WO2006059801A1 - ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途 - Google Patents

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Hiroshi Maruoka
Seiichi Imajo
Yoshiaki Tomimori
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  • Ar is (1) a C 6 to C 14 aromatic hydrocarbon group, (2) 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group or (3) a bicyclic or tricyclic condensed poly formed by condensation of the above aromatic heterocyclic ring with a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon ring Indicates a ring group,
  • the groups (1) to (3) of Ar are optionally substituted with (i) a halogen atom, (ii) nitro, (iii) cyan, (iv) 1 to 3 halogen atoms, Or unsubstituted C i Cs alkyl, (V) substituted with 1 to 3 halogen atoms, or unsubstituted, C 2 to C 6 7 alkenyl, (vi) substituted with 1 to 3 halogen atoms Or unsubstituted-, C 2 -C 6 alkynyl, (vii) C 3 -C 6 cycloalkyl, (viii) hydroxyl, (ix) a halogen atom, mono- or di-C, ⁇ C 6 alkylamino, C 1, ⁇ C 6 alkoxy, mono- or di- 1 C, ⁇ C 6 alkyl force ruber moyl, mono or di C 7 to C 1 6 aralkyl force ruber moyl, mono or di—!
  • X is (1) a bond, (2) linear or branched C i Ce alkylene, (3) an oxygen atom, (4) NR 13 [where R 13 is a hydrogen atom or C, ⁇ C 6 alkyl Or (5) — S ( ⁇ ) n _ [where m represents an integer from 0 to 2]
  • Z is (1) a bond or (2) CR 7 R 8 [where R 7 and R 8 are each independently
  • (D) selected from the group consisting of (i) a halogen atom and (ii) 1 to 3 halogen atoms, or an unsubstituted, substituted or unsubstituted alkyl group;! To 5 groups, or Unsubstituted, ( 3- ( 6 cycloalkyl)
  • the groups (1) to (3) are optionally U) a halogen atom
  • R 2 and R 3 and R 5 and R 6 may each independently form a 3- to 8-membered ring
  • R 4 is (1) a hydrogen atom, (2) ⁇ Ce alkyl force rubermoyl or (3) (i) force ruber moyl, (ii) mono- or zi C, C 6 alkyl force rubamoyl, (iii) moneau or zi C 6 to C 12 alkyl carbamoyl, (iv) Mono or G C, to C 10 hetero-reel force ruba moyl, (v) N—C, to C 6 alkyl one N—C 6 to C 12 vi) N—C to C 6 alkyl_N—C 1 to C,.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, and a chymase inhibitor comprising the compound of formula (I). provide.
  • Q 1 is a halogen atom, substituted with 1 to 3 halogen atoms, or unsubstituted, substituted with a C 6 to C 1 D arylsulfonylsulfonyl group or 1 to 3 halogen atoms, or Represents an unsubstituted C 1, alkylsulfonyloxy group ⁇
  • a compound represented by the formula or a salt thereof is subjected to a ring condensation reaction to obtain a compound of the formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof.
  • P is (1) aryl, (2) aryloxycarbonyl, (3) 9-fluorenylmethylcarbonyl, (4) substituted with 1 to 3 halogen atoms or unsubstituted, straight Linear or branched ⁇ C e alkyloxycarbonyl, (5) linear or branched ( ⁇ ⁇ . 6 alkylcarbo), substituted or unsubstituted with 1 to 3 halogen atoms cycloalkenyl, (6) (i) a halogen atom, (ii) C, ⁇ C 6 alkyl, (iii) C! substituted with 1 to 3 groups selected from ⁇ C 6 alkoxy and (iv) nitro, or unsubstituted, C 7 ⁇ C 16 Ararukiru, (7)
  • Q 2 and Q 3 each independently represent a nitro or a C 6 -C 1 Q allyoxy group or a halogen atom substituted or unsubstituted by 1 to 3 halogen atoms.
  • W ' is (1) a 6-membered aromatic hydrocarbon group or (2) a 6-membered atom containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms
  • the groups (1) and (2) of W ′ are optionally (i) a nitrogen atom, (ii) nitro, (iii) cyano, (iv) a halogen atom, C i Cfs alkyl, substituted with 1 to 3 groups selected from amino, C i to C 6 alkoxy force sulfonyl, C 1 to C 6 alkoxycarbonylamino and carboxyl, (V) 1 to (3) a C 2 -C 6 7 alkenyl substituted or unsubstituted with 3 logogen atoms, (vi) a C 2 -C 6 alkynyl substituted or unsubstituted with 1 to 3 halogen atoms , (vii) ⁇ 3 ⁇ 6 cycloalkyl, (viii) heat Dorokishiru, (ix) a halogen atom, arsenic Dorokishiru, C!
  • R 18 represents a C 2 -C 4 alkyl group substituted or unsubstituted with 1 to 3 halogen atoms
  • R 19 is a hydrogen atom, substituted with 1 to 3 halogen atoms, or unsubstituted, ( ⁇ ⁇ '(: 6 substituted with an alkyl group or from 1 to 3 halogen atoms, or unsubstituted, shows a C 7 -C 16 ⁇ aralkyl group ⁇
  • Ce alkylamino (xiv) Di-C! Ce alkylamino (XV). 5 to 6-membered cyclic Amino, (xvi) C t Ce alkyl one carbonyl, (xvii) Karupokishiru, (xviii) C! Ce alkoxy Ichiriki Ruponiru, (xix) C 7 ⁇ C 16 Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru, ( XX) force rubamoyl, (xxi) substituted with 1 to 3 groups selected from halogen atom, hydroxyl, carboxyl, C!
  • P ′ is (1) aryl, (2) aryl.oxycarbonyl, (3) 9-fluorenylmethylcarbonyl, (4) substituted with 1 to 3 halogen atoms or unsubstituted Linear or branched C 1, C 6 alkyloxyl sulfonyl, (5) linear or branched C 1, C 6 , substituted or unsubstituted with 1 to 3 halogen atoms alkyl Cal Poniru, (6) 1-3 amino (i) a halogen atom, (ii) C 1 ⁇ C 6 7 alkyl, (iii) C ⁇ C e alkoxy or (iv) substituted by nitro, or non Substituted, C 7 to C I 6 aralkyl, (7) 1 to 3 (i) halogen atoms, (ii) Ci to C 6 alkyl, (iii) to alkoxy or (iv) substituted with nitro , or unsubstituted, C 5 ⁇ C
  • R 20 is (1) a halogen atom, (2) nitro, (3) cyan, (4);! To 3 halogen atoms substituted or unsubstituted, C j C e alkyl, (5) Dorokishiru, (6) a halogen atom, - (: 6 ⁇ alkoxy, force Rupokishiru and C, ⁇ C 6 alkoxy - substituted with force Ruponiru or we chosen 1-3 groups, or unsubstituted, ⁇ ⁇ ( ⁇ Indicates alkoxy,
  • R 2 1 , R 22 , R 23 , and R 24 are each independently (1) Halogen source (2) nitro, (3) cyano, (4) C! Ce alkyl, substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (5) hydroxyl, (6) halogen atoms, C! ⁇ C 6 alkoxy, strong loxyl and C 1, C 6 alkoxy 1 carbo; substituted or unsubstituted with 1 to 3 groups selected from R 1 represents an alkoxy or hydrogen atom ⁇
  • the compound of the above formula (I) or a salt thereof may be water, methanol, ethanol, 1-pronoanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butyl alcohol, 2-methyl-1-monopropanol, 1 One pen Yunol, 3-Methyl-1-butanol, 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol, Formic acid, Ethyl formate, Acetic acid, Methyl acetate , Ethyl acetate, propyl acetate, isobutyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone (preferably water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, '' acetic acid, ethyl acetate Solvates can be formed by contacting with a solvent such as acetone, etc.) or a mixed solvent containing them, or by recrystallization using these solvents. Are also
  • the compound of the formula (I) of the present invention or a salt thereof or a solvate thereof has an activity of inhibiting chymase activity, bronchial asthma, urticaria, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, rhinitis, joint Rheumatism, Mass Acupuncture, Scleroderma, Heart failure, Cardiac hypertrophy, Congestive heart disease, High blood pressure, Atherosclerosis, Myocardial ischemia, Myocardial infarction, Percutaneous coronary angioplasty Postoperative restenosis, Bypass Graft postoperative restenosis, ischemic peripheral circulation disorder, hyperaldosteronism, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, nephritis, glomerulosclerosis, renal failure, psoriasis, solid tumor, postoperative adhesion, glaucoma, high It is useful as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases such as ocular hypertension.
  • the production method of the present invention has an electron withdrawing group at the 4-position nitrogen atom which has not been reported so far. 4—Jaze Down - 2, 5 - also intended to provide a practical method for producing di-O emissions derivative thereof.
  • alkyl alkenyl
  • alkynyl alkoxy
  • alkylene alkylene
  • C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group represented by Ar examples of “monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group, more specifically, phenyl, biphenyl, naphthyl, indenyl, anthryl, phenanthryl, etc. (preferably phenyl, biphenyl, thiobutyl, etc. Preferably 6- to 14-membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon groups.
  • a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom Is selected from, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom, and preferably 1 or more of 1 or 2 heteroatoms (for example, 1 to 4, preferably 1 to 3)
  • a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic group formed by condensation of the above aromatic heterocyclic group and a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group represented by Ar Benzocenyl, benzofuryl, indolyl, isosodolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzodioxolyl, quinolyl, isoquinolyl Quinoxalinyl, fuadradinyl (preferably benzocenyl, benzofuryl, benzodioxolylopynolyl) and the like.
  • examples of the above (1) aromatic hydrocarbon group, (2) aromatic heterocyclic group or (3) condensed polycyclic group represented by Ar include phenyl And naphthyl are preferred.
  • Halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C 1, C 6 7 alkyl which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • the halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • C 1, C 6 alkyl includes Examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc. Specific examples include methyl, fluoromethyl, difluoromethyl.
  • Trifluoromethyl chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, ethyl, 2, 2, 2— trifluoroethyl, n-propyl, i monopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc. (preferably methyl, ethyl, trifluoromethyl, etc.)
  • C 2 even though ⁇ C 6 ⁇ Rukiniru (halogen atom ( ⁇ ) 1 ⁇ 3 halogen atoms, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogen atom ( ⁇ ) 1 ⁇ 3 halogen atoms fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C 2 -C 6 alkynyl For example, 2—butyne 1 —yl, 4—pentine 1 —yl, 5 —hexine 1 —yl, etc. Is mentioned. )
  • (Ix) a halogen atom, mono- - or di C i to C 6 alkylamino, C i to C 6 alkoxy, mono- or di-_ C ⁇ C 6 alkyl Cal Bamoiru, mono- - or di C 7 ⁇ C, 6 Ararukiru force Luba Moyle, Monoau or Gee, ⁇ . Hetero reel.
  • ⁇ ( ⁇ Alkylcarbamoyl, as carboxyl and C, ⁇ C 6 alkoxy one 1 selected from carboxymethyl sulfonyl three may be substituted with a group C 1 - C 6 7 alkoxy (C i to C 6 alkoxy
  • C i to C 6 alkoxy For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexoxy, etc.
  • (X) C i to C 5 alkylene dioxy (for example, methylene dioxy, ethylene dioxy, etc.)
  • C 6 ⁇ C 14 aromatic hydrocarbon group "a nitrogen atom in addition to carbon atoms represented by W, aromatic 5-8 membered containing a sulfur atom and 1-4 pieces heteroatom selected from oxygen atom
  • heterocyclic group and “bicyclic or tricyclic condensed polycyclic group formed by condensation of the above aromatic heterocyclic group and a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group”
  • C 6 ⁇ C aromatic hydrocarbon group "a nitrogen atom in addition to carbon atoms represented by Ar described above, sulfur 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms and oxygen atoms "and”
  • the above aromatic heterocyclic group and ⁇ ⁇ ⁇ 4 aromatic hydrocarbon group are condensed And the same as the examples of the “bicyclic or tricyclic 'fused polycyclic group” formed as described above.
  • C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group represented by W “1-4 carbon atoms other than carbon atoms, selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms bicyclic or a 5-8 membered aromatic heterocyclic group "and the" above aromatic heterocyclic group and C 6 ⁇ C 14 aromatic hydrocarbon group containing a hetero atom formed by condensation to
  • the substituents (i) to (xlvii) of the “tricyclic fused polycyclic group” are shown together with specific examples.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Cycarponylamino t-Butoxycarbonylamino, Carboxyl.
  • Specific examples are methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl.
  • Liquid methyl chloride carboxymethyl, ethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, aminoethyl, methoxycarbonylethyl, tert-butoxycarbonylaminoethyl, carboxylethyl, n-propyl, i 1-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc. (preferably methyl, engineered thiol, trifluoromethyl, aminoethyl, carboxymethyl, etc.) )
  • C 2 to C 6 alkenyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine;
  • C 2 to C 6 alkenyl includes, for example, vinyl , Probes, Isopropenyl, 2-Butene 1-yl, 4-One Penten 1- 1 Fil, 5-Hexene 1-yl, etc.)
  • C 2 -C 6 alkynyl which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and nitrogen
  • C 2 -C 6 alkynyl includes for example, 2—Petin 1 1 Gil, 4 1 Pentin 1 1 Gil, 5—Hexin 1 Gil, etc.
  • C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl e.g. cyclopropyl, sik Robuchiru, cyclopentyl, cyclohexyl and the like cyclohexylene.
  • Alkoxy substituents include fluorine, chlorine, bromine, iodine, methylamino, dimethylamino, methoxy, ethoxy, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-benzilcarbamoyl, N- (2-picolyl) Examples include rubermoyl, methoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, and carboxyl.
  • N-Methyl-force ruberamoylmethyloxy N—Benzyl-force rubamoylmethyloxy, N— (2-picolyl) rubamoylmethyloxy, methoxycarbonylmethyloxy, t-butoxycarbonylmethyloxy , Carboxymethyloxy, etc.
  • Arukiruamino C ⁇ C 6 alkylthio
  • C as a ⁇ C 6 alkylthio such as methylthio, Echiruchio, n one propylthio, i one propylthio, n - Puchiruchio, i one butyl Chio, s
  • cyclohexylthio to n- are mentioned, C, examples of the substituents of ⁇ C 6 alkylthio, fluorine, chlorine, bromine, iodine, Mechiruamino, dimethyl Amino, main Toxic, ethoxy, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-benzylcarbamoyl, N- (2-picolyl) rubamoyl, methoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, strong lpoxyl .
  • (XXXV) C 1 -C 6 alkoxy 1-strandylamino (for example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, 1-butoxylsulfonylamino, etc.)
  • Heteroaryloxy for example, pyridyloxy, virazolyloxy, imidazolyloxy, etc.).
  • Ci Cs alkyl represented by W in the above formula (I) examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n- Examples include pentyl and n-hexyl.
  • heterocycloalkyl group of a 5- to 7-membered heterocycloalkyl group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from oxo and phenyl represented by W Pyrrolidine, imidazolidine, piperidine, piperazine and the like.
  • X is (1) a bond, (2) linear or branched ( ⁇ - ( ⁇ alkylene, (3) oxygen atom, (4) NR 13 [wherein, R 13 is A hydrogen atom or ⁇ , represents (: 6 represents an alkyl group) or (5) — S ( ⁇ ) ⁇ — [where m represents an integer of 0 to 2].
  • linear or branched C i to C 6 alkylene represented by X include methylene, 1,1 monoethylene, 1,2-ethylene, 1,1 monopropylene, and the like.
  • NR 13 [R 13 is a hydrogen atom or ( ⁇ to ( 6 represents an alkyl group)] represented by X are: NH—, — NM e —,-NE t-, — N n P r —, -N ′ P r and the like, M is particularly preferably X.
  • (B) (i) carboxyl, (ii) C i Ce alkoxy monocarbonyl, (iii) phenyl, (iv) hydroxyl, (V) C i Ce alkoxy and (vi) selected from the group consisting of halogen atoms 1-5 amino optionally substituted C i to C 6 alkyl group (( ⁇ - (6 examples of alkyl include methyl, Echiru, ⁇ n-propyl, i - propyl, n one heptyl, i -Butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc.
  • Examples of 6 alkyl substituents include carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxy Force lonyl, i-propoxy force sulfonyl, n-butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, phenyl, hydroxyl, methoxy, alk , N- propoxy, i - propoxy, n- Bed Bok alkoxy, i - butoxy, t - butoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like).
  • (C) (i) halogen atom and (ii) optionally substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of alkyl groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms C 6 to C 12 aryl or ( ⁇ ⁇ (heteroaryl (C 6 ⁇ C! 2 aryl or C, ⁇ C, Q heteroaryl such as phenyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl etc. Is mentioned. Examples of substituents include fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, trifluoromethyl and the like. )
  • (D) (i) a halogen atom and (ii). 1 to may also be 3-to be substituted with 1-5 groups selected from the group consisting of a halogen atom replacement is unprotected alkyl group of 3. 6 Examples of cycloalkyl (C 3 -C 6 consequent opening alkyl, examples of. Substituents cyclopropyl, such as cyclohexyl and the like, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, Echiru, Torifuruoro And methyl.)
  • R 9 represents a hydrogen atom or alkyl
  • Specific examples include carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxy group sulfonyl, i-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl. I-butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like.
  • ⁇ may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of heteroaryl (, ⁇ ( 6 alkyl (Examples of C t Ce alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc. where 0, to 0 6 alkyl groups Examples of substituents (i) to (X) in
  • Halogen atoms eg fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C 3 -C 6 cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • Examples include hydroxyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-ptoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, etc.)
  • (D) (1) C 6 ⁇ C 14 aromatic hydrocarbon group, (2) a nitrogen atom in addition to carbon atom, a sulfur atom and 5-8 membered aromatic which 1 containing 4 hetero atoms selected from oxygen atom Or (3) a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic group formed by condensation of the above aromatic heterocyclic ring and a C 6 to C 14 aromatic hydrocarbon group (.
  • Eight-rogen atom eg fluorine, 'chlorine, bromine, iodine
  • C 1, C 6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms for example, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine ( ⁇ ⁇ ( 6 alkyl (eg methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n- Butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc.), and specific examples are methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl ', dichloromethyl, trichloro Methyl, .ethyl, 2,2,2,2-trifluoroethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-propyl, s-butyl, t-butyl, n-penty
  • C 2 to C 6 alkynyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms for example, C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • 2 to C 6 7 alkynyl for example, 2-butyne-one-yl, 4-one-pentyne-1-yl, 5-hexyne-1-yl, etc.
  • (xi) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, ⁇ C 6 alkylthio (eg methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-octylthio, s-butylthio, t -Butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio, trifluoromethylthio, trichloromethylthio, etc.)
  • halogen atoms eg methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-octylthio, s-butylthio, t -Butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio, trifluoromethylthio, trichlor
  • halogen atom represented by RR 2 and R 3 Examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C 1 to C 6 alkyl groups represented by R 1 R 2 and R 3 include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i -Butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • “( ⁇ to ( ⁇ alkyl group”) represented by R 5 and R 6 includes methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the rC i Ce alkyl group may have (i) carboxyl, (ii) (:, ⁇ ( 6 alkoxy (e.g. main butoxy, ethoxy), (iii) C, ⁇ C 6 alkoxy force Ruponiru (e.g.
  • Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-butyl, n-hexyl, methoxymethyl.
  • Examples thereof include xymethyl, carboxymethyl, 2-strength lupoxetyl, methoxycarbonylmethyl, 2-1 (methoxycarbonyl) ethyl, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, and the like.
  • 3- to 8-membered ring formed by R 2 and R 3 or R 5 and R 6 in the above formula (I) include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • ⁇ 3,-(: 6 alkyl strength rubermoyl) represented by R 4 include N-methylaminocarbonyl, N-ethylaminocarbonyl and the like.
  • ⁇ 0 6 alkyl group represented by R 4 include methyl, Echiru, n- propyl, i one propyl, n- butyl, i-butyl, s - butyl, t-butyl, n-pentyl, and n-hexyl, and one to three substituents that the “C 1, C 6 alkyl group” may have include (i) force rubamoyl, (ii ) mono- or di-C i to C 6 alkyl force Rubamoiru (e.g.
