WO2004060871A1 - Indol-phenylsulfonamid-derivate als ppar-delta aktivierende verbindungen - Google Patents

Indol-phenylsulfonamid-derivate als ppar-delta aktivierende verbindungen Download PDF

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WO2004060871A1
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alkyl
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substituted
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Michael Woltering
Hilmar Bischoff
Elke Dittrich-Wengenroth
Heike Heckroth
Michael Otteneder
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present application relates to new substituted indole-phenylsulfonamide derivatives, processes for their preparation and their use in medicaments, in particular as potent PPAR-delta activating compounds for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases, in particular dyslipidemias and coronary heart diseases.
  • CAD coronary artery disease
  • fibrates are the only form of therapy for patients in these risk groups. They act as weak agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) -alpha (Nature 1990, 347, 645-50). A disadvantage of previously approved fibrates is their poor interaction with the receptor, which leads to high daily doses and significant side effects.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • WO 00/23407 discloses PPAR modulators for the treatment of obesity, atherosclerosis and / or diabetes.
  • WO 93/15051 and EP 636 608-A1 describe l-benzenesulfonyl-l, 3-dihydroindol-2-one derivatives as vasopressin and / or oxytocin antagonists for the treatment of various diseases.
  • Substituted indole-phenylsulfonamide derivatives with antiviral activity are described in WO 01/34146.
  • the object of the present invention was to provide new compounds which can be used as PPAR delta modulators.
  • X represents O, S or CH 2 ,
  • R 1 stands for (C 6 -C 1 o) aryl or for 5- to 10-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, which are in each case one to three times, identical or different, by substituents selected from the group halogen, cyano, nitro, (-CC 6 ) -alkyl, which in turn can be substituted by hydroxy or amino, (-CC 6 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 2 - C 6 ) -alkenyl, (-C-C 6 ) -alkylthio, (-C-C 6 ) -alkylsulfonyl, (Ci--C 6 ) -alkanoyl, (dC ⁇ -alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, amino, (-C ⁇ -C 6 ) Acylamino, mono- and di- (-C 6 ) alky
  • R 2 for phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, each one to three times, identical or different different, can be substituted by substituents selected from the group halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, (C 1-4 alkyl, hydroxy, trifluoromethoxy and (C 1 -C 4 ) alkoxy,
  • R 3 represents hydrogen or (-CC 4 ) alkyl
  • R 4 represents hydrogen or (dC ⁇ alkyl
  • R 5 represents hydrogen, (-CC 6 ) alkyl, (-CC 6 ) alkoxy or halogen,
  • R 6 and R 7 are identical or different and independently of one another represent hydrogen or (dC 4 ) -alkyl
  • R 8 represents hydrogen or a hydrolyzable group which can be broken down into the corresponding carboxylic acid
  • Such groups are exemplary and preferably: benzyl, (QC ⁇ alkyl or (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, each optionally one or more times, identically or differently, by halogen, hydroxy, amino, (C 1 -C 6 ) -Alkoxy, carboxyl, (-C-C 6 ) - alkoxycarbonyl, (CrC 6 ) -alkoxycarbonylamino or (QC ⁇ -alkanoyloxy) are substituted, or in particular (-CC) -alkyl, which may be one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (-C-C 4 ) alkoxycarbonylamino or (Q-C4) - alkanoyloxy is substituted.
  • (CrCCl-alkyl and (CrC 4 -alkyl) stand for a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably are mentioned : Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and t-butyl.
  • Cz-CfiVAlkenyl stands for a straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and, preferably, are: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but- 2-en-l-yl.
  • (C 3 -Cg) cycloalkyl stands for a monocyclic cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (C 6 -C_ ⁇ n) aryl in the context of the invention represents an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C 1 -C 6 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 -alkoxy) stand for a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms is preferred .
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and t-butoxy.
  • (C ⁇ -C 6 -alkoxycarbonyl and (CrC -alkoxycarbonyl in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which is linked via a carbonyl group.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 up to 4 carbon atoms, and examples which may be mentioned are: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
  • (-C-C 6 -alkoxycarbonylamino and (-CC> alkoxycarbonylamino are within the scope of the invention for an amino group with a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and is linked via the carbonyl group
  • An alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred, and examples which may be mentioned are: methoxycarbonylamino, emoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino and t-butoxycarbonylamino.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which carries a double bonded oxygen atom in the 1 position and is linked via the 1 position.
  • a straight-chain or branched alkanoyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned as examples and preferably: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl, pivaloyl and n-hexanoyl.
  • (C ⁇ -Cfi -alkanoyloxy and (-CC 4 -alkanoyloxy are within the scope of the invention for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon- atoms which carry a double bonded oxygen atom in the 1 position and which is linked via a further oxygen atom in the 1 position.
  • An alkanoyloxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples that may be mentioned are: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy, n-hexanoyloxy.
  • Mono-fC C ⁇ VAlkylamino and mono-fC VAll- lamino stand in the context of the invention for an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: methylamino, emylamino, n-propylamino, isopropylamino and t-butylamino.
  • di- (CrC 6 ) -all-yl-u-ino and di- (Cj-C 4 VA-k ⁇ lamino) represent an amino group with two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each of which has 1 up to 6 or 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms.
  • NN-dimethylamino NN-diethylamino, N-emyl-N-memylamino, N-methyl -Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-memylamino.
  • an amino group with a straight-chain or branched alkanoyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is linked via the carbonyl group.
  • An acylamino radical having 1 to 2 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned by way of example and preferably: foramido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.
  • (CrC ⁇ VAlkylthio stands in the context of the invention for a straight-chain or branched alkylthio radical with 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical with 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and Mention should preferably be made of: methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, t-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • C ⁇ _-Cfi) -Alkylsulfonyl stands in the context of the invention for a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, t-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
  • 5- to 10-membered or 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 or up to 2 identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S in the context of the invention is a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic), which is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic.
  • heteroaromatic aromatic heterocycle
  • Examples include: furanyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, indolylinyl, indolylinyl, indolylinyl, indolylinyl Quinazolinyl, quinoxalinyl.
  • 5- to 6-membered heteroaryl radicals having up to two heteroatoms from the series N, O and / or S such as, for example, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, are preferred.
  • 5- to 6-membered heterocyclyl having up to 2 heteroatoms from the series N, O and / or S represents a saturated heterocycle which is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom of the heterocycle.
  • the following are mentioned by way of example and preferably: tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • the Neritatien according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or which do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the compounds according to the invention can also be present as salts, physiologically acceptable salts are preferred within the scope of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid are preferred, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid , Benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or ⁇ aphthalenedisulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid are preferred, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methane
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the compounds according to the invention with bases, such as metal or ammonium salts.
