sterile aqueous and non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions may be used in combination.
  • compositions may further comprise a preservative, wetting agent, emulsifier, dispersant, stabilizing agent (eg, lactose), and a solubilizing agent (eg, glutamic acid, aspartic acid). May be included. These are filtered through a bacteria retention filter and disinfected. It is sterilized by combination or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions, for example, dissolved in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use of the lyophilized product.
  • a preservative wetting agent
  • emulsifier eg, dispersant
  • stabilizing agent eg, lactose
  • solubilizing agent eg, glutamic acid, aspartic acid
  • Dosage forms of eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops, dissolving-type eye drops and ointments.
  • eye drops are produced according to a known method.
  • tonicity agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants polysorbate 80 (trade name), stearic acid)
  • Polyoxyl 40 polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • stabilizing agents sodium citrate, sodium edetate, etc.
  • preservatives benzalcoium chloride, paraben, etc.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and solutions for inhalation, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium before use. May be used.
  • preservatives salts such as sodium lanthanum, paraben, etc.
  • coloring agents such as sodium lanthanum, paraben, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • isotonic agents chloride
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzalkonium chloride, paraben) Etc.) and absorption promoters are appropriately selected and prepared as needed.
  • atomizers atomizers and nebulizers
  • inhalers are usually used for powders. Used.
  • compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, salves, suppositories and suppositories for rectal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Pessaries for vaginal administration are included. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Example 1 3- (4-((2S) —4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzobenzoxazine-1-ylmethoxy) benzoylamino) -14-methyl pheninoleacetate Nore Estenore
  • Example 1 3- (4-((2S) —4-Methyl-3,4-dihydro 2H—1,4-Benzoxazine-1-2-ylmethoxy) benzoylamino) -1-methylphenylacetate
  • Example 1 3- (4-((2S) -14-methinolee 3,4-dihydro-2H-1,4-benzobenzodine-12-ylmethoxy) benzoylamino) -5-methylphenylacetic acid methinoleate
  • Example 1 3- (4-((2S) —4-methinole 3,4-dihydro-2H-1,4,4-benzoxazine-1-2-ylmethoxy) benzoylamino) — 2-methyl phenylacetate methynole Esthenore
  • Example 1 3- (4 -— ((2S) —4-methyl-1,4 dihydro 2H-1,4 benzoxazine-1-2-ylmethoxy) benzoylamino) —4-Hydroxypheninole acetate
  • Example 1 5- (4-((2S) —4-Methyl-3,4-dihydro-1 2H-1,2,4-benzoxazine-12-ylmethoxy) penzylamino) —2-clophenylphenylene acetic acid Mechinore Esthenore
  • Example 1 (9): 5- (4-((2S) —4-Methyl-3,4-dihydro-1H-2,1,4-benzoxazine-2f-methoxy) benzoylamino) —2-methyl Toxic-1-methylphenylacetate methyl ester
  • Example 1 (10): 5- (4-((2S) -14-methyl-3,4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine-12-ylmethoxy) benzoylamino) —2-hydroxy-13-methylphenic Methinoleestenole acetate
  • Example 1 (11): 3- (4 -— ((2S) —4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-1-2-ylmethoxy) benzoylamino) -5-phenoxymethinoref Echinoleate acetate
  • Example 1 (13): 5- (4-((2S) —4-methyl-1,4, dihydro-2H-1,4-benzotoxazine-12-inolemethoxy) benzoinoleamino) -12-fluorophenyl Acetic acid methyl ester
  • Example 1 3- (4-((2S) —4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine-1-2-ylmethoxy) benzoinoleamino) -5-fluoro Phenylacetic acid methyl ester
  • Example 1 (15): 3— (4 — ((2S) —4-methyl-1,4-dihydro—2H—1,4-benzobenzoxazine-1 -— ”-fluoromethoxy) benzoylamino) Toximethylphenylacetic acid methyl ester
  • Example 2 The compound (224 mg) produced in Example 1 was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (2.5 mL) and methanol (2.5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and washed with t-butyl methyl ether.
  • the aqueous layer was acidified with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 2 3- (4-((2S) -4-1-methyl-1,3,4-dihydro-1 2H-1,4-benzobenzodine-12-ylmethoxy) benzoylamino) -4 Noreacetic acid
  • Example 2 3- (4-((2S) _4-Methyl-1,4-dihydro-12H-1,4-benzotoxazine-12-ylmethoxy) benzoylamino) —2-methylphenylacetic acid
  • Example 2 3- (4-((2S) —4-Methyl-3,4-dihydro-1 2H—1,4_benzoxazine-12-ylmethoxy) benzoylamino) —4-methylphenylacetic acid
  • Example 2 3- (4-((2S) _4-Methyl-3,4-dihydro 2H-1, 4-benzoxazine-1-2-ylmethoxy) benzoylamino) -5-methylphenylacetic acid
  • Example 2 3- (4-((2S) -14-methyl-1,3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-1-2-ylmethoxy) benzoylamino) -5-funolelo Pheninoleacetic acid
  • Example 3 The title compound having the following physical data was obtained by performing the same operation as in Example 1 using the compound prepared in Reference Example 10 instead of the compound prepared in Reference Example 9. TLC: Rf 0.20 (hexane: ethyl acetate-2: 1).
  • Example 9 The same procedure as in Example 1 was carried out, except that the compound prepared in Reference Example 9 was replaced with 3- (N-methylamino) phenyl acetic acid methyl ester, to give the title compound having the following physical data.
  • Example 3 Using the compound prepared in Example 3 in place of the compound prepared in Example 1, the same operation as in Example 2 was performed to obtain a title compound having the following physical properties.
  • TLC: Rf0.63 (ethyl acetate: methanol 19: 1);
  • Example 3 (1) Using the compound produced in Example 3 (1) in place of the compound produced in Example 1, the same operation as in Example 2 was performed to give the title compound having the following physical data. Obtained.
  • Example 5 3- (2-chloro-4-((2S) -4-methyl-3,4 Dihydro- 1H- 1,4-benzoxazine-12-inolemethoxy) benzoylamino) methyl phenylacetate
  • Example 5 3- (2-methyl-4-1 ((2S) -14-methyl-1,3,4-dihydro-1H-2,4-benzozozin-1-2-inolemethoxy) benzoylamino ) — 2-methylphenylacetic acid methyl ester
  • Example 5 3- (2-methinole_4 — ((2S) —4-methyl-3,4—dihydro-1 2H—1,4-benzobenzoxazine-12-ylmethoxy) benzoylamino) 1-4 —Methyl phenylacetate methyl ester
  • Example 5 (4): 3— (2-Methyl-4 — ((2S) —4-Methyl-1,4, -dihydro-1H-2,1,4-Benzoxazine-1-2-dimethoxy) benzoylamino) 5-fluorofluoroacetic acid methyl ester
  • Example 5 5- (2-Methyl-14-((2S) -14-methyl-1,3,4-dihydro-1H-1.4H-benzoxazine-1-2-ylmethoxy) benzoinoleamino) 2-fluorophenylacetic acid methyl ester
  • Example 5 5- (2-methyl-4-((2S) -14-methyl-3,4-dihydro 2H-1, 4-benzobenzoxazine-12-y ⁇ methoxy) benzoylamino) 1-2 —Methoxy acetic acid methyl ester
  • Example 5 3- (2-chloro-4-1 ((2S) -4-methyl-3,4-dihydro 2H-1,4-benzobenzoxazine-1-ylmethoxy) benzoinoleamino) 14-chloro Mouth phenylacetate methyl ester
  • Example 5 (8): 5- (2-chloro-1,4- (2-S) -4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4-benzobenzoxazine-1-ylmethoxy) benzoylamino) -1 2-phenolelophenylacetic acid methyl ester
  • Example 5 3- (2-Chloro-4-1 ((2S) -4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4-benzobenzoxazine-1-inolemethoxy) benzoylamino) 5- Methyl phenyl acetic acid methyl ester
  • Example 6 3- (2-chloro-1,4-((2S) -4-methyl-1,4, dihydro-2H-1,4-benzobenzoxazine-1,2-inolemethoxy) benzoylamino) phenylacetic acid
  • Example 6 3- (2-Methynole-4-1 ((2S) —4-Methyl-13,4-dihydro-1-H-2,4-Benzoxazine-1-2-ylmethoxy) benzoylamino) -1 2-Methynolepheninoleacetic acid
  • Example 6 3- (2-Methyl-4-1 ((2S) -4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-1-2-inolemethoxy) benzoylamino) -1-chlorophenylacetic acid
  • Example 6 5- (2-Methyl-4-((2S) —4-methyl-3,4-dihydro-1H-H, 4-benzobenzoxazine-1-2- ⁇ / methoxy) benzoinoleamino) 2-Methoxyphenylacetic acid
  • Example 6 3- (2-chloro-4-1 ((2S) —4-methyl_3,4 dihydro-1H-2,1—4-benzoxazine-1-2-inolemethoxy) benzo 4-amino phenylacetic acid
  • Example 6 (11): 5- (2-Methyl-4-((2S) -14-methyl-3,4-dihydro-1H-2, -1,4-benzoxazine-1-2-ylmethoxy) benzylamino) 1-41 1-fluorophenylacetic acid
  • Example 6 (1 3): 3- (2-chloro-1-4-((2S) -4-methyl-1,3,4-dihydro 2H-1, 4-benzoxazine-1-2-ylmethoxy) benzylamino) 1 4 monomethylphenylacetic acid
  • Reference Example 13 2-Methoxy-15-aminophenylethyl acetate
  • the compound prepared in Reference Example 12 25 Omg was dissolved in a mixed solvent of ethyl acetate (3 mL), methanol (3 mL) and THF (3 mL) under an argon atmosphere. Then, 10% palladium carbon (65 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 hour.
  • Example 7 5- (4-((2S) —4-Methyl-3,4-dihydro-1 2H—1,4-benzozoxazine-12-dimethoxy) benzoinoleamino) 1-2-methoxyphenyl Ethyl acetate
  • the title compound having the following physical data was obtained in the same manner as in Example 1 except that the compound produced in Reference Example 13 was used instead of the compound produced in Reference Example 9.
  • TLC: Rf 0.51 (ethyl acetate: hexane 1: 1);
  • Example 8 5- (4-((2S) -14-methyl-1,4, -dihydro 2H-1,4-benzobenzoxin-12-ylmethoxy) benzoylamino) 1-2-methoxyphenylacetic acid
  • Example 7 (1) Using the compound prepared in Example 7 (1) instead of the compound prepared in Example 1, the same operation as in Example 2 was carried out to obtain the title compound having the following physical data.

Description

力ルポン酸化合物およぴその化合物を有効成分として含有する薬剤 技術分野
本発明はカルボン酸ィ匕合物に関する。 さらに詳しく言えば、 本発明は
(1) 一般式 （I ) 明 書
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ) で示されるカルボン酸 化合物、 およびそれらの非毒性塩、
(2) それらの製造方法、 および
(3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 背景技術
プロスタグランジン D2 (PGD2と略記する。 ） は、 ァラキドン酸カスケ 一ドの中の代鶴す産物として知られており、 ァレルギ一疾患、 例えばァレルギ 一性鼻炎、 気管支喘息、 アレルギー性結膜炎などに関与する化学伝達物質の ひとつと考えられている。 PGD2は主として肥満細胞から産生'遊離され、 遊離された PGD2は気管支収縮、血管透過性亢進、血管拡張または収縮、粘 液分泌促進、血小板凝集阻害作用を示すことが知られている。 PGD2はイン 3 02635
ビボ （in vivo) においても気道収縮ゃ鼻閉症状を誘起することが報告されて おり、 全身性マストサイトーシス （肥満細胞症） 患者、 鼻アレルギー患者、 気管支喘息患者、 アトピー性皮膚炎患者、 蓴麻疹患者などの病態局所で P G D 2濃度の増加が認められている （N Engl J Med 1980; 303: 1400-4、 Am Rev Respir Dis 1983; 128: 597-602、 J Allergy Clin Immunol 1991; 88: 33-42、 Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1987; 113: 179-83、 J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 869-77、 J Immunol 1991; 146: 671-6、 J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 905-12、 N Engl J Med 1986; 315: 800-4、 Am Rev Respir Dis 1990; 142: 126-32、 J Allergy Clin Immunol 1991; 87: 540-8、 J Allergy Clin Immunol 1986; 78: 458-61) 。 また、 P GD 2は神経活動、 特に睡眠、 ホルモン分泌、疼痛に関与しているとされてい る。 さらに、 血小板凝集、 グリコーゲン代謝、 眼圧調整などにも関与してい るとの報告もある。
P GD 2は、その受容体のひとつである D P受容体に結合することにより、 その作用を発揮する。 D P受容体拮抗薬は、 その受容体に結合し、 拮抗する ため、 アレルギー性疾患 （例えば、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アトピー性皮膚炎、 気管支喘息、 食物アレルギーなど） 、 全身性肥満細胞症、 全身性肥満細胞活性化障害、 アナフィラキシーショック、気道収縮、 奪麻疹、 湿疹、 にきび、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 副鼻腔炎、 偏頭痛、 鼻茸、 過敏性血管炎、 好酸球增多症、 接触性皮膚炎、 痒みを伴う疾患 （例え ばァトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 ァレルギ一性結膜炎、 ァレルギ一性鼻炎、 接 触性皮膚炎など） 、 痒みに伴う行動 （引つかき行動、 殴打など） により二次 的に発生する疾患 （例えば白内障、 網膜剥離、 炎症、 感染、 睡眠障害など） 、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障害、 自己免疫疾患、 脳 外傷、 肝傷害、 移植片拒絶、 慢性関節リウマチ、 胸膜炎、 変形性関節症、 ク ローン病、 潰瘍性大腸炎、 過敏性腸症候群等の疾患の予防おょぴ Zまたは治 療に有用であると考えられている。 また、 睡眠、 血小板凝集にも関わってお り、 これらの疾患にも有用であると考えられる。
例えば、 WO86/05779号明細書には、 一般式 （T) )
Figure imgf000005_0001
(式中、 Ατは水素原子、 フエニル基またはフエノキシ基を表わし、 nTは 3 から 10の整数を表わし、 R1Tは、 水素原子または低級アルコキシ基を表わ し、 X1Tは一 CH2— Y1T— （基中、 Υ1Τは一 Ο—、 一S—または一 ΝΗ— を表わす。 ) 、 一 CO— Υ2Τ— (基中、 Υ2Τは一 Ο—、 一 S—または一 ΝΗ —を表わす。 ) 等を表わし、 で示される基等を表わし、 R2Tは水素原子、ハロ
Figure imgf000005_0002
ゲン原子、 ニトロ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 低級アルキル 基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または— NR4TR5 τで示される基等を表わし、
Χ2Τは式一 Υ3Τ— Υ4Τ— (基中、 Υ3Τは単結合、 一 Ο—、 一 S—または一 Ν Η—を表わし、 Υ4Τは途中硫黄原子で中断されていてもよい C 1〜6アルキ レン基を表わす。 ) 等を表わし、
DTは力ルポキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基等を表わす。 ） で示される 化合物が、 S R S— A (Slow reacting substance of anaphylaxis) 括^ L薬ごし 有用であることが記載されている。
プロスタグランジン受容体には、 サブタイプを含め多くの受容体が存在し ており、 それぞれ異なった薬理作用を有している。 そこで、 DP受容体に対 して特異的に結合し、 他のプロスタグランジン受容体に対し結合が弱い新規 な化合物を見出すことができれば、 他の作用を発現しないため、 副作用の少 なレ、薬剤となる可能性があり、 このような薬剤を見出すことが求められている。 発明の開示
本発明者らは、 DP受容体に特異的に結合し、 拮抗する化合物を見出すベ く、 鋭意研究した結果、 一般式 （I) で示されるカルボン酸化合物がこの課 題を達成することを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は、 （1)水素原子、 （2)C 1~4アルキル基、 （3)C2〜4アルケニ ル、 または (4)ベンジル基を表わし、
Eは、 一 C (=0) 一、 一 S02—、 または一 CH2—を表わし、
R2は、（1)ハロゲン原子、（2)C 1〜6アルキル基、 （3)C 1〜6アルコキシ基、 (4)水酸基、 （5)トリハロメチル基、 （6)シァノ基、 （7)フエニル基、 （8)ピリジル 基、 （9)ニトロ基、 （10)— NR6R7基、 または (ll)— OR8で置換された C 1〜 4アルキル基を表わし、
R3は、（1)ハロゲン原子、 (2)C 1〜6アルキル基、 (3)C 1〜6アルコキシ基、 (4)水酸基、 （5)トリハロメチル基、 （6)シァノ基、 （7)フエ-ル基、 （8)ピリジル 基、 （9)ニトロ基、 （10)— NR6R7基、 または (11)— OR8で置換された C 1〜 4アルキル基を表わし、
R6および R7は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキノレ基を 表わし、
R8は、 C l~4アルキル基、 フエニル基、 またはピリジル基を表わし、 R4は、 （1)水素原子、 （2)C 1〜6アルキル基、 または (3)ベンジル基を表わし、 R5は、 （1)C 1~6アルキル基、 （2)C 1〜10アルコキシ基、 （3)〇1〜6ァ ルコキシ基で置換された C 1〜6アルキル基、 （4)ハロゲン原子、 （5)水酸基、 (6)トリハロメチル基、 （7)ニトロ基、 （8)— NR9R10基、 （9)フエニル基、 （10) フエノキシ基、 （11)ォキソ基、 （12)C 2〜6ァシル基、 （13)シァノ基、 または (14)- S O 2 R 11基を表わし、
R9および R1Qは、それぞれ独立して、水素原子または C 1〜4アルキル基を 表わし、
R11は、 C 1〜6アルキル基を表わし、
( W ) は、 C 5~12の単環もしくは二環の炭素環、 または 5〜 12員の単 環もしくは二環の複素環を表わし、
Gは、 （1)窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 0〜 2個のへテロ 原子を含む C 1〜 6アルキレン基、 （2)窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれる 0〜2個のへテロ原子を含む C 2〜6アルケュレン基、 または (3) 窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 0〜 2個のへテロ原子を含 む C 2〜 6ァノレキニレン基を表わし、
〇 は、 C 5〜12の単環もしくは二環の炭素環、 または 5〜 12員の単 環もしくは二環の複素環を表わし、
mは、 0または 1〜4の整数を表わし、
nは、 0または 1〜4の整数を表わし、
iは、 0または 1〜： L 1の整数を表わす。
ただし、 mが 2以上を表わすとき、 R 2は同じでも異なってもよく、 n力 2以 上を表わすとき、 R3は同じでも異なってもよく、 iが 2以上を表わすとき、 R 5は同じでも異なってもよい。 ） で示されるカルボン酸化合物、 またはそれ らの薬学的に許容される塩、
( 2 ) それらの製造方法、 および
( 3 ) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 発明の詳細な説明
本明細書中、 C 1〜4アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルの C l 〜 4の直鎖状または分枝状アルキル基が挙げられる
本明細書中、 C 1〜 6アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチノレ、 sec—プチル、 tert—プチル、 ペンチ ル、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシル、 ィソへキシノレ基の C 1〜 6の 直鎖状または分枝状アルキル基が挙げられる。
本明細書中、 C 1〜 6アルコキシ基としては、 メ トキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソプトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブ トキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチ/レオキシ、 ネオペンチノレォキシ、 へキ シルォキシ、 ィソへキシルォキシ基の C 1〜 6の直鎖状または分枝状アルコ キシ基が挙げられる。