  • N- Mechiruka Rubamoiru etc. (iii) mono- - or di C s ⁇ C
  • Examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, strong rubamoylmethyl, strong rubamoylmethyl, N-phenylcarbamoylmethyl, N-pyridylforce rubamoylmethyl, N-methyl-N-phenylcarbamoylmethyl, N-be N-carbamoylmethyl, rubamoylethyl, N-phenylcarbamoylethyl, N-pyridylcarbamoylethyl, N-methyl_N-phenylcarbamoylethyl, N-benzylcarbamoylethyl, carboxymethyl, force ruboxylethyl, Examples thereof include methoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl and the like.
  • X is a linear or branched alkylene and R 1 is (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom or
  • Ar is a C 6 to C 14 aromatic hydrocarbon group, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Ar is a phenyl group, and the Ar group is optionally substituted with (i) a halogen atom, ( ⁇ ) nitro, (iii) cyan, (iv) 1 to 3 halogen atoms.
  • formula (I) is (1) C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group or (2) 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom Or a salt thereof or a solvate thereof, which is a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group.
  • W is (1) C 6 -C I 4 aromatic hydrocarbon group or (2) 1-4 atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom A 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing a telo atom, wherein Z is (1) a bond or (2) CR 7 R 8 [where R 7 and R 8 are each independently
  • W is a hydrogen atom
  • Z is CR 7 R 8 [where R 7 and R 8 are each independently
  • Particularly preferable specific examples include the following compounds.
  • the compound of the formula (I) has a basic group such as amamine as a substituent, a salt with an inorganic acid (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or an organic acid (for example, methanesulfonic acid) , Benzene sulfonic acid, toluene sulfonic acid, etc.).
  • an inorganic acid for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • an organic acid for example, methanesulfonic acid
  • Benzene sulfonic acid Benzene sulfonic acid
  • toluene sulfonic acid etc.
  • an organic base for example, an alkali metal such as sodium, calcium, calcium, magnesium, or It forms a salt with organic earth (such as triethanolamine, 2-aminoaminoaldehyde, 2,2'-iminobis (ethanol), etc.) May be.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof is water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1, 1-pronool, 1-one.
  • Q 1 is a halogen atom
  • 1 to 3 halo represents a C 6 -C 1 Q arylsulfonyloxy group optionally substituted with a hydrogen atom or a C 1 , C 4 alkylsulfonoxyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms ⁇
  • the compound (II) represented by the formula (II) or a salt thereof can be produced by a ring condensation reaction.
  • Examples of the group represented by Q 1 include a halogen atom (for example, chlorine, bromine, iodine, etc.), and C 6 to C which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • Arylsulfonyloxy groups eg, benzenesulfonoxyl, p-toluenesulfonyloxy, etc.
  • optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms ⁇ ⁇ ( ⁇ alkylsulfonoxyloxy) Group (for example, methanesulfonyloxy, etc.) etc.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a base, and examples of the base include alkali hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
  • alkali metal phosphates such as potassium hydrogen, organic alkali metals such as n-butyllithium, lithium Organic metal amides such as diisopropyl amide and alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide are used.
  • this reaction is usually carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent include alcohols such as 2-propanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, benzene, toluene and xylene.
  • the reaction temperature of the process of the present invention is preferably about 80 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is preferably about 30 minutes to about 48 hours.
  • an additive may be used in this reaction to accelerate the reaction. As such an additive, for example, sodium iodide or lithium iodide is used.
  • P is allyl, allyloxycarbonyl, 9 monofluorenylmethylcarbonyl, linear or branched C 1, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and C 6 -alkyloxy-powered sulfonyl.
  • Ce alkylcarbonyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 (i) halogen atoms, (ii) C 1 to C 6 alkyl , (Hi) C, ⁇ C 6 alkoxy or (iv) C 7 -C 16 aralkyl optionally substituted with nitro, 1 to 3 (i) halogen atoms, (ii) ( ⁇ ⁇ ( ⁇ Alkyl, (iii) ( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkoxy or (iv) optionally substituted with nitro C 5 —!
  • Examples of the ⁇ protecting group '' represented by P include, for example, aralkyl, allyloxy sulfonyl, 9 monofluorenylmethyl carbonyl, linear or branched group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms.
  • C 6 -alkyloxycarbonyl eg, t-butyloxycarbonyl
  • linear or branched C 1 C 3 C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 6 alkylcarbonyls (eg trifluoroacetyl), 1 to 3 (i) halogen atoms, (ii) ( ⁇ to ( 6 alkyl (Iii) C i -C 6 alkoxy or (iv) C 7 -C 16 aralkyl optionally substituted with nitro (eg benzyl, p-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2, 4, 6—trimethoxybenzyl, etc.), 1 to 3 (i) halogen atoms, (ii) C 6 , C 6 alkyl, (iii) C!
  • P is a “protecting group” as described above, compound (III), (IV)
  • Examples of the substitution represented by Q 2 and Q 3 include one to three octalogen atoms or a C 6 _t 0 U oxy group which may be substituted with nitro group (for example, phenyloxy, P For example, phenyloxy, ⁇ -alkoxyphenyl, 2-chlorophenoxy, etc.) or halogen atoms (eg chlorine, bromine, iodine, etc.) are used.
  • nitro group for example, phenyloxy, P
  • halogen atoms eg chlorine, bromine, iodine, etc.
  • the compounds (III), (IV), (V) including the compound (Va)
  • the compounds (III), (IV), (V) may be reacted in the same system, and the compound (III) and the compound (IV) may be reacted.
  • the compound (V) including the compound (Va)
  • the compound (IV) and the compound (V) may be reacted and then reacted with the compound (III).
  • purify the reaction intermediate obtained from the first stage reaction Without purification, it may be used for the second-stage reaction, or may be used for the second-stage reaction after the reaction intermediate has been purified.
  • This reaction is usually preferably carried out in the presence of a base, and at least when the reaction is carried out in two steps, it is preferred to carry out the reaction in the presence of a base at least at one of the steps.
  • a base for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, organic alkali metals such as ⁇ -butyllithium, alkali metal amides such as lithium diisopropylamide, and potassium t-butoxide.
  • Alkylamines such as Lucari metal alkoxide and triethylamine are used.
  • This reaction is carried out by using ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether and t-butyl methyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and pentane, Perform in an inert solvent such as nitriles such as cetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc., or a mixed solvent thereof. Can do.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether and t-butyl methyl ether
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and pentane
  • Perform in an inert solvent such as nitriles such as cetonitrile
  • reaction temperature is preferably from about 1100 ° C to about 100 ° C.
  • reaction time is preferably about 30 minutes to 48 hours.
  • this reaction can also use an additive to accelerate the reaction.
  • additives examples include 4-dimethylaminopyridine and 1-hydroxybenzotriazole.
  • the raw material compound (II), (1 1 1), (V) (compound Products (including Va) and synthetic intermediates for the preparation of compound (I) are purified by known means such as solvent extraction, liquid transformation, phase transfer, salting out, crystallization, recrystallization, kumatography, etc. can do..
  • the compound (I) of the present invention, the starting compound ( ⁇ ), (111), (V) (including compound (Va)) and the synthetic intermediate (compound (Va)) for the production of compound (I) Or the salt thereof is an optically active substance, and when the other optical isomer is included, it can be separated into enantiomers by a general optical resolution means.
  • the compound (I) of the present invention produced by the method (A) or (B) has a basic group such as an amine as a substituent, an inorganic acid (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, for example) , Sulfuric acid, etc.) or organic acids (eg methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.).
  • an inorganic acid for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, for example
  • Sulfuric acid etc.
  • organic acids eg methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.
  • an acidic group such as a carboxylic acid as a substituent
  • an inorganic base for example, alkali metal such as sodium, calcium, calcium, magnesium or alkaline earth metal
  • a salt with an organic base eg, triethanolamine, 2-aminoethanol, 2,2′-iminobis (ethanol), etc.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention produced by the above method (A) or (B) is water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-phenol, 2-butyl. Yunol, 2-Methyl- 1-Propanol, 1-Pen Yunol, 3-Methyl-l-Butanol, 2-Methoxyethanol, 2-Ethoxyethanol, Formic acid, Ethyl formate, Acetic acid, Methyl acetate, Ethyl acetate, Propyl acetate, Solvents such as isobutyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone (preferably water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, acetic acid, ethyl acetate, acetone, etc.) By contacting with a mixed solvent containing them, or by recrystallization using these solvents, etc
  • Y '' is an isocyanate group (—NCO), a halocarbonyl group (eg, chlorocarbonyl, promocarbonyl), a halosulfonyl group (eg, chlorosulfonyl, bromosulfonyl, etc.) or 1 to 3 halogen atoms or nitro in optionally substituted C 6 _ 10 ⁇ also be Riruokishi force Ruponiru group (e.g. 4 twelve Torofue two Rukarupoeru, 2 one black hole phenylene Rukaruponiru, such as 2, 4-dichlorophenyl local Poniru) indicates, '
  • P ′ is allyl, allyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyl-powered sulfonyl, linear or branched C 1, C 6 -alkyloxy optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • Q 5 represents a halogen atom or OH ⁇
  • the compound (X) can be obtained by condensation with the compound (VIII) according to a known method such as a condensation reaction using 1, 1, 1 _carbonyldiimidazole, etc., or the Yamagata method.
  • the compound (VI) can be prepared according to known methods such as a condensation reaction with ammonia using a general condensing agent (eg, DCC, 1, 1, and — force sulfonyldiimidazole). ) And then reacting with the compound (IX) in the presence of a base such as sodium hydride or carbum tert-butoxide, the compound (X) can also be obtained.
  • a general condensing agent eg, DCC, 1, 1, and — force sulfonyldiimidazole.
  • RR 2 , R 3 , P, P ′, X,, R 2 °, R 21 , R 22 , R 2 3 , and R 24 are as defined above.
  • R 211 is a chlorine atom or a bromine atom
  • R 2 I compound R 22, R 23 Contact and R 24 is a hydrogen atom
  • the compound represented by these can also be used.
  • compound (IX) a commercially available product or a known compound can be used.
  • Compound (IX) should be synthesized by a known chlorosulfonylation reaction described in, for example, J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511 or Chem. Ber., 1957, 90, 841, etc. You can also.
  • As the compound (IX) a compound synthesized from a known carboxylic acid compound by, for example, a known acid chloride synthesis method can also be used.
  • Further Compound (IX) may be synthesized from compound (V) (including compound (V a)) by, for example, a known isocyanate synthesis method using, for example, diphosgene or triphosgene.
  • compound (VIII) a commercially available product or a known compound can be used. Furthermore, compound (VIII) can also be obtained from compound (IX) by a known method such as a condensation reaction with ammonia. Compound (VIII) can also be obtained by a known aminosulfonylation reaction described in, for example, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13 (5), 837.
  • the raw material compound (III) is, for example, the formula:
  • R 16 is a C, ⁇ C 6 ' alkyl group or C 7 Ru can be synthesized by the method shown in ⁇ shows a ⁇ C 16 Ararukiru group.
  • compound (VI) and compound (XII) or a salt thereof are condensed according to a known method such as a condensation reaction using a general condensing agent (for example, DCC) to obtain compound (XIII).
  • a general condensing agent for example, DCC
  • Compound (XII) should be a commercially available product or a known amino acid derivative. Can do.
  • ⁇ ' can be deprotected according to a known method using an acid or a base, but when ⁇ ' is a hydrogen atom, That is not always necessary. Then, the obtained compound (XIV) can be subjected to cyclization condensation according to a known method such as a condensation reaction using a general condensing agent (eg, DCC) to obtain compound (III).
  • a general condensing agent eg, DCC
  • the compound (V I a) described above can also be used as the compound (V I).
  • Ar, P, P ′, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 4 , R 6 and R 16 are as defined above, and Q 6 together with the adjacent oxygen atom is 1 to C 6 -C 1 Q arylsulfonyloxy optionally substituted by 3 halogen atoms or 1-.3 halogen atoms optionally substituted ( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkylsulfonyloxy
  • X is an oxygen atom, NR 13 or —S ( ⁇ ) m— (m represents an integer of 0 ′ to 2).
  • alanine derivative (XV) for example, in accordance with a known method such as a protecting group introduction reaction or a reductive alkylation reaction generally used for an amino group, a ⁇ group (protecting group or R 4 group) or, if necessary, a P ′ group (protecting group or hydrogen atom) can be introduced to obtain a compound (XVI). Then compare for example, after condensing compound (XVI) and compound (XII) or a salt thereof according to a known method such as a condensation reaction using a general condensing agent (such as DCC), compound (XVII) is obtained.
  • a known method such as a protecting group introduction reaction or a reductive alkylation reaction generally used for an amino group
  • a ⁇ group protecting group or R 4 group
  • a P ′ group protecting group or hydrogen atom
  • a compound (XV III) can be obtained by converting a hydroxyl group into an OQ 6 group which is a leaving group. Further, compound (XIII) can be obtained by subjecting the obtained compound (XV III) to a nucleophilic substitution reaction using compound (XIX). Compound (III) can be obtained from the obtained compound (XIII) according to the method described above.
  • the raw material compound (III) is, for example, the formula:
  • R 15 represents a C i Ce alkyl group or a C 7 -C 6 , 6 aralkyl group
  • P '′ is the same or different and is aryl, allyloxyl sulfonyl, 9-fluorenylmethyl carbonyl, 1 to 3 halogen atoms.
  • C 5 _ i 6 7 represents a protecting group represented by 7 reel sulfonyl optionally substituted with nitro ⁇ It can also be synthesized by a method.
  • compound (XX) is obtained from compound (VI) by a known method such as esterification using a general condensing agent (eg DCC) and subsequent deprotection reaction of P ′ group. Then, compound (XX) or a condensation reaction using, for example, a common condensing agent (eg DCC); can be condensed with compound (XXI) according to any known method to obtain compound (X: II) it can.
  • a fixture or a known amino acid derivative can be used as the raw material compound (XXI).
  • a common condensing agent for example, a common condensing agent (for example, The compound (III) can be obtained by cyclization condensation according to a known method such as a condensation reaction using DCC.
  • the above-mentioned compound '(V l a) can also be used as the compound (V I). .
  • the raw material compound (V) As the raw material compound (V), a commercially available product or a known compound can be used. Further, among the raw material compounds (V), a compound in which W is not a hydrogen atom and Z is CR 7 R 8 (where R 8 is a hydrogen atom) has the formula:
  • W is here the same definition as W described above (however, W is not hydrogen atom) has, Z is, where, R 8 a CR 7 R 8 water atom in and, R 7 is as defined above, Q 7 represents a halogen atom, Q 8 is a halogen atom from 1 to 3 halogen atoms which may be substituted C 6 ⁇ C, Q ⁇ Li one It can also be synthesized by the method shown in (1) which may be substituted with a rusulfonyloxy group or 1 to 3 halogen atoms ( ⁇ to ⁇ represents an alkylsulfonyloxy group).
  • a raw material compound ( ⁇ ) for example, by a known method such as a condensation reaction with a nitroalkane using a transition metal catalyst such as a palladium catalyst (for example, palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium), a compound (XXV) Can be obtained.
  • a transition metal catalyst such as a palladium catalyst (for example, palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium)
  • V I is converted from compound (XX I X) to an active form such as acid D-lid or Wein reb amide using known methods and then
  • compound (XXVII) can be obtained from compound (XXVI) by carrying out a ternary reaction using a commonly used reducing agent such as sodium borohydride.
  • a commonly used reducing agent such as sodium borohydride.
  • an optically active compound (XXVI I) is prepared by performing an asymmetric reduction reaction described in, for example, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1986, J. Org. Chem., 1985, 50, 5446. ) Can also be obtained.
  • Compound (XXVII) can also be obtained from compound (XXX) by carrying out an alkylation reaction using an organometallic reagent such as a Grignard reagent.
  • an optically active compound (XXVII) can also be obtained by carrying out an asymmetric alkylation reaction described in, for example, Chem. Rev., 2001, 101, 757.
  • the raw material compounds (XXV I) and (XXX) commercially available products or known compounds can be used.
  • compound (XXVIII) is obtained by converting from compound (XXVII) into a commonly used leaving group according to a known method such as alkylsulfonylation reaction, arylsulfonylation reaction, halogenation reaction and the like. be able to.
  • the compound (XXVIII) is converted to an amine precursor by a substitution reaction using an appropriate nitrogen nucleophile such as sodium azide or fumedium carbonate, for example, a reduction reaction or the like.
  • Compound (V) can be obtained by performing a hydrolysis reaction or the like.
  • the above-mentioned amine precursor can be converted into a compound (XXVII) by a method such as Mitsunobu reaction. ) Can also be obtained directly.
  • Compound (V) can also be obtained by converting the compound (XXV I) into oxime according to a known method and then carrying out a catalytic reduction reaction or the like.
  • an optically active compound (V) is obtained from compound '(X XV I) by carrying out an asymmetric amination reaction described in, for example, Angew. Chem .. Int. Ed., 2003, 42 (44), 5472. ) Can also be obtained.
  • W 'R 18 and R 19 are as defined above ⁇ can be synthesized according to the production method of the compound (V) using the corresponding raw material compound. .
  • optical resolution is performed by a conventional method to obtain compounds (V) and (V a)
  • a compound in which R 1 forms one CH ⁇ with X or a compound in which R ′ is a hydrogen atom and X is alkylene is represented by the formula:
  • R 17 is C, ⁇ C 6 alkyl or C 7 ⁇ C! 6 represents aralkyl, X ⁇ represents a bond or C 1, C 5 to C 5 alkylene,
  • Q 4 together with the adjacent oxygen atom may be substituted with 13 halogen atoms C 6 to C, D arylsulfonyloxy or optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms C i to C 4 alkylsulfonyl Okishi, C, ⁇ C 6 alkylcarbonyl O alkoxy or C 7 ⁇ C! Indicates 6- aralkylcarbonyloxy.
  • R ′ forms one CH ⁇ with X, or R 1 is a hydrogen atom and X is an alkylene.
  • the compound (XXXIII) can be obtained by converting a free hydroxyl group or the like into an OQ 4 group which is a leaving group.
  • a commercially available product or a known compound can be used as the starting material compound (X XX I) or (XXXII).
  • a compound in which X ⁇ is a bond can also be obtained by subjecting a commercially available or known aromatic compound to formylation according to a known method such as a Vi 1 smeier reaction.
  • the obtained compound (XXX III) is converted into a compound (XXX IV) according to a known method such as an azide reaction using, for example, sodium azide.
  • the azide group and, if necessary, the double bond can be reduced to obtain compound (X XX V).
  • a P group (protecting group or R 4 group) according to a known method such as a protecting group introduction reaction or a reductive alkylation reaction generally used for an amino group, and optionally a P ′ group.
  • Compound (VI) can be obtained by introducing (protecting group or hydrogen atom) and further hydrolyzing according to a known method such as hydrolysis with sodium hydroxide or the like.
  • compound (VI) can be obtained by subjecting compound (XXXV) to a hydrolysis reaction and then introducing P group (P ′ group as required) to obtain compound (VI).
  • R A compound in which both 2 and R 3 represent a hydrogen atom has the formula: 22591
  • R 1 and R 17 have the same meaning as described above.
  • Q 9 is optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms C 6 ⁇ C,.
  • R 2 and R 3 both represent a hydrogen atom here can also be synthesized by the method. For example, using compound (XXX VI) as a starting material, for example, one ester is selectively hydrolyzed, then converted to acid chloride, and further selectively reduced to alcohol, followed by sulfonylation or halogenation.
  • a compound (XXXV II) having a leaving group Q 9 can be obtained by a series of known methods such as reaction.
  • compound (XX IV) can be obtained according to a known method such as azidation reaction using sodium azide or the like.
  • compound (VI) can be obtained according to the method described above.
  • the starting compound (X XXV I) can be obtained by a substitution reaction of Ar X group with a commercially available or known halomalonic ester, or from a commercially available or known malonic ester with a K noevenage 1 reaction or a malonic ester.
