WO2003097607A1 - Tetrahydroisochinolin-derivate - Google Patents

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WO2003097607A1
WO2003097607A1 PCT/EP2003/004666 EP0304666W WO03097607A1 WO 2003097607 A1 WO2003097607 A1 WO 2003097607A1 EP 0304666 W EP0304666 W EP 0304666W WO 03097607 A1 WO03097607 A1 WO 03097607A1
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mmol
methyl
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dihydro
sulfonyl
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PCT/EP2003/004666
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Hilmar Bischoff
Elke Dittrich-Wengenroth
Verena Vöhringer
Heike Heckroth
Andrea Vaupel
Michael Woltering
Michael Otteneder
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom

Definitions

  • the present application relates to new substituted tetrahydroisoquinoline derivatives, processes for their preparation and their use in medicaments, in particular as potent PPAR-delta activating compounds for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases, in particular dyslipidemias, coronary heart diseases and arteriosclerosis.
  • CAD coronary artery disease
  • Fibrates are the only form of therapy for patients in these risk groups today. They act as weak agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) -alpha (Nature 1990, 347, 645-50). A disadvantage of previously approved fibrates is their weak interaction with the receptor, which leads to high daily doses and significant side effects.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • PPAR-delta agonists For the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) delta (Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41), the first pharmacological findings in animal models indicate that potent PPAR-delta agonists also improve HDL / LDL Cholesterol ratio and hypertriglyceridemia.
  • WO 00/23407 discloses PPAR modulators for the treatment of obesity, atherosclerosis and / or diabetes.
  • EP 636 608- Al 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives with partial phenoxyacetic acid structure are described as vasopressin and / or oxytocin antagonists.
  • the object of the present invention was to provide new compounds which can be used as PPAR delta modulators.
  • X represents O, S or CH 2 ,
  • R 1 represents halogen, (C ⁇ -C6) alkoxy, (C 2 -C 6) alkenyloxy, (C 3 -C 7) cycloalkoxy, optionally substituted by halogen, (C ⁇ -C 4) -alkyl, trifluoromethyl or ( C ⁇ -C 4 ) -
  • R 2 and R 3 are the same or different and independently of one another are hydrogen or (-CC 6 ) alkyl, which is optionally substituted by phenyl or together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered, spiro-linked cycloalkyl ring,
  • R 4 and R 5 are the same or different and independently of one another represent hydrogen or (-CC 6 ) -alkyl
  • R 6 represents hydrogen or (C i -C 6 ) alkyl
  • R 7 represents hydrogen or (-CC 6 ) alkyl
  • R 8 represents hydrogen, (C, -C 6 ) alkyl, (-C-C 6 ) alkoxy or halogen,
  • R 9 and R 10 are the same or different and independently of one another represent hydrogen or (-CC) alkyl
  • R 1 ' represents hydrogen or a hydrolyzable group which can be broken down into the corresponding carboxylic acid
  • Group is a group that transforms the body in particular
  • Such groups are exemplary and preferably: benzyl, (-CC 6 ) -alkyl or (C-C 8 ) -cycloalkyl, each optionally one or more times, identically or differently, by halogen, hydroxy, amino, (-C-C 6 ) -alkoxy, carboxyl, (-C-C 6 ) - Alkoxycarbonyl, (-CC 6 ) -alkoxycarbonylamino or (-C-C 6 ) alkanoyloxy are substituted, or in particular (-C-C 4 ) -alkyl, which may be one or more, the same or different, by halogen, hydroxy, amino , (-C-C 4 ) alkoxy, carboxyl, (-C-C 4 ) -alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C 4 ) -alkoxycarbonylamino or (C ⁇ -C 4 ) - alkanoyloxy is substituted.
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl and (CrC 4 ) -alkyl stand for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl,
  • (C -C 6 ) alkenyl and (C -C 4 ) alkenyl stand for a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 4 is preferred
  • Carbon atoms The following may be mentioned as examples and preferably: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-l-yl.
  • Cycloalkyl stands for a monocyclic cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms in the context of the invention. Examples and preferably mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (C 6 -C ⁇ o) aryl represents an aromatic radical with preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (-C-C 6 ) alkoxy and (-C-C 4 ) alkoxy are within the scope of the invention for a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned as examples and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy,
  • (C2-C 6) -alkenyloxy and (C 2 -C) alkenyloxy are in the context of the invention a straight-chain or branched alkenyloxy group having 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyloxy radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: vinyloxy, allyloxy, isopropenyloxy and n-but-2-en-1-yloxy.
  • (C -C 7 ) cycloalkoxy and (C 5 -C 6 ) cycloalkoxy represent a monocyclic cycloalkoxy radical having 3 to 7 or 5 to 6 carbon atoms.
  • a cycloalkoxy radical having 5 to 6 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy and cyclohexoxy.
  • (C l -C 6) - alkoxycarbonyl is in the context of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned by way of example and preferably: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
  • C Q-alkoxycarbonylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy radical and is linked via the carbonyl group.
  • An alkoxycarbonylamino radical with 1 to 4 carbon atoms is preferred Examples and preferably mentioned are: methoxycarbonylamino,
  • (CrC 6 ) -alkanoyloxy stands for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1 position and another one in the 1 position Oxygen atom is linked. Examples that may be mentioned are: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy, n-hexanoyloxy.
  • mono- (CrC 6 ) -alkylamino and mono- (CrC 4 ) -alkylamino represent an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and t-butylamino.
  • di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino and di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino stand for an amino group with two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each 1 to 6 or 1 to Have 4 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms are preferred. Examples and preferably are:
  • NN-dimethylamino NN-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pen- tylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 identical or different heteroatoms from the series S, ⁇ and / or O preferably stands for an aromatic heterocycle in the context of the invention which is via a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic is linked.
  • Examples include: furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Invention includes.
  • the compounds according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid are preferred , Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the invention
  • Be compounds with bases such as metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, for example ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methyl morpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • X represents O or S
  • R 1 for (C 2 -C 4 ) alkenyloxy, (C 5 -C 6 ) cycloalkoxy or in particular for halogen or (C ⁇ -C) alkoxy,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are independently hydrogen or methyl or ethyl, which may be substituted by phenyl, or together with the carbon atom to which they are attached
  • R 4 and R 5 each represent hydrogen
  • R. 0 represents hydrogen or methyl
  • R 7 represents hydrogen or methyl
  • R 8 represents hydrogen, (-CC 4 ) -alkyl, (dC 4 ) -alkoxy, fluorine or chlorine,
  • R 9 and R 10 are the same or different and are independently of one another
  • R 1 ' represents hydrogen or (-CC 4 ) alkyl.
  • R 1 represents pyridyl or, in particular, phenyl, which in turn can be substituted once or twice, identically or differently, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino and dimethylamino,
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3 represents methyl or phenethyl
  • R and R together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked cyclopentane or cyclohexane ring,
  • R 4 and R 5 each represent hydrogen, R 6 represents hydrogen or methyl,
  • R 7 represents hydrogen or methyl
  • R 8 represents methyl
  • R 9 and R 10 each represent hydrogen
  • R 1 ' represents ethoxy or in particular hydrogen.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the respectively specified combinations of the radicals.
  • R 2 represents hydrogen
  • R 3 represents methyl or phenethyl
  • R 2 and R 3 both represent methyl or together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked cyclopentane or cyclohexane ring,
  • R, R and R each have the meaning given above.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each have the meaning given above.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each have the meaning given above and
  • PG stands for a suitable hydroxyl protective group, such as methyl or benzyl
  • R 1 stands for (C 6 -C ⁇ o) aryl or 5- to 6-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn each one to three times, identically or differently, by substituents selected from the group halogen, (Ci
  • C 6 ) alkyl, (-C-C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino, mono- and di- (-C-C 6 ) alkylamino may be substituted, and
  • R 13 represents hydrogen or methyl or both radicals together form a CH 2 CH 2 or C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 bridge, in an inert solvent in the presence of a suitable palladium catalyst and a base to give compounds of the general formula (IB) [cf. e.g. W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64].
  • Inert solvents for process step (II) + (III) ⁇ (IB) or (IV) + (III) - (V) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylyrrolidine, acetonitrile, acetonitrile, acetonitrile, acetic acid or
  • Suitable bases for process step (II) + (III) ⁇ (I-B) or (IV) + (III) ⁇ (V) are the customary inorganic or organic bases. These preferably include alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine , Amine bases such as triethylamine, pyridine or ethyldiisopropylamine are particularly preferred, optionally in the presence of catalytic amounts (approx. 10 mol%) of 4-NN-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2.5, mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (III).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 75 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IB) - »(IC) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol , isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene,
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol ,
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for process step (I-B) ⁇ (I-C). These preferably include alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, or alkali or alkaline earth carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Lithium or sodium hydroxide are particularly preferred.
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 3, mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (I-B).
  • Suitable acids for process step (I-B) ⁇ (I-C) are the customary inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid or sulfuric acid, or sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, or carboxylic acids such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C to
  • Inert solvents for process step (VI) + (VII) - »(I-D) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or
  • Diethylene glycol dimethyl ether such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitro methane, acetone, dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or N-methyl pyrrolidinone. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dimethylformamide is preferred.
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for process step (VI) + (VII) -> (I-D).
  • These preferably include alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, or alkali metal hydrides such as sodium or
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2, mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (VI).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C. to + 150 ° C., preferably from 0 ° C. to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VI) - (VIII) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol ethylene dimethyl ether or diethylene dimethyl ether or diethylene dimethyl ether Benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, acetone, Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or N-methylpyrrolidinone. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Tetrahydrofuran or dichloromethane are preferred.
  • bases are suitable as bases for process step (VI) - »(VIII).
  • bases preferably include alkali or alkaline earth carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine. Triethylamine or ethyldiisopropylamine, particularly in the presence of catalytic amounts (approx. 10 mol%) of 4-N, N-
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2.5, mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (VI).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C. to + 150 ° C., preferably from 0 ° C. to + 70 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VIII) + (IX) - (IB) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert. -Butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as
  • Dimethylformamide, acetonitrile or water It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Toluene, dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and water are preferred.
  • Suitable bases for process step (VIII) + (IX) -> (IB) are the customary inorganic or organic bases. These preferably include alkali or Alkaline earth carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali phosphates such as sodium or potassium phosphate, or organic amines such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine. Sodium or potassium carbonate or potassium phosphate are particularly preferred.
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2, mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (VIII).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C. to + 150 ° C., preferably from 0 ° C. to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • R, 2 represents (-CC 6 ) alkyl, which is optionally substituted by phenyl, and Y represents a suitable leaving group, such as halogen, mesylate or tosylate,
  • n the number 2, 3, 4, 5 or 6,
  • R 2 and R 3 have the meaning given above, but not both are hydrogen at the same time
  • R 4 and R 5 are both hydrogen, with the aid of a complex boron or aluminum hydride, such as, for example, lithium aluminum hydride or lithium borohydride, optionally in the presence of trimethylsilyl chloride,
  • R 4 and R 5 are each (C 1 -C 6 ) -alkyl, in a one-pot reaction or in two substeps with an organometallic compound of the general formula (XIV)
  • R 4 for (C, -C 6 ) alkyl
  • M represents Li, -Mg-Cl, -Mg-Br or -Mg-I,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each have the meaning given above,
  • Inert solvents for process step (X) + (XI) or (XII) ⁇ (XIII) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. A is preferred
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for process step (X) + (XI) or (XII) - »(XIII).
  • bases preferably include alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali hydrides such as sodium or potassium hydride, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide. Potassium hydroxide is particularly preferred.
  • the base is used in an amount of 1 to 10, preferably 2 to 5 mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (X).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 30 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
  • Inert solvents for process step (XV) - »(XVI) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol ethylene or methyl dimethyl or diethylene dimethyl ether Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Xylene is preferred (with removal of the water formed during the reaction).
  • the formic acid is used in this reaction step in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (XV).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from 0 ° C to
  • + 150 ° C preferably from + 20 ° C to + 130 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (XVI) + (IX) ⁇ (XVII) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert. -Butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or water. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Toluene, dimethylformamide or acetonitrile are preferred.
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for process step (XVI) + (IX) - »(XVII).
  • bases preferably include alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali or alkaline earth carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali phosphates such as sodium or potassium phosphate, or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine.
  • Sodium or potassium carbonate or potassium phosphate are particularly preferred.
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 2 to 3, mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (XVI).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (XVII) + (XVIII) ⁇ (XIX) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane,
  • Tetrachloromethane Tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. It is also possible to have the reaction without
  • the usual inorganic or organic acids are suitable as acids for process step (XVII) + (XVIII) ⁇ (XIX). These preferably include hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or carboxylic acids such as formic acid,
  • Acetic acid or trifluoroacetic acid, or sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C. to + 150 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 120 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • chlorosulfonic acid cf. e.g. P. D. Edwards, R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Sylvester, C.W.
  • Inert solvents for process step (XX) + (XXI) ⁇ (XXII) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene,
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for process step (XX) + (XXI) - »(XXII).
  • bases preferably include alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, or organic amines such as pyridine, triethylamine,
  • Ethyl diisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine Ethyl diisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine. Potassium carbonate is particularly preferred.
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2, mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (XX).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C. to + 150 ° C., preferably from 0 ° C. to + 80 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the compounds of the general formula (IV) can be prepared analogously to processes known from the literature, for example, by adding a compound of the general formula (XXIII)
  • Q represents hydroxy, halogen or the complementary carboxylic anhydride radical
  • the compounds of formula (I) according to the invention show a surprising and valuable spectrum of pharmacological activity and can therefore be used as versatile medicaments.
  • they are suitable for the treatment of coronary artery disease, for myocardial infarction prophylaxis and for the treatment of restenosis after coronary angioplasty or stenting.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are preferably suitable for the treatment of arteriosclerosis and hypercholesterolemia, for increasing morbidly low HDL levels and for lowering increased triglyceride and LDL levels.
  • they can be used for
  • the new active ingredients can be used alone or in combination with others if necessary
  • Active substances preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetics, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors of HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, squalene synthesis inhibitors Inhibitors, blood circulation enhancers, platelet aggregation inhibitors, anticoagulants, angiotensin II receptor antagonists, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, aldolase reductase inhibitors, fibrates, niacin, anoretics, lipase inhibitors and / or PPAR- ⁇ and PPAR- ⁇ and ⁇ agonists can be administered.
  • CETP inhibitors preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetics, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, inhibitor
  • the activity of the compounds according to the invention can e.g. Check in vitro using the transactivation assay described in the example section.
  • the activity of the compounds according to the invention in vivo can e.g. check by the examinations described in the example section.
  • all customary application forms come into consideration, that is to say orally, parenterally, by inhalation, nasally, sublingually, rectally, externally, such as, for example, transdermally, or locally, for example in the case of implants or stents.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular or subcutaneous administration, for example as a subcutaneous depot, is particularly important call. Oral or parenteral administration is preferred. Oral application is very particularly preferred.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations.
  • suitable preparations include Tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by
  • Concentration of the active ingredient is 0.5 to 90% by weight, i.e. the active substance should be present in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active substances can be converted into the usual manner in a manner known per se
  • Preparations are transferred. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic compound, and non-toxic organic compound, and non-toxic organic compound.
  • Solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock flour (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium sulfate).
  • Paraffins e.g. sesame oil
  • alcohols e.g. ethanol, glycerin
  • glycols e.g. polyethylene glycol
  • solid carriers such as natural or synthetic rock flour (e.g. talc or silicates)
  • sugar e.g. milk sugar
  • emulsifiers e.g. polyvinylpyrrolidone
  • lubricants eg magnesium sulfate
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • doses of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.005 to 3 mg / kg of body weight are preferably administered per 24 hours.
  • Device type GC HP 6890; Column: HP-5, 30 mx 320 ⁇ m x 0.25 ⁇ m (film thickness); Injector temp .: 250 ° C; Oven temp .: 60 ° C; Gradient: 60 ° C, 1 min ⁇ 16 ° C / min ⁇ 300 ° C, 1 min; Carrier gas: helium; constant flow: 1.5 mL / min; Ionization: EI / CI positive.
  • Injector temp . 250 ° C; Oven temp .: 60 ° C; Gradient: 60 ° C ⁇ 10 ° C / min ⁇ 300 ° C, 6 min; Carrier gas: helium; constant flow: 1.5 mL / min; Ionization: EI / CI positive.
  • 1,4-dibromobutane are dissolved in 100 ml of diethyl ether and cooled to 0 ° C.
  • 9.54 g (170 mmol) of potassium hydroxide are then suspended in 71 ml of dimethyl sulfoxide and added, and the mixture is stirred at room temperature overnight.
  • the mixture is poured onto ice and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and freed from solvent in vacuo.
  • the residue is recrystallized from ethanol. 11.6 g (84% of theory) of the desired product are obtained.
  • Example 68A Under argon, 0.68 g (1.19 mmol) of ethyl ⁇ 4 - [(7-hydroxy-4-spirocyclobutyl-3,4-dihydro-2 (1H) -isoquinolinyl) sulfonyl] -2-methylphenoxy ⁇ acetate (Example 68A) are added 50 ml of methylene chloride dissolved. 0.27 g (2.62 mmol) of triethylamine are added dropwise and the mixture is cooled to 0.degree. Then 0.37 g (1.31 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride are added dropwise. Allow to come to room temperature and stir overnight.
  • Example 70A Under argon, 0.65 g (1.37 mmol) of ethyl ⁇ 4 - [(7-hydroxy-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro-2 (1H) -isoquinolinyl) sulfonyl] -2-methylphenoxy ⁇ acetate (Example 70A) are added 5 ml of methylene chloride dissolved. 0.31 g (0.42 ml; 3.02 mmol) of triethylamine is added dropwise and the mixture is cooled to 0 ° C. Then 0.43 g (1.51 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride are added dropwise. Allow to come to room temperature and stir overnight.
  • Potassium phosphate trihydrate and 8.4 mg (0.007 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) - palladium in 2 ml of toluene is heated under reflux under argon for 2 hours. After cooling to room temperature, stirring is continued for 2 days. Then ethyl acetate and water are added, the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated.
  • 3,4-dihydro-2 (1H) -isoquinolinyl] sulfonyl ⁇ phenoxy) acetate are made from 220 mg (0.380 mmol) of ethyl (2-methyl- ⁇ [7- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ - 1, 4 , 4-trimethyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -isoquinolinyl] sulfonyl ⁇ phenoxy) acetate, 108.1 mg (0.514 mmol) 4-
  • the mixture is flooded with argon for 15 minutes and then a spatula tip of tetrakis (triphenylphosphine) - palladium (O) is added. It is refluxed overnight. It is cooled and the mixture is freed from the solvent in vacuo. It is purified on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). The clean fractions are combined and the solvent is removed in vacuo. 30 mg (30% of theory) of the desired product are obtained.