  • bases such as metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, for example ethylamine, di- or triemylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methyl morpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, N-methylpiperidine, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention and their salts can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • X represents O or S
  • R 1 represents phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl with up to two heteroatoms from the series N, O and / or S, each of which is one to two times, identical or different, by substituents selected from the group fluorine, chlorine, Bromine, cyano, (C] . -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylthio, acetyl, (C ⁇ -C) alkoxycarbonyl, amino, mono- and di- (-C-C 4 ) alkylamino can be substituted,
  • R> 3 represents hydrogen or methyl
  • R 4 represents hydrogen or methyl
  • R 5 represents hydrogen, (-CC 4 ) -alkyl, (-CC 4 ) -alkoxy, fluorine or chlorine,
  • R 6 and R 7 are identical or different and independently of one another represent hydrogen or methyl
  • R 8 represents hydrogen
  • R 1 represents phenyl, which can be substituted once or twice, identically or differently, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, tert-butyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylthio and dimethylamino,
  • R 2 represents thiazolyl, (CrC - ⁇ - alkyl, acetyl or a group of the formula -CH 2 NR 9 R 10 , in which
  • R 9 and R 10 are the same or different and represent (Ci-C- alkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, a pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine or N ' -Methylpiperazin ring form,
  • R 3 represents hydrogen, R represents hydrogen or methyl
  • R 5 represents methyl
  • R ⁇ represents hydrogen
  • R 9 and R 10 are the same or different and represent (-CC 4 ) alkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, a pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine or N Form a methylpiperazine ring,
  • R 11 represents fluorine, chlorine, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy.
  • Y represents chlorine or bromine
  • T represents benzyl or (-C f -alkyl
  • R 12 represents hydrogen or methyl or both radicals together form a -CH 2 CH 2 - or -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 bridge, in an inert solvent in the presence of a suitable palladium catalyst and a base to give compounds of the general formula (IB)
  • the coupling reaction step [cf. (IV) + (V) - »(I-B)] and the ester cleavage [cf. (I-B) - »(I-C)] can optionally also take place in reverse order in the reaction sequence described above; it is also possible to carry out a basic ester cleavage in situ in the coupling reaction.
  • Inert solvents for process step (II) + (IH) - »(IV) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or diethylene dimethyl ether - Dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, 2-butanone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, N-methylpyrrolidinone or pyridine. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for process step (II) + (III) -> (IN).
  • These preferably include alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmo-holin or N- methylpiperidine.
  • Potassium carbonate or amine bases such as triethylamine, pyridine or ethyldiisopropylamine are particularly preferred, optionally in the presence of catalytic amounts (approx. 10 mol%) of 4-N, N-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine.
  • the base is used here in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2.5, mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (IH).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably from + 25 ° C. to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IN) + (N) - »(IB) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert Butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or water. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Toluene, dimethylformamide or acetonitrile are preferred.
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for the process step (IV) + (V) -> • (I-B).
  • bases preferably include alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali metal phosphates such as sodium or potassium phosphate, or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate
  • alkali metal phosphates such as sodium or potassium phosphate
  • organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine.
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 2 to 3, moles, based on 1 mole of the compound of the general formula (IV).
  • Suitable palladium catalysts for process step (IV) + (V) - »(IB) are preferably palladium (O) - or palladium (II) compounds which are used preformed, such as, for example, [l, -bis (diphenylphosphino) ferrocenyl ] palladium (II) chloride or bis (ttiphenylphosphine) palladium (II) chloride, or those obtained in situ from a suitable palladium source such as, for example, bis (dibenzylidene acetone) palladium (0) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and a suitable phosphine ligand.
  • a suitable palladium source such as, for example, bis (dibenzylidene acetone) palladium (0) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and a suitable phosphine ligand.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IB) -_> are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n- Propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or N-methylpyrrolidinone. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Alcohols such as methanol or ethanol are preferred.
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for process step (I-B) - »(I-C). These preferably include alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, or alkali or alkaline earth carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Lithium or sodium hydroxide are particularly preferred.
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 3, mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (I-B).
  • Suitable acids for process step (IB) - »(IC) are the customary inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid or sulfuric acid, or sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, or carboxylic acids such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 30 ° C.
  • the reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VI) - (VII) are, for example, ethers such as dioxane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidinone or water. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the preferred solvent is water.
  • the usual inorganic or organic acids are suitable as acids for process step (VI) - (VII). These preferably include hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or carboxylic acids such as formic acid, acetic acid or trifluoroacetic acid, or sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid. Semi-concentrated to concentrated aqueous hydrochloric acid, which also serves as a solvent, is particularly preferred.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -30 ° C. to + 80 ° C., preferably from -10 ° C. to + 25 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VII) + (VHI) - »(II) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene dimethyl ether ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetonitrile or water. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. It is also possible to carry out the reaction
  • the usual inorganic or organic acids are suitable as acids for process step (VII) + (VIII) - (II). These preferably include hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or carboxylic acids such as formic acid, acetic acid or trifluoroacetic acid, or sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
  • the usual Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum trichloride or zinc chloride are also suitable.
  • the acid is used in an amount of 1 to 10 mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (VII).
  • the use of zinc chloride preferably in an amount of 1 to 2 moles based on 1 mole of the compound (VII), is preferred.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from + 20 ° C to + 250 ° C, preferably in a temperature range from + 130 ° C to + 200 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • chlorosulfonic acid cf. e.g. P. D. Edwards, R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Sylvester, C.W. Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2291-2294].
  • Inert solvents for process step (IX) + (X) -> (XI) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tefrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone , Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or N-methylpyrrolidinone. Just- it is possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dimethylformamide or acetone is preferred.
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for process step (IX) + (X) - »(XI).
  • bases preferably include alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali or alkaline earth carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali hydrides such as sodium hydride, or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine , Potassium carbonate is particularly preferred.
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2, mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (IX).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C. to + 150 ° C., preferably from 0 ° C. to + 80 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • R 2 represents a group of the formula -CH 2 ⁇ R 9 R 10 , wherein
  • R 9 and R 10 are the same or different and stand for (-CC 4 ) -alkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached Form a pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine or N'-methylpiperazine ring,
  • R 3 represents hydrogen
  • Inert solvents for process step (XIII) + (V) - »(XTV) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert .
  • Butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or water. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Toluene, dimethylformamide or acetonitrile are preferred.
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for process step (XIII) + (V) - »(XIV).
  • bases preferably include alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali metal phosphates such as sodium or potassium phosphate, or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate
  • alkali metal phosphates such as sodium or potassium phosphate
  • organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine.
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 2 to 3, moles, based on 1 mole of the compound of the general formula (XIII).
  • Suitable palladium catalysts for process step (XHI) + (V) - »(XTV) are preferably palladium (O) - or palladium (II) compounds which are used preformed, such as, for example, [l, l'-bis (diphenylphosphino ) ferrocenyl] palladium (II) chloride or bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, or those obtained in situ from a suitable palladium source, such as, for example, bis (dibenzylidene acetone) palla- dium (0) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and a suitable phosphine ligand can be generated.
  • a suitable palladium source such as, for example, bis (dibenzylidene acetone) palla- dium (0) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and a
  • the reaction generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for the process step (XTV) + (III) - »(XN) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydethyl ether or diethylene glycol - Glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as omitromethane, ethyl acetate, acetone, 2-butanone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, ⁇ -methylpyrrolidinone or pyridine. It is also possible to use mixture
  • Suitable bases for process step (XIV) + (III) -> (XV) are the customary inorganic or organic bases. These preferably include alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine , Potassium carbonate or amine bases such as triethylamine, pyridine or ethyldiisopropylamine are particularly preferred, optionally in the presence of catalytic amounts (approx. 10 mol%) of 4-N, N-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium,
  • the base is used here in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2.5, mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (HI).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably from + 25 ° C. to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • reaction (XV) + (XVI) - »(XVII) takes place in the solvents customary for reductive amination, which are inert under the reaction conditions, optionally in the presence of an acid, such as acetic acid, and / or a dehydrating agent, such as sodium sulfate, Magnesium sulfate or molecular sieve.