  • Commonly used reactions such as alkylation reactions of It can be easily obtained by a known method such as a hydrogenation reaction using a catalyst.
  • a compound in which R 1 forms one CH ⁇ with X or a compound in which R 1 is a hydrogen atom and X represents alkylene is represented by the formula:
  • R 25 represents an alkyl halide, for example, a halogenated methyl group
  • Ar, P, P ′, R 2 , R 3 , R 17 and X ⁇ are as defined above.
  • ⁇ Can also be synthesized by the method of That is, compound (VI) can also be synthesized by alkylation reaction of compound (X XX IX) using compound (XL) and subsequent hydrolysis reaction.
  • Compound (XXX IX) is a commercially available or known / 3 amino acid ester protected as commonly used for amino groups.
  • a known reaction such as a group introduction reaction or a reductive alkylation reaction.
  • a compound synthesized by introducing a P group (protecting group or R 4 group) and, if necessary, a P ′ group (protecting group or hydrogen atom) can also be used.
  • a compound in which x ⁇ is a bond is a compound synthesized by formylating a commercially available or known aromatic compound according to a known method such as the Vi 1 smeier reaction. You can also.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • compounds wherein X represents an oxygen atom, NR 13 or one S (0) m— are, for example: I. Org. Chem., 1994, 59, 3123, Tetrahed ron, 1987, 43 (17 ), 3881, Chei. Lett., 1997, 4, 375 or Tetra hedron Lett., 1991, 32 (27), 3151. '
  • Deprotection reaction when compound (VI) and compound (VI a) obtained by the above method have a protecting group, hydrogenation reaction when alkenyl group or alkyl group has, nitro Reduction reaction when it has a group, esterification reaction and amidation reaction when it has a carboxylic acid, hydrolysis reaction when it has an ester group, amino group or (I) Alkylation with a droxyl group Reaction, (ii) acylation reaction and (iii) sulfonylation reaction, primary
  • the compound of the present invention (I) or a salt thereof or a solvate thereof has an excellent chymase inhibitory action and has low toxicity (LD 50 > 1 g / kg), so that it can be used in mammals (for example, , Human, rat, mouse, Inu, ushi, etc.), bronchial asthma, urticaria, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, rhinitis, rheumatoid arthritis, mast site, Scleroderma, heart failure, cardiac hypertrophy, congestive heart disease, hypertension, atherosclerosis, myocardial ischemia, myocardial infarction, restenosis after percutaneous coronary angioplasty, restenosis after bypass graft surgery, ischemic peripheral circulation disorder Prevention and / or treatment of diseases such as hyperaldosteronism, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, nephritis, glomerulosclerosis, renal failure, psoriasis
  • the route of administration of these prophylactic or therapeutic agents may be either oral or parenteral.
  • the preparation used in the present invention may contain, as an active ingredient, a pharmaceutical ingredient other than compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • Such pharmaceutically active ingredients include steroid agents (for example, , Betamethasone, etc.), immunosuppressants (eg, tacrolimus, pimecrolimus, etc.), antiallergic agents (clemastine fumarate, d-chlorpheniramine maleate, cyproheptadine hydrochloride, galmethazine hydrochloride, homochlorcyclidine hydrochloride) , Methicadiazine, diphenhydramine hydrochloride, ebastine, cetirizine hydrochloride, olopatadine hydrochloride, fexofenadine hydrochloride, sodium cromoglycate, emedastine fumarate, subratast tosilate, and epinastine hydrochloride).
  • steroid agents for example, , Betamethasone, etc.
  • immunosuppressants eg, tacrolimus, pimecrolimus, etc.
  • antiallergic agents clemastine fumarate
  • dosage forms include, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules (including microcapsules), granules, fine granules, powders, syrups, emulsions, suspensions Suspensions, injections, inhalants, ointments, eye drops, etc. are used.
  • These preparations are prepared according to conventional methods (for example, the method described in the Japanese Pharmacopeia). .
  • the content of the compound of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.1 to about 100% by weight, preferably about 0.1 to about 0.1% by weight based on the whole preparation. It is about 50% by weight, more preferably about 0.5 to about 20% by weight.
  • the tablet manufacturing method is as follows: a drug is used as it is, and after adding excipients, binders, disintegrants, or other appropriate additives and mixing them evenly, it is granulated by an appropriate method. Add a lubricant and compress it, or directly compress and mold the medicine as it is, add excipients, binders, disintegrants, or other suitable additives and mix evenly. Alternatively, it can be produced by compressing and molding the granule prepared in advance or as it is, or after adding an appropriate additive and mixing it evenly. In addition, coloring agents, flavoring agents, etc. can be added to this agent as necessary. In addition, this agent can be formulated with an appropriate coating agent. It can also be skinned.
  • injection is made by dissolving, suspending or emulsifying a certain amount of pharmaceuticals in water for injection, physiological saline, Ringer's solution in the case of aqueous solvent, and usually in vegetable oil in the case of non-aqueous solvent.
  • a certain amount can be made, or a certain amount of medicine can be taken and sealed in a container for injection.
  • oral pharmaceutical carrier for example, substances commonly used in the pharmaceutical field such as starch, mannitol, crystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose are used.
  • carrier for injection for example, distilled water, physiological saline, glucose solution, infusion agent and the like are used.
  • additives commonly used in pharmaceutical preparations can be added as appropriate.
  • the dosage of these preparations varies depending on age, body weight, symptoms, administration route, number of administrations, etc., but is usually converted to the active ingredient (compound of the present invention) per day for adult patients, for example.
  • the present invention will be described more specifically with reference examples, examples, and test examples, but the present invention is not limited thereto.
  • the fractions containing the target product were detected by observation with TLC (thin layer chromatograph).
  • TLC observation 6 OF 254 manufactured by Merck was used as the TLC plate, and a detector was used as the detection method.
  • Triphenylphosphine (9.4 g) and distilled water (1 ml) were added to a tetrahydrofuran (70 ml) solution of compound S 4 (10 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • detrahydrofuran was distilled off under reduced pressure
  • methanol (70 ml) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (35 ml) were added to the remaining mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • methanol was distilled off under reduced pressure, and the remaining aqueous layer was washed with ethyl acetate. Further, the aqueous layer was neutralized with hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration, washed with jetyl ether, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (6.3 g).
  • Reference Example 7 (2 E)-2- ⁇ [(tert -butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ _ 3 -phenyl-2-propenoic acid (Compound S 7)
  • compound S 1 which is a raw material in Reference Example 2
  • (2 E)-2-(azidomethyl) — 3 —phenyl 2-methylbenzoate (1) obtained by sequentially performing the same procedures as in Reference Example 2 to Reference Example 4 using benzaldehyde.
  • Triphenylphosphine (1.96 g) and distilled water (0.2 ml) were added to a solution of 6 2 g) of tetrahydrofuran (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • the obtained aqueous solution was acidified with 10% aqueous potassium hydrogen sulfate solution and extracted with jetyl ether.
  • the ii layer was washed successively with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (81 8 mg).
  • Reference Example 1 8 — (2 ⁇ )-3-(2 -Fluoro-5 -methoxyphenyl) _— 2— _ ⁇ [(Trifluoroacetyl) amino] Methyl ⁇ — 2 — Propenic acid (Compound S 1 8)
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 2 to Reference Example 6 using 2-fluoro-1,5-methoxybenzaldehyde instead of compound S 1 as the starting material in Reference Example 2.
  • 'NMR (CDC 1 3): (3 8. 0 0 (.1 H, s), 7. 1 2 (1 H, dd, J 5.8, 3.1 H z), 7. 1 1- 7.
  • N, N-diisopropylethylamine 33 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was diluted with jetyl ether, and the insoluble material was filtered off. The filtrate was washed successively with distilled water, 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Reference Example 2 to Reference Example 5 and Reference Example 2 3 and 3 were used by using 3-chloroben aldehyde instead of compound S 1 as a raw material in Reference Example 2. The same operation was performed to obtain the title compound.
  • Tetrahydrofuran 50 ml was added to this, and Kuroguchi Carbonyl Carbonate (2.8 ml) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 3 hours. Obtained by distilling off tetrahydrofuran under reduced pressure Ethanol (50 ml) and 4N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) were added to the water mixture obtained by T / JP2005 / 022591, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The ethanol mixture obtained by distilling off ethanol under reduced pressure was washed with jetyl ether monohexane (3: 1), acidified with an aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and extracted with jetyl ether.
  • Trifluoroacetic anhydride (2 6 1) was added to a solution of compound S 4 3 (32 mg) in tetrahydrofuran (0.32 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated and the residue was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was concentrated, the residue was diluted with hexane Z ethyl acetate, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the title compound (33.8 mg).
  • Reference Example 4 5 2 (5 — black mouth 2 methoxybenzyl) Jetyl malonate (compound S 4 5) ⁇
  • Reference Example 4 8 2-(5 -Chloro-2-methoxybenzyl) _ 2 -Fluoro 3 -Hydroxypropanoate (Compound S 4 8) ⁇ 'Methylene chloride of Compound S 4 7 (1) (4 N, N-dimethylformamide (1 drop) and oxalyl chloride (25 ml) were added to the 20 ml solution, and the mixture was stirred for 2 hours under reflux with heating, and then the reaction solution was concentrated. Hydrogenated tri-tert-butoxyaluminum lithium (15.5 g) was added to the residual solution of tetrahydrofuran (4 20 ml) at 78 ° C and stirred at the same temperature for 1.5 hours. .
  • a 30% hydrogen bromide / acetic acid solution (10 m 1) was added to a solution of compound S 5 (5.0 g) in acetic acid (90 ml), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 63 hours.
  • the precipitated solid was collected by filtration, and 1,4-dioxane (27 ml), 4 M aqueous sodium hydroxide solution (5.4 ml), di-tert-butyl-dioxide-ponate (2.2 g) ) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Under reduced pressure, 1,4-dioxane was distilled off, distilled water (30 ml) was added, and 1 N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 5. The precipitated solid was collected by filtration to obtain the title compound (2.82 g).
  • Reference Example 7 8_ 4— _ (1 monoaminopropyl) — 2-hydroxybenzoic acid te _r t — butyl (compound S 7 8) 2005/022591 Reference compound 7
  • Reference Example 7 5 to Reference Example 7 7 using 5-bromo-2-fluorobenzoic acid tert-butyl 4-bromo-2-hydroxybenzoate instead of tert-butyl tert-butyl The same operation was sequentially performed to obtain the title compound.
  • Reference Example 8 8 3-(1 -aminopropyl) 1 2 monobenzyloxybenzoic acid t tert -butyl hydrochloride (Compound S 8 8)
  • Reference Example 90 5— _ (1 — aminopropyl) — 2 — thiophene-powered sulfonic acid tert — butyl hydrochloride (compound S 90)
  • Reference Example 8 6 4 The procedure of Reference Example 86 was carried out using tert-butyl 5-formylthiophenecarboxylate instead of tert-butyl monoformylbenzoate to obtain the title compound.
  • Reference Example 9 7_ 2 —Nitroen 4 monopropionylbenzoic acid (Compound 9 Compound S 9 6 (1 6 8 g), concentrated sulfuric acid (4 6 2 ml), distilled water (3 7 8 ml) The mixture was stirred for 12 hours at 10 ° C. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate, the organic layer was extracted with 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the aqueous layer was neutralized with hydrochloric acid.
  • Triethylamine (10 8 ml) and methanesulfonyl chloride (36 ml) were added to a solution of compound S99 (10 9 g) in tetrahydrofuran (4 36 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes. Distilled water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Tetrahydrofuran (1.41) of compound S 1 0 0 (1 3 9 g) was added with distilled water (70 ml) and ⁇ phenylphosphine (1 1 9 g) under ice-cooling at night. The mixture was stirred at 50 ° C for 20 hours. The reaction solution was concentrated, toluene and 0.5 N hydrochloric acid were added, and the aqueous layer and the organic layer were separated. Hexane was added to the organic layer, and the mixture was extracted with 0.5 N hydrochloric acid. A sodium hydroxide aqueous solution was added to the combined aqueous layer, and the resulting aqueous alkaline solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and anhydrous sodium sulfate
  • reaction solution was filtered through celite, washed with ethyl acetate, and the filtrate was washed with saturated brine. Concentrate after drying over anhydrous sodium sulfate.
  • Reference example 1 0 5 2 — C (1 R) — 1 — ami'nopropyl] monoisonicotinic acid t er t — ptyl D—tartrate (compound S 1 0 5)
  • Reference Example 1 0 7 5-[(IS) 1 -hydroxypropyl] —thiophene 3 — strong rubonic acid tert 1 ptyl (compound S 1 0 7) 3 is the starting compound in Reference Example 10 4 Using 3-thiophenecarboxylic acid instead of furancarboxylic acid, the same procedure as in Reference Example 104 was carried out to obtain tert-butyl 5-propionyl 3-thiophenecarboxylate.
  • 3-Aminosulfonylbenzoic acid (4.0 g) is mixed with N, N-dimethylformamide (53 ml), 1- (3-dimethylaminopropyl) 1-ethylcarbodiimide hydrochloride (3.8 g), 1-Hydroxybenzotriazole (2.7 g), N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.9 g) and triethylamine (2.8 ml) were added under ice-cooling and reacted at room temperature for 12 hours. did. To the reaction solution, an aqueous solution of sodium hydrogensulfate and ethyl acetate were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Mouth benzoic acid hydrochloride (74 5 mg) was obtained.
  • Methylene chloride (20 ml) and anhydrous magnesium sulfate (35 g) were added to 500 ml of the obtained 41-[(1R) i1-1-aminopropyl] 1-2-diphenylbenzoate hydrochloride.
  • concentrated sulfuric acid (1 86 1) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, then isobutene (3.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 ml) was added to a methylene chloride (15 ml) solution of compound S10 1 (1 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at that temperature for 10 minutes.
  • trichloromethyl chloroformate (0.38 ml) was added to the reaction solution under ice cooling, and the mixture was stirred at that temperature for 20 minutes.
  • the reaction solution was extracted with methylene chloride. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give a crude product (1.02 g) of the title compound.
