WO2005103032A2 - Neue alkin-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

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Stephan Georg Mueller
Philipp Lustenberger
Thorsten Lehmann-Lintz
Gerald Jürgen Roth
Marcus Schindler
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Ralf R. H. Lotz
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Definitions

  • New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds are described in detail below.
  • the present invention relates to novel alkyne compounds, their physiologically acceptable salts and their use as MCH antagonists and their use for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH are in a different causal relationship, is appropriate.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound according to the invention for influencing the eating behavior as well as for reducing the body weight and / or for preventing an increase in the body weight of a mammal.
  • compositions and pharmaceutical compositions, each containing a compound of the invention, as well as processes for their preparation are the subject of this invention. Further objects of this invention relate to processes for the preparation of the compounds according to the invention.
  • obesity often leads to other diseases, such as diabetes, dyslipidaemia, high blood pressure, arteriosclerosis and coronary
  • obesity refers to an excess of adipose tissue in the body.
  • obesity is considered to be any elevated level of body fat, leading to a health risk. There is no sharp separation between normal weight and obese individuals, but it does increase Obesity-related health risks are likely to increase continuously with increasing obesity.
  • BMI body mass index
  • the individuals having a body mass index (BMI) defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared are above the value of 25, especially above 30, when considered suffering from obesity.
  • MCH antagonists inter alia WO 01/21577, WO 01/82925.
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • Rhodopsin-related GPCRs mediate MCH receptors 1 and 2 (MCH-1R, MCH-2R).
  • the MCH-1 R antagonist SNAP-7941 provides further anxiolytic and antidepressant effects in behavioral experiments with rats [3].
  • the MCH-MCH-1 R system is involved not only in the regulation of the energy balance but also the affectivity.
  • WO 01/82925 also compounds of the formula in which Ar 1 is a cyclic group, X and Y spacer groups, Ar is an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N Atom can form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N-atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
  • Y, A and B may denote cyclic groups and X, Z and W may represent bridges or bonds, as MCH antagonists.
  • Y, A and B may denote cyclic groups and X, Z and W may represent bridges or bonds, as MCH antagonists.
  • MCH antagonists MCH antagonists.
  • the following substances are also mentioned: (1- ⁇ 5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl ⁇ -pyrrolidin-3-yl) -dimethyl-amine, 5 '_ [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl-3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1, 2'] bipyridinyl,
  • WO 04/039764 A1 discloses amide compounds of the formula I.
  • the present invention has for its object to show new alkyne compounds, especially those which have a particularly high activity as MCH antagonists. It is also an object of this invention to provide novel alkyne compounds which allow to influence mammalian eating habits and, in particular in mammals, to achieve a reduction in body weight and / or to prevent an increase in body weight.
  • Medicaments for the treatment of metabolic disorders such as obesity and / or diabetes as well as diseases and / or disorders associated with obesity and diabetes.
  • Other objects of the present invention relate to
  • a first subject of the present invention are alkyne compounds of general formula I.
  • R 1 , R 2 independently of one another are H, C n . 8- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl or an optionally with the same or different radicals R 20 mono- or polysubstituted and / or with nitro monosubstituted phenyl or pyridinyl, wherein the alkyl or cycloalkyl group with the same or different radicals R 11 mono- or polysubstituted can, and where a -CH 2 - Group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group may be replaced by -O-, -S- or -NR 13 -, or
  • alkylene bridge may be substituted with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy
  • Cie-alkylene bridge containing one or more substituents independently selected from fluoro, chloro, hydroxy, cyano, CF 3, C M alkyl, hydroxy-C ⁇ alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, and C. 1 4- alkoxy, wherein two alkyl substituents to form a C 3 . 7 -Cycloalkyl group may be joined together, or
  • a C 1-4 -alkyleneoxy or C 1-4 -alkyleneimino bridge where the imino group may be substituted by a C 1-4 -alkyl group, and in which the alkylene unit has one or more substituents selected independently of one another from fluorine, chlorine, CF 3 , hydroxyC ⁇ alkyl, C ⁇ alkyl and C 3 . 6 - having cycloalkyl, wherein two alkyl groups to form a C 3 . 7 - cycloalkyl group or if an alkyl group is connected to the imino group, also forming a cyclo-C 4 . 6 -alkyleneimino group may be joined together, or a C 3 .
  • 6- alkenylene or C 3 . 6- alkynylene bridge which is unsubstituted or one or more substituents independently selected from fluorine, chlorine, CF 3 , hydroxy-C ⁇ -alkyl, C ⁇ -alkyl and C 3 . 6 -cycloalkyl, wherein two alkyl substituents to form a C 3 - 7 -cycloalkyl or C 5 . 7 -Cycloalkenyl group may be joined together, and
  • W, Z independently of one another are a single bond or a C 2 -alkylene bridge
  • Y, A are independently selected from the group of the bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl , Chromanyl, chromen-4-onyl, thienyl, furanyl, benzothienyl or benzofuranyl, wherein the cyclic groups mentioned one or more times to one or more carbon atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro , and / or
  • B is as defined for Y, A or C ⁇ - 6 -alkyl,. 6- alkenyl, C
  • Cy is a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings - a saturated 3- to 7-membered carbocyclic group, - an unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, - a saturated 4-7 a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having an N, O or S atom as a heteroatom, - a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having two or more N atoms or with one or more two N atoms and an O or S atom as heteroatoms, - an aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group having one or more identical or
  • R 11 is halogen, C, - 6 alkyl, C 2nd 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-O-, cyano, R 16 R 17 N-, R 8 R 19 N-CO- or Cy-, where in the previously specified groups one or more C atoms independently of one another by substituents selected from halogen, OH, CN, CF 3 , C ⁇ -Alky !, hydroxy-C - be substituted alkyl;
  • R 13 is one of the meanings given for R 17 .
  • R 14 is halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, R 5 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-, R 15 -CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, R ⁇ -OC ⁇ -alkyl, R 5 -O-CO-C ⁇ -alkyl, R 15 -SO 2 -NH-, R 15 -O-CO-NH-C ⁇ -alkyl-, R ⁇ -SO ⁇ NH-ds -alkyl, R 5 -CO-d- 3- alkyl, R ⁇ -CO-OC ⁇ -alkyl, R 16 R 17 NC.,. 3- alkyl, R 1, R 2, N-CO-C 1 -alkyl- or cy-C 1-3 -alkyl,
  • R 15 is H, d-4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C. 3 7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, phenyl, phenyl-d- 3 -alkyl, pyridinyl or pyridinyl-d- 3- alkyl,
  • R 16 is H, C 1 -e-alkyl, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-d- 3 -alkyl, C. 4 7 cycloalkenyl, C 4 . 7 - Cycloalkenyl-C ⁇ - 3 -alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 . 3 -alkyl, ⁇ - (C ⁇ - 4- alkoxy) -C 2 - 3 -alkyl ! Amino C 2 - 6 -alkyl, C ⁇ -alkyl-amino-C ⁇ alkyl, di (C 1-4 -alkyl) -amino-C. 2 6 -alkyl or cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino-C 2 . 6 -alkyl-, • * ⁇ ⁇ ⁇
  • R 17 is one of the meanings given for R 16 or phenyl, phenyl-D- 3- alkyl, pyridinyl, C ⁇ . -Alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl, d. 4 -alkoxycarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl-C. 1 3 alkyl, C M alkyl-carbonylamino-ds-alkyl, N- (C ⁇ - 4 -alkylcarbonyl) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino-C.
  • R 18 , R 19 are independently H or d. 6- alkyl
  • R 20 is halogen, hydroxy, cyano, d- 6 -alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ct-C3 alkyl, hydroxy D 3 -alkyl, R 22 -d- 3- alkyl or one of the meanings given for R 22 , R 21 d- alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 . 6 -alkyl, ⁇ -C 1 _ 4 -alkyl-amino-C 2 . 6 alkyl, ⁇ -di- (C 1-4 -alkyl) -amino-C.
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom can each be replaced by a residue which can be split off in vivo,
  • the compounds according to the present invention have a particular antagonist activity compared to known, structurally comparable compounds. of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show very good affinities in MCH receptor binding studies.
  • the compounds of the invention have a high to very high selectivity with respect to the MCH receptor.
  • the compounds according to the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular cerebral activity.
  • the invention also relates to the respective compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with0 pharmacologically acceptable acids. Also included in the subject matter of this invention are the compounds of the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.
  • physiologically acceptable salts of the alkyne compounds according to the invention described above and below 5 are also an object of this invention.
  • compositions comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention tro0 in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • medicaments comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or an inventive salt in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents are the subject of the present invention.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • an object of the present invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament with MCH receptor antagonistic activity, in particular with MCH-1 receptor antagonistic activity.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH in one other causal relationship is appropriate.
  • Another object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia , Anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia, is suitable.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of obesity-related diseases and / or disorders, in particular diabetes, especially type II Diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • diabetes especially type II Diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • the present invention has the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, Depression, anxiety,
  • the subject of the study is sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders.
  • a further subject of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders, such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia and enuresis ,
  • the subject of the present invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of dependencies and / or withdrawal symptoms.
  • an object of this invention relates to processes for the preparation of a medicament according to the invention, characterized in that at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents by non-chemical means.
  • a further subject of this invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a first active ingredient selected from the alkyne compounds and / or the corresponding salts, and a second active ingredient selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes, drugs for the treatment of diabetic complications, drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension, drugs for the treatment of Dyslipidemia or Hyperlipidemia, including arteriosclerosis, drugs for the treatment of arthritis, drugs for the treatment of anxiety and drugs for the treatment depression, optionally with one or more inert carriers and / or diluents.
  • an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula A.5
  • R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have one of the meanings given above and below,
  • Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula A.2
  • Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of formula B.5
  • R 1 R 2 NXYZC ⁇ CAB (B.5) where in the formulas B.1, B.2, B.3, B.4 and B.5 R, R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given above and below,
  • Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula B.2
  • an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula C.3
  • R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have one of the meanings given above and below,
  • Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula C.2
  • Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of the formula D.3
  • R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given above and below,
  • Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula D.1
  • radicals and / or substituents in a compound may each have the same or different meanings given.
  • R 1 and R 2 are not connected to one another via an alkylene bridge, then R 1 and R 2 independently represent preferably an unsubstituted or a mono- 11 with identical or different radicals R or more C 8 substituted alkyl or C. 3 7 -cycloalkyl group, wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group may be replaced by -O-, -S- or -NR 13 -, or optionally with the same or various radicals R 20 mono- or polysubstituted and / or nitro single-substituted phenyl or pyridinyl, and wherein one or both of the radicals R 1 and R 2 may also be H.
  • R 11 Preferred meanings of the radical R 11 here are F, Cl, Br, d. 6- alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 - alkynyl, R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N-, C 3 . 7 -cycloalkyl, cycio-C 3 . 6 -alkylenimino-, pyrrolidinyl, N- (d- C4 alkyl) -pyrrolidinyl, piperidinyl, N- (C 1.
  • alkyl) -piperidinyl, phenyl and pyridyl where a in the above-mentioned groups and radicals or more C -Atoms independently one or more times with F, C-
  • 3- alkyl or hydroxy-d- 3- alkyl, and / or one or two C atoms may be independently substituted with CI, Br, OH, CF 3 or CN, and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times at one or more carbon atoms with the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl group may also be additionally substituted with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 .
  • R 11 is one of the meanings R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N- or cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino-, preferably the R 1 -substituted C atom of the alkyl or cycloalkyl group is not directly linked to a heteroatom, such as the group -NX-.
  • the radicals R 1 , R 2 are independently H, C ⁇ . 6- alkyl, C 3 . 5 alkenyl, C 3 . 5 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, hydroxy-C. 3 cycloalkyl, C 3 . -CycIoalkyl-C ⁇ . 3 alkyl, (hydroxy-C 3 H 7 -, cycloalkyl) -d.
  • Phenyl group may additionally be additionally substituted with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 .
  • Preferred substituents of the above-mentioned phenyl or pyridyl are selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, d- 4 -alkyl,. Alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, C 3 -alkylamino, di (C 1 -3 -alkyl) amino, acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino -C ⁇ - 3 alkyl,
  • radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, d- C4 alkyl, hydroxy-d- 4 alkyl, C 3-5 alkenyl, C. 3 5- alkynyl, C 3 . 7 - Cy oalkyl, hydroxy-C 3 - 7 -cycloalkyl, dihydroxy-C 3 - 6 -alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-d- 3- alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, (hydroxy-C 3 - 7 -cycloalkyl) -d.
  • R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, But-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl,
  • Cyclopentylmethyl hydroxy-C 3 - 7 -cycloalkyl, (hydroxy-C 3 -alkyl) -hydroxy-C 3 . 7 cycloalkyl, dihydroxy-C 3-5 alkyl, (. 1-hydroxy-C 3 6 cycloalkyl) -methyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl and Pyridyl, where said groups may be mono- or polysubstituted by F and / or D- 3 alkyl, and wherein the phenyl and pyridyl rings may be substituted as indicated.
  • R 1 and / or R 2 are therefore H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, hydroxycyclopentyl, hydroxycyclohexyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-cyclopentyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-cyclohexyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) -ethyl, 1,1- Di (hydroxymethyl) ethyl, (1-
  • At least one of the radicals R 1 , R 2 has a meaning other than H.
  • R 1 and R 2 form an alkylene bridge
  • the previously defined alkylene bridge with a carbo- or heterocyclic group Cy may be substituted such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy via a single or double bond, via a common carbon atom to form a spirocyclic ring system, via two common, adjacent C and / or N atoms to form a fused bicyclic ring system or via three or more C and / or N atoms to form a bridged ring system takes place.
  • R 1 and R 2 form an alkylene bridge such that R 1 R 2 N- represents a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-dihydrid-1 H-pyrrole, 1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine, piperazine, wherein the free imine function with R 13 substituted is, piperidin-4-one, morpholine and thiomorpholine,
  • pyrrolidine is particularly preferably selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, in which the free imine Function substituted with R 3 , and morpholine,
  • one or more H atoms may be replaced by identical or different R 14 radicals and / or the abovementioned groups in a manner specified in the general definition of R 1 and R 2 with one or two identical or different carbo- or heterocyclic Cy groups may be substituted, wherein the Cy group may be mono- or polysubstituted with R 20 .
  • Particularly preferred groups Cy here are C 3 . 7 -cycloalkyl, aza-C 4 - 7 -cycloalkyl, in particular cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-, and 1-d ⁇ -alkyl-aza-d- ⁇ -cycloalkyl-, where the group Cy may be mono- or polysubstituted with R 20 .
  • the C 3 -C 8 -alkylene bridge formed by R 1 and R 2 in which -CH 2 groups may be replaced as indicated, may be substituted as described with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy which may be substituted as indicated above.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 3 . 7 -cycloalkyl, cyclo-Q ä - ⁇ -alkylenimino, 1 H-imidazole, thienyl and phenyl.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 3 . 7 -cycloalkyl, aza-C. 8 -cycloalkyl, oxa-C. 8 - cycloalkyl-, 2,3-dihydro-1H-quinazolin-4-one.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 4 . 7 - cycloalkyl, phenyl, thienyl.
  • Cy is preferably C 4 . 8 -cycloalkyl or aza-C 4 . 8 -cycloalkyl.
  • the group Cy is preferably linked via a single bond to the group R 1 R 2 N-, wherein Cy is preferably selected from the group consisting of C 3 - 7 cycloalkyl, and cyclo C 3 - 6 -alkylenimino-, these groups being as specified, preferably by fluorine, CF 3, d_ 3 alkyl, hydroxy-d- 3 may be substituted alkyl, and hydroxy.
  • the group is particularly preferred a meaning according to one of the following sub-formulas
  • heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- by one or two, preferably a C 3 . 7 -cycloalkyl group may be substituted, wherein the cycloalkyl group may be mono- or polysubstituted by R 20 , and
  • ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be monosubstituted or polysubstituted on one or more C atoms with R 20 , and in the case of a phenyl ring may additionally also be substituted simply by nitro, and
  • the substituents R 20 are independently preferably C ⁇ alkyl, d- 4 alkoxy C ⁇ . 3 -alkyl, hydroxy-C. 3 -alkyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine or CF 3 , in particular hydroxy.
  • heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- with C 3 . 6 -cycloalkyl, hydroxy-C 3 . 6 - may be substituted cycloalkyl or (hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl) -d- 3- alkyl, and
  • heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be mono-, di- or trisubstituted by identical or different radicals R 14 .
  • the substituents R 14 means in this case preferably independently of each other F, CI, Br, OH, d- C4 alkyl, d- 4 alkoxy, C ⁇ - 4 alkoxy-3 C ⁇ - alkyl, hydroxy-C ⁇ alkyl, or CF 3 , in particular hydroxy, C 3 -alkyl, CF 3 or hydroxy-C 3 -alkyl.
  • R 1 R 2 N hydroxypyrrolidinyl, hydroxypiperidinyl, 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxymethyl) -pyrrolidinyl , (Hydroxymethyl) piperidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl,
  • a hydroxymethyl group on the carbon atom may be mono- or disubstituted by methyl, wherein two methyl substituents may be joined together to form a cyclopropyl group, and wherein in one or two hydroxy groups, the H atom may be replaced by a methyl group, and
  • methyl or ethyl groups may be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, and in which one or more carbon-bonded hydrogen atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- independently of one another by fluorine, chlorine, CN, CF 3 , d-3-alkyl, hydroxy-C 3 -alkyl > in particular C 3 -alkyl or CF 3 , preferably methyl, ethyl, CF 3 may be substituted.
  • R 14 the following definitions of the substituent R 14 are preferred: F, Cl, Br, cyano, d-4 alkyl, C 2nd - alkenyl, C ⁇ -Alkinyi, C 3 7 cycloalkyl, C. 3 7 -cycloalkyl-d- 3- alkyl, hydroxy, hydroxy-d. 3- alkyl, d- 4 alkoxy, ⁇ - (C 1.
  • alkoxy) -C ⁇ - 3 alkyl C ⁇ alkyl-carbonyl, carboxy, d- alkoxycarbonyl, hydroxy-carbonyl-d-3 alkyl , 4- alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxycarbonylamino, d.
  • substituent R 14 are F, CI, Br, C ⁇ - 4 alkyl, hydroxy, hydroxy-3 C ⁇ - alkyl, d- 4 alkoxy, ⁇ - (d- 4 -alkoxy) -C 1-3 alkyl, amino-C ⁇ - -aikyl- 3, C 1-4 - alkyl-amino-d-3 alkyl, C 3 - 7 -cycloalkyl-amino-d-3-alkyl, N- (C.
  • one or more C atoms may in each case additionally be monosubstituted or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently additionally simply substituted by CI or Br.
  • preferred meanings of R 14 include -CF 3 , -OCF 3 , CF 3 -CO-, and CF 3 -CHOH-.
  • substituent R 14 are d. 3- alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl, methoxymethyl, hydroxy, CF 3 , CF 3 -CHOH-, especially hydroxy, methyl, ethyl, CF 3 and hydroxymethyl.
  • the bridge X is, as defined above or below, alkyleneoxy or alkyleneimino, then the bridge is oriented in such a way that the heteroatom is connected to the group Y. If the bridge X is an alkenylene group, then the double bond is not directly connected to the group R 1 R 2 N.
  • alkylene group in the group X in the meanings alkylene, alkyleneoxy, alkylimino and alkenylene is unbranched without the specified substituents.
  • the bridge X is a Cie-alkylene bridge, in particular a C 2 - 4 -alkylene bridge, the one, two, three or a plurality, preferably one, two or three substituents independently selected from fluorine, chlorine, cyano, CF 3 , hydroxy, C- M- alkyl, hydroxy-C ⁇ -alkyl, C 3 - 6 - cycloalkyl and C ⁇ -alkoxy, preferably selected from d. 3 alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents to form a C 3 . 7 -Cycloalkyl group may be joined together.
  • the bridge X is preferably a propylene bridge, which may be substituted as indicated.
  • the alkylene bridge has 1, 2 or 3 substituents. preferred
  • Substituents here are fluorine, chlorine, hydroxy, d. 3 alkyl and cyclopropyl, especially C 3 alkyl, and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents to form a C. 3 6 - cycloalkyl group may be joined together.
  • the bridge X is a C ⁇ alkyleneoxy-bridge, in particular a C 2 - 3 alkyleneoxy bridge containing 1, 2, 3 or more, preferably one, two or three substituents independently selected from fluorine, CF 3, d 4 -alkyl, hydroxy-C ⁇ alkyl and C 3 - 6 cycloalkyl, preferably selected from d- C3 alkyl and cyclopropyl, said two alkyl substituents to form a C 3-7 -Cycloalkyl group can be linked together.
  • the bridge X is preferably an ethyleneoxy bridge which may be substituted as indicated.
  • the alkylene unit has 1, 2 or 3 substituents.
  • preferred alkylene unit has 1, 2 or 3 substituents.
  • Substituents in this case fluorine, d- C3 alkyl and cyclopropyl, in particular methyl, ethyl and i-propyl, where two alkyl substituents to form a C. 3 6 -Cycloalkyl group, in particular a cyclopropyl group, may be joined together.
  • the bridge X is a C ⁇ -Alkylenimino bridge, in particular a C 2 ⁇ -Alkylenimino bridge, in which the imino group may be substituted by a C alkyl group, and wherein the alkylene unit is 1, 2, 3 or more, preferably one, two or three, independently selected from fluoro, CF 3 , d-4-alkyl, hydroxy-d 4 -alkyl and C 3 . 6 -cycloalkyl, preferably selected from d. 3 alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl groups to form a C 3 .
  • the imino group is preferably unsubstituted or has a d, 3- alkyl substituent, preferably a methyl group.
  • the bridge X is preferably an ethyleneimino bridge, which may be substituted as indicated.
  • the alkylene unit has 1, 2 or 3 substituents.
  • Preferred substituents here are fluorine, d- C3 alkyl and cyclopropyl, in particular methyl, ethyl and i-propyl, where two alkyl substituents to form a C 3 - 6 cycloalkyl group, especially a cyclopropyl group, or if an alkyl Group linked to the imino group may also be linked together to form a pyrrolidine or piperidine group.
  • the bridge X represents a C 3 . 6 alkenylene bridge, in particular a Cs ⁇ alkenylene bridge, which is unsubstituted or one, two, three or more, preferably one, two or three substituents selected independently from fluorine, chlorine, CF 3> C 3 -6- cycloalkyl, C ⁇ alkyl, and hydroxy-C M alkyl, preferably selected from d_ 3 alkyl and cyclopropyl, .auf utilizat, where two alkyl substituents to form a C. 3 7 -cycloalkyl- or C 5 . 7 -Cycloalkenyl group can be linked together.
  • the alkenylene bridge is unsubstituted or has 1, 2 or 3 substituents.
  • Preferred substituents here are d- C3 alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents to form a C 3 - 6 cycloalkyl or C. 5 6 -Cycloalkenyl group can be linked together.
  • the bridge X is a C 3 - 6 alkynylene bridge, in particular a Q M -alkynylene bridge, which is unsubstituted or carries one, two, three or more, preferably one, two or three substituents independently selected from fluorine, chlorine, CF 3 , C 3 . 6 cycloalkyl, C ⁇ alkyl, and hydroxy-C ⁇ alkyl, preferably selected from C ⁇ -3-alkyl and cyclopropyl, said two alkyl substituents to form a C. 3 7 -Cycloalkyl group may be joined together.
  • the bridge X is preferably a -CH 2 -C ⁇ bridge, which may be substituted as indicated.
  • the alkynylene bridge is unsubstituted or has 1, 2 or 3 substituents.
  • Preferred substituents are d. 3 alkyl, and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents to form a C 3 - 6 cycloalkyl group may be bonded together.
  • the bridge W preferably denotes a single bond or ethylene, more preferably a single bond.
  • the bridge Z is preferably a single bond or ethylene which may have one or two methyl substituents which may be linked together to form a cyclopropyl group.
  • Z is particularly preferably a single bond.
  • the group Y preferably has a meaning which is selected from the group of the bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl,
  • Tetrahydroquinolinyl isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl,.
  • the bridges X and Z are preferably connected in para-position to the group Y.
  • Particularly preferred is a meaning of the group Y selected from the group of bivalent cyclic groups
  • Y has one of the following meanings
  • Y has one of the following meanings
  • cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more carbon atoms having the same or different radicals R 20 , in the In addition, if a phenyl ring is present, it may also be monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups may be substituted by R 21 .
  • the group Y is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted.
  • Particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-3 d- alkyl, C ⁇ - alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 - 4 alkynyl, C ⁇ - carbonyl-4 alkoxy, co- (C ⁇ - alkoxy) - C 3 -C 4 -alkoxy-carbamoylamino, amino, d. 4 alkyl-amino-, di (C 1-4 alkyl) -amino, aminocarbonyl, and di (C 1-4 alkyl) amino carbonyl.
  • R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, d-3 alkyl, d-3 alkoxy, C M - alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, in the case of a phenyl ring may also nitro.
  • the group Y represents substituted phenylene
  • substituent L 1 has the meanings indicated, preferably F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, ethenyl, ethynyl, CF 3 , OCH 3 , OCF 3 , -CO-CH 3 , -COOCH 3 , CN or NO 2 , or denotes H.
  • Very particularly preferred meanings of the substituent L 1 are H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, ethenyl, acetyl or methoxy, in particular H or methyl.
  • the group A is selected from the group of bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, the one or more times to one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simple with nitro, may be substituted.
  • A is one of the groups listed below
  • Substituents R 20, particularly preferred the group A are independently fluorine, chlorine, bromine, amino, CF 3, methoxy and d- C3 alkyl.
  • the groups A are unsubstituted or monosubstituted with R 20 as indicated.
  • Preferred meanings of group B according to a first preferred embodiment : .. are selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl.
  • the group B is phenyl.
  • the group B in the meanings given may be mono- or polysubstituted by identical or different radicals R 20 , one
  • Phenyl group additionally also be easily substituted with nitro.
  • the group is
  • substituent B is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, in particular unsubstituted or monosubstituted or disubstituted.
  • the substituent is preferably in the para position to the group A.
  • Preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 -alkyl, hydroxy, CHF 2 , CHF 2 -O-, hydroxy-d. 3 -alkyl, -C.
  • substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3 , d. 3 alkyl, C ⁇ - 4 alkoxy and trifluoromethoxy.
  • Very particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of chlorine, bromine and methoxy.
  • the meaning of the group B is preferably selected from d- 6 alkyl, C 2 .e alkenyl, C. 2 6 alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 5 . 7- Cycloalkenyl, C 3 . 7 - cycloalkyl-d-3-alkyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-d.3-alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-d-3 alkenyl, C. 3 7 - cycloalkyl-d- 3- alkynyl, wherein one or more carbon atoms in the groups mentioned above for B may be monosubstituted or polysubstituted by fluorine.
  • one or more C atoms may be substituted with R 20 .
  • the groups C 3 to C 6 alkyl, C 3 are particularly preferred. 6 - alkenyl, C 3 - 6 alkynyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cyclopentyl-3 C ⁇ - alkyl, cyclopentenyl d.
  • B means according to this second embodiment
  • Cyclohexenyl which is unsubstituted or has 1, 2 or 3 identical or different substituents R 20 , in particular methyl.
  • the substituent R 13 preferably has one of the meanings given for R 16 .
  • R 13 is H, d-4 alkyl, C 3rd 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-C 3 -alkyl-, ⁇ -hydroxy-C 2 . 3- alkyl, ⁇ - (C 1 ⁇ alkoxy) -C 2 . 3 -alkyl.
  • R 13 is H or C ⁇ - 4 alkyl.
  • the abovementioned alkyl groups may be monosubstituted by CI or monosubstituted or polysubstituted by F.
  • R 15 are H, d ⁇ -alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 - cycloalkyl-C- ⁇ - 3 -alkyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C-atoms independently additionally simply with CI or Br can be substituted. More preferably R 15 is H, CF 3 , methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the substituent R 6 is preferably H, d- 4- alkyl, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-d- 3 - alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 - (. C 4 alkoxy) 3 alkyl or ⁇ - -C 2 - 3 -alkyl, wherein as defined above, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another may additionally be substituted simply by Cl or Br.
  • Particularly preferably R 16 is H, CF 3, d- C3 alkyl, C3-e cycloalkyl or C. 3 6 - cycloalkyl-d. 3 -alkyl. ,
  • the substituent R 7 has one of those given as preferred for R 16
  • R 17 particularly preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred.
  • a means or both are of the substituents R 18 and R 19 are independently hydrogen or C 4 alkyl, especially hydrogen.
  • the substituent R 20 is preferably halogen, hydroxy, cyano, d-alkyl, Q ⁇ alkenyl, C 2 . 4- alkynyl, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C ⁇ alkyl, hydroxy-C ⁇ alkyl, R 22 -d- 3 alkyl, or one of the meanings given for R 22 as being preferred, wherein, as hereinbefore defined, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms, in each case independently of one another, may additionally be substituted simply by Cl or Br.
  • Particularly preferred meanings of the group R 20 are halogen, hydroxy, cyano, C 1 - 4 - alkyl, C 3rd 7 -cycloalkyl, d- 3- alkylcarbonyl and C ⁇ alkoxy, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C atoms can additionally be substituted, independently of one another, additionally simply with CI or Br.
  • R 20 being F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, acetyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or isobutyl. propoxy.
  • the substituent R 22 is preferably d. 4 -alkoxy, d ⁇ -alkylthio, carboxy, d. Alkylcarbonyl, d- alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, d- 4 alkylaminocarbonyl, di- (d.
  • R 22 are C w - alkoxy, C- ,. 3 alkylcarbonyl, amino, d- 4 alkylamino, di- (C, 4 alkyl) -amino, wherein one or more H atoms may be replaced by fluorine.
  • R 21 are d ⁇ -alkyl, d. 4 alkylcarbonyl, d- 4 - alkylsulfonyl, -S0 2 -NH 2, -S0 2 -NH-d-3 alkyl, -S ⁇ 2 -N (d- C3 alkyl) 2 and cyclo-C. 3 6 -alkyleniminosulphonyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, can additionally be substituted simply by Cl or Br. Most particularly preferably R 21 C ⁇ - 4 alkyl or CF 3.