  • an acid such as acetic acid
  • a dehydrating agent such as sodium sulfate, Magnesium sulfate or molecular sieve.
  • the usual solvents include, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, trichloromethane or carbon tetrachloride, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Methanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane or trichloromethane are preferred, optionally with the addition of acetic acid.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or glycol di
  • the reducing agent is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2, mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (XV).
  • the amine of the general formula (XVI) is preferably used in an amount of 1 to 2 moles based on 1 mole of the compound (XV).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 80 ° C. With normal, be carried out at elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Solvents and bases or acids suitable for process step (XVII) - (I-D) correspond to those previously mentioned in process step (I-B) - »(I-C).
  • the compounds according to the invention are preferably suitable for the treatment of arteriosclerosis and hypercholesterolemia, for increasing morbidly low HDL levels and for lowering increased triglyceride and LDL levels. They can also be used to treat obesity, diabetes, metabolic syndrome (glucose intolerance, hyperinsulinemia, dyslipidemia and high blood pressure due to insulin resistance), liver fibrosis and cancer.
  • the new active substances can be used alone or, if necessary, in combination with other active substances, preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetics, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, inhibitors of HMG-CoA reductase, Inhibitors of HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, blood circulation-promoting agents, platelet aggregation inhibitors, anticoagulants, angiotensin II receptor antagonists, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, aldolase redulants , Niacin, anoretics, lipase inhibitors and PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists can be administered.
  • active substances preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetics, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, inhibitors
  • the activity of the compounds according to the invention can e.g. Check in vitro using the transactivation assay described in the example section.
  • the activity of the compounds according to the invention in vivo can be e.g. check by the examinations described in the example section.
  • all customary forms of application come into consideration, that is to say orally, parenterally, by inhalation, nasally, sub- lingually, rectally, externally such as transdermally, or locally such as in the case of implants or stents.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular or subcutaneous administration, for example as a subcutaneous depot, should be mentioned in particular.
  • Oral or parenteral administration is preferred.
  • Oral application is very particularly preferred.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations.
  • suitable preparations include Tablets, capsules, pellets, coated tablets, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5 to 90% by weight, i.e. the active substance should be present in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliaries include: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock flour (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium sulfate).
  • non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock flour (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone)
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like. Chen included.
  • Aqueous preparations for oral application can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • doses of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.005 to 3 mg / kg of body weight are preferably administered per 24 hours.
  • the product (purified by preparative HPLC YMC gel ODS-AQ S 5/15 micron; mobile phase A: water, mobile phase B: acetonitrile; gradient:. 0 min 30% B, 5 min 3 0% B, 50 min 95% B ). 44 mg (83% of theory) of the desired product are obtained.
  • a cellular assay is used to identify activators of the
  • PAR-delta Peroxisome proliferator-activated receptor delta
  • the GAL4-PPAR ⁇ expression construct contains the ligand binding domain of PPAR ⁇ (amino acids 414-1326), which is PCR-amplified and cloned into the vector pcDNA3.1. This vector already contains the GAL4-DNA binding domain (amino acids 1-147) of the vector pFC2-dbd (Stratagene).
  • the reporter construct which contains five copies of the GAL4 binding site upstream of a thymidine kinase promoter, leads to the expression of Firefly luciferase (Photinus pyralis) after activation and binding of GAL4-PPAR ⁇ .
  • CHO (Chinese hamster ovary) cells are in CHO-A-SFM medium (GIBCO), supplemented with 2.5% fetal calf serum and 1% penicillin / streptomycin (GIBCO), with a cell density of 2 x 10 3 cells per well in one 384 well plate (Greiner) sown. After culturing at 37 ° C. for 48 h, the cells are stimulated. For this purpose, the substances to be tested are taken up in the medium mentioned above and added to the cells. After a stimulation time of 24 hours, the luciferase activity is measured using a video camera. The measured relative light units result in a sigmoid stimulation curve depending on the substance concentration. The EC 50 values are calculated using the GraphPad PRISM computer program (version 3.02).
  • the embodiments 1-22 show in this test EC 5 o values in the range of 5 nM to 5 uM.
  • the substances which are to be investigated for their HDL-C-increasing effect in vivo are administered orally to male transgenic hApo AI mice.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are dissolved in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline (0.9%) in a ratio of 1 + 1 + 8 or in a solution of Solutol HS 15 + saline (0.9%) in a ratio of 2 + 8.
  • the dissolved substances are applied in a volume of 10 ml / kg body weight with a gavage. Animals that are treated in the same way but only receive the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance serve as a control group.
  • each mouse is used to determine ApoAl
  • the non-HDL-C fraction is precipitated with 20% PEG 8000 in 0.2 M glycine buffer pH 10.
  • the cholesterol is determined from the supernatant in a 96-well perforated plate using commercially available reagent (Ecoline 25, Merck, Darmstadt) using UN photometry (BIO-TEK Instruments, USA).
  • Human mouse ApoAl is determined using a sandwich ELISA method using a polyclonal anti-human ApoAl and a monoclonal anti-human Apo AI antibody (Biodesign International, USA). The quantification is carried out using UV photometry (BIO-TEK Instruments, USA) with peroxidase-coupled anti-mouse IGG antibodies (KPL, USA) and peroxidase substrate (KPL, USA).
  • the effect of the test substances on the HDL-C concentration is determined by subtracting the measured value of the first blood sample (previous value) from the measured value of the second blood sample (after treatment).
  • the differences of all HDL-C values in a group are averaged and compared with the mean value of the differences in the control group.
  • mice with insulin resistance and increased blood glucose levels are used.
  • C57B1 / 6J Lep ⁇ ob> mice are treated according to the same protocol as the transgenic ApoAl mice.
  • Serum lipids are determined as described above.
  • serum glucose is determined as a parameter for blood glucose in these animals. The serum glucose is determined enzymatically on an EPOS Analyzer 5060 (see above) using commercially available enzyme tests (Boehringer Mannheim).
  • a blood glucose-lowering effect of the test substances is determined by subtracting the measured value of the 1st blood withdrawal from an animal (norwert) from the measurement value of the 2nd blood withdrawal from the same animal (after treatment). The differences of all serum glucose values in a group are averaged and compared with the mean value of the differences in the control group.
  • Substances that reduce the serum glucose concentration of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 10% compared to that of the control group are considered to be pharmacologically active.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Indol-Phenylsulfonamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien und koronaren Herzkrankheiten.

Description

INDOL-PHENYLSULFONAMID-DERIVATE ALS PPAR-DELTA AKTIVIERENDE VERBINDUNGEN
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Indol-Phenylsulfonamid- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dys- lipidämien und koronaren Herzl ankheiten.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben koronare Herzkrankheiten (KHK) ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Staunen durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase sehr erfolgreich die Plasmakonzentration von LDL-Cholesterin senkt und dieses zu einer signifikanten Senkung der Mortalität von Risikopatienten führt, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL/LDL-Cholesterin- Verhältnis und/oder einer Hypertriglyceridämie.
Fibrate stellen heute die einzige Therapieform für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)-alpha (Nature 1990, 347, 645-50). Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor, die zu hohen Tagesdosen und deutlichen Nebenwirkungen fuhrt.