  • Reference Example 1 1 7 N-[(2 E) 1 3 1 (5 -Chloro 2 -methoxyphenyl) 2-( ⁇ [(4 -Chroophenyl) sulfonyl] amino] Amino ⁇ Power Report 1 2 1 probenyl] 1, 2, 2, 2 — trifluoroacetamide (compound S 1 1 7)

Description

明 細 書
7員環化合物並びにその製造法および医薬用途 技術分野
本発明は、 キマ一ゼ活性阻害作用を有し、 気管支喘息、 じん麻疹 、 ァ 卜ピ一性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 鼻炎、 関節リューマチ 、 マス トサイ ト一シス、 強皮症、 心不全、 心肥大、 うつ血性心疾患 、 高血圧、 ァテローム動脈硬化、 心筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動 脈形成術後再狭窄、 バイパスグラフ ト術後再狭窄、 虚血性末梢循環 障害、 高アルドステロン症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎 、 糸球体硬化症、 腎不全、 乾癬、 固形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障、 高眼圧症等のキマーゼが関与する疾患の予防または治療剤として有 用な 7員環化合物並びにその製造法およびそれに有用な原料化合物 に関する。 背景技術
キマーゼは炎症性細胞の 1つとして炎症に深く関わっているマス ト細胞 （MC) の顆粒中成分として存在し、 主に皮膚、 心臓、 血管壁 、 腸管等の組織に広く存在している （非特許文献 1参照） 。 ヒ トキ マ一ゼはアンジォテンシン変換酵素とは独立にアンジォテンシン I ( Ang I ) から特異的にアンジォテンシン I I ( Ang I I ) を産生する 酵素として知られており、 ヒ 卜心臓組織ではアンジォテンシン 1 1の 産生はその 80 %をキマ一ゼが担うという報告がある （非特許文献 2 参照） 。 Ang I I は血圧調節、 利尿調節および心血管系組織におい て平滑筋細胞等の遊走、 増殖、 細胞外マトリクスの増生等、 心血管 の肥大や再構築に深く関与していることが知られており、 このこと よりキマーゼが Angl Iの産生を介して心臓 · 血管病変に深く関与す ることが示唆されている。 キマ一ゼは上記の Ang I Iの産生に加えて 、 そのプロテアーゼ活性に基づく以下のような作用があることが報 告されている。 1 ) 細胞外マトリクスの分解 （非特許文献 3参照） 、 コラーゲナーゼの活性化 （非特許文献 4参照） およびコラーゲ ンの生成作用 （非特許文献 5参照） 。 2 ) 炎症性サイ ト力イ ンの遊 離、 活性化。 例えば、 潜在型 TGF β 1 の細胞外マ トリ クスからの 切り出し （非特許文献 6参照） 、 潜在型 TGF /3 1 の活性型 TGF /3 1 への活性化 （非特許文献 7参照） や I L一 1 /3の活性化 （非特許文献 8参照） 。 3 ) MCの分化や増殖を引き起こす幹細胞増殖因子 （SCF ) の活性化 （非特許文献 9参照） 。 4 ) LDLのアポリポ蛋白質 Βの分 解 （非特許文献 10参照） および HDLのアポリポ蛋白質 Αの分解 （非 特許文献 1 1参照） 。 5 ) ビッグエンドセリ ンから 3 1アミノ酸残基か らなる生理活性ペプチド （ET U - 3 1) ) への変換 （非特許文献 12参照 ) 。 さらに、 キマーゼがラッ ト腹腔マス ト細胞に作用し脱顆粒を惹 起したり （非特許文献 13参照） 、 ヒ トキマーゼをマウスの腹腔内や モルモッ 卜の皮内に投与することにより好酸球等の白血球の浸潤が 誘発されることや （非特許文献 14参照） 、 ヒスタミンを介さない持 続的な血管透過性の亢進を引き起こすことが報告されている （非特 許文献 15参照） 。 これらのキマーゼの作用に関するさまざまな報告 は、 キマーゼが組織の炎症、 修復、 治癒の各過程やアレルギー病態 において重要な役割を演じていることを示唆しており、 これらの過 程でキマ一ゼによる過剰反応が種々の疾患に結びついていると考え られる。
以上に述べた知見から、 キマーゼ阻害剤は、 例えば、 気管支喘息 、 じん麻疹、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 鼻炎、 関節 リューマチ、 マス トサイ ト一シス、 強皮症、 心不全、 心肥大、 うつ 血性心疾患、 高血圧、 ァテローム動脈硬化、 心筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成術後再狭窄、 バイパスグラフ ト術後再狭窄、 虚血 性末梢循環障害、 高アルドステロン症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性 腎症、 腎炎、 糸球体硬化症、 腎不全、 乾癬、 固形腫瘍、 手術後癒着 、 緑内障、 高眼圧症等の予防または治療剤としての利用が期待でき る。
一方、 低分子キマーゼ阻害剤は既に成書 （非特許文献 1 6参照） や 総説 （非特許文献 1 7、 1 8、 1 9参照） で示されており、 そのうち幾つ かの阻害剤については動物病態モデルでの有効性が報告されている (血管脂質沈着 ： 特許文献 1参照、 心不全 ： 非特許文献 20参照、 心 筋梗塞 ： 特許文献 2参照、 非特許文献 2 1参照、 非特許文献 2 2参照、 大動脈瘤 ： 特許文献 3参照、 血管狭窄 ： 特許文献 4参照、 アトピー 性皮膚炎 ： 特許文献 5参照、 搔痒 ： 特許文献 6参照、 好酸球増多 ： 特許文献 7参照、 繊維症 ： 特許文献 8参照） 。 また最近になって上 述の成書、 総説に記載されているキマーゼ阻害剤の他に、 イミダゾ リジンジオン誘導体 （特許文献 9参照） ホスホン酸誘導体 （特許文 献 1 0参照） 、 ベンゾチオフェンスルホンアミ ド誘導体 （特許文献 1 1 参照） 、 イミダゾール誘導体 （特許文献 1 2参照） 、 卜リアゾリジン 誘導体 （特許文献 1 3参照.） 、 ピリ ドン誘導体 （特許文献 14参照） チ ァゾールイミンおよびォキサゾールイミン誘導体 （特許文献 1 5参照 ) ェナミ ド誘導体 （特許文献 1 6参照） が新規キマーゼ阻害剤として 開示されている。 しかしながら上述のキマーゼ阻害剤で医薬として 実用化された例はない。
また、 本発明と構造を類似する 1 , 4—ジァゼパン— 2， 5—ジオン骨 格化合物が文献 （非特許文献 23、 24参照） などに開示されているが 、 本発明のように 4位窒素原子にカルポニル基、 スルホニル基など の電子吸引基を有するものはなく、 また本発明のようにキマーゼ阻 害活性を有することの開示は全くない。 また、 特許文献 17、 非特許 文献 25には、 4 位窒素原子にカルボ二ル基、 スルホニル基などの 電子吸引基を有する 7 員環ラクタム誘導体として 1, 4一ペンゾ ァ ゼピン誘導体が開示されているが、 これらは本発明とは骨格が異な り、 また本発明のようにキマ一ゼ阻害活性を有することの開示は全 くない。
さらに本発明に関わる単環の 1, 4 _ジァゼパン一 2, 5—ジオン誘導 体の製造例としてはラクタム化による 7 員環環化反応などが非特 許文献 26、 27で報告されている。 しかしながら、 本発明のごとく 1 , 4 -ジァゼパン一 2， 5—ジオン誘導体の 4 位窒素原子に電子吸引基 を導入することを特徴とする製造方法についてはこれまでに報告が ない。 さらに本発明のごとく 4 位窒素原子と 3 位炭素原子にあた る部分で分子内アルキル化反応を行って、 1, 4一ジァゼパン一 2， 5 - ジオン誘導体を製造する方法についてもこれまでに報告がない。
〔特許文献 1〕 W01H- 322 14号公報
〔特許文献 2〕 W003-07964号公報
〔特許文献 3〕 WO03-07964号公報
〔特許文献 4〕 W002- 3288 1号公報
〔特許文献 5〕 W0(H _62294号公報
〔特許文献 6〕 WO00- 5 1640号公報
〔特許文献 7〕 WO0G- 162293号公報 '
〔特許文献 8〕 WO0G- 162292号公報
〔特許文献 9〕 W002- 83649号公報
〔特許文献 1 0〕 W003-35654号公報
〔特許文献 1 1〕 W003- 78419号公報
〔特許文献 1 2〕 W004- 07464号公報
〔特許文献 1 3〕 特開 2003- 342265号公報 〔特許文献 1 4〕 特開 2004- 67584号公報
〔特許文献 1 5 〕 WO05-0O0825号公報
〔特許文献 1 6 〕 W005- 073214号公報
〔特許文献 1 7 〕 DE ： 2257171 号公報
〔非特許文献 1 〕 Mas t Cell Proteases in Immunology and B i ology Caughey, G. H. Ed; Marcel Dekker, Inc. ： New York, 1995
〔非特許文献 2 〕 J
〔非特許文献 3 〕 J. Biol. Chem. , 1981, 256 (1 471
〔非特許文献 4 〕 J. Biol. Chem. , 1994, 269 (27) , 18134
〔非特許文献 5 〕 J. Biol. Chem. , 1997, 272 (11) , 7127
〔非特許文献 6 〕 J. Biol. Chem. , 1995, 270 (9) , 4689
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〔非特許文献 2 3〕 J. Org. Chem. , 2003
Figure imgf000008_0001
〔非特許文献 2 4〕 J. Pept. Sci. 2003, 9 (3), 187
〔非特許文献 2 5〕 J. Org. Chem. 1980
〔非特許文献 2 6〕 J. Org. Chem. , 2003
Figure imgf000008_0002
D C
〔非特許文献 2 7〕 J. Pept. Sci. 2003, 9 (3), 187
発明の開示
上記のように現在数種類の低分子キマーゼ阻害剤が開示されてい る。 しかしながら、 現在までに臨床的に応用可能なキマ一ゼ阻害剤
ゝ
は見出されておらず、 気管支喘息、 じん麻疹、 ア tトピー性皮膚炎、
—一 - アレルギー性結膜炎、 鼻炎、 関節リューマチ、 マス ト 、O Cサイ ト一シス 、 強皮症、 心不全、 心肥大、 うつ血性心疾患、 高血圧、 ァテローム 動脈硬化、 心筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成術後再狭n窄 CO 、 バ ィパスグラフ ト術後再狭窄、 虚血性末梢循環障害、 高アルドステロ ン症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎、 糸球体硬化症、 腎不 全、 乾癬、 固形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障、 高眼圧症等のキマーゼ が関与する疾患の予防または治療に結びつく臨床応用可能なキマー ゼ阻害剤の開発が望まれている。 '
上記の課題を解決するための本発明は、 7員環骨格を有するとこ ろに化学構造上の特徴を持つ、 式 （ I ) ：
Figure imgf000009_0001
. {式中、 A rは （ 1 ) C6〜 C 14芳香族炭化水素基、 （ 2) 炭素原 子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個 のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基または （ 3) 上記の 芳香族複素環と C6〜 C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成され た 2環性または 3環性の縮合多環基を示し、
ここで、 前記 A rの基 （ 1 ) 〜 （ 3 ) は、 任意に （i) ハロゲン 原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) 1〜 3個のハロゲン 原子で置換された、 または非置換の、 C i Csアルキル、 （V) 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C 67 ルケニル、 （vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非 置換の-、 C2〜 C6アルキニル、 （vii) C 3〜 C 6シクロアルキル、 (viii) ヒドロキシル、 （ix) ハロゲン原子、 モノーもしくはジ— C ,〜 C 6アルキルァミノ,、 C ,〜 C 6アルコキシ、 モノ一もしくはジ 一 C ,〜 C 6アルキル力ルバモイル、 モノーもしくはジー C 7〜 C 1 6 ァラルキル力ルバモイル、 モノーもしくはジ— ！ 0ヘテロァ リール— C ,〜 C 6アルキル力ルバモイル、 力ルポキシルおよび C , 〜C6アルコキシ一力ルポニルから選ばれる 1〜 3個の基で置換さ れた、 または非置換の、 〇 ,〜（ 6アルコキシ、 （X) C! Csアル キレンジォキシ、 （xi) ハロゲン原子、 モノ一もしくはジ一 C i〜 C6アルキルァミノ、 C1〜C6アルコキシ、 モノ—もしくはジ一 C, 〜 C 6アルキル力ルバモイル、 モノーもしくはジー C 7〜 C 16ァラル キルカルバモイル、 モノ—もしくはジー C 1〜 C！ 0ヘテロァリール
i 一 C ,〜 C 6アルキル力ルバモイル、 カルボキシルおよび C ,〜 C 6ァ ルコキシ一力ルポニルから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 ま たは非置換の、 C ! Ceアルキルチす、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ一 C i Ceアルキルァミノ、 (xiv) ジー C ,〜 C 6アルキルァ ミノ、 （XV) 5〜 6員環状ァミノ、 vi) C ,〜 C6アルキル一力 ルポニル、 （xvii) カルポキシル、 (xviii) C ,〜 C6アルコキシ 一力ルポニル、 (xix) 力ルバモイル、 (XX) チォカルバモイル、
(xxi) モノー C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ— C , 〜 C 6アルキル一力ルバモイル、 （xxiii) 5〜 6員環状ァミノカル ポニル、 (xxiv) スルホ、 （XXV) C ,〜 C 6アルキルスルホニル、
(xxvi) C ,〜 C 6アルコキシ一力ルポ二ル―ァミノ、 （xxvii) C , 〜 Csアルキル—力ルポ二ル―ァミノ、 （xxviii) モノ—またはジ — C ,〜 C 6アルキルアミノー力ルポ二ルーアミノ、 (xxix) ァミノ スルホニルおよび （MX) モノーまたはジー C ,〜 C 6アルキル—ァ ミノスルホニルから成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されて ^てもよく、
Wは （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) C6〜C14芳香族炭化水素基、 （ 3 ) 炭素原子以外に窒素原子.、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1 〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基、 （4) 上記 の芳香族複素環と C6〜 C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成さ れた 2環性または 3環性の縮合多環基、 （ 5) ( ,〜（：(；アルキルま たは （ 6 ) ォキソおよびフエニルから選ばれる 1〜3個の基で置換さ れた、 または非置換の、 5〜 7員のへテロシクロアルキル基を示し ここで、 前記 Wの基 （ 2 ) 〜 （4) は、 任意に （i) ハロゲン原 子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) ハロゲン原子、 ァミノ 、 C ,〜 C 6アルコキシカルボニル、 C 1〜 C 6アルコキシカルポニル ァミノおよび力ルポキシルから選ばれる 1 〜 3個の基で置換された 、 または非置換の、 C ! Ceアルキル、 （V) 1〜 3個のハロゲン 原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C67ルケニル、 （vi) 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C6 アルキニル、 (vii) C 3〜 C 6シクロアルキル、 （viii) ヒ ドロキ シル、 ( ix) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C 1〜 C6アルコキシ、 ァミノおよびモノ一もしくはジー C ,〜 C6アルキルァミノから選ば れる 1 〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C i〜 C 6アルコ キシ、 （X) C ,〜 C 5アルキレンジォキシ、 (xi) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C ,〜 C 6アルコキシ、 ァミノおよびモノーもしくは ジー C j Ceアルキルァミノから選ばれる 1 〜 3個の基で置換され た、 または非置換の、 C！〜 C 6アルキルチオ、 （xii) ァミノ、 （X iii) モノー C ,〜 C 6アルキルァミノ、 (xiv) ジー C！〜 C 6アルキ ルァミノ、 （XV) 5〜 6員環状ァミノ、 (xvi) C ,〜 C 5アルキル 一カルボニル、 (xvi i) カルボキシル、 (xvi i i) ハロゲン原子で 置換された、 または非置換の ^〜（^アルコキシ—力ルポニル、 （ XIX) ハロゲン原子で置換された、 または非置換の C 7〜 C 1 6ァラル キルォキシ一力ルポニル、 (XX) 力ルバモイル、 (xxi) ハロゲン 原子、 ヒ ドロキシル、 カルポキシル、 C I〜 C 6アルコキシ、 ァミノ およびモノ一もしくはジ一 C ! Ceアルギルァミノから選ばれる 1 〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 モノー C i〜 C6アルキ ルー力ルバモイル、 （xxii) ヒ ドロキシルで置換された、 または非 置換の、 ジ— C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C,〜C 6アルコキシ力ルポニルで置換された、 または非置換の、 5〜 6員 環状アミノカルポニル、 (xxiv) C 6_1 ()ァリール—力ルバモイル、 (XXV) C！〜 C ,。ヘテロァリールカルパモィル、 （xxvi) (：?〜。, 6ァラルキル一力ルバモイル、 (xxvi i) C i〜 C , Qヘテロァリ一ル 一 C ,〜 C 6アルキル力ルバモイル、 (xxvi i i) N— C 1〜 C6アルキ ルー N— C 6〜 C！ 2ァリール—力ルバモイル、 （xxix). C3〜 C シ クロアルキル—力ルバモイル、 （XXX) スルホ、 （xxxi) C ,〜 C6 アルキルスルホニル、 (xxxii) C ,〜 C 6アルキルスルホニルアミ ノ、 （xxxiii) C ,〜 C6アルキルで置換された、 または非置換の、 C6〜C12ァリールスルホニルァミノ、 (xxxiv) C！〜 C ,。ヘテロ ァリールスルホニルァミノ、 (XXXV) C i〜 C6アルコキシ—カルボ 二ルーアミノ、 （xxxvi) C i〜C6アルキル一力ルポ二ルーアミノ 、 (xxxvi i) モノーもしくはジ _ C 1〜 C6アルキルアミノーカルボ 二ル―ァミノ、 （xxxviii) C6〜C12ァリール、 （xxxix) C,〜C 10ヘテロァリール、 （xl) ,。ァリールォキシ、 （xli) C i C 10ヘテロァリ一ルォキシ、 （xlii) C7〜 C 16ァラルキルォキシ、 (xliii) (^〜 ヘテロァリール一（^〜（ 6アルキルォキシ、 （ xliv) アミノスルホニル、 （xlv) モノーもしくはジー C ,〜 Csァ ルキルーアミノスルホニル、 (xlvi) C 7〜 C！ 6ァラルキルォキシ 一力ルバモイルおよび （xlvii) C t〜 C 1 ()ヘテロァリ一ルー C ,〜 C6アルキルォキシ一力ルバモイルから成る群から選ばれる 1〜 5 個の基で置換されていてもよく、
Xは （ 1 ) 結合手、 （ 2 ) 直鎖状または分枝状 C i Ceアルキレン 、 （ 3 ) 酸素原子、 （4) NR13 [ここで、 R13は水素原子または C,〜C6アルキル基を示す] または （ 5) — S (〇） n _ [ここで 、 mは 0〜 2の整数を表す] を示し、
Yは （ 1 ) 一 S (〇） n— [ここで、 nは 1または 2の整数を表す] 、 （ 2 ) - S (O) n匪一 [ここで、 nは 1または 2の整数を表す] 、 （ 3) — C ( =〇） 一、 (4) -C ( = 0) 丽ーまたは （ 5) — C ( = 0) NR14— [ここで、 R14は C,〜C6アルキル基を示す] を示し、
Zは （ 1 ) 結合手または （ 2 ) C R 7 R 8 [ここで、 R 7および R 8は 、 それぞれ独立に、
( A) 水素原子、 .
( B ) (i) カルポキシル、 （ii) C ,〜 C f)アルコキシ—カルボ ニル、 （iii) フエニル、 (iv) ヒ ドロキシル、 (v) C ,〜 C tiアル コキシおよび （vi) ハロゲン原子から成る群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換された、 または非置換の、 C 1〜 C6アルキル、
(0 (i) ハロゲン原子および （ii) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 アルキル基から成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された、 または非置換の、 C6〜C12ァリール または C！〜 C！ Qヘテロァリール.
(D) (i) ハロゲン原子および （ii) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 アルキル基から成る群から選ばれる ；!〜 5個の基で置換された、 または非置換の、 （ 3〜（ 6シクロアル キル
(E) 一 C O O R9 (ここで、 R9は水素原子または C i Ceアル キルを示す） または
(F) C 0 N R 10 R " (ここで、 ！^^ぉょび！^ ま、 それぞれ独 立に、
( a) 水素原子、 '
( b ) (i) ハロゲン原子、 (ii) C 3〜 C 6シクロアルキル 、 (iii) カルポキシル、 （iv) C. C eアルコキシ一力ルポニル 、 (v) C ,〜 C6アルキル一力ルポニル、 （vi) カルバモ ル、 （V ii) モノ _ C ,〜 C 6アルキル—力ルバモイル、 (viii) ジ— C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル （ix) C6〜C12ァリールおよび （X) じ ,〜。 ^ヘテロァリールから成る群から選ばれる基で 1〜 3個置 換された、 または非置換の、 C ! C eアルキル、
( c ) OR12 (ここで、 R12は水素原子または 0, ~ ( 6アル キルを示す） または '
(d) (1 ) C 6〜 C 1 4芳香族炭化水素基、 （2) 炭素原子 以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個の ヘテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基または （3) 上記の芳 香族複素環と C 6〜 C | 4芳香族炭化水素環とが縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合多環基を示し、
こ こで、 前記基 （ 1 ) 〜 （3) は、 任意に U) ハロゲン原子、
(ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 ( iv) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 C^ C eアルキル、 （V) 1〜 3個 のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C 2〜 C 6アルケニ ル、 （Vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の 、 C2〜C6アルキニル、 （vii) < 3〜（ 6シクロアルキル、 （viii ) ヒ ドロキシル、 （ix) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 ま たは非置換の、 C t C eアルコキシ、 （X) C t C sアルキレンジ ォキシ、 （xi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置 換の、 （^〜〇6アルキルチオ、 (xii) ァミノ、 （xiii) モノー C, 〜C6アルキルァミノ、 （xiv) ジー（^〜€ 6アルキルアミノ、 （XV ) 5〜 6員環状ァミノ、 （xvi) C！〜 C 6アルキル一カルボニル、
(XV ii) カルポキシル、 （xviii) C ,〜 C 6アルコキシ一力ルポ二 ル、 (xix) 力ルバモイル、 (XX) チォカルバモイル、 (xxi) モノ — C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル、 (xxii) ジー C！〜 C 6アルキ ルー力ルバモイル、 （xxiii) C 6〜 C！ 0ァリール—力ルバモイル、
(xxiv) C ,〜 C ,。ヘテロァリール—力ルバモイル、 （XXV) スルホ 、 (xxvi) C ,〜 C 6アルキルスルホニル、 （xxvii) アミノスルホ ニルおよび （xxviii) モノーまたはジ一 C i〜 C 6アルキルアミノス ルホニルから成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていても
- i よい） ] を示し、
R1は （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) ハロゲン原子もしくは.（ 3 ) C , ~ C 6アルキルを示し、 または R 1は Xと共に— C H =を形成していても よく、
R2および R3は、 それぞれ独立に、 （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) 八ロゲ ン原子または （ 3 ) C i〜 C6アルキルを示し、
R5および R6は、 それぞれ独立に、 （ 1 ) 水素原子または （ 2 ) ( i) カルボキシル、 （ii) C i Ceアルコキシ、 （iii) C ,〜 C67 ルコキシカルボニル、 ( iv) C 6〜 C , 2ァリールォキシカルボニル 、 （ V ) C i〜 C 1 ()ヘテロァリールォキシカルポニルおよび ( V i) ァミノから成る群から選ばれる基で置換された、 または非置換の、 (^〜06アルキルを示し、
R2と R3並びに R5と R6は、 それぞれ独立に、 3〜 8員の環を形成 していてもよく、