本明細書中、 C 1〜 1 0アルコキシ基としては、 メ トキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 イソプロポキシ、 プトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert —ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 ヘプチノレ才キシ、 才クチノレオキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ基の C 1〜 1 0の直鎖状または分枝状アルコ キシ基が挙げられる。
本明細書中、 C 2〜 6ァシル基としては、 エタノィル、 プロパノィル、 ブ タノィル、 2—メチルプロパノィル、 ペンタノイノレ、 2—メチルプタノィル、 3—メチルプタノィル、 へキサノィノレ、 2—メチルペンタノィル、 3—メチ ノレペンタノィノレ、 4ーメチルペンタノィル、 2—ェチルプタノィル、 2， 3 一ジメチルブタノィル基の C 1〜 6の直鎖状または分枝状ァシル基が挙げ られる。
本明細書中、 ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子が 挙げられる。
本明細書中、 トリハロメチル基としては、 3個のハロゲン原子で置換され たメチル基が挙げられる。
本明細書中、 C 1〜4アルキレン基としては、 メチレン、 エチレン、 プロ ピレン、 イソプロピレン、 プチレン、 イソプチレン基等の C 1〜4の直鎖 状または分枝状アルキレン基が挙げられる。
本明細書中、 C 2〜4アルケニレン基としては、 ビ-レン、 プロべ-レン、 1一または 2—プテニレン、 ブタジェ-レン基等の C 2 ~ 4の直鎖状また は分枝状ァルケ二レン基が挙げられる。
本明細書中、 C 2〜4アルキニレン基としては、 ェチュレン、 1—または 2—プロピニレン、 1—または 2—プチ二レン基等の C 2〜4の直鎖状ま たは分枝状アルキニレン基が挙げられる。
本明細書中、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選ばれる 0〜 2個 のへテロ原子を含む C 1〜6アルキレン基としては、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 イソプロピレン、 ブチレン、 ィソプチレン、 ペンチレン、 へキ シレン基等の C 1〜6の直鎖状または分枝状アルキレン基、またはメチレン、 エチレン、 プロピレン、 イソプロピレン、 プ'チレン、 ィソプチレン、 ペンチ レン、 へキシレン基中の 1もしくは 2個の炭素原子が窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選ばれる 1もしくは 2個のへテロ原子に置き換わってい る C l〜6アルキレン基、 例えば、 一 （C H2) 2— NH―、 一 (C H 2) 2— N ( C H 3) ―、 ― ( C H 2) 2 - O—、 一 (C H 2) 2— S -、 - ( C H 2) 3 一 NH—、 一 (CH2) 3- (CH3) ―、 -CH2-CH (CH3) -CH2 — NH—、 -CH2-CH (CH3) 一 CH2— N (CH3) 一、 - (CH2) 3 —〇—、 - (CH2) 3— S—基等の窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子か ら選ばれる 1〜 2個のへテロ原子を含む C：!〜 6の直鎖状または分枝状アル キレン基が挙げられる。 ただし、 隣接する一〇一基と結合するのはアルキレ ン基中の炭素原子である。
本明細書中、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選ばれる◦〜 2個 のへテロ原子を含む C 2〜 6アルケニレン基としては、 ビニレン、 プロぺ- レン、 1—または 2—プテニレン、 ブタジェニレン、 ペンテ二レン、 へキセ 二レン基等の C 2〜 6の直鎖状または分枝状ァルケ二レン基、 またはビニレ ン、 プロぺニレン、 1一または 2—ブテニレン、 プタジェニレン、 ペンテ二 レン、へキセニレン基中の 1もしくは 2個の炭素原子が窒素原子、酸素原子、 および硫黄原子から選ばれる 1もしくは 2個のへテロ原子に置き換わってい る C 2〜6アルケニレン基、 例えば、 一 CH=CH— NH—、 一 CH=CH -N (CH3) 一、 一 CH = CH— O—、 — CH=CH— S—、 — CH=CH — CH2— NH―、 -CH = CH-CH2-N (CH3) ―、 — CH=CH— C H2— O—、 — CH=CH— CH2— S—基の窒素原子、 酸素原子、 およぴ硫 黄原子から選ばれる 1〜2個のへテロ原子を含む C 2〜6の直鎖状または分 枝状ァルケ二レン基が挙げられる。 ただし、 隣接する一 O—基と結合するの はアルキレン基中の炭素原子である。
本明細書中、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選ばれる 0〜 2個 のへテロ原子を含む C 2~6アルキニレン基としては、 ェチニレン、 1—ま たは 2—プロピニレン、 1一または 2—プチ二レン、 ペンチ二レン、 へキシ 二レン基等の C 2〜 6の直鎖状または分枝状アルキニレン基、 またはェチニ レン、 1―または 2—プロピニレン、 1一または 2—プチ二レン、 ペンチ二 レン、 へキシュレン基へキセニレン基中の 1もしくは 2個の炭素原子が窒素 原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1もしくは 2個のへテロ原子に 置き換わっている C 2〜6アルキニレン基、 例えば、 一 C≡C— NH―、 一 C≡C -N (CH3) 一、 一 C≡C— 0—、 — C≡C一 S一、 - C≡C - C H2 — NH―、 一 C≡C— C H2— N (C H3) 一、 — C≡C— C H 2— O—、 一 C ョ C一 C H 2— S—基の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる 1 〜 2個のへテロ原子を含む C 2〜6の直鎖状または分枝状アルキニレン基が 挙げられる。 ただし、 隣接する一 O—基と結合するのはアルキレン基中の炭 素原子である。
本明細書中、 C 5〜1 2の単環もしくは二環の炭素環としては、 C 5〜l 2の単環もしくは二環の炭素環ァリール、 その一部または全部が飽和されて いる炭素環、 例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シク口へキセン、 シクロヘプテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへプタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パーヒ ドロペンタレン、 ァズレン、 / ーヒ ドロアズレン、 インデン、 パーヒ ドロイ ンデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒ ドロナフタ レン、 パーヒドロナフタレンが挙げられる。
本明細書中、 5〜1 2員の単環もしくは二環の複素環としては、 1〜4個 の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子から選 択されるヘテロ原子を含む 5〜1 2員の単環もしくは二環の複素環ァリール、 その一部または全部が飽和されている複素環が挙げられる。 例えば、 ピロ一 ル、 イミダゾール、 トリァゾーノレ、 テトラゾール、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ビラ ン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソ ォキサゾール、 チアゾー^/、 イソチアゾール、 ォキサジン、 チアジン、 イン ドー^ イソインドーノレ、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチオフ ェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キ ナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾール、 ベンゾィ ミダゾ一ノレ、 クロメン、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾチ ェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジ ン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒ ドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒ ドロピリミジン、 ジヒ ド 口ピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロ ァゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピ ン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 パーヒ ドロジァゼピン、 ジヒ ドロフラン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロォキセ ピン、 テトラヒ ドロォキセピン、 パーヒ ドロォキセピン、 ジヒ ドロチォフエ ン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒ ドロチォビラ ン、 ジヒ ドロチェピン、 テトラヒ ドロチェピン、 ノ ーヒドロチェピン、 ジヒ ドロォキサゾール、 テトラヒ ドロォキサゾール (ォキサゾリジン） 、 ジヒ ド ロイソォキサゾール、テトラヒ ドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、 ジヒ ドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒ ドロ イソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサゼピン、 テトラ ヒ ドロォキサゼピン、 パーヒ ドロォキサゼピン、 ジヒ ドロチアジン、 テトラ ヒ ドロチアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチアゼピン、 パーヒ ド 口チアゼピン、 モルホリン、 チォモ^^ホリン、 ォキサチアン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 パーヒ ドロべンゾフラン、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 パーヒドロイソベンゾフラ ン、 ジヒ ドロベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒ ドロべンゾチォフェン、 ジヒ ドロイ 5
ソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾ ール、 パーヒドロインダゾール、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パ一ヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パ一ヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリ ン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリ ン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒドロべンゾ ォキサゾーノレ、 ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 パーヒ ドロべンゾチアゾー^ ^ ジヒドロべンゾイミダゾール、 パーヒドロべンゾイミダゾール、 ジヒドロべ ンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロベンゾォキ サゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピンが挙げられる。
本明細書中、 C 5〜6の飽和炭素環としては、 シクロペンタンおよぴシク 口へキサン環が挙げられる。
本明細書中、 1〜 2個の窒素原子、 ；！〜 2個の酸素原子および/または 1 個の硫黄原子を含む 5〜 6員の飽和複素環としては、 例えば、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 パーヒドロピリ ミジン、 パーヒドロピリダジン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン、 テトラヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォピラン、 テトラヒドロォキサゾ ール （ォキサゾリジン） 、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリ ジン） 、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 テトラヒドロイソチア ゾール (ィソチアゾリジン) 、 テトラヒドロォキサジン、 テトラヒドロチア ジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 ジォキソラン、 ジォキ サン環等が挙げられる。
本明細書中、 C 5 ~ 6の炭素環としては、 シクロペンタン、 シクロへキサ ン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサ ジェン、 ベンゼン環等が挙げられる。
本明細書中、 1〜 2個の窒素原子、 1〜 2値の酸素原子おょぴ Zまたは 1 個の硫黄原子を含む 5〜 6員の複素環としては、 例えば、 ピロール、 イミダ ゾーノレ、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラ ン、 ピラン、 チ才フェン、 チォピラン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 ォキサジン、 チアジン、 ピロリン、 ピロリジ ン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ジヒドロ ピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラ ヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジ ン、 パ一ヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピ ラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ジヒドロォキサゾール、 テ トラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾー ル、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 モル ホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 ジォキソラン、 ジォキサン環等が 挙げられる。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基、 およびアルキレン基には直鎖のものお よび分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性 体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S 体、 、 j3体'、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学 活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 回転異性体、 これらの任意の割合の混合物、 ラセ ミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 ..,、、、、 は紙面の向こう側 （すなわち α—配置） に結合していることを表 わし、 ノ は紙面の手前側 （すなわち ]3—配置） に結合していることを表わ し、 Ζ は、 α—配置と ]3—配置の混合物であることを表わす。
本発明化合物は、 公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。 薬学 的に許容される塩は、 毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩とし て、 例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム、 リチウム等） の塩、 ァ ルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩 （テ トラメチルアンモニゥム塩、 テトラプチルアンモニゥム塩等） 、 有機アミン (トリエチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルアミ ン、 ベンジ^^ァミン、 フエネチノレァミン、 ピぺリジン、 モノエタノーノレアミ ン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン、 リジ ン、 アルギニン、 Ν—メチルー D—グルカミン等） の塩、 酸付加物塩 （無機 酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩 等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ 酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホ ン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸 塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等） が挙げられる。 本発明化合物の塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ （土 類） 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩の溶媒和物も含ま れる。 漏藝 35
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物とし ては、 例えば水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げら れる。
一般式 （ I ) 中、 R 1として好ましくは水素原子、 C：!〜 4アルキル基また はべンジルであり、 より好ましくは水素原子または C 1〜 4アルキル基であ る。
一般式 （I) 中、 R2として好ましくはハロゲン原子、 Cl〜6アルキル基、 Cl~6アルコキシ基、 水酸基、 トリハロメチル基、 シァノ基、 フエニル基、 ピリジル基、 ニトロ基、 NR6R7基であり、 より好ましくはハロゲン原子、 C 1〜6アルキル基、 C 1 ~6アルコキシ基または水酸基である。
一般式 （I) 中、 R3として好ましくはハロゲン原子、 C l〜6アルキル基、 C l〜6アルコキシ基、 水酸基、 トリハロメチル基またはシァノ基であり、 より好ましくはハロゲン原子、 Cl〜6アルキル基、 Cl~6アルコキシ基 または水酸基である。
一般式（I) 中、 R8として好ましくは C 1〜4アルキル基またはフエニル 基である。
一般式 （I) 中、 R4として好ましくは水素原子、 C l〜4アルキル基また はべンジルであり、 より好ましくは水素原子または C 1 ~ 4アルキル基であ る。
一般式 （I) 中、 R5として好ましくは C 1〜 6アルキル基、 Cl〜l 0ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 トリハロメチノレ基、 フエ-ル基、 また はシァノ基であり、 より好ましくは C 1~6アルキル基、 C l〜10アルコ キシ基、 またはハロゲン原子である。
一般式 （I) 中、
( W ) として好ましい環は、 C5〜6の単環炭素環、 または 1〜 2個の窒素 原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 6員の 単環複素環である。 具体的に好ましい環としては、 シクロペンタン、 シクロ へキサン、 ベンゼン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピ ラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 ピラン、 チォフェン、 チォビラ ン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 ピロ リジン、 ィミダゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン環であり、 ベンゼン、 ま たはピリジン環がより好ましい。 特に好ましくは C 5〜 6の単環炭素環であ り、 具体的には
、または で表わされるベンゼン環
Figure imgf000017_0001
である。 一般式 （I ) 中、 Gとして好ましくは、 （1)窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 0〜2個のへテロ原子を含む C 1〜6アルキレン基、 （2)C 2〜6ァルケ-レン基、 または (3)C 2〜6アルキニレン基であり、 より好ま しくは (1)窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 0〜 2個のへテロ 原子を含む C 1〜6アルキレン基、 （2)C 2〜4アルケニレン基、 または (3)C 2〜4アルキニレン基であり、 特に好ましくは (1)C 1〜4アルキレン基、 （2) C 2〜 4アルケニレン基、 または (3)C 2〜4アルキニレン基である。
一般式 （ I ) 中、
( J ) として好ましい環は、 式
Figure imgf000017_0002
(式中、
A は、 C 5〜6の飽和炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 2個の C
酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 6員の飽和複素環を表わ し、 ί' は、 C 5〜 6の炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素 原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 6員の複素環を表わす。 ) で 表わされる環である。
( A ？ として好ましい環は、 1〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およ ^し
び/または 1個の硫黄原子を含む 5〜 6員の飽和複素環であり、 より好まし くは 1〜 2個の窒素原子および/ "または 1〜 2個の酸素原子を含む 5〜 6員 の飽和複素環である。 例えば、 モルホリン、 ジォキサン、 ォキサチアン、 テ トラヒドロフラン、 ピロリジン、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジ ン） 、 イミダゾリジン環が好ましく、 特にモルホリン、 テトラヒドロフラン、 ピロリジン環が好ましい。
I: B ) として好ましい環は、 C 5〜 6の炭素環または 1〜 2個の窒素原子お よび/または 1〜 2個の酸素原子を含む 5〜 6員の複素環であり、 より好ま しくは C 5〜 6の炭素環または 1〜 2個の窒素原子を含む 5〜 6員の複素環 である。 例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロペンタジェン、 ベンゼン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ォキサジン、 ピ ペリジン、 ピぺラジン環が好ましく、 より好ましくはシクロへキサン、 ベン ゼン、 ピリジン、 ビラジン、 ピリミジン環であり、 特にベンゼン環が好まし い。
〇 として好ましくは、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ベンゾジォキサン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒドロべンゾフランまたはインドリン環であり、 よ り好ましくはジヒドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾフラン、 またはィ ンドリン環であり、 特にジヒドロべンゾォキサジンが好ましい。
mとして好ましくは 0、 1または 2である。
nとして好ましくは 0、 1または 2である。 iとして好ましくは 0または 1〜 5の整数である。
一般式 ( I ) で示される化合物のうち、 好ましレ、化合物としては、 一般式 (i-a)
Figure imgf000019_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一 般式 （I-b)
Figure imgf000019_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 ま たは一般式 （I-c)
Figure imgf000020_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物が挙 げられる。
本発明の具体的な化合物としては、 表 1〜表 3 5に示す化合物、 実施例中 に示す化合物、 およぴそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
61
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R5a R5b R5a R5b rv E R3 No. R2 R3
H -CO- 2-CH3 CH3 6-CH3 37 H -CO- 2-CHa CH3 6-F
H -so2- 2-CH3 CH3 6-CH3 38 H -SO2- 2-CH3 CH3 6-F
H -CH2- 2-CH3 CH3 6-CH3 39 H -CH2- 2-CH3 CH3 6-F
4-CH3 -CO- 2-CHj CH3 6-CH3 40 4-CH3 -CO- 2-CH3 CH3 6-F
4-CH3 -SO2- 2-CH3 CH3 6-CH3 41 4-CH3 -S02- 2-CH3 CH3 6-F
4-CH3 -CH2- 2-CHj CH3 6-CH3 42 4-CH3 -CH2- 2-CH3 CH3 6-F
4-CI -CO- 2-CH3 CH3 6-CH3 43 4-CI -CO- 2-CH3 CH3 6-F
4-CI ■S02- 2-CH3 CH3 6-CH3 44 4-CI -SO2- 2-CH3 CH3 6-F
4-CI -CH2- 2-CH3 CH3 6-CH3 45 4-CI -CH2" 2-CH3 CH3 6-F
4-F ■CO- 2-CHj CH3 6-CH3 46 4-F •CO- 2-CH3 CH3 6-F
4-F ■S02- 2-CHj CH3 6-CH3 47 4-F -S02- 2-CH3 CH3 6-F
4-F ■CH2- 2-CH3 CH3 6-CH3 48 4-F -CH2- 2-CH3 CH3 6-F
H -CO- 2-CI CH3 6-CH3 49 H •CO- _し 1 CH3 6-F
H -S02- 2-CI CH3 6-CH3 50 H -S02- 2- CI CH3 6-F
H -CH2- 2-CI CH3 6-CH3 51 H -CH2 - CH3 6-F
4-CH3 -CO- 2-CI CH3 6"CH3 52 4-CH3 -CO- —し■ CH3 6-F
4-CH3 -SO2- 2-CI CH3 6-CH3 53 4-CH3 -SO2- 6-F
4-CH3 -CH2- 2-CI CH3 0 "レ M3 54 4-CH3 ー r¾— し 1 CH3 -r w -CO- 2-CI CH¾ 6.CH3 -CI -CO- 2-CI CH3 6-F
4-CI -so2- 2-CI CH3 6-CH3 56 4-CI -SO2- 2-CI CH3 6-F
4-CI -CH2- 2-CI CH3 6-CH3 57 4-CI -CH2- 2-CI CH3 6-F
4-F -CO- 2-CI CH3 6-CH3 58 4-F -CO- 2-CI CH3 6-F
4-F -SO2- 2-CI CH3 6-CH3 59 4-F -SO2- 2-CI CH3 6-F
4-F -CH2- 2-CI CH3 6-CH3 60 4-F -CH2- 2-CI CH3 6-F
H -CO- 2-F CH3 6-CH3 61 H ■CO- 2-F CH3 6-F
H -so2- 2-F CH3 6-CH3 62 H -SO2- 2-F CH3 6-F
H -CH2- 2-F CH3 6-CH3 63 H -CH2- 2-F CH3 6-F
4-CH3 -CO- 2-F CH3 6-CH3 64 4-CH3 -CO- 2-F CH3 6-F
4-CH3 -S02- 2-F CH3 6-CH3 65 4-CH3 -SO2- 2-F CH3 6-F
4-CH3 - CHr 2-F CH3 6-CH3 66 4-CH3 -CH2- 2-F CH3 6-F
4-CI -co- 2-F CH3 6-CH3 67 4-CI -CO- 2-F CH3 6-F
4-CI -S02- 2-F CH3 6-CH3 68 4-CI -S02- 2-F CH3 6-F
4-CI -CH2- 2-F CH3 6-CH3 69 4-CI -CH2- 2-F CH3 6-F
4-F -CO- 2-F CH3 6-CH3 70 4-F -CO- 2-F CH3 6-F
4-F -so2- 2-F CH3 6-CH3 71 4-F -SO2- 2-F CH3 6-F
4-F -CH2- 2-F CH3 6-CH3 72 4-F -CH2- 2-F CH3 6-F
Figure imgf000025_0001
または
Figure imgf000026_0001
R2 E R3 R5a RSb No. R2 E R3 R5a R5b
Η U- Π3 u ■C0- 2-CH3 CH 5-OCH3 u
Η -S 2- Ma e H3 u
38 Π ■S02- 2-CH3 5.OC H¾
Η -CM2- 0- Π3 39 Π -CH2- 2-CH3 5-OCH« 4-CH3 -co- Z- H3 H3 40 < - Π3 -co- 2-CH3 5-OCHo
4-CH3 -SO2- 2-CH3 CH3 O-UH3 41 4- Π3 -so2- 2-CH3
4-CH3 -CH2- - M3 42 4- Π3 -CH2- 2-CH3 5-OCH3
4-CI -CO- H3 43 A -CO- 2-CH3 wri3 5-OCHo
4-CI -S02- 2-CM3 CH3 M3 44 4 -SO2- 2-CH3 >3 »J