Für den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)-delta (Mol. Endocrinöl. 1992, 6, 1634-41) weisen erste pharmakologische Befunde in Tiermodellen darauf hin, dass potente PPAR-delta-Agonisten ebenfalls zu einer Verbesserung des HDL/LDL-Cholesterin- Verhältnisses und der Hypertriglyceridämie führen können.
In der WO 00/23407 werden PPAR-Modulatoren zur Behandlung von Obesitas, Atherosklerose und/oder Diabetes offenbart. In der WO 93/15051 und EP 636 608- Al werden l-Benzolsulfonyl-l,3-dihydroindol-2-on-Derivate als Vasopressin- und/ oder Oxytocin-Antagonisten zur Behandlung verschiedener Erkrankungen beschrieben. Substituierte Indol-Phenylsulfonamid-Derivate mit antiviraler Aktivität sind in WO 01/34146 beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR-delta-Modulatoren eingesetzt werden können.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 für (C6-C1o)-Aryl oder für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Cι-C6)-Alkyl, welches seinerseits durch Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (Cι-C6)-Alkylthio, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, (Ci- C6)-Alkanoyl, (d-C^-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Amino, (Cι-C6)-Acylamino, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino und 5- bis 6- gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,
R2 für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, die jeweils ein- bis dreifach, gleich oder ver- schieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C C- -Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
oder
für (Cι-Cδ)-Alkyl oder (Cι-C6)-Alkanoyl steht, die jeweils durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino, welche ihrerseits durch Hydroxy, Amino oder Cyano substituiert sein können, und 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, welches seinerseits durch (Cι-C )-Alkyl substituiert sein kann, substituiert sein können,
R3 für Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff oder (d-C^-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy oder Halogen steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl stehen,
und
R8 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze,
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können. Im Rahmen der Erfindung bedeutet in der Definition von R8 eine hydrolysierbare Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu einer Umwandlung der -C(O)OR8-Gruppierung in die entsprechende Carbonsäure (R8 = Wasserstoff) führt. Solche Gruppen sind beispielhaft und vorzugsweise: Benzyl, (Q-C^-Alkyl oder (C3- C8)-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (Cι-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (CrC6)-Alkoxycarbonylamino oder (Q-C^-Alkanoyloxy substituiert sind, oder insbesondere (Cι-C )-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino,
Figure imgf000005_0001
Carboxyl,
Figure imgf000005_0002
(Cι-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (Q-C4)- Alkanoyloxy substituiert ist.
(CrCήl-Alkyl und (CrC4 -Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
(Cz-CfiVAlkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
(C3-Cg)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkyl- gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C6-C_ιn)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl. (Cι-C6)-Alkoxy und (CjrC4.-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- . atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.
(Cχ-C6 -Alkoxycarbonyl und (CrC -Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
(Cι-C6 -Alkoxycarbonylamino und (Cι-C >Alkoxycarbonylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Emoxycarbonylamino, n-Propoxy- carbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
Figure imgf000006_0001
stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyl- Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
(Cι_-Cfi -Alkanoyloxy und (Cι-C4 -Alkanoyloxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy, n- Hexanoyloxy.
Mono-fC CήVAlkylamino und Mono-fC VAll- lamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Emylamino, n- Propylamino, Isopropylamino und t-Butylamino.
Di-(CrC6)-All--yl-u- ino und Di-(Cj-C4VA--kγlamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Emyl-N-memylamino, N-Methyl-N-n- propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n- pentylamino und N-n-Hexyl-N-memylamino.
Figure imgf000007_0001
im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: For - amido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
(CrCήVAlkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, t- Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Cι_-Cfi)-Alkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl, t-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
5- bis 10-gliedriges bzw. 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 bzw. bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten), der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Iso- chinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl. Bevorzugt sind 5- bis 6- gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heterocyclus verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Tetra- hydrofuryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. Die erfindungsgemäßen Nerbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Nerbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen, hu Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbonoder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Νaphtha- lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triemylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, N-Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
X für O oder S steht,
R1 für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C].-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Methylthio, Acetyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- und Di-(Cι-C4)-alkylamino substituiert sein können,
R2 für Phenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Furyl oder Thienyl, die jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Methoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
für (Cι-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl steht, die jeweils durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Di-^ C^-alkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino und Piperazino substituiert sein können, wobei die genannten Heterocyclen ihrerseits durch
Figure imgf000010_0001
substituiert sein können,
R >3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
R8 für Wasserstoff steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
X für O steht,
R1 für Phenyl steht, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, ter -Butyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methylthio und Dimethylamino substituiert sein kann,
R2 für Thiazolyl, (CrC-^-Alkyl, Acetyl oder eine Gruppe der Formel -CH2NR9R10 steht, worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für (Ci-C- -Alkyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin- oder N'-Methylpiperazin-Ring bilden,
R3 für Wasserstoff steht, R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R >6 . und R jeweils für Wasserstoff stehen,
und
Rβ für Wasserstoff steht.
Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000012_0001
R >2 für Thiazolyl, (Cι-C )-Alkyl, Acetyl oder eine Gruppe der Formel
CH2NR _ 9yrR_ 1ι0υ steht, worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für (Cι-C4)-Alkyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin- oder N'-Methylpiperazin-Ring bilden,
und R11 für Fluor, Chlor, Methyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Trifluor- methoxy steht.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) bzw. (I-A) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000013_0001
in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Y für Chlor oder Brom steht,
zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000013_0002
in welcher X, R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T für Benzyl oder ( -Cf -Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000014_0001
in welcher T, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, diese dann in einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000014_0002
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht oder beide Reste zusammen eine -CH2CH2- oder -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators und einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I-B)
Figure imgf000015_0001
in welcher T, X, R , R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt [vgl. z.B. W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64],
die Verbindungen (I-B) dann mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I-C)
Figure imgf000015_0002
in welcher X, R , R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls die Carbonsäuren (I-C) nach bekannten Methoden zur Veresterung weiter zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) modifiziert.
Der Kupplungsreaktionsschritt [vgl. (IV) + (V) -» (I-B)] und die Esterspaltung [vgl. (I-B) -» (I-C)] können bei der zuvor beschriebenen Reaktionssequenz optional auch in umgedrehter Reihenfolge erfolgen; ebenso ist es möglich, bei der Kupplungsreaktion eine basische Esterspaltung in situ durchzuführen.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (IH) -» (IV) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, 2-Butanon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, N-Methyl- pyrrolidinon oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder 2-Butanon.
Als Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III) -> (IN) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N- Methylmo holin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Kalium- carbonat oder Aminbasen wie Triethylamin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen (ca. 10 mol-%) von 4-N,N- Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (IH) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +25°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IN) + (N) -» (I-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Toluol, Dimethylformamid oder Acetonitril.
Als Basen für den Nerfahrensschritt (IV) + (V) — >• (I-B) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkaliphosphate wie Natrium- oder Kaliumphosphat, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Kaliumphosphat.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt.
Geeignete Palladium-Katalysatoren für den Verfahrensschritt (IV) + (V) -» (I-B) sind bevorzugt Palladium(O)- oder Palladium(II)-Verbindungen, die präformiert eingesetzt werden, wie beispielsweise [l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocenyl]palladium(II)- chlorid oder Bis(ttiphenylphosphin)palladium(II)chlorid, oder die in situ aus einer geeigneten Palladiumquelle, wie beispielsweise Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und einem geeigneten Phosphinligand erzeugt werden können.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (I-B) -_> (I-C) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N- Methylpyrrolidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol oder Ethanol.