  • Cy is preferably a C 3 . 7 cycloalkyl, in particular a C 3 - 6 cycloalkyl group, a C 5-7 cycloalkenyl group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl,
  • Very particularly preferred meanings of the group Cy are C 3 . 6 -cycloalkyl, pyrrolidinyl and piperidinyl, which may be substituted as indicated.
  • aryl is preferably phenyl or naphthyl, in particular phenyl.
  • heteroaryl preferably includes pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.
  • Those compounds according to the invention are preferred in which one or more of the groups, radicals, substituents and / or indices has one of the meanings given above as being preferred.
  • Particularly preferred compounds according to the invention can be prepared with a general formula IIIa, IIb, IIc, IId, very particularly preferably IIa and IIb,
  • R 3 1, R, X and Z have one of the meanings mentioned above and
  • L ⁇ L 2 , L 3 independently of one another have one of the meanings given for R 20 , and
  • n independently of one another the values 0, 1 or 2, p also the value 3.
  • L 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano, d-3 alkyl, d-3 alkoxy, C M alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, Trifluo ⁇ methoxy, nitro,
  • n 0 or 1
  • L 2 is fluorine, chlorine, bromine, CN, amino, CF 3 , methoxy and d. 3- alkyl,
  • L 3 independently selected from the meanings fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d-alkyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-d- 3- alkyl, C ⁇ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 . 4 alkynyl, carboxy, d ⁇ alkoxycarbonyl, ⁇ - (C ⁇ - 4 alkoxy) -d- 3- alkyl-, d. Alkoxy-carbonylamino, amino, C ⁇ alkyl amino, di- (d. 4-alkyl) -amino, cyclo-C3.
  • p 0, 1, 2 or 3, in particular 1 or 2.
  • R 1 , R 2 are joined together and, together with the N-atom to which they are attached, form a heterocyclic group selected from pyrrolidine, piperidine, 8-azabicyclo [3.2.1] octane, piperazine, in which the free imine function is substituted by R 13 , and morpholine, where one or more H atoms may be replaced by identical or different R 4 radicals, and wherein the previously defined heterocyclic group is linked via a single bond to a carbo- or heterocyclic group Cy may be substituted, wherein Cy is selected from the group consisting of C 3 7 cycloalkyl, and cyclo-C 3 -.
  • R 20 may where R 20 is as previously defined and is preferably selected from fluoro, CF 3 , D 3 alkyl, hydroxy-D 3 -alkyl and hydroxy, and
  • R 14 is selected from F, Cl, Br, d-4 alkyl, hydroxy, hydroxy-C ⁇ - 3 alkyl, C 14 alkoxy, ⁇ - (C ⁇ - 4 alkoxy) C 1-3 alkyl , Amino-d- 3- alkyl, C ⁇ - 4- alkyl-amino-C 1 - 3 -alkyl-, C 3 . 7 - cycloalkyl-amino-d-3 alkyl, N- (C 3 - 7 cycloalkyl) -N- (C 1 - 4 alkyl) amino-C 1 - 3 alkyl, di (C 1 4- alkyl) -amino-C ⁇ .
  • X is a C 2 . 4- alkylene bridge, the 1, 2 or 3 substituents independently selected from d. Having 3 -alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents to form a C 3 - 6 cycloalkyl group may be bonded together, or a C 2 ⁇ alkyleneoxy bridge containing 1, 2 or 3 substituents independently each other selected from d- 3 alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents may be joined together to form a C 3 -6-cycloalkyl group, or a C 2 - 3 -alkyleneimino bridge, wherein the imino group by a Group may be substituted, and in which the alkylene moiety of 1, 2 or 3 substituents independently selected from C- ⁇ - C3 alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl groups to form a C 3 - 6 - cycloalkyl group, or, if a Alkyl group is
  • 4- alkenylene or Cs ⁇ alkynylene bridge which is unsubstituted or 1, 2 or 3 substituents independently selected from d. 3 alkyl and cyclopropyl, wherein two alkyl substituents to form a C 3 . 6 - cycloalkyl or C 5 - 6 cycloalkenyl group may be joined together.
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, in particular F, Cl and Br.
  • C ⁇ - n -alkyl where n has a value of 3 to 8 has, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group with 1 to n C atoms.
  • examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso -propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.
  • C ⁇ . n -Alkylen where n can have a value of 1 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n carbon atoms.
  • groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1,1-dimethyl-ethylene (-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -), n -prop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1-methylprop-1, 3-ylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
  • groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
  • C 2 . n- alkynyl wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C ⁇ C triple bond.
  • groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, isopropynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
  • Ci n alkoxy refers to a C- ⁇ - n-alkyl-O group wherein n Ci- alkyl is as defined above.
  • groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • d- n- alkylthio denotes a C n- alkyl-S group, in which C n-n- alkyl is as defined above.
  • groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n-butylthio Hexylthio, iso-hexylthio, etc.
  • groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n-butyl Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
  • n- Cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 3 to n C atoms.
  • groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.
  • C 5 . n -Cycloalkenyl denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 5 to n carbon atoms.
  • Examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc.
  • aryl refers to a carbocyclic aromatic ring system such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc.
  • a particularly preferred meaning of "aryl” is phenyl.
  • cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino- refers to a 4- to 7-membered ring having from 3 to 6 methylene units and an imino group, the bond to the rest of the molecule being via the imino group.
  • cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-carbonyl denotes a previously defined cyclo-C 3 . 6 - Alkylenimino ring which is connected via the imino group with a carbonyl group.
  • heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, has one or more
  • Heteroatoms selected from N, O and / or S includes.
  • Examples of such groups are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1, 3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1, 2, 3-triazinyl, 1, 2,4-triazinyl, 1, 3,5-triazinyl, 1, 2,3-oxadiazolyl, 1, 2,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, 1, 3,4- Oxadiazolyl,, 2,3-thiadiazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl, 3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indo
  • heteroaryl also encompasses the partially hydrogenated heterocyclic aromatic ring systems, in particular the ring systems listed above.
  • partially hydrogenated Heterocycles are 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, etc.
  • Particularly preferred heteroaryl means a heteroaromatic mono- or bicyclic ring system.
  • unsaturated for example in “unsaturated carbocyclic group” or “unsaturated heterocyclic group”, as used in particular in the definition of the group Cy, in addition to the mono- or polyunsaturated groups also includes the corresponding fully unsaturated groups, but especially mono- and diunsaturated groups.
  • this substituent may be attached to any free position of the cyclic group bearing an H atom.
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom (imino or amino group) can each be replaced by a residue which can be split off in vivo.
  • Under a cleavable by a N-atom in vivo radical is understood to mean, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group, or a d ..
  • alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C 16 alkoxycarbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, part.
  • R f is a hydrogen atom, a C 3 -alkyl, C 5 . 7 -cycloalkyl or phenyl group and
  • R g is a hydrogen atom, a C 3 alkyl or R ⁇ CO-O- (R f CR g) -O- group, in which R g to R e are defined as mentioned above, represent
  • the phthalimido group is contemplated, wherein the above-mentioned ester groups can also be used as in vivo into a carboxy group convertible group.
  • radicals and substituents described above may be mono- or polysubstituted by fluorine in the manner described.
  • Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
  • the compounds of the general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups, e.g. Amino functions.
  • Compounds of the general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid,
  • Sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids such as Maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid
  • pharmaceutically usable bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as diethylamine, triethylamine, triethanolamine and the like.
  • the compounds according to the invention can be obtained using synthesis methods known in principle.
  • the compounds are preferably obtained according to the preparation process according to the invention explained in more detail below.
  • the halogen compound A.1 is reacted with the alkyne compound A.2 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 in a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I). iodide reacted in a suitable solvent.
  • a preferred amount of copper (I) iodide in this case is in the range from 1 to 15 mol%, in particular from 5 to 10 mol%, based on the educt A.1.
  • Suitable palladium catalysts are Pd (PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 , Pd (OAc) 2 , Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd (CH 3 CN) 2 Cl 2 , Pd (dppf) Cl 2 .
  • the palladium catalyst is preferably used in an amount of from 1 to 15 mol%, in particular from 5 to 10 mol%, based on the educt A.1.
  • Suitable bases are in particular amines, such as triethylamine or
  • Ethyldiisopropylamine as well as Cs 2 CO 3 .
  • the base is preferably used in at least equimolar amount based on the educt A.1, in excess or as a solvent.
  • suitable solvents are dimethylformamide or ethers such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof.
  • the reaction is carried out in a period of about 2 to 24 hours in a temperature range of about 20 to 90 ° C.
  • the resulting alkyne compound A.3 is reacted directly or after prior purification with methanesulfonyl chloride to methanesulfonate derivative A.4.
  • the reaction conditions to be observed are known to those skilled in the art.
  • Advantageous solvents are halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane. Suitable reaction temperatures are usually in a range of 0 to 30 ° C.
  • the reaction solution containing the methanesulfonate derivative A4 or the purified methanesulfonate derivative A.4, dissolved in a suitable solvent, is reacted with an amine H-NR 1 R 2 to give the final product A.5 and then optionally purified.
  • Has the amine H-NR R 2 is a further primary or secondary amine function, these advantageous is previously provided with a protecting group known from the literature after the reaction using procedures can be split off again.
  • the product thus obtained can be converted into the salt form, for example, by reaction with a corresponding acid.
  • a preferred molar ratio of the derivative A.4 to the amine compound is in the range from 1.5: 1 to 1: 1.5.
  • Suitable solvents are dimethylformamide or ethers such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof.
  • the reaction to the product A.5 is advantageously carried out in a temperature range of about 20 to 90 ° C.
  • the halogen compound C.1 is reacted with the alkyne compound C.2 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper ( l) iodide reacted in a suitable solvent directly to the product C.3.
  • Reaction Scheme D An alternative synthesis is shown in Reaction Scheme D. Accordingly, the halogen compound D.2 with the alkyne compound D.1 in a molar ratio of about 1, 5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in reacted directly to the product D.3 a suitable solvent.
  • a suitable palladium catalyst a suitable base and copper (I) iodide
  • Hai in the compounds A.1, B.2, C.1 and D.2 is bromine, it is advantageous to previously convert this into the corresponding iodine compound.
  • a particularly advantageous process is the aryl-Finkelstein reaction (Klapars, Artis, Buchwald, Stephen L. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction, Journal of the American Chemical Society (2002), 124 (50 ), 14844-14845).
  • the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2 can be reacted with sodium iodide in the presence of ⁇ /, ⁇ / '- dimethylethylenediamine and copper (I) iodide in a suitable solvent to give the corresponding iodine compound become.
  • Halogen compound to sodium iodide is 1: 1.8 to 1: 2.3.
  • W, '-Dimethyl-ethylenediamine is advantageously used in a molar ratio of 10 to 30 mol% based on the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2.
  • Preferred amounts of copper (I) iodide are in the range of 5 to 20 mol% based on the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2.
  • a hiebei suitable solvent is, for example, 1, 4-dioxane. suitable
  • Reaction temperatures are in the range of about 20 to 110 ° C. The reaction is essentially complete after 2 to 72 hours.
  • stereoisomeric compounds of the formula (I) can be separated by customary methods.
  • the separation of the respective diastereomers succeeds due to their different physicochemical properties, eg by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • racemates covered by the general formula (I) succeeds, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates which contain a basic or acidic function can also be resolved via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) - 1-phenylethylamine or (S) -Brucin arise.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-
  • the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the above-mentioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts taking advantage of their different solubility separated.
  • This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts.
  • methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used.
  • each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thereby giving the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Form received.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable acid for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
  • the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids.
  • the compound of formula (I) may be reacted with inorganic bases are also converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali or alkaline earth metal cations as the counterion.
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid come into consideration for the preparation of the acid addition salts. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used.
  • the alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of the formula (I) with acidically bonded hydrogen preference is given to the alkali metal and alkaline earth metal hydroxides and hydrides, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, in particular of sodium and potassium, preferably sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds according to the present invention include the physiologically acceptable salts, have an activity as antagonists of the MCH receptor, in particular of the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor.
  • the compounds of the invention are advantageously useful as pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • the compounds according to the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular cerebral activity.
  • MCH antagonists which have at least one compound of the invention, especially in mammals, such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys and humans, for the treatment and / or prophylaxis of Phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • Diseases caused by MCH or otherwise causally related to MCH include, in particular, metabolic disorders, such as obesity, and eating disorders, such as bulimia, including bulimia nervosa.
  • the indication obesity includes especially exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplastic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary obesity, hypogonadal obesity, central obesity.
  • cachexia, anorexia and hyperphagia are to be mentioned in this indication environment.
  • compounds of the invention may be useful in reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior, and / or inducing satiety.
  • diseases caused by MCH or otherwise causally related to MCH may include hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, mood disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders , Memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormone disorder include.
  • Compounds of the invention are also useful as agents for the prophylaxis and / or treatment of other diseases and / or disorders, especially those associated with obesity, such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • diseases and / or disorders especially those associated with obesity, such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • MCH antagonists and formulations according to the invention can advantageously be used in combination with an alimentary therapy, such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
  • Another area of indication for which the compounds of the invention are advantageously useful is the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • the compounds of the invention are potentially useful to prevent and / or treat dependencies such as alcohol and / or nicotine addiction and / or withdrawal symptoms, such as weight gain in nicotine withdrawal from smokers.
  • dependency is here generally an irresistible urge to take an addictive substance and / or perform certain acts, in particular either to achieve a feeling of well-being or to eliminate discomfort understood.
  • an addictive dependency is understood here as "dependency”.
  • “Withdrawal symptoms” are generally understood here to be symptoms that occur or may occur in the withdrawal of addictive substances in patients dependent on one or more such addictive substances.
  • the compounds of the present invention are potentially useful as agents to reduce or stop the consumption of tobacco, to treat or prevent nicotine dependence and / or to treat or prevent nicotine withdrawal symptoms, reduce cravings for tobacco and / or nicotine and generally Remedy for smoking.
  • the compounds of the present invention may be useful to prevent or at least reduce the weight gain associated with nicotine withdrawal from smokers.
  • the substances can furthermore be suitable as active ingredients which prevent or at least reduce the craving for and / or relapse into dependence on addictive substances.
  • Addictive substances are understood to mean in particular but not exclusively psycho-motor active substances, such as narcotics or intoxicants, in particular alcohol, nicotine, cocaine, amphetamine, opiates, benzodiazepines and barbiturates.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently from 0.001 to 30 mg / kg given intravenously or subcutaneously
  • Body weight preferably 0.01 to 5 mg / kg body weight, and by oral, nasal or inhalative administration 0.01 to 50 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, once to three times daily.
  • the compounds of general formula I according to the invention cane sugar, microcrystalline cellulose, Magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories incorporate.
  • inert conventional carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose
  • inert conventional carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose
  • inert conventional carriers and / or diluents for example with corn starch,
  • compositions comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • Such compositions may, for example, also be foodstuffs which may be solid or liquid, in which the compound according to the invention is incorporated.
  • suitable further active substances are, in particular, those which, for example, enhance the therapeutic effectiveness of an MCH antagonist according to the invention with regard to one of the indicated indications and / or which allow a reduction in the dosage of an MCH antagonist according to the invention.
  • one or more other active substances are selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes, drugs for the treatment of diabetic complications, drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, - agents for the treatment of hypertension, drugs for the treatment of hyperlipidemia including atherosclerosis, drugs for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis, drugs for the treatment of arthritis, drugs for the treatment of anxiety, - drugs for the treatment of depression.
  • Examples of drugs for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, insulin secretagogues, biguanides, insulins, ⁇ -glucosidase inhibitors, ⁇ 3 adreno receptor agonists.
  • Insulin sensitizers include glitazones, especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably Maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • glitazones especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably Maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • Insulin secretion enhancers include sulfonylureas such as tolbutamide, chlorpropamide, tolzamide, acetohexamide, glyclopyramide and its
  • Ammonium salts glibenclamide, gliclazides, glimepirids.
  • Further examples of insulin secretion accelerators are repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
  • Biguanides include metformin, buformin, phenformin.
  • Insulins include insulins derived from animals, particularly cattle or swine, semi-synthetic human insulins enzymatically synthesized from animal-derived insulin, human insulin obtained by genetic engineering, for example from Escherichia coli or yeasts. Further, as insulin insulin zinc
  • protamine insulin zinc available from zinc chloride, protamine sulfate and insulin.
  • insulin can be obtained from insulin fragments or derivatives (e.g., INS-1, etc.).
  • Insulin may also include different types, for example with respect to
  • ⁇ -glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol, emiglitate.
  • ⁇ 3 adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
  • Agents for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogs, SGLT-2 inhibitors.
  • Aldose reductase inhibitors are, for example, Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50 ⁇ , AS-3201.
  • Protein kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.
  • DPPIV blockers are for example LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) as well as 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithkline).
  • GLP-1 analogs are for example Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).
  • SGLT-2 inhibitors are AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson).
  • Agents for the treatment of obesity include lipase inhibitors and anorectics.
  • a preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.
  • preferred anorectic agents are phentermine, mazindol, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
  • the group of active substances of the anti- Obesity drugs are also counted as anorexics, with the ß 3 agonists, thyromimetic agents and NPY antagonists being emphasized.
  • the scope of the substances considered to be preferred as anti-obesity or anorectic agents is exemplified by the following list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin-A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake ( reuptake) inhibitor (such as sibutramine), a sympathomimetic agent, a serotonergic agent (such as dexfenfluramine, fenfluramine, or a 5-HT2C agonist such as BVT.933 or APD356, or duloxetine), a dopamine agonist (such as brorocropylpyridine or Pr
  • anorectives include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogs, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, agonists of the glucogon-like peptide-1 receptor, such as exendin, AC 2993, CJC-1131, ZP10 or GRT0203Y, DPPIV Inhibitors and ciliary neurotrophic factors, such as axokines.
  • therapies should be mentioned in this context, which lead to weight loss by increasing the fatty acid oxidation in peripheral tissue, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.
  • Agents for the treatment of hypertension include inhibitors of angiotensin converting enzyme, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists.
  • Inhibitors of the angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, manidipine (hydrochloride).
  • Examples of calcium antagonists are nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.
  • Potassium channel openers include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
  • Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.
  • Agents for the treatment of hyperlipidemia include arteriosclerosis, include HMG-CoA reductase inhibitors, fibrate compounds.
  • Inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and their salts.
  • Fibrate compounds include bezafibrates, clinofibrates, clofibrates, simfibrates.
  • Agents for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis include e.g. Drugs that increase HDL spotting, such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
  • Drugs that increase HDL spotting such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
  • NSAIDs non-steroidal antiinflammatory drugs
  • COX2 inhibitors such as meloxicam or ibuprofen.
  • Agents for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
  • Agents for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
  • the invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • This use is based in particular on the fact that compounds according to the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing satiety.
  • the eating behavior is favorably influenced so that the food intake is reduced. Therefore, find the inventive Compounds beneficial application for reducing body weight.
  • Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people who have previously taken weight-loss measures and are subsequently interested in maintaining the reduced body weight. In accordance with this embodiment, it is preferably a non-therapeutic use.
  • Such a non-therapeutic use may be a cosmetic application, for example, for altering the appearance or an application for improving the general condition.
  • the compounds according to the invention are preferably used for mammals, in particular humans, non- ⁇ . used therapeutically that have no diagnosed disorders of eating behavior, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed voiding disorders, especially urinary incontinence.
  • the compounds of the invention are suitable for non-therapeutic use in humans whose body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, is below the value of 30, in particular below 25, lies.
  • BMI body mass index
  • Chamber saturation determined.
  • the R r values determined under the name Alox are determined using TLC plates alumina 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05713) without chamber saturation.
  • silica gel from Millipore (MATREX TM, 35-70 my) or Alox E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63-200 ⁇ m, article no: 1.01097.9050
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • the volume units indicated for NH 3 solutions refer to a concentrated solution of NH 3 in water.
  • the acid, base and salt solutions used in the workups of the reaction solutions are aqueous systems of the stated concentrations.
  • the indicated HPLC data are measured under the following parameters: Analytical columns: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) C18; 3.5 ⁇ m; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 ⁇ L; 254 nm detection (Methods A, B and F) Analytical columns: Zorbax column (Agilent Technologies), Bonus RP CJ4; 3-5 ⁇ m; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 ⁇ L; Detection at 254 nm (methods C, D and E)
  • Preparative column Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) - C18; 3.5 ⁇ m; 30 x 100 mm; Column temperature: room temperature; Flow: 30 mL / min; Detection at 254 nm.
  • Preparative HPLC purifications generally use the same gradients used in the collection of analytical HPLC data. The collection of products is mass-controlled, the product-containing fractions are combined and freeze-dried. Chromatographic purifications with Hyperprep from Thermohypersil, Darmstadt Stationary phase HS C18; 8 ⁇ M (eluent A (water + 0.15% HCOOH), eluant B (methanol)).
  • a suitable palladium catalyst eg Pd (PPh 3 ) 4 (5 mol%) is successively added to a solution of the aryl or heteroaryl iodide or bromide (1.0 eq.) And the alkyne (1.05 eq.) In THF or DMF.
  • Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 5 mol%), Pd (CH 3 CN) Cl 2 (5 mol%) or Pd (dppf) Cl 2 (5 or 10 mol%)
  • a suitable base eg Cesium carbonate (1.5 eq.) Or triethylamine (1.5 eq.)
  • Cul 5 or 10 mol%).
  • the reaction solution is stirred for 2-24 h at RT to 90 ° C, filtered and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography or by purification by means of HPLC-MS.
  • A1a 4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-ethyl) -piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester To a solution of 7.42 g (30.0 mmol) of benzyl 4-formyl-piperidine-1-carboxylate in 120 mL THF 0.46 g (3.0 mmol) of cesium fluoride are added, the mixture cooled to -10 ° C, slowly added 18.0 mL (36.0 mmol) of trimethyl-trifluoromethyl-silane (2.5 M in THF), 1.5 h at -10 ° C and 1.5 h stirred at RT. 120 mL 1 N HCl are added dropwise and stirred for 1 h.
  • A2a 1- (1-Benzylpyrrolidin-3-yl) -4-methyl-piperidine To a solution of 6.0 mL (50.7 mmol) 4-methylpiperidine and 8.14 mL (50.7 mmol) 1-benzylpyrrolidin-3-one in 200 mL of THF are added to 13.0 g (61.5 mmol) of sodium triacetoxyborohydride and 2.37 mL (41.44 mmol) of AcOH and the reaction solution is stirred at RT overnight. Saturated NaHCO 3 solution is added to the reaction mixture, extracted exhaustively with EtOAc and the combined organic phases are dried over MgSO 4 .
  • MeOH is mixed with 0.6 g of 10% Pd / C and hydrogenated at RT and 4 bar until the theoretical uptake of hydrogen (4 h).
  • the catalyst is filtered off, washed with MeOH and the solvent i.vac. concentrated.
  • Analog 4.1f is prepared from 60 mg (0.13 mmol) of methanesulfonic acid 3- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl ⁇ -cyclopentyl ester and 45 mg (0.39 mmol) of 4-methyl -piperidin-4-ol obtained the product.
  • Analog 4.1f is prepared from 60 mg (0.13 mmol) of methanesulfonic acid 3- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridine.
  • Analogous 4.1f is prepared from 60 mg (0.13 mmol) of methanesulfonic acid 3- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl ⁇ -cyclopentyl ester and 71 ⁇ L (0.65 mmol) of S- ( +) - 2-hydroxymethylpyrrolidine the product obtained.
  • Analog 5.1e is prepared from 82 mg (0.18 mmol) methanesulfonic acid 1- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl ⁇ -pyrrolidin-3-yl-ester and 91 mg ( 0.90 mmol) of (S) - (+) - 2-hydroxymethylpyrrolidine the product.
  • Analog 6.1e is prepared from 80 mg (0.14 mmol, 80% content) of (R) -methanesulfonic acid 1- ⁇ 5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl ⁇ -pyrrolidin-3-yl-ester and 0.17 mL (1.41 mmol) 4-methylpiperidine.
  • Analog 6.1e is prepared from 100 mg (0.18 mmol, 80% content) of (R) -methanesulfonic acid 1- ⁇ 5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl ⁇ -pyrrolidin-3-yl-ester and 116 mg (0.88 mmol) piperidine-4-carboxamide obtained the product.
  • Analog 6.1e is prepared from 100 mg (0.18 mmol, 80% content) of (R) -methanesulfonic acid 1- ⁇ 5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridine-72-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl ⁇ -pyrrolidine 3-yl ester and 100 mg (0.88 mmol) of 3,5-dimethylpiperidine, the product.
  • Analog 6.1e is prepared from 100 mg (0.18 mmol, 80% content) of (R) -methanesulfonic acid 1- ⁇ 5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl ⁇ -pyrrolidin-3-yl-ester and 89 mg (0.88 mmol) of (S) - (+) - prolinol the product obtained.
  • Analog 6.1e is prepared from 100 mg (0.18 mmol, 80% content) of (R) -methanesulfonic acid 1- ⁇ 5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl ⁇ -pyrrolidin-3-yl-ester and 91 mg (0.88 mmol) 4-methoxy-piperidine the product obtained.
  • a solution of 1.00 g (4.72 mmol) of 3- (5-bromo-pyridin-2-yl) -prop-2 is added at -5 ° C. to 4.72 mL (4.72 mmol, 1 M in THF) of a lithium aluminum hydride solution in-1-ol in 25 mL THF is added dropwise so that the internal temperature does not exceed 0 ° C. It is stirred for 2 h. Subsequently, 125 .mu.l of water, 125 .mu.l of 15% sodium hydroxide solution and again 375 .mu.l of water are added. The reaction mixture is filtered, dried over MgS0 and the solvent i.vac. away.
  • the solvent is i.vac. and the residue is taken up with 20 mL EtOAc and 10 mL semisaturated NaHC0 3 solution.
  • the organic phase is dried over Na 2 S0 4 and the solvent i.vac. away.
  • Ansch manend is with
  • reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 1 h and at RT for 3 h. It is carefully added
  • the diazonium salt formed is filtered off, washed with cold water, isopropanol and diethyl ether and dried in a desiccator i.vac .. PE (boiling range 100-140 ° C.) is heated to 90 ° C., portions of the The reaction mixture is cooled to RT, made alkaline with saturated Na 2 CO 3 solution and the aqueous phase is exhaustively extracted with TBME The combined organic phases are washed with saturated Na 2 CO 2 3 solution and water and dried over MgS0 After removal of the drying agent and solvent, the residue is dissolved in DCM, filtered through silica gel and the filtrate i.vac. concentrated.
  • a desiccator i.vac .. PE (boiling range 100-140 ° C.) is heated to 90 ° C., portions of the The reaction mixture is cooled to RT, made alkaline with saturated Na 2 CO 3 solution and the aqueous phase is exhaustively extracted with TBME The combined organic phases
  • reaction solution is stirred for 2 h at RT and then 0.50 mL (4.23 mmol) of 4-methylpiperidine are added.
  • the reaction mixture is Stirred for 2 h at RT and then diluted with 30 mL DCM.
  • the organic phase is washed three times with water, dried over MgS0 and the solvent i.vac. away. Further purification is carried out by column chromatography on silica gel (DCM to DCM / MeOH / NH 9: 1: 0.1).
  • reaction solution is brought to RT and stirred for 1 h. It is mixed with ice water, the organic phase is separated, it is washed several times with water and dried over MgS0. 4 After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, gradient PE to PE / DCM 1: 4)
  • the reaction mixture is stirred for 30 min and then 200 ml of a 1 M sodium hydroxide solution are added with ice cooling. After one hour, the aqueous phase with 300 mL Extracted diethyl ether. The organic phase is dried over Na 2 S0 4 and the solvent i.vac. reduced to 400 mL. The organic phase is washed with 180 ml of saturated Na 2 SO 3 solution and washed twice with 400 ml each of 0.05 M hydrochloric acid solution. The aqueous phase is made alkaline with 30% sodium hydroxide solution and extracted with 400 mL DCM. The combined organic extracts are dried over MgS0 and the solvent i.vac. away. The crude product is reacted further without further purification.
  • Reaction mixture is stirred for 24 h at 80 ° C, the solvent is i.vac. removed and the
  • the residue is mixed with 5.0 mL of 40% methylamine and 5.0 mL of toluene and stirred in a closed vessel at 60 ° C for 3 days.
  • the reaction mixture is diluted with 120 mL DCM.
  • the organic phase is extracted three times with water, dried over MgS0 4 and the solvent i.vac. away.
  • the residue is stirred with TBME and EtOAc and dried after filtration in air.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der die Gruppen und Reste A, B, W, X, Y, Z, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Alkin. Auf Grund der MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas und Diabetes.

Description

Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkin-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht",
Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität.
Erschwerend kommt hinzu, dass Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare
Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten
Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.
Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem
Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.
Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).
Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie
Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1 R, MCH-2R).
Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1 , 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere. Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den Gαs- gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.
Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1 R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.
Literatur:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption ofthe melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hypeφhagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, DJ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel
Figure imgf000005_0001
in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Adipositas beschrieben.
Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der- Formel
Figure imgf000006_0001
in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.
In der WO 2004/024702 werden Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel I
Figure imgf000006_0002
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten vorgeschlagen.
In der WO 04/039780 A1 werden Alkin-Verbindungen der Formel
Figure imgf000006_0003
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten beschrieben. Unter anderem werden auch folgende Substanzen genannt: (1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-dimethyl-amin, 5'_[5.(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinylj-3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1 ,2']bipyridinyl,
1'-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-[1 ,3,]bipyrrolidinyl, {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-(2-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-methyl-2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyI]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-yl)-phenylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}-pyridin, (1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-4-methylpiperidin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(2-methyl-2-piperidin-1-yl-propoxy)-phenylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohexyl]-phenylethinyl}-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohex-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopent-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopentyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1 -yl-prop-1 -inyl)-phenylethinyl]-pyridin.