4-CI -CM2- CM3 e U 45 *l" PI -CH " CH3
4-r - U- Z- ΓΙ3 ι¾ Π3 -co- 2-CH3 5-OCHi
4-r H Π-3 Π3 4/ -S02- 2-CH3 CH 5-OCH3
4-Γ r¾ ΓΙ3 4t> -CH2- 2-CH3 CH 5-OCH3
Π . ΓΙ n y n -co- 2-CI CH-» 5-OCH3
Π M3 en u -S02- 2-CI 5-0CH->
一 u
Π3 Ol -CH2- 2-CI CHi 5-OCH-f
4-CH3 (J- ϋ Π3 3· Π3 -CO- 2-CI 5-OCH,
4-CM3 - U2" Π3 -S02- 2-CI CH¾ 5-OCH-> w 3 o -CH2- 2-CI CH¾ 5-0CHf
4-CI -co- 2-CI CH3 5-CH3 55 4-CI -CO- 2-CI CH3 5-OCH3
4-CI -S02- 2-CI CH3 5-CH3 56 4-CI -S02- 2-CI CH3 5-OCH3
4-CI -CH2- 2-CI CH3 5-CH3 57 4-CI -CH2- 2-CI CH3 5-OCH3
4-F -co- 2-CI CH3 5-CH3 58 4-F -CO- 2-CI CH3 5-OCH3
4-F -S02- 2-CI CH3 5-CH3 59 4-F -so2- 2-CI CH3 5-OCH3
4-F -CH2" 2-CI CH3 5-CH3 60 4-F -CH2- 2-CI CH3 5-OCH3
H -co- 2-F CH3 5-CH3 61 H -CO- 2-F CH3 5-OCH3
H -so2- 2-F CH3 5-CH3 62 H -so2- 2-F CH3 5-OCH3
H -CH2- 2-F CH3 5-CH3 63 H -CH " 2-F CH3 5-OCH3
4-CH3 -CO- 2-F CH3 5-CH3 64 4-CH3 -co- 2-F CH3 5-OCH3
4-CH3 -so2- 2-F CH3 5-CH3 65 4-CH3 -S02- 2-F CH3 5-OCH3
4-CH3 -CH2- 2-F CH3 5-CH3 66 4-CH3 -CH2- 2-F CH3 5-OCH3
4-CI -CO- 2-F CH3 5-CH3 67 4-CI -CO- 2-F CH3 5-OCH3
4-CI ■S02- 2-F CH3 5-CH3 68 4-CI -so2- 2-F CH3 5-OCH3
4-CI -CH2- 2-F CH3 5-CH3 69 4-CI -CH2- 2-F CH3 5-OCH3
4-F -co- 2-F CH3 5-CH3 70 4-F -CO- 2-F CH3 5-OCH3
4-F -S02- 2-F CH3 5-CH3 71 4-F -SO2- 2-F CH3 5-OCH3
4-F -CH2- 2-F CH3 5-CH3 72 4-F -CH2- 2-F CH3 5-OCH3
Figure imgf000027_0001
表 8
(I-Aa)
2¾) 0 Y¾_F
R3 3 F または
R 5a
Figure imgf000028_0001
たは
Figure imgf000029_0001
R2 R5b No. R2 E R3 R5b
R3 R5a R5A
4-CH3 -CO- 3-CH3 CH3 H 37 4-CH3 ■CO- 3-CH3 CH3 -CH3
4-CH3 -S02- 3-CH3 CH3 H 38 4-CH3 -so2- 3-CH3 CH3 7-CH3
4-CH3 -CH2- 3-CH3 CH3 H 39 4-CH3 -CH2- 3-CH3 CH3 7-CH3
4-CI -CO- 3-CH3 CH3 H 40 4-CI ■CO- 3-CH3 CH3 -CH3
4-CI -so2- 3-CH3 CH3 H 41 4-CI -SO2- 3-CH3 CH3 -CH3
4-CI -CH2- 3-CH3 CH3 H 42 4-CI -CH2- 3-CH3 CH3 /-CH3
4-CI -CO- 3-CI CH3 H 43 4-C薩 ■CO- 3-CI CH3 -CH3
4-CI -S02- 3-CI CH3 H 44 4-CI -SO2- 3-CI CH3 7-CH3
4-CI -CH2- 3-CI CH3 H 45 4-CI -CH2- 3-CI
4-CH3 -CO- 3-CI CH3 H 46 4-CH3 -CO- 3-CI CH3 -CH3
4-CH3 -S02- 3-CI CH3 H 47 4-CH3 -SO2- 3-CI CH3 /-CH3
4-CH3 -CH2- 3-C画 CH3 H 48 4-CH3 -CH2- 3-CI CH3 7-CH3
4-CH3 -CO- 3-CH3 CH3 8-CH3 49 4-CH3 -CO- 3-CH3 CH3 7-r
4-CH3 -S02- 3-CH3 CH3 8-CH3 50 4-CH3 -SO2- 3-CH3 CH3 7-r
4-CH3 -CH2- 3-CH3 CH3 8-CH3 51 4-CH3 -CH2- -CH3 CH3 7-r
4-CI -CO- 3-CH3 CH3 8-CH3 52 4-0薩 -CO- 3-CH3 CH3 7-r
4-CI -SO2- 3-CH3 CH3 8-CH3 53 4-Cl -SO2- 0- M3 l-r
4-CI -CH2- 3-CH3 CH3 O- H3 54 4-レ瞧 "レ H2— ■J-レ M3 し f -P
4-CI -CO- 3-CI CHT 8-CH3 55 4-CI - CO- 3-CI CH¾ 7-F
4>CI -S02- 3-CI CH3 8-CH3 56 4-CI ■so2- 3-CI CH3 7-F
4-CI -CH2- 3-CI CH3 8-CH3 57 4-CI - CH2 - 3-CI CH3 7-F
4-CH3 -CO- 3-CI CH3 8-CH3 58 4-CH3 -CO- 3-CI CH3 7-F
4-CH3 -S02- 3-CI CH3 8-CH3 59 4-CH3 -SO2- 3-CI CH3 7-F
4-CH3 ■CHr 3-CI CH3 8-CH3 60 4-CH3 - CH2 - 3-CI CH3 7-F
4-CH3 -CO- 3-CH3 CH3 8-F 61 4-CH3 -CO- 3-CH3 CH3 7-OCH3
4-CH3 -SO2- -CH3 CH3 8-F 62 4-CH3 -S02- 3-CH3 CH3 7-OCH3
4-CH3 -CH2- 3-CH3 CH3 8-F 63 4-CH3 -CH2- 3-CH3 CH3 7-OCH3
4-CI -CO- 3.CH3 CH3 8-F 64 4-CI -CO- 3-CH3 CH3 7-OCH3
4-CI -S02- -CH3 CH3 8-F 65 4-CI -SO2- 3-CH3 CH3 7-OCH3
4-CI -CH2- 3-CH3 CH3 8-F 66 4-CI -CH2- 3-CH3 CH3 7-OCH3
4-CI -CO- 3-CI CH3 8-F 67 4-CI -CO- 3-CI CH3 7-OCH3
4-CI -S02- 3-CI CH3 8-F 68 4-CI - so2- 3-CI CH3 7-OCH3
4-CI -CH2- 3-CI CH3 8-F 69 4-CI -CH2- 3-CI CH3 7-OCH3
4-CH3 -CO- 3-CI CH3 8-F 70 4-CH3 -CO- 3-CI CH3 7-OCH3
4-CH3 -S02- 3-CI CH3 8-F 71 4-CH3 -SO2- 3-CI CH3 7-OCH3
4-CH3 ■CH2- 3-CI CH3 8-F 72 4-CH3 -CH2- 3-CI CH3 7-OCH3
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
表 1 2
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Sf9Z0/C0df/X3d 601-8.0/C0 OAV 表 1 4
Figure imgf000034_0001
o. R2 E R3 R5 No. R2 E R3 Rs
* - .cct. u n .CO- 3«CH3 g.p n ク fi 4.RH0 3.CH3 5_F H» n '2 H 1 ク 7 •t 3 -CH2- 3_CH3 5-F *f •C0- 3.CH3 H 28 4-CI -CO- 3-CH¾ 5-F
5 4-CI -so2- 3-CH3 H 29 4-CI ■so2- 3-CH3 5-F
6 4-CI -CH2- 3-CH3 H 30 4-CI -CH2- 3-CH3 5-F
7 4-CI ■CO- 3-CI H 31 4-CI -CO- 3-CI 5-F
8 4-CI -S02- 3-CI H 32 4-CI -S02- 3-CI 5-F
9 4-CI -CH2- 3-CI H 33 4-CI -CH2- 3-CI 5-F 0 4-CH3 -co- 3-CI H 34 4-CH3 -CO- 3-CI 5-F 1 4-CH3 -S02- 3-CI H 35 4-CH3 -so2- 3-CI 5-F 2 4-CH3 -CH2- 3-CI H 36 4-CH3 -CH2- 3-CI 5-F 3 4-CH3 ■CO- 3-CH3 8-F 37 4-CH3 ■co- 3-CH3 7-F 4 4-CH3 -S02- 3-CH3 8-F 38 4-CH3 -so2- 3-CH3 7-F 5 4-CH3 -CH2- 3-CH3 8-F 39 4-CH3 -CH2- 3-CH3 7-F 6 4-CI -co- 3-CH3 8-F 40 4-CI -co- 3-CH3 7-F 7 4-CI -S02- 3-CH3 8-F 41 4-CI -so2- 3-CH3 7-F 8 4-CI -CH2- 3-CH3 8-F 42 4-CI ■CH2- 3-CH3 7-F 9 4-CI -CO- 3-CI 8-F 43 4-CI ■CO- 3-CI 7-F 0 4-CI -S02- 3-CI 8-F 44 4-CI ■so2- 3-CI 7-F 1 4-CI -CH2- 3-CI 8-F 45 4-CI ■CH2- 3-CI 7-F 2 4-CH3 -CO- 3-CI 8-F 46 4-CH3 -co- 3-CI 7-F 3 4-CH3 -S02- 3-CI 8-F 47 4-CH3 -SO2- 3-CI 7-F 4 4-CH3 -CH2- 3-CI 8-F 48 4-CH3 -CH2- 3-CI 7-F
Figure imgf000035_0001
Π3_ o_c o_p o-r p
cF
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
R2 R3 R5 No. R2 E R3 R5
H •CO" 2-CH3 5-F 37 H -UU- f
H -so2- 2-CH3 5-F 38 H -SO2- 2"CH3 7-r
H -CH2- 2-CH3 5-F 39 H -CH2- Z- M3 7-r
•C■
4-CH3 -CO- 2-CH3 5-F 40 4-CH3 O- 2-CH3 7-r
4-CH3 -so2- 2-CH3 5-F 41 4-CH3 "S02- 2-CH3 ？ -P
4-CH3 -CH2- 2-CH3 5-F 42 4-CH3 2-CH3 7-r
4-CI -CO- 2-CH3 5-F 43 4-CI - CO- 2-CH3 /- rr—
4-CI -S02- 2-CH3 5-F 44 4-CI -S02- 2-CH3 7- er
4 - CI -CH2- 2-CH3 5-F 45 4-CI -CH2- ^-CM3 7- cr
4-F -CO- 2-CH3 5-F 46 4-F ϋ· ί
4-F -so2- 2-CH3 5-F 47 -r " rl3 - cr
4-F -CH2- Z-CH3 5-F 48 4-r
H -CO- 2-C1 5-F 49 U- pi
H -S02- 2-CI 5-F 50 - O2- 1 /-r
H - CH2 - 2 - Gl 5-F 51 - M2-
4-CH3 -CO- 5-F 52 4-CM3 -UU- -PI /- pr
4-CH3 -S02- 5-F 53 -CH3 -0U2-
4-CH3 -Crlj- 5-F 54 4- »rl2" . f*l
4-CI -CO- 2-CI 5-F 55 4-CI -co- 2-CI 7-F
4-CI -S02- 2-CI 5-F 56 4-CI -so2- 2-CI 7-F
4-CI -CH2- 2-CI 5-F 57 4-CI -CH2- 2-CI 7-F
4-F -CO- 2-CI 5-F 58 4-F -CO- 2-CI 7-F
4-F -S02- 2-CI 5-F 59 4-F -so2- 2-CI 7-F
4-F ■CH2- 2-CI 5-F 60 4-F -CH2- 2-CI 7-F
H -CO- 2-F 5-F 61 H -CO- 2-F 7-F
H -SOj- 2-F 5-F 62 H -SOz- 2-F 7-F
H -CH2- 2-F 5-F 63 H -CH2- 2-F 7-F
4-CH3 -CO- 2-F 5-F 64 4-CH3 -CO- 2-F 7-F
4-CH3 -S02- 2-F 5-F 65 4-CH3 -so2- 2-F 7-F
4-CH3 -CH2- 2-F 5-F 66 4.CH3 -CH2- 2-F 7-F
4-CI -CO- 2-F 5-F 67 4-CI -CO- 2-F 7-F
4-CI -so2- 2-F 5-F 68 4-CI -S02- 2-F 7-F
4-CI -CH2- 2-F 5-F 69 4-CI -CH2- 2-F 7-F
4-F -CO- 2-F 5-F 70 4-F -CO- 2-F 7-F
4-F -SO2- 2-F 5-F 71 4-F -S02- 2-F 7-F
4-F -CH2- 2-F 5-F 72 4-F -CH2- 2-F 7-F O卜AV一
Figure imgf000037_0001
9ε
J- | -£ - ZH3" 8t io-e Η0·
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d-S εΗ。-ε -ZH0- οε H εΗ0-ε -ZH0" 10-f 9 d-S εΗ0-ε -zos- 6Ζ H εΗ。-ε ■zos- S d-9 εΗ0-ε -oo- 10-f 8Ζ H εΗ0-ε -oo- f
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3 3 • N
Figure imgf000038_0001
SC9Z0/C0df/X3d 60 8L0/£0 OAV 表 1 9
Figure imgf000039_0001
o. R2 E R3 R5 No. R2 E R3 R5 u
Ί hi f H -CO- 2-CH-» 7 - F
2 -oU2_ ΙΊ3 u <¾o
O u - u - u u .CH2- 2-CH¾ 7 u ひ -CH 7_F
41
4-UM3 ti u f
*t L» H •CO- f 1 o
o 4- ■OU2" u n *f— r 1 u 40 4_CI -CH2- 2-CH 3¾ 7_F U 2-CH u 4_p -CO- 2-CH¾ 7-F
IH 4- ■SO2- 2-CH3 7-F
H to 4.p -CH2- 2-CH3 7-F
•CO- 2-CI H H -CO- 2-CI 7-F
2-CI u 9U hi -SO2- 2-CI 7_F u ■ν*π2 -CI H 0Ί .CH2- 2-CI 7-F
_CO- 2-CI H 4.CH -CO- 2-CI 7-F
2-CI -so2- 2-CI 7-F
_CH2- 2-CI H 4-CH -CH2- 2-CI 7-F 9 4-CI -co- 2-CI H 55 4-CI -CO- 2-CI 7-F 0 4-CI -so2- 2-CI H 56 4-CI -so2- 2-CI 7-F 1 4-CI -CH2- 2-CI H 57 4-CI -CH2- 2-CI 7-F 2 4-F ■C0- 2-CI H 58 4-F -co- 2-CI 7-F 3 4-F -S02- 2-CI H 59 4-F -SO2- 2-CI 7-F 4 4-F -CH2- 2-CI H 60 4-F -CH2- 2-CI 7-F 5 H -co- 2-F H 61 H -co- 2-F 7-F 6 H -SO2- 2-F H 62 H -so2- 2-F 7-F 7 H -CH2- 2-F H 63 H ■CH2- 2-F 7-F 8 4-CH3 -co- 2-F H 64 4-CH3 -CO- 2-F 7-F 9 4-CH3 -S02- 2-F H 65 4-CH3 -S02- 2-F 7-F 0 4-CH3 -CH2- 2-F H 66 4-CH3 -CH2- 2-F 7-F 1 4-CI -co- 2-F H 67 4-CI ■C0- 2-F 7-F 2 4-CI -S02- 2-F H 68 4-CI -SO2- 2-F 7-F 3 4-CI •CH2- 2-F H 69 4-CI •CH2- 2-F 7-F 4 4-F ■C0- 2-F H 70 4-F -co- 2-F 7-F 5 4-F -S02- 2-F H 71 4-F -S02- 2-F 7-F 6 4-F -CH2- 2-F H 72 4-F -CH2- 2-F 7-F 表 2 0
Figure imgf000040_0001
R2 E R3 R5 No. R2 E R3 R5
H - CO- Z-CH3 6-F 37 レ 0 c c
H -S02- 2-CH3 6-F 38 H -SO2- 2-CH3 o-r
H -CH2- 2-CH3 6-F 39 H -CH2- 2-CM3 5-r
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6-F 40 4-CH3 -co- ふし o-r -CH3 -S02- 2-CH3 6-F 41 -CH3 -S02- 2-CH3 5-F
4-CH3 -CH2- 2-CH3 6-F 42 4-CH3 -Cri2-
4-CI - CO - 2-CH3 6-F 43 4-CI -co- o-r
4-CI -S02- 2-CH3 6-F 44 4-CI -S02 - 2-CH3 5-F
4-CI -CH2- 2-CH3 6-F 45 4-CI -CH2- -し M3 o-r
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4-CI -S02- 2-CI 6-F 56 4-CI -SO2- 2-CI 5-F
4-CI -CH2- 2-CI 6-F 57 4-CI -CH2- 2-CI 5-F
4-F -co- 2-CI 6-F 58 4-F -CO- 2-CI 5-F
4-F -so2- 2-CI 6-F 59 4-F -so2- 2-CI 5-F
4-F -CH2- 2-CI 6-F 60 4-F -CH2- 2-CI 5-F
H -CO- 2-F 6-F 61 H -CO- 2-F 5-F
H -SO2- 2-F 6-F 62 H -SO2- 2-F 5-F
H ■CH2- 2-F 6-F 63 H -CH2- 2-F 5-F
4-CH3 -CO- 2-F 6-F 64 4-CH3 -CO- 2-F 5-F
4-CH3 -SO2- 2-F 6-F 65 4-CH3 ■so2- 2-F 5-F
4-CH3 -CH2- 2-F 6-F 66 4-CH3 -CH2- 2-F 5-F
4-CI -CO- 2-F 6-F 67 4-CI ■CO- 2-F 5-F
4-CI -S02- 2-F 6-F 68 4-CI ■S02- 2-F 5-F
4-CI ■CH2- 2-F 6-F 69 4-CI -CH2- 2-F 5-F
4-F -CO- 2-F 6-F 70 4-F -CO- 2-F 5-F
4-F -S02- 2-F 6-F 71 4-F -S02- 2-F 5-F
4-F -CH2- 2-F 6-F 72 4-F -CH2- 2-F 5-F 6ί
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22
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表 2 6
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R3 5
c n R2 R3 O. R K K p R5
1 4-CH3 -CO- 3-CH3 H 25 4-CH3 -co- 3-CH3 6-F
2 4-CH3 -so2- 3-CH3 H 26 4.CH3 -so2- 3-CH3 6-F
3 4-CH3 -CH2- 3-CH3 H 27 4-CH3 -CH2- 3-CH3 6-F
4 4-CI -CO- 3-CH3 H 28 4-CI -CO- 3-CH3 6-F
5 4-CI -SO2- 3-CH3 H 29 4-CI -SO2- 3-CH3 6-F a Ό 4_C| -CH2- » w 3 H 30 4-CI 3-CH3 6-F
7 4-CI -co- 3-CI H 31 4-CI -co- 3-CI 6-F
8 4-CI -S02- 3-CI H 32 4-CI -so2- 3-CI 6-F
9 4-CI -CH2- 3-CI H 33 4-CI -CH2- 3-CI 6-F 0 4-CH3 -CO- 3-CI H 34 4-CH3 -CO- 3-CI 6-F 1 4-CH3 -SO2- 3-CI H 35 4-CH3 -SO2- 3-CI 6-F 2 4-CH3 -CH2- 3-CI H 36 4.CH3 -CH2- 3-CI 6-F 3 4-CH3 -CO- 3-CH3 7-F 37 4-CH3 -CO- 3-CH3 5-F 4 4-CH3 -so2- 3-CH3 7-F 38 4-CH3 -so2- 3-CH3 5-F 5 4-CH3 -CH2- 3-CH3 7-F 39 4-CH3 -CH2- 3-CH3 5-F 6 4-CI -CO- 3-CH3 7-F 40 4-CI -CO- 3-CH3 5-F 7 4-CI -so2- O-CH3 7-F 41 4-CI -SO2- 3-CH3 5-F 8 4-CI -CH2- 3-CH3 7-F 42 4-CI -CH2- 3-CH3 5-F 9 4-CI ■CO- 3-CI 7-F 43 4-CI -CO- 3-CI 5-F 0 4-CI -SO2- 3-CI 7-F 44 4-CI -SO2- 3-CI 5-F 1 4-CI -CH2- 3-CI 7-F 45 4-CI -CH2- 3-CI 5-F 2 4-CH3 -CO- 3-CI 7-F 46 4-CH3 -CO- 3-CI 5-F 3 4-CH3 -so2- 3-CI 7-F 47 4-CH3 -S02- 3-CI 5-F 4 4-CH3 -CH2- 3-CI 7-F 48 4-CH3 -CH2- 3-CI 5-F
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表 2 9
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p2 c e5b b R5b NO. C [ Iin R2 D5
O. t C \ NO. R c R
1 H -co- H 43 H -co- 8-F 85 H -CO- 7-F
2 H -S02- H 44 H -S02- 8-F 86 H -S02- 7-F
3 H -CH2- H 45 H -CH2- 8-F 87 H -CH2- 7-F
4 4-CH3 -CO- H 46 4-CH3 -CO- 8-F 88 4-CH3 -CO- 7-F ϋ
5 4-CH3 -SO2- H 47 4-CH3 -SO2- 8-F 89 4-CH3 -S02- 7-F
6 4-CH3 -CH2- H 48 4-CH3 -CH2- 8-F 90 4-CH3 -CH2- 7-F
7 4-CI -CO- H 49 4-CI -CO- 8-F 91 4-CI -CO- 7-F
8 4-CI -S02- H 50 4-CI -S02- 8-F 92 4-CI -SO2- 7-F
9 4-CI -CH2- H 51 4-CI -CH2- 8-F 93 4-C画 -CH2- 7-F
10 4-F -CO- H 52 4-F -CO- 8-F 94 4-F -CO- 7-F
11 4-F -so2- H 53 4-F -S02- 8-F 95 4-F -S02- 7-F
12 4-F -CH2- H 54 4-F -CH2- 8-F 96 4-F -CH2- 7-F
13 5-CH3 ■CO- H 55 5-CH3 -CO- 8-F 97 5-CH3 -CO- 7-F
14 5-CH3 -so2- H 56 5-CH3 -S02- 8-F 98 5-CH3 -so2- 7-F
15 5-CH3 -CH2- H 57 5-CH3 -CH2- 8-F 99 5-CH3 -CH2- 7-F
16 5-CI -CO- H 58 5-CI -CO- 8-F 100 5-CI ■CO- 7-F
17 5-CI -S02- H 59 5-CI ■S02- 8-F 101 5-CI -so2- 7-F
18 5-CI -CH2- H 60 5-CI -CH2- 8-F 102 5-CI -CH2- 7-F
19 5-F -CO- H 61 5-F -CO- 8-F 103 5-F -CO- 7-F
20 5-F -so2- H 62 5-F -S02- 8-F 104 5-F -so2- 7-F
21 5-F -CH2- H 63 5-F -CH2- 8-F 105 5-F -CH2- 7-F
22 H -CO- 8-CHj 64 H -CO- 7-CH3 106 H "CO- 7-OCH3
23 H -S02- 8-CH3 65 H 7-CH3 107 H -S02- 7-OCH3
24 H -CH2- 8-CH3 66 H -CH2- 7-CH3 108 H -CH2- 7-OCH3
25 4-CH3 -CO- 8-CH3 67 4-CH3 -CO- 7-CH3 109 4-CH3 ■CO- 7-OCH3
26 4-CH3 -S02- 8-CH3 68 4-CH3 7-CH3 110 4-CH3 -S02- 7-OCH3
27 4-CH3 -CH2- 8-CH3 69 4-CH3 -CH2- 7-CH3 111 4-CH3 -CH2- 7-OCH3
28 4-CI -CO- 8-CHj 70 4-CI -CO- 7-CH3 112 4-CI -CO- 7-OCH3
29 4-CI -S02- 8-CH3 71 4-CI -S02- 7-CH3 113 4-CI -S02- 7-OCH3
30 4-CI -CH2- 8-CH3 72 4-CI -CH2- 7-CH3 114 4-CI -CH2- 7-OCH3
31 4-F -CO- 8-CH3 73 4-F -CO- 7-CH3 115 4-F -CO- 7-OCH3
32 4-F -SO2- 8-CH; 74 4-F -S02- 7-CH3 116 4-F -SO2- 7-OCH3
33 4-F -CH2- 8-CH; 75 4-F ■CH2- 7-CH3 117 4-F ■CH2- 7-OCH3
34 5-CH3 -CO- 8-CH; 76 5-CH3 -CO- 7-CH3 118 5-CH3 -CO- 7-OCH3
35 5-CH3 -S02- 8-CH3 77 5-CH3 -S02- 7-CH3 119 5-CH3 ■S02- 7-OCH3
36 5-CH3 -CH2- 8-CH3 78 5-CH3 ■CH2- 7-CH3 120 5-CH3 -CH2- 7-OCH3
37 5-CI -CO- 8-CH3 79 5-CI -CO- 7-CH3 121 5-CI -CO- 7-OCH3
38 5-CI -S02- 8-CH; 80 5-CI -S02- 7.CH3 122 5-CI -S02- 7-OCH3
39 5-CI -CH2- 8-CH; 81 5-CI 7-CH3 123 5-CI -CH2- 7-OCH3
40 5-F -CO- 8-CH; 82 5-F -CO- 7-CH3 124 5-F -CO- 7-OCH3
41 5-F ■so2- 8-CH3 83 5-F -so2- 7-CH3 125 5-F ■S02- 7-OCH3
42 5-F -CH2- 8-CH; 84 5-F ■CH2- 7-CH3 126 5-F -CH2- 7-OCH3 表 3 0
Figure imgf000050_0001
No. R2 E R5b
Η -CO- 6-CH3 43 H -CO- 6-OCH3 85 H -CO- 5-CH3
Η -SO2- 6-CH3 44 H -so2- 6-OCH3 86 H -so2- 5-CH3
Η -CH2- 6-CH3 45 H ■CH2- 6-OCH3 87 H -CH2- 5-CH3
4-CH3 ■CO- 6-CH3 46 4-CH3 -CO- 6-OCH3 88 4-CH3 -CO- 5-CH3
4-CH3 -S02- 6-CH3 47 4-CH3 -S CO02- 6-OCH3 89 4-CH3 -S02- 5-CH3
4-CH3 -CH2- 6-CH3 48 4-CH3 -CH2- 6-OCH3 90 4-CH3 ■CH2- 5-CH3
4-CI ■CO- 6-CH3 49 4-CI -CO- 6-OCH3 91 4-CI -CO- 5-CH3
4-CI -S02- 6-CH3 50 4-CI -so2- 6-OCH3 92 4-CI -S02- 5-CH3
4-CI -CH2- 6-CH3 51 4-CI -CH2- 6-OCH3 93 4-CI -CH2- 5-CH3
4-F -CO- 6-CH3 52 4-F -CO- 6-OCH3 94 4-F ■CO- 5-CH3
4-F -so2- 6-CH3 53 4-F -so2- 6-OCH3 95 4-F -SO2- 5-CH3
4-F -CH2- 6-CH3 54 4-F -CH2- 6-OCH3 96 4-F -CH2- 5-CH3
5-CH3 -CO- 6-CH3 55 5-CH3 -CO- 6-OCH3 97 5-CH3 -CO- 5-CH3
5-CH3 ■so2- 6-CH3 56 5-CH3 -so2- 6-OCH3 98 5-CH3 -SO2- 5-CH3
5-CH3 -CH2- 6-CH3 57 5-CH3 -CH2- 6-OCH3 99 5-CH3 -CH2- 5-CH3
5-CI -CO- 6-CH3 58 5-CI -CO- 6-OCH3 100 5-CI -CO- 5-CH3
5-CI -so2- 6-CH3 59 5-CI -S02- 6-OCH3 101 5-CI -SO2- 5-CH3
5-CI -CH2- 6-CH3 60 5-CI ■CH2- 6-OCH3 102 5-CI -CH2- 5-CH3
5-F ■CO- 6-CH3 61 5-F -CO- 6-OCH3 103 5-F -CO- 5-CH3
5-F -so2- 6-CH3 62 5-F -S02- 6-OCH3 104 5-F -S02- 5-CH3
5-F -Cri2- 6-CH3 63 5-F -CH2- 6-OCH3 105 5-F -CH2- O-CM3
H -CO- 6-F 64 H -CO- 5-F 106 H -co- 5-OCH3
H -S02- 6-F 65 H ■S02- 5-F 107 H -S02- 5-OCH3
H -CH2- 6-F 66 H -CH2- 5-F 108 H -CH2- 5-OCH3
4.CH3 -CO- 6-F 67 4-CH3 -CO- 5-F 109 4-CH3 -CO- 5-OCH3
4-CH3 -so2- 6-F 68 4-CH3 -so2- 5-F 110 4-CH3 -SO2- 5-OCH3
4-CH3 -CH2- 6-F 69 4-CH3 -CH2- 5-F 111 4-CH3 -CH2- 5-OCH3
4-CI -CO- 6-F 70 4-CI -CO- 5-F 112 4-CI -CO- 5-OCH3
4-CI -SO2- 6-F 71 4-CI -S02- 5-F 113 4-CI -SO2- 5-OCH3
4-CI -CH2- 6-F 72 4-CI -CH2- 5-F 114 4-CI -CH2- 5-OCH3
4-F -CO- 6-F 73 4-F -CO- 5-F 115 4-F ■CO- 5-OCH3
4-F -SO2- 6-F 74 4-F -S02- 5-F 116 4-F -SO2- 5-OCH3
4-F -CH2- 6-F 75 4-F -CH2- 5-F 117 4-F -CH2- 5-OCH3