Als Basen für den Verfahrensschritt (I-B) -» (I-C) eignen sich die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Lithium- oder Natriumhydroxid.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (I-B) eingesetzt.
Als Säuren für den Verfahrensschritt (I-B) -» (I-C) eignen sich die üblichen anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder Carbonsäuren wie Trifluoressigsäure. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000019_0001
in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst mit Natriumnitrit und Zinn(II)chlorid in Gegenwart einer Säure in Hydrazin-Derivate der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000019_0002
in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt und diese anschließend in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000020_0001
in welcher R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) - (VII) sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methyl- pyrrolidinon oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Wasser.
Als Säuren für den Verfahrensschritt (VI) - (VII) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Besonders bevorzugt ist halbkonzentrierte bis konzentrierte wässrige Salzsäure, die gleichzeitig als Lösungsmittel dient.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +80°C, bevorzugt von -10°C bis +25°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VII) + (VHI) -» (II) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl- ether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Es ist auch möglich, die Reaktion ohne Lösungsmittel durchzuführen. Eine Durchführung der Reaktion ohne Lösungsmittel ist bevorzugt.
Als Säuren für den Verfahrensschritt (VII) + (VIII) - (II) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Methan- sulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Alternativ eignen sich auch die üblichen Lewissäuren wie beispielsweise Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid oder Zinkchlorid. Die Säure wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VII), eingesetzt. Die Verwendung von Zinkchlorid, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung (VII), ist bevorzugt.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +250°C, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von +130°C bis +200°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck diirchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (HI) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000021_0001
in welcher R4, R5 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000022_0001
in welcher R6, R7 und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000022_0002
in welcher R4, R5, R6, R7, X und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese anschließend mit Chlorsulfonsäure umsetzt [vgl. z.B. P.D. Edwards, R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Sylvester, C.W. Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2291-2294].
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IX) + (X) -> (XI) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tefrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N-Methylpyrrolidinon. Eben- so ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid oder Aceton.
Als Basen für den Verfahrensschritt (IX) + (X) -» (XI) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erd- alkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +80°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VI), (NIH), (LX) und (X) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (I-A), in denen
R2 für eine Gruppe der Formel -CH2ΝR9R10 steht, worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für (Cι-C4)-Alkyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin- oder N'-Methylpiperazin-Ring bilden,
und
R3 für Wasserstoff steht,
können auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
Figure imgf000024_0001
in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst in Analogie zu literaturbekannten Verfahren [z.B. W. Zhang, M. LoCurcio, C.-C. Lin, L.S. Jimenez, J Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1647-1652] durch Umsetzung mit Dichlormethyl-methylether in Gegenwart von Zinntetrachlorid in Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
Figure imgf000024_0002
in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat, überführt, diese dann mit einer Verbindung der Formel (V) analog der zuvor beschriebenen Kupplungsreaktion (IN) + (V) -» (I-B) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)
Figure imgf000025_0001
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, anschließend mit einer Verbindung der Formel (III) analog der zuvor beschriebenen Reaktion (II) + (III) -> (IV) in Verbindungen der allgemeinen Formel
(XV)
Figure imgf000025_0002
in welcher T, X, R1, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, sodann in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie beispielsweise Νatriumcyanoborhydrid oder Νatriumtriacetoxyborhydrid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)
Figure imgf000026_0001
in welcher R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII)
Figure imgf000026_0002
in welcher T, X, R1, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und abschließend mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I-D)
Figure imgf000026_0003
in welcher X, R1, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XIII) + (V) -» (XTV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Toluol, Dimethylformamid oder Acetonitril.
Als Basen für den Verfahrensschritt (XIII) + (V) -» (XIV) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkaliphosphate wie Natrium- oder Kaliumphosphat, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Kaliumphosphat,
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) eingesetzt.
Geeignete Palladium-Katalysatoren für den Verfahrensschritt (XHI) + (V) -» (XTV) sind bevorzugt Palladium(O)- oder Palladium(II)-Nerbindungen, die präformiert eingesetzt werden, wie beispielsweise [l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenyl]palla- dium(II)chlorid oder Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, oder die in situ aus einer geeigneten Palladiumquelle, wie beispielsweise Bis(dibenzylidenaceton)palla- dium(0) oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und einem geeigneten Phosphinligand erzeugt werden können.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Nerfahrensschritt (XTV) + (III) -» (XN) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Νitromethan, Ethyl- acetat, Aceton, 2-Butanon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Ν- Methylpyrrolidinon oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder 2- Butanon.
Als Basen für den Verfahrensschritt (XIV) + (III) -> (XV) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N- Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Kalium- carbonat oder Aminbasen wie Triethylamin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen (ca. 10 mol-%) von 4-N,N- Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (HI) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +25°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Umsetzung (XV) + (XVI) -» (XVII) erfolgt in den für eine reduktive Aminierimg üblichen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise Essigsäure, und/oder eines wasserentziehenden Mittels, wie beispielsweise Natriumsulfat, Magnesiumsulfat oder Molekularsieb. Zu den üblichen Lösungsmitteln gehören beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlormethan oder Tetrachlormethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt sind Methanol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlormethan, gegebenenfalls unter Zusatz von Essigsäure.
Als Reduktionsmittel für die Umsetzung (XV) + (XVI) -» (XVII) eignen sich komplexe Aluminium- oder Borhydride, wie beispielsweise Diisobutylaluininium- hydrid, Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Tetrabutylammoniumborhydrid. Bevorzugt ist Natriumtriacetoxyborhydrid.
Das Reduktionsmittel wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) eingesetzt. Das Amin der allgemeinen Formel (XVI) wird bevorzugt in einer Menge von 1 bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung (XV) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Für den Verfahrensschritt (XVII) - (I-D) geeignete Lösungsmittel und Basen bzw. Säuren entsprechen den zuvor beim Verfahrensschritt (I-B) -» (I-C) genannten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XII) und (XVI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch die folgenden Reaktionsschemata 1 und 2 veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0003
a) NaNO2, SnCl2, HCl; b) CH3CH2OH, RT; c) ZnCl2, 170°C, 30 min; d) K2CO3, 2- Butanon, Rückfluss; e) Pd(PPh3)2Cl2, DMF, wäss. Na2CO3, 100°C, 15 h.