R4は （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) ^ Ceアルキル力ルバモイルまた は （ 3 ) (i) 力ルバモイル、 （ii) モノ一もしくはジー C , C 6 アルキル力ルバモイル、 (iii) モノーもしくはジー C6〜 C 12ァリ 一ルカルバモイル、 （iv) モノーもしくはジー C ,〜 C 10ヘテロァ リール力ルバモイル、 (v) N— C ,〜 C6アルキル一 N— C6〜C 12 ァリール一力ルバモイル、 (vi) N— C 〜 C6アルキル _ N— C 1 〜 C ,。ヘテロァリール一力ルバモイル、 （vii) モノーまたはジー C7〜 C 16ァラルキル力ルバモイル、 （viii) モノーまたはジー 〜 C！ Qヘテロァリール一 C i〜 C 6アルキル力ルバモイル、 （ix) 力 ルポキシルおよび （X) C ,〜 C 6アルコキシカルポニルから成る群 から選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C ,〜 C6アルキルを示す } で表される化合物もしくはその塩またはそれ らの溶媒和物を提供する。
また、 本発明は、 前記式 （ I ) の化合物もしくはその薬理学的に 許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物 並びに式 （ I ) の化合物を含むキマーゼ阻害剤を提供する。
さらに、 本発明は式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれら の溶媒和物の製造法を提供する。 具体的には、 以下の方法である。
[製造法 （A) ]
Figure imgf000016_0001
{式中、 A r、 W、 X、 Y、 Z、 R 1 , R2、 R3、 R4、 R5および R6は前記式 （ I ) で定義した通りであり、
Q1はハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 また は非置換の、 C6〜C 1 Dァリールスルホニルォキシ基または 1〜 3 個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C ,アルキ ルスルホニルォキシ基を示す }
で表される化合物またはその塩を、 縮環反応させて、 式 （ I ) の化 合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得る方法。
[製造法 （B) ]
式 (III ) ：
Figure imgf000017_0001
{式中、 A r、 X、 R 1 , R2、 R3、 R5および R6は前記式 （ I ) で定義した通りであり、
Pは （ 1 ) ァリル、 ( 2 ) ァリルォキシカルポニル、 ( 3 ) 9ーフ ルォレニルメチルカルポニル、 （ 4 ) 1〜 3個のハロゲン原子で置 換された、 または非置換の、 直鎖状または分枝状の ^ C eアルキ ルォキシカルポニル、 （ 5 ) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された 、 または非置換の、 直鎖状または分枝状の（^〜。6アルキルカルボ ニル、 （ 6 ) ( i ) ハロゲン原子、 （ i i ) C ,〜 C 6アルキル、 （ i i i ) C！〜 C 6アルコキシおよび （ iv) ニトロから選ばれる 1〜 3個の 基で置換された、 または非置換の、 C7〜 C 16ァラルキル、 （ 7 )
( i) ハロゲン原子、 (ii) C i Ceアルキル、 (iii) C！〜 C 6ァ ルコキシおよび （iv) ニトロから選ばれる 1〜 3個の基で置換され た、 または非置換の、 C5~C 16ァリールカルボニル、 （ 8 ) (i) ハロゲン原子、 (ii) C ,〜 C 6アルキル、 (iii) C！〜 C 6アルコ キシおよび （iv) ニトロから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C7〜C16ァラルキルォキシカルポニルまたは （ 9 ) (i) ハロゲン原子、 （ii) C ! C sアルキル、 （iii) C !〜 C 6アルコキシおよび （ i V) ニトロから選ばれる 1〜 3個の基で置 換された、 または非置換の、 C5〜C16ァリールスルホニルで表さ れる保護基または R4 (R4は前記式 （ I ) で定義した通りである） を示す } で表される化合物またはその塩と式 （IV) ：
Figure imgf000018_0001
{式中、 Q2および Q3は、 それぞれ独立に、 ニトロもしくは 1〜 3 個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C6〜C1 Qァリ —ルォキシ基またはハロゲン原子を示し、 Y' は一 S (O) π_ [ ここで、 ηは 1または 2の整数を表す] または C (= Ο) を示す } で 表される化合物 （IV) またはその塩と式 （V) ：
Figure imgf000018_0002
{式中、 Wおよび Ζは前記式 （ I ) で定義した通りである } で表さ れる化合物 （V) またはその塩を反応させ、 必要により脱保護して 、 前記式 （ I ) の化合物のうち、 Υがー S (〇） ηΝΗ- [ここで、 II は 1または 2の整数を表す] または一 C (=〇） ΝΗ—である化合物 もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得る方法。
更に、 本発明の別の態様として、 式 （ I ) の化合物の製造原料とし て有用な式 （Va) ：
Figure imgf000018_0003
{式中、 W' は （ 1 ) 6員の芳香族炭化水素基または （ 2) 炭素原 子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 6員の芳香族複素環基を示し、
ここで前記 W' の （ 1 ) および （ 2) の基は、 任意に （i) ノヽロ ゲン原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) ハロゲン原子、 ァミノ、 C i〜 C6アルコキシ力ルポニル、 C ,〜 C 6アルコキシカル ボニルアミノおよびカルボキシルから選ばれる 1〜3個の基で置換 された、 または非置換の、 C i Cfsアルキル、 （V) 1〜 3個の 、 ロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜C67ルケニル、 (vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C 2〜C6アルキニル、 （vii) < 3〜 6シクロアルキル、 （viii) ヒ ドロキシル、 ( ix) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C！〜 C 6アルコ キシ、 ァミノ、 および、 モノーもしくはジ— C ,〜 C 6アルキルアミ ノから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 〜C6アルコキシ、 （X) C ,〜C5アルキレンジォキシ、 （xi) ハロ ゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C,〜C6アルコキシ、 ァミノおよびモノ 一もしくはジ— C 1〜 C6アルキルァミノから選ばれる 1〜 3個の基 で置換された、 または非置換の、 （^〜（：6アルキルチオ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C ,〜 C 6アルキルァミノ、 （xiv) ジ一 〜C6アルキルァミノ、 (XV) 5〜 6員環状アミノ、 (xvi) C ,〜 C6アルキル一カルボニル、 （xvii) カルボキシル、 （xviii) C！ 〜 C 6アルコキシ—カルボニル、 (xix) C7〜C16ァラルキルォキ シ一力ルポニル、 （XX) 力ルバモイル、 （xxi) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 カルポキシル、 C ,〜 C 6アルコキシ、 ァミノおよびモ ノーもしくはジ一（^〜 ^アルキルァミノから選ばれる 1〜 3個の 基で置換された、 または非置換の、 モノー' C ! Csアルキル一カル バモイル、 （xxii) ヒ ドロキシルで置換された、 または非置換の、 ジー C ,〜 C 6アルキル—力ルバモイル、 （xxiii) C 1〜 C6アルコ キシカルポニルで置換された、 または非置換の、 5〜 6員環状アミ ノ力ルポニル、 (xxiv) C6〜C1 ()ァリール—力ルバモイル、 (XXV ) C ,〜 C , 0ヘテロァリール力ルバモイル、 （xxvi) C7〜CI 6ァラ ルキル一力ルバモイル、 · (xxvii) C ,〜 C！ nヘテロァリ一ルー C！ 〜 C6アルキルカルパモイル、 （xxviii) N_ C 1〜C6アルキル一 N i 一 C 6〜 C , 2ァリール一力ルバモイル、 （XX ix) C3〜C6シクロア ルキルーカルバモイル、 (XXX) スルホ、 (xxxi) C 1〜 C6アル'キ ルスルホニル、 （xxxii) C ,〜 C 6アルキルスルホニルァミノ、 （X xxiii) C j Ceアルキルで置換された、 または非置換の、 C6〜 C ！ 2ァリ一ルスルホニルァミノ、 （XXX iv) ,〜。！。ヘテロァリール スルホニルァミノ、 (XXXV) C ,〜C6アルコキシ—力ルポ二ル―ァ ミノ、 （xxxvi) C i〜C6アルキル—カルボ二ル―ァミノ、 （xxxvi i) モノ一もしくはジー 0 ,〜（ 6アルキルアミノーカルボ二ルーァ ミノ、 （xxxviii) C6〜CI 2ァリール、 （xxxix) C ,〜 C , 0ヘテロ ァリール、 (xl) C 6〜 C 10ァリールォキシ、 (xli) 〜（： 10へ テロアリールォキシ、 （xlii) C7〜 C 16ァラルキルォキシ、 （xli ii) C ,〜 C！。ヘテロァリ一ルー C i〜 C 6アルキルォキシ、 ( X 1 i V ) アミノスルホニル、 （xlv) モノーもしくはジー C ,〜C6アルキ ルーアミノスルホニル、 (xlvi) C7〜 C 16ァラルキルォキシ—力 ルバモイルおよび （xlvii) C i〜 C 1 ()ヘテロァリール— C ,〜 C6ァ ルキルォキシ一力ルバモイルから成る群から選ばれる 1〜 4個の基 で置換されていてもよく、
R18は 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C 2〜C4アルキル基を示し、 R19は水素原子、 1〜 3個のハロゲン原 子で置換された、 または非置換の、 （^〜'(：6アルキル基または 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C7〜C16ァ ラルキル基を示す }
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を提供す る。
式 （Va) の化合物の中で、 W， がフエニルを示し、 匪 2- CH 18)- 基と R190-C(=0)-基が 1 , 4置換であるときは、 W' は、 （ii) 二 トロ、 ( iv) ァミノ、 C 1〜 C6アルコキシ力ルポニル、 C！〜 G 6ァ ルコキシカルボニルァミノおよび力ルポキシルから選ばれる 1〜 3 個の基で置換された。 ,〜（：6アルキル、 （V) 1〜 3個のハロゲン 原子で置換された、 または非置換の.、 C2〜 C67ルケニル、 （vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C6 アルキニル、 ( V i i ) C 3〜 C 6シクロアルキル、 ( V i i i ) ヒ ドロキ シル、 （ix) ヒ ドロキシル、 C ,〜C6アルコキシ、 ァミノ、 および 、 モノ—もしくはジー C ,〜 C 6アルキルァミノから選ばれる 1〜 3 個の基で置換された C ,〜 C6アルコキシ、 （X) C ,〜 C5アルキレ ンジォキシ、 (xi) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C 1〜 C 6アルコ キシ、 ァミノ、 および、 モノ—もしくはジ一 C i〜 C 6アルキルアミ ノから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 〜C6アルキルチオ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ— C ! Ceアル キルァミノ、 (xiv) ジ一 C ! Ceアルキルァミノ、 (XV) 5〜 6 員環状ァミノ、 （xvi) C t Ceアルキル一カルボニル、 （xvii) カルポキシル、 （xviii) C ! Ceアルコキシ一力ルポニル、 （xix ) C7〜 C 16ァラルキルォキシ一力ルポニル、 （XX) 力ルバモイル 、 (xxi) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 カルポキシル、 C！〜 C 6 アルコキシ、 ァミノおよびモノーもしくはジ一 ^〜（：6アルキルァ ミノから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 モ ノ— C,〜C6アルキル一力ルバモイル、 '(xxii) ヒ ドロキシルで置 換された、 または非置換の、 ジ— C i〜C6アルキル—力ルバモイル 、 (xxiii) C ,〜 C6アルコキシカルボニルで置換された、 または 非置換の、 5〜 6員環状アミノカルポニル、 （xxiv) C6〜C10ァ リール—力ルバモイル、 （XXV) C ,〜 C , 0ヘテロァリールカルバモ ィル、 （xxvi) C7〜C 16ァラルキル一力ルバモイル、 （xxvii) C ,〜 C ^ flヘテロァリール一 C！〜 C 6アルキル力ルバモイル、 （xxvii i) N— アルキル一 N— C 6〜 C 1 2ァリール一力ルバモイル 、 (xxix) C 3〜 C 6シクロアルキル一力ルバモイル、 （XXX) ス3ル ホ、 （xxxi) C ,〜 C 6アルキルスルホニル、 (xxxi i) C ,〜 C 6 'ァ ルキルスルホニルァミノ、 （xxxiii) C t〜 C 6アルキルで置換され た、 または非置換の、 C 6〜 C 1 2ァリールスルホニルァミノ、 （XXX iv) 。ヘテロァリールスルホニルァミノ、 (XXXV) C )〜 C βアルコキシ—力ルポ二ルーアミノ、 （xxxvi) C |〜 C 6アルキル— 力ルポ二ルーァミノ、 （xxxvi i) モノ—もしくはジ一（^〜〇6アル キルアミノーカルボ二ルーアミノ、 (xxxvi i i) C 6〜 C 1 2ァリール 、 (xxxix) 。ヘテロァリール、 （xl) C e C ,。ァリール ォキシ、 (xl i) C ,〜 C , Qヘテロァリールォキシ、 (xl i i) C 7〜 C 1 6ァラルキルォキシ、 (xl ii i) C ,〜 C , Qヘテロァリール一 C , 〜 C 6アルキルォキシ、 (xl iv) アミノスルホニル、 (xlv) モノー もしくはジ— C ,〜 C 6アルキル一アミノスルホニル、 (xlvi) C 7 〜 C 16ァラルキルォキシ一力ルバモイルおよび (xlvi i) C i〜 C 1 0 ヘテロァリ一ルー C ,〜 C 6アルキルォキシ一力ルバモイルから成る 群から選ばれる 1 〜 4個の基で置換されているものが好ましい。 更 に好ましくは、 W ' は （ i i ) ニトロ、 （ V i i i ) ヒ ドロキシル、 （ x i i) ァミノで置換されているものが挙げられる。
更に、 本発明の別の態様として、 式 （ I ) の化合物の製造原料と して有用な式 （Via) ： '
Figure imgf000022_0001
{式中、 R R2、 および R3は前記式 （ I ) で定義した通りであ り、 Pは前記式 （III) で定義した通りであり、
X， はメチレンを示し、 または X ' は R 1と共に一 C H =を形成し ていてもよく、
P ' は （ 1 ) ァリル、 ( 2 ) ァリル.ォキシカルボニル、 ( 3 ) 9 - フルォレニルメチルカルボニル、 ( 4 ) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 直鎖状または分枝状の C ,〜 C6アル キルォキシ力ルポニル、 ( 5 ) 1〜 3個のハロゲン原子で置換され た、 または非置換の、 直鎖状または分枝状の C ,〜 C 6アルキルカル ポニル、 （ 6 ) 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C 1〜 C 67 ルキル、 （iii) C^ C eアルコキシまたは （iv) ニトロで置換さ れた、 または非置換の、 C7〜 C I 6ァラルキル、 （ 7 ) 1〜 3個の (i) ハロゲン原子、 (ii) C i〜 C 6アルキル、 (iii) 〜 ァ ルコキシまたは （iv) ニトロで置換された、 または非置換の、 C5 〜 C , 6ァリ一ルカルポニル、 （ 8 ) 1〜 3個の （i) ハロゲン原子 、 (ii) C i〜 C 6アルキル、 （iii) C ,〜 C 6アルコキシまたは （i v) ニトロで置換された、 または非置換の、 C7〜 C 16ァラルキルォ キシカルポニル、 （ 9 ) 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C , 〜 C6アルキル、 （iii) (^〜（：6アルコキシまたは （iv) ニトロで 置換された、 または非置換の、 C 5〜 C i 6ァリールスルホニルで表 される保護基または水素原子を示し、
R20は （ 1 ) ハロゲン原子、 （ 2 ) ニトロ、 （ 3 ) シァノ、 （ 4 ) ；!〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C j C e アルキル、 ( 5 ) ヒ ドロキシル、 ( 6 ) ハロゲン原子、 〜（： 6ァ ルコキシ、 力ルポキシルおよび C ,〜 C 6アルコキシ—力ルポニルか ら選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 ^〜（^ アルコキシを示し、
R2 1 , R 22, R23，および R24はそれぞれ独立に （ 1 ) ハロゲン原 子、 （ 2 ) ニトロ、 （ 3 ) シァノ、 （ 4 ) 1〜 3個のハロゲン原子 で置換された、 または非置換の、 C ! Ceアルキル、 （ 5 ) ヒ ドロ キシル、 ( 6 ) ハロゲン原子、 C！〜 C 6アルコキシ、 力ルポキシル および C ,〜 C 6アルコキシ一カルボ；ルから選ばれる 1〜 3個の基 で置換された、 または非置換の、 アルコキシ、 または水素 原子を示す }
で表される化合物 （但し次の化合物は除く
( 1 ) R "および R24が塩素原子であり、 R21、 R22および R23が 水素原子である化合物、
( 2 ) R20, R22および R24がメチルであり、 R21および R23が水 素原子である化合物、 および
( 3 ) R2 Qが塩素原子または臭素原子であり、 R2 R22、 R23お よび R24が水素原子である化合物 }
もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
上記の式 （ I ) 、 （Π) 、 (III ) 、 （V) 、 ( V a ) および （ V I a ) で表される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有す る場合、 光学活性体およびそれらの混合物の何れも本発明の範囲に 含まれ、 不斉炭素が 2つ以上ある場合にはジァステレオマー混合物 も本発明の範囲に含まれ.、 また式 U ) 、 （II) 、 (III ) 、 ( V ) 、 ( V a ) および （V I a) で表される化合物またはそれらの塩 が構造中に二重結合を有する場合、 シス体、 卜ランス体およびそれ らの混合物の何れも本発明の範囲に含まれる。
また、 上記の式 （ I ) の化合物またはその塩は、 水、 メタノール 、 エタノール、 1 一プロノ°ノール、 2—プロパノール、 1 —ブタノ —ル、 2 ーブ夕ノール、 2 —メチルー 1 一プロパノール、 1 一ペン 夕ノール、 3 —メチルー 1 ーブタノ一ル、 2—メ トキシエタノール 、 2 —エトキシエタノール、 ギ酸、 ギ酸ェチル、 酢酸、 酢酸メチル 、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソブチル、 アセトン、 メチル ェチルケトン、 メチルイソプチルケトン (好ましくは、 水、 ェタノ ール、 1 —プロパノール、 2—プロパノール、 1 ーブ夕ノール、'' 酢 酸、 酢酸ェチル、 アセトンなど） などの溶媒またはそれらを含む混 合溶媒と接触させるか、 もしくはこれらの溶媒を用いて再結晶を行 う ことなどにより、 溶媒和物を形成することができ、 これらの溶媒 和物も本発明の範囲に含まれる。
本発明の式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物は、 キマ一ゼ活性阻害作用を有し、 気管支喘息、 じん麻疹、 アト ピ一性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 鼻炎、 関節リューマチ、 マス 卜サイ ト一シス、 強皮症、 心不全、 .心肥大、 うつ血性心疾患、 高血 圧、 ァテローム動脈硬化、 心筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成 術後再狭窄、 バイパスグラフ ト術後再狭窄、 虚血性末梢循環障害、 高アルドステロン症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎、 糸球 体硬化症、 腎不全、 乾癬、 固形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障、 高眼圧 症等の疾患の予防または治療のための医薬組成物として有用である また、 本発明の製造法は、 これまでに報告されていなかった 4位 窒素原子に電子吸引基を.有する 1 , 4—ジァゼパン— 2， 5 —ジォ ン誘導体の実用的な製造法を提供するものでもある。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 「アルキル」 、 「ァルケニル」 、 「アルキニ ル」 、 「アルコキシ」 および 「アルキレン」 なる用語には、 直鎖状 または分岐状のいずれのものも含むものとする。
[ 1 . 式 （ I ) の化合物の説明]
上記式 （ I ) 中、 A rで表される 「C 6〜C 1 4芳香族炭化水素基 」 の例としては、 単環式または多環式芳香族炭化水素基、 より具体 的には、 フエニル、 ビフエニル、 ナフチル、 インデニル、 アントリ ル、 フエナントリルなど （好ましくはフエニル、 ビフエニル、 チフ チルなど、 特に好ましくはフエニルなど） の 6〜 1 4員の単環式ま たは多環式芳香族炭化水素基などが挙げられる。
また、 A rで表される 「炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子およ び酸素原子から選ばれる 1 〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳 香族複素環基.」 としては、 例えば炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれる、 好ましくは 1種または 2種のへテ 口原子を 1個以上 （例えば 1〜 4個、 好ましくは 1〜 3個） を含む 単環基またはその縮合芳香族複素環基、 より具体的には、 チェニル 、 フリル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ビラゾリル、 ト リァゾリル、 テトラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソ キサゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジ二ル 、 ナフチリジニル、 プリニルなどの芳香族複素環基 （好ましくはピ リジル、 チェニルおよびフリル） などが挙げられる。
また、 A rで表される 「上記の芳香族複素環基と C 6〜 C 1 4芳香 族炭化水素基とが縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合多 環基」 としては、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾフリル、 インドリル、 ィ ソインドリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾピラゾリル、 ベンゾト リァゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 ベンズォ キサゾリル、 ベンズイソキサゾリル、 ベンゾジォキソリル、 キノ リ ル、 イソキノ リル、 キノキサリニル、 フ夕ラジニル （好ましくは、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾフリル、 ベンゾジォキソリルおょぴキノ リ ル） などが挙げられる。
中でも、 A rで表される上記 （ 1 ) 芳香族炭化水素基、 （ 2 ) 芳 香族複素環基または （ 3 ) 縮合多環基の例としては、 特にフエニル およびナフチルが好ましい。
次に、 上記式 （ I ) 中、 A rで表される基の置換基 （i) 〜 （XXX ) を具体例とともに示す。 '
(i) ハロゲン原子 （例えばフッ素、 .塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げら れる。 ）
(ii) ニトロ
(iii) シァノ
( iv) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ,〜 C67 ルキル （ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素 が挙げられ、 C ,〜 C 6アルキルとしては、 メチル、 ェチル、 n—プ 口ピル、 i —プロピル、 n—ブチル、 i ーブチル、 s ーブチル、 t 一プチル、 n—ペンチル、 n—へキシルなどが挙げられる。 具体例 としてはメチル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォ ロメチル、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 トリクロロメチル、 ェ チル、 2， 2 , 2— トリフルォロェチル、 n—プロピル、 i 一プロ ピル、 n—ブチル、 i ーブチル、 s —ブチル、 t ーブチル、 n—ぺ ンチル、 n—へキシルなど （好ましくはメチル、 ェチル、 トリフル ォロメチルなどが挙げられる。 ）
(V) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2〜 C6ァ ルケニル （ハロゲン原子としてはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙 げられ、 C2〜 C6アルケニルとしては例えば、 ビニル、 プロぺニル 、 イソプロぺニル、 2—ブテン一 1 —ィル、 4一ペンテン一 1 ーィ ル、 5 —へキセン一 1 ーィルなどが挙げられる。 ）
(νί) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2〜 C6ァ ルキニル （ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ 素が挙げられ、 C2〜C6アルキニルとしては、 例えば 2—ブチン一 1 —ィル、 4—ペンチン一 1 —ィル、 5 —へキシン一 1 ーィルなど が挙げられる。 ）
( v i i ) C 3〜 C 6シクロアルキル （例えばシクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどが挙げられる。 )·' ( V i i i ) ヒ ドロキシル .