5-CH3 -CO- 6-F 76 5-CH3 -CO- 5-F 118 5-CH3 -CO- 5-OCH3
5-CH3 -so2- 6-F 77 5-CH3 -S02- 5-F 119 5-CH3 -S02- 5-OCH3
5-CH3 -CH2- 6-F 78 5-CH3 -CH2- 5-F 120 5-CH3 -CH2- 5-OCH3
5-CI -CO- 6-F 79 5-CI CO- 5-F 121 5-CI -CO- 5-OCH3
5-CI -so2- 6-F 80 5-CI 5-F 122 5-CI -S02- 5-OCH3
5-CI -CH2- 6-F 81 5-CI -CH2- 5-F 123 5-CI -CH2- 5-OCH3
5-F -CO- 6-F 82 5-F -CO- 5-F 124 5-F -CO- 5-OCH3
5-F -S02- 6-F 83 5-F -S02- 5-F 125 5-F -SO2- 5-OCH3
5-F -CH2- 6-F 84 5-F -CH2- 5-F 126 5-F -CH2- 5-OCH3 表 3 1
Figure imgf000051_0001
No. 2 E R5 No. - R2 E R5
1 H -CO- H 43 H -CO- 5-F
2 ■SO2- 44 -S02- o-r
3 π -CH2- H 45 H -CH2- 5-F
4 -CH3 H 46 -CH3 ■CO- 5
5 ■so2 47 4-CH3 -so2- o-r -CH3 -CH2- H 48 4-CH3 -CH2- o-r
7 4-CI -CO- H 49 4-CI -CO- 5-F
8 -CI -so2- 50 4-CI -so2- o-r
10 4-F ■CO" H 52 4-F -CO- 5-F
11 -r -S(¾ - H 53 4-F -S02- o-r
12 4-r -UM2- H 54 -r -C uH2- o-r
13 3-レ Π3 レリ · 55 5-CH3 -CO- o-r
14 0- H3 H 56 O-CH3 -S02- l o-r
15 0-レ H3 -レ H2 π 57 5-CH3 -CH2-
16 5 H 58 5-CI -CO- o-r
O-UI 2- H 59 5-G画 -SO2- o-r
18 ο·レ I —し i¾- H 60 5*CI -CH2- o-r
-し H 61 5-F -CO- o-r c
20 0-Γ -o 2" n 62 5-r -S02- O-r
22 H -co- 8-F 64 H -CO- 7-F
-S02- 8-F 65 -so2- 7-F
24 H ■CH2- 8-F 66 H 7-F
25 4-CH3 -CO- 8-F 67 4-CH3 -CO- 7-F
26 4-CH3 -SO2- 8-F 68 .CH3 -so2- 7-F
27 4-CH3 ■CH2- 8-F 69 4-CH3 -CH2- 7-F
28 4-CI -CO- 8-F 70 4-CI -CO- 7-F
29 4-CI -S02- 8-F 71 4-CI -so2- 7-F
30 4-CI -CH2- 8-F 72 4-CI -CH2- 7-F
31 4-F -CO- 8-F 73 4-F -CO- 7-F
32 4-F -S02- 8-F 74 4-F -S02- 7-F
33 4-F ■CHZ- 8-F 75 4-F -CH2- 7-F
34 5-CH3 ■CO- 8-F 76 5-CH3 -co- 7-F
35 5-CH3 -S02- 8-F 77 5-CH3 -S02- 7-F
36 5-CH3 ■CH2- 8-F 78 5-CH3 ■CH2- 7-F
37 5 -CO- 8-F 79 5-CI -CO- 7-F
38 5-CI ■S02- 8-F 80 5-CI -so2- 7-F
39 5-CI -CH2- 8-F 81 5-CI ■CH2- 7-F
40 5-F -CO- 8-F 82 5-F ■CO- 7-F
41 5-F ■S02- 8-F 83 5-F -SO9- 7-F
42 5-F ■CHr 8-F 84 5-F -CH2- 7-F
Figure imgf000052_0001
表 3 3
Figure imgf000053_0001
表 3 4
Figure imgf000054_0001
0
n2
ι\ E no. R2 c R5
H -CO- H 43 H -co- 6-F
H H 44 H -so2- 6-F
H -CH2- H 45 H -CH2- 6-F
4-CH3 -CO- H 46 4-CH3 -CO- 6-F
4-CH3 -SO2- H 47 4-CH3 -so2- 6-F
4-CH3 -CH2- H 48 4.CH3 ■CH2- 6-F
4-CI -CO- H 49 4-CI -CO- 6-F
4-CI -S02- H 50 4-CI -SO2- 6-F
4-CI -CH2- H 51 4-CI ■CH2- 6-F
4-F -CO- H 52 4-F -CO- 6-F
4-F -S02" H 53 4-F -S02- 6-F
4-F -CH2- H 54 4-F ■CH2- 6-F
5-CH3 -CO- H 55 5-CH3 -CO- 6-F
5-CH3 -S02- H 56 5-CH3 -S02- 6-F
5-CH3 -CH2- H 57 5-CH3 -CH2- 6-F
5-CI -co- H 58 5-CI -CO- 6-F
5-CI H 59 5-CI -S02- 6-F
5-CI -CH2- H 60 5-CI -CH2- 6-F
5-F -CO- H 61 5-F -CO- 6-F
5-F -so2- H 62 5-F -so2- 6-F
5-F -CH2- H 63 5-F -CH2- 6
H -CO- 7-F 64 H -CO- 5-F
H -so2- 7-F 65 H -S0.2- 5-F
H -CH2- 7-F 66 H -CH2- 5-F
4-CH3 -CO- 7-F 67 4-CH3 ■CO- 5-F
4-CH3 -S02- 7-F 68 4-CH3 -S02- 5-F
4-CH3 -CH2- 7-F 69 4-CH3 -CH2- 5-F
4-CI -CO- 7-F 70 4-CI -CO- 5-F
4-CI -S02- 7-F 71 4-CI -S02- 5-F
4-CI ■CH2- 7-F 72 4-CI ■CH2- 5-F
4-F -CO- 7-F 73 4-F -CO- 5-F
4-F ■S02- 7-F 74 4-F -S02- 5-F
4-F -CH2- 7-F 75 4-F -CH2- 5-F
5-CH3 -CO- 7-F 76 5-CH3 -CO- 5-F
5-CH3 -S02- 7-F 77 5-CH3 -S02- 5-F
5-CH3 -CH2- 7-F 78 5-CH3 -CH2- 5-F
5-CI -CO- 7-F 79 5-CI ■CO- 5-F
5-CI -so2- 7-F 80 5-CI -so2- 5-F
5-CI -CH2- 7-F 81 5-CI -CH2- 5-F
5-F -CO- 7-F 82 5-F -CO- 5-F
5-F ■so2- 7-F 83 5-F -so2- 5-F
5-F •CH2- 7-F 84 5-F -CH 5-F ¾3 5
Figure imgf000055_0001
R2 E R5 No. 2 E R5
H -CO- CH3 22 H -CO- CH2CH3
H -so2- CH3 23 H -so2- CH2CH3
H ■CH2- CH3 24 H ■CH2- CH2CH3
4-CH3 -CO- CH3 25 4-CH3 -CO-
4-CH3 -S02- CH3 26 4-CH3 -SO2- CH2CH3
4-CH3 -CH2- CH3 27 4-CH3 -CH2-
4-CI -CO- CH3 28 4-CI -CO- CH^2
4-CI -SO2- CH3 29 4-CI -SO2- CH2CH3
4-CI -CH2- CH3 30 4-CI -CH2-
4-F -CO- CH3 31 4-F -CO- CH2CH3
4-F -S02- CH3 32 4-F -S02- CH2CH3
4-F -CH2- CH3 33 4-F -CH2- CH2CH3
5-CH3 -CO- CH3 34 5-CH3 -CO-
5-CH3 -S02- CH3 35 5-CHg -S02- CH2CH3
5-CH3 -CH2- CH3 36 5-CH3 -CH2- CH2CH3
5-CI -CO- CH3 37 5-CI -CO- CH2CH3
5-CI -S02- CH3 38 5-CI -S02- CH2CH3
5-CI -CH2- CH3 39 5-CI -CH2- CH2CH3
5-F -CO- CH3 40 5-F -CO- CH2CH3
5-F -S02- CH3 41 5-F -S02- CH2CH3
5-F -CH2- CH3 42 5-F -CH2-
本発明の化合物は、 DP受容体に対して特異的に結合し、 他のプロスタグ ランジン受容体に対する結合が弱 、化合物である。 また本発明化合物は溶解 性に優れた化合物である。 このような性質は医薬品として開発するにあたり 重要であり、 本発明化合物は大変すぐれた医薬品となる条件を持ち合わせて レ、ると考えられる [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed), Merck&Co.出版] 。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 例えば以下に示す方法に従って 製造することができる。
[I] 一般式 （I) で示される化合物のうち、 R1が C 1~4アルキル基、 C 2〜4アルケニルまたはベンジル基を表わす化合物、 すなわち、 一般式（IA)
Figure imgf000056_0001
(式中、 R1Aは C 1〜4アルキル基、 C 2〜4アルケニルまたはベンジル基 を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、 以下に示す方法によって製造することができる。
(a) 一般式 （IA) 中、 Eがー C (=0) —または一S (O) 2—を表わす化 合物、 すなわち一般式 (IA-1)
Figure imgf000057_0001
(式中、 EAは— C ( = θ) —または一 S (O) 2—を表わし、 その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、 一般式 （Π-1)
Figure imgf000057_0002
(式中、 R 2一1は R 2と同じ意味を表わすが、 R 2一1によって表わされる基に 含まれる水酸基、 またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されているも のとし、 R 4一1は水素原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ) で示される化合物、 または一般式 (II-2)
Figure imgf000057_0003
(式中、 R 4— 2は C 1〜6アルキル基またはベンジル基を表わし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と、
一般式 （III)
Figure imgf000058_0001
(式中、 E1は一COOHまたは一 S03Hを表わし、 R3— 1および R5— 1は、 それぞれ R3および R5と同じ意味を表わす力 S、 R3一1および R5一1によって表 わされる基に含まれる水酸基、 またはアミノ基は保護が必要な場合には保護 されているものとし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示され る化合物をアミ ド化反応に付し、 さらに必要に応じて脱保護反応に付すこと により製造することができる。
アミド化反応は公知であり、 例えば、
(1) 酸ハライドを用いる方法、
(2) 混合酸無水物を用いる方法、
(3) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) 酸ノヽライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン、 トルエン等） 中または無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリ ノレクロライド、 チォユルク口ライド等） と一 20°C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァユリ ン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0~40°Cの温度で反応させることにより 行なわれる。 また、 有機溶媒 （ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジクロロ メタン、 トルエン等） 中、 相間移動触媒 （テトラプチルアンモニゥムクロラ イド、 トリェチノレべンジルアンモニゥムクロリ ド、 トリ n—ォクチ メチ ルアンモニゥムクロリ ド、 トリメチルデシルアンモニゥムク口リ ド、 テト ラメチルアンモニゥムプロミ ド等の四級アンモニゥム塩等） の存在下また は非存在下、 アルカリ水溶液 （重曹水または水酸化ナトリウム水溶液等） を 用いて酸ハライドと 0〜40°Cで反応させることにより行なうこともできる。
(2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン等） 中または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等) の存在下、 酸ハ ライド （ピバロイルク口ライ ド、 トシルク口ライ ド、 メシルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0~4 0°Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 ァミンと 0〜4 0 で反応させることにより行なわれる。
(3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジメチノレホルムアミ ド、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリエ チルァミン、 ジメチルァェリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下また は非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 1ーェチノレ一 3- [3- (ジメチルァミノ） プロピル] カルボジィミ ド （E DC) , 1, 1' —カルボ二ルジィミダゾール （CD I) 、 2—クロロー 1 —メチルピリジニゥムヨウ素、 1一プロピルホスホン酸環状無水物 （1- propanephosphomc acid cyclic anhydride P P A) 等) を用レヽ、 1—ヒドロキシ ベンズトリアゾール （HOB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで反応 させることにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活' 14ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。 水酸基またはァミノ基の保護基の脱保護反応は公知であり、 例えば
(1) アルカリ加水分解、
( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) シリル基の脱保護反応、
(5) 金属を用いる脱保護反応、
(6) 有機金属を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属 の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を 用いて、 0~40°Cの温度で行なわれる。
(2) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トシル酸等） 、 または無機酸（塩 酸、硫酸等） もしくはこれらの混合物（臭化水素/酢酸等） 中、 0〜： 100°C の温度で行なわれる。
(3) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシ タン、 ジェチルエーテル等） 、 ァノレコ一ノレ系 (メタノーノレ、 エタノーゾレ等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トル ェン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等) 、 二トリル系 （ァ セトニトリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜20 0 °Cの温度で行なわれる。
(4) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒ ドロフラン、 ァセトニトリノレ等) 中、 テトラプチルァンモニゥムフルォ ライドを用いて、 0~40°Cの温度で行なわれる。
(5) 金属を用いる脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 pH4.2〜7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロブラン等の有機溶媒との混合 液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、 0〜 40 °Cの温度で行なわれる。
(6) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロ口メタ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセトニト リル、 ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶媒中、 トラッ プ試薬 （水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメドン、 モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2—ェチノレへキサ ン酸等） および Zまたは有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2— ェチノレへキサン酸カリウム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 （トリフエ二ノレ ホスフィン等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラキストリフエュ ノレホスフィンパラジウム （0) 、 二塩化ビス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム （II) 、 酢酸パラジウム （II) 、 塩化トリス （トリフエニルホスフィ ン） ロジウム （I) 等） を用いて、 0〜4 の温度で行なわれる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メトキシメチ ル （MOM) 基、 1—エトキシェチル (EE) 基、 メ トキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒ ドロビラニル （THP) 基、 トリメチルシリノレ (TMS) 基、 トリェチルシリル （TE S) 基、 t—プチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t—プチルジフエニルシリル （TBDPS) 基、 ァセチ ル （Ac) 基、 ピパロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 2， 2, 2 一トリクロロェトキシカルボニル （T r o c) 基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボニル基、 t—ブ トキシカルボニル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 1—メチ ルー 1— (4ービフエュル） エトキシカスレボニル （B p o c) 基、 トリフノレ ォロアセチル基、 9一フルォレニルメトキシカルボニル基、 ベンジル (B n) 基、 p—メトキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル（BOM)基、 2— (ト リメチルシリル） エトキシメチル （SEM) 基等が挙げられる。
水酸基おょぴァミノ基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選 択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に ¾され7こ方法 によって、 脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い分 けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。 (b)—般式 (IA)中、 Eが— CH2—を表わす化合物、すなわち一般式（IA-2)
Figure imgf000062_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 -般式 （Π-1) または一般式 （II-2) で示される化合物と、 一般式 （IV)
Figure imgf000063_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を、 還元的ァミノ化反応に付すことによつて製造することができる。
還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロェタン、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミド、 酢酸おょぴこれらの混合物等） 中、 還元剤 （水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素ナトリゥム等） の存在下、 0〜4 0 °Cの温度で行なわ れる。
( c ) さらに、 一般式 （IA) で示される化合物は、 一般式 (V)
Figure imgf000063_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 (VI)
Figure imgf000063_0003
(式中、 Zは脱離基または水素原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ) で示される化合物をエーテル化反応に付すことによつても製 造することができる。 エーテル化反応は公知であり、 Zが脱離基である一般式 （VI) で示される 化合物を用いる場合は、 例えば、 有機溶媒 （ジメチルホルムアミド、 ジメチ ノレスノレホキシド、 クロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチ /レエーテノレ、 テト ラヒドロフラン、 メチル t一ブチル エーテル等) 中、 アルカリ金属の水 酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アル力 リ土類金属の水酸化物（水酸化バリゥム、水酸化カルシウム等） 、炭酸塩（炭 酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） もしくはアルカリ金属の水 素化物 （水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等） またはその水溶液あるいはこ れらの混合物存在下、 0 °C〜還流温度で反応させることにより行われる。
Zが水素原子である一般式 （VI) で示される化合物を用いる場合は、 例え ば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 ァゾ化合物 (ァゾジカルボン 酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 1， 1， 一 （ァゾジカルボ ニル） ジピペリジン、 1 , 1 ' —ァゾビス （N, N—ジメチノレホルムアミ ド) 等） およびホスフィン化合物 (トリフエ二ノレホスフィン、 トリブチルホスフ イン、 トリメチルホスフィン、 ポリマーサポートトリフエ二ノレホスフィン等） の存在下、 0〜6 0 °Cで行われる。
( d ) また、 1 4が1 4_2を表ゎす化合物、 すなわち一般式 （IA-3)
Figure imgf000064_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （IA-4)
Figure imgf000065_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を、 -アルキル化反応に付すことによつても製造することができる。
N—アルキル化反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （ジメチルホルムアミ ド、 ジメチノレスノレホキシド、 クロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエ一 テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 炭酸塩 （例えば、 炭酸セシウム、 炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） 存在下、 ハロゲン化 （C l〜6 ) アルキルまた はハロゲン化ベンジルを用いて、 0〜4 0 °Cで反応させることによって行わ れる。
また、 一般式 （IA-4) 中、 Eが _ S 0 2—である化合物の場合は、例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ァセ トニトリル、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 ァゾ化合物 （ァゾジカルボン酸ジ ェチル、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 1， 1 ' — (ァゾジカルポ-ル） ジピペリジン、 1， 1 ' —ァゾビス （N， N—ジメチルホルムアミド） 等） およびホスフィン化合物 (トリフエ二ノレホスフィン、 トリプチルホスフィン、 トリメチルホスフィン、 ポリマーサポートトリフエニルホスフィン等） の存 在下、 （C l〜6 ) アルキルアルコールまたはべンジルアルコールを用いて、 0〜6 0 °Cでも行われる。
[II]一般式 ( I ) で示される化合物のうち、 R 1が水素原子を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IB)
Figure imgf000066_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （IA) で示される化合物をカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付 し、 さらに必要に応じて水酸基またはァミノ基の保護基の脱保護反応に付す ことにより製造することができる。 '
カルボキシル基の保護基の脱保護反応はよく知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) 金属を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水 酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属 の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を 用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(2) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフノレオ口酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トシル酸等） 、 または無機酸（塩 酸、硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素ノ酢酸等） 中、 0 ~ 1 o o °c の温度で行なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等) 、 アルコール系 (メタノール、 エタノール等) 、 ベンゼン系 (ベンゼン、 トル ェン等) 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等) 、 二トリル系 （ァ セトニトリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミ ド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモユウム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) 金属を用いる脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 p H4.2-7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合 液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、 0— 4 0 °Cの温度で行なわれる
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い分 けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。 水酸基またはァミノ基の保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行 うことができる
一般式 (II-1) 、 (II-2) 、 (III) 、 (IV) 、 （V) および （VI) で示され る化合物は、 それ自体公知であるか、 あるいは公知の方法により容易に製造 することができる。
例えば、 一般式 (II-1) および （Π-2) で示される化合物は、 以下の反応ェ 程式 1で示される方法により製造することができる。
反応工程式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 R 4_ 3は水素原子、 。 1〜5ァ ルキル基またはフエ二ル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。
反 )¾ェ 式 1
Figure imgf000068_0001
ァミド化
R^COOH，
(R4_3CO>20'
または
R4-3COCI アミドの還元
Figure imgf000068_0002
(Π- 2) 反応工程式 1中、 出発原料として用いる一般式 （VII) および （XII) で示 される化合物は公知であるか、 あるいは公知の方法により容易に製造するこ とができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。
[本発明化合物の薬理活性]
以下に D P受容体に対する本発明化合物の作用を評価した実験例について 説明する。 測定方法については、例えば、 WO96/23066号明細書に記載されて いるが、 本発明者らは簡便で精度良く DP受容体に対する被検物質の作用を 測定するため、 種々の改良を加えた。 具体的には、 以下の実験例に示すよう に、 ヒ ト DP受容体を安定的に発現.させたチャイニーズハムスター卵巣 （C HO) 細胞を用いて行った。 .