Schema 2
Figure imgf000032_0001
a) SnCl4, Cl2CHOCH3; b) Pd(PPh3)2Cl2, DMF, wäss. Na2CO3, 100°C, 15 h; c) K2CO3, 2-Butanon, Rückfluss; d) R'R"NH, Natriumtriacetoxyborhydrid, CH2C12, 40°C, 2 h; e) wäss. NaOH, THF, 1 h, RT. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielseitige Medikamente einsetzen. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit, zur Myokardinfarkt-Prophylaxe sowie zur Behandlung von Restenose nach Koronarangioplastie oder Stenting. Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Arteriosklerose und Hypercholesterol- ämie, zur Erhöhung krankhaft niedriger HDL-Spiegel sowie zur Senkung erhöhter Triglycerid- und LDL-Spiegel. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Obesitas, Diabetes, zur Behandlung des metabolischen Syndroms (Glucose-Intole- ranz, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und Bluthochdruck infolge von Insulinresistenz), der Leberfibrose und Krebs angewendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxi- dantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroid- hormone und/oder Thyroidmimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT- Inhibitoren, durchblutungsförderade Mittel, Thrombozytenaggregations-hemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, MTP-Inhibitoren, Aldolase-Redulrtase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anoretika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-α- und/oder PPAR-γ-Agonisten verabreicht werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, rektal, äußerlich wie z.B. transdermal, oder lokal wie z.B. bei Implantaten oder Stents. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Applikation, beispielsweise als subkutanes Depot, zu nennen. Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im Allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0.1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0.5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0.5 bis 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei- chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0.001 bis 5 mg/kg, bevorzugt von 0.005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Abkürzungen:
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d.Th. der theoretischen Ausbeute
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran wäss. wässrig
LC-MS-Methoden:
Methode 1 :
Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B → 4.0 min 90% B → 6.0 min 90% B; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2:
Instrument: Micromass Platform LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1%» Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B → 4.0 min 90% B → 6.0 min 90% B; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 3:
Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% A → 4.0 min 90% A → 6.0 min 90% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 4:
Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.5% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.5% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 4.0 min 10%» A -» 6.0 min 10%> A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 5:
Instrument: Micromass ZQ; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 3.5 min 10% A - 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6:
Instrument: Micromass ZQ; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent
A: Acetonitril + 0.5% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.5% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A → 4.5 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Ausfflhrungsbeispiele:
Beispiel 1
[4-({3-Isopropyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-lH-indol-l-yl}sulfonyl)-2-methyl- phenoxy]essigsäure
Figure imgf000038_0001
Stufe a):
1 -(4-Bromphenyl)hydrazin
Figure imgf000038_0002
50 g (290.6 mmol) 4-Bromanilin werden in 190 ml konzentrierter Salzsäure 30 min lang auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 5°C werden 20 g (290.6 mmol) Natriumnitrit in 95 ml Wasser über einen Zeitraum von 30 min zugetropft. Nach 30- minütigem Rühren bei 5°C wird die Reaktionsmischung innerhalb von 45 min zu einer Lösung von 384 g (2 mol) Zinnchlorid in 190 ml konzentrierter Salzsäure getropft. Nach weiteren 45 min bei RT wird die Suspension mit 50%-iger Natronlauge alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert und mehrfach mit Dichlormethan und Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 37.5 g (68% d.Th.) des gewünschten Produktes. MS (ESIpos): m z = 186 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.01 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 8.18 (s, 2H).
Stufe b):
5 -Brom-3 -isopropyl- 1 H-indol
Figure imgf000039_0001
5 g (26.73 mmol) l-(4-Bromphenyl)hydrazin werden in 14 ml Ethanol suspendiert und mit 2.9 g (34.75 mmol) Isovaleraldehyd versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Zwischenprodukt ohne weitere Reinigung mit 4 g (29.4 mmol) wasserfreiem Zinkchlorid bei 170°C zusammengeschmolzen. Nach 30-45 min wird die Schmelze auf RT abgekühlt, in Dichlormethan aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat gelöst und an Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan / Ethylacetat 9:1). Man erhält 2.7 g (43%) d.Th.) des gewünschten Produktes. LC-MS (Methode 3): Rt = 4.9 min. MS (ESIpos): m/z = 238 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ = 1.31 (d, 6H), 3.19 (m, IH), 7.18 (m, 2H), 7.32 d, (IH), 7.72 (s, IH).
Stufe c):
2-Methylphenoxyessigsäureethylester
Figure imgf000040_0001
10.81 g (0.10 mol) 2-Methylphenol und 13.82 g (0.10 mol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend werden 18.37 g (0.11 mol) Bromessigsäureethylester zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Destillation des Rückstandes im Kugelrohr erhält man 18.5 g (95% d.Th.) des gewünschten Produktes. MS (ESIpos): m/z = 194 (M)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.70 (d, IH), 6.89 (dt, IH), 7.22 (t, IH), 7.25 (d, IH).
Stufe d):
Ethyl [4-(chlorsulfonyl)-2-methylphenoxy] acetat
H,
Figure imgf000040_0002
110 g (0.5 mol) 2-Methylphenoxyessigsäureethylester werden in 250 ml Chloroform vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Zu der Lösung werden 330 g (2.8 mol) Chlorsulfon- säure langsam zugetropft. Nach vierstündigem Rühren bei RT wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen.
Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 153 g (93% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
MS (ESIpos): m/z = 293 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.31 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 4.75 (s,
2H), 6.81 (m, 2H), 7.85 (m, 2H).
Stufe e):
Ethyl *{ 4- [(5-brom-3 -isopropyl- 1 H-indol- 1 -yl)sulfonyl] -2-methylphenoxy } acetat
Figure imgf000041_0001
0.10 g (0.42 mmol) 5-Brom-3-isopropyl-lH-indol werden mit 0.22 g (0.75 mmol) Ethyl [4-(chlorsulfonyl)-2-methylphenoxy]acetat und 0.17 g (1.26 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 5 ml 2-Butanon suspendiert und zwei Tage unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Man erhält 0.14 g (67% d.Th.) des gewünschten Produktes. LC-MS (Methode 4): Rt = 5.59 min. MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.24 (t, 3H), 1.30 (d, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.02 (m, IH), 4.23 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.65 (s, IH), 7.27 (m, IH), 7.38 (dd, IH), 7.64 (m, 3H), 7.8 (d, lH). Stufe f):
[4-({3-Isopropyl-5-[4-( fluormethyl)phenyl]-lH-indol-l-yl}sulfonyl)-2-methyl- phenoxy] essigsaure
Figure imgf000042_0001
0.09 g (0.18 mmol) Ethyl {4-[(5-brom-3-isoρropyl-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2-methyl- phenoxy}acetat werden in 6 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Argon mit 6.3 mg (0.009 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid sowie mit 44.9 mg (0.23 mmol) 4-(Trifluormethyl)phenylboronsäure versetzt. Nach 30- minütigem Rühren bei 70°C wird 1 ml 2 M Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 30% B, 5 min 30%) B, 50 min 95% B). Es werden 60 mg (62% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 5.59 min. MS (ESIpos): m/z = 532 (M+H)+.