In der WO 04/039764 A1 werden Amid-Verbindungen der Formel I
Figure imgf000007_0001
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X eine Alkylen-Brücke, Z eine Brücke oder Bindung bedeuten können und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CR6aR6b-O-, -CR7a=CR7c-, -CR6aR6 -NR8-, -CR7aR7b-CR7cR7d- und -NR8-CR6aR6 - als MCH-Antagonisten beschrieben.
Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkin-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine besonders hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Alkin-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde,
Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das
Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Alkin-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
R \1 N-X-Y — Z -W-A-B 2/
R in der
R1, R2 bedeuten unabhängig voneinander H, Cn.8-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierten Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2- Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder
R1 und R2 bilden eine C3.8-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppen durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO, -(S02)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- ersetzt sein kann,
wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy
- über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems,
- über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder
- über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt;
eine C-i-e-Alkylen-Brücke, die einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cyano, CF3, C-M-Alkyl, Hydroxy-C^-alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1.4-Alkoxy aufweist, wobei zwei Alkyl- Substituenten unter Ausbildung einer C3.7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder
eine C^-Alkylenoxy- oder C^-Alkylenimino-Brücke, wobei die Imino-Gruppe durch eine C^-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und bei denen die Alkylen- Einheit einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3, Hydroxy-C^-alkyl, C^-Alkyl und C3.6- Cycloalkyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3.7- Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkylgruppe mit der Imino-Gruppe verbunden ist, auch unter Ausbildung einer Cyclo-C4.6-alkylenimino-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder eine C3.6-Alkenylen- oder C3.6-Alkinylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3, Hydroxy-C^-alkyl, C^-Alkyl und C3.6-Cycloalkyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl- oder C5. 7-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, und
W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine Cι-2-Alkylen-Brücke,
, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen
Figure imgf000010_0001
miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und
Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen- 4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder Cι-6-Alkyl, Cι.6-Alkenyl, C|.6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7- Cycloalkyl-C^-alkyl-, C3.7-Cycloalkenyl-C.|-3-alky.-, C-3-τ-Cycloalkyl-C.μs-alkenyl- oder C3. -Cycloalkyl-Cι-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (C^-alky -imino-, Methylen-, (C-i--,- Alkyl)-methylen- oder Di-(Cι- -alkyi)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
R11 Halogen, C,-6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, Cyano, R16R17N-, R 8R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, C^-Alky!, Hydroxy-C-^- alkyl substituiert sein können;
R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,
R14 Halogen, Cyano, C^-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R 5-O-, R15-O-CO-, R15- CO-, R15-CO-0-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R^-O-C^-alkyl , R 5-O-CO-C^- alkyl, R15-S02-NH-, R15-O-CO-NH-C^-alkyl-, R^-SO^NH-d-s-alkyl-, R 5-CO- d-3-alkyl-, R^-CO-O-C^-alkyl-, R16R17N-C.,.3-alkyl-, R^R^N-CO-C^-alkyl- oder Cy-Ci-3-alkyl-,
R15 H, d-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-d-3- alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-d-3-alkyl,
R16 H, Ci-e-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, C4.7-Cycloalkenyl, C4.7- Cycloalkenyl-Cι-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl, ω-(Cι-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl! Amino- C2-6-alkyl, C^-Alkyl-amino-C^-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2.6-alkyl oder Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2.6-alkyl-, •*■■■
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridinyl, Cι. -Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkyl, d.4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkyl, C-M-Alkylcarbonylamino-d-s-alkyl, N-(Cι-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-4-Alkyl)-amino-C2.3-alkyl, d- -Alkylsulfonyl, d- -Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl oder N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N(-C1-4-Alkyl)- amino-C2-3-alkyl;
R18, R19 unabhängig voneinander H oder d.6-Alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, d-6-Aikyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Ct-3-alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl, R22-d-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen, R21 d- -Alkyl, ω-Hydroxy-C2.6-alkyl,
Figure imgf000012_0001
ω-C1_4-Alkyl-amino-C2. 6-alkyl, ω-Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2.6-alkyl, ω-Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2.6-alkyl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, C^-Alkyl-carbonyl, C-M-Alkoxy-carbonyl, Cι-4- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, d-4-Alkylaminosulfonyl, Di-C^^alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C3.6-alkylen-imino-sulfonyl,
R22 ' Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-Cι.3-alkoxy, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2- -alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C1-4-Alkoxy-N=HC-, C^-Alkoxy, d-4-Alkylthio, Carboxy, Cι-4-Alkylcarbonyl, d-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d.4-Alkylamino- carbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3.6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3.6-a!kylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-C3.6- alkylenimino-C2- -alkyl-aminocarbonyl, C^-Alkyl-sulfonyl, C-u-Alkyl-sulfinyl, Ci- 4-Alkyl-sulfonylamino, Amino, d-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)-amino, C^-Alkyl- carbonyl-amino, Cyclo-C3.6-alkylenimino, Phenyl-C^s-alkylamino, N-(C1-4-Alkyl)- phenyl-Ct-3-alkylamino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C2-3- alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-1 -azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1 - piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder C1- - Alkylaminocarbonylamino bedeuten,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, Z, R4, R13 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d^-Alkyl, C-ι. -Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-d.3-alkyl- und Di-(d-3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,
wobei folgende Verbindungen erfindungsgemäß nicht mit umfasst sind: (1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-dimethyl-amin, 5'-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1 ,2']bipyridinyl, 1,-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-[1 ,3']bipyrrolidinyl,
{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-(2-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-methyl-2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-yl)-phenylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}-pyridin, (1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-4-methylpiperidin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(2-methyl-2-piperidin-1-yl-propoxy)-phenylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohexyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohex-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopent-1-enyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopentyl]-phenylethinyl}-pyridin, 5 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-inyl)-phenylethinyl]-pyridin.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen im Vergleich zu bekannten, strukturell vergleichbaren0 Verbindungen eine besondere Wirkung als Antagonisten. des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale 5 Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.
Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit0 pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend 5 beschriebenen erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz Ϊ0 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung. !5 Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.
Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist. Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen,
Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.
Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist, zum Gegenstand.
Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. Des weiteren betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5
R1 R2N-X-Y-C sC-W-A-B (A.5)
wobei in den Formeln A.1 , A.2, A.3, A.4 und A.5 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1>.
HO-X-Y-Hal (A.1)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2
H-CsC-W-A-B(A2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und
die erhaltene Verbindung der Formel A.3
HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3)
mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird,
MsO-X-Y-C ≡C-W-A-B (A4)
das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel B.5
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.5) wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R , R2, X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1
Hal-A-B (B.1)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2
HO-X-Y-Z-C≡C-H (B.2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und
die erhaltene Verbindung der Formel B.3
HO-X-Y-Z-CsC-A-B (B.3)
mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird,
MsO-X-Y-Z-CsC-A-B (B.4)
das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird.
Ferner betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel C.3
R1 R2N-X-Y-C ≡C-W-A-B (C.3)
wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1 R1R2N-X-Y-Hal (C.1 )
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2
Figure imgf000019_0001
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und -^ Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel D.3
R1 R2N-X-Y-Z-C ≡C-A-B (D.3)
wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2
Hal-A-B (D.2)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1
R1R2N-X-Y-Z-C ≡C-H (D.1)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird.
Die in der erfindungsgemäßen Synthese verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte sind ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung. Detailierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben besitzen die vorkommenden Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, Cy, R1, R2, R11, R13 bis R22, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Sind R1 und R2 nicht über eine Alkylenbrücke miteinander verbunden, so bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander vorzugsweise eine unsubstituierte oder eine mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituierte d-8-Alkyl- oder C3.7-Cycloalkyl- Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, und wobei einer oder beide der Reste R1 und R2 auch H bedeuten können.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R11 sind hierbei F, CI, Br, d.6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6- Alkinyl, R15-O-, Cyano, R16R17N-, C3.7-Cycloalkyl-, Cycio-C3.6-alkylenimino-, Pyrrolidinyl, N-(d- 4-alkyl)-pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-(C1.4-alkyl)-piperidinyl, Phenyl und Pyridyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C-|.3-Alkyl oder Hydroxy-d-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Falls R11 eine der Bedeutungen R15-O-, Cyano, R16R17N- oder Cyclo-C3.6-alkylenimino- aufweist, ist vorzugsweise das mit R 1 substituierte C-Atom der Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe nicht unmittelbar mit einem Heteroatom, wie beispielsweise der Gruppe -N-X-, verbunden.
Bevorzugt bedeuten die Reste R1, R2 unabhängig voneinander H, Cι.6-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3. 5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3. -cycloalkyl, C3. -CycIoalkyl-Cι.3-alkyl-, (Hydroxy-C3.7- cycloalkyl)-d.3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, ω-NC-C2-3-alkyl-, d.4-Alkoxy-C2-4-alkyl-, Hydroxy- Cι-4-alkoxy-C2.4-alkyl-, C-M-Alkoxy-carbonyl-Cι-4-alkyl-, Carboxyl-C1-4-alkyl-, Amino-C2.4-alkyl-, d^-Alkyl-amino-C^-alkyl-, Di-(Cι- -alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2^-alkyl- , Pyrrolidin-3-yl, N-(C1-4-alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-Cι-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-pyrrolidinyl- d-3-alkyI, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C -4-Alkyl)-piperidin-3-yl, N-(C1_4-Alkyl)-piperidin-4- yl, Piperidinyl-d-3-alkyl-, N-(C1^-Alkyl)-piperidinyl-C -3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-Cι-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C|-3-Alkyl oder Hydroxy-d-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer
Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, l, Cyano, d-4-Alkyl, Cι. -Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι-3-alkyl-,
C-ι-3~Alkylamino-d-3-alkyl- und Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-d-3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, d-4-Alkyl, Hydroxy-d-4-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3.7- Cy oalkyl, Hydroxy-C3-7-Cycloalkyl, Dihydroxy-C3-6-alkyl, C3.7-Cycloalkyl-d-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-d.3-alkyl-, ω-(d- 4-Alkoxy)-C2.3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl- alkylgruppe zusätzlich ein- oder zweifach mit Hydroxy und/oder Hydroxy-Cι.3-alkyl, und/oder ein- oder mehrfach mit F oder d-3-Alkyl und/oder einfach mit CF3) Br, CI oder CN substituiert sein kann.
Ganz besonders bevorzugte Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But- 2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl,
Cyclopentylmethyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, (Hydroxy-Cι-3-alkyl)-hydroxy-C3.7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3-5-alkyl, (1 -Hydroxy-C3.6-cycloalkyl)-methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl, wobei die genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder d-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Phenyl- und Pyridyl-Ringe wie angegeben substituiert sein können. Beispiele ganz besonders bevorzugter Reste R1 und/oder R2 sind daher H, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Hydroxy-cyclopentyl, Hydroxy-cyclohexyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-cyclopentyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-cyclohexyl, 2,3- Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl, 1,1-Di(hydroxymethyl)-ethyl, (1-
Hydroxy-cyclopropyl)-methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetra hydropyran-4-yl, 2-Hydroxyethyl, 3- Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl.
Besonders bevorzugt weist mindestens einer der Reste R1 , R2, ganz besonders bevorzugt beide Reste, eine von H verschiedene Bedeutung auf.
Bilden R1 und R2 eine Alkylen-Brücke, so handelt es sich hierbei bevorzugt um eine C3- - Alkylen-Brücke oder eine C3.7-Alkylen-Brücke, insbesondere eine C3.6-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppen durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -CO- oder -NR13- ersetzt ist,
wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy über eine Einfach- oder Doppelbindung, über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt.
Weiterhin bevorzugt bilden R1 und R2 derart eine Alkylen-Brücke, dass R1R2N- eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydrd-1 H- pyrrol, 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3,6,7-Tetrahydro-1H- azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Piperidin-4-on, Morpholin und Thiomorpholin,
besonders bevorzugt ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, worin die freie Imin- Funktion mit R 3 substituiert ist, und Morpholin,
wobei gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 ein- oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und/ oder die zuvor genannten Gruppen in einer gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann, wobei die Gruppe Cy ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann.
Hierbei besonders bevorzugte Gruppen Cy sind C3.7-Cycloalkyl, Aza-C4-7-cycloalkyl-, insbesondere Cyclo-C3.6-alkylenimino-, sowie 1-d^-Alkyl-aza-d-τ-cycloalkyl-, wobei die Gruppe Cy ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann.
Die von R1 und R2 gebildete C3-8-Alkylen-Brücke, in der wie angegeben -CH2-Gruppen ersetzt sein können, kann, wie beschrieben, mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein, die wie zuvor angegeben substituiert sein können.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über eine Einfachbindung verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3.7-Cycloalkyl, Cyclo-Qä-β-alkylenimino-, 1 H-lmidazol, Thienyl und Phenyl.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3.7-Cycloalkyl, Aza-C .8-cycloalkyl-, Oxa-C .8- cycloalkyl-, 2,3-Dihydro-1 H-chinazolin-4-on.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C4.7- Cycloalkyl, Phenyl, Thienyl.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems verbunden ist, bedeutet Cy bevorzugt C4.8-Cycloalkyl oder Aza-C4.8-cycloalkyl. Für den Fall, dass die heterocyclische Gruppe R1R2N- mit einer Gruppe Cy substituiert ist, ist die Gruppe Cy vorzugsweise über eine Einfachbindung mit der Gruppe R1R2N- verbunden, wobei Cy bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl und Cyclo- C3-6-alkylenimino-, wobei diese Gruppen wie angegeben, vorzugsweise durch Fluor, CF3, d_ 3-Alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl und Hydroxy substituiert sein können.
Besonders bevorzugt besitzt daher die Gruppe
Figure imgf000024_0001
eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0004
Figure imgf000026_0001
worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und
wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus durch ein oder zwei, vorzugsweise eine C3.7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, wobei die Cycloalkyl-Gruppe ein oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann, und
wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und
worin R >13 , D R14 , D R20 , R D21 die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Ist der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus wie angegeben durch eine oder zwei mit R20 ein- oder mehrfach substituierte Cycloalkylgruppen substituiert, so bedeuten die Substituenten R20 unabhängig voneinander vorzugsweise C^-Alkyl, d-4-Alkoxy-Cι.3-alkyl, Hydroxy-Cι.3-alkyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder CF3, insbesondere Hydroxy.
Ganz besonders bevorzugt besitzt "die Gruppe
Figure imgf000026_0002
daher eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000027_0001
insbesondere
Figure imgf000027_0002
wobei R die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, und
wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus mit C3.6-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.6- cycloalkyl oder (Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-d-3-alkyl substituiert sein kann, und
wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus ein-, zwei- oder dreifach mit gleichen oder verschiedenen Resten R14 substituiert sein kann. Die Substituenten R14 bedeutet hierbei vorzugsweise unabhängig voneinander F, CI, Br, OH, d-4-Alkyl, d-4-Alkoxy, Cι-4-Alkoxy-Cι-3-alkyl, Hydroxy-C^-alkyl oder CF3, insbesondere Hydroxy, Cι-3-Alkyl, CF3 oder Hydroxy-Cι-3-alkyl.
Sind die zuvor angegebenen Teilformeln wie angegeben substituiert, so sind folgende Bedeutungen der Gruppe R1R2N besonders bevorzugt: Hydroxypyrrolidinyl, Hydroxypiperidinyl, 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5- Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-piperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl,
wobei in den angegebenen Gruppen eine Hydroxymethyl-Gruppe am C-Atom ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein kann, wobei zwei Methyl-Substituenten unter Bildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei in einer oder zwei Hydroxy-Gruppen das H-Atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und
wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, d-3-Alkyl, Hydroxy-Cι-3-alkyl, CF3 aufweisen.
Die folgenden Teilformeln stellen ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der zuvor
angegebenen heterocyclischen Gruppe
Figure imgf000028_0001
dar:
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0004
worin die angegebenen Gruppen nicht weiter substituiert sind, oder
worin Methyl- oder Ethylgruppen durch Fluor ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein können, und worin ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, CN, CF3, d-3-Alkyl, Hydroxy-Cι-3-alkyl> insbesondere Cι-3-Alkyl oder CF3, vorzugsweise Methyl, Ethyl, CF3 substituiert sein können.
In den zuvor aufgeführten bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen von R1R2N sind folgende Definitionen des Substituenten R14 bevorzugt: F, CI, Br, Cyano, d-4-Alkyl, C2. - Alkenyl, C^-Alkinyi, C3,7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d-3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-d.3-alkyl-, d-4-Alkoxy, ω-(C1.4-Alkoxy)-Cι-3-alkyl-, C^-Alkyl-carbonyl-, Carboxy, d- -Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-carbonyl-d-3-alkyl-, d-4-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl-, C^-Alkoxy-carbonylamino-, d. 4-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl, Amino-, Cι-4-Alkyl-amino-, C3.7-Cycloalkyl-amino-, N-(C3.7- Cycloalky -N-^^-alky -amino-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Amino- C-ι-3-alkyl-, d-.-Alkyl-amino-d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-d-3-alkyi-, N-(C3.7-Cycloalkyl)- N-(C1-4-alkyl)-amino-C1.3-alkyl-, Di-(C -4-alkyl)-amino-C1.3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-d-3- alkyl-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-amino-carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-carbonyl-, N-(C3.7- Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyridinyl-oxy-, Pyridinyl-a ino-, Pyridinyl-C-ι-3-alkyl-amino-.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R14 sind F, CI, Br, Cι-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-Cι-3-alkyl, d-4-Alkoxy, ω-(d-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl, Amino-Cι-3-aikyl-, C1-4- Alkyl-amino-d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-d-3-alkyl-, N-(C3.7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)- amino-d-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-d-3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino.
In den genannten bevorzugten Bedeutungen von R14 können jeweils ein oder mehrere C- Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein. So umfassen bevorzugte Bedeutungen von R14 beispielsweise auch -CF3, -OCF3, CF3-CO- und CF3- CHOH-.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R14 sind d.3-Alkyl, Hydroxy-Ci- 3-alkyl, Methoxymethyl, Hydroxy, CF3, CF3-CHOH-, insbesondere Hydroxy, Methyl, Ethyl, CF3 und Hydroxymethyl.
Ist die Brücke X wie eingangs oder nachfolgend definiert Alkylenoxy oder Alkylenimino, so ist die Brücke derart ausgerichtet, dass das Heteroatom mit der Gruppe Y verbunden ist. Ist die Brücke X eine Alkenylen-Gruppe, so ist die Doppelbindung nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N verbunden.
Die Alkylen-Gruppe in der Gruppe X in den Bedeutungen Alkylen, Alkylenoxy, Alkylimino und Alkenylen ist ohne die angegebenen Substituenten unverzweigt.
Gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C-i-e-Alkylen-Brücke, insbesondere eine C2-4-Alkylen-Brücke, die einen, zwei, drei oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Cyano, CF3, Hydroxy, C-M-Alkyl, Hydroxy-Cι- -alkyl, C3-6- Cycloalkyl und C^-AIkoxy, vorzugsweise ausgewählt aus d.3-Alkyl und Cyclopropyl, aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3.7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.
Die Brücke X ist vorzugsweise eine Propylen-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann.
Vorzugsweise weist die Alkylen-Brücke 1 , 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte
Substituenten sind hierbei Fluor, Chlor, Hydroxy, d.3-Alkyl und Cyclopropyl, insbesondere d-3-Alkyl und Cyclopropyl, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3.6- Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.
Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser ersten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Besonders bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser ersten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000032_0002
Gemäß einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C^-Alkylenoxy-Brücke, insbesondere eine C2-3-Alkylenoxy-Brücke, die 1 , 2, 3 oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, CF3, d-4-Alkyl, Hydroxy-C^-alkyl und C3-6-Cycloalkyl, vorzugsweise ausgewählt aus d-3-Alkyl und Cyclopropyl, aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.
Die Brücke X ist vorzugsweise eine Ethylenoxy-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann.
Vorzugsweise weist die Alkylen-Einheit 1, 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte
Substituenten sind hierbei Fluor, d-3-Alkyl und Cyclopropyl, insbesondere Methyl, Ethyl und i-Propyl, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3.6-Cycloalkyl-Gruppe, insbesondere einer Cyclopropyl-Gruppe, miteinander verbunden sein können.
Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser zweiten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000033_0001
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser zweiten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000033_0002
Gemäß einer dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C^-Alkylenimino-Brücke, insbesondere eine C2^-Alkylenimino-Brücke, bei der die Imino- Gruppe durch eine C- -Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und bei der die Alkyleneinheit 1 , 2, 3 oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, CF3, d-4-Alkyl, Hydroxy-d-4-alkyl und C3.6-Cycloalkyl, vorzugsweise ausgewählt aus d.3-Alkyl und Cyclopropyl, aufweist, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3.7-Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe mit der Imino-Gruppe verbunden ist auch unter Ausbildung einer Cyclo-C .6-alkylenimino-Gruppe miteinander verbunden sein können. Die Imino-Gruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder weist einen d,3-Alkyl-Substituenten, vorzugsweise eine Methylgruppe auf.
Die Brücke X ist vorzugsweise eine Ethylenimino-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann.
Vorzugsweise weist die Alkylen-Einheit 1 , 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte Substituenten sind hierbei Fluor, d-3-Alkyl und Cyclopropyl, insbesondere Methyl, Ethyl und i-Propyl, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe, insbesondere einer Cyclopropyl-Gruppe, oder falls eine Alkyl-Gruppe mit der Imino-Gruppe verbunden ist auch unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können.
Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser zweiten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000034_0001
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser dritten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000035_0001
Gemäß einer vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C3.6-Alkenylen-Brücke, insbesondere eine Cs^-Alkenylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder einen, zwei, drei oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3> C3-6-Cycloalkyl, C^-Alkyl und Hydroxy-C-M-alkyl, vorzugsweise ausgewählt aus d_3-Alkyl und Cyclopropyl, .aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3.7-Cycloalkyl- oder C5.7-Cycloalkenyl- Gruppe miteinander verbunden sein können.
Die Brücke X ist vorzugsweise eine -CH2-CH=CH-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann.
Vorzugsweise ist die Alkenylen-Brücke unsubstituiert oder weist 1 , 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte Substituenten sind hierbei d-3-Alkyl und Cyclopropyl, wobei zwei Alkyl- Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl- oder C5.6-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.
Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser vierten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser vierten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000036_0002
Für X in der Bedeutung substituiertes Alkenylen ist vorstehend lediglich eine der beiden möglichen E/Z-Konfigurationen angegeben. Selbstverständlich ist auch die andere der beiden E/Z-Konfigurationen erfindungsgemäß jeweils mit umfasst.
Gemäß einer fünften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet die Brücke X eine C3-6-Alkinylen-Brücke, insbesondere eine QM-Alkinylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder einen, zwei, drei oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3, C3.6-Cycloalkyl, C^-Alkyl und Hydroxy-C^-alkyl, vorzugsweise ausgewählt aus Cι-3-Alkyl und Cyclopropyl, aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3.7-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.
Die Brücke X ist vorzugsweise eine -CH2-C ^-Brücke, die wie angegeben substituiert sein kann. Vorzugsweise ist die Alkinylen-Brücke unsubstituiert oder weist 1 , 2 oder 3 Substituenten auf. Bevorzugte Substituenten sind hierbei d.3-Alkyl und Cyclopropyl, wobei zwei Alkyl- Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.
Bevorzugten Bedeutungen der Brücke X gemäß dieser fünften Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000037_0001
Die Brücke W bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, besonders bevorzugt eine Einfachbindung.
Die Brücke Z bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, das einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen kann, die unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt bedeutet Z eine Einfachbindung.
Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, lndolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl,
Tetrahyd chinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, . , _ Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, besonders bevorzugt Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N- Atomen mit R21 substituiert sein können.
Falls die Gruppe Y eine 6-gliedrige cyclische oder heterocyclische Gruppe ist, sind die Brücken X und Z vorzugsweise in para-Stellung mit der Gruppe Y verbunden. Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf
Figure imgf000039_0002
ganz besonders bevorzugt weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf
Figure imgf000039_0003
wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein.
Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C^-Alkyl, C2.6-Alkenyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-d-3-alkyl, Cι- -Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Cι-4-Alkoxy- carbonyl-, co-(Cι- -Alkoxy)-d-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbσnylamino-, Amino-, d.4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-,
Figure imgf000040_0001
und Di-(C1-4-alkyl)-amino- carbonyl-.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d-3-Alkyl, d-3-Alkoxy, CM- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, im Falle eines Phenylrings auch Nitro.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der
Teilformel , worin L1 eine der zuvor für R;
Figure imgf000040_0002
angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, CI, Br, I, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Ethinyl, CF3, OCH3, OCF3, -CO-CH3, -COOCH3, CN oder NO2, besitzt oder H bedeutet. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten L1 sind H, F, CI, Br, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Acetyl oder Methoxy, insbesondere H oder Methyl.
Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000041_0001
insbesondere
Figure imgf000041_0002
ganz besonders bevorzugt
Figure imgf000041_0003
wobei die aufgeführten Gruppen, wie zuvor angegeben substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Amino, CF3, Methoxy und d-3-Alkyl.
Vorzugsweise ist die Gruppen A unsubstituiert oder mit R20, wie angegeben, monosubstituiert.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform =:.. sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl.
Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, eine
Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. Vorzugsweise ist die Gruppe
B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert, insbesondere unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Gruppe A. Bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C^-Alkyl, Hydroxy, CHF2, CHF2-O-, Hydroxy-d.3-alkyl, Cι. -Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Figure imgf000042_0001
ω-(d- 4-Alkoxy)-d-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C^-Alkyl-amino-, Di-(C1- -alkyl)- amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C1-4- alkyl)-amino-carbonyl-.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, d.3-Alkyl, Cι-4-Alkoxy und Trifluormethoxy.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom und Methoxy.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Bedeutung der Gruppe B vorzugsweise ausgewählt aus d-6-Alkyl, C2.e-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C5.7-Cycloalkenyl, C3.7- Cycloalkyl-d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-d.3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkenyl-, C3.7- Cycloalkyl-d-3-alkinyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können. In den cyclischen Gruppen gemäß der zuvor angeführten Ausführungsform können ein oder mehrere C-Atomen mit R20 substituiert sein.
Besonders bevorzugt sind gemäß dieser Ausführungsform die Gruppen C3-6-Alkyl, C3.6- Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cyclopentyl-Cι-3-alkyl-, Cyclopentenyl-d.3-alkyl-, Cyclohexyl-C-ι-3-alkyl-, Cyclohexenyl-d-3-alkyl-, Cycloheptyl-d-3-alkyl-, Cycloheptenyl-d-3-alkyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in cyclischen Gruppen ein oder mehrere C-Atome mit gleichen oder verschiedenen R20 substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet B gemäß dieser zweiten Ausführungsform
Cyclohexenyl, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R20, insbesondere Methyl, aufweist.
Nachfolgend werden bevorzugte Definitionen weiterer erfindungsgemäßer Substituenten angegeben: Bevorzugt weist der Substituent R13 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen auf. Besonders bevorzugt bedeutet R13 H, d-4-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl-, ω-(C1^-Alkoxy)-C2.3-alkyl-. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder Cι-4-Alkyl. Die zuvor angegebenen Alkylgruppen können einfach mit CI oder ein- oder mehrfach mit F substituiert sein.
Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R15 sind H, d^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-C-ι-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R15 H, CF3, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.
Der Substituent R 6 bedeutet vorzugsweise H, d-4-AIkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3- alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl- oder ω-(C .4-Alkoxy)-C2-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R16 H, CF3, d-3-Alkyl, C3-e-Cycloalkyl oder C3.6- Cycloalkyl-d.3-alkyl-. .
Vorzugsweise weist der Substituent R 7 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen
Bedeutungen auf oder bedeutet Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridinyl oder d-4-Alkylcarbonyl. Besonders bevorzugt besitzt R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen.
Vorzugsweise bedeutet einer oder bedeuten beide der Substituenten R18 und R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d-4-Alkyl, insbesondere Wasserstoff.
Der Substituent R20 bedeutet vorzugsweise Halogen, Hydroxy-, Cyano, d- -Alkyl, Q^-Alkenyl, C2.4-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl- C^-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl, R22-d-3-alkyl oder eine der für R22 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-4- Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, d-3-Alkylcarbonyl und C^-Alkoxy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy.
Der Substituent R22 bedeutet vorzugsweise d.4-Alkoxy, d^-Alkylthio, Carboxy, d. -Alkylcarbonyl, d- -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(d. 4-alkyl)-aminocarbonyl, d-4-Alkyl-sulfonyl, d-4-Alkyl-sulfinyl, C^-Alkyl-sulfonylamino-, Amino- , Cι-4-alkylamino-,
Figure imgf000044_0001
d-4-Alkyl-carbonyl-aminα-, Hydroxy-Cι-3- alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder Cι-4-Alkylaminocarbonyl-amino-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R22 sind Cw- Alkoxy, C-,.3-Alkylcarbonyl, Amino-, d-4-alkylamino-, Di-(C .4-alkyl)-amino-, worin ein oder mehrere H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R21 sind d^-Alkyl, d.4-Alkylcarbonyl, d-4- Alkylsulfonyl-, -S02-NH2, -S02-NH-d-3-alkyl, -Sθ2-N(d-3-alkyl)2 und Cyclo-C3.6-alkylenimino- sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R21 Cι-4-Alkyl oder CF3.
Cy bedeutet vorzugsweise eine C3.7-Cycloalkyl-, insbesondere eine C3-6-Cycloalkyl-Gruppe, eine C5-7-Cycloalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl,
Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy sind C3.6-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, die wie angegeben substituiert sein können.
Der Begriff Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Der Begriff Heteroaryl umfasst vorzugsweise Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl und Benzoxazolyl. Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen können mit einer allgemeinen Formel lla, llb, llc, lld, ganz besonders bevorzugt lla und llb,
Figure imgf000045_0001
beschrieben werden, in der
R 31 , R , X und Z eine der zuvor genannten Bedeutungen besitzen und
L\ L2, L3, unabhängig voneinander eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzen, und
m, n, unabhängig voneinander die Werte 0, 1 oder 2, p auch den Wert 3, bedeuten.