(i) プロスタノイド DP受容体発現細胞を用レ、たリガンド結合実験 ヒ ト DP受容体を発現させたチャイニーズノヽムスター卵巣 （CHO) 細胞 を培養し、 一般的な方法にしたがって膜画分を調製した。
ポリエチレン製チューブに調製した膜画分 50 L (膜蛋白質量： 40~ 150 g) , アツセィ緩衝液 （1 mmo 1 /L EDTA, 5 mm o 1 /L Mg 2+および 10 mmo 1 /L Mn2 +を含む 25 mm o 1 /L HE P E S -N a OH, pH 7.4) 100 ^ L, 媒体 （dimethylsulfoxide、 DM SO) ま たは本発明化合物 1 μ L (DMSOの終濃度： 0.5%) および 10 nmo 1 / L [3：«]—？002を50〃し （終濃度： 2.5nmo 1 /L) を入れ室温でイン キュベーシヨンした。 非特異的結合群では媒体の代わりに 2mm o 1 /しの PGD2を添加した （PGD2の終濃度： 10/zmo 1/L) 。 20分後， チ ユープに l mLの氷冷した洗浄用緩衝液 （0.01% ゥシ血清アルブミン （B S A) および 1 0 Ommo 1 /L N a C 1を含む 1 0 mm o 1 /L Tris-HC 1緩衝液， H7.4) を添カ卩して反応を停止させた. 直ちに減圧下吸引ろ過し て膜画分をガラス繊維ろ紙 （GFZB) 上にトラップした。 ガラス繊維ろ紙 上の膜画分を洗浄用緩衝液約 2 m Lで 1回洗浄後、 ガラス繊維ろ紙を乾燥さ せた. 乾燥させたガラス繊維ろ紙をガラスバイアルに入れ、 液体シンチレ一 ションカクテルを添加後、 放射活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測 定した。
[3 H]- P G D 2の D P受容体への特異的結合量は、 非特異的結合群以外の 群の放射活性から非特異的結合群の放射活性を差し引いて算出した。 媒体群 およぴ本発明化合物群における [3H]-P GD 2の特異的結合量から本発明化 合物による阻害率を算出し， 推定された I C5。値 （媒体群における特異的結 合量を 5 0%阻害するのに要する本発明化合物の濃度） から下式に従い Ki 値 （本発明化合物の解離定数） を算出した。
Figure imgf000070_0001
I C5。/ (1 + ( [L] VKd) )
[L] *： [3H]-PGD2の濃度 （2.5nmo 1/L) 、
Kd： [3H]-PGD2の解離定数
なお、 [3H]-PGD2のKd値は、 前記の方法に準じて、種々濃度の [3H]- P GD 2添加時の特異的結合量を算出し、 非線形回帰分析より推定した。 上記の測定結果から、本発明化合物は 1 0 mo 1ノし以下の！^値で、 D P受容体に対して強く結合することがわかった。
(ii)プロスタノィド D P受容体発現細胞を用いた D P受容体拮抗活性の測定 ヒト DP受容体を安定的に発現させた CHO細胞を調製し、 24ゥヱル培 養プレートに 1 X 1 05cdlsZゥエルの細胞密度で播種し、 5%C02, 3 7°C で 2日間培養した。 各ゥエルを MEM (minimum essential medium) 5 00 μ Lで洗浄後、 2 mo 1 /Lのジクロフエナックを含む MEMを 5 0 0 μ L· 添加し 37°Cで 1 0分間インキュベーションした。 上清を吸引して除去した 後， lmmo l /L 3—イソプチルー 1—メチルキサンチン （3-isobutyl-l- methylxanthine) 2 μ m o 1 ジクロフエナックおょぴ 1 %B S Aを含む M EM (アツセィメディウム） 450 Lをカ卩え、 3 7°Cで 1 0分間インキュ ベーシヨンした。 PGD2と媒体を含むアツセィメディウム、 または PGD2 と本発明化合物を含むアツセィメディウム 50 L (PGD2の終濃度： 1 0 nmo l/L) を添加して反応を開始し、 37°Cでインキュベーションした。 10分後， 氷冷したトリクロ口酢酸 （TCA) (1 0%w/v) 500 /z L を添カ卩して反応を停止させた。 この反応液を 1回凍結 （一 80°C) 、 融解を 行なった後、 スクレイパーで細胞をはがし、 13,000 r pmで 3分間遠心した. 上清を採取し、 上清中の c AMP濃度を c AMPアツセィ 'キット （cAM P assay kit) (Amersham 社製） を用いてラジオィムノアッセィ (radioimmunoassay) 法で測定した。 すなわち、 上記で得られた上清 1 25 μ しに [125I]c AMPアツセィ ·キットの緩衝液を加え 500 / Lとし、 これ を 0.5 m o 1 /L トリ一 n—ォクチルァミン (tri-n-octylamine) のクロ口ホル ム溶液 lmLと混和し、 クロ口ホルム層に TCAを抽出したのち、 水層をサ ンプルとして [125I]c AMPアツセィ ·キットに記載されている方法に順じ てサンプノレ中の c AMP量を定量した。
本発明化合物の D P受容体拮抗作用の強度は、 P GD2がサブマキシマム (submaximum) な c AM P産生作用を示す l O nmo 1/Lにおける c AM P産生量に対する抑制率から I C50値 （本発明化合物非存在下における c A MP産生量を 50%阻害するのに要する本発明化合物の濃度） として算出し た。
上記の測定結果から、本発明化合物は 10 //mo 1 ZL以下の I C5。値で、 DP受容体に対して強く拮抗することがわかった。 一般式 （I ) で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医 薬品として使用するために十分安全であることが確認された。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 D P受容体に結合し、 拮抗する ため、 D P受容体活性化による疾患、 例えばアレルギー性疾患 （例えば、 ァ レルギ一性鼻炎、 ァレルギ一性結膜炎、 ァトピー性皮膚炎、 気管支喘息、 食 物アレルギーなど） 、 全身性肥満細胞症、 全身性肥満細胞活性化障害、 アナ フイラキシーショック、 気道収縮、 蓴麻疹、 湿疹、 にきび、 アレルギー性気 管支肺ァスペルギルス症、 副鼻腔炎、 偏頭痛、 鼻茸、 過敏'性血管炎、 好酸球 増多症、 接触性皮膚炎、 痒みを伴う疾患 （例えばアトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎など） 、 痒みに伴う 行動 （引つかき行動、 殴打など） により二次的に発生する疾患 （例えば白内 障、 網膜剥離、 炎症、 感染、 睡眠障害など） 、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚 血再灌流障害、 脳血管障害、 自己免疫疾患、 脳外傷、 肝傷害、 移植片拒絶、 慢性関節リウマチ、.胸膜炎、 変形性関節症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 過 敏性腸症候群等の疾患の予防および Zまたは治療に有用であると考えられる。 また、 睡眠、 血小板凝集にも関わっており、 これらの疾患にも有用であると考 えられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 D P受容体以外に対する結 合が弱いものは、 他の作用を発現しないため、 副作用の少ない薬剤となる可 能性がある。
一般式 ( I ) で示される本発明化合物は、
1 ) そのィ匕合物の予防および/または治療効果の捕完および Zまたは増強、 2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、 および Zまたは 3 ) その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤と して投与してもよい。
一般式 ( I ) で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤 中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にし て投与する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式 ( I ) で示される本発明化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与して もよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される本発明化合物を後 に投与してもよい。 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の予防およびノまたは治療効 果を補完およぴ /または増強する疾患であればよ！/、。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のアレルギー性鼻炎に対する予防お よひンまたは治療効果の補完およぴ Zまたは増強のための他の薬剤としては、 例えば、 抗ヒスタミン剤、 メディエーター遊離抑制薬、 トロンポキサン合成 酵素阻害剤、 ト口ンポキサン A 2受容体拮抗剤、 ロイコトリエン受容体拮抗 剤、 ステロイド剤、 αアドレナリン受容体刺激薬、 キサンチン誘導体、 抗コ リン薬、 一酸化窒素合成酵素阻害剤等が挙げられる。
一般式 （ I ) で示される本発明化合物の了レルギ一性結膜炎に対する予防 および Ζまたは治療効果の捕完および Ζまたは増強のための他の薬剤として は、 例えば、 ロイコトリェン受容体拮抗剤、 抗ヒスタミン剤、 メディエータ 一遊離抑制薬、 非ステロイド系抗炎症薬、 プロスタグランジン類、 ステロイ ド剤、 一酸化窒素合成酵素阻害剤等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、 ォキサトミド、 テルフエナジン、 フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポタ スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 TAK— 427、 ZCR-2060, NI P— 530、 モメタゾンフ 口エート、 ミゾラスチン、 BP— 294、 アンドラスト、 オーラノフィン、 アタリバスチン等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、 例えば、 トラニラスト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 ダザノ ラスト、 ぺミロラストカリゥム等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、 例えば、 塩酸ォザダレル、 イミ トロダストナトリゥム等が挙げられる。
トロンボキサン A2受容体拮抗剤としては、 例えば、 セラトロダスト、 ラマ トロパン、 ドミ トロパンカルシウム水和物、 KT 2— 962等が挙げられ る。
ロイコトリェン受容体拮抗剤としては、 例えば、 プランルカスト水和物、 モンテルカスト、 ザフィルルカスト、 MCC— 847、 CA- 757、 C S— 615、 YM- 158、 L— 740515、 CP— 195494、 LM — 1484、 RS_635、 A— 93178、 S_36496、 B I I L— 284、 ONO— 4057等が挙げられる。
ステロイ ド剤としては、 例えば、 外用薬としては、 プロピオン酸クロベタ ゾール、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノ -ド、 フランカルボン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタ メタゾン、 ジフルプレドナート、 プデソニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノ二ド、 ハルシノ二ド、 デキサメタゾン、 プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒ ドロコルチゾン、 酪酸 ヒ ドロコルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒ ドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ ロ ドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノ口ンァセトニド、 プロピオ ン酸べクロメタゾン、 トリアムシノロンァセトニド、 ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸アルクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドュゾロン、 プロ ピオン酸ぺクロメタゾン、 フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、 注射剤としては、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リン酸ヒ ドロコノレチゾンナトリウム、 コハク酸ヒ ドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フ ルド口コルチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸プレド ニゾロンナトリウム、 ブチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾロンナ トリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチノレプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニ ゾロン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリゥム、 トリアムシノロン、 酢 酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメサゾン、 酢酸 デキサメタゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキサメ タゾン、 酢酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が拳げられる。
吸入剤としては、 プロピオン酸べク口メタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾ ン、 ブデソニド、 フルニソリ ド、 トリアムシノロン、 S T— 1 2 6 P、 シク レソニド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタゾンフランカルボネー ト、 プラステロンスルホネート、 デフラザコート、 メチルプレドニゾロンス レプタネート、 メチルプレドニゾロンナトリゥムスクシネート等が挙げられ る。
キサンチン誘導体としては、 例えば、 ァミノブイリン、 テオフィリン、 ド キソフィリン、 シパムフィリン、 ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、 例えば、 臭化ィプラト口ピウム、 臭化ォキシトロピ ゥム、 臭化フルト口ピウム、 臭化シメ トロピウム、 テミベリン、 臭化チオト 口ピウム、 レバトロペート （U K— 1 1 2 1 6 6 ) 等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチ 酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン .ダイアルミネ一ト配合、 ジフル二サル、 ィンドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチルイソプロピルァ ズレン、 ブフエキサマク、 フエルビナク、 ジクロフヱナク、 トルメチンナト リウム、 クリノリル、 フェンブフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンブアルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメタシン、 アンフエナクナトリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ププロフェンピコノーノレ、 ナプロキセン、 フルルビプロフェン、 フノレゾレビプ 口フェンアキセチル、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカノレシゥム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフェンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミニウム、 トルフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフェニルプタゾ ン、 ォキシフェンプタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェ モルファゾン、 スノレピリン、 ミグレニン、 サリ ドン、セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシル酸 ジメトチアジン、 シメトリド配合剤、 非ピリン系感冒薬等が挙げられる。 プロスタグランジン類 （以下、 PGと略記する。 ） としては、 PG受容体 ァゴニスト、 PG受容体アンタゴニス ト等が挙げられる。
PG受容体としては、 PGE受容体 （EP 1、 EP2、 EP 3、 EP4) 、 PGD受容体 （DP、 CRTH2) 、 PGF受容体 （FP) 、 P G I受容体 (I P) , TX受容体 （TP) 等が挙げられる。
一般式 （I) で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 （I) で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を補 完および Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカュズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 本発明で用いる一般式 （I) で示される化合物またはそれらの非毒性塩、 または一般式 (I) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用 いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与され る。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるカ または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 点鼻剤、 点眼剤または軟膏剤） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の 範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
一般式（ I )で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式 ( I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与のための 固体組成物、 液体組成物およぴその他の組成物およぴ非経口投与のための注 射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよぴソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラク'トース、 マンニトール、 グ ルコース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 糸且成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン 酸マグネシゥムのような潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシゥムのような崩 壊剤、 ラクトースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸の ような溶解捕助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してい てもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのよう な吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と 等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリゥム、 クェン酸ナトリウム あるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造 方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記載 されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性および/ま たは非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤と しては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液 剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコー ル、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソ ルベート 8 0 (登録商標） 等がある。 また、 無菌の水性と非水性の溶液剤、 懸濁剤およぴ乳濁剤を混合して使用してもよい。 このような,袓成物は、 さら に防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース） 、 溶 解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような捕助剤を含ん でいてもよい。 これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配 合または照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造 し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の注射用蒸留水または 他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁 型点眼液、 用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 点眼液の場合 には、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩衝化剤 （リン酸ナ トリウム、酢酸ナトリゥム等）、界面活性剤 （ポリソルベート 8 0 (商品名） 、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等） 、 安 定化剤 （クェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリゥム等） 、 防腐剤 （塩化ベン ザルコユウム、 パラベン等） などを必要に応じて適宜選択して調製される。 これらは最終工程にぉレ、て滅菌するか無菌操作法によつて調製される。
非経口投与のための吸入剤としては、 エア口ゾル剤、 吸入用粉末剤又は吸 入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又 は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて調製される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩ィヒベンザルコニゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 等張 ィ匕剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 （力リボキシビニルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜遴択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、 賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、 着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、ネプライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 直腸内投 与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例おょぴ実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。 参考例 1 ： N—ホノレミノレ一 2—フクレオロア二リン
アルゴンガス雰囲気下、 0°Cで無水酢酸 （15.5m L) にギ酸 （6.1m L) を 滴下し、 50 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 テトラヒド 口フラン （THF ； 1 OmL) で希釈した。 希釈液に 2—フルォロア二リン (5.56g) の THF (2 OmL) 溶液を室温で加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。 得られた標題化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
TLC： Rf 0.70 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。 参考例 2 ： N—メチル—2—フルォロア二リン
アルゴンガス雰囲気下、 参考例 1で製造した化合物の無水 THF (25m L) 溶液に 0°Cでポラン ·テトラヒドロフラン錯体 (1M THF溶液； 12 5mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 氷 浴中、 メタノール （30mL) および 4 N塩化水素ジォキサン溶液 （10m L) を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 2 N水酸化ナ トリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液をセライト （商品名） でろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣に混合溶媒 （へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) を加 え、 シリカゲル上ろ過した。 溶出液を濃縮することにより、 以下の物性値を 有する標題化合物 （6.45 g) を得た。
TLC： Rf0.85 (へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.00-6.91 (m, 2H), 6.80-6.55 (m, 2H), 3.90 (br.s, 1H), 2.82 (s， 3H)0 参考例 3 ： (2 S) — 3— (N— （2—フルオロフェニル） 一N—メチルァ ミノ） 一 1 , 2一プロパンジォ一ノレ
アルゴンガス雰囲気下、参考例 2で製造した化合物（1.24g)、 (R) - ( + ) —グリシドール （l.llg、 アルドリツチ社製、 98%e e) およびエタノール (lmL) の混合物を 50°Cで 12時間撹拌した。 反応混合物を濃縮するこ とにより、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) 。 参考例 4 ： (2 S) 一 2—ヒドロキシメチル一 4—メチル一 3， 4—ジヒ ド ロー 2H—1, 4—ベンゾォキサジン
参考例 3で製造した化合物の無水ジメチルホルムアミド （DMF ； 1 Om L) 溶液に、 水浴中、 カリウム tープトキシド （1.68 g) を加え、 80 で 3 時間撹拌した。 反応混合物を水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液をセライト （商品 名） でろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ フィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題 化合物 （1.55 g , 97.6% e e ) を得た。
TLC： Rf0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.90-6.79 (m, 2H)， 6.70-6.60 (m， 2H), 4.33 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 13.0, 4.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 13.0, 4.2 Hz, 1H)， 3.19 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H)。 本標題化合物の光学純度は、 高速液体クロマトグラフィー （HPLC) を 用いて決定した。
使用したカラム： CHIRALCELOD (ダイセル化学工業 （株） ） 、 0.46 cm ψ χ 25 cm、
使用した流速： lmLZ分、
使用した溶媒：へキサン： 2—プロパノール =93 ： 7、
使用した検出波長： 254 n m、
保持時間： 30.70分、
使用した温度： 24°C。 参考例 5 ： (2 S) 一 2—メシルォキシメチル一4—メチルー 3， 4ージヒ ドロー 2H—1, 4—ベンゾォキサジン
参考例 4で製造した化合物 （20 g) のトルエン （80mL) 溶液に、 ト リエチルァミン （23mL) を加え、 5°Cに冷却後、 メタンスルホユルク口 ライド （9.5mL) を滴下し、 5°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物を水に加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液をセライト （商品名） でろ過した。 ろ液 を濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 得られた標題化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
TLC： Rf0.55 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 6.88 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4， 1.5 Hz, 1H), 6.75-6.65 (m, 2H), 4.54 (m, 1H)， 4.40 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H)。 参考例 6 ： 4- ( (2 S) 一 4一メチル一3, 4—ジヒドロ一 2 H_ 1， 4 —ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） 安息香酸メチルエステル
参考例 5で製造した化合物おょぴ 4ーヒドロキシ安息香酸メチルェステル (23.2 g ) DMF (20 OmL) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （38.3 g ) を加 え、 80°Cで 15時間撹拌した。 反応混合物を水に加え、 混合溶媒 （酢酸ェ チル：へキサン =1 ： 2) で抽出した。 有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶 液、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 液をセライト （商品名） でろ過した。 ろ液を濃縮し、 以下の物性値を有する 標題化合物を得た。 得られた標題ィ匕合物は、 精製することなく次の反応に用 いた。
TLC： Rf0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.99(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 6.94-6.79 (m, 2H)， 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 6.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (m， IH), 4.27 (dd, J = 9.9， 4.8 Hz, IH), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, IH), 3.89 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H)， 3.25 (dd, J = 11.7， 6.6 Hz, IH), 2.90 (s, 3H)。 参考例 7 ： 4- ( (2 S) —4—メチル一3, 4—ジヒドロ一 2H— 1， 4 一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） 安息香酸
参考例 6で製造した化合物をメタノール （150mL) および THF (1 5 OmL) に溶解し、 室温で 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （10 OmL) を 加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応混合物を水に加え、 混合溶媒 （酢酸ェ チル：へキサン =1 ： 2) で洗浄した。 水層を 2 N塩酸 （260mL) で酸 性にし、 生じた結晶をろ取した。 ろ取物を水で洗浄した後、 減圧下 2日間乾 燥することにより、 以下の物性値を有する標題化合物 (39 g) を得た。 TLC： Rf 0.13 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。 参考例 8 ： 4— （ （2 S) —4—メチルー 3, 4—ジヒドロー 2H—1, 4 —ベンゾォキサジン一 2—ィルメトキシ） ベンゾイルク口ライド
アルゴンガス雰囲気下、 参考例 7で製造した化合物 (5 g) のジメ トキシ ェタン (2 lmL)溶液にオギザリルクロライド (2.75 m L) を加え、 40°C で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 (4.7 g) を得た。
NMR (CDC13)： δ 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.1， 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dt， J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.16-6.95 (m, 4H), 5.07-4.96 (m， 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 12.9， 2.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.9, 10.5 Hz, 1H), 3.29 (s， 3H)。 参考例 9 ： 3—アミノフヱニル酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、 メタノール (2 OmL) を一 10°Cに冷却し、 塩ィ匕チ ォニル （4.31mL) および 3—ァミノフエニル酢酸 （3.00g) のメタノーノレ溶 液 （25mL) を滴下し、 — 10〜 0 °Cにて 1時間撹拌した。 反応混合物に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン =1 ： 1) にて精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 (3.90 g ) を得 た。
TLC： Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ； M (CDC13)： 6 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69-6.57 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (s, 2H)。 実施例 1 : 3— (4— ( (2 S) —4—メチル一3, 4—ジヒ ドロ一 2H— 1, 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） フエ二 ル酢酸メチノレエステノレ
Figure imgf000085_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 9で製造した化合物 （165mg) の塩化メチ レン溶液 (2mL) にピリジン （161 /z 1) を加え、 氷冷下参考例 8で製 造した化合物 （350mg) の塩化メチレン溶液 (2.5 m L) を滴下して 0°C にて 15分間撹拌した。 反応混合物にメタノールと水を加え、 酢酸ェチルに て抽出した。有機層を飽和塩化ァンモユウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去して、 以下の物性値を有する 標題化合物 （447mg) を得た。
TLC： Rf0.23 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。 実施例 1 (1) 〜1 (15)
参考例 9で製造した化合物の代わりに相当するァミンを用いて、 実施例 1 と同様の操作をして以下の化合物を得た。 実施例 1 (1) : 3— (4— ( (2 S) — 4ーメチルー 3, 4—ジヒドロー 2H- 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） 一 4—クロ口フエ二ノレ酢酸メチノレエステノレ
TLC： Rf0.27 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7) ；
NMR (CDC13)： δ 8.51 (s， IH), 8.36 (s, IH), 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.10-6.98 (m, 3H), 6.94-6.80 (m, 2H), 6.78-6.66 (m, 2H)， 4.73-4.63 (m, IH), 4.30 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, IH), 4.21 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H)， 3.71 (s, 3H), 3.66 (s， 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H)0 実施例 1 (2) : 3- (4- ( (2 S) —4—メチルー 3, 4—ジヒドロー 2H- 1, 4一べンゾォキサジン一 2—ィ メ トキシ） ベンゾィルァミノ） 一 2—メチルフエニル酢酸メチルエステル
TLC： Rf0.15 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7) ；
NMR (CDCi3)： δ 7.86 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.59 (s， IH), 7.22 (t, J=7.8 Hz, IH), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.06-6.96 (m, 2H)， 6.93-6.81 (m, 2H)， 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.30 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H)， 4.19 (dd, J = 9.9， 6.3 Hz, 1H)， 3.71 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.27 (dd, J =11.4, 6.6 Hz, IH), 2.92 (s, 3H)， 2.26 (s, 3H)。 実施例 1 (3) : 3- (4- ( (2 S) —4ーメチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2H— 1, 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ) ベンゾィルァミノ) 一 4ーメチルフエニル酢酸メチノレエステノレ
TLC： Rf0.17 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7) ；
NMR (CDC13)： 6 7.89 (brs, 1H)， 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.58 (s, IH), 7.19 (d， J = 7.8 Hz, IH), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.30 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H)， 4.19 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H)， 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7， 3.0 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 11.7， 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。 実施例 1 (4) : 3- (4- ( (2 S) 一 4ーメチノレー 3, 4ージヒドロー 2H- 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） ― 5—メチルフエニル酢酸メチノレエステル
TLC： Rf0.68 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： 5 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (s, IH), 7.44 (s， IH), 7.33 (s, 1H)， 7.06-6.94 (m, 2H)， 6.92-6.80 (m, 3H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H)， 4.29 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, IH), 4.18 (dd, J =9.0, 6.6 Hz, IH), 3.70 (s, 3H)， 3.62 (s， 2H)， 3.40 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H)， 2.91 (s， 3H), 2.35 (s，
実施例 1 (5) ： 3 - (4一 ( (2 S) —4ーメチノレー 3, 4ージヒドロー 2 H- 1 , 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ) ベンゾィルァミノ) — 2—クロ口フエニル酢酸メチノレエステノレ
TLC： Rf 0.29 (酢酸ェチル： トノレェン =1 : 9) ；