  • Toluene is given 77.05 mg (0.51 mmol) of 4-methoxyphenylboronic acid and 52.56 mg (0.38 mmol) of potassium carbonate. The mixture is flooded with argon for 15 minutes and then 13.4 mg (0.01 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) are added. It is refluxed overnight. It is cooled and the mixture is freed from the solvent in vacuo. It is about
  • Ethanol is mixed with 1 ml (2.0 mmol) of 2 M sodium hydroxide solution and stirred overnight at room temperature. The mixture is then concentrated in vacuo, acidified with 1N hydrochloric acid and stirred for 1 hour. The resulting precipitate is filtered off and dried in vacuo. 60 mg (79% of theory) of the desired product are obtained as a colorless solid.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Tetrahydroisochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, koronaren Herzkrankheiten und Arteriosklerose.

Description

Tetrahvdroisochinolin-Derivate
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Tetrahydroisochinolin- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dys- lipidämien, koronaren Herzkrankheiten und Arteriosklerose.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben koronare Herzkrankheiten (KHK) ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Staunen durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase sehr erfolgreich die Plasmakonzentration von LDL-Cholesterin senkt und dieses zu einer signifikanten Senkung der Mortalität von Risikopatienten führt, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL/LDL-Cholesterin- Verhältnis und/oder einer Hypertriglyceridämie.
Fibrate stellen heute die einzige Therapieform für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)-alpha (Nature 1990, 347, 645-50). Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor, die zu hohen Tagesdosen und deutlichen Nebenwirkungen fuhrt.
Für den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)-delta (Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41) weisen erste pharmakologische Befunde in Tiermodellen darauf hin, dass potente PPAR-delta-Agonisten ebenfalls zu einer Verbesserung des HDL/LDL-Cholesterin- Verhältnisses und der Hypertriglyceridämie führen können.
In der WO 00/23407 werden PPAR-Modulatoren zur Behandlung von Obesitas, Atherosklerose und/oder Diabetes offenbart. In der WO 93/15051 und EP 636 608- Al werden l-Benzolsulfonyl-l,3-dihydroindol-2-on-Derivate mit Phenoxyessig- säure-Partialstruktur als Vasopressin- und/oder Oxytocin-Antagonisten beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR-delta-Modulatoren eingesetzt werden können.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 für Halogen, (Cι-C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C3-C7)-Cycloalkoxy, gegebenenfalls durch Halogen, (Cι-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (Cι-C4)-
Alkoxy substituiertes Benzyloxy
oder
für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl stehen,
R6 für Wasserstoff oder (C i -C6)-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl steht,
R8 für Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy oder Halogen steht,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C )-Alkyl stehen,
und
R1 ' für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze,
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet in der Definition von R1 ' eine hydrolysierbare
Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu einer Umwandlung der
-C(O)0R' '-Gruppierung in die entsprechende Carbonsäure (Ru = Wasserstoff) führt.
Solche Gruppen sind beispielhaft und vorzugsweise: Benzyl, (Cι-C6)-Alkyl oder (C - C8)-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (Cι-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder (Cι-C6)-Alkanoyloxy substituiert sind, oder insbesondere (Cι-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (Cι-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (Cι-C4)- Alkanoyloxy substituiert ist.
(Cι-C6)-Alkyl und (CrC4)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl und t-Butyl.
(C -C6)-Alkenyl und (C -C4)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
(C -C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C6-Cιo)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(Cι-C6)-Alkoxy und (Cι-C4)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy und t-Butoxy. (C2-C6)-Alkenyloxy und (C2-C )-Alkenyloxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyloxyrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyloxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyloxy, Allyl- oxy, Isopropenyloxy und n-But-2-en-l-yloxy.
(C -C7)-Cycloalkoxy und (C5-C6)-Cycloalkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen Cycloalkoxyrest mit 3 bis 7 bzw. 5 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkoxyrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy und Cyclo- hexoxy.
(C l -C6)- Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxy- carbonyl.
(C Q-Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino,
Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
(CrC6)-Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy, n-Hexanoyloxy.
Mono-(CrC6)-Alkylamino und Mono-(CrC4)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino und t-Butylamino.
Di-(Cι-C6)-Alkylamino und Di-(Cι-C4)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt:
NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-pro- pylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pen- tylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, Ν und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl. Bevorzugt sind
Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo- meren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der
Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbeson- dere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
X für O oder S steht,
R1 für (C2-C4)-Alkenyloxy, (C5-C6)-Cycloalkoxy oder insbesondere für Halogen oder (Cι-C )-Alkoxy,
oder
für 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Stickstoffatomen steht, oder insbesondere für Phenyl oder Benzyloxy steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (C C )-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C4)-alkylamino substituiert sein können,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Methyl oder Ethyl, die durch Phenyl substituiert sein können, stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
4- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 und R5 jeweils für Wasserstoff stehen,
R . 0 für Wasserstoff oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor steht,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
R1 ' für Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
X für O steht,
R1 für Pyridyl oder insbesondere für Phenyl steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino und Dimethylamino substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Methyl oder Phenethyl steht,
oder
R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopentan- oder Cyclohexan-Ring bilden,
R4 und R5 jeweils für Wasserstoff stehen, R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Methyl steht,
R9 und R10 jeweils für Wasserstoff stehen,
und
R1 ' für Ethoxy oder insbesondere für Wasserstoff steht.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande- rer Kombinationen ersetzt.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000011_0001
in welcher
R2 für Wasserstoff steht, R3 für Methyl oder Phenethyl steht,
oder
R2 und R3 beide für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopentan- oder Cyclohexan- Ring bilden,
und
1 . 1
R , R und R jeweils die oben aufgeführte Bedeutung haben.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000012_0001
in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben.
zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000013_0001
in welcher X, R7, R8, R9 und R10 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und
für Benzyl oder (Cι-C6)-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (I-B)
Figure imgf000013_0002
in welcher T, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, diese dann mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I-C)
Figure imgf000013_0003
in welcher X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls diese Carbonsäuren (I-C) nach bekannten Methoden zur Veresterung weiter zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) modifiziert,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000014_0001
in welcher R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und
PG für eine geeignete Hydroxy-Schutzgruppe, wie beispielsweise Methyl oder Benzyl, steht,
zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000015_0001
in welcher PG, T, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, im nächsten Reaktionsschritt die Schutzgruppe PG nach geeigneten Methoden, wie beispielsweise durch Behandlung mit Bortribromid (PG = Methyl) oder hydrogenolytisch (PG = Benzyl), zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000015_0002
in welcher T, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R!0 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
entfernt, und die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) dann entweder
[B- 1 ] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
R , 112 -Z (VII), in welcher R für (C,-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, (Cι-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiertes Benzyl steht, und
eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, bedeutet,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I-D)
Figure imgf000016_0001
in welcher T, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R12 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und diese mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I-E)
Figure imgf000016_0002
in welcher X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R12 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, oder
[B-2] zunächst mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000017_0001
in welcher T, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
überfuhrt und diese in einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000017_0002
in welcher
R1 für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-
C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können, und
R13 für Wasserstoff oder Methyl steht oder beide Reste zusammen eine CH2CH2- oder C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators und einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I-B) umsetzt [vgl. z.B. W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64].
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (I-B) bzw. (IV) + (III) — (V) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, N-Methylpyrrolidinon oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan oder
Tetrahydrofüran.
Als Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (I-B) bzw. (IV) + (III) → (V) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methyl- piperidin. Besonders bevorzugt sind Aminbasen wie Triethylamin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen (ca. 10 mol-%) von 4-NN-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2,5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (III) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +75°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (I-B) —» (I-C) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol,
Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N- Methylpyrrolidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol oder Ethanol.
Als Basen für den Verfahrensschritt (I-B) → (I-C) eignen sich die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Lithium- oder Natriumhydroxid.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (I-B) eingesetzt.
Als Säuren für den Verfahrensschritt (I-B) → (I-C) eignen sich die üblichen anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Sulfon- säuren wie Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder Carbonsäuren wie Trifluoressigsäure.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis
+100°C, bevorzugt von 0°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) + (VII) -» (I-D) sind beispiels- weise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder
Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitro- methan, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N-Methyl- pyrrolidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzu- setzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid.
Als Basen für den Verfahrensschritt (VI) + (VII) -> (I-D) eignen sich die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, oder Alkalihydride wie Natrium- oder
Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt sind Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) - (VIII) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N-Methylpyrrolidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Tetrahydrofüran oder Dichlormethan.
Als Basen für den Verfahrensschritt (VI) -» (VIII) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Triethylamin oder Ethyldiisopropyl- amin, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen (ca. 10 mol-%) von 4-N,N-
Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2.5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +70°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VIII) + (IX) - (I-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie
Dimethylformamid, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Toluol, Dimethylformamid oder ein Gemisch von Dimethylformamid und Wasser.
Als Basen für den Verfahrensschritt (VIII) + (IX) -> (I-B) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkaliphosphate wie Natrium- oder Kaliumphosphat, oder organische Amine wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Kaliumphosphat.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000022_0001
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer äquivalenten
Menge oder einem Überschuss einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
R2 -Y (XI),
in welcher
R , 2 für (Cι-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, steht, und Y eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, bedeutet,
oder mit einer Verbindung der Formel (XII)
Y-(CH2)n-Y (XII),
in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat und
n für die Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6 steht,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
Figure imgf000023_0001
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, jedoch nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
umsetzt, diese dann
[a] im Falle, dass R4 und R5 beide für Wasserstoff stehen, mit Hilfe eines komplexen Bor- oder Aluminiumhydrids, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid,
oder [b] im Falle, dass R4 und R5 jeweils für (Cι-C6)-Alkyl stehen, in einer Eintopf- Reaktion oder in zwei Teilschritten mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
R4 -M (XIV), in welcher
R4 für (C,-C6)-Alkyl und
M für Li, -Mg-Cl, -Mg-Br oder -Mg-I steht,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV)
Figure imgf000024_0001
in welcher R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, anschließend mit Ameisensäure in eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000024_0002
überfuhrt, sodann in einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators und einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII)
Figure imgf000025_0001
in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, diese darm in Gegenwart einer Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)
R6-CHO (XVIII),
in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
unter Cyclisierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIX)
Figure imgf000025_0002
in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und abschließend die Formylgruppe in (XIX) mit Hilfe einer Base abspaltet [für den Verfahrensschritt (XIII) -» (XV) vgl. z.B. A. Giarmis, K. Sandhoff, Angew. Chem. 1989, 101, 220-222; R. Amouroux, G.P. Axiotis, Synthesis 1981, 270-272; E. Ciganek, J Org. Chem. 1992, 57, 4521-4527; A. Nakazato, T. Kumagai, K. Ohta, S. Chaki. S. Okuyama, K. Tomisawa, J Med. Chem. 1999, 42, 3965-3970; E.FJ. de Vries, P. Steenwinkel, j. Brussee, CG. Kruse, A. van der Gen, J. Org. Chem. 1993, 55, 4315-4325; M. Chastrette, G.P. Axiotis, Synthesis 1980, 889-890; für den Verfahrensschritt (XVI) + (IX) → (XVII) vgl. z.B. W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64; für den
Verfahrensschritt (XVII) + (XVIII) → (XIX) vgl. z.B. A.P. Venkov, I.I. Ivanov, Synth. Commun. 1993, 23, 1707-1719; B.E. Maryanoff, M.C. Rebarchak, Synthesis 1992, 12, 1245-1248].
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (X) + (XI) bzw. (XII) → (XIII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein
Gemisch von Diethylether und Dimethylsulfoxid.
Als Basen für den Verfahrensschritt (X) + (XI) bzw. (XII) — » (XIII) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- hydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder Amide wie Natriumamid, Lithium- bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid. Besonders bevorzugt ist Kaliumhydroxid.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt von 2 bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (X) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XV) -» (XVI) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Xylol (unter Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers).
Die Ameisensäure wird bei diesem Reaktionsschritt in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis
+150°C, bevorzugt von +20°C bis +130°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XVI) + (IX) → (XVII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Toluol, Dimethylformamid oder Acetonitril.
Als Basen für den Verfahrensschritt (XVI) + (IX) — » (XVII) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkaliphosphate wie Natrium- oder Kaliumphosphat, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Kaliumphosphat.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 2 bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XVII) + (XVIII) → (XIX) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan,
Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Es ist auch möglich, die Reaktion ohne
Lösungsmittel durchzuführen.
Als Säuren für den Verfahrensschritt (XVII) + (XVIII) → (XIX) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder Carbonsäuren wie Ameisensäure,
Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch aus Essigsäure und Trifluoressigsäure, welches im großen Überschuß eingesetzt wird und gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +120°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX)
Figure imgf000029_0001
in welcher R7, R8 und X jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI)
Figure imgf000029_0002
in welcher R9, R10 und T jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXII)
Figure imgf000029_0003
in welcher R7, R8, R9, R10, X und T jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und diese anschließend mit Chlorsulfonsäure umsetzt [vgl. z.B. P.D. Edwards, R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Sylvester, C.W.
Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2291-2294].
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XX) + (XXI) → (XXII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethyl- ether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol,
Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N-Methylpyrro- lidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid oder Aceton.
Als Basen für den Verfahrensschritt (XX) + (XXI) -» (XXII) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin,
Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XX) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +80°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII)
(XXIII),
Figure imgf000031_0001
in welcher R2, R3, R4, R5 und PG jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, entweder
[a] entsprechend den zuvor beschriebenen Verfahrensschritten (XV) -> (XVI) und (XVII) + (XVIII) -» (XIX) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV)
Figure imgf000031_0002
in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und PG jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend die Formylgruppe in (XXIV) mit Hilfe einer Base abspaltet,
oder
[b] zunächst mit einer Carbonsäure oder Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel (XXV)
Figure imgf000032_0001
in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat und
Q für Hydroxy, Halogen oder den komplementären Carbonsäureanhydrid-Rest steht,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI)
(χχγι
Figure imgf000032_0002
in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und PG jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, anschließend mit Hilfe eines Phosphorchlorids, wie beispielsweise
Phosphoroxychlorid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII)
(XXVII)
Figure imgf000032_0003
cyclisiert und diese dann mit Hilfe eines komplexen Bor- oder Aluminiumhydrids, wie beispielsweise Natriumborhydrid, reduziert [für den Verfahrens- schritt (XXVI) → (XXVII) vgl. z.B. E. Martinez, J.C. Estevez, R.J. Estevez, M.C. Villaverde, L. Castedo, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1231-1232].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) sind analog dem zuvor beschriebenen Verfahren (X) + (XI) bzw. (XII) → (XIII) → (XV) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVIII)
(XXVIII)
Figure imgf000033_0001
zugänglich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV), (XVIII), (XX), (XXI), (XXV) und (XXVIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch die folgenden Reaktionsschemata
1-4 veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000033_0002
CIS03H
Figure imgf000033_0003
Schema 2
Figure imgf000034_0001
Schema 3
Figure imgf000035_0001
Pd°, Base, R6-CHO,
HCQ 2H R1-B(QH)2 TFA/AcOH
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0004
Figure imgf000035_0005
Schema 4
Figure imgf000036_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielseitige Medikamente einsetzen. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit, zur Myokardinfarkt-Prophylaxe sowie zur Behandlung von Restenose nach Koronarangioplastie oder Stenting. Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung der Arteriosklerose und Hypercholesterolämie, zur Erhöhung krankhaft niedriger HDL-Spiegel sowie zur Senkung erhöhter Triglycerid- und LDL-Spiegel. Darüber hinaus können sie zur
Behandlung von Obesitas, Diabetes, zur Behandlung des metabolischen Syndroms (Glucose-Intoleranz, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und Bluthochdruck infolge von Insulinresistenz), der Leberfibrose und Krebs angewendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen
Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durchblutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggregations- hemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Aldolase-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anoretika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-α- und/oder PPAR-γ-Agonisten verabreicht werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, rektal, äußerlich wie z.B. transdermal, oder lokal wie z.B. bei Implantaten oder Stents. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Applikation, beispielsweise als subkutanes Depot, zu nennen. Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0.1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0.5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die
Konzentration des Wirkstoffs 0.5 bis 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen
Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische
Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleit- mittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0.001 bis 5 mg/kg, bevorzugt von 0.005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Gemischen beziehen sich j eweils auf das Volumen.
HPLC-Methode 1:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent: A = 5 ml HClO4/l H2O, B = ACN; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B; Fluß: 0.75 ml/min; Temp.: 30 °C; Detektion
UV 210 nm
HPLC-Methode 2:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent: A = 5 ml HClO4/l H2O, B = ACN; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min
2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B; Fluß: 0.75 ml/min; Temp.: 30 °C; Detektion UV 210 nm
LC/MS-Methode 3:
Säule: Symmetry C-18, 5 μm, 2.1 x 150 mm; Eluent: A = Acetonitril, B = Wasser + 0.3 g 30% HC1/1; Gradient: 0.0 min 2% A → 2.5 min 95% A → 5 min 95% A; Fluß:
1.2 ml/min; Temp.: 70 °C; Detektion UV 210 nm
GC/MS-Methode 4:
Gerätetyp GC: HP 6890; Säule: HP-5, 30 m x 320 μm x 0.25 μm (Filmdicke); Injektortemp.: 250°C; Ofentemp.: 60°C; Gradient: 60°C, 1 min → 16 °C/min → 300°C, 1 min; Trägergas: Helium; konstanter Fluß: 1.5 mL/min; Ionisierung: EI/CI positiv.
GC/MS-Methode 5: Gerät: Varian GC; Säule: HP-5, 30 m x 320 μm x 0.25 μm (Filmdicke);
Injektortemp.: 250°C; Ofentemp.: 60°C; Gradient: 60°C → 10°C/min → 300°C, 6 min; Trägergas: Helium; konstanter Fluß: 1.5 mL/min; Ionisierung: EI/CI positiv.
GC-Methode 6: Gerät: HP 5890 Serie 2; Säule: DB1, 30 m x 0.25 mm, Filmdicke 0.25 μm;
Injektortemp.: 250°C; Gradient: 50°C → 10°C/min → 320°C, 3 min; Detektor: FID, Temp.: 330 °C; Injektionsvolumen: 1 μl.