Insbesondere bedeuten in den Formeln lla, llb, llc und lld, vorzugsweise lla und llb,
Z eine Einfachbindung,
L1 Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d-3-Alkyl, d-3-Alkoxy, CM-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluoπmethoxy, Nitro,
m 0 oder 1 ,
L2 Fluor, Chlor, Brom, CN, Amino, CF3, Methoxy und d.3-Alkyl,
xx~ O oder ,
L3 unabhängig voneinander ausgewählt aus den Bedeutungen Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d- -Alkyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-d-3-alkyl, C^-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2.4-Alkinyl, Carboxy, d^-Alkoxycarbonyl-, ω-(Cι- 4-Alkoxy)-d-3-alkyl-, d. -Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C^-Alkyl-amino-, Di- (d.4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, d-4-Alkyl-amino- carbonyl- oder Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, d-3-Alkyl, C^-Alkoxy und Trifluormethoxy, mit der Maßgabe, dass ein Phenyl-Ring nur einfach mit Nitro substituiert sein kann, und
p 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.
Ganz besonders bevorzugt bedeuten in den Formeln lla, llb, llc, lld, insbesondere lla und llb,
Figure imgf000046_0001
Hydroxy-C-M-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι_3- alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, (Hydroxy-C3. cycloalkyl)-Cι-3- alkyl-, ω-(C1- -Alkoxy)-C2-3-alkyl, Pyridyl oder Benzyl, wobei eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe zusätzlich ein- oder zweifach mit Hydroxy und/oder Hydroxy-d.3-alkyl, und/oder ein- oder mehrfach mit F oder d^-Alkyl und/oder einfach mit CF3, Br, CI oder CN substituiert sein kann, und wobei einer oder beide, vorzugsweise einer der Reste R1 und R2 auch H. bedeuten kann, und wobei Phenyl- und Pyridyl-Ringe ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, Phenyl auch einfach mit Nitro substituiert sein können, oder
R1, R2 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperidin, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, und Morpholin, .(•. worin ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R 4 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte heterocyclische Gruppe über eine Einfachbindung mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy substituiert sein kann, wobei Cy ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3.7-Cycloalkyl und Cyclo-C3-6- alkylenimino-, wobei Cy ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein kann, wobei R20 wie zuvor definiert ist und vorzugsweise ausgewählt ist aus Fluor, CF3, d-3-Alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl und Hydroxy, und
R14 ausgewählt ist aus F, CI, Br, d-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-Cι-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, ω-(Cι-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl, Amino-d-3-alkyl-, Cι-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3.7- Cycloalkyl-amino-d-3-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1_4-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-d-3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino, wobei in den genannten Bedeutungen jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können und
X eine C2.4-Alkylen-Brücke, die 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus d.3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl- Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder eine C2^-Alkylenoxy-Brücke, die 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus d-3-AIkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder eine C2-3-Alkylenimino-Brücke, bei der die Imino-Gruppe durch eine
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Gruppe substituiert sein kann, und bei der die Alkyleneinheit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C-ι-3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-6- Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe mit der Imino-Gruppe verbunden ist, auch unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder eine C3.4-Alkenylen- oder Cs^-Alkinylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus d.3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3.6- Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.
Die in dem experimentellen Teil aufgeführten Verbindungen, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, sind erfindungsgemäß bevorzugt.
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI, Br und I, insbesondere F, CI und Br.
Die Bezeichnung Cι-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
Die Bezeichnung Cι.n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1 -Methyl-ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1- Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.
Der Begriff C2.n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5- Hexenyl etc..
Der Begriff C2.n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡≡C- Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1 -Propinyl, 2-Propinyl, iso- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1 -propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
Der Begriff Ci-n-Alkoxy bezeichnet eine C-ι-n-Alkyl-O-Gruppe, worin Ci-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert- Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der Begriff d-n-Alkylthio bezeichnet eine Cι-n-Alkyl-S-Gruppe, worin Cι-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso- Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..
Der Begriff Cι.n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1.n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin Cι.n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
Der Begriff C3.n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..
Der Begriff C5.n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..
Der Begriff C3.n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.
Der Begriff Cyclo-C3.6-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 6 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.
Der Begriff Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C3.6- alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere
Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3- Triazolyl, 1 ,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3-Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, ,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem.
Begriffe, wie C3-7-Cycloalkyl-Cι.n-alkyl, Aryl-C|.π-alkyl, Heteroaryl-d-n-alkyl, etc. bezeichnen d-n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer C3-7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.
Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. So können beispielsweise in der Gruppe Di-d.4-alky.-amino die beiden Alkylgruppen die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen
Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H- Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.
So kann in dem Beispiel der Substituent R20 im Fall s = 1 an
Figure imgf000051_0001
jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein. Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine d..6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine d-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- , teil. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyioxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-d-6-alkoxycarbonylgruppe wie die
Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine d-s-Alkylsulfonyl-C^-alkoxycarbohyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der Re eine d.8-Alkyl-, C5-7-Cycloalky!-, Phenyl- oder Phenyl- d-3-alkylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl- oder RβCO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetalihydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
In den beiden nachfolgenden Reaktionsschemata A und B wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen A.5 und B.5 dargestellt, wobei R1, R2, X, Y, Z, W, A und B eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen aufweisen. Hai bedeutet Chlor, Brom oder lod, insbesondere Brom oder lod, besonders bevorzugt lod.
Gemäß Reaktionsschema A wird die Halogenverbindung A.1 mit der Alkinverbindung A.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Eine hierbei bevorzugte Menge an Kupfer(l)iodid liegt im Bereich von 1 bis 15 mol%, insbesondere von 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1.
Geeignete Palladium-Katalysatoren sind beispielsweise Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2CI2, Pd(CH3CN)2CI2, Pd(dppf)Cl2. Der Palladium-Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 15 mol%, insbesondere 5 bis 10 moI% bezogen auf das Edukt A.1 eingesetzt. Geeignete Basen sind insbesondere Amine, wie beispielsweise Triethylamin oder
Ethyldiisopropylamin, sowie Cs2CO3. Die Base wird vorzugsweise mindestens in equimolarer Menge bezogen auf das Edukt A.1 , im Überschuss oder auch als Lösungsmittel eingesetzt. Des weiteren sind geeignete Lösungsmittel Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von etwa 2 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C.
Die erhaltene Alkinverbindung A.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann als solche bekannt. Vorteilhafte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise in einem Bereich von 0 bis 30°C. Die das Methansulfonat-Derivat A4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat A.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Besitzt das Amin H-NR R2 eine weitere primäre oder sekundäre Aminfunktion, so wird diese vorteilhaft vorher mit einer Schutzgruppe versehen, die nach beendeter Reaktion unter Verwendung literaturbekannter Verfahren wieder abgespalten werden kann. Das so erhaltene Produkt kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in die Salzform überführt werden. Ein hierbei bevorzugtes molares Verhältnis des Derivats A.4 zur Aminverbindung liegt im Bereich von 1,5 : 1 bis 1 : 1,5. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung zum Produkt A.5 erfolgt vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C.
Reaktionsschema A: HO-X-Y-Hal + H-C≡C-W-A-B (A.1 ) (A.2)
Cul [Pd]
HO-X-Y— C ≡C-W-A-B (A.3)
MsCI
MsO-X-Y-C ≡C-W-A-B (A.4)
HNR1R2
,1r.2 R'R'N— X-Y-C ≡C-W-A-B (A.5)
' Gemäß Reaktionsschema B wird die Halogenverbindung B.2 mit der Alkinverbindung B.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.
Die erhaltene Alkinverbindung B.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind wiederum dem zu Schema A Gesagtem zu entnehmen. '<« Die das Methansulfonat-Derivat B.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat B.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Auch hier finden die Ausführungen zu Schema A Anwendung.
Reaktionschema B:
HO-X-Y-Z- C≡C-H + Hal-A-B
(B.1) (B.2)
Cul [Pd]
HO-X-Y-Z- C≡C-A-B (B.3)
Figure imgf000055_0001
MsO-X-Y-Z- C≡C-A-B (B.4)
Figure imgf000055_0002
Gemäß dem weiteren Reaktionsschema C wird die Halogenverbindung C.1 mit der Alkinverbindung C.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt C.3 umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.
Reaktionsschema C:
R1R2N— X-Y-Hal + H-C≡C-W-A-B (C.1) (C.2)
Cul [Pd]
R1R2N— X-Y- -C-W-A-B (C.3)
Eine hierzu alternative Synthese ist in dem Reaktionsschema D dargestellt. Hiemach wird die Halogenverbindung D.2 mit der Alkinverbindung D.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium- Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt D.3 umgesetzt. Auch hier sind die Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, den Erläuterungen zu Reaktionsschema A zu entnehmen.
Reaktionsschema D:
R1R2N— X-Y-Z- C≡C-H + Hal-A-B
(D.1 ) (D.2)
Cul [Pd]
R1R2N-X-Y-Z- C≡C-A-B (D.3)
Die Umsetzungen gemäß der Schemata A, B, C und D sind besonders vorteilhaft mit den entspechenden lod-Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 durchzuführen. Für den Fall, dass
Hai in den Verbindungen A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 Brom bedeutet, ist es vorteilhaft diese zuvor in die entsprechende lodverbindung zu überführen. Ein hierbei besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Aryl-Finkelstein-Reaktion (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper- Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845). So kann beispielsweise die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 mit Natriumiodid in Gegenwart von Λ/,Λ/'-Dimethyl- ethylendiamin und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zur entsprechenden lodverbindung umgesetzt werden. Ein hierbei vorteilhaftes molaren Verhältnis der
Halogenverbindung zu Natriumiodid ist 1 : 1,8 bis 1 : 2,3. W, '-Dimethyl-ethylendiamin wird vorteilhaft in einem molaren Verhältnis von 10 bis 30 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 eingesetzt. Bevorzugte Mengen an Kupfer(l)iodid liegen im Bereich von 5 bis 20 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2. Ein hiebei geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise 1 ,4-Dioxan. Geeignete
Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20 bis 110°C. Die Umsetzung ist nach 2 bis 72 Stunden im wesentlichen beendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können.
Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)- konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH-
Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.
Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.
Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.
Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.
Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen zählen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hypergiykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet.
Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.
Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen. Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell geeignet, Abhängigkeiten, wie beispielsweise Alkohol- und/oder Nikotinabhängigkeit, und/oder Entzugssymptome, wie beispielsweise eine Gewichtszunahme bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern, vorzubeugen und/oder zu behandeln. Unter "Abhängigkeit" wird hier allgemein ein unwiderstehlicher Drang, ein Suchtmittel einzunehmen und/oder bestimmte Handlungen auszuführen, insbesondere um entweder ein Gefühl des Wohlbefindens zu erzielen oder um Missempfindungen auszuschalten, verstanden. Insbesondere wird hier unter "Abhängigkeit" eine Suchtmittel-Abhängigkeit verstanden. Unter "Entzugssymptomen" werden hier allgemein Symptome verstanden, die beim Entzug von Suchtmitteln bei von einer oder mehreren solcher Suchtmitteln abhängigen Patienten auftreten oder auftreten können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere potentiell als Wirkstoffe zur Reduzierung oder zum Beenden des Konsums von Tabak, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Nikotin-Abhängigkeit und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von Nikotin Entzugssymptomen, zur Reduzierung des Verlangens nach Tabak und/oder Nikotin und allgemein als Mittel gegen das Rauchen geeignet. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein, um der bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern typischen Gewichtszunahme vorzubeugen oder diese zumindest zu reduzieren. Die Substanzen können weiterhin als Wirkstoffe geeignet sein, die das Verlangen auf und/oder einen Rückfall in eine Abhängigkeit von Suchtmitteln verhindern oder zumindest reduzieren. Unter Suchtmittel werden insbesondere aber nicht ausschließlich psycho-motorisch aktive Substanzen, wie Betäubungsmittel oder Rauschdrogen, insbesondere Alkohol, Nikotin, Kokain, Amphetamin, Opiate, Benzodiazepine und Barbiturate verstanden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg
Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.
Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, - Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen, - Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.
Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten.
Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501 , GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine
Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigern sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT- 608.
Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.
Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink
(enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1 , etc.) erhalten werden.
Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der
Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden.
α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.
ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen
Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide. Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren. Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50Ϊ, AS-3201.
Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine. Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.
DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541 , 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline). GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211 ) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).
SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson).
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).
Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.
Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat. Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin.
Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, Fenfluramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356, oder Duloxetine), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Brorηocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Fettsäuresynthase (FAS) Antagonist, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein Gl Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin, AC 2993, CJC-1131 , ZP10 oder GRT0203Y, DPPIV Hemmer und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.
Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten. Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).
Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine. Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.
Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.
HMG-CoA Reduktase. Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.
Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.
Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen z.B. Medikamente die den HDL Speigel erhöhen, wie z.B. Nikotinsäure und deren Derivate bzw. Zubereitungen, wie z.B Niaspan, sowie Agonisten des Nikotinsäurerezeptors.
Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen.
Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.
Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nicht- ■<.-. therapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Vorbemerkungen:
Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1 H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von DC- Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne
Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3-Lösungen beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angebenen Konzentrationen. Die angegebenen HPLC- Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen: Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden A, B und F) Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), Bonus RP CJ4; 3-5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden C, D und E)
Methode A:
Figure imgf000068_0001
Methode B:
Figure imgf000068_0002
Methode C:
Figure imgf000068_0003
Methode D:
Figure imgf000068_0004
Figure imgf000069_0001
Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 30 x 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm. Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Chromatographische Reinigungen mit Hyperprep der Firma Thermohypersil, Darmstadt Stationäre Phase HS C18; 8μM .(Fliessmittel A (Wasser+0.15%HCOOH), Fliessmittel B (Methanol)). Temperaturen werden in Grad Celsius (°C) angegeben; Zeiträume werden in der Regel in Minuten (min), Stunden (h) oder Tage (d) angegeben. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet: AcOH Essigsäure CDI 1 ,1 '-Carbonydiimidazol DCM Dichlormethan
DIAD Diisopropylazodicarboxylat
DIPE Diisopropylether
DMF Dimethylformamid dppf 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen
EtOAc Essigsäureethylester konz. konzentriert
MeOH Methanol
PE Petrolether
RT Raumtemperatur
TBAF Tetrabutyammoniumfluorid Trihydrat
TBME tert-Butylmethylether
THF Tetrahydrofuran
— * kennzeichnet die Bindungsstelle eines Restes
Allgemeine Versuchsvorschrift I (Sonogashira Kupplungen)
Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung des Aryl- oder Heteroaryliodids oder - bromids (1.0 eq.) und des Alkins (1.05 eq.) in THF oder DMF nacheinander ein geeigneter Palladium-Katalysator (z.B. Pd(PPh3)4 (5 mol%), Pd(PPh3)2CI2 (5 mol%), Pd(CH3CN)CI2 (5 mol%) oder Pd(dppf)CI2 (5 bzw. 10 mol%)), eine geeignete Base (z.B. Cäsiumcarbonat (1.5 eq.) oder Triethylamin (1.5 eq.)) und Cul (5 bzw. 10 mol%) gegeben. Die Reaktionslösung wird zwischen 2-24 h bei RT bis 90°C gerührt, filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie oder durch Aufreinigung mittels HPLC-MS.
Allgemeine Versuchsvorschrift II (Brom-lod Austausch)
Zu einer Lösung des Aryl- oder Heteroarylbromids (1.0 eq.) in 1 ,4-Dioxan unter Argon werden nacheinander Nal (2.0 eq.), N,N'-Dimethyl-ethylendiamin (0.2 eq.) und Cul (0.1 eq.) gegeben. Die Reaktion wird 2-72 h bei RT bis 110°C gerührt und dann mit NH3 verdünnt Die wässrige Phase wird mit DCM extrahiert, die organische Phase über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Falls notwendig erfolgt die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie.
Baustein 1
5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin
Figure imgf000071_0001
BS1a 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin
Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 49.90 g (201.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin und 43.0 mL (225.6 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan in 500 mL trockenem THF und 120 mL Triethylamin bei -7 °C 0.80 g (4.20 mmol) Cul und 2.90 g (4.13 mmol) Bis- triphenylphosphan-pa!iadium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 30 min bei 0 °C gerührt. ^ Das Reaktionsgemisch wird weitere 3.5 h bei RT gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird in 1 L EtOAc gelöst, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 59.5 g (quant. Ausbeute) C13H18BrNSi (M= 296.278) ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) RrWert: 0.75 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8: 1 )
BS1b 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Zu einer Lösung von 59.5 g (201.0 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]- pyridin und 36.5 g (233.4 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 600 mL 1 ,4-Dioxan werden 250 mL MeOH, 220 mL 2 N Na2CO3-Lösung und 1.80 g (2.46 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO3- Lösung gewaschen, über Na2SO getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 38.5 g (58% d. Theorie) C19H22CINSi (M= 327.923) ber.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (CI) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1)
BS1 c 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Zu einer Lösung von 46.50 g (142.0 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin in 1 L DCM werden bei RT 43.66 g (156.0 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit DIPE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und mit PE gewaschen.
Ausbeute: 26.0 g (86% d. Theorie)
C13H8CIN (M= 213.662) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (CI)
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1).
Amin A1
2,2,2:iπ?rifluor-1 -piperidin-4-yl-ethanol .
Figure imgf000072_0001
A1a 4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-ethyl)-piperidin-1-carbonsäure-benzylester Zu einer Lösung von 7.42 g (30.0 mmol) 4-Formyl-piperidin-1-carbonsäure-benzylester in 120 mL THF werden 0.46 g (3.0 mmol) Cäsiumfluorid zugegeben, das Gemisch auf -10°C gekühlt, langsam 18.0 mL (36.0 mmol) Trimethyi-trifluormethyl-silan (2.5 M in THF) zugegeben, 1.5 h bei -10°C und 1.5 h bei RT gerührt. 120 mL 1 N HCI werden zugetropft und 1 h gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 4.15 g (44% d. Theorie) C15H18F3NO3 (M= 317.304) ber.: Molpeak (M+H)+: 318 gef.: Molpeak (M+H)+: 318 HPLC-MS: 8.3 min (Methode A).
A1b 2,2,2-Trifluor-1-piperidin-4-yl-ethanol Eine Suspension von 3.11 g (9.80 mmol) 4-(2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-ethyl)-piperidin-1- carbonsäure-benzylester und 300 mg 10% Pd/C in 30 mL MeOH wird bei RT und 3 bar
Wasserstoffdruck 4 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat i.vac. eingeengt.
Ausbeute: 1.82 g (quant. Ausbeute)
C7H12F3NO (M= 183.172) ber.: Molpeak (M+H)+: 184 gef.: Molpeak (M+H)+: 184
RrWert: 0.20 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 50:50:5). Amin A2 4-Methyl-1-pyrrolidin-3-yl-piperidin
Figure imgf000073_0001
A2a 1-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-4-methyl-piperidin Zu einer Lösung von 6.0 mL (50.7 mmol) 4-Methylpiperidin und 8.14 mL (50.7 mmol) 1- Benzyl-pyrrolidin-3-on in 200 mL THF werden 13.0 g (61.5 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 2.37 mL (41.44 mmol) AcOH gegeben und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch wird gesättigte NaHCO3-Lösung gegeben, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1) gereinigt. Ausbeute: 6.58 g (50% d. Theorie) C17H26N2 (M= 258.402) ber.: Molpeak (M+H)+: 259 gef.: Molpeak (M+H)+: 259 RrWert: 0.45 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
A2b 4-Methyl-1 -pyrrolidin-3-yl-piperidin
Eine Lösung von 6.58 g (25.46 mmol) 1-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-4-methyl-piperidin in 60 mL
MeOH wird mit 0.6 g 10% Pd/C versetzt und bei RT und 4 bar bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert (4 h). Der Katalysator wird abfiltriert, mit MeOH gewaschen und das Lösungsmittel i.vac. eingeengt.
Ausbeute: 3.09 g (72% d. Theorie)
C10H20N2 (M= 168.279) ber.: Molpeak (M+H)+: 169 gef.: Molpeak (M+H)+: 169 Retentionszeit HPLC: 1.0 min (Methode A).
Beispiel 1
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-cyclohexyl]-phenylethinyi}-pyridin
Figure imgf000074_0001
1 a 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-enon
Zu einer Suspension aus 3.91 g (161 mmol) Magnesiumspänen und 3.80 g (16.1 mmol) 1 ,4- Dibrombenzol in 700 mL Diethylether wird ca. 0.1 mL Dibromethan gegeben und auf 35°C erwärmt. Dann wird das restliche 1 ,4-Dibrombenzol (34.2 g, 144.9 mmol) in 400 mL Ether langsam zugetropft und die Reaktion 1 h unter Rückfluss gekocht. 16.1 g (128 mmol) 3- Methoxy-cyclohex-2-enon in 25 mL Diethylether wird langsam zugetropft und die Reaktionsmischung wird 1h bei RT gerührt, bevor sie auf 1000 mL 1 .M Schwefelsäure gegeben wird. Die wässrige Phase wird dreimal mit TBME extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 500 mL Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration über Aktivkohle wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE nach PE/EtOAc 7:3). Ausbeute: 15.7 g (40.4 % d. Theorie)
Figure imgf000074_0002
ber.: Molpeak (M+H)+: 251/253 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 251/253 (Br) RrWert: 0.25 (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2).
1 b 3-(4-Brom-phenyi)-cyclohexanol Zu einer Lösung von 1.76 g (7.00 mmol) 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-enon in 50 mL THF wird bei -5°C 7.00 mL (7,60 mmol) einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in THF zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf RT erwärmt. Nach Aufarbeitung nach der
Fieser/Fieser-Methode und Filtration wird die organische Phase über MgSO4 getrocknet.
Nach Filtration über Aktivkohle wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.70 g (95.0 % d. Theorie)
C12Hi5BrO (M= 255.200) ber.: Molpeak (M-H20): 236/238 (Br) gef.: Molpeak (M-H20): 236/238 (Br) RrWert: 0.57 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4). 1c 3-(4-lod-phenyl)-cyclohexanol
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohexanol (1.90 g, 7.45 mmol).
Ausbeute: 2.10 g (93.3 % d. Theorie) C-|2H<i5lO (M= 302.151) ber.: Molpeak (M)+: 302 gef.: Molpeak (M)+: 302
RrWert: 0.60 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4).
1d 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohexanol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 3-(4-lod-phenyl)-cyclohexanol (755 mg, 2.50 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (534 mg, 2.50 mmol). Ausbeute: 520 mg (53.6 % d. Theorie) C25H22CINO (M= 387.901 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 388/390 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 388/390 (CI) RrWert: 0.07 (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2).
1e Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- cyclohexylester
Zu einer Lösung von 520 mg (1.34 mmol) 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- cyclohexanol in 20 mL DCM werden bei 0°C 0.22 mL Pyridin (2.70 mmol) und 0.21 mL (2.68 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei RT gerührt und ein Umsatz von 10% detektiert. Weitere 1.21 mL (15.44 mmol) Methansulfonsäurechlorid und
0.5 mL (6.22 mmol) Pyridin werden hinzugegeben. Nach vollständiger Umsetzung wird mit
Wasser versetzt und die organische Phase mit verdünnter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und nach Filtration über Aktivkohle wird das
Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an
Kieselgel (DGtö/EtOAc 8:2).
Ausbeute: 300 mg (48.0 % d. Theorie)
C26H24CINO3S (M= 465.992) ber.: Molpeak (M+H)+: 466/468 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 466/468 (CI) RrWert: 0.90 (Kieselgel, DCM/EtOAc 9:1).
1f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-cyclohexyl]-phenylethinyl}- pyridin Zu einer Lösung von 100 mg (0.21 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohexylester in 2.0 mL DMF werden 119 mg (1.05 mmol) 3,5- Dimethylpiperidin gegeben und die Reaktionslösung wird bei 60°C über Nacht gerührt und weitere 8 h bei 90°C. Die Reaktionsmischung wird auf -10°C abgekühlt und nach Filtration wird der Rückstand mit TBME verrührt. Ausbeute: 8.5 mg (8.0 % d. Theorie) C32H35CIN2 (M= 483.086) ber.: Molpeak (M+H)+: 483/485 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 388/390 (CI) RrWert: - 0.47 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 8:2).
Beispiel 2
1,-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl
Figure imgf000076_0001
2a l'-BenzyW-methyHI .S'lbipiperidinyl
Zu einer Lösung von 1.78 mL (15.0 mmol) 4-Methylpiperidin und 3.66 g (15.0 mmol) N- Benzylpiperidin-3-on Hydrochlorid Hydrat in 100 mL THF werden 3.82 g (18.0 mmol) NaBH(OAc)3 gegeben und die Lösung mit Eisessig leicht sauer gestellt. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt Die wässrige Phase wird zweimal mit EtOAc extrahiert und die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH 8:2). Ausbeute: 500 mg (12.2 % d. Theorie) C 8H28 2 (M= 272.428) ber.: Molpeak (M+H)+: 273 gef.: Molpeak (M+H)+: 273
RrWert: 0.18 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
2b 4-Methyl-[1 ,3']bipiperidinyl Eine Lösung von 500 mg (1.84 mmol) 1'-Benzyl-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl in 25 mL Methanol wird mit 100 mg 10% Pd(OH)2 versetzt und im Autoklaven bei RT und 3 bar H2 bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.35 g (99.4% d. Theorie; Gehalt 95%) C1 -)H22N2 (M= 182.306) ber.: Molpeak (M+H)+: 183 gef.: Molpeak (M+H)+: 183 RrWert: 0.08 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
2c 1'-(4-Brom-phenyl)-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl
Zu einer Lösung von 350 mg (1.92 mmol) 4-Methyl-[1 ,3']bipiperidinyl in 2.0 mL Isopropanol in einer Argonatmosphäre werden 566 mg (2.00 mmol) 4-Bromiodbenzol, 7.6 mg (0.04 mmol) Cul, 849 mg (4.00 mmol) Kaliumphosphat und 248 mg (4.00 mmol) Ethan-1 ,2-diol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt und dann mit 100 mL EtOAc versetzt. Die organische Phase wird zweimal mit 5% NH3-Lösung extrahiert und die wässrige Phase einmal mit 30 mL EtOAc. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1). Ausbeute: 100 mg (15.4 % d. Theorie) C 7H25BrN2 (M= 337.298)
RrWert: 0.68 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
Retentionszeit HPLC: 4.52 min (Methode B).
2d 1 '-(4-Iod-phenyl)-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1'-(4-Brom-phenyl)-4-methyl- [1 ,3']bipiperidinyl (100 mg, 0.30 mmol). Ausbeute: 120 mg (100 % d. Theorie; 95% Gehalt)«^ C17H25lN2 (M= 384.298) ber.: Molpeak (M)+: 385 gef.: Molpeak (M)+: 385 Retentionszeit HPLC: 4.64 min (Methode B).
2e 1 '-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1 '-(4-lod-phenyl)-4-methyl- [1 ,3']bipiperidinyl (120 mg, 0.30 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (69 mg, 0.30 mmol).
Ausbeute: 50 mg (36.0 % d. Theorie) C30H32CIN3 (M= 470.048) ber.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (CI)
RrWert: 0.28 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
Beispiel 3.1
1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohex-2-enyl)-4-methyl-piperidin-4- ol
Figure imgf000078_0001
3.1a 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-enol Zu einer Lösung von 10.0 g (39.8 mmol) 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-en-on (siehe 1a) in 500 mL MeOH werden bei 0°C portionenweise 3.00 g (79.4 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT aufgewärmt und 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 150 mL 10% Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, so dass die Temperatur 10°C nicht übersteigt. Die wässrige Phase wird erschöpfend mit DIPE extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 9.5 g (94.2 % d. Theorie) C-ι2H13BrO (M= 253.135) ber.: Molpeak (M+H-H20)+: 235/237 (Br) gef.: Molpeak (M+H-H20)+: 235/237 (Br) RrWert: 0.65 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
3.1b 3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enol
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 3-(4-Brom-phenyl)-cyclohex-2-enol (10.8 g, 42.7 mmol).
Ausbeute: 9.80 g (76.5 % d. Theorie) C12H13IO (M= 300.135)
RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4).
3.1c 1 -[3-(4-lod-pheny!)-cyclohex-2-enyl]-4-methyl-piperidin-4-ol Zu einer Lösung von 600 mg (2.00 mmol) 3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enol in 20 mL TBME werden bei -10°C 0.20 mL (2.13 mmol) Phosphortribromid in 5.0 mL TBME zugegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei -10°C gerührt, mit 50 mL Eiswasser versetzt und mit verdünnter NaHCO3-Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird in der Kälte über MgSO4 getrocknet und sofort werden 461 mg (4.00 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmt und dann dreimal mit 5% Na2CO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgS0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 500 mg (62.9 % d. Theorie) C-|8H24lNO (M= 397.294) ber.: Molpeak (M+H)+: 398 gef.: Molpeak (M+H)+: 398
Retentionszeit HPLC: 4.50 min (Methode B).
3.1 d 1 -(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohex-2-enyl)-4-methyl- piperidin-4-ol
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1-[3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enyfj-
4-methyl-piperidin-4-ol (397 mg, 1.00 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyI)-2-ethinyl-pyridin (214 mg,
1.00 mmol). Ausbeute: 5.0 mg (1.0 % d. Theorie)
C31H3-jCIN2O (M= 483.043) ber.: Molpeak (M+H)+: 483/485 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 483/485 (CI) Retentionszeit HPLC: 8.4 min (Methode A).
Beispiel 3.2
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-cyclohex-1-enyl]-phenyl-ethinyl}- pyridin ^
Figure imgf000079_0001
3.2a 1-[3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]-3,5-dimethyl-piperidin Analog Beispiel 3.1c wird aus 600 mg (2.00 mmol) 3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enol und 1.20 g (10.6 mmol) 3,5-Dimethylpiperidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 500 mg (63.2 % d. Theorie)
Figure imgf000080_0001
ber.: Molpeak (M+H)+: 396 gef.: Molpeak (M+H)+: 396
Retentionszeit HPLC: 5.4 min (Methode B).
3.2b 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-cyclohex-1-enyl]-phenyl- ethinylj-pyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1-[3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]- 3,5-dimethyl-piperidin (395 mg, 1.00 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (214 mg, 1.00 mmol).