NMR (CDC13)： δ 8.50 (dd, J = 8.7， 1.8 Hz, IH), 8.42 (s, IH), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.10-7.00 (m, 3H)， 6.92-6.81 (m， 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.30 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, IH), 4.20 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)。 実施例 1 (6) ： 3- (4— ( (2 S) —4—メチル一3， 4ージヒ ドロー 2H-1, 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ) ベンゾィルァミノ） —4ーヒ ドロキシフエ二ノレ酢酸メチノレエステノレ
TLC： Rf0.56 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 8.05 (s, IH), 7.88 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.13 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.08-7.00 (m， 4H), 6.96-6.80 (m， 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H)， 4.30 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, IH), 4.20 (dd, J = 9.6, 6.3Hz, IH), 3.70 (s， 3H), 3.56 (s, 2H), 3.40 (dd, J= 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.27 (dd, J= 11.7, 6.3 Hz, IH), 2.92 (s, 3H)。 実施例 1 ( 7 ) : 3— ( 4— ( ( 2 S ) —4—メチノレ一 3， 4—ジヒドロ一 2 H - 1 , 4一べンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） ベンゾィルァミノ） —4—メ トキシフェュノレ酢酸メチルエステル ·
TLC： Rf0.55 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 8.50-8.42 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06-6.96 (m， 3H)， 6.92-6.81 (m, 3H), 6.76-6.68 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.30 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, IH), 4.19 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.92 (s, 3H)， 3.70 (s， 3H)， 3.63 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)。 実施例 1 ( 8 ) : 5 - ( 4 - ( ( 2 S ) —4—メチルー 3， 4ージヒドロ一 2 H - 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ペンゾィルァミノ） — 2—クロ口フエニ レ酢酸メチノレエステノレ
TLC： Rf 0.61 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (s， 1H)， 7.62 (d， J = 2.7 Hz, 1H)， 7.54 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, IH), 7.37 (ά, J = 9.0 Hz, IH), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.80 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.29 (dd J= 9.9, 5.1 Hz, 1H)， 4.19 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.79 (s, 2H), 3.73 (s， 3H), 3.40 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)。 実施例 1 (9) : 5- (4- ( (2 S) —4—メチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2H- 1, 4—ベンゾォキサジンー2 fルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） —2—メ トキシ一 3—メチルフエニル酢酸メチルエステル
TLC： Rf 0.50 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (s， IH), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.81 (m， 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.29 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H)， 4.18 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, IH), 3.72 (s, 3H)， 3.71 (s, 3H), 3.70 (s， 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。 実施例 1 (10) : 5— (4— ( (2 S) 一 4ーメチルー 3， 4ージヒ ドロ - 2H- 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） — 2—ヒドロキシ一 3—メチルフエ二ノレ酢酸メチノレエステノレ
TLC： Rf 0.21 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.66-8.58 (m, IH), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (s， IH), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.07-6.96 (m， 2H), 6.93-6.80 (m, 2H), 6.76-6.66 (m， 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.29 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.75 (s， 3H), 3.68 (s， 2H), 3.40 (dd, J = 11.4， 2.7 Hz, IH), 3.27 (dd, J =11.4, 6.3 Hz, 1H)， 2.91 (s， 3H), 2.29 (s, 3H)。 実施例 1 (11) ： 3- (4— ( (2 S) —4—メチルー 3， 4ージヒ ドロ -2H-1, 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） ― 5—フエノキシメチノレフエ二ノレ酢酸メチノレエステ レ
TLC： Rf 0.59 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
実施例 1 (12) ： 5- (4- ( (2 S) —4一メチル一 3， 4—ジヒ ドロ - 2H- 1, 4一べンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） ベンゾィルァミノ） —4一クロ口一 2—フノレオロフェニノレ酢酸メチノレエステノレ
TLC： Rf 0.71 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.50 (d, J = 7.2 Hz, IH), 8.21 (s, IH), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.08-6.98 (m, 2H)， 6.92-6.80 (m, 2H), 6.76-6.64 (m， 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.31 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H)， 4.21 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, IH), 3.73 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)。 実施例 1 (13) ： 5- (4- ( (2 S) —4—メチル一3， 4ージヒドロ -2H- 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） ベンゾイノレアミノ） 一 2一フルオロフェニル酢酸メチルエステル
TLC： Rf0.47 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (s， IH), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.10- 6.98 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.75-6.65 (m， 2H), 4.72-4.62 (m, 1H)， 4.29 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, IH), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, IH), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s， 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, III), 3.27 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)。 実施例 1 (14) : 3— (4— ( (2 S) —4—メチルー 3, 4—ジヒドロ - 2H- 1 , 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾイノレアミノ） — 5—フルオロフェニル酢酸メチルエステル
TLC： Rf0.21 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7) ；
NMR (CDC13)： δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (s, IH), 7.60-7.52 (m, IH), 7.20 (s, 1H)， 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92-6.75 (m， 3H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H)， 4.29 (dd, J = 9.6， 4.8 Hz, 1H)， 4.19 (dd, J = 9.6， 6.6 Hz, IH), 3.72 (s, 3H), 3.62 (s， 2H)， 3.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s， 3H)。 実施例 1 (15) ： 3— (4— ( (2 S) — 4—メチル一 3， 4—ジヒドロ — 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—-" fルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） 一 5—メ トキシメチルフエニル酢酸メチルエステル
TLC： Rf0.26 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.74 (s, IH), 7.54 (s, 2H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.93-6.80 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.46 (s， 2H), 4.29 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, IH), 4.19 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.44- 3.33 (m, 4H)， 3.27 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H)。 実施例 2 : 3- (4- ( (2 S) —4—メチル一3, 4—ジヒ ドロ一 2H— 1， 4一べンゾォキサジン一 2—^ fルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） フエ二 ル酢酸
Figure imgf000091_0001
実施例 1で製造した化合物（224mg) をテトラヒドロフラン （2.5mL) とメタノール (2.5m L) の混合溶媒に溶解し、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 (2mL) を加え、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 t —ブチルメチルエーテルにて洗浄した。 水層に 1 N塩酸水溶液を加えて酸性 とし、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1〜酢酸ェチル： メタノ ール =10 : 1) にて精製して、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物 （123 mg) を得た。
TLC： Rf0.52 (酢酸ェチル： メタノ一ル= 19 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.90-7.78 (m, 3H), 7.57 (s， 1H)， 7.54 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.29 (ra, IH), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.65 (m, IH), 4.27 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, IH), 4.16 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, IH), 3.63 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H)， 3.25 (dd, J = 11.4， 6.6 Hz, IH), 2.90 (s, 3H)0 実施例 2 (1) 〜2 (15)
実施例 1 ( 1 ) 〜 1 (15) で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様 の操作をして、 以下の化合物を得た。 実施例 2 (1) ： 3- (4- ( (2 S) —4一メチル一 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） —4—クロ口フエ二ノレ酢酸
TLC： Rf0.38 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.53 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.36 (s, IH), 7.88 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.08-6.98 (m, 3H), 6.92-6.82 (m， 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H)， 4.30 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, IH ), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, IH), 3.69 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H)， 3.27 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)。 実施例 2 (2) : 3- (4- ( (2 S) _4—メチル一 3， 4ージヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） — 2—メチルフェニル酢酸 TLC： Rf0.37 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.85 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.61 (s, 1H)， 7.28-7.19 (m, IH), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92-6.80 (m, 2H)， 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4. 30 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, IH), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, IH), 3.74 (s， 2H), 3.40 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H)， 3.27 (dd, J = 11.4， 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。 実施例 2 ( 3 ) : 3 - ( 4 - ( ( 2 S ) —4—メチルー 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1， 4 _ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） — 4ーメチルフェニル酢酸
TLC： Rf 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： 8 7.89 (s， IH), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.61 (s, IH), 7.20 (d, J =
7.8 Hz, IH), 7.07-6.99 (m, 3H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m,
IH), 4.30 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, IH), 4.19 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, IH), 3.66 (s, 2H),
3.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H)， 3.27 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.26 (s，
3H)。 実施例 2 ( 4 ) : 3 - ( 4 - ( ( 2 S ) _ 4ーメチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H - 1 , 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） — 5—メチルフェニル酢酸
TLC： Rf 0.39 (クロ口ホルム ： メタノ—ル = 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： S 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.74 (s, IH), 7.41 (s， IH), 7.37 (s, IH), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.81 (m, 3H)， 6.76-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H)， 4.28 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H)， 4.18 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, IH), 3.62 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H)， 3.26 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。 Z6
L'z 'ん ·ΐΐ = r 'ρρ) o ·ε XEZ 'S) 99'ε ' (Ηε 's) ζβ '(HI ¾H 99 '6'6 = r 'ΡΡ) svt '(HI 'ZH rs '6·6 = r CPP) oz X '«) z^zu^ m '∞) 999-9 '9 '(Ηε zs-9-z&9
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SC9Z0/C0df/X3d 60^8,0/εθ OAV Hz, IH), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)。 実施例 2 (8) ： 5- (4— ( (2 S) —4—メチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2H- 1, 4一ペンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） — 2—クロ口フエ二ノレ酢酸
TLC： Rf0.62 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.86-7.76 (m, 3H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 7.52 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, IH), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.80 (m, 2H), 6.76- 6.66 (m， 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.28 (dd J = 9.9, 5.1 Hz, 1H)， 4.18 (dd, J = 9.9， 6.3 Hz, 1H)， 3.81 (s， 2H), 3.39 (dd, J = 11.4， 2.7 Hz, 1H)， 3.26 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H)0 実施例 2 (9) : 5 - (4- ( (2 S) —4—メチルー 3, 4—ジヒドロー 2H- 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） —2—メ トキシ一 3—メチルフエニル酢酸
TLC： Rf 0.70 (クロ口ホスレム： メタノ一ノレ = 4 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (s， 1H)， 7.45 (d， J = 2.7 Hz, IH), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94-6.82 (m， 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.29 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H)， 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H)， 3.76 (s， 3H), 3.71 (s, 2H)， 3.40 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H)， 2.91 (s， 3H)， 2.33 (s， 3H)。
実施例 2 (1 0) : 5— （4— ( (2 S) — 4一メチル一3， 4ージヒ ドロ - 2H- 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィ /レアミノ） 一 2—ヒ ドロキシー 3—メチノレフェニル酢酸
TLC： Rf 0.22 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1) ；
Figure imgf000096_0001
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SC9Z0/C0df/X3d 60^8,0/εθ OAV 実施例 2 (13) ： 5— （4一 ( (2 S) 一 4一メチル一3， 4—ジヒドロ - 2H- 1 , 4一べンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） ベンゾイノレアミノ） ― 2—フノレ才ロフエニズレ酢酸
TLC： Rf0.50 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (s, IH), 7.63-7.56 (m, IH), 7.54- 7.46 (m, IH), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, IH), 7.01 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.81 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, IH), 4.29 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, IH), 3.72 (s， 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)。 実施例 2 (14) ： 3- (4- ( (2 S) 一 4一メチル一3， 4—ジヒドロ -2H-1, 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） 一 5—フノレオロフェニノレ酢酸
TLC： Rf 0.28 (クロ口ホルム ：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.86-7.77 (m, 3H), 7.57-7.50 (m, IH), 7.28-7.22 (m， 1H)， 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.76 (m, 3H), 6.74-6.66 (m， 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.29 (dd, J = 9.9， 4.8 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 H z, 1H)， 3.65 (s， 2H), 3.40 (dd, J = 11.7， 2.7 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)。 実施例 2 (15) : 3- (4- ( (2 S) 一 4—メチル一3, 4—ジヒドロ
- 2H- 1, 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾイノレアミノ） 一 5—メ トキシメチノレフエ二/レ酢酸
TLC： Rf 0.33 (クロ口ホルム ：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.78 (s， IH), 7.58 (s, IH), 7.53 (s, IH), 7.07-6.97 (m, 3H), 6.92-6.82 (m, 2H)， 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.46 (s，
2H), 4.29 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.67 (s， 2H)， 3.44- 3.36 (m, 4H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H)。 参考例 10 ： 3— （N—ェチルァミノ） フエ-ル酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、 参考例 9で製造した化合物 （820mg) の塩ィヒメチ レン溶液 （5mL) にピリジン （802 μ 1 ) と無水酢酸 （ 517 1 ) を 加え、 室温にて 30分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルにて 抽出した。 有機層を塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥した。 溶媒を留去して、 粗ァセチル体を得た。
アルゴン雰囲気下、 粗ァセチ 本の無水 THF溶液 (3mL) を氷冷し、 ボラン'ジメチルスルフィド錯体 （2M THF溶液； 4.97mL) を滴下し、 室温にて 1時間、 60°Cにて 15時間撹拌した。 反応混合物を氷冷し、 メタ ノールと塩化水素ノジォキサンを加え、 60°Cにて 30分間撹拌した。 反応 混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて中和し、 酢酸ェチルにて抽出し た。 有機層を飽和食塩水にて 浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶 媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =8 ： 1) にて精製して、 以下の物性値を有する標題化合物
(32 Omg) を得た。
TLC： Rf0.49 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
MR (CDC13)： δ 7.12 (t， J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55-6.48 (m, 2H), 3.68 (s， 3H), 3.54 (s, 2H), 3.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 3 ： 3— '(Ν— (4— ( (2 S) —4—メチル一 3， 4ージヒドロー 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィル） -N- ェチルァミノ） フエニル酢酸メチルエステル
参考例 9で製造した化合物の代わりに参考例 10で製造した化合物を用い て、 実施例 1と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC： Rf0.20 (へキサン：酢酸ェチル- 2 : 1) 。 実施例 3 (1) : 3— (N— (4— ( (2 S) —4—メチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2H— 1， 4一べンゾォキサジン一 2—ィ<；レメ トキシ） ベンゾイスレ） —N—メチルァミノ） フエニル酢酸メチルエステル
参考例 9で製造した化合物の代わりに 3— （N—メチルァミノ） フエュル 酢酸メチルエステルを用いて、 実施例 1と同様の操作をして、 以下の物性値 を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 4 ： 3— (N- (4- ( (2 S) —4—メチル— 3， 4—ジヒ ドロー 2H— 1， 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィル） 一 N— ェチルァミノ） フヱニル酢酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 3で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。 TLC： Rf0.63 (酢酸ェチル： メタノール = 1 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.30-7.18 (m, 3H)， 7.12-7.02 (m, 2H)， 6.92-6.66 (m, 7H), 4.54 (m， 1H)， 4.30 (dd, J = 10.8， 4.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.8, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (dq, J = 2.4, 7.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H)， 2.86 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 4 (1) ： 3- (N— (4— ( (2 S) _4—メチル一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィル） —N—メチルァミノ） フエニル酢酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 3 (1) で製造した化合物を 用いて、 実施例 2と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を 得た。
TLC： Rf0.49 (酢酸ェチル： メタノール = 1 9 : 1 ) ；
NMR (CDC13): δ 7.29-7.20 (m, 4H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.91-6.69 (m, 6H), 4.55 (m,
1H), 4.28 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.49 (s， 3H),
3.43 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 11.4， 7.2 Hz, 1H), 2.86 (s,
3H)。 実施例 5 ： 3— （2—メチル一4— ( (2 S) 一 4—メチル一3, 4—ジヒ ドロー 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァ ミノ） フエ二ノレ酢酸メチルエステノレ
参考例 8で製造した化合物の代わりに 2—メチルー 4— ( (2 S) 一 4一 メチル一3， 4ージヒ ドロー 2H— 1, 4—べンゾォキサジン一 2 Tルメ トキシ） ベンゾイルク口ライドを用いて、 実施例 1と同様の操作をして、 以 下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.14 (酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7) ；
NMR (CDC13)： δ 7.60-7.38 (m, 4H)， 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.77 (m, 4H)， 6.74-6.66 (m, 2H)， 4.70-4.60 (m, 1H)， 4.26 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s， 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.4， 7.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。 実施例 5 ( 1 ) 〜 5 (14)
参考例 8で製造した化合物の代わりにそれに相当する化合物、 および参考 例 9で製造したィ匕合物またはそれに相当する化合物を用いて、 実施例 5と同 様の操作をして、 以下に示すィ匕合物を得た。 実施例 5 (1) : 3— (2—クロロー 4— ( (2 S) —4—メチルー 3， 4 ージヒドロ一 2 H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） フエエル酢酸メチルエステル
TLC： Rf0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 8.04 (s, IH), 7.83 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 6.99-6.81 (m, 3H), 6.76-6.66 (m, 2H)， 4.71-4.61 (m, IH), 4.27 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H)， 4.17 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H)， 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H)， 3.25 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H)， 2.91 (s， 3H)。 実施例 5 ( 2 ) ： 3— （2—メチル—4一 ( ( 2 S ) 一 4—メチル一3， 4 —ジヒ ドロ一 2 H—1 , 4—べンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） — 2 _メチルフエニル酢酸メチルエステル
TLC： Rf0.46 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.80-7.70 (m， IH), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.30-7.18 (m， 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.92-6.78 (m, 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H)， 4.26 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, IH), 4.14 (dd, J = 9.6， 6.6 Hz, 1H)， 3.71 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.26 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s， 3H), 2.53 (s， 3H)， 2.24 (s, 3H)。 実施例 5 ( 3 ) ： 3 - ( 2—メチノレ _ 4— ( ( 2 S ) —4—メチルー 3， 4 —ジヒドロ一 2 H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） 一 4—クロ口フエニル酢酸メチルエステル
TLC： Rf0.68 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 8.49 (s, IH), 7.99 (s， IH), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.36 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.04-6.98 (m, IH), 6.92-6.80 (m, 4H)， 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.27 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H)， 4.15 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, IH), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, IH), 3.26 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)， 2.56 (s, 3H)。 実施例 5 (4) ： 3— (2—メチルー 4— ( (2 S) —4—メチル一3， 4 —ジヒ ドロ一 2H—1, 4—べンゾォキサジン一 2—ィ メ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） 一5—フルオロフェ-ル酢酸メチルエステル
TLC： Rf0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.56-7.42 (m, 3H), 7.17 (s， IH), 6.92-6.76 (m, 5H)， 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, IH), 4.15 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, IH), 3.71 (s, 3H)， 3.61 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.26 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, IH), 2.91 (s， 3H),2.51 (s, 3H)。 実施例 5 (5) : 5— (2—メチル一4— ( (2 S) 一 4一メチル一3, 4 —ジヒドロ一 2H— 1， 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ) ベンゾ イノレアミノ） 一 2—フルオロフェニル酢酸メチルエステル
TLC： Rf0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.60-7.35 (m， 4H)， 7.06 (t,J = 9.0 Hz, IH), 6.93-6.75 (m, 4H), 6.75-6.66 (m, 2H)， 4.70-4.60 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, IH), 4.14 (dd, J = 9.6， 6.3 Hz, IH), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 2H)， 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J =11.4, 6.6 Hz, 1H)， 2.91 (s， 3H), 2.51 (s, 3H)。
実施例 5 (6) ： 5— （2—メチルー 4— ( (2 S) 一 4ーメチルー 3, 4 —ジヒ ドロー 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—イ^^メ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） 一 2—メ トキシフエ二ル酢酸メチルエステル