Abkürzungen:
ACN Acetonitril
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF N, N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
GC Gaschromatographie
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC) RP reverse phase (bei HPLC) THF Tetrahydrofüran Ausgangsverbindungen:
Beispiel 1A
Phenoxyessigsäureethylester
Figure imgf000041_0001
23.53 g (0.25 mol) Phenol und 34.55 g (0.25 mol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml Aceton suspendiert und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird eine Lösung von 43.84 g (0.26 mol) Bromessigsäureethylester in 100 ml Aceton zugetropft und das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wird das Gemisch auf Eis gegeben und die wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 46 g (85% d. Th.) des gewünschten Produktes in 87%-iger Reinheit. GC/MS (Methode 4): R, = 7.44 min.
MS (ESIpos): 180 (M)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.30 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.29 (t, 2H).
Beispiel 2A 2-Methylphenoxyessigsäureethylester
Figure imgf000041_0002
10.81 g (0.10 mol) 2-Methylphenol und 13.82 g (0.10 mol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend werden 18.37 g (0.11 mol) Bromessigsäureethylester zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Destillation des Rückstandes im Kugelrohr erhält man 18.5 g (95% d. Th.) des gewünschten Produktes. GC/MS (Methode 5): Rt = 12.50 min. MS (ESIpos): 194 (M)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.89 (dt, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.25 (d, 1H).
Beispiel 3A
2,4-Dimethylphenoxyessigsäureethylester
Figure imgf000042_0001
10.00 g (81.86 mmol) 2,5-Dimethylphenol und 11.31 g (81.86 mmol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend werden 15.04 g (90.04 mmol) Bromessigsäureethylester zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 16.96 g (89% d. Th.) des gewünschten Produktes in 89%-iger Reinheit (HPLC).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.75 min. MS (DCI): 226 (M+NH4)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.02 (d, 1H).
Beispiel 4A
2,3-Dimethylphenoxyessigsäureethylester
Figure imgf000043_0001
10.00 g (81.86 mmol) 2,3-Dimethylphenol und 16.97 g (122.78 mmol) Kalium- carbonat werden in 100 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend werden 20.51 g (122.78 mmol) Bromessigsäureethylester zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 14 g (82% d. Th.) des gewünschten Produktes.
GC (Methode 6): Rt = 12.30 min. MS (DCI): 226 (M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.03 (t, 1H).
Beispiel 5A
3-Methylphenoxyessigsäureethylester
Figure imgf000043_0002
10.00 g (92.47 mmol) m-Kresol und 19.17 g (138.20 mmol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend werden 23.16 g (138.71 mmol) Bromessigsäureethylester zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 16.8 g (94% d. Th.) des gewünschten Produktes. GC (Methode 6): Rt = 11.05 min. MS (DCI): 212 (M+NH4)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.18 (t, 1H).
Beispiel 6A
4-Chlorsulfonylphenoxyessigsäureethylester
Figure imgf000044_0001
Zu einer Lösung von 45.00 g (0.25 mol) Phenoxyessigsäureethylester in 100 ml Chloroform werden bei 0°C 145.49 g (1.25 mol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegeben und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 50.7 g (73% d. Th.) der gewünschten Verbindung als kristallinen Feststoff.
GC (Methode 6): Rt = 11.38 min. MS (ESIpos): 278 (M)+ Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ - 1.32 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.99 (d, 2H).
Beispiel 7A
4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester
Figure imgf000045_0001
Zu einer Lösung von 17.10 g (88.04 mmol) 2-Methylphenoxyessigsäureethylester in 100 ml Chloroform werden bei 0°C 102.59 g (880.40 mmol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegeben und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. und noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 24.1 g (94% d. Th.) der gewünschten Verbindung als kristallinen Feststoff. GC (Methode 6): Rt = 17.53 min. MS (DCI): 310 (M+NH4)+ Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.32 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.85 (d, 1H). Beispiel 8A
4-Chlorsulfonyl-2,5-dimethylphenoxyessigsäureethylester
Figure imgf000046_0001
Zu einer Lösung von 16.90 g (72.47 mmol) 2,5-Dimethylphenoxyessigsäureethyl- ester in 50 ml Chloroform werden bei 0°C 84.44 g (724.67 mmol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegeben und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 23 g (92% d. Th.) der gewünschten Verbindung als Öl. MS (DCI): 324 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H).
Beispiel 9A
4-Chlorsulfonyl-2,3-dimethylphenoxyessigsäureethylester
Figure imgf000046_0002
Zu einer Lösung von 14.00 g (67.23 mmol) 2,3-Dimethylphenoxyessigsäureethyl- ester in 150 ml Chloroform werden bei 0°C 39.17 g (336.13 mmol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegeben und die wässrige Phase dreimal mit Methylen- chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 19.3 g (94% d. Th.) der gewünschten Verbindung als Öl. GC/MS (Methode 4): Rt = 12.55 min.
MS (DCI): 324 (M+NH4)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.30 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.94 (d, 1H).
Beispiel 10A 4-Chlorsulfonyl-3-methylphenoxyessigsäureethylester
Figure imgf000047_0001
Zu einer Lösung von 16.80 g (86.50 mmol) 3-Methylphenoxyessigsäureethylester in 50 ml Chloroform werden bei 0°C 50.39 g (432.48 mmol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegeben und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 9 g (36% d. Th.) der gewünschten Verbindung als Öl. GC/MS (Methode 4): Rt = 11.78 min. MS (DCI): 310 (M+NH4)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.31 (t, 3H), 2.74 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 8.02 (d, 1H). Beispiel 11 A
4-Benzyloxybenzonitril
Figure imgf000048_0001
Eine Suspension von 40.17 g (0.29 mol) Kaliumcarbonat und 38.70 g (0.29 mol) 4- Hydroxybenzonitril in 200 ml Aceton wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 52.20 g (0.31 mol) Benzylbromid in 100 ml Aceton zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch unter kräftigem Rühren auf Wasser gegeben, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Petrolether gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Man erhält 61.9 g (95% d. Th.) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff. GC: R, = 4.53 min.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ - 3.92 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.02 (dd, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.30-7.48 (m, 5H).
Beispiel 12A l-(4-Bromphenyl)cyclopentylnitril
Figure imgf000048_0002
Zu einer Lösung von 15.00 g (76.51 mmol) 4-Bromphenylacetonitril und 17.35 g
(80.34 mmol) 1,4-Dibrombutan in 100 ml Diethylether wird unter Rühren und Eiskühlung eine Suspension von 14.60 g (260.14 mmol) Kaliumhydroxid in 100 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 6 h bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Kühlung mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 19 g (99% d. Th.) des gewünschten Produktes als farbloses Öl. HPLC (Methode 1): Rt = 5.01 min. MS (DCI): 267 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.89-2.09 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 7.32 (dt, 2H), 7.51 (dt, 2H).
Beispiel 13A
1 -(4-Bromphenyl)cyclohexylnitril
Figure imgf000049_0001
Analog zur Herstellung von l-(4-Bromphenyl)cyclopentylnitril werden aus 15.00 g
(76.51 mmol) 4-Bromphenylacetonitril, 19.04 g (80.34 mmol) 1,5-Dibrompentan und 14.60 g (260.14 mmol) Kaliumhydroxid in 100 ml Diethylether und 100 ml Dimethylsulfoxid 20 g (99% d. Th.) des gewünschten Produktes als farbloses Öl erhalten. HPLC (Methode 1): Rt = 5.10 min.
MS (ESIpos): 263 (M)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1.67-1.93 (m, 8H), 2.13 (dm, 2H), 7.35 (dt, 2H), 7.51 (dt, 2H). Beispiel 14A
2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionitril
Figure imgf000050_0001
1.00 g (4.48 mmol) [4-(Benzyloxy)phenyl]acetonitril und 1.33 g (9.41 mmol) lodmethan werden in 10 ml Diethylether gelöst und auf 0°C abgekühlt. Anschließend werden 0.85 g (15.23 mmol) Kaliumhydroxid in 6.36 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Eis gegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die entstandenen Kristalle werden mit Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1.01 g (90% d. Th.) des gewünschten Produktes in 83%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): R, = 5.07 min. MS (DCI): 269 (M + NH4)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.70 (s, 6H), 5.07 (s, 2H), 6.97 (dt, 2H), 7.31-7.45 (m, 7H).
Beispiel 15A l-(4-Benzyloxyphenyl)cyclobutylnitril
Figure imgf000050_0002
11.16 g (50.00 mmol) [4-(Benzyloxy)phenyl]acetonitril und 10.60 g (52.50 mmol) 1,3-Dibrompropan werden in 100 ml Diethylether gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Anschließend werden 9.54 g (170 mmol) Kaliumhydroxid in 71 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Eis gegeben und die wässrige Phase wird mit
Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Methylenchlorid und Methylenchlorid/Methanol 100:5) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 6.9 g (52% d. Th.) des gewünschten Produktes.
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.93 min. MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.94-2.15 (m, 2H), 2.49-2.67 (m, 2H), 2.73-2.89 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.29-7.46(m, 7H).
Beispiel 16A l-(4-Benzyloxyphenyl)cyclopentylnitril
Figure imgf000051_0001
11.16 g (50.00 mmol) [4-(Benzyloxy)phenyl]acetonitril und 11.34 g (52.50 mmol)
1,4-Dibrombutan werden in 100 ml Diethylether gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Anschließend werden 9.54 g (170 mmol) Kaliumhydroxid in 71 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Eis gegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 11.6 g (84% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.22 min.
MS (ESIpos): m/z = 278 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.85-2.10 (m, 6H), 2.39-2.51 (m, 2H), 5.07 (s, 2H),
6.97 (d, 2H), 7.31-7.45(m, 7H).
Beispiel 17A l-(4-Benzyloxyphenyl)cyclohexylnitril
Figure imgf000052_0001
11.16 g (50.00 mmol) [4-(Benzyloxy)phenyl]acetonitril und 12.07 g (52.50 mmol) 1 ,4-Dibrompentan werden in 100 ml Diethylether gelöst und auf 0°C abgekühlt. Anschließend werden 9.54 g (170 mmol) Kaliumhydroxid in 71 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Eis gegeben und entstandene Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet (Produktfraktion 1). Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Methylenchlorid und Methylenchlorid/Methanol
100:5) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit (Produktfraktion 2). Man erhält zusammen 10.56 g (72% d. Th.) des gewünschten Produktes. LC/MS (Methode 3): R, = 3.10 min. MS (DCI): m/z = 309 (M+NH4)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12-1.42 (m, 2H), 1.45-1.92 (m, 6H), 2.04 (d,2H), 5.11 (s, 2H), 7.05 (dd, 2H), 7.19-7.55 (m, 7H).
Beispiel 18A
2-(4-Methoxyphenyl)-4-phenylbutannitril
Figure imgf000053_0001
20.00 g (135.89 mmol) 4-Methoxyphenylacetonitril wird in 12 ml Diethylether gelöst und mit 26.41 g (19.49 ml; 142.69 mmol) 2-Phenylethylbromid versetzt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt, anschließend werden 25.92 g (462 mmol)
Kaliumhydroxid unter Eiskühlung in 80 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch nochmals abgekühlt und mit Toluol und Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird noch zweimal mit Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über 400 g Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan und Cyclohexan/Ethylacetat 98:2) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 15.6 g (46% d. Th.) des gewünschten Produktes in 86%-iger Reinheit.
HPLC (Methode 1): R, = 4.96 min.
MS (DCI): m/z = 269 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.05-2.31 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H), 3.64-3.72
(m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.89 (d, 2H), 7.15-7.34 (m, 7H). Beispiel 19A
[ 1 -(4-Bromphenyl)cyclopentyl]methylamin
Figure imgf000054_0001
Eine Lösung aus 6.27 g (287.84 mmol) Lithiumborhydrid in 50 ml THF wird unter
Rühren bei Raumtemperatur langsam mit 46.91 g (431.76 mmol) Chlortrimethylsilan versetzt. Anschließend wird unter Eiskühlung eine Lösung von 18.00 g (71.96 mmol) l-(4-Bromphenyl)cyclopentylnitril in 10 ml THF zugegeben, das Gemisch 4 h unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch mit Methanol versetzt, mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der erhaltene Rückstand wird an BCieselgel chromatographisch gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 -» Methylenchlorid Methanol 100:5 + Ammoniak- lösung). Man erhält 5.1 g (23% d. Th.) des gewünschten Produktes in 82%-iger
Reinheit als Öl.
HPLC (Methode 1): R, = 3.91 min. MS (DCI): 254 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.50 (breit, s, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 7.16 (dt, 2H), 7.42 (dt, 2H). Beispiel 20A
[ 1 -(4-Bromphenyl)cyclohexyl]methylamin
Figure imgf000055_0001
Analog zur Herstellung von [l-(4-Bromphenyl)cyclopentyl]methylamin werden aus 4.95 g (227.13 mmol) Lithiumborhydrid, 37.01 g (340.70 mmol) Chlortrimethylsilan und 20.00 g (75.71 mmol) l-(4-Bromphenyl)cyclohexylnitril 15.28 g (56% d. Th.) des gewünschten Produktes in 74%-iger Reinheit (HPLC) als Öl gewonnen. HPLC (Methode 1): Rt = 4.11 min. MS (DCI): 254 (M+H)+
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.18 (breit, s, 2H), 1.37 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 2.09 (dd, 2H), 2.68 (s, H), 7.21 (dt, 2H), 7.45 (dt, 2H).
Beispiel 21A
2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-methylpropylamin
Figure imgf000055_0002
Eine Lösung aus 28.60 g (113.80 mmol) 2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-methyl- propannitril in 550 ml Tetrahydrofüran wird mit 114.00 ml einer 1 molaren Lithium- aluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofüran langsam versetzt. Es wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und mit 20%-iger Kalium-Natriumtartratlösung versetzt. Es wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene kristalline Feststoff wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 27.8 g (96% d. Th.) des gewünschten Produktes mit
99%-iger Reinheit.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.18 min.
MS (DCI): m/z = 273 (M+NH4)+
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0.80-1.1 l(m, 2H), 1.28 (s, 6H), 2.76 (s, 2H), 5.05
(s, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 5H).
Beispiel 22A
{ 1 -[4-(Benzyloxy)phenyl]cyclobutyl}methylamin
Figure imgf000056_0001
Unter Argonzufuhr werden zu einer Lösung von 6.90 g (26.20 mmol) l-[4-
(Benzyloxy)phenyl]cyclobutancarbonitril in 200 ml Tetrahydrofüran bei Raumtemperatur 26.20 ml (26.20 mmol) einer 1 molaren Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofüran zugetropft. Es wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt und mit 20%-iger Kalium-Natrium- tartratlösung versetzt. Der entstandene Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser und
Ethylacetat gewaschen und verworfen. Die im Filtrat befindlichen zwei Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 6.60 g (94% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 93%-iger Reinheit.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.24 min. MS (DCI): m/z = 285 (M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90-1.15 (m, 2H), 1.63-2.02 (m, 2H), 2.70 (s,
2H), 5.06 (s, 2H), 6.97 (q, 4H), 7.27-7.50 (m, 5H).
Beispiel 23A {l-[4-(Benzyloxy)phenyl]cyclopentyl}methylamin
Figure imgf000057_0001
Unter Argonzufuhr werden zu einer Lösung von 10.00 g (36.05 mmol) l-[4- (Benzyloxy)phenyl]cyclopropancarbonitril in 100 ml Tetrahydrofüran bei Raumtemperatur 36.05 ml (36.05 mmol) einer 1 molaren Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofüran zugetropft. Es wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt und mit 20%-iger Kalium-Natrium- tartratlösung versetzt. Der entstandene Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und verworfen. Die in der Mutterlauge befindlichen zwei
Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 100:2) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 9.70 g (96% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 98%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): R, = 4.32 min. MS (ESIpos): m/z = 282 (M+H)+ Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.07-1.20 (m, 2H), 1.61-1.75 (m, 4H), 1.80-1.93 (m, 4H), 2.70 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.29-7.49 (m, 5H). Beispiel 24A
{ 1 -[4-(Benzyloxy)phenyl]cyclohexyl} methylamin
Figure imgf000058_0001
Unter Argonzufuhr werden zu einer Lösung von 8.50 g (29.17 mmol) l-[4-
(Benzyloxy)phenyl]cyclohexancarbonitril in 90 ml Tetrahydrofüran bei Raumtemperatur 29.17 ml (29.17 mmol) einer 1 molaren Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofüran zugetropft. Es wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt und mit 20%-iger Kalium-Natrium- tartratlösung versetzt. Der entstandene Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser und
Ethylacetat gewaschen und verworfen. Die im Filtrat befindlichen zwei Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Methylenchlorid Methanol 100:2) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7.20 g (84% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 95%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 4.44 min. MS (ESIpos): m/z = 296 (M+H)+ Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.07-1.21 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 4H), 1.80-1.93
(m, 4H), 2.70 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.30-7.49 (m, 5H). Beispiel 25A
2-(4-Methoxyphenyl)-4-phenylbutylamin
Figure imgf000059_0001
Unter Argonzufuhr werden zu einer Lösung von 7.50 g (29.84 mmol) 2-(4- Methoxyphenyl)-4-phenylbutannitril in 150 ml Tetrahydrofüran bei 0°C 31.33 ml (31.33 mmol) einer 1 molaren Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofüran zugetropft. Man lässt langsam auf Raumtemperatur kommen und es wird 24 Stunden weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt, mit 20%-iger
Kalium-Natriumtartratlösung versetzt und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen. Die Phasen werden getrennt. Die Ethylacetatphase wird noch einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wird über 200 g Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat und später mit Methylenchlorid/Ethanol 9:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3.35 g (44% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 96%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 4.15 min. MS (ESIpos): m/z = 256 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ - 1.13-1.44 (m, 2H), 1.77-2.04 (m, 2H), 2.42-2.67 (m, 3H), 2.74-3.00 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.89 (d, 2H), 7.05-7.32 (m, 7H). Beispiel 26A
2-(4-Methoxyphenyl)ethylacetamid
Figure imgf000060_0001
25.00 g (165.34 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)ethylamin und 70.00 ml Essigsäure werden in 1 1 Xylol vorgelegt. Das Gemisch wird 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 31.00 g (97% d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode 1): Rt = 3.51 min. MS (DCI): m/z = 211 (M+NH4)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ - 1.93 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.48 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.10 (d, 2H).