Ausbeute: 310 mg (64 % d. Theorie) C32H33CIN2 (M= 481.071) ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (CI) Retentionszeit HPLC: xx min (Methode A).
Beispiel 3.3
[(S)-1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohex-2-enyl)-pyrrolidin-2-yl]- methanol
Figure imgf000080_0002
3.3a {(S)-1-[3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol Analog Beispiel 3.1c wird aus 600 mg (2.00 mmol) 3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2-enol und 1.16 mL (10.6 mmol) S-(+)-2-Hydroxymethylpyrrolidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 500 mg (65.2 % d. Theorie) C17H22lNO (M= 383.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 384 gef.: Molpeak (M+H)+: 384
Retentionszeit HPLC: 4.44 min (Methode B). 3.3b [(S)-1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclohex-2-enyl)-pyrrolidin- 2-yl]-methanol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus {(S)-1-[3-(4-lod-phenyl)-cyclohex-2- enyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol (383 mg, 1.00 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (214 mg, 1.00 mmol). Ausbeute: 50 mg (11 % d. Theorie) C30H29CIN2° (M= 469.017) ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471 .(CI) ' RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 4.1
1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentyl)-piperidin-4- carbonsäureamid
Figure imgf000081_0001
4.1a 3-(4-Brom-phenyl)-cyclopent-2-enon
Analog Beispiel 1a wird aus 40.0 g (169 mmol) 1 ,4-Dibrombenzol, 4.13 g (170 mmol) Magnesiumspänen und 20.0 g (158 mmol) 3-Ethoxy-2-cyclopenten-1-on das Produkt erhalten. Ausbeute: 3.5 g (8.7 % d. Theorie) C1 1 H9BrO (M= 237.093) ber.: Molpeak (M+H)+: 237/239 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 237/239 (Br) RrWert: 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4).
4.1b 3-(4-Brom-phenyl)-cyclopentanol
Analog Beispiel 1b wird aus 1.66 g (7.00 mmol) 3-(4-Brom-phenyl)-cyclopent-2-enon und 10.0 mL (10.0 mmol) 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in THF das Produkt erhalten. Ausbeute: 800 mg (47.4 % d. Theorie; Gehalt 60%; 40% debromiertes Produkt) C 1 H13BrO (M= 241.124) ber.: Molpeak (M+H)+: 240/242 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 240/242 (Br) Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
4.1 c 3-(4-lod-phenyl)-cyclopentanol
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 3-(4-Brom-phenyl)-cyclopentanol
(800 mg, 3.32 mmol).
Ausbeute: 1.00 g (52.3 % d. Theorie; Gehalt 50%)
C H13lO (M= 288.125) ber.: Molpeak (M)+: 288 gef.: Molpeak (M)+: 288
Retentionszeit HPLC: 5.4 min (Methode B).
4.1 d 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentanol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 3-(4-lod-phenyl)-cyclopentanol (650 mg, 2.26 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (483 mg, 2.26 mmol). Ausbeute: 420 mg (49.7 % d. Theorie) C24H20CINO (M= 373.874) ber.: Molpeak (M+H)+: 374/376 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 374/376 (CI) RrWert: 0.6 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
4.1 e Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- cyclopentylester
Analog Beispiel 1e werden aus 400 mg (1.07 mmol) 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-cyclopentanol, 1.28 mL (6.8 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 0.40 mL
(5.00 mmol) Pyridin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 400 mg (82.7 % d. Theorie) C25H22CINO3S (M= 451.966) ber.: Molpeak (M+H)+: 452/454 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 452/454 (CI) RrWert: 0.4 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1).
4.1f 1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentyl)-piperidin-4- carbonsäureamid
Zu einer Lösung von 60 mg (0.13 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentylester in 2.0 mL DMF werden 83 mg (0.61 mmol) Isonipecotamid gegeben und die Reaktionslösung 24 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird direkt mittels HPLC-MS (WasseπAcetonitrilAmeisensäure 95:5:0.1 nach 10:90:0.1) gereinigt. Ausbeute: 6.5 mg (10.0 % d. Theorie) C30H30CIN3O (M= 484.032) ber.: Molpeak (M+H)+: 484/486 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 484/486 (CI)
Retentionszeit HPLC: 4.9 min (Methode B).
Beispiel 4.2
1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentyl)-4-methyl-piperidin-4-ol
Figure imgf000083_0001
Analog 4.1f wird aus 60 mg (0.13 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentylester und 45 mg (0.39 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol das Produkt erhalten.
Ausbeute: 10 mg (16 % d. Theorie) C30H31 CIN2O (M= 471.033) ber.: Molpeak (M)+: 470/472 (CI) gef.: Molpeak (M)+: 470/472 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.64 min (Methode C).
Beispiel 4.3
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-cyclopentyl]-phenylethinyl}-pyridin
Figure imgf000083_0002
Analog 4.1f wird aus 60 mg (0.13 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-
2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentylester und 75 mg (0.65 mmol) 4-Methoxy-piperidin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 10 mg (16.3 % d. Theorie) C30H31 CIN20 (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.4 min (Methode A).
Beispiel 4.4
[(S)-1-(3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentyl)-pyrrolidin-2-yl]- methanol
Figure imgf000084_0001
Analog 4.1f wird aus 60 mg (0.13 mmol) Methansulfonsäure-3-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopentylester und 71 μL (0.65 mmol) S-(+)-2-Hydroxymethylpyrrolidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 6.5 mg (10.9 % d. Theorie) C29H29CIN2° (M= 457.006) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.2 min (Methode A).
Beispiel 5.1
1-(1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-4-methyl-piperidin-4-ol
Figure imgf000084_0002
5.1a 1-(4-Brom-phenyl)-pyrroIidin-3-ol
Analog Beispiel 2c werden aus 871 mg (10.0 mmol) 3-Pyrrolidinon und 2.83 g (10.0 mmol) 4- Brom-iodbenzol das Produkt erhalten. Ausbeute: 1.30 g (53.7 % d. Theorie) C10Hl BrNO (M= 242.112) ber.: Molpeak (M+H)+: 242/244 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 242/244 (Br) Retentionszeit HPLC: 7.77 min (Methode A).
5.1b 1-(4-lod-phenyl)-pyrrolidin-3-ol
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1-(4-Brom-phenyl)-pyrrolidin-3-ol
(1.30 g, 5.37 mmol).
Ausbeute: 1.30 g (83.7 % d. Theorie)
C10H12INO (M= 289.1 13) ber.: Molpeak (M+H)+: 290 gef.: Molpeak (M+H)+: 290
Retentionszeit HPLC: 8.14 min (Methode A).
5.1c 1 -{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethiny(]-phenyl}-pyrrolidin-3-ol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1-(4-lod-pheny!)-pyrrolidin-3-ol (1.30 g, 4.50 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (1.03 g, 4.50 mmol). Ausbeute: 1.40 g (83.1 % d. Theorie) C23H19CIN20 (M= 374.863) ber.: Molpeak (M+H)+: 375/377 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 375/377 (CI)
RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
5.1d Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl- ester
Analog Beispiel 1e wird aus 1.40 g (3.74 mmol) 1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-pyrrolidin-3-ol , 2.61 mL (33.6 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 3.62 mL (44.4 mmol) Pyridin das Produkt erhalten.
Ausbeute: 900 mg (53.2 % d. Theorie)
C24H21CIN2°3S (M= 452.954) ber.: Molpeak (M+H)+: 453/455 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 453/455 (CI)
Retentionszeit HPLC: 6.26 min (Methode B).
5.1e 1-(1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-4-methyl- piperidin-4-ol
Zu einer Lösung von 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-
2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester in 2.0 mL DMF werden 104 mg (0.90 mmol) 4-Methyl- piperidin-4-ol gegeben und die Reaktionslösung 24 h bei 70°C und weitere 60 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2.0 mL Wasser verdünnt und nach Filtration wird der Rückstand auf Kieselgel aufgezogen. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH 9:1). Ausbeute: 14.0 mg (16.5 % d. Theorie) C29H30CIN3° (M= 472.021) ber.: Molpeak (M+H)+: 472/474 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 472/474 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.03 min (Methode B).
Beispiel 5.2
1-(1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-piperidin-4- carbonsäureamid
Figure imgf000086_0001
Analog 5.1e werden aus 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 115 mg (0.90 mmol) Isonipecotamid das
Produkt erhalten.
Ausbeute: 22 mg (25.2 % d. Theorie) c29 29clN4° ( = 485.020) ber.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (CI) Retentionszeit HPLC: 4.83 min (Methode B).
Beispiel 5.3
((S)-1'-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-[1 ,3,]bipyrrolidinyl-2-yl)-methanol
Figure imgf000086_0002
Analog 5.1e wird aus 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 91 mg (0.90 mmol) (S)-(+)-2- Hydroxymethylpyrrolidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 10 mg (12.1 % d. Theorie) C28H28c'N3θ (M= 457.994) ber.: Molpeak (M+H)+: 458/460 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 458/460 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.08 min (Methode B).
Beispiel 5.4 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methoxy-piperidin-1 -yl)-pyrrolidin-1 -yl]-phenylethinyl}-pyridin
Figure imgf000087_0001
Analog 5.1e wird aus 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 104 mg (0.90 mmol) 4-Methoxypiperidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 32 mg (36.4 % d. Theorie) C2gH3θCIN30 (M= 472.021) ber.: Molpeak (M+H)+: 472/474 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 472/474 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.25 min (Methode B).
Beispiel 5.5
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-pyrrolidin-1-yl]-phenylethinyl}-pyridin
Figure imgf000087_0002
Analog 5.1e wird aus 82 mg (0.18 mmol) Methansulfonsäure-1-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 89 mg (0.90 mmol) 4-Methylpiperidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 38 mg (46.3 % d. Theorie) C2gH3oCIN3 (M= 456.021) ber.: Molpeak (M+H)+: 456/458 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 456/458 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.50 min (Methode B).
Beispiel 6.1
(S)-1-(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-4-methyl- piperidin-4-ol
Figure imgf000088_0001
6.1a (R)-1-(5-Brom-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-ol
5.00 g (56.2 mmol) (R)-(+)-Pyrrolidinol und 13.6 g (56.2 mmol) 2,5-Dibrompyridin 1 h in der Schmelze bei 140°C rühren. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit EtOAc versetzt und die organische Phase mit gesättigter NaHC03-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in DIPE verrieben und nach Filtration getrocknet. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9:1 ). Ausbeute: 5.70 mg (41.7 % d. Theorie) C9H1 1 BrN20 (M= 243.101) ber.: Molpeak (M+H)+: 243/245 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 243/245 (Br) RrWert: 0.37 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
6.1b (R)-1 -(5-lod-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-ol
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus (R)-1-(5-Brom-pyridin-2-yl)- pyrrolidin-3-ol (5.50 g, 22.6 mmol). Ausbeute: 4.80 g (66.6 % d. Theorie; Gehalt:91 %) C9H 1 IN20 (M= 290.101) ber.: Molpeak (M)+: 291 gef.: Molpeak (M)+: 291
Retentionszeit HPLC: 1.69 min (Methode A).
6.1 c (R)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyi]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-ol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 aus (R)-1-(5-lod-pyridin-2-yl)-pyrrolicfin-3- ol (4.80 mg, 91% Gehalt, 15.1 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (3.22 g, 15.1 mmol).
Ausbeute: 5.00 g (88.4 % d. Theorie) C22H-ι8CIN30 (M= 375.851) ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (CI) Retentionszeit HPLC: 6.90 min (Methode A).
6.1 d (R)-Methansulfonsäure-I -{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-y[}- pyrrolidin-3-yl-ester
Analog Beispiel 1e wird aus 920 mg (2.45 mmol) (R)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-ol, 1.72 mL (22.0 mmol) Methansulfonsäure-chlorid, 0.51 mL (3.68 mmol) Triethylamin und 0.50 mL (6.13 mmol) Pyridin das Produkt erhalten. Ausbeute: 870 mg (62.6 % d. Theorie; Gehalt: 80%) C23H2oCIN303S ( = 453.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 454/456 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 454/456 (CI)
Retentionszeit HPLC: 5.66 min (Methode B).
6.1e (S)-1-(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-4- methyl-piperidin-4-ol
Zu einer Lösung von 100 mg (0.18 mmol, 60% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl-ester in 1.0 mL DMF werden 101 mg (0.88 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol gegeben und die Reaktionslösung 48 h bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird direkt durch Säulenchromatographie mittels HPLC-MS (Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 80:20:0.1 nach 75:25:0.1) gereinigt. Ausbeute: 9.0 mg (10.8 % d. Theorie) c28 29clN4° (M= 473.009) ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (CI) Retentionszeit HPLC: 4.94 min (Methode A).
Beispiel 6.2
(S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{6-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-pyrrolidin-1-yl]-pyrid-3-ylethinyl}- pyridin
Figure imgf000090_0001
Analog 6.1e wird aus 80 mg (0.14 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 0.17 mL (1.41 mmol) 4- Methylpiperidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 16 mg (24.8% d. Theorie) C28H29CIN4 (M= 457.010) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (CI) Retentionszeit HPLC: 4.85 min (Methode B).
Beispiel 6.3
(S)-1-(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-piperidin-4- carbonsäureamid
Figure imgf000090_0002
Analog 6.1e wird aus 100 mg (0.18 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 116 mg (0.88 mmol) Piperidin-4-carbonsäureamid das Produkt erhalten. Ausbeute: 9.0 mg (10.5% d. Theorie) C28H28CIN5° ( = 486.008) ber.: Molpeak (M+H)+: 486/488 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 486/488 (CI) RrWert: 0.16 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).
Beispiel 6.4
(S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{6-[3-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-pyrrolidin-1-yl]-pyrid-3-ylethinyl}- pyridin
Figure imgf000091_0001
Analog 6.1e wird aus 100 mg (0.18 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin72-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 100 mg (0.88 mmol) 3,5-Dimethylpiperidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 23 mg (27.7% d. Theorie) C2gH31CIN4 (M= 471.036) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) RrWert: 0.44 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).
Beispiel 6.5
((2S,3'S)-r-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyi]-pyridin-2-yl}-[1 ,3']bipyrrolidinyl-2-yl)- methanol
Figure imgf000091_0002
Analog 6.1e wird aus 100 mg (0.18 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4- chIor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 89 mg (0.88 mmol) (S)- (+)-Prolinol das Produkt erhalten. Ausbeute: 12 mg (14.9% d. Theorie) C27H27CIN4° (M= 458.982) ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (CI) RrWert: 0.27 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
Beispiel 6.6 (S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{6-[3-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-pyrrolidin-1-yl]-pyrid-3-ylethinyl}- pyridin
Analog 6.1e wird aus 100 mg (0.18 mmol; 80% Gehalt) (R)-Methansulfonsäure-1-{5-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl-ester und 91 mg (0.88 mmol) 4- Methoxy-piperidin das Produkt erhalten. Ausbeute: 9.0 mg (11.1 % d. Theorie) C27H27CIN40 (M= 458.982) ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (CI) RrWert: 0.33 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).
Beispiel 7.1
(E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propenyl]-pyrid-3-yl-ethinyl}-pyridin
Figure imgf000092_0002
7.1 a 3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-in-1 -ol
Zu einer Lösung von 10.0 g (42.2 mmor) 2,5-Dibrompyridin in 150 mL THF werden 2.47 mL (42.2 mmol) Prop-2-in-1-ol und 12.3 mL (88.2 mmol) Triethylamin gegeben. Der Reaktionskolben wird evakuiert und mit Argon beschickt. Es werden 88.4 mg (0.46 mmol) Cul zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Es wird mit EtOAc verdünnt und zweimal mit 10% NH3-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE/EtOAc 1 :1). Ausbeute: 6.70 g (75 % d. Theorie) C8H6BrN0 (M= 212.043) ber.: Molpeak (M+H)+: 212/214 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 212/214 (Br) RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1).
7.1 b (E)-3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1 -ol
Zu 4.72 mL (4.72 mmol, 1 M in THF) einer Lithiumaluminium-Hydrid-Lösung wird bei -5°C eine Lösung von 1.00 g (4.72 mmol) 3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-in-1-ol in 25 mL THF so zugetropft, dass die Innentemperatur 0°C nicht übersteigt. Es wird 2 h gerührt. Anschließend werden 125 μL Wasser, 125 μL 15%ige Natronlauge und erneut 375 μL Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, über MgS0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 0.91 g (63 % d. Theorie) C8H8BrNO (M= 214.059) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Br) Retentionszeit HPLC: 4.18 min (Methode B).
7.1c (E)-3-(5-lod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus (E)-3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2- en-1-ol (0.91 g, 4.25 mmol). Ausbeute: 0.87 g (78 % d. Theorie) C8H8INO (M= 261.060) ber.: Molpeak (M+H)+: 262 gef.: Molpeak (M+H)+: 262
Retentionszeit HPLC: 4.23 min (Methode B).
7.1d (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (E)-3-(5-lod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1- ol (870 mg, 3.33 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (712 mg, 3.33 mmol). Ausbeute: 980 mg (85 % d. Theorie) C21H15CIN20 (M= 346.809) ber.: Molpeak (M+H)+: 347/349 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 347/349 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.57 min (Methode B).
7.1 e (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-chlor-propenyl]-pyrid-3-yl-ethinyl}-pyridin Zu einer Lösung aus 0.45 g (1.30 mmol) (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol in 20 mL DCM wird bei -10°C eine Lösung von 160 μL (1.35 mmol) Thionylchlorid in 5 mL DCM langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wird bei 0°C 30 min und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von gesättigter NaHC03-Lösung wird mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird mehrere . Male mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 450 mg (95 % d. Theorie) C21H14CI2N2 (M= 365.255) ber.: Molpeak (M+H)+: 365/367/369 (2CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 365/367/369 (2CI) Retentionszeit HPLC: 6.82 min (Methode B).
7.1 f (E)-5-(4-Ch!or-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-propenyl]-pyrid-3-yl-ethinyl}- pyridin Zu einer Lösung von 150 mg (0.41 mmol) (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-pheny!)-pyridin-2-ylethinyl]- pyridin-2-yl}-allyl)-chlorid in 2 mL DMF werden 146 μL (1.23 mmol) 4-Methylpiperidin gegeben und über Nacht bei 70° C gerührt. Die Reinigung erfolgt durch HPLC-MS. Ausbeute: 42.0 mg (24 % d. Theorie) C27H26CIN3 (M= 427.968) ber.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.45 min (Methode A).
Beispiel 7.2
1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-4-trifluormethyl-piperidin-4-ol
Figure imgf000094_0001
7.2a (E)-3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1 -ol
Unter Stickstoffatmosphäre werden zu einer Lösung von 4.26 g (20.0 mmol) (E)-3-(4-Brom- phenyl)-prop-2-en-1-ol und 762 mg (4 mmol) Cul in 20 mL 1 ,4-Dioxan 12.0 g (80.0 mmol) Nal und 0.85 mL (8.0 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin gegeben und die Reaktionsmischung 17 h bei 110°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt, mit 200 mL EtOAc und 100 mL halbkonz. NH3-Lösung versetzt, kräftig durchgerührt, die organische Phase abgetrennt und über Na2S04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reingung weiter umgesetzt. Ausbeute: 4.69 g (90% d. Theorie) C9H9I02 (M= 260.072) ber.: Molpeak (M+H)+: 261 gef.: Molpeak (M+H)+: 261 HPLC-MS: 7.9 min (Methode A).
7.2b (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol Eine Lösung von 3.12 g (12.0 mmol) (E)-3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1-ol, 3.33 g (15.0 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 4.31 mL (24 mmol) Diisopropylamin in 120 mL trockenem THF wird dreimal evakuiert und anschliessend mit Argon begast. Dann erfolgt die Zugabe von 45 mg (0.24 mmol) Cul und 196 mg (0.24 mmol) PdCI2(dppf). Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 100 mL DCM und 50 mL halbges. NaHC03-Lösung versetzt und kräftig durchgerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser und wenig DCM gewaschen, in DIPE aufgeschlämmt, nochmals abgesaugt und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 4.23 g (quant. Ausbeute) C22H16CINO (M= 345.821) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1).
7.2c 5-(4-Chlor-phenyl)^2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 6.1 g (17.64 mmol) (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol in 80 ml DCM wird eine Lösung von 2.56 mL (35.28 mmol) Thionylchlorid in 10 mL DCM langsam zugetropft und die Reaktionslösung weitere 2 h bei 0°C und 14 h bei RT gerührt. Man kühlt erneut auf 0°C ab, tropft vorsichtig 150 mL halbges. NaHC03-Lösung zu, trennt die organische Phase ab und trocknet diese über Na2S04. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 3.2 g (50% d. Theorie) C22H15CI2N (M= 364.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (2CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (2CI) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1).
7.2d 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-4-trifluormethyl- piperidin-4-ol Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinylj-pyridin in 1.7 mL DMF werden 65.0 mg (0.38 mmol) 4-Trifluormethyl-piperidin- 4-ol und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 19 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Spritzenfilter filtriert und mittels HPLC-MS gereinigt. Der Rückstand wird mit 20 mL EtOAc und 10 mL gesättigter NaHC03-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na S0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Anschießend wird mit DIPE verrührt. Ausbeute: 40.4 mg (42.0 % d. Theorie) C28H24CIF3N20 (M= 496.951 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 497/499 (C\) gef.: Molpeak (M+H)+: 497/499 (C\) Retentionszeit HPLC: 5.5 min (Methode B).
Beispiel 7.3
((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-cyclopropylmethyl-propyl-amin
Figure imgf000096_0001
Zu einer Lösung von 70.0 mg . (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinylj-pyridin in 1.7 mL DMF werden 0.11 mL (0.77 mmol) Cyclopropylmethyl-propyl- amin und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 3.5 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt. Ausbeute: 45.3 mg (53.0 % d. Theorie) C29H29CIN2 (M= 441.007) ber.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.6 min (Methode B).
Beispiel 7.4
2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allylamino)-2-methyl-propan-1 ,3- diol
Figure imgf000096_0002
Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyI)- phenylethinylj-pyridin in 1.7 mL DMF werden 80.7 mg (0.77 mmol) 2-Amino-2-methyl-1 ,3- propandiol und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 17 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt. Ausbeute: 38.2 mg (46.0 % d. Theorie) C26H25CIN202 (M= 432.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (CI) Retentionszeit HPLC: 4.9 min (Methode B).
Beispiel 7.5
((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yIethinyl]-phenyl}-allyl)-cyclopentyl-amin
Figure imgf000097_0001
Zu einer Lösung von 210 mg (0.58 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinylj-pyridin in 5.1 mL DMF werden 0.23 mL (2.30 mmol) Cyclopentylamin und 0.39 mL (2.30 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 17 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt. Ausbeute: 107 mg (45.0 % d. Theorie) C27H25CIN2 (M= 412.954) ber.: Molpeak (M+H)+: 413/415 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 413/415 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.6 min (Methode B).
Beispiel 7.6
1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-4-methyl-piperidin-4-ol
Figure imgf000097_0002
Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinylj-pyridin in 1.7 mL DMF werden 44.2 mg (0.38 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 17 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt. Ausbeute: 58.0 mg (68.0 % d. Theorie) C28H27CIN20 (M= 442.980) ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.2 min (Methode B).
Beispiel 7.7
2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allylamino)-propan-1 ,3-diol
Figure imgf000098_0001
Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinyfj-pyridin in 1.7 mL DMF werden 70.0 mg (0.77 mmol) 2-Amino-1 ,3-propandiol und 0.13 mL (0.77 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 3.5 h bei 60°C geschüttelt Das Reaktionsgemisch wird mittels HPLC-MS gereinigt. Ausbeute: 37.6 mg (47.0 % d. Theorie) C25H23CIN202 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (CI) Retentionszeit HPLC: 4.9 min (Methode B).
Beispiel 7.8
3-[((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-cyclopentyi-amino]-propan-1- ol
Figure imgf000098_0002
Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.17 mmol) ((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinylj- phenyl}-allyl)-cyclopentyl-amin in 1.7 mL DMF werden 61.0 μL (0.68 mmol) 3-Brom-1- propanol und 0.12 mL (0.68 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 17 h bei 40°C geschüttelt. Es werden nochmals 61.0 μL (0.68 mmol) 3-Brom-1-propanol zugegeben und 23 h bei 40°C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand wird mit 20 mL EtOAc und 10 mL halbgesättigter NaHC03-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Anschießend wird mit
TBME verrührt.
Ausbeute: 9.20 mg (11.5 % d. Theorie)
C3θH3iCIN20 (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, 366nm, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 7.9
8-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-3-methyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]octan-3-oI
Figure imgf000099_0001
Zu einer Lösung von 60.0 mg (0.17 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinylj-pyridin in 1.7 mL DMF werden 46.6 mg (0.33 mmol) 3-Methyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]octan-3-ol und 0.11 mL (0.66 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird i.vac. eingeengt, der Rückstand in 20 mL EtOAc und 10 mL 5% NaHC03-Lösung aufgenommen, kurz auf 80°C erwärmt, die organische Phase abgetrennt und über Na2S0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit 5 mL Isopropanol verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 48.4 mg (63 % d. Theorie) C30H29CIN2O (M= 469.017) ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (CI) Retentionszeit HPLC: 4.9 min (Methode B).
Beispiel 7.10
8-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-3-ethyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Figure imgf000100_0001
Analog Beispiel 7.9 wird aus 60.0 mg (0.17 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor- propenyl)-phenylethinyl]-pyridin und 51.2 mg (0.33 mmol) 3-Ethyl-8-aza-bicyclo-[3.2.1]octan- 3-ol das Produkt erhalten. Ausbeute: 32.9 mg (41 % d. Theorie) C3 H31CIN2θ (M= 483.043) ber.: Molpeak (M+H)+: 483/485 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 483/485 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.0 min (Methode B).
Beispiel 7.11
1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-4-ethyl-piperidin-4-ol
Figure imgf000100_0002
Zu einer Lösung von 40.0 mg (0.11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinylj-pyridin in 1.7 mL DMF werden 42.6 mg (0.33 mmol) 4-Ethyl-piperidin-4-ol und 0.08 mL (0.44 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und das Reaktionsgemisch 5 h bei 60°C geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden mit 20 mL EtOAc und 10 mL 5 % NaHC03-Lösung versetzt und durchgerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase über Na2SO getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit wenig DIPE verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 19.9 mg (40 % d. Theorie) C29H2gCIN20 (M= 457.006) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (C!) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (CI) Retentionszeit HPLC: 4.9 min (Methode B).
Beispiel 7.12 4-Methyl-1-((E)-3-{4-[5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-piperidin- 4-ol
Figure imgf000101_0001
7.12a 1 -{6-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin-3-yl}-4-methyl-cyclohexanol
Zu einer Lösung von 4.50 g (15.19 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]- pyridin in 50 mL Diethylether und 60 mL THF werden unter Argon bei -70°C langsam 9.5 mL (16.19 mmol) n-BuLi (1.6 M in THF) zugegeben und das Gemisch nach beendeter Zugabe noch 2 min gerührt. 1.86 mL (15.19 mmol) 4-Methylcyclohexanon werden zugegeben und das Gemisch langsam auf RT erwärmt. 150 mL gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung wird zugegeben und die wässrige Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit halbgesättigter NaHC03-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1) gereinigt. Es werden 2 Fraktionen isoliert: Fraktionl: cis-1-{6-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin-3-yl}-4-methyl- cyclohexanol Ausbeute: 1.40 g (28% d. Theorie) C20H3ιNθSi (M= 329.552) ber.: Molpeak (M+H)+: 330 gef.: Molpeak (M+H)+: 330 RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1)
Fraktion 2: trans-1 -{6-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin-3-yl}-4-methyl- cyclohexanol Ausbeute: 1.00 g (20% d. Theorie) C20H3ιNOSi (M= 329.552) ber.: Molpeak (M+H)+: 330 gef.: Molpeak (M+H)+: 330
RrWert: 0.30 (Kieselgel, PE/EtOAc 4: 1 )
7.12b 2-[(te/τ-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-methyl-cyclohex-1 -enyl)-pyridin Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1.3 g (3.95 mmol) cis-1-{6-[(tert-Butyl-dimethyl- silanyl)-ethinyl]-pyridin-3-yl}-4-methyl-cyclohexanol und 2.2 mL (15.78 mmol) Triethylamin in 30 mL DCM werden langsam 1.22 mL (15.78 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion werden erneut 2.2 mL Triethylamin und 1.22 mL Methansulfonsäurechlorid zugegeben, über Nacht bei RT gerührt und abermals mit 1 mL Triethylamin versetzt. Zur Reaktionslösung wird Wasser gegeben, die organische Phase abgetrennt, diese mit Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient PE zu PE/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 0.95 g (20% d. Theorie) C2oH29NSi (M= 311.536) ber.: Molpeak (M+H)+: 312 gef.: Molpeak (M+H)+: 312
7.12c 2-Ethinyl-5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin
Zu einer Lösung von 950 mg (3.05 mmol) 2-[(ferf-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-methyl- cyclohex-1-enyl)-pyridin in 20 mL DCM werden 877 mg (3.35 mmol) TBAF zugegeben und die Reaktionslösung 30 min bei RT gerührt. Man versetzt mit Wasser, trennt die organische
Phase ab, wäscht diese dreimal mit Wasser und trocknet über MgS04. Nach Entfernen des
Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Alox, PE/EtOAc 9:1) gereinigt.
Ausbeute: 400 mg (66% d. Theorie) C14H15N (M= 197.276) ' ber.: Molpeak (M+H)+: 198 gef.: Molpeak (M+H)+: 198
Retentionszeit HPLC: 5.9 min (Methode E).
7.12d 1-Brom-4-((E)-3-chlor-propenyl)-benzol Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 4.40 g (20.65 mmol) (E)-3-(4-Brom-phenyl)-prop-2- en-1-ol in 50 mL DCM werden 1.67 mL (20.65 mmol) Pyridin und ein Tropfen DMF gegeben und dann langsam eine Lösung von 1.51 mL (20.65 mmol) SOCl2 in 10 mL DCM zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0°C und 3 h bei RT gerührt. Man versetzt vorsichtig mit
Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser und trocknet über MgS0 . Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch
(Kieselgel, PE/DCM 4:1) gereinigt.