( i x) ハロゲン原子、 モノ—もしくはジー C i〜 C 6アルキルアミノ 、 C i〜 C 6アルコキシ、 モノーもしくはジ _ C〖〜 C 6アルキルカル バモイル、 モノ—もしくはジー C 7〜 C , 6ァラルキル力ルバモイル 、 モノーもしくはジー ,〜。 ヘテロァリール一。，〜（^アルキ ルカルバモイル、 カルボキシルおよび C ,〜 C 6アルコキシ一カルボ ニルから選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよい C 1〜 C 6 7 ルコキシ ( C i〜 C 6アルコキシとしては、 例えばメ 卜キシ、 ェトキ シ、 n —プロポキシ、 i 一プロポキシ、 n —ブトキシ、 i ーブトキ シ、 s —ブトキシ、 t —ブトキシ、 n 一ペンチルォキシ、 n—へキ シルォキシなどが挙げられる。 アルコキシの置換基としてはフッ素 、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 メ トキシ 、 エトキシ、 N—メチルカルバモイル、 N , N _ジメチルカルバモ ィル、 N—べンジルカルバモイル、 N— （ 2 —ピコリル） 一力ルバ モイル、 メ 卜キシカルポニル、 t ーブ卜キシカルポニル、 カルボキ シルなどが挙げられる。 具体例としてはメ トキシ、 エトキシ、 n— プロポキシ、 i —プロポキシ、 n —ブトキシ、 i 一ブトキシ、 t _ ブトキシ、 トリフルォロメチルォキシ、 卜リク口ロメチルォキシ、 メ トキシメチルォキシ、 エトキシメチルォキシ、 N—メチルーカル バモイルメチルォキシ、 N , N—ジメチルカルバモイルメチルォキ シ、 N—べンジルー力ルバモイルメチルォキシ、 N— （ 2 —ピコリ ル） 一力ルバモイルメチルォキシ、 メ トキシカルポ二ルメチルォキ シ、 t 一ブトキシカルボニルメチルォキシ、 カルポキシルメチルォ キシなど （好ましくはメ トキシ、 エトキシ、 N—メチルーカルバモ ィルメチルォキシ、 N—べンジルー力ルバモイルメチルォキシ、 N 一 （ 2 —ピコリル） 一力ルバモイルメチルォキシ、 メ トキシカルボ ニルメチルォキシ、 t 一ブトキシカルボニルメチルォキシ、 カルボ キシルメチルォキシ） が挙げられる。 )
(X) C i〜C5アルキレンジォキシ (例えばメチレンジォキシ、 ェ チレンジォキシなどが挙げられる。 ）
(xi) ハロゲン原子、 モノーもしくはジ一 C ,〜 C 6アルキルアミノ 、 C ,〜C6アルコキシ、 モノーもしくはジー アルキルカル バモイル、 モノーもしく はジー C 7〜 C i 6ァラルキル力ルバモイル 、 モノーもしくはジ—（^〜 ヘテロァリ一ルー C ,〜C6アルキ ルカルバモイル、 力ルポキシルおよび C ,〜 C 6アルコキシ—力ルポ ニルから選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよい〇 ,〜（ 67 ルキルチオ （〇 ,〜（ 6アルキルチオとしては、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 η—プロピルチオ、 i 一プロピルチオ、 nーブチルチ ォ、 i ーブチルチオ、 s —ブチルチオ、 t 一プチルチオ、 n—ペン チルチオ、 n—へキシルチオなどが挙げられ、 C ,〜 C 6アルキルチ ォの置換基の例としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メチルァ ミノ、 ジメチルァミノ、 メ トキシ、 エトキシ、 N—メチルカルバモ ィル、 N , N—ジメチルカルバモイル、 N—べンジルカルバモイル 、 N— （ 2 —ピコリル） —力ルバモイル、 メ トキシカルボニル、 t 一ブトキシカルポニル、 カルボキシルなどが挙げられる。 具体例と してはメチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 i 一プロピル チォ、 n—プチルチオ、 i 一プチルチオ、 t 一プチルチオ、 トリフ ルォロメチルチオ、 トリクロロメチルチオ、 メ トキシメチルチオ、 エトキシメチルチオ、 N—メチルー力ルバモイルメチルチオ、 N— ベンジル—力ルバモイルメチルチオ、 N— ( 2 —ピコリル） 一カル バモイルメチルチオ、 メ トキシカルボ二ルメチルチオ、 t ーブトキ シカルポ二ルメチルチオ、 カルボキシルメチルチオなどが挙げられ る。 ）
(xii) ァミ ノ
(xiii) モノ — C ,〜 C6アルキルアミノ (例えば N—メチルァミ ノ などが挙げられる。 ）
(xiv) ジー C i〜C6アルキルアミ ノ （例えば N， N—ジメチルァ ミノなどが挙げられる。 ）
(XV) 5〜 6員環状ァミノ （例えばモルホリ ノ、 ピペリ ジノ、 ピぺ ラジノなどが挙げられる。 ）
(xvi) C ,〜 C 6アルキル一力ルポニル （例えばァセチル、 プロパ ノィル、 プチリル、 イソプチリル、 ピバロイルなどが挙げられる。 )
(xvii) 力ルポキシル
(xviii) C1〜C6アルコキシ—カルポニル （例えばメ トキシカル ポニル、 エ トキシカルボニルなどが挙げられる。 )
(xix) 力ルバモイル
(XX) チォカルバモイル
(xxi) モノ — C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル （例えば N—メチ ルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイルなどが挙げられる。 )
(xxii) ジ— C ,〜 C6アルキル一力ルバモイル （例えば N， N—ジ メチルカルバモイル、 N, N—ジェチルガルバモイルなどが挙げら れる。 ）
(xxiii) 5〜 6員環状アミ ノカルポニル （例えばモルホリ ノカル ポニル、 ピぺリ ジノカルボニル、 ピペラジノカルボニルなどが挙げ られる。 ）
(xxiv) スルホ
(XXV) C ,〜 C 6アルキルスルホニル (例えばメタンスルホニルな どが挙げられる。 ）
i
(xxvi) C ,〜 C6アルコキシ一力ルポ二ル―ァミノ （例えばメ トキ シカルポニルァミノ、 エトキシカルポニルァミノなどが挙げられる 0 ) .
(xxvi i) 〜 C 6アルキル一カルボ二ル- -ァミノ (例えばァセト アミ ド基などが挙げられる。 ）
(xxvi i i ) モノ一またはジー C ,〜 C 6アルキルアミノ一カルボニル ーァミノ (例えば N—メチルァミノカルボニルアミノなどが挙げら れる。 ）
(xxix) ァミノスルホニルおよび
(XXX) モノーまたはジ一 アルキル一アミノスルホニル ( 例えばメチルアミノスルホニルなどが挙げられる。 ）
上記 A rで表される基の置換基の中で、 （i) ハロゲン原子、 （i v) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1〜 C6アル キルおよび (i x ) ハロゲン原子、 モノーもしくはジー C ! Ce T ルキルァミノ、 C 1〜 C6アルコキシ、 モノーもしくはジ一 C i〜 C6 アルキルカルバモイル、 モノ一もしくはジ一 C7〜 C i 6ァラルキル 力ルバモイル、 モノ一もしくはジー ,〜。 ヘテロァリール一 C , 〜 C 6アルキル力ルバモイル、 カルボキシルおよび C ,〜 C 6アルコ キシ一力ルポニルから選ばれる 1 〜 3個の基で置換されていてもよ い C ,〜 C 6アルコキシなどが特に好ましい'。
Wで表される 「C6〜 C 14芳香族炭化水素基」 「炭素原子以外に 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ 原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基」 および 「上記の芳香族複素 環基と C 6〜 C 14芳香族炭化水素基とが縮合して形成された 2環性 または 3環性の縮合多環基」 の例としては、 上記した Arで表される 「C6〜 C 芳香族炭化水素基」 「炭素原子以外に窒素原子、 硫黄 原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基」 および 「上記の芳香族複素環基と ^〜^ 4芳香族炭化水素基とが縮合して形成された 2環性または 3環性'の 縮合多環基」 の例と同じものが挙げられる。
Wで表される 「C6〜C14芳香族炭化水素基」 「炭素原子以外に窒 素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜4個のへテロ原 子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基」 および 「上記の芳香族複素環 基と C6〜 C 14芳香族炭化水素基とが縮合して形成された 2環性ま たは 3環性の縮合多環基」 の例としては、 特にフエニル、 ピリジル 、 チェニルおよびフリルが好ましい。
次に、 上記式 （ I ) 中、 Wで表される 「C6〜C14芳香族炭化水 素基」 「炭素原子以外に窒素原子、 硫黄.原子および酸素原子から選 ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基」 お よび 「上記の芳香族複素環基と C6〜 C 14芳香族炭化水素基とが縮 合して形成された 2環性または 3環性の縮合多環基」 の置換基 （i ) 〜 （xlvii) を具体例とともに示す。
(i) ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げ られる。 ）
( i i) ニトロ
(iii) シァノ
(iv) ハロゲン原子、 ァミノ、 （^〜〇6'アルコキシ力ルポニル、 C ,〜 C 6アルコキシ力ルポニルァミノおよび力ルポキシルから選ば れる 1〜 3個の基で置換されていてもよい（^〜（：6アルキル （C, 〜 C 6アルキルとしては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i ープ 口ピル、 n—ブチル、 i 一プチル、 s —プチル、 t—ブチル、 n— ペンチル、 n—へキシルなどが挙げられ、 C ,〜 C 6アルキルの置換 基としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ァミノ、 メ トキシカル ポニル、 ェトキシカルボニル、 メ トキシカルボニルァミノ、 ェトキ
i シカルポニルァミノ、 t一ブトキシカルボニルァミノ、 カルポキシ ルが挙げられる。 具体例としてはメチル、 フルォロメチル、 ジラル ォロメチル、 トリフルォロメチル、 クロロメチル、 ジクロロメチル
、 卜リク口ロメチル、 カルポキシルメチル、 ェチル、 2， 2 , 2 ― トリフルォロェチル、 アミノエチル、 メ トキシカルボニルェチル、 t一ブトキシカルボニルアミノエチル、 カルボキシルェチル、 n— プ口ピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 i ーブチル、 s—ブチル、 t -ブチル、 n一ペンチル、 n—へキシル、 など （好ましくはメチ ル、 工チル、 トリフルォロメチル、 アミノエチル、 カルポキシルメ チルなどが挙げられる。 ）
(v) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2〜C6 アルケニル （ハロゲン原子としてはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が 挙げられ、 C 2〜 C 6アルケニルとしては例えば、 ビニル、 プロべ二 ル、 イソプロぺニル、 2 —ブテン— 1一ィル、 4一ペンテン一 1一 ィル、 5—へキセン一 1ーィルなどが挙げられる。 )
(vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2〜C6 アルキニル （ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびョ ゥ素が挙げられ、 C2〜C6アルキニルとしては、 例えば、 2—プチ ンー 1一ィル、 4一ペンチン一 1—ィル、 5—へキシン— 1ーィル などが挙げられる。 ） '
(vii) C 3〜 C 6シクロアルキル （例えばシクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどが挙げられる。 )
(vi i i) ヒ ドロキシル
(ix) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C i Ceアルコキシ、 アミ ノおよびモノーもしくはジ一 C i Ceアルキルァミノから選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよい C,〜C6アルコキシ （C,〜 C 6アルコキシとしては、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 n —プロボ
i キシ、 i 一プロポキシ、 n —ブトキシ、 i 一ブトキシ、 s —プトキ シ、 t 一ブトキシ、 n —ペンチルォキシ、 n —へキシルォキシなど が挙げられる。 アルコキシの置換基としてはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 メ トキシ、 エトキシ、 N ーメチルカルバモイル、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N—ベン ジルカルバモイル、 N— ( 2—ピコリル） 一力ルバモイル、 メ トキ シカルポニル、 t 一ブトキシカルポニル、 カルボキシルなどが挙げ られる。 具体例としてはメ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 i 一プロポキシ、 n —ブトキシ、 i —ブトキシ、 t 一ブトキシ、 トリ フルォロメチルォキシ、 トリクロロメチルォキシ、 メ トキシメチル 才キシ、 エトキシメチルォキシ、 N —メチルー力ルバモイルメチル ォキシ、 N —ベンジル—力ルバモイルメチルォキシ、 N— （ 2 —ピ コリル) 一力ルバモイルメチルォキシ、 メ 卜キシカルポニルメチル ォキシ、 t 一ブトキシカルボニルメチルォキシ、 カルボキシルメチ ルォキシなど (好ましくはメ トキシ、 エトキシ、 N—メチル一カル バモイルメチルォキシ、 N —べンジル一力ルバモイルメチルォキシ 、 N - ( 2 —ピコリル） 一力ルバモイルメチルォキシ、 メ トキシカ ルポニルメチルォキシ、 t 一ブトキシカルポニルメチルォキシ、 力 ルポキシルメチルォキシ） が挙げられる。 ）
( x) C i C sアルキレンジォキシ (例えばメチレンジォキシ、 エチレンジォキシなどが挙げられる。 ）
( x i ) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C ,〜 C 6アルコキシ、 アミ ノおよびモノ—もしくはジー C ,〜 C 6アルキルァミノから選ばれる 1 〜 3個の基で置換されていてもよい C ,〜 C 6アルキルチオ （C , 〜 C 6アルキルチオとしては例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n 一プロピルチオ、 i 一プロピルチオ、 n —プチルチオ、 i 一ブチル チォ、 s 一プチルチオ、 t ーブチルチオ、 n一ペンチルチオ、 n— へキシルチオなどが挙げられ、 C ,〜 C 6アルキルチオの置換基の例 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メチルァミノ、 ジメチル ァミノ、 メ トキシ、 エトキシ、 N—メチルカルバモイル、 N , N - ジメチルカルバモイル、 N—べンジルカルバモイル、 N— （ 2—ピ コリル） 一力ルバモイル、 メ 卜キシカルボニル、 t —ブトキシカル ポニル、 力ルポキシルなどが挙げられる。 具体例としてはメチルチ ォ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 i 一プロピルチオ、 n—ブチ ルチオ、 i ーブチルチオ、 t ーブチルチオ、 トリフルォロメチルチ ォ、 トリクロ口メチルチオ、 メ トキシメチルチオ、 エトキシメチル チォ、 N—メチルー力ルバモイルメチルチオ、 N—べンジルーカル バモイルメチルチオ、 N— （ 2 —ピコリル） —力ルバモイルメチル チォ、 メ トキシカルポ二ルメチルチォ、 t 一ブトキシカルボニルメ チルチオ、 カルポキシルメチルチオなどが挙げられる。 ）
(xii) ァミノ
(xiii) モノ一 C i Ceアルキルァミノ. (例えば N—メチルアミ ノなどが挙げられる。 ）
(xiv) ジー C i〜 C6アルキルアミノ (例えば N， N—ジメチル アミノなどが挙げられる。 ）
(XV) 5〜 6員環状ァミノ （例えばモルホリ ノ、 ピペリジノ、 ピ ペラジノなどが.挙げられる。 ） ·
(xvi) C ,〜 C6アルキル—カルポニル (例えばァセチル、 プロ パノィル、 プチリル、 イソプチリル、 ピバロィルなどが挙げられる
(xvii) 力ルポキシル
(XV Hi) ハロゲン原子で置換されていてもよい 0 ,〜0 6アルコ キシ一力ルポニル （例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルポ二 ルなどが挙げられる。 ）
(xix) ハロゲン原子で置換されていてもよい C7〜 C 16ァラルキ ルォキシ一力ルポニル (例えばベンジルォキシカルポニル、 な が 挙げられる。 ）
(XX) 力ルバモイル
(xxi) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 カルボキシル、 C i〜 C6 アルコキシ、 ァミ ノ、 および、 モノ ーもしく はジ— C 1〜C6アルキ ルァミ ノから選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよいモノ一 C ,〜 C 6アルキル—力ルバモイル (モノ ー C ,〜 C6アルキル—カル バモイルとしては、 例えば N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカ ルバモイルなどが挙げられ、 モノー C ,〜 C6アルキル—力ルバモイ ルの置換基としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシル 、 カルボキシル、 メ トキシ、 エトキシ、 ァミ ノ、 N—メチルァミ ノ
、 N, N—ジメチルァミ ノなどが挙げられる。 )
(xxii) ヒ ドロキシルで置換されていてもよいジー C i〜 C 6アル キル一力ルバモイル (例えば N， N—ジメチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイル、 N—ヒ ドロキシェチルー N—メチルカ ルバモイルなどが挙げられる。 ）
(xxiii) C 1〜 C6アルコキシ力ルポニルで置換されていてもよ い 5〜 6員環状ァミノカルポニル （例えばモルホリ ノカルボニル、 ピペリジノカルポニル、 ピペラジノカルボニル、 t —ブトキシカル ポニルビペラジノカルポニルなどが挙げられる。 )
(xxiv) C6_l 0ァリール一力ルバモイル (例えばフエ二ルカルバ モイルなどが挙げられる。 ）
(XXV) C ,〜 C , Qヘテロァリ一ルカルバモイル （例えばピリ ジル 力ルバモイルなどが挙げられる。 ）
(xxvi) C7〜 C 16ァラルキル一力ルバモイル （例えばべンジル ァミノカルポニルなどが挙げられる。 ）
i
(xxvii) C ,〜 C , Qヘテロァリール— C！〜 C 6アルキルカルバモ ィル (例えばピリ ジルメチルカルバモイル、 ピリ ジルェチルカルバ モイルなどが挙げられる。 ) .