Beispiel 27A
[ 1 -(4-Bromphenyl)cyclopentyl]methylformamid
Figure imgf000060_0002
Eine Lösung von 5.10 g (82% rein, 16.45 mmol) [l-(4-Bromphenyl)cyclopentyl]- methylamin und 1.52 g (32.91 mmol) Ameisensäure in 50 ml Xylol werden 6 h unter Rückfluss am Wasserabscheider erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird mit Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 4.9 g (99% d.Th.) des gewünschten Produktes als gelben Feststoff.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.52 min.
MS (DCI): 299 (M+NH4)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.68-2.00 (m, 8H), 3.22 + 3.44 (d, 2H), 5.10 + 5.30
(breit, s, 1H), 7.11 + 7.18 (dt, 2H), 7.46 (dt, 2H), 8.10 (s, 1H).
Beispiel 28A
[l-(4-Bromphenyl)cyclohexyl]methylformamid
Figure imgf000061_0001
Eine Lösung von 15.28 g (71% rein, 40.59 mmol) [l-(4-Bromphenyl)cyclohexyl]- methylamin in 3.74 g (81.18 mmol) Ameisensäure wird mit 3 ml Xylol und Molekularsieb versetzt, 6 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat versetzt, die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Man erhält 4.5 g (77% rein nach HPLC, 29% d.Th.) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff. HPLC (Methode 1): R, = 4.62 min. MS (ESIpos): 296 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.25-1.80 (m, 8H), 2.10 (m, 2H), 3.19 + 3.40 (d, 2H), 5.02 + 5.23 (breit, s, 1H), 7.18 + 7.23 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.10 (s, 1H). Beispiel 29A
2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-methylpropylformamid
Figure imgf000062_0001
27.60 g (0.108 mol) 2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-methylpropylamin und 124.36 g
(2.702 mol) Ameisensäure werden in 300 ml Xylol vorgelegt. Das Gemisch wird für 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wird über Kieselgel 60 filtriert. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 24.21 g (79% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 98%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 4.12 min. MS (DCI): m/z = 301 (M+NH4)+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ - 1.32 (s, 6H), 3.48 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.90-7.01
(dt, 2H), 7.18-7.49 (m, 7H), 7.86 (d, 1H), 8.10 (s, 1H).
Beispiel 30A
{l-[4-(Benzyloxy)phenyl]cyclobenzyl}methylformamid
Figure imgf000062_0002
6.60 g (24.68 mmol) {l-[4-Benzyloxy)phenyl]cyclobutyl}methylamin und 11.36 g (246.85 mmol) Ameisensäure werden in 100 ml Xylol vorgelegt. Das Gemisch wird am Wasserabscheider gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7.20 g (99% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 93%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 4.64 min. MS (DCI): m/z = 313 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.80-1.99 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 2H), 3.63 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.89-7.01 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.85 (d, 1H), 8.13 (s, 1H).
Beispiel 31A
{l-[4-(Benzyloxy)phenyl]cyclopentyl}methylformamid
Figure imgf000063_0001
18.40 g (65.39 mmol) {l-[4-Benzyloxy)phenyl]cyclopenyl}methylamin und 75.24 g (1634.70 mmol) Ameisensäure werden in 200 ml Xylol vorgelegt. Das Gemisch wird am Wasserabscheider gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 20.00 g (99% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 100%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 4.75 min. MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.64-1.95 (m, 10H), 3.42 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.29-7.48 (m, 5H), 7.78 (d, 1H), 8.09 (s, 1H).
Beispiel 32A
{ 1 -[4-(Benzyloxy)phenyl]cyclohexyl}methylformamid
Figure imgf000064_0001
9.20 g (31.14 mmol) {l-[4-Benzyloxy)phenyl]cyclophexyl}methylamin und 14.33 g (311.42 mmol) Ameisensäure werden in 100 ml Xylol vorgelegt. Das Gemisch wird am Wasserabscheider gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 10.62 g (90% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 85%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 4.83 min. MS (DCI): m/z = 341 (M+NH4)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29-1.70 (m, 8H), 1.95-2.15 (m, 2H), 3.38 (dd, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.28-7.47 (m, 5H), 7.78 (d, 1H), 8.08 (s, 1H). Beispiel 33A
2-(4-Methoxyphenyl)-4-phenylbutylformamid
3.49 g (13.67 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-4-phenylbutylamin und 10 ml Ameisensäure werden in 200 ml Xylol vorgelegt. Das Gemisch wird 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand noch zweimal mit Toluol versetzt und jeweils erneut im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3.68 g (95% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 93%-iger
Reinheit.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.41 min. MS (DCI): m z = 301 (M+NH4)+ Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.79-2.05 (m, 2H), 2.33 (d, 1H), 2.34-2.54 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, 1H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.27 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.03-
7.30 (m, 7H), 8.04 (s, 1H).
Beispiel 34A
[ 1 -( 1 , 1 '-Biphenyl-4-yl)cyclopentyl]methylformamid
Figure imgf000066_0001
Eine Lösung von 50 mg (0.07 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid, 500 mg (1.77 mmol) [l-(4-Bromphenyl)cyclopentyl]methylformamid und 280 mg (2.30 mmol) Benzolboronsäure in 10 ml Acetonitril/DMF (1 :1) wird 1 h auf 70°C erhitzt. Anschließend werden 2 ml 2 M Natriumcarbonat-Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 120 mg (24% d. Th.) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff. HPLC (Methode 1): Rt = 4.79 min. MS (DCI): 297 (M+NH4)+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.70-2.08 (m, 8H), 3.29 + 3.50 (d, 2H), 5.20 + 5.35 (breit, s, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.58 (m, 4H), 7.83 (d) + 8.12 (s, 1H).
Beispiel 35A
[ 1 -(4'-Fluor- 1 , 1 '-biphenyl-4-yl)cyclopentyl]methylformamid
Figure imgf000066_0002
Analog zur Herstellung von [l-(l,l'-Biρhenyl-4-yl)cyclopentyl]methylformamid werden aus 500 mg (1.772 mmol) [l-(4-Bromphenyl)cyclopentyl]methylformamid, 50 mg (0.07 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid und 322 mg (2.304 mmol) 4-Fluorbenzolboronsäure 229 mg (43% d.Th.) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff gewonnen. HPLC (Methode 1): Rt = 4.83 min. MS (ESIpos): 298 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1.55-2.00 (m, 8H), 3.10 + 3.31 (d, 2H), 7.23- 7.40 (m, 4H), 7.58 (d, 2H), 7.61-7.73 (m, 3H), 7.92 (d, 1H).
Beispiel 36A
[ 1 -(4'-Trifluormethyl- 1 , 1 '-biphenyl-4-yl)cyclopentyl]methylformamid
Figure imgf000067_0001
Analog zur Herstellung von [l-(l,r-Biphenyl-4-yl)cyclopentyl]methylformamid werden aus 500 mg (1.772 mmol) [l-(4-Bromphenyl)cyclopentyl]methylformamid, 50 mg (0.07 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid und 440 mg (2.304 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzolboronsäure 378 mg (61% d.Th.) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff gewonnen. HPLC (Methode 1): R, = 5.14 min.
MS (ESIpos): 348 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1.55-2.00 (m, 8H), 3.20 + 3.33 (d, 2H), 7.38 + 7.43 (d, 2H), 7.68 (d, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.91 (d, 1H). Beispiel 37A
[ 1 -( 1 , 1 '-Biphenyl-4-yl)cyclohexyl]methylformamid
Figure imgf000068_0001
Analog zur Herstellung von [l-(l,l'-Biphenyl-4-yl)cyclopentyl]methylformamid werden aus 1.00 g (2.60 mmol) [l-(4-Bromphenyl)cyclohexyl]methylformamid, 100 mg (0.14 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid und 317 mg (2.60 mmol) Benzolboronsäure 297 mg (36% d.Th.) des gewünschten Produktes als weißer Feststoffgewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.84 min. MS (DCI): 311 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1.15-1.70 (m, 8H), 2.00-2.17 (m, 2H), 3.09 + 3.22 (d, 2H), 7.29-7.52 (m, 5H), 7.60-7.72 (m, 4H), 7.92 (d, 1H).
Beispiel 38A
[ 1 -(4'-Fluor- 1 , 1 '-biphenyl-4-yl)cyclohexyl]methylformamid
Figure imgf000068_0002
Analog zur Herstellung von [l-(l,r-Biphenyl-4-yl)cyclopentyl]methylformamid werden aus 2.086 g (5.42 mmol) [l-(4-Bromphenyl)cyclohexyl]methylformamid, 100 mg (0.14 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid und 759 mg (5.42 mmol) 4-Fluorbenzolboronsäure 744 mg (42% d.Th.) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.87 min.
MS (DCI): 329 (M+NH4)+
Η-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1.15-1.70 (m, 8H), 1.95-2.18 (m, 2H), 3.08 +
3.22 (d, 2H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.55-7.77 (m, 5H), 7.92 (d, 1H).
Beispiel 39A
[ 1 -(4'-Trifluormethyl- 1 , 1 '-biphenyl-4-yl)cyclohexyl]methylformamid
Figure imgf000069_0001
Analog zur Herstellung von [l-(l,r-Biphenyl-4-yl)cyclopentyl]methylformamid werden aus 1.00 g (2.60 mmol) [l-(4-Bromphenyl)cyclohexyl]methylformamid, 100 mg (0.14 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid und 494 mg (2.60 mmol)
4-(Trifluormethyl)benzolboronsäure 225 mg (24% d.Th.) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.22 min.
MS (DCI): 379 (M+NH4)+ 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1.15-1.70 (m, 8H), 2.00-2.20 (m, 2H), 3.10 +
3.23 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.60-7.99 (m, 8H). Beispiel 40A
7-Methoxy- 1 -methyl-3 ,4-dihydroisochinolin
Figure imgf000070_0001
Unter Argon werden 43.0 g (0.222 mol) 2-(4-Methoxyphenyl)ethylacetamid in 320 ml Toluol gelöst, mit 100 ml Phosphoroxychlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Eiswasser und Ethylacetat versetzt, mit 20%-iger Natronlauge alkalisch gestellt und die wässrige Phase dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 4.1 g (10% d. Th.) des gewünschten Produktes, welches ohne weitere Charakterisierung zu 7-Methoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin umgesetzt wird (siehe Beispiel 53A).
Beispiel 41A
7-(Benzyloxy)-l,4,4-trimethyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarbaldehyd
Figure imgf000070_0002
Unter Argon werden 10.00 g (35.29 mmol) 2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-methyl- propylformamid und 39.46 ml (705.79 mmol) Acetaldehyd in 300 ml eines
Gemisches von Trifluoressigsäure/Essigsäure (2:8) vorgelegt und für 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Säuregemisch im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird über RP-18-Chromatographie (Aceto- nitril/Wasser/0.1% Säure, Gradient) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und getrocknet. Man erhält 4.41 g (40% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 100%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): R, = 4.74 min. MS (DCI): m/z = 327 (M+NH4)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.15 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 3.17 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.42 (q, 1H), 6.63-6.91 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.28- 7.45 (m, 4H), 8.08 (s, 1H).
Beispiel 42A 7-(Benzyloxy)-4-spirocyclobutyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarbaldehyd
Figure imgf000071_0001
Unter Argon werden 7.20 g (24.38 mmol) {l-[4-(Benzyloxy)phenyl]cyclobutyl}- methylformamid und 1.46 g (48.75 mmol) Formaldehyd in 20 ml Trifluoressigsäure und 80 ml Essigsäure vorgelegt. Es wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, anschließend abgekühlt, auf Eis gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Methylenchlorid und Cyclohexan/Ethylacetat 1:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3.10 g (41% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 85%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): R, = 4.84 min.
MS (ESIpos): m/z = 308 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.83-2.41 (m, 6H), 3.70 (d, 2H), 4.57 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.63-6.97 (m, 2H), 7.18-7.58 (m, 6H), 8.27 (d, 1H).
Beispiel 43A
7-(Benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarbaldehyd
Figure imgf000072_0001
Unter Argon werden 20.00 g (64.64 mmol) {l-[4-(Benzyloxy)phenyl]cyclopentyl}- methylformamid und 3.88 g (129.28 mmol) Formaldehyd in 35 ml Trifluoressigsäure und 135 ml Essigsäure vorgelegt. Es wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, anschließend abgekühlt, auf Eis gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird noch einmal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wird über Kieselgel 60
(Laufmittel: Methylenchlorid) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 20.50 g (99% d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode 1): Rt = 4.44 min. MS (ESIpos): m/z = 322 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.42-2.03 (m, 8H), 3.44 (d, 2H), 4.60 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.62-7.00 (m, 2H), 7.33-7.51 (m, 6H), 8.25 (d, 1H). Beispiel 44A
7-(Benzyloxy)-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarbaldehyd
Figure imgf000073_0001
Unter Argon werden 10.00 g (27.82 mmol) {l-[4-(Benzyloxy)phenyl]cyclohexyl}- methylformamid und 1.65 g (55.03 mmol) Formaldehyd in 20 ml Trifluoressigsäure und 80 ml Essigsäure vorgelegt. Es wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, anschließend abgekühlt, auf Eis gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Methylenchlorid und Cyclohexan/Ethylacetat 1:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7.20 g (72% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 92%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): R, = 5.05 min. MS (ESIpos): m z = 336 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.10-1.87 (m, 10H), 3.59 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.61-7.01 (m, 2H), 7.21-7.48 (m, 6H), 8.24 (d, 1H). Beispiel 45A
7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarbaldehyd
Figure imgf000074_0001
Ein Gemisch von 103 mg (0.369 mmol) [l-(l,l'-Biphenyl-4-yl)cyclopentyl]- methylformamid und 55 μl (0.737 mmol) 37%-iger Formaldehydlösung wird mit 8 ml Essigsäure und 2 ml Trifluoressigsäure versetzt, 4 h unter Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom
Lösungsmittel befreit. Man erhält 110 mg (94% d. Th.) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 92%-iger Reinheit (HPLC). HPLC (Methode 1): Rt = 4.95 min. MS (ESIpos): 292 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.65-2.15 (m, 8H), 3.38 + 3.60 (s, 2H), 4.64 + 4.77
(s, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.44 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 8.19 + 8.33 (s, 1H).
Beispiel 46A
7-(4-Fluorphenyl)-4-spirocyclopentyl-3 ,4-dihydro-2( 1 H)-isochinolincarbaldehyd
Figure imgf000074_0002
Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)-iso- chinolincarbaldehyd werden aus 210 mg (0.706 mmol) [l-(4'-Fluor-l,r-biphenyl-4- yl)cyclopentyl]methylformamid und 42.4 mg (0.523 mmol) 37%-iger Formaldehyd- lösung in 16 ml Essigsäure und 4 ml Trifluoressigsäure 170 mg (51% d. Th.) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 66%-iger Reinheit gewonnen (HPLC). LC/MS (Methode 3): R, = 2.93 min. MS (ESIpos): 310 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.70-2.05 (m, 8H), 3.38 + 3.60 (s, 2H), 4.62 + 4.76 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.46-7.59 (m, 3H), 8.19 + 8.34 (s, 1H).
Beispiel 47A
4-Spirocyclopentyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolin- carbaldehyd
Figure imgf000075_0001
Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)-iso- chinolincarbaldehyd werden aus 259 mg (0.746 mmol) [l-(4'-Trifluormethyl-l,l'- biphenyl-4-yl)cyclopentyl]methylformamid und 121 mg (1.491 mmol) 37%-iger
Formaldehyd-Lösung in 24 ml Essigsäure und 6 ml Trifluoressigsäure 237 mg (73% d. Th.) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 81%-iger Reinheit gewonnen
(HPLC).
HPLC (Methode 1): R, = 5.18 min.
MS (DCI): 377 (M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1.58-1.98 (m, 8H), 3.42 + 3.49 (s, 2H), 4.66 +
4.70 (s, 2H), 7.37-7.65 (m, 3H), 7.75-7.95 (m, 4H), 8.21 + 8.30 (s, 1H). Beispiel 48A
7-Brom-4-spirocyclohexyl-3 ,4-dihydro-2( 1 H)-isochinolincarbaldehyd
Figure imgf000076_0001
Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)-iso- chinolincarbaldehyd werden aus 1.23 g (2.95 mmol) [l-(4-Bromphenyl)cyclohexyl]- methylformamid und 479 mg (5.90 mmol) 37%-iger Formaldehyd-Lösung in 40 ml Essigsäure und 10 ml Trifluoressigsäure 1.22 g (99% d. Th.) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 74%-iger Reinheit gewonnen (HPLC). LC/MS (Methode 3): R, = 2.84 min. MS (ESIpos): 308 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1.40-1.80 (m, 10H), 3.60 + 3.62 (s, 2H), 4.56 + 4.59 (s, 2H), 7.12-7.49 (m, 3H), 8.18 + 8.24 (s, 1H).
Beispiel 49A
7-Phenyl-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarbaldehyd
Figure imgf000076_0002
Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)-iso- chinolincarbaldehyd werden aus 265 mg (0.90 mmol) [l-(l,l'-Biphenyl-4-yl)- cyclohexyl]methylformamid und 147 mg (1.81 mmol) 37%-iger Formaldehyd- Lösung in 24 ml Essigsäure und 6 ml Trifluoressigsäure 235 mg (61% d. Th.) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 69%-iger Reinheit gewonnen (HPLC). LC/MS (Methode 3): Rt = 3.01 min. MS (ESIpos): 294 (M+H)+.
Beispiel 50A
7-(4-Fluo henyl)-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarbaldehyd
Figure imgf000077_0001
Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)-iso- chinolincarbaldehyd werden aus 680 mg (2.18 mmol) [l-(4'-Fluor-l,l'-biphenyl-4- yl)cyclohexyl]methylformamid und 350 mg (4.37 mmol) 37%-iger Formaldehyd- Lösung in 40 ml Essigsäure und 10 ml Trifluoressigsäure 770 mg (99% d. Th.) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 91%-iger Reinheit gewonnen (HPLC). HPLC (Methode 1): Rt - 5.20 min. MS (DCI): 341 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.25-1.85 (m, 10H), 3.65 + 3.85 (s, 2H), 4.66 + 4.78 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.40-7.59 (m, 3H), 8.23 + 8.39 (s, 1H).
Beispiel 51A
4-Spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolin- carbaldehyd
Figure imgf000078_0001
Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)-iso- chinolincarbaldehyd werden aus 212 mg (0.59 mmol) [l-(4'-Trifluormethyl-l, - biphenyl-4-yl)cyclohexyl]methylformamid und 95 mg (1.17 mmol) 37%-iger Formaldehyd-Lösung in 12 ml Essigsäure und 3 ml Trifluoressigsäure 218 mg (94% d. Th.) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 94%-iger Reinheit gewonnen (HPLC).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.38 min. MS (ESIpos): 374 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.25-1.95 (m, 10H), 3.61 + 3.83 (s, 2H), 4.63 + 4.78 (s, 2H), 7.27-7.35 (m, IH), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 4H), 8.20 + 8.34 (s, IH).