Ausbeute: 1.9 g (40% d. Theorie)
C9H8BrCI (M= 231.517) ber.: Molpeak (M+H)+: 230/232/234 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 230/232/234 (BrCI)
7.12e 1 -[(E)-3-(4-Brom-phenyl)-aIlyl]-4-methyl-piperidin-4-ol Zu einer Lösung von 950 mg (4.10 mmol) 1-Brom-4~((E)-3-chlor-propenyl)-benzol und 1.14 mL (8.21 mmol) Triethylamin in 5 mL DMF werden 709 mg (6.16 mmol) 4-Methyl-piperidin-4- ol gegeben und das Reaktiongemisch über Nacht bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit EtOAc, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet über MgS04. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand i.vac. eingeengt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 600 mg (47% d. Theorie) C15H20BrNO (M= 310.229) ber.: Molpeak (M+H)+: 310/312 (Br)' gef.: Molpeak (M+H)+: 310/312 (Br)
7.12f 1 -[(E)-3-(4-lod-phenyl)-allyl]-4-methyl-piperidin-4-ol
Hergestellt nach der allgemeinen Versuchsvorschrift II aus 600 mg (1.93 mmol) 1-[(E)-3-(4- Brom-phenyl)-allyl]-4-methyl-piperidin-4-ol. Ausbeute: 700 mg (100% d. Theorie) C15H20INO (M= 357.230) ber.: Molpeak (M+H)+: 358 gef.: Molpeak (M+H)+: 358
Retentionszeit HPLC: 3.5 min (Methode B).
7.12g 4-Methyl-1 -((E)-3-{4-[5-(4-methyl-cyclohex-1 -enyl)-pyridin-2-ylethinylj-phenyl}-allyl)- piperidin-4-ol
Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 120 mg (0.34 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-allyl]-4-methyl-piperidin-4-ol und 80 mg (0.40 mmol) 2-Ethinyl-5-(4-methyl-cyclohex- 1-enyl)-pyridin (mit Pd(dppf)Cl2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel). Ausbeute: 30 mg (21% d. Theorie) C29H34N20 (M= 426.593) ber.: Molpeak ( +H)+: 427 gef.: Molpeak (M+H)+: 427
Retentionszeit HPLC: 5.6 min (Methode D).
Beispiel 7.13
5-(4-Methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[(E)-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propenyl]-phenylethinyl}- pyridin
Figure imgf000104_0001
7.13a 1 -[(E)-3-(4-Brom-phenyl)-allyl]-4-methyl-piperidin
Zu einer Lösung von 950 mg (4.10 mmol) 1-Brom-4-((E)-3-chlor-propenyl)-benzol in 5 mL DMF werden 1.94 mL (16.41 mmol) 4-Methypiperidin gegeben und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit EtOAc, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet über MgS04. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand i.vac. eingeengt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 900 mg (75% d. Theorie) C15H20BrN (M= 294.230) ber.: Molpeak (M+H)+: 294/296 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 294/296 (Br)
7.13b 1 -[(E)-3-(4-lod-phenyl)-allyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt nach der allgemeinen Versuchsvorschrift II aus 900 mg (3.06 mmol) 1-[(E)-3-(4- Brom-phenyl)-allyl3-4-methyl-piperidin. Ausbeute: 1.0 g (96% d. Theorie) C1SH20IN (M= 341.231) ber.: Molpeak (M+H)+: 342 gef.: Molpeak (M+H)+: 342
Retentionszeit HPLC: 4.0 min (Methode B).
7.13c 5-(4-Methyl-cyclohex-1 -enyl)-2-{4-[(E)-3-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-propenyl]- phenylethinyl}-pyridin
Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 120 mg (0.34 rttmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-allyl]-4-methyl-piperidin und 83 mg (0.42 mmol) 2-Ethinyl-5-(4-methyl-cyclohex-1- enyl)-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als
Lösungsmittel).
Ausbeute: 30 mg (21% d. Theorie)
C29H34N2 (M= 410.594) ber.: Molpeak (M+H)+: 411 gef.: Molpeak (M+H)+: 411 Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode D). Beispiel 7.14 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allyl)-4-methyl-piperidin-4-ol
Figure imgf000105_0001
7.14a 2,5-Dibrom-3-fluor-pyridin " Zu einer Lösung von.-6.50 g (25.80 mmol) 2,5-Dibrom-pyridin-3-ylamin und 15 mL konz. HCI (180.62 mmol) in 15 mL Wasser wird bei -5°C eine Lösung von 1.78 g (25.80 mmol) Natriumnitrit in 3.5 mL Wasser zugetropft und das Gemisch 30 min gerührt. Bei 0 °C werden 11.41 mL (77.41 mmol) Hexafluorphosphorsäure (60% in Wasser) zugegeben und das Gemisch 1 h bei 0 °C gerührt. Das gebildete Diazoniumsalz wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator i.vac. getrocknet. PE (Siedebereich 100-140 °C) wird auf 90 °C erhitzt, portionenweise das Diazoniumsalz zugegeben und das Gemisch gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt, mit gesättigter Na2C03-Lösung alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit TBME erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Na2C03-Lösung und Wasser gewaschen und über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand in DCM gelöst, über Kieselgel filtriert und das Filtrat i.vac. eingeengt. Ausbeute: 3.30 (51 % d. Theorie) C5H2Br2FN (M= 254.883) ber.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2 Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2 Br) RrWert: 0.63 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)
7.14b 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3''fluor-pyridin Unter Argonatmosphäre werden bei 15QC zu einer Lösung von 3.20 g (12.56 mmol) 2,5- Dibrom-3-fluor-pyridin, 5.22 mL Triethylamin (37.67 mmol), 59.8 mg (0.31 mmol) Cul und 220.3 mg (0.31 mmol) Bis-triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid in 30 mL trockenem THF 2.62 mL (13.81 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. 1 mL tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan wird zugegeben und erneut 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i.vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wird mit halbgesättigter Na2C03-Lösung, 5% NH3- Lösung und Wasser gewaschen und über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 9:1) gereinigt.
Ausbeute: 1.62 g (41 % d. Theorie)
C13H17BrFNSi (M= 314.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) HPLC-MS: 7.9 min (Methode B)
7.14c 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin
Zu einer Lösung von 1.61 g (5.14 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3- fluor-pyridin und 0.90 g (5.65 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 30 mL 1 ,4-Dioxan werden 10 mL MeOH, 10 mL 2 N wässrige Na2C03-Lösung und 94 mg (0.13 mmol) Pd(dppf)CI2 gegeben und das Gemisch 15 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i.vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter Na2C03-Lösung gewaschen und über Na2S0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 1:1) gereinigt.
Ausbeute: 1.25 g (70% d. Theorie) C19H2ιCIFNSi (M= 345.913) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) HPLC-MS: 8.9 min (Methode B).
7.14d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-f luor-pyridin
Zu einer Lösung von 1.25 g (3.61 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyI)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin in 30 mL DCM werden bei RT 1.14 g (3.61 mmol) TBAF gegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit PE verrührt, der Niederschlag abfiltriert, mit PE gewaschen und an Luft getrocknet. Ausbeute: 0.72 g (86% d. Theorie) C13H7CIFN (M= 231.653) ber.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (CI) HPLC-MS: 5.8 min (Methode B).
7. 4e 1 -((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-y!ethinyl]-phenyl}-allyl)-4-methyl- piperidin-4-ol Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 200 mg (0.56 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-allyl]-4-methy)-piperidin-4-ol und 130 mg (0.56 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3- fluor-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als
Lösungsmittel).
Ausbeute: 55 mg (21 % d. Theorie)
C28H26CIFN20 (M= 460.970) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (CI)
Retentionszeit HPLC: 5.6 min (Methode D).
Beispiel 7.15
5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{4-[(E)-3-(4«-methyi-piperidin-1-yl)-propenyl]-phenyl-ethinyl}- pyridin
Figure imgf000107_0001
Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 200 mg (0.59 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-allyl]-4-methyl-piperidin und 136 mg (0.59 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor- pyridin (mit Pd(dppf)CI2als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel). Ausbeute: 40 mg (15% d. Theorie) C28H26CIFN2 (M= 444.971) ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (CI)
Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode D).
Beispiel δ
(E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propenyl]-phenylethinyl}- pyridin
Figure imgf000107_0002
8a 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4-Brom-iodbenzol (566 mg, 2.00 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (460 mg, 2.00 mmol). Ausbeute: 600 mg (81.4 % d. Theorie) Ci gH-i -jBrCIN (M= 368.654) ber.: Molpeak (M+H)+: 368/370/372 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 368/370/372 (BrCI) Rr Wert: 0.78 (Kieselgel, PE/DCM 1 :1).
8b 5-(4-Chlor-phenyI)-2-(4-iod-phenylethinyl)-pyridin
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin (600 mg, 1.63 mmol). Ausbeute: 500 mg (73.9 % d. Theorie) C19H1 1CIIN (M= 415.655) ber.: Molpeak (M)+: 416/418 (CI) gef.: Molpeak (M)+: 416/418 (CI)
Retentionszeit HPLC: 7.76 min (Methode B).
8c (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-2-methyl-prop-2-en-1-ol
Zu einer Lösung von 500 mg (1.20 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod-phenylethinyl)-pyridin in 2.0 mL DMF in einer Argonatmosphäre werden nacheinander 195 mg (2.70 mmol) 2-Methyl- 2-propen-1-ol, 200 mg (1.20 mmol) Silberacetat, 13 mg (0.06 mmol) Pa!ladium(ll)acetat und 31 mg (0.12 mmol) Triphenylphosphan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei 75°C geschüttelt. Weitere 89 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-2-propen-1-ol werden hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Tage bei 75°C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird mit 70 mL DCM und 30 mL Wasser verdünnt. Nach Filtration wird die organische Phase über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE nach PE/EtOAc 7:3). Ausbeute: 60 mg (13.9 % d. Theorie) C23H20CINO (M= 359.85) ber.: Molpeak (M+H)+: 360/362 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 360/362 (CI) Retentionszeit HPLC: 6.30 min (Methode B).
8d (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propenyl]- phenylethinyl}-pyridin Zu einer Lösung von 60.0 mg (0.17 mmol) (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-2-methyl-prop-2-en-1-ol in 5.0 mL DCM werden 15.0 μL (0.19 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 30 μL (0.22 mmol) Triethylamin gegeben. Die Reaktion wird 4 h bei RT gerührt und weitere 15.0 μL (0.19 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 30 μL (0.22 mmol) Triethylamin werden zugegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei RT gerührt und dann werden 0.50 mL (4.23 mmol) 4-Methylpiperidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt und dann mit 30 mL DCM verdünnt. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über MgS0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH/NHs 9:1:0.1). Ausbeute: 10 mg (13.6 % d. Theorie) C29H29CIN2 (M= 440.988) ber.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (CI) RrWert: 0.15 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5).
Beispiel 8.1
1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-2-methyl-allyl)-4-methyl-piperidin-4- ol
Figure imgf000109_0001
8.1a 2-[4-((E)-3-Chlor-2-methyl-propenyl)-phenylethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1.10 g (3.06 mmol) (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-pheny)}-2-methyl-prop-2-en-1-ol (Beispiel 8c) in 100 mL DCM werden 0.27 mL (3.36 mmol) Pyridin gegeben und dann langsam 0.25 mL (3.36 mmol) SOCI2 zugetropft.
Die Reaktionslösung wird auf RT gebracht und 1 h nachgerührt. Man versetzt mit Eiswasser, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mehrmals mit Wasser und trocknet über MgS04. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient PE zu PE/DCM 1 :4) gereinigt
Ausbeute: 160 mg (14% d. Theorie)
C23H17CI2N (M= 378.293) ber.: Molpeak (M+H)+: 378/380/382 (2 CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 378/380/382 (2 CI) Retentionszeit HPLC: 7.9 min (Methode F).
8.1b 1 -((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-2-methyl-allyl)-4-methyl- piperidin-4-ol Zu einer Lösung von 40 mg (0.11 mmol) 2-[4-((E)-3-Chlor-2-methyl-propenyl)-phenylethinyl]- 5-(4-chlor-phenyl)-pyridin in 1 mL DMF werden 22 mg (0.19 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol gegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wird ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 20 mg (39% d. Theorie) C29H29CIN2O (M= 457.006) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (CI)
Retentionszeit HPLC: 7.4 min (Methode A).
Analog werden folgende Beispiele ausgehend von jeweils 40 mg 2-[4-((E)-3-Chlor-2-methyl- propenyl)-phenylethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin hergestellt:
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0003
Beispiel 8.4
5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{4-[(E)-2-methyl-3-(4-niiS)thyl-piperidin-1-yl)-propenyl]- phenylethinyl}-pyridin
Figure imgf000110_0002
8.4a (E)-3-(4-lod-phenyl)-2-methyl-prop-2-en-1 -ol
Hergestellt nach der allgemeinen Versuchsvorschrift II aus 1.0 g (4.40 mmol) (E)-3-(4-Brom- phenyl)-2-methyl-prop-2-en-1-o! Ausbeute: 1.1 g (91% d. Theorie) C10HnlO (M= 274.098) ber.: Molpeak (M)+: 274 gef.: Molpeak (M)+: 274
Retentionszeit HPLC: 5.5 min (Methode B).
8.4b 1 -((E)-3-Chlor-2-methyl-propenyl)-4-iod-benzol
Hergestellt analog Beispiel 7.12d aus 1.10 g (4.01 mmol) (E)-3-(4-lod-phenyl)-2-methyl-prop- 2-en-1-ol und 0.35 mL (4.82 mmol) SOCI2, wobei zur Vervollständigung der Reaktion die Lösung über Nacht bei RT gerührt wird. Ausbeute: 1.1 g (94% d. Theorie) C10H10CII (M= 292.544) ber.: Molpeak (M)+: 292/294 (CI) gef.: Molpeak (M)+: 292/294 (CI)
8.4c 1 -[(E)-3-(4-lod-phenyl)-2-methyl-allyl]-4-methyl-piperidin Zu einer Lösung von 550 mg (1.88 mmol) 1-((E)-3-Chlor-2-methyl-propenyl)-4-iod-benzol in 5 mL DMF werden 0.89 mL (7.52 mmol) 4-Methyl-piperidin gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Zur Reaktionslösung wird Wasser gegeben, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient PE zu PE/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 140 mg (21% d. Theorie) C16H22IN (M= 355.257) ber.: Molpeak (M+H)+: 356 gef.: Molpeak (M+H)+: 356
Retentionszeit HPLC: 5.8 min (Methode A).
8.4d 5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-2-{4-[(E)-2-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propenyl]- phenylethinyl}-pyridin iC°-
Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 70 mg (0.20 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-2-methyl-al!y.]-4-methyi-piperidin und 46 mg (0.20 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyI-3-fluor-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als
Lösungsmittel).
Ausbeute: 4 mg (4% d. Theorie)
C29H28ClFN2 (M= 458.997) ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (CI) Retentionszeit HPLC: 6.2 min (Methode D). Beispiei 8.5
5-(4-Methyl-cyclohex-1-enyl)-2-{4-[(E)-2-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propenyl]- phenylethinyl}-pyridin
Figure imgf000112_0001
Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 70 mg (0.20 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-2-methyl-allyl]-4-methyl-piperidin und 39 mg (0.20 mmol) 2-Ethinyl-5-(4-methyl- cyclohex-1-enyl)-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel).
Ausbeute: 5 mg (6% d. Theorie) C3oH36N2 (M= 424.620) ber.: Molpeak (M+H)+: 425 gef.: Molpeak (M+H)+: 425
Retentionszeit HPLC: 6.1 min (Methode D).
Beispiel 8.6 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-2-methyl-allyl)-4-methyl- piperidin-4-ol
Figure imgf000112_0002
8.6a 1 -[(E)-3-(4-lo.Gi-phenyl)-2-methyl-allyl]-4-methyl-piperidin-4-ol
Zu einer Lösung von 550 mg (1.88 mmol) 1-((E)-3-Chlor-2-methyl-propenyl)-4-iod-benzol und 0.79 mL (5.64 mmol) Triethylamin in 5 L DMF werden 433 mg (3.76 mmol) 4-Methyi- piperidin-4-ol gegeben und das Reaktiongemisch über Nacht bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit EtOAc, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser- und trocknet über MgS0 . Nach
Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient EtOAc zu EtOAc/MeOH 9:1) gereinigt.
Ausbeute: 170 mg (24% d. Theorie)
C16H22INO (M= 371.256) ber.: Molpeak (M+H)+: 372 gef.: Molpeak (M+H)+: 372
8.6b 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-2-methyl-allyl)-4- methyl-piperidin-4-ol Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 85 mg (0.23 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-2-methyl-allyl]-4-methyl-piperidin-4-ol und 53 mg (0.23 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-3-fluor-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel).
Ausbeute: 25 mg (23% d. Theorie) C29H28CIFN20 (M= 474.997) ber.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (CI)
Retentionszeit HPLC: 5.8 min (Methode D).
Beispiel 8.7 4-Methyl-1 -((E)-2-methyl-3-{4-[5-(4-methyl-cyclohex-1 -enyl)-pyridin-2-ylethinyi]-phenyl}-allyl)- piperidin-4-ol
Figure imgf000113_0001
Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 85 mg (0.23 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-2-methyl-allyl]-4-methyl-piperidin-4-ol und 45 mg (0.23 mmol) 2-Ethinyl-5-(4-methyl- cyclohex-1-enyl)-pyridin (mit Pd(dppf)Cl2 als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel).
Ausbeute: 7 mg (7% d. Theorie) C3oH36 *N20 (M= 440.620) ber.: Molpeak (M+H)+: 441 gef.: Molpeak (M+H)+: 441 Retentionszeit HPLC: 5.7 min (Methode D).
Beispiel 9
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}pyridin
Figure imgf000114_0001
9a 2-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propionsäure-ethylester
Eine Lösung von 3.72 mL (25.0 mmol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-ethylester in 40 mL 4- Methylpiperidin wird über Nacht bei 70°C gerührt und dann das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in EtOAc und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 3.00 g (56.3 % d. Theorie) C12H23N02 (M= 213.317) ber.: Molpeak (M+H)+: 214 gef.: Molpeak/GC-MS (M+H)+: 214
Retentionszeit HPLC: 3.87 min (Methode A).
9b 2-Methyl-2-(4-methyi-piperidin-1 -yl)-propan-1-ol
Zu einer Lösung von 3.00 g (9.14 mmol) 2-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propionsäure- ethylester in 20 mL THF wird bei RT 9.20 mL (9.20 mmol) einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid- Lösung in THF zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf 50°C erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Abkühlung wird mit Eiswasser verdünnt und die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über MgS0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 2.02 g (71.0 % d. Theorie; Gehalt 55%) C10H21 NO (M= 171.280) ber.: Molpeak (M+H)+ : 172 gef.: Molpeak (M+H)+: 172
Retentionszeit HPLC: 1.88 min (Methode A).
9c 1-[2-(4-lod-phenoxy)-1 ,1-dimethyl-ethyl]-4-methyl-piperidin
Zu einer Lösung von 1.00 g (3.21 mmol; 55% Gehalt) 2-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- propan-1-ol in 20 mL DCM werden 700 mg (3.18 mmol) 4-lodphenol und 1.25 g (4.77 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Unter Kühlung wird langsam 1.00 mL (4.79 mmol) DIAD zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt. Wasser wird zugegeben, die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Wasser extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgS0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (EtOAc). Ausbeute: 1.85 g (84.9 % d. Theorie; Gehalt 55%) C 6H24lNO (M= 373.272) ber.: Molpeak (M)+: 373 gef.: Molpeak (M)+: 373
Retentionszeit HPLC: 6.09 min (Methode A).
9d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]- phenylethinyljpyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1-[2-(4-lod-phenoxy)-1 ,1-dimethyl- ethyl]-4-methyl-piperidin (200 mg, 0.54 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (110 mg, 0.50 mmol).
Ausbeute: 25 mg ( 0.1% d. Theorie) C2gH CIN20 (M= 459.022) ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.7 min (Methode A).
Beispiel 10
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-pyrrolidin-1-yi-cyclopropylmethoxy)-phenylethinyl]-pyridin
Figure imgf000115_0001
10a 1 -(4-Iod-phenoxymethyl)-cyclopropylamin
Zu einer Lösung von 13.8 g (65.1 mmol) (4-lod-phenoxy)-acetonitril in 250 mL Diethylether werden unter Eis-/lsopropanolkühlung 22.1 mL (72.7 mmol) Titan(IV)-isopropylat zugetropft. Dann werden 43.4 mL (130 mmol) einer 3 M Ethylmagnesiumbromid-Lösung in Diethylether bei 0°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt. Anschließend werden 16.5 mL (130 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex schnell hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt und dann werden unter Eiskühlung 200 mL einer 1 M Natronlauge-Lösung zugegeben. Nach einer Stunde wird die wässrige Phase mit 300 mL Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. auf 400 mL reduziert. Die organische Phase wird mit 180 mL gesättigter Na2S03-Lösung gewaschen und zweimal mit je 400 mL 0.05 M Salzsäure-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 30%iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit 400 mL DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgS0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 7.67 g (48.7 % d. Theorie) C10H12BrNO (M= 242.1 2) ber.: Molpeak (M+H)+: 242/244 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 242/244 (Br) Retentionszeit HPLC: 4.96 min (Methode A).
10b 1 -[1 -(4-Brom-phenoxymethyl)-cyclopropyl]-pyrrolidin
Zu einer Lösung von 1.00 g (4.13 mmol) 1-(4-lod-phenoxymethyl)-cyclopropylamin in 50 mL DMF werden 0.50 mL 1,4-Dibrombutan und 1.14 g (8.26 mmol) K2C03 gegeben. Das
Reaktionsgemisch wird 24 h bei 80°C gerührt, Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der
Rückstand mit 100 mL Wasser und 200 mL EtOAc versetzt. Die organische Phase wird - abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.33 g (108.6 % d. Theorie)
Cl 4H1 δBrNO (M= 296.203) ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) Retentionszeit HPLC: 6.03 min (Methode A).
10c 1-[1-(4-lod-phenoxymethyl)-cyclopropyl]-pyrrolidin
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 1-[1-(4-Bron phenoxymethyl)- cyclopropylj-pyrrolidin (1.22 g, 4.12 mmol). Ausbeute: 473 mg (33.5 % d. Theorie) C14H18INO (M= 343.209) ber.: Molpeak (M+H)+: 344 gef.: Molpeak (M+H)+: 344
Retentionszeit HPLC: 6.17 min (Methode A).
10d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1 -pyrrolidin-1 -yl-cyclopropylmethoxy)-phenylethinyl]-pyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1-[1-(4-lod-phenoxymethyl)- cyclopropylj-pyrrolidin (100 mg, 0.29 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (78 mg, 0.36 mmol).
Ausbeute: 15 mg (12.0 % d. Theorie) C27H25CIN2θ (M= 428.953) ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (CI) Retentionszeit HPLC: 8.28 min (Methode A).
Beispiel 11.1 (R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}-pyridin
Figure imgf000117_0001
11.1a (R)-2-[2-(4-lod-phenoxy)-1 -methyl-ethyl]-isoindol-1 ,3-dion
Zu einer Lösung von 8.80 g (30.0 mmol) 4-lodphenol und 10.5 g (40.0 mmol) Triphenylphosphin in 180 mL THF in einer Stickstoffatmosphäre werden 5.40 g (26.3 mmol) (R)-2-(2-Hydroxy-1-methyl-ethy!)-isoindol-1 ,3-dion in 40 mL THF zugegeben. Die Reaktionslösung wird auf 0°C abgekühlt und 7.93 mL (40.0 mmol) DIAD in 20 mL THF werden zugegeben, das Eisbad entfernt und über Nacht bei RT gerührt. Nochmals 10.5 g (40.0 mmol) Triphenylphosphin und 6.0 mL (30.3 mmol) DIAD werden zugegeben und weitere 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wird zweimal mit halbgesättigter Na2C03-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit TBME und DIPE versetzt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE/EtOAc 9:1 nach PE/EtOAc 6:4). Der Rückstand wird in EtOAc aufgenommen, zweimal mit 1 M Natronlauge gewaschen, die organische Phase über MgS0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt.
Ausbeute: 6.60 g (61.6 % d. Theorie) C17Hι IN03 (M= 407.202) ber.: Molpeak (M+H)+: 408 gef.: Molpeak (M+H)+: 408
Retentionszeit HPLC: 6.41 min (Methode B). 11.1b (R)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1 -methyl-ethyl)-isoindol- 1 ,3-dion Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (R)-2-[2-(4-lod-phenoxy)-1-methyl- ethyl]-isoindol-1 ,3-dion (1.00 g, 2.46 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (643 mg, 2.80 mmol).
Ausbeute: 700 mg (57.8 % d. Theorie) C30H2I CIN2O3 (M= 492.952) ber.: Molpeak (M+H)+: 493/495 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 493/495 (CI) RrWert: 0.60 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4).
11.1c (R)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethylamin
Zu einer Lösung von 700 mg (1.42 mmol) (R)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-1-methyl-ethyl)-isoindol-1 ,3-dion in 3.0 mL Toluol werden 3.0 mL Methylamin (40% in Wasser) gegeben und die Reaktionslösung über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 80 mL DCM versetzt, dreimal mit Wasser extrahiert, über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit TBME verrührt und nach Filtration an der Luft getrocknet. Das Succinimid ist nur partiell geöffnet worden. Daher wird der Rückstand mit 5.0 mL 40% Methylamin und 5.0 mL Toluol versetzt und in einem geschlossenen Gefäß 3 Tage bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 120 mL DCM verdünnt. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert, über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit TBME und EtOAc verrührt und nach Filtration an der Luft getrocknet. Ausbeute: 250 mg (48.5 % d. Theorie) C22H -i 9CfN20 (M= 362.852) ber.: Molpeak (M+H)+: 363/365 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 363/365 (CI) RrWert: 0.08 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).
11.1d (R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}- pyridin
Zu einer Lösung von 80.0 mg (0.22 mmol) (R)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-1-methyl-ethylamin in 2.00 mL DMF werden 61.0 mg (0.25 mmol) 1 ,5-Dibrom-3- methylpentan und 75.0 mg (0.54 mmol) K2C03 gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei 50°C geschüttelt. Nach Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, der mit etwas Wasser versetzt wird. Nach Filtration wird mit Wasser und i-Propanol gewaschen. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1). Ausbeute: 24 mg (25.0 % d. Theorie) C28H29CIN20 (M= 444.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (CI) RrWert: 0.12 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5).
Beispiel 11.2 und 11.3
11.2: (R)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin
Figure imgf000119_0001
11.3: (R)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-bis- cyclopropylmethyl-amin
Figure imgf000119_0002
11.2 und 11.3
Eine Lösung von 190 mg (0.52 mmol) (R)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-1-methyl-ethylamin und 0.06 mL (0.80 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 75 mL THF wird 1 h bei RT gerührt und dann werden 339 mg (1.60 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.01 mL (0.25 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt. Ein Teil des Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 50 mL EtOAc und 30 mL gesättigter NaHC03-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert, über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und die jeweiligen Rückstände mit TBME und DIPE verrieben und nach Filtration an der Luft getrocknet. 11.2: (R)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1 -methyl-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 27 mg (12.4 % d. Theorie) C26H25CIN20 (M= 416.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (CI) RrWert: 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
11.3: (R)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1 -methyl-ethyl)-bis- cyclopropylmethyl-amin: Ausbeute: 58 mg (23.5 % d. Theorie) C3uH3-| CIN20 (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) gef.: Molpeak (M+H)^: 471/473 (CI) RrWert: 0.87 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
Beispiel 12.1 (S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-propoxy]-phenylethinyl}-pyridin
Figure imgf000120_0001
12.1a (S)-2-[2-(4-lod-phenoxy)-1 -methyl-ethyl]-isoindol-1 ,3-dion
Analog 11.1a werden aus 6.30 g (30.7 mmol) (S)-2-(2-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-isoindol-1 ,3- dion, 7.04 g (32.0 mmol) 4-lodphenol, 23.6 g (90.0 mmol) Triphenylphosphin und 17.8 mL (90.0 mmol) DIAD das Produkt erhalten. Ausbeute: 2.50 g (20.0 % d. Theorie) Cι7Hι4INθ3 (M= 407.202) ber.: Molpeak (M+H)+: 408 gef.: Molpeak (M+H)+: 408
Retentionszeit HPLC: 6.41 min (Methode B).
12.1b (S)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1 -methyl-ethyl)-isoindol- 1 ,3-dion
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (R)-2-[2-(4-lod-phenoxy)-1-methyl- ethylj-isoindol-1 ,3-dion (2.50 g, 6.14 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (1.49 g, 6.50 mmol). Ausbeute: 1.30 g (43.0 % d. Theorie) C3oH21CIN203 (M= 492.952) ber.: Molpeak (M+H)+: 493/495 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 493/495 (CI) Retentionszeit HPLC: 7.18 min (Methode A).
12.1c (S)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethylamin Analog 11.1c werden aus 1.30 g (2.64 mmol) (S)-2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)-isoindol-1,3-dion und 6 mL 40%-iger Methylamin-Lösung in Wasser das Produkt erhalten. Ausbeute: 650 mg (67.9 % d. Theorie) C22H19CIN20 (M= 362.852) ber.: Molpeak (M+H)+: 363/365 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 363/365 (CI) Retentionszeit HPLC: 4.87 min (Methode B).
12.1d (S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}- pyridin
Analog 11.1 d wird aus 100 mg (0.28 mmol) (S)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-1-methyl-ethylamin und 76 mg (0.31 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan das
Produkt erhalten. Ausbeute: 20 mg (16.3 % d. Theorie)
C28H29CIN20 (M= 444.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (CI) RrWert: 0.48 (Kieselgel, DCM/ MeOH/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 12.2 und 12.3
12.2: (S)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1-methyl-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin
Figure imgf000121_0001
12.3: (S)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1 -methyl-ethyl)-bis- cyclopropylmethyl-amin
Figure imgf000122_0001
12.2 und 12.3
Eine Lösung von 290 mg (0.80 mmol) (S)-2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-1-methyl-ethylamin und 0.09 mL (1.20 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 75 mL THF wird 1 h bei RT gerührt. Dann werden 509 mg (2.40 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.02 mL (0.40 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt. Ein Teil des Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 50 mL EtOAc und, 30 mL gesättigter NaHC03-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und die jeweiligen Rückstände mit TBME verrieben und nach Filtration an der Luft getrocknet.