(xxvii i) N— C ,〜 C6アルキル— N— C 6〜 C 1 2ァリール—カル バモイル （例えば N—メチルー N—フエ二ルカルバモイルなどが げられる。 ）
(xxix) C 3〜 C 6シクロアルキル—力ルバモイル （例えばシクロ プロピル力ルバモイル、 シク口へキシルカルバモイルなどが挙げら れる。 ） '
(XXX) スリレホ
(xxxi) C ,〜 C 6アルキルスルホニル （.例えばメタンスルホニル などが挙げられる。 ）
(xxxii) C ,〜 C 6アルキルスルホニルァミノ （例えばメタンス ルホニルァミノなどが挙げられる。 ） _
(xxxiii) C ! C eアルキルで置換されていてもよい C6〜 C 1 2 ァリールスルホニルァミ ノ (例えばベンゼンスルホニルァミ ノ、 メ チルベンゼンスルホニルァミノなどが挙げられる。 ）
(xxxiv) C ,〜 C！ 0ヘテロァリールスルホニルァミ ノ （例えばピ リ ジルスルホニルァミ ノなどが挙げられる。 ）
(XXXV) C 1〜 C 6アルコキシ一力ルポ二ルーァミノ （例えばメ ト キシカルポニルァミ ノ、 エ トキシカルポニルァミノ、 t 一ブトキシ 力ルポニルァミ ノなどが挙げられる。 )
(xxxvi) C i〜 C 6アルキル一力ルポ二ル―ァミ ノ （例えばァセ トアミ ドなどが挙げられる。 ）
( XXXV ii) モノ 一もしく はジ一 C,〜C6アルキルアミ ノー力ルポ 二ルーアミ ノ （例えば N—メチルァミノ力ルポニルァミ ノ、 N—ェ チルァミノ力ルポニルァミノなどが挙げられる。 ）
i
(xxxviii) C6〜 C 12ァリール （例えば、 フエニルなどが挙げら れる。 ）
(xxxix) C ,〜 C , Qヘテロァリール （窒素原子、 硫黄原子および 酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含む C i〜 C 1 ()へテ ロアリール （例えばピリジル、 ピラゾリル、 イミダゾリルなど） が 挙げられる。 ）
(xl) C 6 。ァリールォキシ (例えばフエノキシなどが挙げられ る。 ）
(xli) C ,〜 C , Qヘテロァリールォキシ （窒素原子、 硫黄原子お よび酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含む
ヘテロァリールォキシ (例えばピリジルォキシ、 ビラゾリルォキシ 、 イミダゾリルォキシなど ) が挙げられる。 )
(xlii) C7〜C 16ァラルキルォキシ （例えばベンジルォキシな どが挙げられる。 )
(xliii) 〜 C ,。へチロアリール—（^〜 ^アルキルォキシ ( 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへテロ 原子を含む 。ヘテロァリ一ルー C ,〜 C6アルキルォキシ ( 例えばピリジルメチルォキシ、 ビラゾリルメチルォキシ、 イミダゾ リルメチルォキシなど ) が挙げられる。 )
(xliv) ァミノスルホニル '
(xlv) モノーもしくはジ一' (^〜〇6アルキル一アミノスルホニ ル （例えば N—メチルアミノスルホニルなどが挙げられる。 ）
(xlvi) C7〜C 16ァラルキルォキシ一力ルバモイル （例えばべ ンジルォキシカルバモイルなどが挙げられる。 )
(xlvi i) ,〜。！。ヘテロァリール _ C 1〜 C6アルキルォキシ一 力ルバモイル （窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1 〜 4個のへテロ原子を含む C i〜 C 1 Qヘテロァリール一 C ,〜 C67
- j ルキルォキシカルバモイル (例えばピリジルメチルォキシ力ルバモ ィル、 ビラゾリルメチルォキシ力ルバモイル、 イミダゾリルメ ル ォキシ力ルバモイルなど） が挙げられる。 ）
上記式 （ I ) 中、 Wで表される C i Csアルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 i — ブチル、 s —ブチル、 t ーブチル、 n—ペンチル、 n—へキシルな どが挙げられる。
上記式 （ I ) 中、 Wで表されるォキソおよびフエニルから選ばれ る 1〜 3個の基で置換されていてもよい 5〜 7員のへテロシクロアル キル基のへテロシクロアルキル基の例としては、 ピロリジン、 イミ ダゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジンなどが挙げられる。
上記式 （ I ) 中、 Xは （ 1 ) 結合手、 （ 2 ) 直鎖状または分枝状 (^〜（^アルキレン、 （ 3 ) 酸素原子、 （ 4 ) N R13 [ここで、 R 13は水素原子または〇 ,〜（：6アルキル基を示す] または （ 5 ) — S (〇） π— [ここで、 mは 0〜 2の整数を表す] を示す。
Xで表される 「直鎖状または分枝状 C i〜 C6アルキレン」 の具体 例としては、 メチレン、 1， 1 一エチレン、 1， 2 —エチレン、 1 , 1 一プロピレンなどが挙げられる。 また Xで表される 「N R13 [ R13は水素原子または（^〜（ 6アルキル基を示す] 」 の具体例とし ては、 一 NH―、 — NM e ―、 - N E t - , — Nn P r —、 - N ' P r 一などが挙げられる。 Xとしてはメチレン基が特に好ましい。 上記式 （ I ) 中、 Yは （ 1 ) ― S (〇） n— [ここで、 nは 1また は 2の整数を表す] 、 （ 2 ) - S (〇） n題— [ここで、 nは 1また は 2の整数を表す] 、 （ 3 ) - C ( = 0) 一、 （ 4 ) 一 C (=0) NH—または （ 5 ) ― C (= O) N R14 - [ここで、 R14は〇 ,〜（：6 アルキル基を示す] を示す。 Yで表される 「一 C (=0) N R14— [ここで、 R14は C ,〜 C6アルキル基を示す] 」 の具体例としては
i
、 一 C (= O) NM e -、 一 C ( = O ) N E t ―、 一 C (= O) N n P r ―、 一 C ( =〇） P r—などが挙げられる。 Yとしてば、 一 S〇2—および一 C (=〇） 匪一が特に好ましい。
次に、 上記式 （ I ) 中、 Zで表される 「C R7 R8」 の R7および R8がそれぞれ独立に示す （A) 〜 （ F) を具体例とともに以下に 記す。
(A) 水素原子
( B ) (i) カルボキシル、 （ii) C i Ceアルコキシ一カルボ ニル、 （iii) フエニル、 （iv) ヒ ドロキシル、 （V) C i Ceアル コキシおよび （vi) ハロゲン原子から成る群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換されていてもよい C i〜 C6アルキル （（^〜（：6アルキル の例としては、 メチル、 ェチル、 · n―プロピル、 i —プロピル、 n 一プチル、 i ーブチル、 s —ブチル、 t ーブチル、 n一ペンチル、 n—へキシルなどが挙げられる。 （^〜（ 6アルキルの置換基の例と しては、 カルボキシル、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポニル 、 n—プロポキシ力ルポニル、 i 一プロポキシ力ルポニル、 n―ブ トキシカルポニル、 i 一ブトキシカルポニル、 s —ブトキシカルポ ニル、 t 一ブトキシカルボニル、 フエニル、 ヒ ドロキシル、 メ トキ シ、 ェ卜キシ、 n—プロポキシ、 i ―プロポキシ、 n—ブ卜キシ、 i —ブトキシ、 t —ブトキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素などが 挙げられる。 ）
(C) (i) ハロゲン原子および （ii) 1〜 3のハロゲン原子で置 換されていてもよいアルキル基から成る群から選ばれる 1〜 5個の 基で置換されていてもよい C6〜 C 12ァリールまたは（^〜（ へテ ロアリール （ C 6〜 C！ 2ァリールまたは C ,〜 C , Qヘテロァリールの 例としては、 フエニル、 ピリジル、 ピラゾリル、 イミダゾリルなど が挙げられる。 置換基の例としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチルなどが挙げられる。 )
(D) ( i) ハロゲン原子および （ii) 1〜 3のハロゲン原子 置 換されていてもよいアルキル基から成る群から選ばれる 1〜 5個の 基で置換されていてもよい 3〜。6シクロアルキル （C3〜C6シク 口アルキルの例としては、 シクロプロピル、 シクロへキシルなどが 挙げられる。 置換基の例としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチルなどが挙げられる。 )
(E) - C O O 9 (R9は水素原子または アルキルを示 す） （具体例としては、 カルボキシル、 メ トキシカルポニル、 エト キシカルボニル、 n—プロポキシ力ルポニル、 i 一プロポキシカル ポニル、 n—ブトキシカルボニル、 i 一ブトキシカルポニル、 s — ブトキシカルボニル、 t —ブトキシカルポニルなどが挙げられる。
)
(F) C〇NRI D R H (ここで、 R1 Qおよび R1 1がそれぞれ独立 に示す （a) 〜 （ d ) の具体例は次の通りである。 ）
( a ) 水素原子
( b ) (i) ハロゲン原子、 （ii) <33〜〇6シクロアルキル 、 (iii) カルポキシル、. (iv) C,〜C6アルコキシ—カルボニル 、 (v) 0,〜（ 6アルキル一力ルポニル、 （vi) 力ルバモイル、 （V ii) モノ— C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイ'ル、 (viii) ジー C！〜 C6アルキル一力ルバモイル、 ( ix) C6〜C12ァリールおよび （X ) ^〜（：^ヘテロァリールから成る群から選ばれる基で 1〜 3個 置換されていてもよい（ ,〜（ 6アルキル （C t C eアルキル基の具 体例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n ーブチル、 i —ブチル、 s —ブチル、 t一プチル、 n—ペンチル、 n—へキシルなどなどが挙げられる。 ここで、 0,〜〇6アルキル基 の置換基 （ i ) 〜 （X ) の例としては、
(i) ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素
)
(ii) C 3〜 C 6シクロアルキル （例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど）
(iii) 力ルポキシル
( iv) C 1〜 C 6アルコキシ一力ルポニル （例えばメ トキシ 力ルポニル、 ェトキシカルボニルなど）
(v) ( ,〜（ 6アルキル一力ルポニル （例えばァセチル、 プロパノィル、 プチリル、 イソプチリル、 ピバロイルなど)
(vi) 力ルバモイル
(vii) モノー C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル （例えば N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイルなど）
(viii) ジ— C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル （例えば N ， N—ジメチルカルバモイル、 N , N—ジェチルカルバモイルなど
)
(ix) C6〜C12ァリール （例えばフエニル、 トリル、 キ シリル、 ビフエニル、 ナフチル、 インデニルなど）
(X) C ,〜 C！。ヘテロァリール （例えばチェニル、 フリル 、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾ リル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 オギサゾリル、 イソキサゾリ ル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ベンゾ チェニル、 ベンゾフリル、 インドリル、 イソインドリル、 ベンズィ ミダゾリル、 ベンゾピラゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 ベンゾチア ゾリル、 ベンズイソチアゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズィソ キサゾリル、 キノ リル、 イソキノ リル、 キノキサリニル、 フタラジ ニル、 ナフチリジニル、 プリニルなど） が挙げられる。 ( c ) O R12 (R12は水素原子または C ! Ceアルキルを示
i す） （具体例としては、 ヒ ドロキシル、 メ トキシ、 エトキシ、 n— プロボキシ、 i 一プロポキシ、 n—ブトキシ、 i ープトキシ、 s — ブトキシ、 t 一ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキ シなどが挙げられる。 ）
( d) ( 1 ) C6〜C 14芳香族炭化水素基、 （ 2 ) 炭素原子 以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個の ヘテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基または （ 3 ) 上記の芳 香族複素環と C6〜 C 14芳香族炭化水素基とが縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合多環基 （基 （.1 ) 〜 （ 3 ) の具体例は、 前述の A r における 「C6〜 C 14芳香族炭化水素基」 「炭素原子以 外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個のへ テロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基」 および 「上記の芳香族 複素環基と C6〜C 14芳香族炭化水素基とが縮合して形成された 2 環性または 3環性の縮合多環基」 と同じである。 Rl l)および R1 1に おける基 （ 1 ) 〜 ( 3 ) の好ましい例としては、 フエニル、 ナフチ ル、 ピリジル、 ピロリル、 テトラゾリル、 ピロリルなどが挙げられ る。 ）
前記基 （ 1 ) 〜 （ 3 ) が 1〜 5個有していてもよい置換基 （i) 〜 （xxviii) の具体例を示す。
(i) 八ロゲン原子 （例えばフッ素、' 塩素、 臭素、 ヨウ素）
(ii) ニトロ
(iii) シァノ
( iv) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C , 〜C6アルキル （例えばフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素から選ば れる 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい（^〜（ 6アル キル （例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n— ブチル、 i ーブチル、 sーブチル、 t ーブチル、 n—ペンチル、 n 一へキシルなど） が挙げられ、 具体例としてはメチル、 フルォロメ チル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 クロロメチル'、 ジ クロロメチル、 トリクロロメチル、 .ェチル、 2 , 2 , 2— トリフル ォロェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 i 一プチ ル、 s —ブチル、 t一プチル、 n一.ペンチル、 n—へキシルなど ( 好ましくはメチル、 ェチル、 トリフルォロメチルなど） が挙げられ る。 ·）
(v) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2〜 C6アルケニル （例えばフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素から選ば れる 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2〜C6アル ケニル （例えばビニル、 プロぺニル、 イソプロぺニル、 2—ブテン ー 1一ィル、 4一ペンテン一 1一'ィル、 5—へキセン— 1—ィルな ど） が挙げられる。 ）
(vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2 〜C6アルキニル （例えばフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素から選 ばれる 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2〜C67 ルキニル (例えば 2—ブチン一 1一ィル、 4一ペンチン— 1ーィル 、 5—へキシン— 1ーィルなど） が挙げられる。 ）
(vii) (：3〜〇6シクロアルキル （例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロべキシルなどが挙げられる 。 )
(viii) ヒ ドロキシル
( ix) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C , 〜C6アルコキシ （例えばメ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 i —プロボキシ、 n—ブトキシ、 i 一ブトキシ、 t一ブトキシ、 ト リフルォロメチルォキシ、 トリクロロメチルォキシなど） (x) C^ Csアルキレンジォキシ （例えばメチレンジォキ シ、 エチレンジォキシなどが挙げられる。 )
(xi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいむ , 〜 C 6アルキルチオ （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピ ルチオ、 i 一プロピルチオ、 n—プチルチオ、 i 一プチルチオ、 s ーブチルチオ、 t —ブチルチオ、 n —ペンチルチオ、 n—へキシル チォ、 トリフルォロメチルチオ、 トリクロロメチルチオなどが挙げ られる。 ）
(xii) ァミノ
(xiii) モノー C ,〜 C6アルキルアミノ (例えば N—メチル アミノなどが挙げられる。 ）
(xiv) ジー C ,〜 C6アルキルアミノ （例えば N, N—ジメ チルアミノなどが挙げられる。 )
(xv) 5〜 6員環状ァミノ （例えばモルホリノ、 ピペリジノ 、 ピペラジノなどが挙げられる。 ）
(xvi) C i〜 C6アルキル—カルボニル （例えばァセチル、 プロパノィル、 プチリル、 イソプチリル、 ビバロイルなどが挙げら れる。 ）
(xvi i) カルボキシル '
(xviii) C ,〜 C 6アルコキシ—カルポニル (例えばメ 卜キ シカルポニル、 エトキシカルボニルなどが挙げられる。 )
(xix) 力ルバモイル
(XX) チォカルバモイル
(xxi) モノ—（： ,〜（：6アルキル一力ルバモイル （例えば N 一メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイルなどが挙げられる
(xxii) ジー C ,〜 C6アルキル—力ルバモイル （例えば N, N—ジメチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイルなどが 挙げられる。 ）
(xxiii) C 6— , 0ァリール一力ルバモイル （例えばフエニ レ 力ルバモイルなどが挙げられる。 ) .
(xxiv) C ,〜 C , Qヘテロァリール—力ルバモイル (例えば ピリジル力ルバモイルなどが挙げられる。 ）
(XXV) スルホ
(xxvi) C ,〜 C 6アルキルスルホニル （例えばメタンスルホ ニルなどが挙げられる。 ）
(xxvii) アミノスルホニルおよび
- (xxviii) モノ—またはジー C ,〜 C 6アルキルアミノスルホ ニル (例えば N—メチルアミノスルホニルなどが挙げられる。 ) 上記式 （ I ) 中、 R R2および R3で表されるハロゲン原子の 具体例としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素が挙げられる。
上記式 （ I ) 中、 R1 R2および R3で表される C ,〜 C 6アルキ ル基の具体例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロ ピル、 n—ブチル、 i —ブチル、 s —ブチル、 t 一プチル、 n—ぺ ンチル、 n—へキシルなどが挙げられる。
上記式 （ I ) 中、 R5および R6で表される 「（^〜（^アルキル基 」 としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i —プロピル、 n— ブチル、 i ーブチル、 sーブチル、 t ーブチル、 n一ペンチル、 n —へキシルが挙げられ、 rC i Ceアルキル基」 が有していてもよ い置換基としては、 （i) カルボキシル、 （ii) (： ,〜（ 6アルコキ シ （例えばメ トキシ、 エトキシ） 、 （iii) C,〜C6アルコキシ力 ルポニル （例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 （ iv) C 6〜 C！ 2ァリールォキシカルポニル （例えばフエノキシカル ポニル） （ V ) < ,〜（： 1 ()ヘテロァリールォキシカルボニル （例え ばピリジルォキシカルポニル） および （v i) ァミノが挙げられる i
。 具体例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル 、 n—ブチル、 i —ブチル、 s —ブチル、 t —ブチル、 n—ペ チ ル、 n—へキシル、 メ トキシメチル.、 ェ卜キシメチル、 カルボキシ メチル、 2一力ルポキシェチル、 メ トキシカルポニルメチル、 2一 (メ トキシカルポニル） ェチル、 アミノメチル、 アミノエチル、 ァ ミノプロピルなどが挙げられる。
上記式 （ I ) 中、 R2と R3または R5と R6が形成する 3〜 8員の 環の具体例としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシルなどが挙げられる。
上記式 （ I ) 中、 R4で表される <3,〜（：6アルキル力ルバモイル の具体例としては、 N—メチルァミノカルボニル、 N—ェチルアミ ノカルポニルなどが挙げられる。
上記式 （ I ) 中、 R4で表される 「 ,〜06アルキル基」 の具体 例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n— ブチル、 i ーブチル、 s —ブチル、 t ーブチル、 n—ペンチル、 n 一へキシルが挙げられ、 「 C ,〜 C 6アルキル基」 が有していてもよ い 1〜 3個の置換基としては、 （i) 力ルバモイル、 （ii) モノー もしくはジー C i〜 C 6アルキル力ルバモイル (例えば N—メチルカ ルバモイルなど） 、 （iii) モノ—もしくはジー Cs〜 C | 2ァリール 力ルバモイル、 （例えば N—フエ二ルカルバモイルなど） 、 （iv) モノーもしくはジ _ C 1〜 C , 0ヘテロァリール力ルバモイル （例え ば N—ピリジルカルバモイル） 、 （V) N— C ,〜 C 6アルキル— N — C 6〜 C！ 2ァリール—力ルバモイル （例えば N _メチル一 N—フ ェニルカルバモイル） 、 （vi) N— (^〜（^アルキル一 N— C,〜 C！ Qヘテロァリール一力ルバモイル (例えば N—メチルー N—ピリ ジルカルバモイル） 、 （vii) モノ—またはジ— C7〜C16ァラルキ ルカルバモイル （例えば N—べンジルカルバモイル） 、 (viii) モ
i ノーまたはジ一。 ,〜。 ,。ヘテロァリール一 C 1〜 C6アルキルカル バモイル (例えば N—ピリジルメチルカルバモイルなど) 、 ( ix) カルボキシルおよび (X) C ,〜 C sァ.ルコキシカルボニル (例えば メ トキシカルボニル、 エトキシカルポニルなど） が挙げられる。 '具 体例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 力 ルバモイルメチル、 力ルバモイルメチル、 N—フエ二ルカルバモイ ルメチル、 N—ピリジル力ルバモイルメチル、 N—メチルー N—フ ェニルカルバモイルメチル、 N—べンジルカルバモイルメチル、 力 ルバモイルェチル、 N—フエ二ルカルバモイルェチル、 N—ピリジ ルカルバモイルェチル、 N—メチル _ N—フエ二ルカルバモイルェ チル、 N—べンジルカルバモイルェチル、 カルポキシルメチル、 力 ルボキシルェチル、 メ トキシカルポニルメチル、 メ トキシカルポ二 ルェチル、 エトキシカルポニルメチル、 エトキシカルボニルェチル などが挙げられる。
上記式 （ I ) の化合物の好ましい例としては、 以下のものが挙げ られる。
1 . 式 （ I ) において、 Xが直鎖状または分枝状 アルキレ ンであり、 R1が、 （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) ハロゲン原子もしくは
( 3 ) C t〜 C6アルキルを示し、 または R 1は Xと共に一 C H =を 形成していてもよく、 Yが— S〇2—またぱー C ( =〇） 匪—である 化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