Beispiel 52A
7-Methoxy-4-(2-phenylethyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarbaldehyd
Figure imgf000078_0002
Ein Gemisch von 3.60 g (12.70 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-4-phenylbutylformamid und 2.18 g (25.41 mmol) Formaldehyd-Lösung wird mit 150 ml Trifluor- essigsäure/Essigsäuregemisch (2:8) versetzt. Es wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wird einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wird über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 2.35 g (62% d. Th.) des gewünschten Produktes in 83%- iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 4.65 min.
MS (DCI): 313 (M+NH4)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.60-2.94 (m, 4H), 3.43-3.70 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.29-4.56 (m, 2H), 5.01 (d, IH), 6.54-6.69 (m, IH), 6.72-6.83 (m, IH), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.12-7.36 (m, 4H), 8.12 (s, IH).
Beispiel 53A
7-Methoxy- 1 -methyl- 1 ,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin
Figure imgf000079_0001
2.80 g (15.98 mmol) 7-Methoxy-l-methyl-3,4-dihydroisochinolin in 140 ml
Methanol werden bei Raumtemperatur mit 665 mg (17.58 mmol) Natriumborhydrid versetzt und 1 Stunde gerührt. Anschließend wird das Gemsich mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 2.70 g (95% d. Th.) des gewünschten
Produktes. MS (ESIpos): m z = 178 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.43 (d, 2H), 2.70 (m, IH), 2.96 (m, IH), 3.23 (dt, IH), 3.48 (m, IH), 3.78 (s, 3H), 4.05 (m, IH), 6.70 (m, 2H), 6.99 (d, IH).
Beispiel 54A
7-(Benzyloxy)- 1 ,4,4-trimethyl- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Figure imgf000080_0001
2.20 g (7.11 mmol) 7-(Benzyloxy)-l,4,4-trimethyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolin- carbaldehyd werden in 30 ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 22 ml 2 molarer Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch abgekühlt und mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.65 g (83% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 90%-iger Reinheit.
HPLC (Methode 3): R, = 1.94 min. MS (ESIpos): m/z = 282 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.22 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.66 (s, IH), 2.84 (dd, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.69-6.85 (m, 2H), 7.20-7.46 (m, 6H).
Beispiel 55A 7-(Benzyloxy)-4-spirocyclobutyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Figure imgf000081_0001
3.10 g (10.08 mmol) 7-(Benzyloxy)-4-spirocyclobutyl-3,4-dihydro-2(lH)-iso- chinolincarbaldehyd werden in 30 ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 32 ml 2 molarer Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2.70 g (79% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 82%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 4.21 min. MS (DCI): m/z = 297 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.62 (s, IH), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.24-2.37 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.53-6.92 (m, 2H), 7.24-7.52 (m, 6H).
Beispiel 56A
7-(Benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Figure imgf000081_0002
20.50 g (63.78 mmol) 7-(Benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)-iso- chinolincarbaldehyd werden in 200 ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 191 ml (382.68 mmol) 2 molarer Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch abgekühlt und mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vereinigt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält
19.47 g (76% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 73%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 4.45 min. MS (ESIpos): m/z = 294 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.60-1.94 (m, 9H), 2.86 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.50-6.89 (m, 2H), 7.10-7.49 (m, 6H).
Beispiel 57A
7-(Benzyloxy)-4-spirocyclohexyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Figure imgf000082_0001
3.10 g (9.24 mmol) 7-(Benzyloxy)-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro-2(lH)-iso- chinolincarbaldehyd werden in 100 ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 28 ml (55.45 mmol) 2 molarer Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch abgekühlt und mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vereinigt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2.83 g (86% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 86%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 4.46 min.
MS (ESIpos): m/z = 308 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.22-1.98 (m, 11H), 3.08 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.52-6.91 (m, 2H), 7.17-7.48 (m, 6H).
Beispiel 58A
7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Figure imgf000083_0001
Eine Lösung von 107 mg (0.37 mmol) 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolincarbaldehyd in 10 ml Ethanol wird bei 0°C mit 2.2 ml (2.20 mmol) 1 M Natronlauge versetzt und nach Zugabe 6 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 52 mg (54% d. Th.) des gewünschten Produktes in 98%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): R, = 4.30 min. MS (ESIpos): 264 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.65-1.98 (m, 8H), 2.40 (breit, s, IH), 2.89 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.20 (m, IH), 7.30-7.49 (m, 5H), 7.51-7.61 (m, 2H). Beispicl 59A
7-(4-Fluoφhenyl)-4-spirocyclopentyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Figure imgf000084_0001
Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-l,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 170 mg (0.55 mmol) 7-(4-Fluoφhenyl)-4-spirocyclopentyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolincarbaldehyd und 3.0 ml (3.30 mmol) 1 M Natronlauge in
10 ml Ethanol 101 mg (65% d. Th.) des gewünschten Produktes in 100%-iger
Reinheit gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.36 min.
MS (ESIpos): 282 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.68-1.98 (m, 8H), 2.76 (s, IH), 2.88 (s, 2H), 4.06
(s, 2H), 7.06-7.13 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, IH), 7.48-7.56 (m, 3H).
Beispiel 60A
4-Spirocyclopentyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Figure imgf000084_0002
Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl- 1,2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 295 mg (0.82 mmol) 7-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-spiro- cyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarbaldehyd und 4.93 ml (4.93 mmol) 1 M Natronlauge in 6 ml Ethanol 380 mg (96% d. Th.) des gewünschten Produktes in 92%-iger Reinheit gewonnen. LC/MS (Methode 3): Rt = 1.99 min. MS (ESIpos): 332 (M+H)+.
Beispiel 61A
7-Brom-4-spirocyclohexyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Figure imgf000085_0001
Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-l,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 1.13 g (2.71 mmol) 7-Brom-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolincarbaldehyd und 8.14 ml (16.28 mmol) 2 M Natronlauge in 30 ml Ethanol nach Reinigung über HPLC 390 mg (36% d. Th.) des gewünschten Produktes in 71 %>-iger Reinheit gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.17 min. MS (ESIpos): 280 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.23-1.85 (m, 11H), 3.07 (s, IH), 3.94 (s, 2H), 7.12 (m, IH), 7.26 (m, 2H).
Beispiel 62A
7-Phenyl-4-spirocyclohexyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Figure imgf000086_0001
Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-l,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 230 mg (0.53 mmol) 7-Phenyl-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolincarbaldehyd und 3.7 ml (3.70 mmol) 1 M Natronlauge in 6 ml Ethanol nach Reinigung über HPLC 40 mg (27% d. Th.) des gewünschten Produktes in 98%-iger Reinheit gewonnen. LC/MS (Methode 3): R, = 1.94 min. MS (ESIpos): 278 (M+H)+.
Beispiel 63A
7-(4-Fluoφhenyl)-4-spirocyclohexylpentyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Figure imgf000086_0002
Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl- 1,2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 700 mg (2.16 mmol) 7-(4-Fluoφhenyl)-4-spirocyclohexyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolincarbaldehyd und 13.0 ml (13.00 mmol) 1 M Natronlauge in 10 ml Ethanol nach Reinigung über Kieselgel 140 mg (22% d. Th.) des gewünschten Produktes in 91%-iger Reinheit gewonnen. HPLC (Methode 1): R, = 4.50 min.
MS (ESIpos): 296 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.23-1.90 (m, 11H), 3.12 (s, IH), 4.06 (s, 2H), 7.02-7.19 (m, 3H), 7.32-7.60 (m, 4H).
Beispiel 64A
4-Spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Figure imgf000087_0001
Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl- 1,2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 212 mg (0.57 mmol) 7-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-spiro- cyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolincarbaldehyd und 3.40 ml (3.40 mmol) 1 M Natronlauge in 10 ml Ethanol 195 mg (99% d. Th.) des gewünschten Produktes in 69%-iger Reinheit gewonnen. LC/MS (Methode 3): Rt = 2.04 min. MS (ESIpos): 346 (M+H)+.
Beispiel 65A
7-Methoxy-4-(2-phenylethyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin
Figure imgf000087_0002
Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-l,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 2.30 g (7.79 mmol) von 7-Methoxy-4-(2-phenylethyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolincarbaldehyd und 23.6 ml 2 N Natronlauge in 100 ml
Ethanol (4 Stunden bei 60°C) 1.9 g (92% d. Th.) des gewünschten Produktes in 62%- iger Reinheit gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.18 min.
MS (ESIpos): 268 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.87-2.10 (m, 2H), 2.58-2.82 (m, 4H), 3.11 (q, 2H),
3.77 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 6.49-6.58 (m, IH), 6.68-6.77 (m, IH), 7.12-7.36 (m, 6H).
Beispiel 66A
Ethyl-(4-{[7-(hydroxy)-4-methyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2- methylphenoxy)acetat
Figure imgf000088_0001
Eine Lösung von 1.90 g (4.38 mmol) Ethyl-(4-{[7-(methoxy)-4-methyl-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat (Beispiel 2) in 34 ml Methylenchlorid wird bei -70°C mit 0.70 ml (7.45 mmol) einer 1.7 M Bortribromid- Lösung in Methylenchlorid versetzt und anschließend 1 Stunde bei dieser
Temperatur gerührt. Es werden nochmals 1.86 g (7.45 mmol) 99%iges Bortribromid zugegeben, die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird mit 4 ml Methanol versetzt und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen im
Vakuum und Reinigung des Rohproduktes an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan - Cyclohexan / Ethylacetat 3:2) erhält man 1.80 g (98% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): R, = 4.56 min. MS (ESIpos): 420 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.28 (t, 3H), 1.46 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.57 (m,
2H), 3.39 (ddd, IH), 3.81 (dddd, IH), 4.25 (q, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.72 (s, IH), 5.04 (q, IH), 6.51 (d, IH), 6.60 (dd, IH), 6.64 (d, IH), 6.84 (d, IH), 7.55 (s, IH), 7.56 (dd, IH).
Beispiel 67A Ethyl-(4- { [7-(hydroxy)- 1 ,4,4-trimethyl-3 ,4-dihydro-2( 1 H)-isochinolinyl]sulfonyl } -2- methylphenoxy)acetat
Figure imgf000089_0001
Unter Argon werden 2.00 g (3.72 mmol) Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-l,4,4-trimethyl-
3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat (Beispiel 3) in 50 ml Ethanol und 10 ml Tetrahydrofüran aufgenommen. Dazu gibt man 2.35 g (37.2 mmol) Ammoniumformiat, rührt kurz nach und gibt anschließend 0.30 g 10%-iges Palladium auf Kohle hinzu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Methylenchlorid verdünnt und über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird mit Wasser versetzt, die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.68 g (99% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 99%-iger Reinheit.
LC/MS (Methode 3): Rt = 4.79 min. MS (ESIpos): 448 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.23-1.33 (m, 9H), 2.32 (s, 3H), 3.11 (d, IH), 3.47 (d, IH), 4.27 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.78 (s, IH), 5.04 (q, IH), 6.47 (d, IH), 6.65-6.75 (m, 2H), 7.14 (d, IH), 7.62-7.71 (m, 2H).
Beispiel 68A
Ethyl-{4-[(7-hydroxy-4-spirocyclobutyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl)sulfonyl]- 2-methylphenoxy } acetat
Figure imgf000090_0001
Unter Argon werden 0.77 g (1.44 mmol) Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4- spirocyclobutyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat (Beispiel 4) in 10 ml Ethanol und 2 ml Tetrahydrofüran aufgenommen. Dazu gibt man 0.91 g (14.42 mmol) Ammoniumformiat, rührt kurz nach und gibt anschließend 0.06 g 10%-iges Palladium auf Kohle hinzu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird mit Wasser, Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.69 g (84% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 78%-iger Reinheit. LC/MS (Methode 3): Rt = 2.83 min. MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.30 (t, 3H), 1.90-2.20 (m, 4H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.45 (d, IH), 6.73 (dd, IH), 6.79 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.57 (d, IH). Beispiel 69A
Ethyl-{4-[(7-hydroxy-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl)sulfonyl]- 2-methylphenoxy} acetat
Figure imgf000091_0001
Unter Argon werden 1.65 g (3.00 mmol) Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclo- pentyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat (Beispiel 5) in 20 ml Ethanol und 4 ml Tetrahydrofüran aufgenommen. Dazu gibt man 1.89 g (30.02 mmol) Ammoniumformiat, rührt kurz nach und gibt anschließend 0.09 g 10%-iges Palladium auf Kohle hinzu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird mit Wasser, Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 3:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.33 g (96% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 98%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): R, = 4.98 min. MS (ESIpos): m z = 460 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.30 (t, 3H), 1.82 (s, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.97 (s,
2H), 4.12 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.44 (d, IH), 6.68 (dd, IH), 6.78 (d, IH), 7.13 (d IH), 7.63, (s, IH), 7.64 (d, IH). Beispiel 70A
Ethyl-{4-[(7-hydroxy-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl)sulfonyl]- 2-methylphenoxy} acetat
Figure imgf000092_0001
Unter Argon werden 3.70 g (6.56 mmol) Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclo- hexyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat (Beispiel 6) in 40 ml Ethanol und 20 ml Tetrahydrofüran aufgenommen. Dazu gibt man 4.14 g (65.64 mmol) Ammoniumformiat, rührt kurz nach und gibt anschließend 0.16 g
10%-iges Palladium auf Kohle hinzu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird mit Wasser, Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält
3.00 g (94% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 98%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 5.07 min. MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.30 (t, 3H), 1.52-1.85 (m, 10H), 2.09 (s, IH), 2.37 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.50 (d, IH), 6.72 (dd,
IH), 6.82 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.68 (s, IH), 7.70 (d, IH). Beispiel 71A
Ethyl-(4-{[7-hydroxy-4-(2-phenylethyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}- 2-methylphenoxy)acetat
Figure imgf000093_0001
Unter Argonzufuhr wird 1.78 g (3.40 mmol) Ethyl-(4-{[7-methoxy-4-(2-phenyl- ethyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat (Beispiel 17) in 35.6 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf -78°C abgekühlt und mit 7.81 ml (5.78 mmol) einer 0.74 molaren Bortribromid-Lösung in Dichlormethan versetzt. Es wird eine Stunde in der Kälte nachgerührt, anschliessend eine Stunde bei
0°C und für eine Stunde bei Raumtemperatur. Es wird zur Aufarbeitung wieder auf 0°C abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.46 g (84% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 100%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 5.03 min. MS (ESIpos): m z = 510 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.32 (t, 3H), 1.84-1.97 (m, IH), 2.00-2.06 (m, IH),
2.32 (s, 3H), 2.59-2.91 (m, 4H), 3.72-3.80 (m, IH), 3.85 (d, IH), 4.26 (q, 2H), 4.47 (d, IH), 4.68 (s, 2H), 4.75 (s, IH), 6.46-6.51 (m, IH), 6.59-6.66 (m, IH), 6.76 (d, IH), 6.94 (d, IH), 7.13-7.32 (m, 5H), 7.61-7.68 (m, 2H).
Beispiel 72A
Ethyl-(2-methyl- { [7- { [(trifluormethyl)sulfonyl]oxy } -4-methyl-3 ,4-dihydro-2( 1 H)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000094_0001
Unter Argon werden 1.87 g (4.46 mmol) Ethyl-{4-[(7-hydroxy-4-methyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl)sulfonyl]-2-methylphenoxy}acetat (Beispiel 66A) in 25 ml Pyridin gelöst und bei 0°C langsam mit 2.52 g (8.92 mmol) Trifluormethan- sulfonsäureanhydrid versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren und versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 1 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2.20 g (86% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 96%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 5.33 min. MS (ESIpos): 552 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.28 (t, 3H), 1.46 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.62 (m,
2H), 3.37 (ddd, IH), 3.90 (dddd, IH), 4.25 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.14 (q, IH), 6.63 (d, IH), 6.96 (d, IH), 7.03 (dd, IH), 7.05 (d, IH), 7.55 (s, IH), 7.57 (dd, IH). Beispiel 73A
Ethyl-(2-methyl-{[7-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-l,4,4-trimethyl-3,4-dihydro- 2(1 H)-isochinolinyl]sulfonyl} phenoxy)acetat
Figure imgf000095_0001
Unter Argon werden 1.68 g (3.75 mmol) Ethyl-{4-[(7-hydroxy-l,4,4-trimethyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl)sulfonyl]-2-methylphenoxy}acetat (Beispiel 67 A) in 20 ml Pyridin gelöst und bei 0°C langsam mit 2.12 g (7.51 mmol) Trifluormethan- sulfonsäureanhydrid versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren, versetzt nochmals bei 0°C mit 0.42 g (1.52 mmol) Trifluormethan- sulfonsäureanhydrid und rührt nochmals 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 1 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.90 g (77% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 89%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): R, = 5.61 min. MS (ESIpos): 580 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.25-1.33 (m, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.12 (d, IH), 3.52 (d, IH), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.11 (q, IH), 6.74 (d, IH), 6.91 (d, IH), 7.09 (dd,
IH), 7.35 (d, IH), 7.63-7.70 (m, 2H). Beispiel 74A
Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclobutyl-7-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-3,4-dihydro- 2( 1 H)-isochinolinyl]sulfonyl} phenoxy)acetat
Figure imgf000096_0001
Unter Argon werden 0.68 g (1.19 mmol) Ethyl-{4-[(7-hydroxy-4-spirocyclobutyl- 3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl)sulfonyl]-2-methylphenoxy}acetat (Beispiel 68A) in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu tropft man 0.27 g (2.62 mmol) Triethylamin und kühlt das Gemisch auf 0°C ab. Anschließend werden 0.37 g (1.31 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 3:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.49 g (71% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 95%-iger Reinheit.
LC/MS (Methode 3): Rt = 3.18 min.
MS (ESIpos): m/z = 578 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.30 (t, 3H), 2.04-2.21 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.31
(s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.80 (d, IH), 6.92 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 7.59-7.71 (m, 3H).
Beispiel 75A
Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclopentyl-7-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000097_0001
Unter Argon werden 7.30 g (15.88 mmol) Ethyl-{4-[(7-hydroxy-4-spirocyclopentyl- 3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl)sulfonyl]-2-methylphenoxy}acetat (Beispiel 69A) in 70 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu tropft man 3.54 g (34.95 mmol) Triethylamin und kühlt das Gemisch auf 0°C ab. Anschließend werden 4.93 g (17.47 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Methylenchlorid) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 4.90 g (52% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 92%-iger Reinheit. HPLC (Methode 2): Rt = 5.69 min. MS (ESIpos): m/z = 592 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.30 (t, 3H), 1.72-1.99 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.79 (d, IH), 6.91 (d, IH), 7.09 (dd, IH), 7.34 (d, IH), 7.57-7.69 (m, 2H).