12.2: (S)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1 -methyl-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 56 mg (16.8 % d. Theorie) C26H25CIN20 (M= 416.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (CI)
RrWert: 0Λ8 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1 ).
12.3: (S)-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-1 -methyl-ethyl)-bis- cyclopropylmethyl-amin
Ausbeute: 32 mg (9.0 % d. Theorie) C30H31 CIN20 (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) RrWert: 0.82 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 13 (R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butoxy]-phenylethinyl}- pyridin
Figure imgf000123_0001
13a (R)-3-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butan-1-ol
Zu einer Lösung von 0.50 g (4.85 mmol) R-(-)-2-Amino-3-methyl-1-butanol in 10 mL DMF werden 1.32 g (5.40 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan und 1.55 g (11.2 mmol) K2C03 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wird mit 50 mL EtOAc verdünnt und dreimal mit halbgesättigter NaHC03-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgS0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird über ein Kieselgelbett (DCM nach DCM/MeOH 8:2) filtriert. Ausbeute: 350 mg (39.0 % d. Theorie) C1 1 H23NO (M= 185.306) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186
RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ).
13b (R)-1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin Zu einer Lösung von 0.35 g (1.89 mmol) (R)-3-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butan-1-ol in 3.0 mL Toluol werden 0.54 g (1.90 mmol) 4-Brom-iodphenol, 1.24 g (3.80 mmol) Cs2C03, 68.0 mg (0.38 mmol) 1 ,10-Phenanthrolin und 36.0 mg (0.19 mmol) Cul gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 36 h bei 110°C geschüttelt. Nach Abkühlen mit 40 mL EtOAc verdünnt und zweimal mit je 30 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgS0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM nach DCM/MeOH 9:1). Ausbeute: 100 mg (16.0 % d. Theorie) C 7H26BrNO (M= 340.298) ber.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br Retentionszeit HPLC: 4.93 min (Methode B).
13c (R)-1-[1-(4-lod-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus (R)-1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-2- methyl-propyl]-4-methyl-piperidin (0.10 g, 0.29 mmol). Ausbeute: 60 mg (53.0 % d. Theorie) C 7H26lNO (M= 387.299) ber.: Molpeak (M+H)+: 388 gef.: Molpeak (M+H)+: 388
Retentionszeit HPLC: 7.54 min (Methode A).
13d (R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-butoxy]- phenylethinylj-pyridin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (R)-1-[1-(4-lod-phenoxymethyl)-2- methyl-propyl]-4-methyl-piperidin (60.0 mg, 0.16 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl- pyridin (35.6 mg, 0.16 mmol). Ausbeute: 4.5 mg (6.0 % d. Theorie, Gehalt: min. 50%) C30H33CIN2O (M= 473.049) ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (CI) Retentionszeit HPLC: 9.65 min (Methode A).
Beispiel 14
(S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butoxy]-phenylethinyl}-pyridin
Figure imgf000124_0001
14a (S)-3-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butan-1-ol
Analog 13a werden aus 1.00 g (9.69 mmol) S-(+)-2-Amino-3-methyl-1-butanol, 2.64 g (10.8 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan, 3.10 g (22.4 mmol) K2C03 und 20 mL DMF das Produkt erhalten.
Ausbeute: 2.20 g (98.0 % d. Theorie, 80%) C1 1H23NO (M= 185.306) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186 RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
14b (S)-1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin Analog 13b werden aus 1.1 g (4.75 mmol, 80%) (S)-3-Methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- butan-1-ol, 1.34 g (4.75 mmol) 4-Brom-iodphenol, 3.10 g (9.50 mmol) Cs2C03, 0.17 g (0.95 mmol) 1 ,10-Phenanthrolin, 0.09 g (0.48 mmol) Cul und 10 mL Toluol das Produkt erhalten. Ausbeute: 0.15 g (9.0 % d. Theorie) Cl 7H26BrNO (M= 340.298) ber.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br) Retentionszeit HPLC: 7.4 min (Methode A).
14c (S)-1 -[1 -(4-lod-phenoxymethyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus (S)-1-[1-(4-Brom-phenoxymethyl)-2- methyl-propyl]-4-methyl-piperidin (0.15 g, 0.44 mmol). Ausbeute: 0.10 g (59.0 % d. Theorie) C17H26lNO (M= 387.299) ber.: Molpeak (M+H)+: 388 gef.: Molpeak (M+H)+: 388
Retentionszeit HPLC: 4.96 min (Methode D).
14d (S)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-methyl-2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-butoxy]- phenylethinyl}-pyridin
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (S)-1-[1-(4-lod-phenoxymethyl)-2- methyl-propyl]-4-methyl-piperidin (100 mg, 0.26 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl- pyridin (61.0 mg, 0.28 mmol).
Ausbeute: 20.0 mg (13.0 % d. Theorie, 80%) C30H33CIN2O (M= 473.049) ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (CI) Retentionszeit HPLC: 6.1 min (Methode D).
Beispiel 15.1 (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin
Figure imgf000125_0001
15.1a [(E)-(R)-3-(4-Brom-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäure-fe/τ-butylester Zu einer Suspension von 14.6 g (27.7 mmol) [1-(4-Brom-phenyl)-ethyl]-triphenyl- phosphoniumbromid in 250 mL Diethylether wird bei RT unter leichter Wasserkühlung innerhalb von 20 min 27.7 mL (27.7 mmol, 1 M in n-Hexan) Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid- Lösung getropft. Es wird 4 h gerührt und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 4.80 g (27.7 mmol) ((R)-1-Methyl-2-oxo-ethyl)-carbaminsäure-tetτ-butylester in 50 mL Diethylether wird zugetropft. Es. wird weitere 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird über eine Schwerkraftkieselgelsäule (Cyclohexan/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 1.90 g (20.1 % d. Theorie) C16H22BrN02 (M= 340.255) ber.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br) RrWert: 0.56 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1).
15.1b [(E)-(R)-3-(4-lod-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäure-terf-butylester Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus [(E)-(R)-3-(4-Brom-phenyl)-1-methyl- but-2-enyl]-carbaminsäure-fe/τ-butylester (1.90 g, 5.58 mmol). Ausbeute: 1.87 g (86.7 % d. Theorie) C16H22IN02 (M= 387.256) ber.: Molpeak (M+H)+: 388 gef.: Molpeak (M+H)+: 388
Retentionszeit HPLC: 6.71 min (Methode B).
15.1c ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1 -methyl-but-2-enyl)- carbaminsäure-terf-butylester
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus [(E)-(R)-3-(4-lod-phenyl)-1-methyl- but-2-enyl]-carbaminsäure-fer_-butylester (1.87 g, 4.84 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin (1.35 g, 5.80 mmol). Ausbeute: 1.36 g (59.4 % d. Theorie)
C29H29clN2°2 (M= 473.006) ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (CI) RrWert: 0.09 (Kieselgel, 366 nm, DCM).
15.1d (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin Zu einer Lösung von 1.36 g (2.87 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-carbaminsäure-fe/τ-butylester in 70 mL DCM werden 6.59 mL Trifluoressigsäure gegeben und 15 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 15% Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1). Ausbeute: 610 mg (57 % d. Theorie) C24H21 C'N2 (M= 372.890) ber.: Molpeak (M+H)+: 373/375 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 373/375 (CI) RrWert: 0.25 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 15.2
(E)-(R-)5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[1-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-but-1-enyl]- phenylethinyl}-pyridin
Figure imgf000127_0001
Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin in 1.7 mL DMF werden 58.3 mg (0.38 mmol) 1 ,5- Dibrom-3-methylpentan und 0.13 mL (0.75 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 3.5 h bei 80°C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in 20 mL DCM aufgenommen und mit 10 mL halbgesättigter NaHC03-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 99:1:0.1). Der Rückstand wird mit DIPE verrührt. Ausbeute: 24.4 mg (29 % d. Theorie) C30H3-| CIN2 (M= 455.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (CI) RrWert: 0.20 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
Beispiel 15.3 und 15.4
15.3: ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1 -methyl-but-2-enyl)- cyclopropylmethyl-amin
Figure imgf000128_0001
15.4 : ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-bis- cyclopropylmethyl-amin
Figure imgf000128_0002
15.3 und 15.4
Eine Lösung von 325 mg (0.87 mmol) (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin und 0.07 mL (0.87 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 25 mL THF wird 1h bei RT gerührt. Dann werden 739 mg (3.49 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.20 mL (3.49 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2.5 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 50 mL EtOAc und 30 mL halbgesättigter K2C03-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1 ). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und die jeweiligen Rückstände mit DIPE verrieben und nach Filtration an der Luft getrocknet.
15.3: ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2- enyl)-cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 190 mg (51 % d. Theorie) C28H27CIN2 (M= 426.980) ber.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (CI) RrWert: 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1).
15.4: ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1 -methyl-but-2- enyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin
Ausbeute: 11.6 mg (3 % d. Theorie) C32H33CIN2 (M= 481.071) ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (CI) RrWert: 0.83 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1).
Beispiel 15.5
((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)- cyclopropylmethyl-propyl-amin
Figure imgf000129_0001
Zu einer Lösung von 75.0 mg (0.18 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin in 1.5 mL DMF werden 0.06 mL (0.70 mmol) 1-Brompropan und 0.13 mL (0.74 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 22 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über eine präparative HPLC-MS gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden i.vac. eingeengt und mit 10 mL halbgesättigter NaHC03-Lösung und 20 mL DCM versetzt. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Verrühren mit DIPE.
Ausbeute: 10.0 mg (12 % d. Theorie) C31 H33CIN2 (M= 469.060) ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (CI) Retentionszeit HPLC: 9.15 min (Methode A).
Beispiel 15.6
(E)-(R)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1-methyl-3-pyrrolidin-1-yl-but-1-enyl)-phenylethinyl]-pyridin
Figure imgf000129_0002
Zu einer Lösung von 70.0 mg (0.19 mmol) (E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin in 1.7 mL DMF werden 0.09 mL (0.75 mmol) 1 ,4- Dibrombutan und 0.13 mL (0.75 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 3.5 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 mL halbgesättigter NaHC03-Lösung und 30 mL EtOAc versetzt. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und mit PE verrührt.
Ausbeute: 11.7 mg (15 % d. Theorie) C28H27CIN (M= 426.980) ber.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (CI) RrWert: 0.32 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
Beispiel 16.1 (E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin
Figure imgf000130_0001
16.1a [(E)-(S)-3-(4-Brom-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäure-ifer/;-butylester
Zu einer Suspension von 28.4 g (54.0 mmol) [1-(4-Brom-phenyl)-ethyl]-triphenyl- phosphoniumbromid in 500 mL Diethylether wird unter Eiskühlung 54.0 mL (54.0 mmol, 1 M in THF) Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid-Lösung langsam getropft. Es werden weitere 3 h gerührt. Eine Lösung von 9.49 g (54.8 mmol) ((S)-1-Methyl-2-oxo-ethyl)-carbaminsäure-fe/τ- butylester in 100 mL Diethylether wird zugetropft. Es wird weitere 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird über eine Schwerkraftkieselgelsäule (Cyclohexan/EtOAc 4:2) gereinigt. Ausbeute: 1.29 g (6.9 % d. Theorie) C1 6H 2BrN02 (M= 340.255) ber.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 340/342 (Br) Retentionszeit HPLC: 10.71 min (Methode A).
16.1 b [(E)-(S)-3-(4-lod-phenyl)-1-methyl-but-2-enyl]-carbaminsäure-fetιf-butylester Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus [(E)-(S)-3-(4-Brom-phenyl)-1-methyl- but-2-enyl]-carbaminsäure-ferf-butylester (0.77 g, 2.26 mmol). Ausbeute: 0.75 g (85.8 % d. Theorie) C-|6H22IN02 (M= 387.256) Retentionszeit HPLC: 6.82 min (Methode B).
16.1c ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1 -methyl-but-2-enyl)- carbaminsäure-fe/τ-butylester Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus [(E)-(S)-3-(4-lod-phenyl)-1-methyl- but-2-enyl]-carbaminsäure-fe/τ-butylester (1.28 g, 3.30 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin (0.84 g, 3.63 mmol). Ausbeute: 0.43 g (27.6 % d. Theorie) C25H22CINO (M= 473.006) ber.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 473/475 (CI) RrWert: 0.07 (Kieselgel, 366 nm, DCM).
16.1d (E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin Zu einer Lösung von 0.43 g (0.91 mmol) ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-carbaminsäure-tert-butylester in 25 L DCM werden 1.98 mL (25.9 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Es wird 17 h bei RT gerührt und anschließend mit 15% Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird über Na2S0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1 nach DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1). Ausbeute: 520 mg (53.6 % d. Theorie) C24H2iCIN2 (M= 372.890) ber.: Molpeak (M+H)+: 373/375 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 373/375 (CI) RrWert: 0.31 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 16.2 (E)-(S-)5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[1-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-but-1-enyl]- phenylethinyl}-pyridin
Figure imgf000132_0001
Zu einer Lösung von 50.0 mg (0.13 mmol) (E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin in 1.4 mL DMF werden 37.0 mg (0.27 mmol) K2C03 und 24.8 mg (0.16 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan gegeben und 21 h 'bei 70°C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in 20 mL EtOAc aufgenommen und mit 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2S0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2). Der Rückstand wird mit DIPE verrührt.
Ausbeute: 17.2 mg (28 % d. Theorie) C3oH31CIN2 (M= 455.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (CI) RrWert: 0.82 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH39: :0.1 ).
Beispiel 16.3 und 16.4
16.3: ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1 -methyl-but-2-enyl)- cyclopropylmethyl-amin
Figure imgf000132_0002
16.4 : ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-bis- cyclopropylmethyl-amin
Figure imgf000133_0001
16.3 und 16.4
Eine Lösung von 180 mg (0.48 mmol) (E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chior-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenyl}-1-methyl-but-2-enylamin und 0.04 mL (0.48 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 15 mL THF wird 1 h bei RT gerührt. Dann werden 409 mg (1.93 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.11 mL (1.93 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 40 mL EtOAc und 20 mL halbgesättigter K2C03-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1 ). 16.3: ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1 -methyl-but-2- eηyl)-cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 100 mg (49 % d. Theorie) C28H27CIN2 (M= 426.980) ber.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 427/429 (CI) RrWert: 0.39 (Kieselgel, 366nm, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
16.4: ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-1 -methyl-but-2- enyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 20.3 mg (9 % d. Theorie) C32H33CIN2 (M= 481.071) ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (CI) RrWert: 0.67 (Kieselgel, 366 nm, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
Beispiel 16.5
((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)- cyclopropylmethyl-propyl-amin
Figure imgf000134_0001
Zu einer Lösung von 45.0 mg (0.11 mmol) ((E)-(S)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin in 1.0 mL DMF werden 0.08 mL (0.84 mmol) 1-Brompropan und 0.14 m.L (0.84 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 50 h bei 60°C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit 10 mL halbgesättigter NaHC03-Lösung und 20 mL EtOAc versetzt. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/EtOAc 1 :2). Ausbeute: 8.1 mg (16 % d. Theorie) C31H33CIN2 (M= 469.060) ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (CI) RrWert: 0.10 (Kieselgel, 366 nm, Cyclohexan/EtOAc 1 :2).
Beispiel 17.1 1 -{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropylamin
Figure imgf000134_0002
17.1a (4-)od-2-methyl-phenoxy)-acetonitril
Zu einer Lösung von 13.0 g (53.9 mmol) 4-lod-2-methylphenol in 80.0 mL DMF werden 7.447 g (53.9 mmol) K2C03 gegeben. Anschließend werden 3.70 mL (53.9 mmol) Bromacetonitril, gelöst in 20.0 mL DMF, langsam zugetropft. Es wird 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in 400 mL EtOAc und 200 mL Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit 100 mL gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 15.3 g (104 % d. Theorie) C9H8IN0 (M= 273.070) ber.: Molpeak (M+H)+: 273 gef.: Molpeak (M+H)+: 273
RrWert: 0.62 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 2:1).
17.1 b 1 -(4-lod-2-methyl-phenoxymethyl)-cyclopropylamin 14.0 g (51.3 mmol) (4-lod-2-methyl-phenoxy)-acetonitril werden in 210 L Diethylether gelöst und mittels Eis-/lsopropanolbad gekühlt. Anschließend werden 17.1 mL (56.4 mmol) Titan- (IV)-isopropoxid vorsichtig zugetropft. Dann werden 34.2 mL (102.5 mmol, 3 M in Diethylether) zugetropft und 30 min nachgerührt. 13.0 mL (102.5 mmol) Bortrifluorid- Diethylether-Komplex werden schnell bei 10°C zupipettiert. Nach weiteren 2 h wird tropfenweise unter weiterer Kühlung mit 150 mL 1 M Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Die Phasen des Filtrats werden getrennt. Die organische Phase wird mit 150 mL gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2S0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch eine Schwerkraftkieselgelsäule (Cyclohexan/EtOAc 4:1 nach Cyclohexan/EtOAc 2:1). Ausbeute: 9.06 g (58.3 % d. Theorie) C1 1 H14INO (M= 303.139) ber.: Molpeak (M+H)+: 304 gef.: Molpeak (M+H)+: 304
RrWert: 0.07 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 2:1 ).
17.1c 1 -{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}- cyclopropylamin
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 1-(4-lod-2-methyl-phenoxymethyl)- cyclopropylamin (2.00 g, 6.60 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (1.53 g, 6.60 mmol). Ausbeute: 1.73 g (67 % d. Theorie)
C24H2-|CIN20 (M= 388.889) ber.: Molpeak (M+H)+: 389/391 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 389/391 (CI) RrWert: 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
Beispiel 17.2 und 17.3
17.2: (1 -{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropyl)- cyclopropylmethyl-amin
Figure imgf000136_0001
17.3: (1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropyl)- bis-cyclopropylmethyl-amin
Figure imgf000136_0002
17.2 und 17.3
Eine Lösung von 1.00 g (2.57 mmol) 1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl- phenoxymethyl}-cyclopropylamin und 0.19 mL (2.57 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd in 75 mL THF wird 1 h bei RT gerührt. Dann werden 2.18 g (10.3 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.59 mL (10.3 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt und der Rückstand mit 100 mL EtOAc und 50 mL halbgesättigter K2C03-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2). Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und die jeweiligen Rückstände mit TBME verrieben.
17.2: ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinylj-phenyl}-1 -methyl-but-2- enyl)-cyclopropylmethyl-amin Ausbeute: 505 mg (44 % d. Theorie) C28H27CIN20 (M= 442.980) ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (CI)
RrWert: 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2).
17.3: (1 -{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}- cyclopropyl)-bis-cyclopropylmethyl-amin
Ausbeute: 57.7 mg (5 % d. Theorie) C32H33CIN20 (M= 497.070) ber.: Molpeak (M+H)+: 497/499 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 497/499 (CI) Retentionszeit HPLC: 10.15 min (Methode A). Beispiel 17.4
(1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropyl)- cyclopentyl-cyclopropylmethyl-amin
Figure imgf000137_0001
Zu einer Lösung von 80.0 mg (0.18 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin in 8.0 mL THF werden bei RT 0.07 mL (0.72 mmol) Cyclopentanon gegeben. Nach 15 min werden 162 mg (0.72 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.04 mL (0.72 mmol) Eisessig zugegeben. Nach 3 h (keine vollständige Lösung) werden 6 mL DCM zugegeben. Nach weiteren 26 h werden 6 mL MeOH, 0.07 mL (0.72 mmol) Cyclopentanon, 162 mg (0.72 mmol) NaBH(OAc)3 und 0.04 mL (0.72 mmol) Eisessig zugegeben. Nach weiteren 20 h (Lösung, keine Umsetzung) werden 45.0 mg (0.72 mmol) NaBH3CN und 0.07 mL (0.72 mmol) Cyclopentanon zugegeben. Nach Rühren über das Wochenende wird das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit DIPE verrührt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/EtOAc 4:1 ). Ausbeute: 15.2 mg (16 % d. Theorie) C25H22CINO (M= 511.097) ber.: Molpeak (M+H)+: 511/513 gef.: Molpeak (M+H)+: 511/513 RrWert: 0.63 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 2:1).
Beispiel 17.5
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-methyl-4-[1-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopropylmethoxyj- phenylethinylj-pyridin
Figure imgf000137_0002
Zu einer Lösung von 100 mg (0.26 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin in 3.0 mL DMF werden 71.0 mg (0.51 mmol) K2C03 und 47.8 mg (0.31 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan gegeben und 20 h bei 70°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit 20 mL EtOAc und 10 mL halbgesättigter K2C03-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch präparative HPLC-MS. Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und der Rückstand mit PE verrieben. Ausbeute: 3.2 mg (3 % d. Theorie) C30H31 CIN2O (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) Retentionszeit HPLC: 9.60 min (Methode A).
Beispiel 17.6
(1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropyl)- cyclopropylmethyl-propyl-amin
Figure imgf000138_0001
Zu einer Lösung von 80.0 mg (0.18 mmol) ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-1-methyl-but-2-enyl)-cyclopropylmethyl-amin in 1.7 mL DMF werden 0.07 mL (0.72 mmol) 1-Brompropan und 0.04 mL (0.72 mmol) Ethyldiisopropylamin gegeben und 4 h bei 70°C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird mit 30 mL EtOAc und 10 mL halbgesättigter K2C03-Lösung verdünnt. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch präparative HPLC-MS. Ausbeute: 17.8 mg (20 % d. Theorie) C3ι H33CIN20 (M= 485.059) ber.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (CI) Retentionszeit HPLC: 6.60 min (Methode A).
Beispiel 17.7
(1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxymethyl}-cyclopropyl)- cyclopentyl-amin
Figure imgf000139_0001
Zu einer Lösung 500 mg (1.29 mmol) 1-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl- phenoxymethylj-cyclopropylamin in 50 mL THF werden 0.46 mL (5.17 mmol) Cyclopentanon gegeben und 15 min bei RT gerührt. Dann erfolgt die Zugabe von 1.15 g (5.17 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 0.30 mL (5.17 mmol) AcOH. Die Reaktionslösung wird 48 h bei RT gerührt, dann mit 30 mL halbgesättigter NaHC03-Lösung neutralisiert, mit 40 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2S0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 ) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden i.vac. eingeengt, der Rückstand mit Isopropanol verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 210 mg (58 % d. Theorie) C29H2gCIN20 (M= 457.006) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (CI) RrWert: 0.18 (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 2:1 ).
Beispiel 18.1
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((S)-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-phenylethinyl]-pyridin
Figure imgf000139_0002
Eine Suspension von 4.00 g (9.62 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-iod-phenyiethinyl)-pyridin (Beispiel 8b), 3.00 g (19.4 mmol) (S)-(+)-(2-Pyrrolidinyl-methyl)-pyrrolidin, 187 mg (0.96 mmol) Cul und 0.74 g (3.85 mmol) N,N-Diethyl-2-hydroxy-benzamid in 10 mL DMF wird mehrfach evakuiert und mit Argon beschickt. Anschließend werden 4.72 g (19.2 mmol) Kaliumphosphat Monohydrat zugegeben, evakuiert und mit Argon beschickt. Es wird über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit DCM verdünnt und dreimal mit 5% NH3-Lösung und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM/MeOH 9:1). Ausbeute: 2.50 g (59.0 % d. Theorie) C28H28CIN3 (M= 441.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (CI) RrWert: 0.35 (Kieselgel, DCM/MeOH 9: 1 ).
Beispiel 18.2
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inyl]-phenylethinyl}-pyridin
Figure imgf000140_0001
18.2a 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus 4-Brom-iodbenzol (6.27 g, 21.5 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (5.00 g, 21.5 mmol) in Acetonitril. Ausbeute: 8.10 g (quant Ausbeute) C-) 9H-| -i BrCIN (M= 368.654) ber.:Molpeak (M+H)+: 368/370/372 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+:368/370/372 (BrCI) RrWert: 0.73 (Kieselgel, DCM/PE 1 :1).
18.2b 2-(4-lod-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus 2-(4-Brom-phenylethinyl)-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin (8.10 g, 22.0 mmol). Ausbeute: 6.80 g (74 % d. Theorie) C19H1 1CIIN (M= 415.665) ber.: Molpeak (M+H)+: 416/418 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 416/418 (CI) Retentionszeit HPLC: 7.9 min (Methode B).
18.2c 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-in-1 -ol Eine Lösung von 0.70 g (1.68 mmol) 2-(4-lod-phenylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin, 98.3 μL (1.68 mmol) Prop-2-in-1-ol, 0.49 mL (3.54 mmol) Triethylamin in 10 mL Acetonitril wird evakuiert und mit Argon beschickt. 15.1 mg (0.02 mmol) PdCI2(dppf) und 3.53 mg (0.02 mmol) Cul werden zugegeben und erneut evakuiert und mit Argon beschickt. Die Reaktion wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE/EtOAc 1 :1). Ausbeute: 430 mg (74 % d. Theorie) C22H14CINO (M= 343.805) ber.: Molpeak (M+H)+: 344/346 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 344/346 )CI) RrWert: 0.57 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1).
18.2d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-chlor-prop-1-inyl)-phenylethinyl]-pyridin Zu einer Lösung von 150 mg (0.44 mmol) 3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- prop-2-in-1-ol in 5 mL DCM wird bei -10°C eine Lösung von 39.6 μL Thionylchlorid in 2 mL DCM gegeben. Die Reaktionslösung wird 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Es werden 5 mL gesättigte NaHC03-Lösung zugegeben und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird über Mg S0 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 145 mg (92 % d. Theorie) C22H 3CI2N (M= 362.251 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 362/364/366 (2CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 362/364/366 (2CI) Retentionszeit HPLC: 7.49 min (Methode B).
18.2e 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inyl]-phenylethinyl}- pyridin Zu einer Lösung von 145 mg (0.40 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-chlor-prop-1-inyl)- phenylethinylj-pyridin in 2 mL DMF werden 142 μL (1.20 mmol) 4-Methylpiperidin gegeben und über Nacht bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Ausbeute: 46.0 mg (27.0 % d. Theorie) C28H25CIN2 (M= 424.964) ber.: Molpeak (M+H)+: 425/427 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 425/427 (CI) Retentionszeit HPLC: 6.01 min (Methode A).
Beispiel 18.3
(S)-1,-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-methyl-[1 ,3,]bipiperidinyl
Figure imgf000142_0001
18.3a (S)-1 -(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-ylamin
Zu einer Lösung von 1.41 g (5.0 mmol) 4-Brom-iodbenzol in .10 mL Isopropanol werden 1.00 g (5.00 mmol) (S)-Piperidin-3-yl-carbaminsäure--e τ-butylester, 97.2 mg (0.50 mmol) Cul, 2.12 g (10.0 mmol) Kaliumphosphat und 0.56 mL (10.0 mmol) Ethan-1 ,2-diol gegeben, mehrmals evakuiert und mit Argon beschickt. Es wird über Nacht bei 90°C gerührt. Bei RT werden 100 mL 1/3-konzentrierte HCI zugegeben und 1 h gerührt. Anschließend wird zweimal mit TBME extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NH3-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit TBME extrahiert. Die organische Phase wird mit wenig Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in 2 mL DCM gelöst und durch Säulenchromatographie (Hyperprep, Gradient: 10% B nach 90% B in 12 min, dann 5 min 90% B) gereinigt. Anschließend wird der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen, mit NaHC03 neutralisiert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird über Mg S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 250 mg (20 % d. Theorie) C1 1 H15BrN2 (M= 255.200) ber.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br) Retentionszeit HPLC: 6.46 min (Methode B).
18.3b (S)-1'-(4-Brom-phenyl)-4-methyl-[1 ,3,]bipiperidinyl
Zu einer Lösung von 250 mg (0.98 mmol) (S)-1-(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-ylamin in 10 mL DMF werden 286 mg (1.18 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan und 325 mg (2.35 mmol) K2C03 gegeben und über Nacht bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit TBME extrahiert. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (Hyperprep, Gradient: 10% B nach 90% B in 12 min, dann 5 min 90% B). Der Rückstand wird erneut in Wasser aufgenommen, mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit TBME extrahiert. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 125 mg (38 % d. Theorie) Cl 7H25BrN2 (M= 337.298) ber.: Molpeak (M+H)+: 337/339 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 337/339 (Br) RrWert: 0.40 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
18.3c (S)-1,-(4-lod-phenyl)-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus (S)-1'-(4-Brσm-phenyl)-4-methyl- [1,3']bipiperidinyl (125 mg, 0.37 mmol). Ausbeute: 120 mg (84 % d. Theorie) C 7H25IN2 (M= 384.298) ber.: Molpeak (M+H)+: 385 gef.: Molpeak (M+H)+: 385
Retentionszeit HPLC: 6.7 min (Methode A).
18.3d (S)-1 '-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyI}-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl Hergestellt nach der aligemeinen Arbeitsvorschrift I aus (S)-1'-(4-lod-phenyl)-4-methyl- [1 ,3']bipiperidinyl (120 mg, 0.31 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (66.8 mg, 0.31 mmol).
Ausbeute: 10.0 mg (7.0 % d. Theorie) C3oH32CIN3 (M= 470.048) ber.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (CI) Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode A).