TLC： Rf0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.57-7.48 (m， IH), 7.48-7.36 (m, 3H)， 7.31 (s, IH), 6.93-6.76 (m, 5H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.25 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, IH), 4.14 (dd, J = 9.9， 6.6 Hz, 1H)， 3.82 (s， 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (dd, J= 11.1,2.4 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。 実施例 5 (7) : 3— (2—クロロー 4一 （ （2 S) —4—メチルー 3， 4 —ジヒ ドロー 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ) ベンゾ イノレアミノ） 一4—クロ口フエニル酢酸メチルエステノレ
TLC： Rf0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
KMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.68 (brs, IH), 8.54 (brs, IH), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.10-6.80 (m, 5H)， 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.27 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, IH), 3.71 (s, 3H)， 3.66 (s, 2H)， 3.39 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H)， 2.91 (s， 3H)。 実施例 5 (8) : 5— （2—クロ口一 4— ( (2 S) —4—メチルー 3， 4 —ジヒ ドロ一 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） 一 2—フノレオロフェニル酢酸メチルエステル
TLC： Rf0.44 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.03 (s, IH), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.62-7.56 (m, IH), 7.56-7.48 (m, IH), 7.07 (t, J = 9.3 Hz, IH), 7.02 (d， J = 2.4 Hz, IH), 6.98-6.80 (m, 3H)， 6.76-6.66 (m， 2H)， 4.71-4.61 (m, IH), 4.27 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, IH), 4.17 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H)， 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J =11.4, 6.3 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)。 実施例 5 (9) ： 5- (2—クロロー 4一 ( (2 S) —4—メチル一3, 4 —ジヒ ドロ一 2H—1, 4—ベンゾォキサジン一 2—イ^^メ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） 一 2—メ トキシフエ-ル酢酸メチルエステル TLC： Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.93 (s， IH), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, IH), 7.43 (d, J = 2.7 Hz, I H), 7.01 (d, J = 2.7 Hz. IH), 6.98-6.81 (m, 4H)， 6.76-6.66 (m， 2H)， 4.70-4.60 (m， 1H)， 4.26 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, IH), 4.16 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H)， 3.82 (s, 3H)， 3.70 (s, 3H)， 3.65 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)。
実施例 5 ( 1 0 ) ： 3 - ( 2—メチルー 4— ( ( 2 S ) — 4—メチル一 3 , 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2 _ィルメ トキシ) ベン ゾィルァミノ） 一4—メチルフエニル酢酸メチルエステノレ
TLC： Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
MR (300 MHz, CDC13)： δ 7.93 (brs, 1H)， 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.28-7.22 (m, IH), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.06-7.01 (m, IH), 6.92-6.78 (m, 4H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m， 1H)， 4.26 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, IH), 4 .15 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, IH), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s， 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.26 (dd, J = 11.7， 6.3 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。 実施例 5 ( 1 1 ) ： 5 - ( 2—メチル一4— ( ( 2 S ) — 4 _メチル一 3， 4—ジヒ ドロー 2 1-1— 1， 4一べンゾォキサジン一 2一^ fルメ トキシ） ベン ゾィルァミノ） — 4—クロ口一 2—フノレオロフェニノレ酢酸メチノレエステノレ TLC： Rf 0.70 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.48 (d， J = 7.5 Hz, IH), 7.85 (s， IH), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.92-6.80 (m， 4H)， 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.27 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, IH), 4.15 (dd, J = 9. 6, 6.6 Hz, IH), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.26 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s， 3H), 2.55 (s, 3H)。 実施例 5 (12) : 3— (2—メチルー 4— ( (2 S) —4一メチル一3, 4—ジヒ ドロー 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベン ゾィルァミノ） 一 5—メチルフェニル酢酸メチルエステル
TLC： Rf 0.51 (へキサン：酢酸ェチル- 1 : 1) ；
MR (300 MHz, CDC13)： δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.41 (brs, IH), 7.36 (brs, IH), 7.30 (brs, 1Η),6.92-6.76 (m, 5H)， 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.6， 4.8 Hz, IH), 4.14 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, IH), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.26 (dd, J = 11.4， 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.51 (s， 3H), 2.35 (s， 3H)。 実施例 5 (13) : 3— (2—クロロー 4— ( (2S) —4—メチル一3， 4ージヒ ドロ一 2H—1， 4—ベンゾォキサジン一 2一^ Γルメ トキシ） ベン ゾィルァミノ） 一 4—メチルフエニル酢酸メチルエステル
TLC： Rf0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.00 (s， 2H), 7.90 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.07-7.01 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, IH), 6.93-6.81 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, IH), 4.27 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.70 (s， 3H)， 3.65 (s， 2H), 3.39 (dd, J = 11.7， 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, IH), 2.91 (s， 3H), 2.32 (s， 3H)。 実施例 5 (14) : 3— (2—クロロー 4一 ( (2 S) — 4—メチル— 3 , 4ージヒ ドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） ベン ゾィルァミノ） 一 5—メチルフエニル酢酸メチルエステル
TLC： Rf0.49 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.98 (s， IH), 7.81 (d. J = 9.0 Hz, IH), 7.41 (s, IH), 7.36 (s, IH), 7.02 (d， J = 2.4 Hz, IH), 6.99-6.81 (m, 4H)， 6.76-6.67 (m, 2H)， 4.71- 4.61 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, IH), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H)， 3.70 (s, 3H), 3.60 (s， 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.4， 6.3 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.36 (s， 3H)。 実施例 6 ： 3— (2—メチルー 4— ( (2 S) 一 4—メチル一3, 4—ジヒ ドロ一 2H— 1, 4—べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァ ミノ） フエニル酢酸
実施例 5で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作をして、 以下 の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.40 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.62-7.40 (m, 4H)， 7.33 (t， J = 8.1 Hz, IH), 7.10-7.04 (m, IH),
6.92-6.76 (m, 4H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H)， 4.26 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz,
1H)， 4.14 (dd, J = 9.6， 6.6 Hz, 1H)， 3.68 (s， 2H )， 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH),
3.25 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H), 2.50 (s， 3H)。 実施例 6 (1) 〜6 (14)
実施例 5 (1) 〜5 (14) で製造した化合物を用いて、 実施例 6と同様 の操作をして以下の化合物を得た。 実施例 6 (1) ： 3 - (2—クロ口一 4一 ( (2 S) —4—メチル一3， 4 ージヒドロ一 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） フエニル酢酸
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.06 (s， 1H)， 7.82 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.62 (s, IH), 7.55 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.34 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, IH), 6.98-6.80 (m, 3H)， 6.76-6.67 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.9， 5.1 Hz, IH), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, IH), 3.68 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.7， 3.0 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, IH), 2.91 (s， 3H)。 実施例 6 (2) ： 3- (2—メチノレ— 4一 ( (2 S) —4—メチル一3, 4 —ジヒドロ一 2H—1, 4—べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） 一 2—メチノレフエ二ノレ酢酸
TLC： Rf 0.38 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.82-7.68 (m， 1H)， 7.54-7.44 (m, IH), 7.38-7.18 (m, 2H)， 7.10 (d， J = 8.1 Hz, IH), 6.92-6.77 (m, 4H)， 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H)， 4.26 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, IH), 4.14 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.73 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J =11.4, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.52 (s， 3H), 2.24 (s, 3H)。 実施例 6 (3) ： 3— (2—メチルー 4一 ( (2 S) —4—メチルー 3, 4 —ジヒドロー 2H— 1， 4一べンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） 一4ークロロフヱニル酢酸
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.49 (brs, IH), 7.99 (s， IH), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.37 (d, J =
7.8 Hz, 1H)， 7.01 (dd, J = 7.8， 1.8 Hz, IH), 6.93-6.78 (m, 4H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m， IH), 4.27 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, IH), 4.16 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, IH), 3.70
(s， 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.7， 6.6 Hz, IH), 2.91 (s， 3H),
2.55 (s, 3H)0 実施例 6 (4) ： 3— (2—メチル一4一 ( (2 S) 一 4—メチル一3, 4 —ジヒ ドロー 2H— 1, 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） — 5—フルオロフェニル酢酸 TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1) ； ： NMR (CDC13)： 6 7.56-7.40 (m, 3H), 7.20 (brs, IH), 6.93-6.75 (m， 5H)， 6.76-6.66 (m, 2H)， 4.70-4.60 (m, 1H)， 4.26 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, IH), 4.14 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, IH), 3.64 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H)， 3.25 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.49 (s， 3H)。 実施例 6 (5) ： 5— (2—メチル一4一 ( (2 S) —4一メチル—3， 4 —ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—^ I レメ トキシ） ベンゾ イノレアミノ） 一 2—フルオロフェニル酢酸
TLC： Rf 0.31 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
MR (300 MHz, CDC13)： δ 7.61 (brs, IH), 7.52-7.38 (m， 3H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H)， 6.92-6.76 (m, 4H)， 6.76-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.3， 5.1 Hz, 1H)， 4.14 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H)， 3.73 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)， 2.50 (s, 3H)。 実施例 6 (6) ： 5- (2—メチルー 4— ( (2 S) —4—メチルー 3, 4 —ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—イ^/メ トキシ） ベンゾ イノレアミノ） 一 2—メ トキシフエニル酢酸
TLC :Rf0.36 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.58-7.39 (m, 3H), 7.34 (brs, IH), 6.93-6.76 (m, 5H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, IH), 4.14 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s， 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J= 11.4, 6.6 Hz, 1H)， 2.91 (s， 3H)， 2.50 (s, 3H)。 実施例 6 (7) ： 3— (2—クロロー 4一 ( (2 S) — 4—メチル _3, 4 ージヒ ドロ一 2H— 1， 4一べンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） 一4—クロ口フエニル酢酸
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.70 (brs, IH), 8.56 (brs, 1H)， 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.38 (d， J - 8.4 Hz, IH), 7.07-7.00 (m, 2H)， 6.96 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, IH), 6.93-6.80 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H)， 4.70-4.60 (m， IH), 4.28 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.71 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)。 実施例 6 ( 8 ) : 5— ( 2—クロ口一 4— ( ( 2 S ) —4—メチルー 3， 4 ージヒ ドロ一 2 H— 1， 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） 一 2—フルオロフェニル酢酸
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.06 (s, 1H)， 7.82 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.67-7.60 (m， IH), 7.56-7.47 (m, IH), 7.08 (t， J = 9.0 Hz, IH), 7.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 6.99-6.81 (m， 3H), 6.76-6.67 (m, 2H)， 4.70-4.60 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, IH), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, IH), 3.74 (s， 2H), 3.38 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H)。 実施例 6 ( 9 ) : 5— ( 2—クロ口一 4— ( ( 2 S ) —4—メチル一3， 4 ージヒ ドロ一 2 H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） 一2—メ トキシフエニル酢酸
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1 ) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.96 (s, 1H)， 7.82 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, IH), 7.48 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.01 (d， J = 2.7 Hz, IH), 6.97-6.81 (m， 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H)， 4.26 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, IH), 4.16 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.86 (s, 3H)， 3.70 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.7， 6.6 Hz, IH), 2.91 (s， 3H)。 実施例 6 (1 0) ： 3- (2—メチル—4— ( (2 S) —4—メチルー 3， 4—ジヒ ドロ一 2H— 1, 4—べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベン ゾィルァミノ） 一 4—メチノレフエ-ル酢酸
TLC： Rf0.35 (クロ口ホルム ：メタノール = 9 ： 1) ；
MR (300 MHz, CDC13)： δ 8.04-7.86 (br, IH), 7.53-7.42 (m, IH), 7.34-7.22 (m， IH), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.07-6.99 (m， 1H)， 6.92-6.76 (m， 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.27 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, IH), 4.15 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, IH), 3,66 (s， 2H)， 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s， 3H),2.52 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。 実施例 6 (1 1) ： 5- (2—メチルー 4— ( (2 S) 一 4—メチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ) ベン ゾィルァミノ） 一4一クロ口一 2—フルオロフェニル酢酸
TLC： RfO.35 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.54-8.43 (m, IH), 7.86 (s, 1H)， 7.52 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.18 (d， J = 9.0 Hz, IH), 6.92-6.80 (m, 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.27 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, IH), 4.15 (dd, J = 9.9， 6.6 Hz, IH), 3.75 (s, 2H), 3.38 (dd, J=11.7, 3.0 Hz, IH), 3.25 (dd, J= 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。 実施例 6 (1 2) : 3— （2—メチル一 4一 ( (2 S) — 4—メチル一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2 i レメ トキシ） ベン ゾィルァミノ） 一 5—メチノレフェニル酢酸
TLC： RfO.35 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.48-7.28 (m, 4H), 6.92-6.76 Cm, 5H)， 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H)， 4.14 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, IH), 3.63 (s， 2H), 3.39 (dd, J = 11.4， 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)， 2.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。 実施例 6 (1 3) ： 3 - (2—クロ口一 4— ( (2 S) ― 4ーメチル一 3， 4ージヒ ドロー 2H— 1 , 4—べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベン ゾィルァミノ） 一 4一メチルフエニル酢酸
TLC： Rf0.42 (クロ口ホルム ：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.02 (s， 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.09-7.00 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, IH), 6.93-6.81 (m， 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.27 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H)， 4.18 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H)， 3.68 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H)， 2.32 (s， 3H)。 実施例 6 (14) : 3— (2—クロ口一 4一 （ （2 S) — 4—メチル _ 3， 4ージヒ ドロ一 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ) ベン ゾィルァミノ） 一 5—メチルフエュル酢酸
TLC： Rf0.39 (クロ口ホルム ：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.00 (s, IH), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.41 (s, 2H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.98-6.81 (m, 4H)， 6.75-6.67 (m, 2H)， 4.70-4.60 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, IH), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1 H)， 3.64 (s， 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.4， 6.3 Hz, IH), 2.91 (s， 3H), 2.36 (s, 3H)。 参考例 1 1 ： 2—メ トキシー 5—二トロフエ二ルァセトニトリノレ
2—メ トキシ一 5—二トロべンジルプロミ ド （9 84m g) のジメチルス ルホキシド溶液 （5mL) にシアン化ナトリウム （2 1 6mg) を加え、 8 0°Cにて 10分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。 溶媒を留去して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 得られた 標題化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
TLC： Rf0.30 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7) 。 参考例 12 ： 2—メ トキシ— 5—二トロフエニル酢酸ェチルエステル
参考例 1 1で製造した化合物に濃硫酸 （1 OmL) 、 水 （1 OmL) 、 ェ タノール （1 OmL) およぴジメ トキシェタン （1 OmL) を加え、 ー晚還 流した。反応混合物を水と酢酸ェチルにて希釈し、齚酸ェチルにて抽出した。 有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去して、 以下の物性値を有する標 題化合物 (50 Omg) を得た。
TLC： Rf0.44 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7) ；
MR (CDC13)： δ 8.21 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J
= 9.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz,
3H)。 参考例 13 ： 2—メトキシ一 5—ァミノフエニル酢酸ェチルエステノレ アルゴン雰囲気下、 参考例 12で製造した化合物 (25 Omg) を酢酸ェ チル （3mL) 、 メタノール （3mL) および THF (3mL) の混合溶媒 に溶解し、 10%パラジウム炭素 （65mg) を加え、 水素雰囲気下室温に て 1時間撹拌した。 反応混合物をセライト （商品名） を通してろ過した。 ろ 液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =7 ： 3) にて精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 (9 Omg) を得た。 TLC： Rf0.55 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) 。 参考例 14 ： 2—ヒドロキシー 5—ニト口フエニル酢酸ェチルエステル 参考例 12で製造した化合物 （25 Omg) の塩化メチレン溶液（4mL) に、 — 15°Cにて三臭化ホウ素 （1M塩化メチレン溶液； 3.1m L) を加え、 室温にてー晚撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =7 ： 3) にて精製して、 以下の物性値を有する標題化合 物 （ 100 m g ) を得た。
TLC： Rf0.49 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.88 (s, 1H)， 8.12 (dd， J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H)， 7.02 (d， J = 8.7 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.76 (s， 2H)， 1.33 (t， J = 7.2 Hz, 3H)0 参考例 15 ： 2—ヒ ドロキシ一 5—ァミノフエ二ル酢酸ェチルエステル 参考例 12で製造した化合物の代わりに参考例 14で製造した化合物を用 いて、 参考例 13と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf 0.29 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H)， 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.58 (s, 2H)， 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 7 ： 5 - (4— ( (2 S) —4ーメチルー 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1， 4一べンゾォキサジン一 2—ィ レメ トキシ） ベンゾイノレアミノ） 一2— メ トキシフエニル酢酸ェチルエステル 参考例 9で製造した化合物の代わりに参考例 13で製造した化合物を用い て、 実施例 1と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC： Rf 0.51 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (s, IH), 7.30-7.24 (m, IH), 7.08- 6.80 (m, 5H), 6.75-6.65 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.36-4.05 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s， 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.27 (dd， J = 11.7, 6.9 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 1.30(t,J = 7.2Hz,3H)o 実施例 7 (1) : 5- (4- ( (2 S) 一 4一メチル一3， 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4一べンゾォキサジン一 2 fルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） 一 2—ヒドロキシフエュノレ酉乍酸ェチノレエステノレ
参考例 9で製造したィ匕合物の代わりに参考例 15で製造した化合物を用い て、 実施例 1と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC： Rf 0.68 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) 。 実施例 8 ： 5- (4- ( (2 S) 一 4—メチル一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） 一2— メ トキシフヱニル酢酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 7で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC： Rf 0.38 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (s, IH), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, IH), 7.44 (d, J = 2.7 Hz, IH), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94-6.80 (m， 3H)， 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m， IH), 4.28 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, IH), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.83 (s， 3H), 3.67 (s, 2H)， 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.26 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H),2.91 (s, 3H)。 実施例 8 (1) ： 5- (4- ( (2 S) 一 4—メチル一3, 4—ジヒドロー 2H- 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメトキシ） ベンゾィルァミノ） —2—ヒ ドロキシフエニル酢酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 7 (1) で製造した化合物を 用いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf0.29 (クロ口ホルム： メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.86-7.72 (m, 3H), 7.43-7.35 (m, IH), 7.24-7.16 (m, IH), 7.04- 6.92 (m, 2H), 6.92-6.78 (m， 3H), 6.74-6.64 (m, 2H), 4.70-4.56 (m, IH), 4.30-4.20 (m, IH), 4.20-4.10 (m, IH), 3.63 (s， 2H), 3.42-3.32 (m , IH), 3.30-3.20 (m, 1H)， 2.89 (s， 3H)0 参考例 16 ： 2—メチル— 5—二トロフエニル酢酸べンジルエステル
アルゴン雰囲気下、 2—メチルー 5—二トロ安息香酸（2.45 g)のトルエン 溶液 （1 OmL) にォキサリルクロリ ド （1.88mL) を加え、 室温にて 5時間 撹拌した。 溶媒を留去して得られた残渣を THF (25mL) とァセトニト リル （ 25 m L ) の混合溶媒に溶解し、 氷冷下トリメチルシリルジァゾメタ ン （ 2 Mへキサン溶液； 12.5m L) を加え、 0°Cにて 1時間撹拌した。溶媒を 留去し、 得られた残渣にべンジルアルコール （15mL) と 2, 4, 6—コ リジン （15mL) を加え、 180°Cにて 2時間撹拌した。 反応混合物を室 温まで放冷し、 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =9 ： 1) にて精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 a.4g) を得た。 TLC： Rf0.60 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7) 。 参考例 17 ： 2—メチル一 5—ァミノフエニル酢酸べンジルエステル
参考例 16で製造した化合物 （1.4g) を酢酸 （l O OmL) と水 （10m L) の混合溶媒に溶解し、鉄粉 （3.77g) を加え、 60°Cにて 1時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルにて希釈し、 セライト （商品名） を通してろ過した。 ろ液を濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) にて精製して、 以下の物性値を有する 標題化合物 (1.1 g) を得た。
TLC： Rf0.31 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7) ；
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.24 (m, 5H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.60-6.50 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.00-3.60 (br, 2H)， 3.58 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)0 実施例 9 : 5- (4- ( (2 S) 一 4—メチル一3， 4ージヒドロー 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2 レメ トキシ) ベンゾィルァミノ） - 2 - メチノレフェ二ノレ酢酸べンジノレエステノレ
参考例 9で製造した化合物の代わりに参考例 17で製造した化合物を用い て、 実施例 1と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC： Rf0.19 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7) ；