Beispiel 76A
Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclohexyl-7-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-3,4-dihydro- 2(1 H)-isochinolinyl] sulfonyl } phenoxy)acetat
Figure imgf000097_0002
Unter Argon werden 0.65 g (1.37 mmol) Ethyl-{4-[(7-hydroxy-4-spirocyclohexyl- 3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl)sulfonyl]-2-methylphenoxy}acetat (Beispiel 70A) in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu tropft man 0.31 g (0.42 ml; 3.02 mmol) Triethylamin und kühlt das Gemisch auf 0°C ab. Anschließend werden 0.43 g (1.51 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Methylenchlorid) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.83 g (97% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 97%-iger Reinheit.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.84 min. MS (ESIpos): m/z - 606 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.30 (t, 3H), 1.54-1.88 (m, 10H), 2.36 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.80 (d, IH), 6.92 (d, IH), 7.10 (dd, IH), 7.44 (d, IH), 7.62-7.70 (m, 2H).
Beispiel 77A
Ethyl-(2-methyl-4-{[4-(2-phenylethyl)-7-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000098_0001
Unter Argonzufuhr wird 0.66 g (1.30 mmol) Ethyl-(4-{[7-hydroxy-4-(2- phenylethyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat (Beispiel 71 A) in 68.46 g (865.46 mmol) Pyridin gelöst und auf 0°C abgekühlt. Es werden 0.73 g (2.60 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft und anschliessend wird über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Es wird nochmals auf 0°C abgekühlt, weitere 0.07 g (0.26 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft und anschliessend für 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt. Da immer noch Edukt vorhanden ist, wird ein weiteres Mal auf 0°C abgekühlt und erneut mit 0.07 g (0.26 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten bei 0°C wird wieder 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Zur
Aufarbeitung wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird noch einmal mit 1 N Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.02 g (quant.) des gewünschten Produktes mit 100%-iger Reinheit. HPLC (Methode 1): Rt = 5.87 min.
MS (ESIpos): m/z = 641 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.30 (t, 3H), 1.82-2.02 (m, IH), 2.04-2.23 (m, IH), 2.34 (s, 3H), 2.55-2.97 (m, 4H), 3.87 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.59 (d, IH), 4.70 (s, 2H), 6.71-6.83 (m, IH), 6.90-7.00 (m, IH), 7.02-7.09 (m, IH), 7.15-7.37 (m, 6H), 7.59- 7.70 (m, 2H).
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
Ethyl-(4-{[7-brom-4-spirocyclohexyl]-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2- methylphenoxy)acetat
Figure imgf000100_0001
Zu einer Lösung von 390 mg (1.39 mmol) 7-Brom-4-spirocyclohexyl-l,2,3,4-tetra- hydroisochinolin, 310 mg (3.06 mmol) Triethylamin und 17 mg (0.139 mmol) 4- Dimethylaminopyridin in 5 ml Tetrahydrofüran wird bei 0°C eine Lösung von 407 mg (1.39 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester in 5 ml Tetrahydrofüran zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung über präparative HPLC erhält man
400 mg (54% d. Th.) des gewünschten Produktes. LC/MS (Methode 3): Rt = 3.29 min. MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.30 (t, 3H), 1.45-1.88 (m, 10H), 2.37 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.79 (d, IH), 7.14 (d, IH), 7.22 (d,
IH), 7.31 (dd, IH), 7.64 (s, IH), 7.65 (d, IH). Beispiel 2
Ethyl-(4-{[7-(methoxy)-4-methyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2- methy lphenoxy) acetat
Figure imgf000101_0001
Zu einer Lösung von 3.80 g (21.44 mmol) 7-(Methoxy)-4-methyl-l,2,3,4-tetrahydro- isochinolin in 1 ml Methylenchlorid und 65 ml Pyridin wird bei 0°C eine Lösung von 3.138 g (10.72 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester in 65 ml Methylenchlorid zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird zur Aufarbeitung mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die wässrige Phase extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Reinigung über präparative HPLC erhält man 1.8 g (19% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.02 min. MS (ESIpos): 434 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.28 (t, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 3.41 (m, IH), 3.60 (s, 3H), 3.79 (m, IH), 4.25 (q, 2H), 5.08 (q, IH), 6.58 (d, IH), 6.68 (m, 2H), 6.89 (d, IH), 7.55 (s, IH), 7.57 (d, IH). Beispiel 3
Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-l,4,4-trimethyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}- 2-methylphenoxy)acetat
Figure imgf000102_0001
Zu einer Lösung von 1.63 g (6.10 mmol) 7-(Benzyloxy)-l,4,4-trimethyl- 1,2,3,4- tetrahydroisochinolin in 5 ml Methylenchlorid und 20 ml Pyridin wird bei 0°C eine Lösung von 2.14 g (7.32 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäure- ethylester in 15 ml Methylenchlorid zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird zur Aufarbeitung mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Reinigung über präparative HPLC erhält man 2.06 g (63% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.38 min.
MS (ESIpos): 538 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.23-1.33 (m, 9H), 2.32 (s, 3H), 3.12 (d, IH), 3.47
(d, IH), 4.27 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.06 (q, IH), 6.60 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.84 (dd, IH), 7.19 (d, IH), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.66 (s, IH), 7.67 (m, IH). Beispiel 4
Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclobutyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]- sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat
Figure imgf000103_0001
Zu einer Lösung von 0.60 g (1.77 mmol) 7-(Benzyloxy)-4-spirocyclobutyl-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin in Methylenchlorid werden 0.39 g (3.89 mmol) Triethylamin und eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Es wird 5 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend auf 0°C abgekühlt. 0.57 g (1.94 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester werden in Methylenchlorid gelöst und zugetropft. Man lässt die Mischung auf Raumtemperatur kommen und über Nacht nachrühren. Es wird zur Aufarbeitung mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.90 g (83% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 2): R, = 5.44 min.
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.19-1.35 (m, 6H), 1.91-2.40 (m, 6H), 3.28 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.75-6.81 (m, 2H), 7.24-7.49 (m, 7H), 7.64-7.71 (m, 2H). Beispiel 5
Ethyl-(4- { [7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3 ,4-dihydro-2( 1 H)-isochinolinyl]- sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat
Figure imgf000104_0001
Zu einer Lösung von 5.00 g (17.04 mmol) 7-(Benzyloxy)-4-spirocyclopentyl- 1,2,3,4- tetrahydroisochinolin in 50 ml Methylenchlorid werden 3.79 g (37.49 mmol) Triethylamin und 20.8 mg (0.17 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Es wird 5 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend auf 0°C abgekühlt. 5.49 g (18.75 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester werden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und zugetropft. Man lässt die Mischung auf Raumtemperatur kommen und nachrühren. Es wird zur Aufarbeitung mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 8.80 g (94% d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode 1): Rt = 5.51 min. MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.52 (s, 3H), 1.74-1.89 (m, 8H), 2.34 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.58 (d, IH), 6.75-6.86 (m, 2H), 7.17
(d, IH), 7.27-7.43 (m, 5H), 7.59-7.67 (m, 2H). Beispiel 6
Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]- sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat
Figure imgf000105_0001
Zu einer Lösung von 0.70 g (2.28 mmol) 7-(Benzyloxy)-4-spirocyclohexyl-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin in 3 ml Methylenchlorid werden 0.51 g (5.01 mmol) Triethylamin und 27.82 mg (0.23 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Es wird 5 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend 0.67 g (2.28 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester gelöst in 2 ml
Methylenchlorid zugetropft. Man lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Es wird zur Aufarbeitung mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel 60
(Laufmittel: Methylenchlorid) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.82 g (64% d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode 2): Rt = 5.94 min. MS (ESIpos): m z = 564 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 1.52 (s, 4H), 1.57-1.84 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.59 (d, IH), 6.75-6.87 (m, 2H), 7.27-7.42 (m, 6H), 7.63-7.70 (m, 2H). Beispiel 7
Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]- sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000106_0001
Analog zur Herstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat werden aus 26 mg (0.10 mmol) 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 22 mg (0.22 mmol) Triethylamin, 1.2 mg (0.01 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 28.9 mg (0.10 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester in 6 ml
Tetrahydrofüran 41 mg (63% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen. LC/MS (Methode 3): Rt = 3.36 min. MS (ESIpos): m/z = 520 (M+H)+ Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 1.66-1.92 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.09 (d, IH), 7.26-7.57 (m,
6H), 7.55-7.75 (m, 4H).
Beispiel 8
Ethyl-(2-methyl-4-{[7-[4-fluoφhenyl]-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)-iso- chinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000106_0002
Analog zur Herstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat werden aus 46 mg (0.16 mmol) 7-(4-Fluoφhenyl)-4-spirocyclopentyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 33 mg (0.33 mmol) Triethylamin, 2.0 mg (0.02 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 47.9 mg (0.16 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofüran 67 mg (51% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen. LC/MS (Methode 3): R, = 3.31 min. MS (ESIpos): m z = 538 (M+H)+.
Beispiel 9
Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000107_0001
Analog zur Herstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat werden aus 156 mg (0.46 mmol) 7-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-spirocyclopentyl-l,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin, 101 mg (1.00 mmol) Triethylamin, 5.6 mg (0.05 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin und 133.4 mg (0.46 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessig- säureethylester in 6 ml Tetrahydrofüran 252 mg (81% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen. HPLC (Methode 1): R, = 6.10 min. MS (ESIpos): m/z = 588 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 1.71-1.92 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), 4.12-4.25 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.10 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.51-7.54 (m, IH), 7.59 (d, IH), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.83 (dd, 4H).
Beispiel 10 Ethyl-(2-methyl-4-{[7-phenyl-4-spirocyclohexyl]-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]- sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000108_0001
Analog zur Darstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat werden aus 35 mg (0.10 mmol) 7-Phenyl-4-spirocyclohexyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 22.5 mg (0.22 mmol) Triethylamin, 1.2 mg (0.01 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 29.6 mg (0.10 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofüran 69 mg (94% d. Th.) des gewünschten Produktes hergestellt.
LC/MS (Methode 3): Rt = 3.45 min. MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+.
Beispiel 11
Ethyl-(2-methyl-4-{[7-[4-fluoφhenyl]-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000109_0001
Analog zur Darstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat werden aus 70 mg (0.24 mmol) 7-(4-Fluoφhenyl)-4-spirocyclohexyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 52.8 mg (0.52 mmol) Triethylamin, 2.9 mg (0.02 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 69.4 mg (0.24 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester in 6 ml
Tetrahydrofüran 110 mg (72% d. Th.) des gewünschten Produktes hergestellt. HPLC (Methode 1): Rt = 6.20 min. MS (ESIpos): m z = 552 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 1.44-1.84 (m, 10H), 2.30 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 4.12-4.26 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 7.06-7.16 (m, IH), 7.20-7.33 (m, 2H),
7.38-7.58 (m, 3H), 7.61-7.75 (m, 4H).
Beispiel 12
Ethyl-(4-{[4-spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000110_0001
Analog zur Darstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat werden aus 40 mg (0.12 mmol) 7-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-spirocyclohexyl-l,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin, 25.8 mg (0.25 mmol) Triethylamin, 1.4 mg (0.01 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin und 32.3 mg (0.12 mmol) 4-Chlorsulfonylphenoxyessigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofüran 75 mg (99% d. Th.) des gewünschten Produktes hergestellt. HPLC (Methode 2): R, = 6.02 min. MS (ESIpos): m z = 588 (M+H)+ Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 1.37-1.86 (m, 10H), 3.22 (s, 2H),
4.09-4.26 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.75-7.95 (m, 5H), 8.09 (d, 2H).
Beispiel 13
Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000111_0001
Analog zur Darstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat werden aus 40 mg (0.12 mmol) 7-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-spirocyclohexyl-l,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin, 25.8 mg (0.25 mmol) Triethylamin, 1.4 mg (0.01 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin und 33.9 mg (0.12 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessig- säureethylester in 6 ml Tetrahydrofüran 68 mg (98% d. Th.) des gewünschten Produktes hergestellt. HPLC (Methode 1): R, = 6.21 min. MS (ESIpos): m/z = 602 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 1.44-1.83 (m, 10H), 2.94 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 4.08-4.25 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 6.58 (d, IH), 7.11 (d, IH), 7.49-7.62 (m, 2H), 7.65-7.95 (m, 5H), 8.03-8.14 (m, IH).
Beispiel 14
Ethyl-(3-methyl-4-{[4-spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro- 2(1 H)-isochinolinyl] sulfonyl } phenoxy)acetat
Figure imgf000111_0002
Analog zur Darstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat werden aus 65 mg (0.19 mmol) 7-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-spirocyclohexyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin, 41.9 mg (0.41 mmol) Triethylamin, 2.3 mg (0.02 mmol) 4- Dimethylaminopyridin und 55.1 mg (0.19 mmol) 4-Chlorsulfonyl-3-methylphenoxy- essigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofüran 26 mg (23% d. Th.) des gewünschten Produktes hergestellt. HPLC (Methode 1): R, - 6.27 min. MS (ESIpos): m/z = 602 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 1.44-1.83 (m, 10H), 2.56 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.75-7.93 (m, 5H).
Beispiel 15
Ethyl-(2,5-dimethyl-4-{[4-spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro- 2( 1 H)-isochinolinyl]sulfonyl} phenoxy)acetat
Figure imgf000112_0001
Analog zur Darstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat werden aus 65 mg
(0.19 mmol) 7-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-spirocyclohexyl-l,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin, 41.9 mg (0.41 mmol) Triethylamin, 2.3 mg (0.02 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin und 57.7 mg (0.19 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2,6-dimethylphenoxy- essigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofüran 27 mg (23% d. Th.) des gewünschten Produktes hergestellt. HPLC (Methode 1): Rt = 6.55 min.
MS (ESIpos): m z = 616 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 1.25-1.83 (m, 10H), 2.25 (s, 3H),
2.54 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.96 (s, IH), 7.60
(s, 3H), 7.72-7.95 (m, 5H).
Beispiel 16
Ethyl-(2,3-dimethyl-4-{[4-spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000113_0001
Analog zur Darstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)acetat werden aus 64 mg (0.19 mmol) 7-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-spirocyclohexyl-l ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin, 41.3 mg (0.41 mmol) Triethylamin, 2.3 mg (0.02 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin und 56.8 mg (0.19 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2,3-dimethylphenoxy- essigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofüran 29 mg (25% d. Th.) des gewünschten Produktes hergestellt. HPLC (Methode 1): Rt = 6.53 min. MS (ESIpos): m/z = 616 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 1.35-1.83 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.98 (d, IH), 7.49 (s, 3H), 7.74-7.94 (m, 5H). Beispiel 17
Ethyl-(4- { [7-methoxy-4-(2-phenylethyl)-3 ,4-dihydro-2( 1 H)-isochinolinyl]sulfonyl } ■ 2-methylphenoxy)acetat
Figure imgf000114_0001
Unter Argonzufuhr wird 1.60 g (3.89 mmol) 7-Methoxy-4-(2-phenylethyl)- 1,2,3,4- tetrahydroisochinolin in 16 ml Dichlormethan und 23.47 g (24.0 ml; 296.73 mmol) Pyridin gelöst und auf 0°C abgekühlt. Man löst 2.27 g (7.78 mmol) 4-Chlorsulfonyl- 2-methylphenoxyessigsäureethylester in 8 ml Dichlormethan und gibt die Lösung tropfenweise dazu. Man lässt langsam auf Raumtemperatur kommen und lässt über Nacht nachrühren. Zur Aufarbeitung wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird noch zweimal mit 1 N Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über präparative HPLC in 2 Schüssen gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.78 g (87% d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode 1): Rt = 5.50 min. MS (ESIpos): m z = 524 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 1.56 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.60-2.94 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.52 (d, IH), 4.69 (s, 2H), 6.51-6.59 (m, IH), 6.67-6.81 (m, 2H), 7.00 (d, IH), 7.16-7.35 (m, 5H), 7.62-7.71 (m, 2H) Beispiel 18
Ethyl-(2-methyl-4-{[4-methyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000115_0001
Eine Suspension von 200 mg (0.363 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[7-{[(trifluormethyl)- sulfonyl]oxy}-4-methyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat, 86.1 mg (0.453 mmol) 4-(Trifluormethyl)phenylboronsäure, 564 mg (1.813 mmol)
Kaliumphosphat-trihydrat und 8.4 mg (0.007 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium in 2 ml Toluol wird unter Argon 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird noch 2 Tage gerührt. Dann wird mit Ethylacetat und Wasser versetzt, die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach
Reinigung über HPLC erhält man 92 mg (46%> d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode 1): R, - 5.37 min. MS (ESIpos): 548 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.26 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.62-2.85 (m, 2H), 3.45 (ddd, IH), 3.89 (dddd, IH), 4.25 (q, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.20 (q, IH),
6.66 (d, IH), 7.09 (d, IH), 7.27 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 78.57 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.68 (s, IH), 7.70 (d, IH). Beispiel 19
Ethyl-(2-methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4-dihydro-2(lH)-iso- chinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000116_0001
Eine Suspension von 220 mg (0.380 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[7-{[(trifluormethyl)- sulfonyljoxy } - 1 ,4,4-trimethyl-3 ,4-dihydro-2( 1 H)-isochinolinyl]sulfonyl} phenoxy)- acetat, 66.4 mg (0.474 mmol) 4-Fluoφhenylboronsäure, 590 mg (1.898 mmol) Kaliumphosphat-trihydrat und 8.8 mg (0.008 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium in 5 ml Toluol wird unter Argon 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach
Abkühlen werden nochmals 13.2 mg (0.094 mmol) 4-Fluoφhenylboronsäure und 1.8 mg (0.0016 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit Ethylacetat und Wasser versetzt, die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach
Reinigung über HPLC erhält man 114 mg (57% d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode 1): R, = 5.65 min. MS (ESIpos): 526 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.23-1.37 (m, 12H), 2.33 (s, 3H), 3.18 (d, IH), 3.54 (d, IH), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.16 (q, IH), 6.75 (d, IH), 7.08-7.16 (m,
3H), 7.35 (d, IH), 7.35 (s, IH), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H). Beispiel 20
Ethyl-(2-methyl-4- { [ 1 ,4,4-trimethyl-7-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2( 1 H)-iso- chinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000117_0001
Analog zur Herstellung von Ethyl-(2-methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)- 3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat werden aus 220 mg (0.380 mmol) Ethyl-(2-methyl- { [7- { [(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy} - 1 ,4,4-trimethyl-3 ,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat, 86.5 mg (0.514 mmol) 4- Methoxyphenylboronsäure, 590 mg (1.898 mmol) Kaliumphosphat-trihydrat und
10.68 mg (0.00816 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 5 ml Toluol nach Reinigung über HPLC 149 mg (73% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten. HPLC (Methode 1): Rt = 5.58 min. MS (ESIpos): 538 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.23-1.37 (m, 12H), 2.32 (s, 3H), 3.18 (d, IH),
3.53 (d, IH), 3.85 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.16 (q, IH), 6.74 (d, IH), 6.95 (d, 2H), 7.17 (d, IH), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.69 (m, 2H).