Beispiel 2
[4-({3-Acetyl-5-[4-( fluormethyl)phenyl]-lH-indol-l-yl}sulfonyl)-2-methyl- phenoxy]essigsäure
Figure imgf000043_0001
Stufe a):
Ethyl {4-[(3-acetyl-5-brom-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2-methylphenoxy}acetat
Figure imgf000043_0002
1.2 g (5.04 mmol) 3-Acetyl-5-bromindol werden mit 2.6 g (9.07 mmol) Ethyl [4- (chlorsulfonyl)-2-methylphenoxy]acetat und 2.1 g (15.12 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 5 ml 2-Butanon suspendiert und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Man erhält 2.2 g (88% d.Th.) des gewünschten Produkts. LC-MS (Methode 5): Rt = 3.82 min. MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.25 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.71 (d, IH), 7.47 (m, IH), 7.77 (m, 3H), 8.15 (s, IH), 8.51 (d, IH). Stufe b):
[4-({3-Acetyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-lH-indol-l-yl}sulfonyl)-2-methyl- phenoxy]essigsäure
Figure imgf000044_0001
80 mg (0.16 mmol) Ethyl {4-[(3-acetyl-5-brom-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2-methyl- phenoxy}acetat werden in 6 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Argon mit 5.6 mg (0.008 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid sowie mit 39.9 mg (0.21 mmol) 4-(Trifluormethyl)phenylboronsäure versetzt. Nach 30- minütigem Rühren bei 70°C wird 1 ml 2 M Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Es werden 54 mg (63% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 5.3 min. MS (ESIpos): m/z = 532 (M+H)+
Beispiel 3
[2-Me l-4-({3-(l,3-tωazol-2-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-lH-indol-l-yl}- sulfonyl)phenoxy] essigsaure
Figure imgf000045_0001
Stufe a):
5-Brom-3-(l,3-thiazol-2-yl)-lH-indol
Figure imgf000045_0002
10.2 ml (30.6 mmol) einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumiodid in Diethylether werden in 40 ml absolutem Toluol vorgelegt und mit 5 g (25.5 mmol) 5-Bromindol in 25 ml absolutem Toluol versetzt. Nach 10-minütigem Rühren bei RT werden 2 g (12.7 mmol) 2-Bromthiazol zugetropft. Man erhitzt die Reaktionsmischung 6 h zum Rückfluss, versetzt diese dann mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert. Man erhält 1.6 g (22% d.Th.) des gewünschten Produktes. LC-MS (Methode 2): Rt = 4.3 min. MS (ESIpos): m/z = 279 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32 (dd, IH), 7.46 (d, IH), 7.56 (d, IH), 7.83 (d, IH), 8.15 (s, IH), 8.40 (d, IH), 11.9 (s, IH). Stufe b):
Ethyl (4-{[5-brom-3-(l,3-thiazol-2-yl)-lH-indol-l-yl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)- acetat
Figure imgf000046_0001
1 g (3.58 mmol) 5-Brom-3-(l,3-thiazol-2-yl)-lH-indol wird mit 1.9 g (6.45 mmol) Ethyl [4-(chlorsulfonyl)-2-methylphenoxy]acetat und 1.5 g (10.74 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 25 ml 2-Butanon suspendiert und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtration wird die Lösung mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus einer Ethylacetat/Diethyl- ether-Mischung auskristallisiert. Man erhält 1.3 g .(69% d.Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.76 min. MS (ESIpos): m z = 535 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.03 (d, IH), 7.61 (dd, IH), 7.80 (d, IH), 7.98 (m, 4H), 8.49 (d, IH), 8:56 (s, IH).
Stufe c):
[2-Methyl-4-({3-(l,3-thiazol-2-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-lH-indol-l-yl}- sulfonyl)phenoxy] essigsaure
Figure imgf000047_0001
80 mg (0.15 mmol) Ethyl (4-{[5-brom-3-(l,3-thiazol-2-yl)-lH-indol-l-yl]sulfonyl}- 2-methylphenoxy)acetat werden in 6 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Argon mit 5.2 mg (0.007 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid sowie mit 36.8 mg (0.15 mmol) 4-(Trifluormethyl)phenylboronsäure versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 70°C wird 1 ml 2 M Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 30% B, 5 min 30%> B, 50 min 95%» B). Es werden 71 mg (82% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 5.5 min. MS (ESIpos): m/z = 573 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.79 (d, IH), 7.82 (m, 4H), 7.91 (m, 4H), 7.98 (d, IH), 8.13 (d, IH), 8.52 (s, IH), 8.59 (s, IH).
Beispiel 4
[[2-Memyl-4-({3-(4-tMomo holinylmethyl)-5-[4-(ttifluoπnethyl)phenyl]-lH-indol^ 1 -yl} sulfonyl)phenoxy]essigsäure
Figure imgf000048_0001
Stufe a):
5-Brom- 1 H-indol-3 -carbaldehyd
Figure imgf000048_0002
1 g (5 mmol) 5-Bromindol wird in 3 ml absolutem Dichlormethan vorgelegt, mit Argon überschichtet und auf -60°C abgekühlt. 2.6 g (10.2 mmol) Zinntetrachlorid und 0.7 g (6.1 mmol) Dichlormethylmethylether werden nacheinander zugetropft. Die Reaktionsmischung wird auf RT erwärmt, mit 1 N Salzsäure hydrolysiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mehrfach mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Es werden 0.4 g (32% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 4.0 min. MS (ESIpos): m/z = 224 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ = 7.45 (dd, 2H), 8.27 (s, IH), 8.39 (s, IH), 10.02 (s, IH).
Stufe b):
5 - [4-(Trifluormethyl)pheny 1] - 1 H-indol-3 -carbaldehy d
Figure imgf000049_0001
1.4 g (6.3 mmol) 5-Brom-lH-indol-3-carbaldehyd werden in 60 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Argon mit 0.2 g (0.3 mmol) Bis(triphenyl- phosphin)palladium(II)clιlorid sowie mit 1.5 g (8.2 mmol) 4-(Trifluormethyl)phenyl- boronsäure versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 70°C werden 30 ml 2 M Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Es werden 0.37 g (20% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 4.7 min. MS (ESIpos): m/z = 290 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.64 (s, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.36 (s, IH), 8.43 (s, IH), 9.99 (s, IH), 12.25 (s, IH).
Stufe c):
Ethyl [4-({3-formyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-lH-indol-l-yl}sulfonyl)-2-methyl- phenoxy]acetat
Figure imgf000050_0001
0.35 g (1.3 mmol) 5-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-lH-indol-3-carbaldehyd werden mit 0.65 g (2.2 mmol) Ethyl [4-(chlorsulfonyl)-2-methylphenoxy]acetat und 0.5 g (3.7 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 10 ml 2-Butanon suspendiert und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Man erhält 0.48 g (72% d.Th.) des gewünschten Produkts. LC-MS (Methode 2): Rt = 5.5 min. MS (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.12 (q, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.1 (d, IH), 7.88 (m, 5H), 8.00 (m, 2H), 8.10 (d, IH), 8.40 (d, IH), 8.91 (s, IH), 10.12 (s, IH).
Stufe d):
Ethyl [2-methyl-4-({3-(4-iωomorpholinylmethyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-lH- indol-l-yl}sulfonyl)phenoxy]acetat
Figure imgf000051_0001
50 mg (0.09 mmol) Ethyl [4-({3-foraιyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-lH-indol-l-yl}- sulfonyl)-2-methylphenoxy]acetat und 9.5 mg (0.09 mmol) Thiomorpholin werden in 3 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 27.2 mg (0.13 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf 50°C erwärmt. Nach Hydrolyse mit Nattiumhydrogencarbonat-Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 2): Rt = 4.2 min. MS (ESIpos): m z = 633 (M+H)+.
Stufe e):
[2-Methyl-4-({3-(4-thiomorpholinylmethyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-lH-indol-l- yl} sulfonyl)phenoxy] essigsaure
Figure imgf000052_0001
55 mg (0.09 mmol) Ethyl [2-methyl-4-({3-(4-thiomorpholinylmethyl)-5-[4-(trifluor- methyl)phenyl]-lH-indol-l-yl}sulfonyl)phenoxy]acetat werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einem Tropfen 50%-iger Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit konzentrierter Salzsäure hydrolysiert. Nach Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wird mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 30% B, 5 min 3.0% B, 50 min 95% B). Es werden 44 mg (83% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.88 min. MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.01 (d, IH), 7.92 (m, 8H), 8.33 (d, 2H).