NMR (CDC13)： δ 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (s, IH), 7.52 (d, J = 8.1, 2.4 Hz, IH), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.40-7.24 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.74-6.66 (m, 2H), 5.15 (s, 2H)， 4.72-4.62 (m, IH), 4.29 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, IH), 3.68 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。 実施例 9 (1) 〜9 (5)
相当する化合物を用いて、 実施例 9と同様の操作をして、 以下の化合物を 得た。 実施例 9 (1) ： 3 - (4- ( (2 S) 一 4—メチル一3， 4ージヒドロ一 2H- 1, 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） 一 4一フルオロフェ-ル酢酸べンジノレエステル
TLC： Rf0.28 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7) ；
NMR (CDC13)： δ 8.43 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H)， 8.00-7.94 (m, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50-7.20 (m, 5H), 7.14-6.92 (m, 4H)， 6.92-6.80 (m, 2H), 6.76-6.64 (m, 2H), 5.15 (s, 2H)， 4.72-4.62 (m, IH), 4.30 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, IH), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, IH), 3.69 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H)， 3.27 (dd, J = 12.0， 6.6 Hz, 1H)， 2.91 (s， 3H)。 実施例 9 (2) ： 5 - (2—メチル _4— ( (2 S) —4—メチル一3, 4 —ジヒドロ一 2H— 1, 4—べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） 一 2—メチルフエニル酢酸べンジルエステル
TLC： Rf0.63 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.50-7.24 (m， 9H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.92-6.76 (m, 4H)， 6.75-6.66 (m, 2H), 5.15 (s, 2H)， 4.70-4.60 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H)， 4.15 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, IH), 3.68 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.26 (dd, J = 11.4， 6.3 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。 実施例 9 (3) ： 3 - (2—メチルー 4— ( (2 S) —4ーメチルー 3, 4 —ジヒ ドロー 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） —4—フルオロフェニル酢酸べンジルエステル TLC： Rf0.66 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ;
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.68-7.60 (m, IH), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.40-7.28 (m, 6H)， 7.10-6.76 (m, 6H), 6.76-6.64 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, IH), 4.15 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, IH ), 3.70 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, IH), 3.26 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。 実施例 9 ( 4 ) : 3— ( 2—クロロー 4— ( ( 2 S ) —4—メチル一3 , 4 ージヒ ドロー 2 H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—イ^^メ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） 一4一フルオロフェニル酢酸べンジルエステル
TLC： Rf0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
MR (300 MHz, CDC13)： δ 8.50-8.40 (m， IH), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.44-7.24 (m, 6H), 7.13-6.80 (m, 6H), 6.76-6.66 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.27 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, IH), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, IH ), 3.69 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s， 3H)。 実施例 9 ( 5 ) ： 5— ( 2—クロロー 4一 ( ( 2 S ) 一 4ーメチルー 3， 4 —ジヒ ドロ一 2 H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） ベンゾ ィルァミノ） 一 2—メチルフエニル醉酸べンジルエステル
TLC： Rf0.58 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1 ) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.94 (s, 1H)， 7.81 (d， J = 8.7 Hz, IH), 7.54-7.47 (m, IH), 7.46-7.42 (m, IH), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.02 (d, J = 2.1 Hz, IH), 6.98-6.80 (m, 3H), 6.75-6.67 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.71-4.61 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, IH), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.69 (s, 2H)， 3.38 (dd, J = 11.4， 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H)， 2.26 (s, 3H)。 実施例 1 0 ： 5— (4— ( (2 S) —4—メチル一3, 4—ジヒドロ一 2H - 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） ベンゾィ ァミノ） 一2 一メチルフエニル酢酸
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 9で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC： Rf0.37 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.81 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.52-7.41 (m， 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.27 (dd， J = 9.6， 4.8 Hz, 1H ), 4.16 (dd, J = 9.6， 6.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。 実施例 1 0 ( 1 )〜 1 0 ( 5 )
実施例 9 (1) 〜9 (5) で製造した化合物を用いて、 実施例 10と同様 の操作をして、 以下の化合物を得た。 実施例 1 0 (1) ： 3— (4— ( (2 S) —4—メチルー 3, 4—ジヒドロ -2H- 1 , 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメトキシ）ベンゾィルァミノ） 一 4—フ /レ才口フエ二ノレ酢酸
TLC： Rf0.29 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 8.45 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.16-6.93 (m, 4H), 6.93-6.80 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H)。 実施例 1 0 (2) : 5— (2—メチル一4— ( (2 S) 一 4 _メチル一3， 4ージヒ ドロ一 2 H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—ィ ^メ トキシ） ベン ゾィルァミノ） 一 2—メチルフェニル酢酸
TLC ： Rf 0.32 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.56-7.34 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.92-6.76 (m, 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.6， 4.5 Hz, IH), 4.14 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H)， 3.69 (s, 2H)， 3.39 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s， 3H)， 2.50 (s， 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例 1 0 ( 3 ) : 3— ( 2—メチルー 4— ( ( 2 S ) 一 4ーメチルー 3 , 4—ジヒ ドロ _ 2 H— 1， 4一べンゾォキサジン一 2—イ^^メ トキシ） ベン ゾィルァミノ） 一4—フルオロフェニル酢酸
TLC ： Rf 0.31 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.67 (d， J = 2.7 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.37 (s， 1H)， 7.14-6.76 (m, 6H), 6.76-6.68 (m, 2H)， 4.70-4.60 (m, IH), 4.27 (dd, J = 9.3， 5.1 Hz, IH), 4.15 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, IH), 3.69 (s， 2 H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.26 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, IH), 2.92 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。
実施例 1 0 ( 4 ) ： 3— （ 2—クロ口一 4— ( ( 2 S ) —4—メチルー 3 , 4—ジヒドロ一 2 H— 1， 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ) ベン ゾィノレァミノ） 一4—フルオロフェ-ル酢酸
TLC ： Rf 0.43 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.51-8.42 (m, 1H)， 7.88 (d, J = 9.6 Hz, IH), 7.15-6.80 (m, 7H)， 6.76-6.66 (m, 2H)， 4.71-4.61 (m, 1H)， 4.26 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, IH), 3.70 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H)。 実施例 10 (5) : 5— (2—クロ口一 4— ( (2 S) —4—メチル一3, 4ージヒドロ一 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—イ^^メ トキシ） ベン ゾィルァミノ） 一 2—メチルフェニル酢酸
TLC： Rf 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール =9 : 1) ；
MR (300 MHz, CDC13)： δ 8.00 (s, 1H)， 7.81 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.57-7.52 (m, IH), 7.49-7.42 (m, 1H)， 7.19 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.98-6.81 (m, 3H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, IH), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.69 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。 参考例 18 ： 4— （ァセチルォキシ） ベンゼンスルホン酸 ピリジン塩
4— (ヒドロキシ） ベンゼンスルホン酸 （3 g) のピリジン （l OmL) および無水酢酸 (1 OmL) 溶液を、 室温で 3時間撹拌した。 得られた結晶 をろ過し、 へキサンで洗浄して以下の物性値を有する標題化合物 （4 g) を 得た。
NMR (300 MHz, CDC13)： δ. 8.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H)， 8.42 (t J = 7.5 Hz, 1H)， 8.02-7.89 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H)。 参考例 19 ： 4— (クロロスルホニル） フエエル アセテート
参考例 18で製造した化合物 (4 g) のジメ トキシェタン （2 OmL) 溶 液に、 アルゴン雰囲気下、 0°Cでチォユルクロリ ド （2. 5mL) を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応溶液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 以下の物性値を有する 標題化合物 （2. 76 g) を得た。
TLC： Rf0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) 。 参考例 20 ： 3— ( ( ( (4—ァセチルォキシ） フエニル） スルホニル） ァ ミノ） フエニル酢酸メチルエステル
参考例 9で製造した化合物 （ 300 m g ) およぴ参考例 19で製造した化 合物 （426mg) を用いて実施例 1と同様の操作を行うことによって、 以 下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf0.ll (へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) 。 参考例 21 ： 3— ( ( ( (4—ヒ ドロキシ) フエ二ノレ） スルホニル) ァミノ） フヱニル酢酸メチルエステル
参考例 20で製造した化合物のメタノール （10mL) およぴジメトキシ ェタン （5mL) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （354mg) を加え、 30 分間撹拌した。 反応溶液をセライト （商品名） ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 以下の物性値を有す る標題化合物 （370mg) を得た。
TLC： Rf0.22 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 11 ： 3— ( ( (4— ( (2 S) — 4一メチル一3, 4—ジヒ ドロー 2H- 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—イノレメ トキシ） フエュノレ） ス /レホニ ル） ァミノ） フエニル酢酸メチルエステル
参考例 21で製造した化合物 （370mg) の DMF (15mL) に、 室 温で炭酸セシウム （750mg) 存在下、 相当するィヒ合物を用いて参考例 1 →参考例 2→参考例 3→参考例 4→参考例 5と同様の操作を行うことによつ て製造した (2 S) — 2—トシルォキシメチル一 4—メチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2H— 1， 4一べンゾォキサジン （384mg) を加えた。 混合物を 60°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィーで精製して、 以下の物性値 を有する標題化合物 （2 8 2 m g ) を得た。
TLC： Rf 0.46 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ;
： NM (300 MHz, CDC13)： δ 7.74-7.66 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.78 (m, 7H), 6.75-6.65 (m, 2H)， 6.41 (s, 1H), 4.68-4.58 (m， 1H), 4.23 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (s， 2H), 3.36 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H)， 3.23 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H)， 2. 89 (s, 3H)。 実施例 1 2 : 3— ( ( ( 4— ( ( 2 S ) —4—メチル一 3 , 4—ジヒドロ一 2 H - 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—イ^^メ トキシ） フエ二 ス ホニ ル） ァミノ） フエニル酢酸
Figure imgf000123_0001
実施例 1 1で製造した化合物 （ 1 1 1 m g ) を用いて実施例 2と同様の操 作を行うことによって以下の物性値を有する標題化合物 （ 9 0 m g ) を得た。 TLC： Rf 0.33 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1 ) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.63 (d， J = 9.3 Hz, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.94-6.70 (m, 8H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H)， 3.37 (dd, J = 11.4， 2.4 Hz, IH), 3.17 (dd, J = 11.4， 7.2 Hz, IH), 2.88 (s, 3H)。 実施例 12 ( 1 ) 〜 12 (6)
相当する化合物を用いて参考例 18→参考例 19→参考例 20→参考例 2 1→実施例 11→実施例 12と同様の操作をして、 以下の化合物を得た。 実施例 12 (1) ： 3— （N— ( (4一 ( (2 S) 一 4一メチル— 3, 4— ジヒ ドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—^ I レメ トキシ） フエニル） スルホニル） 一N—メチルァミノ） フエニル酢酸
TLC： RfO.47 (クロ口ホルム ：メタノ一ル= 9 : 1) ；
MR (300 MHz, CDC13)： δ 7.46-7.39 (m, 2H)， 7.28 (t， J = 7.5 Hz, 1H)， 7.21-7.12 (m, 2H), 6.96-6.72 (m, 7H), 4.72-4.62 (m, IH), 4.31 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, IH), 4.20 (dd, J = 10.5， 6.0 Hz, IH), 3.54 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, IH), 3.19 (dd, J = 11.7， 7.2 Hz, IH), 3.15 (s, 3H)， 2.90 (s, 3H)。 実施例 12 (2) ： 3- (N- ( (4一 ( (2 S) —4一メチル— 3， 4— ジヒドロ一 2H—1， 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ) フエニル) ス /レホニル） 一N—ェチルァミノ） フエニル酢酸
TLC： Rf0.56 (クロ口ホルム ：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.52-7.44 (m, 2H), 7.30 (t， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.21-7.10 (m， 2H), 6.96-6.80 (m, 4H), 6.80-6.71 (m, 3H), 4.74-4.64 (m, 1H)， 4.32 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, IH), 4.20 (dd, J = 10.8， 6.0 Hz, IH), 3.70-3.50 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H)， 3.20 (dd, J = 11.7, 7.2 Hz, IH), 2.90 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 12 (3) : 3— (N- ( (4一 ( (2 S) —4—メチルー 3， 4— ジヒ ドロ一 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2 fルメ トキシ） フエエル) スルホニル） 一 N—プロピルァミノ） フエニル齚酸
TLC： RfO.56 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.47 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, IH), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.97-6.71 (m, 7H), 4.73-4.63 (m, IH), 4.31 (dd, J = 10.5， 5.7 Hz, IH), 4.20 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, IH), 3.55 (s， 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.20 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, IH), 2.90 (s, 3H), 1.50-1.36 (m, 2H), 0.89 (t. J = 7.5 Hz, 3H)Q 実施例 1 2 (4) ： 3- (N— ( (4- ( (2 S) —4—メチル一3， 4— ジヒ ドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） スルホニル） —N—プチルァミノ） フエニル酢酸
TLC： RfO.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
MR (300 MHz, CDC13)： δ 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, IH), 7.22-7.09 (m, 2H), 7.00-6.70 (m， 7H), 4.73-4.60 (m, IH), 4.32 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, IH), 4.20 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, IH), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H)， 3.20 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, IH), 2.90 (s， 3H), 1.45-1.20 (m, 4H), 0.85 (t. J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 12 (5) ： 3— (N- ( (4- ( (2 S) —4—メチル一3, 4 - ジヒドロ一 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—イ^/メ トキシ） フエ二ノレ） スルホニル） 一N—イソプロピルァミノ） フエニル酢酸
TLC： Rf 0.50 (クロ口ホルム ：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, IH), 7.00-6.81 (m, 5H), 6.79-6.69 (m, 2H), 4.72-4.52 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, IH), 3.57 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, IH), 3.23 (dd, J = 11,4， 6.9 Hz, IH), 2.90 (s, 3H)， 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 12 (6) ： 3- (N— ( (4— ( (2 S) —4—メチル—3， 4— ジヒ ドロ一 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル） スルホニル） —N—イソブチルァミノ） フエ-ル酢酸
TLC： Rf 0.51 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.96-6.80 (m, 4H)， 6.80-6.71 (m， 3H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H)， 3.54 (s, 2H), 3.42 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.38-3.24 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 12.0, 7.5 Hz, 1H)， 2.90 (s, 3H)， 1.63-1.50 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 参考例 22 : 4- ( (2 S) —4—メチル一3， 4—ジヒ ドロー 2H— 1, 4一べンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンズアルデヒ ド
4—ヒ ドロキシベンズアルデヒド （150mg) を用いて実施例 1 1と同 様の作用を行うことによって、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物 （270m g) を得た。
TLC： Rf0.43 (へキサン：酢酸ェチノレ = 7 : 3) 。 実施例 13 : 3— ( (4— ( (2 S) —4—メチル一3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ) ベンジル) ァミノ） フ ェニル酢酸メチルエステル
参考例 22で製造した化合物 （ 270 m g ) およぴ参考例 9で製造した化 合物 （180mg) のジクロロェタン （5mL) 溶液に、 室温で酢酸 （◦. 097mL) および水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （462mg) を加え、 1時間撹拌した。 反応溶液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し て、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物 （330mg) を得た。 TLC： Rf0.46 (トルエン：酢酸ェチル = 1 : 9 ) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.32-7.24 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, IH), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.72-6.60 (m, 3H), 6.58-6.50 (m, 2H), 4.68-4.58 (m， IH), 4.25 (s, 2H)， 4.26-4.17 (m, 1H)， 4.15-4.05 (m, 1H)， 4.00-3.92 (m, IH), 3.67 (s， 3H), 3.53 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H)， 3.25 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H)， 2.90 (s, 3H)。 実施例 1 4 : 3— （ （4一 （ （2 S ) —4—メチル一3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2 fルメ トキシ) ベンジル) ァミノ） フ ェニル酢酸
Figure imgf000127_0001
実施例 1 3で製造した化合物 （1 1 O m g ) を用いて実施例 2と同様の操 作を行うことによって、 以下の物十生値を有する標題化合物 （4 8 m g ) を得 た。
TLC： Rf0.47 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
>JM (300 MHz, CDC13)： δ 7.32-7.24 (m, 2H)， 7.12 (t, J = 7.8 Hz, IH), 6.94-6.80 (m, 4H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 7.2 Hz, IH), 6.57-6.51 (m, 2H), 4.67- 4.57 (m, IH), 4.30-4.19 (m, 3H)， 4.17-4.05 (m, IH), 3.55 (s, 2H)， 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H)， 3.23 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H)， 2.89 (s, 3H)。 実施例 14 (1) 〜14 (2)
相当する化合物を用いて参考例 22→実施例 13→実施例 14と同様の操 作をして、 以下の化合物を得た。 実施例 14 (1) ： 3 - (N- (4一 ( (2 S) —4—メチル—3， 4—ジ ヒ ドロー 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—ィルメ トキシ） ベンジル） —N—メチルァミノ） フエ-ル酢酸
TLC： Rf0.50 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.22-7.10 (m, 3H), 6.94-6.79 (m， 4H), 6.75-6.60 (m, 5H)， 4.66-4.56 (m, 1H)， 4.46 (s, 2H), 4.22 (dd， J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.08 (dd， J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (dd， J = 11.4， 2.4 Hz, 1H), 3.22 (dd， J =11.4, 6.9 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。 実施例 14 (2) ： 3 - (N— （4一 ( (2 S) —4一メチル—3， 4—ジ ヒ ドロ一 2H— 1， 4一べンゾォキサジン一 2—イ^^メ トキシ） ベンジノレ） 一 N—ェチルァミノ） フエニル酢酸
TLC： Rf0.49 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.19-7.09 (m, 3H), 6.92-6.79 (m, 4H), 6.74-6.64 (m, 2H), 6.64-6.55 (m, 3H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, III), 2.88 (s, 3H)， 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• 3— (4— ( (2 S) 一 4—メチルー 3， 4—ジヒ ドロ一 2H— 1, 4— ベンゾォキサジン一 2—^ fルメ トキシ） ベンゾィルァミノ） フエ-ル酢 酸 5.0 g
'カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） 0.2 g
'ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） 0.1 g
'微結晶セルロース 4.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5 m L ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプノレ中 2 Omgの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
• 3 - (4— ( (2 S) —4—メチル一 3, 4—ジヒ ドロー 2H— 1 , 4— ベンゾォキサジン一 2 fルメ トキシ) ベンゾィルァミノ） フエニル酢 酸 2.0 g
•マンニトール 20 g
'蒸留水 1000m L

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 （ I )
Figure imgf000130_0001
(式中、 R1は、 （1)水素原子、 （2)C 1〜4アルキル基、 （3)C2〜4アルケ: ル、 または (4)ベンジル基を表わし、
Eは、 一C (=0) SO。一、 または一 CH。一を表わし、
R2は、（1)ハロゲン原子、（2)C 1~6アルキル基、（3)C 1〜6アルコキシ基、 (4)水酸基、 （5)トリハロメチル基、 （6)シァノ基、 （7)フエニル基、 （8)ピリジル 基、 （9)ニトロ基、 （10)—NR5R7基、 または (11)— OR8で置換された C 1〜 4アルキル基を表わし、
R3は、（1)ハロゲン原子、（2)C 1〜6アルキル基、（3)C 1〜6アルコキシ基、 (4)水酸基、 （5)トリハロメチル基、 （6)シァノ基、 （7)フエニル基、 （8)ピリジル 基、 （9)ニトロ基、 （10)— NR6R7基、 または (11)— OR 8で置換された C 1〜 4アルキル基を表わし、
R6および R7は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を 表わし、
R8は、 C l〜4アルキル基、 フエニル基、 またはピリジル基を表わし、 R4は、（1)水素原子、（2)C 1〜6アルキル基、 または (3)ベンジル基を表わし、 R5は、 （1)C 1〜6アルキル基、 （2)C 1〜： 10アルコキシ基、 （3)〇1〜6ァ ルコキシ基で置換された C 1〜6アルキル基、 （4)ハロゲン原子、 （5)水酸基、 (6)トリハロメチル基、 （7)ニトロ基、 （8)— NR9R10基、 （9)フエニル基、 （10) フエノキシ基、 （11)ォキソ基、 （12)C 2〜6ァシル基、 （13)シァノ基、 または (14)— SO 2R 11基を表わし、
尺9ぉょぴ! 1()は、それぞれ独立して、水素原子または C 1〜4アルキル基を 表わし、
R11は、 C 1〜6アルキル基を表わし、
( W ) は、 C 5〜12の単環もしくは二環の炭素環、 または 5〜 12員の単 環もしくは二環の複素環を表わし、
Gは、 （1)窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 0〜 2個のへテロ 原子を含む C 1〜6アルキレン基、 （2)窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子か ら選ばれる 0〜2個のへテロ原子を含む C 2〜6アルケニレン基、 または (3) 窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 0〜 2個のへテロ原子を含 む C 2〜 6アルキニレン基を表わし、
( J ) は、 C5〜l 2の単環もしくは二環の炭素環、 または 5〜12員の単 環もしくは二環の複素環を表わし、
mは、 0または:！〜 4の整数を表わし、
nは、 0または 1〜4の整数を表わし、
iは、 0または 1〜 11の整数を表わす。
ただし、 mが 2以上を表わすとき、 R2は同じでも異なってもよく、 n力 以 上を表わすとき、 R3は同じでも異なってもよく、 iが 2以上を表わすとき、 R5は同じでも異なってもよい。 )で示されるカルボン酸化合物またはそれら の薬学的に許容される塩。
2 •.Θ ( W が C5〜 6の単環炭素環である請求の範囲 1記載の化合物。
3 . C 5〜 6の単環炭素環がベンゼン環である請求の範囲 2記載の化合物。
4 . ( J ) カ -^A I: B ) であり、
( A I が C 5〜6の飽和炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 6員の飽和複素環であり、 I： β ) が C 5〜6の炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原 子おょぴ /または 1個の硫黄原子を含む 5 ~ 6員の複素環である請求の範囲 1記載の化合物。
5 . 請求の範囲 1に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含 有する医薬組成物。
6 . 請求の範囲 1に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含 有する D Ρ受容体活性化による疾患の予防および/または治療剤。
7 . 請求の範囲 1に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含 有するアレルギー性疾患、 全身性肥満細胞症、 全身性肥満細胞活性化障害、 アナフィラキシーショック、 気道収縮、 奪麻疹、 湿疹、 にきび、 アレルギー 性気管支肺ァスペルギルス症、 副鼻腔炎、 偏頭痛、 鼻茸、 過敏性血管炎、 好 酸球增多症、 接触性皮膚炎、 痒みを伴う疾患、 痒みに伴う行動により二次的 に発生する疾患、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障害、 自己免疫疾患、 脳外傷、 肝傷害、 移植片拒絶、 慢性関節リウマチ、 胸膜炎、 変形性関節症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 過敏性腸症候群、 睡眠障害、 ま たは血小板凝集に関する疾患の予防および Ζまたは治療剤。
8 . アレルギー性疾患が、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アトピ 一性皮膚炎、 気管支喘息、 または食物アレルギーである請求の範囲 7記載の 予防および Zまたは治療剤。
9 . 医薬品の製造における請求の範囲 1記載の化合物の使用。
1 0 . D P受容体活性ィヒによる疾患の予防および Zまたは治療のための医薬 の製造における請求の範囲 9記載の使用。
1 1 . ァレルギ一性疾患、 全身性肥満細胞症、 全身性肥満細胞活性化障害、 アナフィラキシーショック、 気管収縮、 奪麻疹、 湿疹、 アレルギー性気管支 肺ァスペルギルス症、 副鼻腔炎、 偏頭痛、 鼻茸、 過敏性血管炎、 好酸球増多 症、 接触性皮膚炎、 痒みを伴う疾患、 痒みに伴う行動により二次的に発生す る疾患、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障害、 慢性関節 リゥマチに合併した胸膜炎、 潰瘍性大腸炎、 睡眠障害、 または血小板凝集に 関する疾患の予防および/または治療のための医薬の製造における請求の範 囲 9記載の使用。
1 2 . アレルギー性疾患が、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アト ピー性皮膚炎、 気管支喘息、 または食物アレルギーである請求の範囲 1 1の 使用。
1 3 . 請求の範囲 1に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする D P受容体活性化による疾患予防および/または治療方法。
1 4 . 請求の範囲 1に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とするァレルギ一性疾患、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性ィ匕障害、 アナフィラキシーショック、 気管収縮、 奪麻疹、 湿疹、 アレルギー性気管支 肺ァスペルギルス症、 副鼻腔炎、 偏頭痛、 鼻茸、 過敏性血管炎、 好酸球増多 症、 接触性皮膚炎、 痒みを伴う疾患、 痒みに伴う行動により二次的に発生す る疾患、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障害、 慢性関節 リウマチに合併した胸膜炎、 潰瘍性大腸炎、 睡眠障害、 または血小板凝集に 関する疾患の予防および/または治療方法。
1 5 . アレルギー性疾患が、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アト ピー性皮膚炎、 気管支喘息、 または食物ァレルギ一である請求の範囲 1 4記 載の予防およぴノまたは治療方法。
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