Beispiel 21 Ethyl-(2-methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000118_0001
Analog zur Herstellung von Ethyl-(2-methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-
3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat werden aus 220 mg (0.380 mmol) Ethyl-(2-methyl- { [7- { [(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy } - 1 ,4,4-trimethyl-3 ,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat, 108.1 mg (0.514 mmol) 4-
(Trifluormethyl)phenylboronsäure, 590 mg (1.898 mmol) Kaliumphosphat-trihydrat und 10.6 mg (0.00816 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 5 ml Toluol nach Reinigung über HPLC 171 mg (78% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.61 min.
MS (ESIpos): 576 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.23-1.38 (m, 12H), 2.33 (s, 3H), 3.18 (d, IH),
3.56 (d, IH), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.18 (q, IH), 6.75 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.37-
7.44 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 6H).
Beispiel 22
Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclobutyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000118_0002
Zu 0.10 g (0.17 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclobutyl-7- {[(trifluormethyl)- sulfonyl]oxy}-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-phenoxy)acetat in 5 ml Toluol werden 41.0 mg (0.22 mmol) 4-Trifluormethylphenylboronsäure und 23.0 mg (0.17 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man eine Spatelspitze Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 30 mg (30% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): R, = 5.97 min.
MS (ESIpos): m/z = 574 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.30 (t, 3H), 1.99-2.44 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.35
(s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.50 (dd, IH), 7.60-7.76 (m, 6H).
Beispiel 23
Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclobutyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000119_0001
Zu 0.10 g (0.17 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclobutyl-7-{[(trifluormethyl)- sulfonyl]oxy}-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-phenoxy)acetat in 5 ml Toluol werden 71.3 mg (0.35 mmol) 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure und 35.9 mg (0.26 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 10 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) dazu. Es wird 2 Tage unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 37 mg (36% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 6.17 min. MS (ESIpos): m/z - 590 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 2.04-2.27 (m, 4H), 2.30-2.47 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 4.21-4.32 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 6.79 (d, IH), 7.17 (d, IH), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.45 (dd, IH) 7.53 (d, 2H) 7.64 (d, IH), 7.67 (s, IH), 7.69 (m,
IH).
Beispiel 24
Ethyl-(2-methyl-4-{[7-[3-fluoφhenyl]-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000120_0001
Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclopentyl-7-{[(trifluormethyl)- sulfonyl]oxy}-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-phenoxy)acetat in 5 ml Toluol werden 70.95 mg (0.51 mmol) 3-Fluoφhenylboronsäure und 52.56 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 121 mg (89% d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode 1): R, = 5.89 min. MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+ Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.30 (t, 3H), 1.75-2.02 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 3.03
(s, 2H), 4.20-4.37 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 6.75-6.85 (m, IH), 6.94-7.09 (m, IH), 7.15- 7.22 (m, 2H), 7.30-7.48 (m, 4H) 7.61-7.74 (m, 2H).
Beispiel 25
Ethy l-(2-methyl-4- { [7- [4-methoxypheny 1] -4-spirocyclopentyl-3 ,4-dihydro-2( 1 H)- isochinolinyl] sulfonyl } phenoxy)acetat
Figure imgf000121_0001
Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclopentyl-7-{[(trifluormethyl)- sulfonyl]oxy}-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-phenoxy)acetat in 5 ml
Toluol werden 77.05 mg (0.51 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure und 52.56 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über
Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 84 mg (60% d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC(Methode 1): R, = 5.81 min. MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+ Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 1.73-2.00 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.18-4.37 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 6.72-6.84 (m, IH), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.17 (s, IH), 7.27-7.51 (m, 4H), 7.62-7.74 (m, 2H).
Beispiel 26
Ethyl-(2-methyl-4- { [7-[3-methoxyphenyl]-4-spirocyclopentyl-3 ,4-dihydro-2( 1 H)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000122_0001
Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclopentyl-7-{[(trifluormethyl)- sulfonyl]oxy}-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-phenoxy)acetat in 5 ml Toluol werden 77.05 mg (0.51 mmol) 3 -Methoxyphenylboronsäure und 52.56 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 98 mg (70% d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode 1): Rt = 5.91 min.
MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 1.79-1.96 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.22-4.31 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 6.76-6.82 (m, IH), 6.87 (dd, IH), 7.02-7.07 (m, IH), 7.08-7.13 (m, IH), 7.18-7.22 (m, IH), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, IH), 7.62-7.70 (m, 2H). Beispiel 27
Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000123_0001
Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclopentyl-7-{[(trifluormethyl)- sulfonyl]oxy}-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-phenoxy)acetat in 5 ml Toluol werden 96.31 mg (0.51 mmol) 3-Trifluormethylphenylboronsäure und 52.56 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) dazu. Es wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Das gewünschte Produkt fällt im Gemisch mit dem Edukt an, die Reinigung erfolgt auf Stufe der Carbonsäure (siehe Beispiel 44). LC/MS (Methode 3): R, = 3.40 min.
MS (ESIpos): m z = 588 (M+H)+.
Beispiel 28
Ethyl-(2-methyl-4-{[7-[4-methylphenyl]-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000123_0002
Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclopentyl-7-{[(trifluormethyl)- sulfonyl]oxy}-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-phenoxy)acetat in 5 ml Toluol werden 68.94 mg (0.51 mmol) 4-Methylphenylboronsäure und 52.56 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält
116 mg (86% d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode 1): Rt = 6.22 min. MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 1.79-1.97 (m, 8H), 2.36 (d, 6H), 3.03 (s, 2H), 4.22-4.32 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 6.79 (d, IH), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.23 (s,
2H), 7.31 (d, IH), 7.39-7.60 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 2H).
Beispiel 29
Ethyl-(2-methyl-4- { [7-[3-methylphenyl]-4-spirocyclopentyl-3 ,4-dihydro-2( 1 H)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000124_0001
Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclopentyl-7-{[(trifluormethyl)- sulfonyl]oxy}-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-phenoxy)acetat in 5 ml Toluol werden 68.94 mg (0.51 mmol) 3-Methylphenylboronsäure und 52.56 mg
(0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält
126 mg (93% d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode 1): R, = 6.10 min. MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 1.80-1.97 (m, 8H), 2.38 (d, 6H), 3.03 (s, 2H), 4.20-4.33 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 6.79 (d, IH), 7.11-7.18 (m, IH), 7.18-7.22
(m, IH), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.38-7.46 (m, IH), 7.62-7.71 (m, 2H).
Beispiel 30
Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000125_0001
Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclopentyl-7-{[(trifluormethyl)- sulfonyl]oxy}-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-phenoxy)acetat in 5 ml Toluol werden 104.4 mg (0.51 mmol) 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure und 52.6 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält
133 mg (87% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): R, = 6.30 min.
MS (ESIpos): m z = 604 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 1.56-1.80 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 3.04
(s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.79 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.24 (d,
2H), 7.33 (d, IH), 7.39 (dd, IH), 7.52 (d, 2H), 7.55 (s, IH), 7.57 (d, IH).
Beispiel 31
Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-3,4-dihydro- 2(1 H)-isochinolinyl]sulfonyl} phenoxy)acetat
Figure imgf000126_0001
Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclopentyl-7-{[(trifluormethyl)- sulfonyl]oxy}-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-phenoxy)acetat in 5 ml
Toluol werden 104.42 mg (0.51 mmol) 3-Trifluormethoxyphenylboronsäure und 52.56 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium(O) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 143 mg (93% d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode 1): R, = 6.27 min. MS (ESIpos): m/z = 604 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 1.80-1.88 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 4.21-4.32 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 6.79 (d, IH), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.31-7.46 (m, 5H), 7.63-7.69 (m, 2H).
Beispiel 32
Ethyl-(2-methyl-4-{[4-(2-phenylethyl)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro- 2(1 H)-isochinolinyl] sulfonyl } phenoxy)acetat
Figure imgf000127_0001
Unter Argonzufuhr werden 0.209 g (0.33 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-(2- phenylethyl)-7- { [(trifluormethyl)sulfonyl]oxy} -3 ,4-dihydro-2( 1 H)-isochinolinyl]- sulfonyl}phenoxy)acetat und 77.3 mg (0.41 mmol) 4-Trifluormethylphenylboron- säure in 1.74 ml Dioxan gelöst. Der Kolben wird dreimal evakuiert und jeweils mit Argon gefüllt. Es wird mit 7.53 mg (0.01 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) und 506.8 mg (1.63 mmol) Kaliumphosphat-trihydrat versetzt. Der Evakuierungsvorgang wird noch zweimal wiederholt. Es wird 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt und man lässt den Ansatz über Nacht stehen. Zur Aufarbeitung wird vom Phosphat abdekantiert und der Überstand wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 159 mg (76% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): R, = 6.43 min. MS (ESIpos): m z = 638 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 2.04 (s, IH), 2.08-2.22 (m, IH), 2.34
(s, 3H), 2.65-2.79 (m, IH), 2.81-2.95 (m, 3H), 3.81-3.89 (m, IH), 3.98 (d, IH), 4.27 (q, 2H), 4.61 (s, IH), 4.64-4.71 (s, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.17-7.34 (m, 6H), 7.35-7.41 (m, IH), 7.57-7.72 (m, 6H).
Beispiel 33 (2-Methyl-4-{[4-methyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000128_0001
Eine Lösung von 75.0 mg (0.137 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-methyl-7-(4-fluor- phenyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat in 1 ml Ethanol wird mit 1 ml (2.0 mmol) 2 M Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit 1 N Salzsäure angesäuert und über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 58 mg (79% d. Th.) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff. HPLC (Methode 1): R, = 5.22 min. MS (ESIpos): 520 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.60-2.78 (m, 2H), 3.43 (ddd, IH), 3.79 (ddd, IH), 4.75 (s, 2H), 5.16 (q, IH), 6.92 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.46 (dd, IH), 7.59 (d, 3H), 7.79 (d, IH), 7.80 (s, IH), 7.86 (s, IH), 7.88 (d, IH), 13.08 (breit, s, IH). Beispiel 34
(2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]- sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000129_0001
Eine Lösung von 80.0 mg (0.152 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4- fluoφhenyl)-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat in 2 ml
Ethanol wird mit 1 ml (2.0 mmol) 2 M Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit 1 N Salzsäure angesäuert und 1 Stunde gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 60 mg (79% d. Th.) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.17 min. MS (ESIpos): 498 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.13 (d, IH), 3.57 (d, IH), 4.82 (s, 2H), 5.09 (q, IH), 7.02 (d, IH), 7.27 (t, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.45 (s, IH), 7.65-7.72 (m, 4H), 13.20 (breit, s, IH). Beispiel 35
(2-Methy 1-4- { [ 1 ,4,4-trimethyl-7-(4-methoxyphenyl)-3 ,4-dihydro-2( 1 H)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000130_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 121.0 mg (0.225 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-methoxyphenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 1 ml (2.0 mmol) 2 M Natronlauge in 2 ml Ethanol 103 mg (90% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.10 min. MS (ESIpos): 510 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (s, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.13 (d, IH), 3.56 (d, IH), 4.82 (s, 2H), 5.08 (q, IH), 7.00 (d, 2H), 7.02 (d, IH),
7.38 (s, IH), 7.42 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 13.21 (breit, s, IH).
Beispiel 36
(2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000130_0002
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 141.0 mg
(0.245 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 1.5 ml (3.0 mmol) 2 M
Natronlauge in 2 ml Ethanol 126 mg (94% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): R, = 5.38 min.
MS (ESIpos): 548 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.26 (s,
3H), 3.15 (d, IH), 3.58 (d, IH), 4.79 (s, 2H), 5.12 (q, IH), 7.01 (d, IH), 7.49 (d, IH),
7.55 (s, 2H), 7.67 (d, IH), 7.69 (s, IH), 7.79 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 13.28 (breit, s,
IH).
Beispiel 37 (2-Methyl-4- { [4-spirocyclobutyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3 ,4-dihydro-2( 1 H)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000131_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 30.0 mg (0.052 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclobutyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]- 3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.12 ml (0.12 mmol) 1 M Natronlauge in 8 ml Ethanol nach Reinigung über Kieselgel (Cyclohexan Ethylacetat 1 :1) 10 mg (35% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.40 min. MS (ESIpos): 548 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.26 (s,
3H), 3.15 (d, IH), 3.58 (d, IH), 4.79 (s, 2H), 5.12 (q, IH), 7.01 (d, IH), 7.49 (d, IH),
7.55 (s, 2H), 7.67 (d, IH), 7.69 (s, IH), 7.79 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 13.28 (breit, s,
IH).
Beispiel 38
(2-Methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]- sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000132_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 41.0 mg
(0.079 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.16 ml (0.16 mmol) 1 M Natronlauge in
5 ml Ethanol nach Reinigung über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1 -
Methylenchlorid/Methanol 10:1) 30 mg (77% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen.
LC MS (Methode 3): Rt = 3.11 min.
MS (ESIpos): 492 (M+H)+
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ - 1.70-1.95 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.97 (s, 2H),
4.20 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.07 (d, IH), 7.33 (t, IH), 7.37-7.47 (m, 4H), 7.51 (dd,
IH), 7.60-7.69 (m, 5H). Beispiel 39
(2-Methyl-4-{[7-[4-fluoφhenyl]-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000133_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 67.0 mg (0.083 mmol) Ethyl-(2-methyl-4- { [4-spirocyclopentyl-7-(4-fluor)phenyl-3 ,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.20 ml (0.20 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol nach Reinigung über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat
1 :1 → Methylenchlorid Methanol 10: 1) und HPLC 7 mg (16% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen. HPLC (Methode 1): Rt = 5.38 min. MS (ESIpos): 510 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68-1.95 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.98 (s, 2H),
4.20 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.08 (d, IH), 7.22-7.34 (m, 3H), 7.40 (d, IH), 7.41 (s, IH), 7.49 (dd, IH), 7.54 (d, IH), 7.62-7.70 (m, 3H), 13.13 (breit, s, IH).
Beispiel 40
(2-Methyl-4-{[7-[3-fluoφhenyl]-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000134_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 93.0 mg (0.173 mmol) Ethyl-(2-methyl-4- { [4-spirocyclopentyl-7-(3-fluor)phenyl-3 ,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.259 ml (0.259 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 88 mg (99% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen. HPLC (Methode 1): R, = 5.49 min. MS (ESIpos): 510 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70-1.91 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.07 (d, IH), 7.36 (d, IH), 7.38 (s, IH), 7.46 (d, IH), 7.57 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 7.68 (s, IH), 13.19 (breit, s, IH).
Beispiel 41
(2-Methyl-4-{[7-[4-methoxyphenyl]-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000134_0002
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 53.0 mg (0.096 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-(4-methoxy)phenyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.145 ml (0.145 mmol) 1
M Natronlauge in 5 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 47 mg (93% d. Th.) des gewünschten
Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.41 min.
MS (ESIpos): 522 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.72-1.93 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.97 (s, 2H),
3.34 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.05 (d, IH), 7.17 (m, IH), 7.36-7.60 (m,
6H), 7.65 (d, IH), 7.67 (s, IH), 13.35 (breit, s, IH).
Beispiel 42
(2-Methyl-4-{[7-[3-methoxyphenyl]-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000135_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluθφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 68.0 mg (0.124 mmol) Ethyl-(2-methyl-4- {[4-spirocyclopentyl-7-(3-methoxy)phenyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.186 ml (0.186 mmol) 1
M Natronlauge in 5 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 61 mg (95% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen. HPLC (Methode 1): Rt = 5.42 min. MS (ESIpos): 522 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.72-1.91 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.90 (dd, IH), 7.07 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 7.18 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.51 (dd, IH), 7.66 (dd, IH), 7.67 (s, IH).
Beispiel 43
(2-Methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000136_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 200.0 mg
(0.34 mmol) Ethyl-(2-methyl-4- {[4-spirocyclopentyl-7-(4-trifluormethyl)phenyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.70 ml (0.70 mmol) 1 M
Natronlauge in 10 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat,
Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigen über Kieselgel
(Methylenchlorid/Methanol 20:1) 133 mg (70% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.60 min.
MS (ESIpos): 560 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.72-1.92 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.98 (s, 2H),
4.21 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.07 (d, IH), 7.46 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.59 (dd, IH),
7.66 (dd, IH), 7.68 (s, IH), 7.79 (d, 2H), 7.86 (d, 2H). Beispiel 44
(2-Methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000137_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 142.0 mg (0.242 mmol) Ethyl-(2-methyl-4- { [4-spirocyclopentyl-7-(3-trifluormethyl)phenyl- 3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.48 ml (0.48 mmol) 1 M Natronlauge in 3 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat,
Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigen über Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol 20:1) 87 mg (64% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen. HPLC (Methode 1): Rt = 5.60 min. MS (ESIpos): 560 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.72-1.92 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.03-7.13 (m, 2H), 7.43 (d, IH), 7.56 (s, IH), 7.59 (dd, IH), 7.63-7.72 (m, 3H), 7.95 (m, 2H).
Beispiel 45 (2-Methyl-4- { [7-[4-methylphenyl]-4-spirocyclopentyl-3 ,4-dihydro-2( 1 H)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000138_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 86.0 mg (0.161 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-(4-methyl)phenyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.24 ml (0.24 mmol) 1 M Natronlauge in 3 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 78 mg (96% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen. HPLC (Methode 1): R, = 5.71 min. MS (ESIpos): 506 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.75-2.02 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.82 (d, IH), 7.20 (s, IH), 7.23 (d, 2H), 7.30 (d, IH), 7.40 (s, IH), 7.42 (d, 2H), 7.68 (s, IH), 7.69 (d, IH).