Beispiel 18.4
(R)-1'-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl
Figure imgf000143_0001
18.4a [(R)-1 -(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-yl]-carbaminsäure-ter.-butylester Zu einer Lösung von 2.83 g (10.0 mmol) 4-Brom-iodbenzol in 20 mL Isopropanol werden 2.00 g (10.0 mmol) (R)-Piperidin-3-yl-carbaminsäure-fetf-butyIester, 194 mg (1.00 mmol) Cul, 4.25 g (20.0 mmol) Kaliumphosphat und 1.13 mL (20.0 mmol) Ethan-1 ,2-diol gegeben, mehrmals evakuiert und mit Argon beschickt. Es wird über Nacht bei 90°C gerührt. Bei RT werden 100 mL 1/3-konzentrierte HCI zugegeben und 1 h gerührt. Anschließend wird zweimal mit TBME extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NH3-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit TBME extrahiert. Die organische Phase wird mit wenig Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 1.00 g (28 % d. Theorie) C16H23BrN202 (M= 355.270) ber.: Molpeak (M+H)+: 355/357 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 355/357 (Br)
18.4b (R)-1 -(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-ylamin Zu einer Lösung von 1.00 g (2.82 mmol) [(R)-1-(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-yfJ- carbaminsäure-ferf-butylester in 50 mL DCM werden 5.00 mL Trifluoressigsäure gegeben und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt. Der Rückstand wird in DCM gelöst, unter Kühlung mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Mg S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 750 mg (quant Ausbeute) C 1 H15BrN2 (M= 255.154) ber.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br) RrWert: 0.15 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1).
18.4c (R)-r-(4-Brom-phenyl)-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl
Zu einer Lösung von 725 mg (2.84 mmol) (R)-1-(4-Brom-phenyl)-piperidin-3-ylamin in 50 mL DMF werden 832 mg (3.41 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan und 943 mg (6.82 mmol) K2C03 gegeben und über Nacht bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 mL EtOAc verdünnt und dreimal mit halbgesättigter NaHC03-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 125 mg (13% d. Theorie) C17H25BrN2 (M= 337.298) ber.: Molpeak (M+H)+: 337/339 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 337/339 (Br)
18.4d (R)-1'-(4-lod-phenyl)-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift II aus (R)-1 '-(4-Brom-phenyl)-4-methyl- [1,3']bipiperidinyl (125 mg, 0.37 mmol). Ausbeute: 110 mg (77 % d. Theorie) C17H25IN2 (M= 384.298) ber.: Molpeak (M+H)+: 385 gef.: Molpeak (M+H)+: 385 Retentionszeit HPLC: 4.7 min (Methode B).
18.4e (R)-1 '-{4-[5-(4-Chlor-pheny))-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-4-methyl-[1 ,3']bipiperidinyl Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I aus (R)-1 '-(4-lod-phenyl)-4-methyl- [1 ,3'jbipiperidinyl (1 10 mg, 0.29 mmol) und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (66.8 mg, 0.31 mmol).
Ausbeute: 20.0 mg (15.0 % d. Theorie) C30H32CIN3 (M= 470.048) ber.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 470/472 (CI) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
Beispiel 19.1
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-fluor-4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-pyrrolidin-1-yl]-phenylethinyl}- pyridin
Figure imgf000145_0001
19.1 a 1-[1-(4-Brom-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-4-methyl-piperidin
Unter Argonatmosphäre werden zu einer Suspension von 800 mg (2.66 mmol) 4-Brom-2- fluor-1-iod-benzol, 447 mg (3.0 mmol) 4-Methyl-1-pyrrolidin-3-yl-piperidin (Amin A2), 1.21 g
(40.0 mmol) Cäsiumcarbonat und 49.7 mg (0.08 mmol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1 '- binaphthalin in 15 mL 1 ,4-Dioxan 17.9 mg (0.08 mmol) Palladium(ll)-acetat gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 50°C gerührt. Man versetzt mit weiteren 49.7 mg (0.08 mmol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthalin und 17.9 mg (0.08 mmol) Palladium(II)- acetat und erhitzt unter Rückfluss für 3 Tage. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und EtOAc versetzt, die Phasen getrennt, die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5) gereinigt Ausbeute: 250 mg (28.0 % d. Theorie) C16H22BrFN2 (M= 341.262) ber.: Molpeak (M+H)+: 341/343 • (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 341/343 (Br) Retentionszeit HPLC: 6.2 min (Methode A). 19.1 b 1-[1-(2-Fluor-4-iod-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-4-methyl-piperidin Hergestellt nach der allgemeinen Versuchsvorschrift II aus 250 mg (0.73 mmol) 1-[1-(4-Brom- 2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-4-methyl-piperidin. Ausbeute: 135 mg (47% d. Theorie) C16H22FIN2 (M= 388.262) ber.: Molpeak (M+H)+: 389 gef.: Molpeak (M+H)+: 389
Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode A).
19.1c 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-fluor-4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-pyrrolidin-1-yl]- phenylethinyl}-pyridin Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 135 mg (0.35 mmol) 1-[1-(2-Fluor-4-iod- phenyl)-pyrroIidin-3-yl]-4-methyl-piperidin und 74 mg (0.35 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Triethylamin als Base und Acetonitril als Lösungsmittel).
Ausbeute: 22 mg (13% d. Theorie) C29H29CIFN3 (M= 474.012) ber.: Molpeak (M+H)+: 474/476 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 474/476 (CI)
Retentionszeit HPLC: 6.0 min (Methode A).
Beispiel 20.1
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[(E)-1-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propenyl]-phenylethinyl}- pyridin
Figure imgf000146_0001
20.1a (E)-3-(4-Brom-phenyl)-but-2-ensäure
Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 4.1 (14.1 mmol) 1-Brom-4-iod-benzol, 1.51 g (18.0. mmol) (E)-But-2-ensäure und 3.91 mL (28.1 mmol) Triethylamin in 40 mL Acetonitril 31.6 mg (0.14 mmol) Palladium(ll)-acetat und 171 mg (0.56 mmol) Tri-o-tolyl- phosphan gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 mL 1 M HCI zugetropft, mit EtOAc erschöpfend extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient PE/EtOAc 9:1 zu 7:3) gereinigt.
Ausbeute: 700 mg (14% d. Theorie) doH9Br02 (M= 241.081) ber.: Molpeak (M-H)": 239/241 (Br) gef.: Molpeak (M-H)": 239/241 (Br)
Retentionszeit HPLC: 5.7 min (Methode E).
20.1b (E)-3-(4-Brom-phenyl)-but-2-en-1-ol
Zu einer Lösung von 700 mg (2.03 mmol) (E)-3-(4-Brom-phenyl)-but-2-ensäure in 10 mL trockenem THF werden 659 mg (4.07 mmol) CDI gegeben und das Reaktionsgemisch bis zum Ende der Gasentwicklung bei 70°C gerührt. Man versetzt erneut mit 659 mg CDI und rührt weitere 2 h bei 60°C. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung zu einer Lösung von 307 mg (8.13 mmol) Natriumborhydrid in 10 mL Wasser gegeben (exotherme Reaktion) und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter KHSO4-Lösung sauer gestellt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der
Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3) gereinigt.
Ausbeute: 250 mg (54% d. Theorie) doHnBrO (M= 227.098) ber.: Molpeak (M)+: 226/228 (Br) gef.: Molpeak (M)+: 226/228 (Br)
20.1 c 1 -Brom-4-((E)-3-chlor-1 -methyl-propenyl)-benzol
Zu einer Lösung von 250 mg (1.10 mmol) (E)-3-(4-Brom-phenyl)~but-2-en-1-ol in 5 mL DCM werden 107 μL (1.32 mmol) Pyridin und ein Tropfen DMF gegeben. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird die Lösung langsam mit 96 μL (1.32 mmol) SOCI2 versetzt und das Reaktionsgemisch 1 h bei dieser Temperatur und über Nacht bei RT nachgerührt. Man versetzt mit halbgesättigter NaHC03- Lösung, extrahiert erschöpfend mit DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen mehrmals mit Wasser und trocknet über MgS04. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 240 mg (89% d. Theorie) C10H10BrCI (M= 245.543) ber.: Molpeak (M)+: 244/246/248 (BrCI) gef.: Molpeak (M)+: 244/246/248 (BrCI)
20.1 d 1 -[(E)-3-(4-Brom-phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin Zu einer Lösung von 240 mg (0.98 mmol) 1-Brom-4-((E)-3-chlor-1-methyl-propenyl)-benzol in 2 mL DMF werden 0.23 mL (1.96 mmol) 4-Methyl-piperidin gegeben und die Reaktionslösung 2 h bei 45°C und über Nacht bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, extrahiert erschöpfend mit EtOAc, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und trocknet über MgS04. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 260 mg (86% d. Theorie) Cι6H22BrN (M= 308.257) ber.: Molpeak (M+H)+: 308/310 (Br) . gef.: Molpeak (M+H)+: 308/310 (Br) Retentionszeit HPLC: 4.1 min (Methode B).
20.1 e 1-[(E)-3-(4-lod-phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin
Hergestellt nach der allgemeinen Versuchsvorschrift II aus 260 mg (0.84 mmol) 1-[(E)-3-(4- Brom-phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin. Ausbeute: 170 mg (57% d. Theorie) C16H22IN (M= 355.257) ber.: Molpeak (M+H)+: 356 gef.: Molpeak (M+H)+: 356
Retentionszeit HPLC: 4.3 min (Methode B).
20.1f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[(E)-1-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propenyI]- phenylethinyl}-pyridin Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 160 mg (0.45 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin und 106 mg (0.50 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl- pyridin (mit Pd(dppf)CI2als Katalysator, Triethylamin als Base und THF als Lösungsmittel). Ausbeute: 30 mg (15% d. Theorie) C29H29CIN2 (M= 441.007) ber.: Molpeak (M+H : 441/443 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 441/443 (CI)
Retentionszeit HPLC: 9.3 min (Methode A).
Beispiel 20.2
1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-but-2-enyl)-4-methyl- piperidin-4-ol
Figure imgf000149_0001
20.2a 1-[(E)-3-(4-Brom-phenyl)-but-2-enyl]74-methyl-piperidin-4-ol Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 580 mg (2.55 mmol) (E)-3-(4-Brom-phenyl)-but-2- en-1-ol und 0.91 mL (5.11 mmol) Triethylamin in 10 mL DCM werden 0.24 mL (3.07 mmol) SOCI2 zugegeben und das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 0°C gebracht. Dann wird mit einer Lösung von 882 mg (7.66 mmol) 4-Methyl-piperidin-4-ol in 5 mL DCM versetzt und die Reaktionslösung 2 h bei RT gerührt. Man gibt 50 mL haibgesättigte NaHC03-Lösung zu, extrahiert zweimal mit je 50 mL DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet über MgS04. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 180 mg (22% d. Theorie) C16H22BrNO (M= 324.256) ber.: Molpeak (M+H)+: 324/326 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 324/326 (Br)
Retentionszeit HPLC: 5.5 min (Methode A).
20.2b 1-[(E)-3-(4-lod-phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin-4-ol
Hergestellt nach der allgemeinen Versuchsvorschrift II aus 180 mg (0.56 mmol) 1-[(E)-3-(4-
Brom-phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin-4-ol.
Ausbeute: 180 mg (87% d. Theorie) C16H22INO (M= 371.256) ber.: Molpeak (M+H)+: 372 gef.: Molpeak (M+H)+: 372
Retentionszeit HPLC: 5.7 min (Methode A).
20.2c 1-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-but-2-enyl)-4- methyl-piperidin-4-ol
Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 80 mg (0.22 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin-4-ol und 50 mg (0.22 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-3-fluor-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Piperidin als Base und Acetonitril als Lösungsmittel). Ausbeute: 37 mg (36% d. Theorie) C29H28CIFN20 (M= 474.997) ber.: Molpeak (M+H)+: 475/477 (CI) gef.: Molpeak (M+H) : 475/477 (CI)
Retentionszeit HPLC: 5.0 min (Methode B).
Beispiel 20.3
4-Methyl-1-((E)-3-{4-[5-(4-methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-but-2-enyl)- piperidin-4-ol
Figure imgf000150_0001
Hergestellt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift I aus 80 mg (0.22 mmol) 1-[(E)-3-(4-lod- phenyl)-but-2-enyl]-4-methyl-piperidin-4-ol und 50 mg (85%, 0.22 mmol) 2-Ethinyl-5-(4- methyl-cyclohex-1-enyl)-pyridin (mit Pd(dppf)CI2 als Katalysator, Piperidin als Base und Acetonitril als Lösungsmittel). Ausbeute: 13 mg (14% d. Theorie) C30H36N2O (M= 440.620) ber.: Molpeak (M+H)+: 441 gef.: Molpeak (M+H)+: 441
RrWert: 0.10 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1).
Beispiel 21.1
(E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4,4-dimethyl-piperidin-1-yl)-propenyl]-pyrid-3-yl-ethinyl}-pyridin
Figure imgf000150_0002
Zu einer Lösung von 130 mg (0.36 mmol) (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-chlor-propenyl]-pyrid- 3-yl-ethinyl}-pyridin (Beispiel 7.1e) in 3 mL DMF werden 121 mg (1.06 mmol) 4,4-Dimethyl- piperidin gegeben und die Reaktionsmischung für 2 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung kristallisiert das Produkt aus, welches filtriert und getrocknet wird. Ausbeute: 18 mg (11 % d. Theorie) C28H28CIN3 (M= 441.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (CI) Retentionszeit HPLC: 5.0 min (Methode A).
Analog werden folgende Beispiele ausgehend von jeweils 100 mg (E)-5-(4-Chlor-phenyl)-2-
{4-[3-chlor-propenyl]-pyrid-3-yl-ethinyl}-pyridin hergestellt, wobei die Reaktionslösung über
Nacht bei 60°C gerührt und nach Abkühlen ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt wird.
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000152_0002
Beispiel 22.1 trans-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[(2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-cyclopropyl]-phenylethinyl}- pyridin
Figure imgf000152_0001
22.1a trans-2-(4-Brom-phenyl)-cyclopropancarbonsäureethylester Zu einer Lösung von 34.4 g (153.0 mmol) Trimethylsulfoxoniumiodid in 450 mL wasserfreiem DMSO werden portionenweise 5.7 g (55% in Mineralöl, 129.5 mmol) NaH gegeben. Nach 1 h wird eine Lösung aus 30.0 g (117.6 mmol) p-Bromzimtsäureethylester in 400 mL DMSO langsam zugetropft, wobei die Temperatur auf 30°C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird 70 h bei RT gerührt, auf 1 L gesättigte NaCI-Lösung gegossen, zweimal mit je 800 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2S0 getrocknet Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc) gereinigt. Ausbeute: 17.7 g (56% der Theorie) C12H13Br02 (M= 269.134) ber.: Molpeak (M+H)+: 269/271 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 269/271 (Br)
Rf = 0.13 (Kieselgel, Cyc)
Retentionszeit (HPLC): 6.3 min (Methode B).
22.1b trans-[2-(4-Brom-phenyl)-cyclopropyl]-methanol
Bei -10°C wird eine Lösung von 20.7 g (76.9 mmol) trans-2-(4-Brom-phenyl)-cyclo- propancarbonsäureethylester in 250 mL THF zu einer Lösung von 100 mL (100 mmol, 1 M in THF) Lithiumaluminiumhydridlösung in 150 mL THF zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wird unter Eisbadkühlung langsam mit 20% KOH versetzt, 1 h gerührt und vom unlöslichen Bestandteilen filtriert. Die Phasen des Filtrates werden getrennt, die organische Phase über Na2S04 getrocknet und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 16.7 g (95% der Theorie) doHnBrO (M= 227.098) ber.: Molpeak (M-H)": 225/227 (Br) gef.: Molpea'k (M-H)": 225/227 (Br) Rf = 0.47 (Kieselgel, EtOAc/Cyc 1 :1).
22.1 c trans-[2-(4-lod-phenyl)-cyclopropyl]-methanol
Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 12.0 (52.8 mmol) trans-[2-(4-Brom-phenyl)- cyclopropylj-methanol und 2.0 (10.6 mmol) Cul in 52 mL 1 ,4-Dioxan mit 23.8 g (158.5 mmol) Nal und 2.3 mL (21.1 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin versetzt. Die Reaktionslösung wird 15 h bei 110°C geschüttelt, mit 100 mL halbkonz. NH3 und 300 mL EtOAc versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase über Na2S04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient Cyc/EtOAc 3:1 zu 2:1) gereinigt.
Ausbeute: 10.0 g (69% der Theorie)
C10H11IO (M= 274.098) ber.: Molpeak (M-H)- = 273 gef.: Molpeak (M-H)' = 273
Rf = 0.55 (Kieselgel, EtOAc/Cyc 1 :1 ).
22.1 d trans-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopropyl)-methanol Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 5.0 g (18.2 mmol) trans-[2-(4-lod- phenyl)-cyclopropyl]-methanol, 4.7 g (21.9 mmol) 5-(4-Chlorphenyl)-2-ethinylpyridin und 6.5 mL (36.5 mmol) Diisopropylamin in 180 mL THF 0.3 g (0.37 mmol) Pd(dppf)CI2 und 69.5 mg (0.37 mmol) Cul gegeben und das Reaktionsgemisch 21 h bei RT gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird i.vac. zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit 150 mL EtOAc und 300 mL Wasser versetzt und abfiltriert. Die Kristalle werden mit TBME versetzt, nochmals abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 6.68 g (100% der Theorie) C23H18CINO (M= 359.848) ber.: Molpeak (M+H)+ = 360/362 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+ = 360/362 (CI)
Rf = 0.38 (Kieselgel, EtOAc/Cyc 1 :1)
Retentionszeit (HPLC): 6.2 min (Methode B).
22.1 e trans-2-[4-(2-Chlormethyl-cyclopropyl)-phenylethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 2.0 g (5.6 mmol) trans-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-cyclopropyl)-methanol in 25 mL DCM werden 860 μL (11.12 mmol) SOCI2 in 5 mL DCM zugegeben und die Reaktionslösung 30 min bei 0°C und 1.5 h bei RT nachgerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch bei 0°C mit 40 mL 5% NaHC03-Lösung und 30 mL DCM versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase über Na2S04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 520 mg (25% der Theorie)
C23H17CI2N (M= 378.293) ber.: Molpeak (M+H)+=378/380/382 (2 CI) gef.: Molpeak (M+H)+=378/380/382 (2 CI) Rf = 0.43 (Kieselgel, EtOAc/Cyc 1 :1).
22.1f trans-5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-cyclopropyl]- phenylethinyl}-pyridin Eine Lösung von 80 mg (0.2 mmol) trans-2-[4-(2-Chlormethyl-cyclopropyl)-phenylethinyl]-5-
(4-chlor-phenyl)-pyridin und 100 μL (0.8 mmol) 4-Methylpiperidin wird mit 144 μL
Ethyldiisopropylamin versetzt und 4 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird via
HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert.
Ausbeute: 37 mg (40% der Theorie) C29H29CIN2 (M= 441.007) ber.: Molpeak (M+H)+ = 441/443 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+ = 441/443 (CI)
Retentionszeit (HPLC): 8.2 min (Methode A).
Analog werden folgende Verbindungen aus jeweils 80 mg trans-2-[4-(2-Chlormethyl- cyclopropyl)-phenylethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000155_0001
Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone 'and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.
MCH-1 Rezeptorbindungstest
Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R transfizierten Zellen
Spezies: Human
Testzelle: I.MCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen Resultate: IC50 Werte
Membranen aus mit humanem hMCH-1R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine
Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt.
200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei
Raumtemperatur mit 100 pM 125l-tyrosyl melanine concentrating hormone (125I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem
Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter
Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter
Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem
Messgerät bestimmt (TopCount von Packard).
Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1
Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.
Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer
Rezeptorbindungsstelle.
Standard:
Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem
IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM.
Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.
MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest
Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384)
Spezies: Human
Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen Resultate: : 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10"6M) 2. Messung: pKB Wert
Reagentien: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Puffer (1 M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probeneeid (Sigma) MCH (Bachern) Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)
Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1 % PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% C02 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo- 4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384- Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.
Datenanalyse:
1. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz.
2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis- Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve. Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=lθg(EC5o(Testsubstanz+MCH) / EC50(MCH) -1 ) "lθg C egtsubstanz)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10"10 bis 10"6 M, insbesondere von 10"10 bis 10"7 M, erhalten.
Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt:
Verbindung IC50-Wert gemäß Beispiel- Substanzname Nr. 6.3 (S)-1 -(1 -{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- 3.7 nM ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-piperidin-4-. carbonsäureamid 15.5 ((E)-(R)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- 25 nM ylethynyl]-pnenyl}-1-methyl-but-2-enyl)- cyclopropylmethyl-propyl-amin
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mq Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mq 71.0 mg
Herstellunαsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhälativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel B Inhalationslösunq für Respimat® mit 1 mq Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.
Beispiel C
Inhalationslösunq für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel D
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel E
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel F
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Herstellung:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel G
Iniektionslösung mit 100 mq Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2Pθ4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H20 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel H Lvophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben;
Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel I Tabletten mit 20 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel J
Kapseln mit 20 mq Wirksubstanz Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.
Beispiel K
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.
Beispiel L
Iniektionslösunq mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml
Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung: Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Patentansprüche
Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
R \' N-X-Y- -W-A-B 2/
R
in der
R1, R2 bedeuten unabhängig voneinander H, d_8-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierten Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder
R1 und R2 bilden eine C3.8-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N- Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppen durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO, -(S02)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- ersetzt sein kann, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt;
X eine d-6-Alkylen-Brücke, die einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cyano, CF3, d-4-Alkyl, Hydroxy-d-4-alkyl, C3.6-Cycloalkyl und C^-Alkoxy aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3.7- Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder eine C2-4-Alkylenoxy- oder C2.4-Alkylenimino-Brücke, wobei die Imino- Gruppe durch eine d^-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und bei denen die Alkylen-Einheit einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3, Hydroxy-d^-alkyl, d-4- Alkyl und C3.6-Cycloalkyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkyl- oder Cyclo-C4.6-alkylenimino-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder eine C3.6-Alkenylen- oder C3-6-Alkinylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, CF3, Hydroxy-d-4-alkyl, d. -Alkyl und C3.6-Cycloalkyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3.7- Cycloalkyl- oder C5-7-Cycloaikenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, und
W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine Cι-2-Alkylen- Brücke, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C-w-Alkylen- Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen d.3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein können,
B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder C,.6-Alky1, d.6-Alkenyl, d-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5.7-Cycloalkenyl, C3. 7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-d-3- alkenyl- oder C3-7-Cycloa)kyl-d-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C- Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (Cι- -alkyl)-imino-, Methylen-, (C^-Alky -methylen- oder Di-(C1-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
R 1 Halogen, d-6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-0-, R15-0-CO-, R 5-CO- O-, Cyano, R16R 7N-, R18R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander.durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, d-3-Alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl ein oder mehrfach substituiert sein können;
R eine der für R angegebenen Bedeutungen,
R14 Halogen, Cyano, d-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-0-, R15-0-CO-, R15-CO-, R15-CO-0-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-0-Cι-3-alkyl , R15-0- CO-d-3-alkyl, R 5-S02-NH-, R15-0-CO-NH-C,.3-alkyl-, R15-S02-NH-d-3- alkyl-, R 5-CO-d.3-alkyl-, R15-CO-0-C,.3-alkyl-, R16R 7N-d.3-alkyl-, R 8R19N-CO-d-3-alkyl- oder Cy-d-3-alkyl-,
R15 H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, Phenyl, Phenyl- Cι-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-Ct.3-alkyl,
R16 H, d-e-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, C4.7-Cycloalkenyl, C4.7-Cycloalkenyl-d-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl, ω-(C1.4-Alkoxy)- C2.3-alkyl, Amino-C2.6-alkyl, d.4-Alkyl-amino-C2-6-alkyl, Di-(d^-alkyl)- amino-C2.6-alkyl oder Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2.6-alkyl-,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C,-3-alkyl, Pyridinyl, C1. -Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-C^s-alkyl, d- -Alkoxycarbonyl-, d-4-Alkoxycarbonyl-d-3-alkyl, C^-Alkylcarbonylamino-C^-alkyl, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl, C^-Alkylsulfonyl,
Figure imgf000168_0001
4-Alkyl)-amino-C2-s-alkyl;
R18, R19 unabhängig voneinander H oder d-e-Alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C^e-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3.7- Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl, R22-Cι-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,
R21 Ci-4-Alkyl, ω-Hydroxy-C2.6-alkyl,
Figure imgf000168_0002
ω-d-4-Alkyl- amino-C2-6-alkyl, ω-Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2.6-alkyl, ω-Cyclo-C3-6- alkylenimino-C2.6-alkyl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, d-4-Alkyl-carbonyl, d-4-Alkoxy-carbonyl, C|-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, d-4- Alkylaminosulfonyl, Di-d^-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C3.6-alkylen- imino-sulfonyl,
R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-C^-alkoxy, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-C^- alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C1-4-Alkoxy-N=HC-, d-4-Alkoxy, CM- Alkylthio, Carboxy, d^-Alkylcarbonyl, d- -Aikoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d^-Alkylaminocarbonyl, Di-(Cι-4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3.6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, d. -Alkyl-sulfonyl, C^-Alkyl-sulfinyl, C^-Alkyl-sulfonylamino, Amino, d-4-Alkylamino, Di-(C1^-alkyl)-amino, C^-Alkyl-carbonyl-amino, Cyclo- C3.6-alkylenimino, Phenyl-d.3-alkylamino, N-(C1-4-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkyl- amino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C2.3- alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1- piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder C^- Alkylaminocarbonylamino bedeuten, wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, Z, R13 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I,
Cyano, d^-Alkyl, C^-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d.3-alkyl-, d-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- und Di-(d-3-Alkyl)-amino-d-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,
wobei folgende Verbindungen nicht mit umfasst sind:
(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-dimethyl- amin,
5'-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[1 ,2']bipyridinyl,
1'-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-[1 ,3']bipyrrolidinyl,
{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-(2-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(1 -methyl-2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenylethinyl]-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-piperidin-1-yl-pyrroiidin-1-yl)-phenylethinyl]-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenylethinyl}-pyridin,
(1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-4- methylpiperidin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(2-methyl-2-piperidin-1-yl-propoxy)-phenylethinyl]-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohexyl]-phenylethinyl}-pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclohex-1-enyl]-phenylethinyl}- pyridin,
5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopent-1-enyl]-phenylethinyl}- pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-{4-[3-(4-methyl-piperidin-1-yl)-cyclopentyl]-phenylethinyl}- pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin, 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-inyl)-phenylethinyl]-pyridin.
2. Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, d-e-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-Cι.3-alkyl-, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-Cι.3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, ω-NC- , C2-3-alkyl-, CM-Alkoxy-C2-4-alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkoxy-C2.4-alkyl-, d-4-Alkoxy- carbonyl-Cι-4-alkyl-, Carboxyl-C^-alkyl-, Amino-C2-4-alkyI-, C^-Alkyl-amino-C^- alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-C^-alkyl-, Pyrrolidin- 3-yl, N-(C1.4-alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-Cι.3-alkyl-, N-(Cι- -Alkyl)-pyrrolidinyl-C1- 3-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl,
Figure imgf000170_0001
N-(d-4-Alkyl)- piperidin-4-yl, Piperidinyl-C1-3-alkyl-, N-(d_4-Alkyl)-piperidinyl-C1-3-alkyl-> Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-d-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, d-3-Alkyl oder Hydroxy-Cι-3-AIkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridyl-Rest ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein kann, und der Rest R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
3. Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen Pyrrolidin, Piperidin, 8-Aza- bicyclo[3.2.1]octan, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, und Morpholin, wobei ein- oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und/ oder wobei die angegebenen heterocyclischen Gruppen mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein können, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Riήgsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt; und die Reste R13, R14 und die Gruppe Cy wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Propylen-Brücke bedeutet, die 1 , 2, 3 oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy, d-3- Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder eine Ethoxy- oder eine Ethylenimino-Brücke, bei der die Imino-Gruppe durch C1-4- Alkyl substituiert sein kann, bedeutet, die 1 , 2, 3 oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, d.3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3.6-Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe mit einer Imino-Gruppe verbunden ist auch unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder eine -CH2-CH=CH- oder -CH2-C sC-Brücke bedeutet, die unsubstituiert ist oder 1 , 2, 3 oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, d-3-Alkyl und Cyclopropyl aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3.6- Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der voherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Einfachbindung oder Ethylen bedeutet und W eine Einfachbindung bedeutet.
6. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder mehreren Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N- Atomen mit R21 substituiert sein können, wobei R20 und R21 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
7. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und
R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung aufweist.
8. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe B aus Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und . Furanyl ausgewählt ist, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist.
Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
Y eine Bedeutung ausgewählt aus
Figure imgf000173_0001
eine Bedeutung ausgewählt aus oder besitzt, und
Figure imgf000173_0002
Figure imgf000173_0003
B Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl, vorzugsweise Phenyl bedeutet,
wobei Y und A unsubstituiert oder einfach mit R20 substituiert sind, und B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander mit R20 substituiert ist, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann, und worin R20 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.
10. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, Amino, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy bedeutet, wobei mehrfach vorkommende Substituenten R20 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können.
11. Physiologisch verträgliche Salze der Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10.
12. Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
13. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
14. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Beeinflussung Essverhaltens eines Säugetiers.
15. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers.
16. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität.
17. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
18. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
19. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
20. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligner Mastocytose, systemischer Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen geeignet ist.
21. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstöru.ngen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, geeignet ist.
22. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist.
23. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 12, 13 und 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
24. Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder den Salzen gemäß Anspruch 11 ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
25. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5
R1 R2N-X-Y-C s€-W-A-B (A.5) wobei in den Formeln A.1 , A.2, A.3, A.4 und A.5 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1
HO-X-Y-Hal (A.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2
H-C≡C-W-A-B (A.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel A.3
HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird,
MsO-X-Y-CsC-W-A-B (A.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1 2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.
26. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel B.5
R1R2N-X-Y-Z-CsC-A-B (B.5) wobei in den Formeln B.1, B.2, B.3, B.4 und B.5 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1 Hal-A-B (B.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2 HO-X-Y-Z-CsC-H (B.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel B.3
HO-X-Y-Z-CsC-A-B (B.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird,
MsO-X-Y-Z-CsC-A-B (B.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird.
27. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel C.3 R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (C.3) wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1
R R2N-X-Y-Hal (C.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2
H-C ≡C-W-A-B (C.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.
28. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel D.3
R1R2N-X-Y-Z-C≡€-A-B (D.3) wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2
Hal-A-B (D.2) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1
R1R2N-X-Y-Z-CsC-H (D.1) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird.
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