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Ausführungsbeispiele werden auf analoge Weise erhalten: Tabelle 1:
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Beispiel A
Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
Testprinzip:
Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des
Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors delta (PPAR-delta).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem eingesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARδ-Rezeptors an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARδ-Chimäre wird in CHO- Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
Klonierung:
Das GAL4-PPARδ-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARδ (Aminosäuren 414-1326), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hineinkloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA- Bindungsdomäne (Aminosäuren 1-147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinasepromoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARδ.
Transaktivierungs-Assay (Luciferase-Reporter) :
CHO (Chinese hamster ovary)-Zellen werden in CHO-A-SFM-Medium (GIBCO), supplementiert mit 2.5% fötalem Kälberserum und 1% Penicillin/Streptomycin (GIBCO), mit einer Zelldichte von 2 x 103 Zellen pro well in einer 384 well-Platte (Greiner) ausgesät. Nach Kultivierung über 48 h bei 37°C werden die Zellen stimuliert. Dazu werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen dazu gegeben. Nach einer Stimulationszeit von 24 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50- Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Die Ausführungsbeispiele 1-22 zeigen in diesem Test EC5o- Werte in einem Bereich von 5 nM bis 5 μM.
Beispiel B
Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl-Gen (hApoAl) transfiziert sind, erhöhen bzw. das metabolische Syndrom von adipösen ob,ob-Mäusen beeinflussen und deren Blutglucosekonzentration senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApo AI -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl,
Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyceriden (TG) Blut durch Punktion des
) retroorbitalen Venenplexus entnommen (Norwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, d.h. am 8. Tag nach Behandlungsbeginn, wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Nenenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert, und nach Gewinnung des Serums werden Cholesterin und TG photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf-Gerätebau, Νetheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Zur Bestimmung des HDL-C wird die nicht-HDL-C-Fraktion mit 20% PEG 8000 in 0.2 M Glycinpuffer pH 10 gefallt. Aus dem Überstand wird das Cholesterin in einer 96er-Lochplatte mit handelsüblichem Reagenz (Ecoline 25, Merck, Darmstadt) UN- photometrisch bestimmt (BIO-TEK Instruments, USA).
Das humane Maus-ApoAl wird mit einer Sandwich-ELISA-Methode unter Verwendung eines polyklonalen antihuman- ApoAl- und eines monoklonalen antihuman- Apo AI -Antikörpers (Biodesign International, USA) bestimmt. Die Quantifizierung erfolgt UV-photometrisch (BIO-TEK Instruments, USA) mit Peroxidase-gekoppelten anti-Maus-IGG-Antikörper (KPL, USA) und Peroxidase- substrat (KPL, USA).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C - Konzentration wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C- Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student' s t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität. Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 15% erhöhen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Um Substanzen auf ihre Beeinflussung eines metabolischen Syndroms prüfen zu können, werden Tiere mit einer Insulinresistenz und erhöhten Blutglucosespiegeln verwendet. Dazu werden C57B1/6J Lep <ob> - Mäuse nach dem gleichen Protokoll behandelt wie die transgenen ApoAl -Mäuse. Die Serumlipide werden wie oben beschrieben bestimmt. Zusätzlich wird bei diesen Tieren Serumglucose als Parameter für die Blutglucose bestimmt. Die Serumglucose wird enzymatisch an einem EPOS Analyzer 5060 (s. oben) mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer Mannheim) bestimmt.
Eine Blutglucose-senkende Wirkung der Testsubstanzen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme eines Tieres (Norwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme des gleichen Tieres (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Serumglucose-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student' s t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die die Serumglucosekonzentration der behandelten Tiere, verglichen mit der der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 10% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000061_0001
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 für (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Cι-C6)-Alkyl, welches seinerseits durch Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (Cι-C6)-Alkylthio, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, (Cι-C6)-Alkanoyl, ( -Ce)- Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Amino, (Cι-C6)- Acylamino, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino und 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,
R2 für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, die jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (Cι-C )-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy und (Cι-C )-Alkoxy substituiert sein können, oder
für (CrC^-Alkyl oder (CrC^-Alkanoyl steht, die jeweils durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Mono- und Di-(Cι~C6)-alkyl- amino, welche ihrerseits durch Hydroxy, Amino oder Cyano substituiert sein können, und 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, welches seinerseits durch (Cι-C )-Alkyl substituiert sein kann, substituiert sein können,
R >3J für Wasserstoff oder ( -C- -Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy oder Halogen steht,
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (CrC-^-Alkyl stehen,
und
R8 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in welcher
X für O oder S steht, R1 für Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Cι-C )-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methylthio, Acetyl, (Q- C )-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- und Di^CrC^-alkylamino substituiert sein können,
R für Phenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Furyl oder Thienyl, die jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Methoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
für (Cϊ-C )-Alkyl oder (Ct-C^-Alkanoyl steht, die jeweils durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Di-(Cι-C )-alkylamino, Pyrroli- dino, Piperidino, Morpholino, Thiomo holino und Piperazino substituiert sein können, wobei die genannten Heterocyclen ihrerseits durch (Cι-C )-Alkyl substituiert sein können,
R >3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor steht, R und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
R für Wasserstoff steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in welcher
X für O steht,
R1 für Phenyl steht, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, tert.- Butyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methylthio und Dimethylamino substituiert sein kann,
R2 für Thiazolyl, (Cι-C )-Alkyl, Acetyl oder eine Gruppe der Formel -CH2NR9R10 steht, worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für (Q-G -Alkyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin- oder N'-Methylpiperazin-Ring bilden,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Methyl steht,
R6 und R7 jeweils für Wasserstoff stehen, und
R für Wasserstoff steht.
Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000065_0001
R für Thiazolyl, (Ci-C4)-Alkyl, Acetyl oder eine Gruppe der Formel -CH2NR9R10 steht, worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für (Ct-C^-Alkyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin- oder N'-Methylpiperazin-Ring bilden,
und
R » 11 für Fluor, Chlor, Methyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy steht.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (ϊ) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000066_0001
in welcher R2 und R3 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
Y für Chlor oder Brom steht,
zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000066_0002
in welcher X, R4, R5, R6 und R7 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
T für Benzyl oder (CrC6)-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IN)
Figure imgf000067_0001
in welcher T, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt, diese dann in einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000067_0002
in welcher R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht oder beide Reste zusammen eine CH2CH2- oder -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium- Katalysators und einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I-B)
Figure imgf000068_0001
in welcher T, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die in Ansprach 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
die Verbindungen (I-B) dann mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I-C)
Figure imgf000068_0002
in welcher X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und gegebenenfalls die Carbonsäuren (I-C) nach bekannten Methoden zur Veresterung weiter zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) modifiziert.
6. Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) bzw. (I-A), wie in Anspruch 1 bzw. 4 definiert, und inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Hilfsmittel, Lösungsmittel, Vehikel, E ulga- toren und/oder Dispergiermittel.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), und Arzneimittel, die in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, zur Vorbeugung vor und Behandlung von Krankheiten.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von koronaren Herzkrankheiten und Dyslipidämie, zur Myokardinfarkt-Prophylaxe sowie zur Behandlung von Restenose nach Koronarangioplastie oder Stenting.
11. Verfahren zu Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in Anspruch 1 und 4 definiert, auf Lebewesen einwirken lässt.
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