Beispiel 46
(2-Methyl-4-{[7-[3-methylphenyl]-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000138_0002
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 94.0 mg (0.176 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-(3-methyl)phenyl-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.26 ml (0.26 mmol) 1 M Natronlauge in 3 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 86 mg (97% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen. HPLC (Methode 1): Rt = 5.66 min. MS (ESIpos): 506 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70-1.93 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.08 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.30 (t, IH), 7.38- 7.47 (m, 4H), 7.50 (dd, IH), 7.66 (d, IH), 7.68 (s, IH).
Beispiel 47
(2-Methyl-4- { [4-spirocyclopentyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-3 ,4-dihydro-2( 1 H)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000139_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 94.0 mg
(0.156 mmol) Ethyl-(2-methyl-4- {[4-spirocyclopentyl-7-(4-trifluormethoxy)phenyl- 3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.23 ml (0.23 mmol) 1 M Natronlauge in 3 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 86 mg (96% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): R, = 5.73 min. MS (ESIpos): 576 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.75-2.00 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.81 (d, IH), 7.16 (s, IH), 7.23 (d, 2H), 7.35 (s, IH), 7.38 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.66 (s, IH), 7.68 (d, IH).
Beispiel 48
(2-Methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000140_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 91.0 mg (0.151 mmol) Ethyl-(2-methyl-4- { [4-spirocyclopentyl-7-(3 -trifluormethoxy)phenyl- 3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.23 ml (0.23 mmol) 1 M Natronlauge in 3 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 85 mg (98% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen. HPLC (Methode 1): R, = 5.64 min. MS (ESIpos): 576 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.75-2.00 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.81 (d, IH), 7.19 (m, 2H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.68 (s, IH), 7.69 (d, IH).
Beispiel 49 (4-{[7-Brom-4-spirocyclohexyl]-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}-2- methylphenoxy)essigsäure
Figure imgf000141_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 35.0 mg (0.065 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[7-brom-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro-2(lH)-iso- chinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.13 ml (0.13 mmol) 1 M Natronlauge in 2 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 33 mg (99% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen. LC/MS (Methode 3): R, = 3.05 min. MS (ESIpos): 508 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.45-1.90 (m, 10H), 2.36 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.81 (d, IH), 7.14 (d, IH), 7.25 (s, IH), 7.31 (dd, IH), 7.65 (s, IH), 7.68 (d, IH).
Beispiel 50
(4-{[4-Spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000141_0002
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 68.0 mg (0.116 mmol) Ethyl-(4-{[4-spirocyclohexyl-7-(4-trifluormethyl)phenyl-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.23 ml (0.23 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol nach zusätzlicher Zugabe von 0.10 ml (0.10 mmol) 1 M Natronlauge, Rühren für 2 Tage, Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung über Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol 100:1 → 10:1) 12 mg (15% d. Th.) des gewünschten Produkts gewonnen.
HPLC (Methode 1): R, = 5.57 min. MS (ESIpos): 560 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45-1.85 (m, 10H), 3.22 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.55 (d, IH), 7.58 (s, IH), 7.75-7.90 (m, 7H).
Beispiel 51 (2-Methyl-4-{[7-phenyl-4-spirocyclohexyl]-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]- sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000142_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluθφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 53.4 mg (0.100 mmol) Ethyl-(2-methy 1-4- { [4-spirocyclohexyl-7-ρhenyl-3 ,4-dihydro-2( 1 H)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.20 ml (0.20 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 3:1 → Methylenchlorid/Methanol 10:1) 30 mg
(59% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): R, = 5.53 min.
MS (ESIpos): 506 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.45-1.90 (m, 10H), 2.35 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 4.26
(s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.82 (d, IH), 7.23 (d, 2H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.59
(m, IH), 7.69 (s, IH), 7.70 (d, IH).
Beispiel 52
(2-Methyl-4-{[7-[4-fluoφhenyl]-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000143_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 106.0 mg
(0.192 mmol) Ethyl-(2-methyl-4- {[4-spirocyclohexyl-7-(4-fluor)phenyl-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.40 ml (0.40 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 94 mg (86% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.53 min. MS (ESIpos): 524 (M+H)+
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45-1.80 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.07 (d, IH), 7.15 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.41 (s, IH), 7.49 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.62-7.72 (m, 4H). Beispiel 53
(2-Methyl-4-{[4-spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000144_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 840.0 mg
(1.396 mmol) Ethyl-(2-methyl-4- { [4-spirocyclohexyl-7-(4-trifluormethyl)phenyl-
3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 1.68 ml (1.68 mmol) 1
M Natronlauge in 10 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit
Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigen über HPLC 570 mg (71% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.69 min.
MS (ESIpos): 574 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45-1.83 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 3.21 (s, 2H),
4.20 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.09 (d, IH), 7.55 (s, IH), 7.58 (s, 2H), 7.70 (d, IH), 7.72
(s, IH), 7.79 (d, 2H), 7.88 (d, 2H). Beispiel 54
(3-Methyl-4-{[4-spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000145_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 19.0 mg (0.032 mmol) Ethyl-(3-methyl-4-{[4-spirocyclohexyl-7-(4-trifluormethyl)phenyl- 3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.10 ml (0.10 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol 13 mg (72% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): R, = 5.75 min. MS (ESIpos): 574 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40-1.83 (m, 10H), 2.56 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.98 (d, IH), 7.02 (s, IH), 7.60 (s, 2H), 7.63 (m, IH), 7.75-
7.95 (m, 5H).
Beispiel 55
(2,5-Dimethyl-4-{[4-spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro- 2(1 H)-isochinolinyl] sulfonyl } phenoxy)essigsäure
Figure imgf000146_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 24.0 mg
(0.039 mmol) Ethyl-(2,6-dimethyl-4- {[4-spirocyclohexyl-7-(4-trifluormethyl)phenyl-
3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.12 ml (0.12 mmol) 1
M Natronlauge in 5 ml Ethanol 21 mg (92% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): R, = 5.88 min.
MS (ESIpos): 588 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45-1.80 (m, 10H), 2.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H),
3.30 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.89 (s, IH), 7.59 (s, 2H), 7.70 (s, IH), 7.80
(d, 2H), 7.89 (d, 2H).
Beispiel 56 (2,3-Dimethyl-4-{[4-spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-
2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000146_0002
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden aus 25.0 mg
(0.041 mmol) Ethyl-(2,3-dimethyl-4- {[4-spirocyclohexyl-7-(4-trifluormethyl)phenyl-
3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.12 ml (0.24 mmol) 2
M Natronlauge in 5 ml Ethanol 17 mg (71% d. Th.) des gewünschten Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.90 min.
MS (ESIpos): 588 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40-1.80 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 2.53 (s, 3H),
3.30 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.93 (d, IH), 7.58 (m, 3H), 7.74-7.95 (m,
5H).
Beispiel 57
(2-Methyl-4-{[4-(2-phenylethyl)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000147_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure werden 0.12 g (0.19 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-(2-phenylethyl)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihy- dro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat mit 2 ml 2 N Natronlauge in 5 ml Ethanol 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Diethylether und Wasser aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 1 N Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Die Rohausbeute wird über eine 3 g Kieselgel-Kartusche (Laufmittel: Dichlormethan und Dichlormethan/Ethylacetat 95:5) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 85 mg (73% d. Th.) des gewünschten Produktes. HPLC (Methode 1): Rt = 5.73 min. MS (DCI): 627 (M+NH4)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.87-1.99 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.60-2.84 (m, 2H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.68-3.79 (m, IH), 3.97 (d, IH), 4.54 (d, IH), 4.82 (s, 2H), 7.02-7.09 (m, IH), 7.13-7.36 (m, 6H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 12.98-13.26 (m, IH).
Beispiel 58
Ethyl-(2-methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-[4-(dimethylamino)phenyl]-3,4-dihydro- 2(1 H)-isochinolinyl]sulfonyl} phenoxy)acetat
Figure imgf000148_0001
Analog zur Herstellung von Ethyl-(2-methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)- 3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat (Beispiel 19) werden aus 220 mg (0.380 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[7-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}-l,4,4- trimethyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat, 125.3 mg (0.759 mmol) 4-(Dimethylamino)phenylboronsäure, 590 mg (1.898 mmol) Kaliumphosphat-trihydrat und 35 mg (0.030 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 5 ml Toluol nach Reinigung über HPLC 53 mg (25% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten. HPLC (Methode 1): Rt = 4.66 min. MS (ESIpos): 551 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.17 (s, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.35 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.18 (d, IH), 3.51 (d, IH), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.17 (q, IH), 6.72 (d, IH), 6.79 (d, 2H), 7.17 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.38 (dd, IH), 7.43 (d, 2H), 7.68 (s, IH), 7.69 (d, IH).
Beispiel 59
Ethyl-(2-methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-3,4-dihydro- 2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat
Figure imgf000149_0001
Analog zur Herstellung von Ethyl-(2-methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)- 3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat (Beispiel 19) werden aus 220 mg (0.380 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[7-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}-l,4,4- trimethyl-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat, 195.4 mg (0.948 mmol) 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure, 590 mg (1.898 mmol) Kaliumphosphat-trihydrat und 17.4 mg (0.016 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 5 ml Toluol nach Reinigung über HPLC 147 mg (65% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
HPLC (Methode 1): R, = 5.89 min. MS (ESIpos): 592 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.20 (s, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.18 (d, IH), 3.54 (d, IH), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.17 (q, IH), 6.74 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.26 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.68 (s, IH), 7.69 (d, IH).
Beispiel 60
(2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-[4-(dimethylamino)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000150_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure (Beispiel 34) werden aus
40.0 mg (0.073 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-[4-(dimethylamino)- phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 0.50 ml (1.50 mmol) 2 M Natronlauge in 1 ml Ethanol 31 mg (82% d. Th.) des gewünschten
Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.86 min.
MS (ESIpos): 523 (M+H)+ Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (s, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.29 (s, 3H), 2.26 (s,
3H), 2.99 (s, 6H), 3.11 (d, IH), 3.55 (d, IH), 4.83 (s, 2H), 5.08 (q, IH), 6.99-7.11 (m,
2H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.58 n(d, 2H), 7.61-7.71 (m, 3H). Beispiel 61
(2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)- isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure
Figure imgf000151_0001
Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-(4-fluoφhenyl)-3,4- dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)essigsäure (Beispiel 34) werden aus
130.0 mg (0.219 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[l,4,4-trimethyl-7-[4-(trifluormethoxy)- phenyl]-3,4-dihydro-2(lH)-isochinolinyl]sulfonyl}phenoxy)acetat und 1.0 ml (2.0 mmol) 2 M Natronlauge in 2 ml Ethanol 106 mg (86% d. Th.) des gewünschten
Produktes gewonnen.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.42 min.
MS (ESIpos): 564 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 2.26 (s,
3H), 3.13 (d, IH), 3.58 (d, IH), 4.79 (s, 2H), 5.11 (q, IH), 7.00 (d, IH), 7.39-7.57
(m, 5H), 7.67 (d, IH), 7,69 (s, IH), 7.77 (d, 2H).
Beispiel A
Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
Testprinzip:
Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors delta (PPAR-delta).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Inteφretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes
Chimärensystem eingesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARδ-Rezeptors an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARδ-Chimäre wird in CHO- Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
Klonierung:
Das GAL4-PPARδ-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARδ (Aminosäuren 414-1326), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hineinkloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA- Bindungsdomäne (Aminosäuren 1-147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das
Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinasepromoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARδ.
Transaktivierungs-Assay (Luciferase-Reporter):
CHO (Chinese hamster ovary)-Zellen werden in CHO-A-SFM-Medium (GIBCO), supplementiert mit 2.5% fötalem Kälberserum und 1% Penicillin/Streptomycin (GIBCO), mit einer Zelldichte von 2 x 103 Zellen pro well in einer 384 well-Platte (Greiner) ausgesät. Nach Kultivierung über 48 h bei 37°C werden die Zellen stimuliert. Dazu werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen dazu gegeben. Nach einer Stimulationszeit von 24 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC o-Werte erfolgt mit Hilfe des Computeφrogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 18-22, 28, 30, 32-37, 41, 43, 45, 47, 50-57, 60 und 61 zeigen in diesem Test EC50- Werte von 1 bis 100 nM.
Beispiel B
Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl-Gen (hApoAl) transfϊziert sind, erhöhen bzw. das metabolische Syndrom von adipösen ob,ob-Mäusen beeinflussen und deren Blutglucosekonzentration senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoAl -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den
Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%>) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Köφergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Köφergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl,
Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyceriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, d.h. am 8. Tag nach Behandlungsbeginn, wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert, und nach Gewinnung des Serums werden Cholesterin und TG photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Zur Bestimmung des HDL-C wird die nicht-HDL-C-Fraktion mit 20% PEG 8000 in 0.2 M Glycinpuffer pH 10 gefällt. Aus dem Überstand wird das Cholesterin in einer 96er-Lochplatte mit handelsüblichem Reagenz (Ecoline 25, Merck, Darmstadt) UN- photometrisch bestimmt (BIO-TEK Instruments, USA).
Das humane Maus-ApoAl wird mit einer Sandwich-ELISA-Methode unter Verwendung eines polyklonalen antihuman-ApoAl- und eines monoklonalen antihuman-ApoAl-Antiköφers (Biodesign International, USA) bestimmt. Die Quantifizierung erfolgt UV-photometrisch (BIO-TEK Instruments, USA) mit Peroxidase-gekoppelten anti-Maus-IGG-Antiköφer (KPL, USA) und Peroxidase- substrat (KPL, USA).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C - Konzentration wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller
HDL-C-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Übeφriifung der Varianzen auf Homogenität. Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 15% erhöhen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Um Substanzen auf ihre Beeinflussung eines metabolischen Syndroms prüfen zu können, werden Tiere mit einer Insulinresistenz und erhöhten Blutglucosespiegeln verwendet. Dazu werden C57B1/6J Lep <ob> - Mäuse nach dem gleichen Protokoll behandelt wie die transgenen ApoAl -Mäuse. Die Serumlipide werden wie oben beschrieben bestimmt. Zusätzlich wird bei diesen Tieren Serumglucose als Parameter für die Blutglucose bestimmt. Die Serumglucose wird enzymatisch an einem EPOS
Analyzer 5060 (s. oben) mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer Mannheim) bestimmt.
Eine Blutglucose-senkende Wirkung der Testsubstanzen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme eines Tieres (Vorwert) von dem Messwert der 2.
Blutentnahme des gleichen Tieres (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Serumglucose-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Übeφrüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die die Serumglucosekonzentration der behandelten Tiere, verglichen mit der der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 10% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000156_0001
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 für Halogen, (Ct-C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C3-C7)-
Cycloalkoxy, gegebenenfalls durch Halogen, (Cι-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiertes Benzyloxy
oder
für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)- alkylamino substituiert sein können,
9 7
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl stehen,
R6 für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl steht,
R8 für Wasserstoff, (G-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy oder Halogen steht,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder (G-C )-Alkyl stehen,
und
R1 1 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in welcher
X für O oder S steht,
R1 für (C2-C )-Alkenyloxy, (C5-C6)-Cycloalkoxy oder für Halogen oder
(CrC4)-Alkoxy,
oder
für 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Stickstoffatomen steht, oder für Phenyl oder Benzyloxy steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (Cι-C )-Alkyl, (G-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C4)-alkylamino substituiert sein können,
9 7 •
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder für Methyl oder Ethyl, die durch Phenyl substituiert sein können, stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 und R5 jeweils für Wasserstoff stehen,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff, (Q-C4)-Alkyl, (G-C4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor steht,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
R1 ' für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in welcher
X für O steht,
R1 für Pyridyl oder für Phenyl steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino und Dimethylamino substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Methyl oder Phenethyl steht,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopentan- oder Cyclohexan-Ring bilden,
R4 und R5 jeweils für Wasserstoff stehen,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Methyl steht,
R9 und R10 jeweils für Wasserstoff stehen,
und
R: ' für Ethoxy oder für Wasserstoff steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Anspruch 1 bis
3,
in welcher
R4, R5, R9, R10 für Wasserstoff stehen,
X für Sauerstoff steht,
R8 für 2-Methyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl oder Phenethyl steht,
oder
9 7
R und R beide für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopentan- oder Cyclohexan-Ring bilden,
und
R1, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 4,
in welcher
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl oder Phenethyl steht,
oder
9 7
R und R beide für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlen- Stoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften
Cyclopentan- oder Cyclohexan-Ring bilden,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000161_0001
in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000162_0001
in welcher X, R7, R8, R9 und R10 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
für Benzyl oder (G-C6)-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (I-B)
Figure imgf000162_0002
in welcher T, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, diese dann mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I-C)
Figure imgf000163_0001
in welcher X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, RJ und R10 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls diese Carbonsäuren (I-C) nach bekannten Methoden zur Veresterung weiter zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) modifiziert,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000163_0002
in welcher R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
PG für eine geeignete Hydroxy-Schutzgruppe, wie Methyl oder Benzyl, steht, zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000164_0001
in welcher PG, T, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, im nächsten Reaktionsschritt die Schutzgruppe PG nach geeigneten Methoden, wie beispielsweise durch Behandlung mit Bortribromid (PG = Methyl) oder hydrogenolytisch (PG = Benzyl), zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000164_0002
in welcher T, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
entfernt, und die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) dann entweder [B-l] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
R , 12 -Z (VII),
in welcher
R12 für (Cι-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, (G-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiertes Benzyl steht, und
Z eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen,
Mesylat oder Tosylat, bedeutet,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zu Ver- bindungen der allgemeinen Formel (I-D)
Figure imgf000165_0001
in welcher T, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R12 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I-E)
Figure imgf000166_0001
in welcher X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R12 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, überführt,
oder
[B-2] zunächst mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000166_0002
in welcher T, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese in einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000166_0003
in welcher R1 für (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C\- C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können, und
R13 für Wasserstoff oder Methyl steht oder beide Reste zusammen eine CH2CH2- oder C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators und einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I-B) umsetzt.
7. Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 bzw. 6 definiert, und inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Hilfsmittel, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und Arzneimittel, die in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, zur Vorbeugung vor und Behandlung von
Krankheiten.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von koronaren Herzkrankheiten, Dyslipidämie und Arterio- sklerose, zur Myokardinfarkt-Prophylaxe sowie zur Behandlung von Restenose nach Koronarangioplastie oder Stenting .
12. Verfahren zu Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 und 6 definiert, auf Lebewesen einwirken lässt.
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