2. 式 （ I ) において、 Arが C6〜 C 14芳香族炭化水素基である化 合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
3. 式 （ I ) において、 Arがフエニル基であり、 当該 Ar基は任意に (i) ハロゲン原子、 （Π) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) 1〜 3 個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C6アルキル、 （V ) ヒ ドロキシルおよび （vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい C ,〜 C 6アルコキシから成る群から選ばれる 1〜 5個の 基で置換されていてもよく、 R2、 R3、 R 4、 R 5および R 6はす'ベ て水素原子である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
4. 式 （ I ) において、 が （ 1 ) C 6〜C 14芳香族炭化水素基また は （ 2) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選 ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基であ る化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
5. 式 （ I ) において、 Wが （ 1 ) C 6 〜C I 4芳香族炭化水素基また は （ 2) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選 ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基であ り、 Zが （ 1 ) 結合手または （ 2 ) C R7 R8 [ここで、 R7および R 8はそれぞれ独立に、
(A) 水素原子
(B) (i) カルポキシル、 (ii) (： ,〜〇6アルコキシ一カルボ ニル、 （iii) フエニル、 （iv) ヒ ドロキシル、 （V) C 1〜 C6アル コキシおよび （vi) ハロゲン原子から成る群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換されていてもよい C ,〜 C 6アルキル] である化合物もし くはその塩またはそれらの溶媒和物。
6. 式 （ I ) において、 Wが水素原子である化合物もしくはその塩 またはそれらの溶媒和物。 '
7. 式 （ I ) において、 Wが水素原子であり、 Zが C R7 R8 [ここで 、 R7および R8はそれぞれ独立に、
(A) 水素原子
( B ) ( i) カルボキシル、 （ii) アルコキシ—力ルポ ニル、 （iii) フエニル、 （iv) ヒ ドロキシル、 （V) C i Ceアル コキシおよび （vi) ハロゲン原子から成る群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換されていてもよい C i〜 C6アルキル
(E) — C O O R9 (ここで、 R9は水素原子または C ! Ceアル キルを示す） または
(F) C O N R 10 R 11 (ここで、 R 1 (1および R1 1はそれぞれ独立 に、
( a ) 水素原子
( b ) (i) ハロゲン原子、 （ii) C3〜C6シクロアルキル 、 (iii) カルポキシル、 （iv) C ,〜 C6アルコキシ一カルボニル 、 (v) C】〜 C 6アルキル一力ルポニル、 (vi) 力ルバモイル、 (V ii) モノー C ,〜 C Bアルキル一力ルバモイル、 (viii) ジー C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル、 ( ix) C 6〜 C , 2ァリールおよび （X ) ,〜。 ^ヘテロァリールから成る群から選ばれる基で 1〜 3個 置換されていてもよい C ,〜 C 6アルキル
( c ) O R12 (ここで、 R12は水素原子または（^〜（ 6アル キルを示す） または
(d) ( 1 ) C6〜 C 14芳香族炭化水素基、 （ 2 ) 炭素原子 以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜4個の ヘテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基または （ 3 ) 上記の芳 香族複素環と C6〜 C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合多環基を示し、 ここで、 前記基 （ 1 ) 〜 ( 3 ) は、 任意に U) 八ロゲン原子、 ii) ニトロ、 （iii) シァ ノ、 （iv) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ,〜 C6アルキル、 （V) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよ い C2〜C67ルケニル、 （vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換され ていてもよい C2〜C6アルキニル、 （vii) C3〜C6シクロアルキ ル、 （viii) ヒ ドロキシル、 （ix) ；!〜 3個のハロゲン原子で置換 されていてもよい C i Ceアルコキシ、 （X) C 1〜 C5アルキレン ジォキシ、 （xi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい
.5
C ! C eアルキルチオ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー〇！〜（ 6 アルキルァミノ、 (xiv) ジー アルキルァミノ、 (XV) 5 〜 6員環状ァミノ、 （xvi) アルキル一力ルポニル、 （xvi i) カルポキシル、 viii) C ! C eアルコキシ一力ルポニル、 （ xix) 力ルバモイル、 (xx) チォカルバモイル、 (xxi) モノ— C i 〜C 6アルキル一力ルバモイル、 （xxii) ジ— C ,〜 C sアルキル一 力ルバモイル、 (xxi i i) C 6— , oァリール—力ルバモイル、 (xxiv
) C！〜 C t 0ヘテロァリール一力ルバモイル、 （XXV) スルホ、 （XX vi) C ,〜 C 6アルキルスルホニル、 (xxvii) アミノスルホニルぉ よび (xxviii) モノーまたはジ— C！〜 C 6アルキルアミノスルホニ ルから成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよい） ] である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
特に、 好ましい具体例としては、 次の化合物が挙げられる。
3 — [ ( 1 R ) 一 1 一 ( { [ ( 6 R) 一 6 - （ 5 -クロロー 2 - メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキソ— 1 , 4—ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸もしくはその塩 またはそれらの溶媒和物。
2 -ァミノ - 4 - [ ( 1 R) - 1 一 ( { [ ( 6 R) - 6 - ( 5 - クロロー 2—メ 卜キシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4ージ ァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸も しくはその塩またはそれらの溶媒和物。
2—アミノー 4一 [ ( 1 R) - 1 一 ( { [ ( 6 S ) 一 6 - （ 5 - クロ口 _ 2 —メ トキシベンジル） _ 3， 7 —ジォキソー 1， 4—ジ ァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸も しくはその塩またはそれらの溶媒和物。
6— ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 4一 [ ( 4—クロ 口フエニル) スルホニル] 一 1 , 4—ジァゼパン一 2 , 5 —ジォン
5 もしく はその塩またはそれらの溶媒和物。
4一 [ ( 3 —アミ ノー 4 一クロ口フエニル） スルホニル] 一 '6 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル) — 1 , 4 一ジァゼパン一 2 ， 5 —ジオンもしく はその塩またはそれらの溶媒和物。
式 （ I ) の化合物が置換基としてァミンなどの塩基性基を有して いる場合、 無機酸 （例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） との塩ま たは有機酸 （例えばメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トル エンスルホン酸など） との塩を形成していてもよい。 式 （ I ) の化 合物が置換基としてカルボン酸などの酸性基を有している場合、 無 機塩基 （例えばナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシウム、 マグネシウム などのアル力 リ金属またはアル力 リ土類金属など、 またはアンモニ ァなど） との塩または有機塩基 （例えばト リエタノールァミ ン、 2 一アミ ノエ夕ノール、 2， 2 ' —ィミノ ビス （エタノール） など） との塩を形成していてもよい。
式 （ I ) の化合物またはその塩は、 水、 メタノール、 エタノール 、 1 —プロパノール、 2 —プロパノール、 1 ーブ夕ノール、 2 —ブ 夕ノール、 2 —メチル一 1 一プロノ\°ノール、 1 一ペン夕ノール、 3 —メチル一 1 —プ夕ノール、 2 —メ トキシエタノール、 2 —ェトキ シエタノール、 ギ酸、 ギ酸ェチル、 酢酸、 酢.酸メチル、 酢酸ェチル 、 酢酸プロピル、 酢酸イソプチル、 アセ トン、 メチルェチルケ トン 、 メチルイソプチルケトン （好ましくは、 水、 エタノール、 1 ープ ロパノール、 2—プロパノール、 1 ーブタノ一ル、 酢酸、 酢酸ェチ ル、 アセ トンなど） などの溶媒との溶媒和物または無溶媒物のどち らであってもよい。
[ 2 . 式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の 製造法について] 以下に、 式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物の製造法を述べる。 式 （ I ) の化合物もしくはその塩またはそれ らの溶媒和物は、 以下に述べる二つの製造法 （A) および （Β)·' の うち一方または両方の方法により製造することができる。
[製造法 （Α) ]
式 （ I ) の化合物またはその塩は、 式 （ I I ) ：
Figure imgf000053_0001
{式中、 A r、 W、 X、 Y、 Z、 .R R2、 R3、 R4、 R5および R6は前記定義の通りであり、 Q1はハロゲン原子、 1〜 3個のハロ ゲン原子で置換されていてもよい C6〜 C 1 Qァリールスルホニルォ キシ基または 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C , 〜 C4アルキルスルホ二ルォキシ基を示す }
で表される化合物 （II) またはその塩を、 縮環反応させることによ り製造することができる。
Q1で表される基としては、 ハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6〜 C ,。ァリ一ルスルホニルォキシ基 (例えば、 ベンゼンスルホ二 ルォキシ、 p— トルエンスルホニルォキシなど） 、 1〜 3個のハロ ゲン原子で置換されていてもよい（^〜（^アルキルスルホ二ルォキ シ基 （例えば、 メタンスルホニルォキシなど） などが用いられる。 本反応は、 通常塩基の存在下で反応させるのがよく、 塩基として は例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどの水素化アルカリ 金属、 炭酸ナト リウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カ リウム、 炭酸 水素カ リ ウムなどのアルカリ金属炭酸塩、 リ ン酸三ナ トリウム、 リ ン酸水素ニナ ト リ ウム、 リ ン酸二水素ナト リ ウム、 リ ン酸三力 り ゥ ム、 リ ン酸水素二カ リ ウム、 リ ン酸；水素カ リウムなどのアルカ リ 金属リ ン酸塩、 n—ブチルリチウムなどの有機アルカ リ金属、 リチ ゥムジイソプロピルアミ ドなどの有機金属アミ ド、 カ リウム t —ブ トキシドなどのアルカ リ金属アルコキシドなどが用いられる。
さ らに、 本反応は、 通常溶媒の存在下で反応させるのがよく、 溶 媒としては例えば 2 —プロパノールなどのアルコール類、 ジォキサ ン、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 ァセ トニ ト リルなどの二ト リル 類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセ 卜アミ ド、 Ν 一メチルピロリ ドンなどのアミ ド類、 ジメチルスルホキシ ドなどの スルホキシド類などが単一溶媒または混合溶媒として用いられる。 本発明方法の反応温度は、 好ましくは約一 8 0 °C〜約 1 0 0 °Cで あり、 反応時間は、 好ましくは約 3 0分〜約 4 8時間である。 さ ら に、 本反応は、 反応を促進するために添加剤を用いることもできる 。 そのような添加剤としては、 例えばヨウ化ナ トリ ウム、 ヨウ化力 リゥムなどが用いられる.。
[製造法 （B ) ]
式 （ I ) の化合物またはその塩のうち、 · Υがー S (〇） η ΝΗ— [こ こで、 ηは 1または 2 の整数を表す] または— C ( =〇） ΝΗ—である 化合物は、 式 （ I I I ) ：
Figure imgf000055_0001
·{式中、 A r、 X、 R 1 , R2、 R3、 R5および R6は前記定義の通 りであり、
Pはァリル、 ァリルォキシカルボニル、 9 一フルォレニルメチルカ ルポニル、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状 または分枝状の C ,〜 C 6アルキルォキシ力ルポニル、 1 〜 3個のハ ロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状の C ! Ce アルキルカルボニル、 1 〜 3個の (i) ハロゲン原子、 (ii) C ,〜 C 6アルキル、 （Hi) C ,〜C6アルコキシまたは （iv) ニトロで置 換されていてもよい C7〜 C 1 6ァラルキル、 1 〜 3個の （i) ハロゲ ン原子、 （ii) (^〜（^アルキル、 （iii) (^〜（^アルコキシま たは （iv) ニトロで置換されていてもよい C 5—！ 6ァリールカルボ二 ル、 1 〜 3個の ( i) ハロゲン原子、 （ii) C ,〜 C6アルキル、 ( i ii) C j〜 C 6アルコキシまたは （iv) ニトロで置換されていてもよ い C7〜 C 1 6ァラルキルォキシカルボニル、 1〜 3個の (i) ハロゲ ン原子、 （ii) (^〜（^アルキル、 （iii) (^〜。(；アルコキシま たは （iv) ニトロで置換されていてもよい C5_16ァリールスルホニ ルで表される保護基または R4 (R4は前記定義の通りである） を示 す） で表される化合物またはその塩と式 （ I V) ：
Figure imgf000055_0002
{式中、 Q2および Q3は、 それぞれ独立に 1〜 3個のハロゲン原子
i またはニトロで置換されていてもよい C6-1 Qァリールォキシ基また はハロゲン原子を示し、 Y， は一 S (〇） η— [ηは 1〜 2 の整数を 表す] または C (= Ο) を示す } で表される化合物 （IV) またはそ の塩と式 （V) ：
Figure imgf000056_0001
{式中、 Wおよび Ζは前記定義の通りである } で表される化合物 ( V) またはその塩とを反応させ、 必要により脱保護することにより 製造することができる。
上記製造法において化合物 （V) とじて式 （V a ) ：
Figure imgf000056_0002
{式中、 W' R 18および R19は前記定義の通りである } で表される 化合物またはその塩を用いることができる。
化合物 （Va) の入手または合成については後述の化合物 （V) の 方法に順ずる。
Pで表される 「保護基」 としては、 例え.ばァリル、 ァリルォキシ 力ルポニル、 9 一フルォレニルメチルカルポニル、 1 〜 3個のハロ ゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状の C ,〜 C6ァ ルキルォキシカルポニル （例えば t 一ブチルォキシカルボニルなど ) 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または 分枝状の C ,〜 C6アルキルカルポニル (例えばトリフルォロアセチ ルなど） 、 1 〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) (^〜（ 6アルキ ル、 （iii) C i〜 C 6アルコキシまたは （iv) ニトロで置換されて いてもよい C7〜C 16ァラルキル (例えばベンジル、 p—メ トキシ ベンジル、 2， 4ージメ トキシベンジル、 2 , 4， 6 — トリメ トキ シベンジルなど） 、 1〜 3個の （i) .ハロゲン原子、 （ii) C ,〜C 6アルキル、 （iii) C ! Ceアルコキシまたは （iv) ニトロで置換 されていてもよい C 5 _ , 6ァリールカルポニル （例えばべンゾィル、 p—二トロべンゾィル） 、 1〜 3個の (i) ハロゲン原子、 （ii) C i Csアルキル、 （iii) C ,〜 C 6アルコキシまたは （iv) ニト 口で置換されていてもよい C7〜C 1 6ァラルキルォキシカルポニル (例えばべンジルォキシカルポニルなど） 、 1〜 3個の （i) ハロ ゲン原子、 （ii ) c ルキル、 （ 11 i ) C ,〜 C 6アルコキシ または （iv) 二卜 πで置換されていてもよい C 5—！ (；ァリールスルホ ニル （例えば!？ - 卜ルエンスルホ二ルなど ) などが用いられる。 P が上記のような 「保護基」 である場合には 、 化合物 (III ) 、 (IV
) および （V) を反応した後 、 m法によ Ό脱保護することができる
Q2および Q3で表される置換 としては、 1〜 3個の八ロゲン原 子またはニトロで置換されていてもよい C 6_ t 0ァ Uールォキシ基 （ 例えばフエ二ルォキシ 、 P一一 口フエ二ルォキシ 、 ρ—ク Π Πフ ェニルォキシ、 2 —ク Π口フェ一ルォキシなど） またはハロゲン原 子 （例えば塩素、 臭素 、 ョゥ素など） などが用いられる。
本発明ャ用いる反応は、 化合物 （III ) 、 (IV) 、 （V) (化合 物 （Va) を含む） を同一系内で反応させてもよく、 化合物 （III ) と化合物 （IV) とを反応させた後、 化合物 （V) (化合物 （Va) を 含む） と反応させてもよく、 化合物 （IV) と化合物 （V) とを反応 させた後、 化合物 （III ) と反応させてもよい。 2段階に分けて反 応を行う場合、 1段階目の反応を行って得られる反応中間体を精製 することなく、 2段階目の反応に用いてもよく、 反応中間体を精製 ί してから 2段階目の反応に用いてもよい。
本反応は、 通常塩基の存在下で反応させるのが好ましく、 2 ¾階 に分けて反応を行う場合には少なく.ともいずれか一方の段階では塩 基の存在下で反応させるのが好ましく、 塩基としては、 例えば水素 化ナトリウム、 水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、 η—ブ チルリチウムなどの有機アルカリ金属、 リチウムジイソプロピルァ ミ ドなどのアルカリ金属アミ ド、 カリウム t 一ブ卜キシドなどのァ ルカリ金属アルコキシド、 トリェチルァミンなどのアルキルアミン などが用いられる。
本反応は、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル 、 t 一プチルメチルエーテルなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 へキサン、 ペンタンなどの 脂肪族炭化水素類、 ァセ トニト リルなどの二トリル類、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドンなどのアミ ド類などの不活性溶媒またはこれらの混合溶媒中で 行う ことができる。
本反応において、 化合物 （I I I ) またはその塩 1モルに対して、 化合物 （I V) および化合物 （V ) (化合物 （Va) を含む） を各々約
1〜約 5モル、 好ましくは約 1〜約 2モルを用いるのが好ましい。 反応温度は、 好ましくは約一 1 0 0 °C〜約 1 0 0 °Cである。 反応時 間は、 好ましくは約 3 0分〜 4 8時間である。
さらに、 本反応は、 反応を促進するために添加剤を用いることも できる。 添加剤としては例えば 4—ジメチルァミノ ピリジン、 1— ヒ ドロキシベンゾトリアゾールなどが用いられる。
上記 （A ) または （B ) の方法により製造した本発明の化合物 （
I ) またはその塩、 原料である化合物 （I I ) 、 （1 1 1)、 (V) (化合 物 （Va) を含む） および化合物 （I) 製造の合成中間体は、 公知の 手段、 例えば溶媒抽出、 液性変換、 転溶、 塩析、 晶出、 再結晶、 ク 口マトグラフィ一などによって精製することができる.。 本発明め化 合物 （ I ) 、 原料である化合物 （Π). 、 （111)、 (V) (化合物 （Va) を含む） および化合物 （I) 製造の合成中間体 （化合物 （Va ) を含 む） またはその塩が光学活性体であり、 もう一方の光学異性体を含 む場合は一般的な光学分割手段により、 各ェナンチォマーに分割す ることもできる。
上記 （A) または （B) の方法 5に 7 より製造した本発明の化合物 （ I ) が保護基を有している場合の脱保護反応、 Xが R1と共に二重 結合 （一 C H==) を形成しているなど二重結合を有している場合の 水素添加反応、 ニトロ基を有している場合の還元反応、 カルボン酸 を有している場合のエステル化反応およびアミ ド化反応、 エステル 基を有している場合の加水分解反応、 アミノ基またはヒ ドロキシル 基を有している場合の (i) アルキル化反応、 (ii) 7シル化反応 および （iii) スルホニル化反応、 1級または 2級アミ ド基を有し ている場合の （i) アルキル化反応、 （ii) ァシル化反応および （i ii) スルホニル化反応、 アルキルチオ基を有している場合のスルホ ニル基ゃスルホン酸への酸化反応などを用いて、 常法により 1工程 〜 5工程で官能基変換できる場合には、 上記 （A) または （B) の 縮合反応後に、 必要に応じて官能基変換を'行って官能基変換された 化合物 （ I ) を製造することができる。
上記 （A) または （B) の方法により製造した本発明の化合物 （ I ) が置換基としてアミンなどの塩基性基を有している場合、 常法 に従って無機酸 （例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） との塩、 あ るいは有機酸 （たとえばメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸など） との塩を形成することができる。 化合物 ( I ) が置換基としてカルボン酸などの酸性基を有している場合、 常法に従って無機塩基 （例えばナ ト リウム、 カ リ ウム、 カルシウム 、 マグネシウムなどのアルカ リ金属またはアルカ リ土類金属など、 またはアンモニアなど） との塩、 あるいは有機塩基 （たとえばト リ エタノールァミ ン、 2—アミノエ夕ノール、 2 , 2 ' ーィミ ノ ビス (エタノール） など） との塩を形成することができる。
上記 （A) または （B) の方法により製造した本発明の化合物 （ I ) またはその塩は、 水、 メタノール、 エタノール、 1一プロパノ ール、 2一プロパノール、 1ープ夕ノール、 2—ブ夕ノール、 2 - メチルー 1一プロパノール、 1一ペン夕ノール、 3—メチルー 1一 ブタノール、 2—メ トキシエタノール、 2—エトキシエタノール、 ギ酸、 ギ酸ェチル、 酢酸、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル 、 酢酸イソブチル、 アセトン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソブ チルケトンなどの溶媒 （好ましく は、 水、 エタノール、 1一プロパ ノール、 2—プロパノール、 1ーブ夕ノール、 酢酸、 酢酸ェチル、 アセ トンなど） などの溶媒もしく はそれらを含む混合溶媒と接触さ せるか、 またはこれらの溶媒を用いて再結晶を行う ことなどにより 、 溶媒和物を形成することができる。
[3. 式 （ I ) の化合物もしく はその塩またはそれらの溶媒和物を 製造するための原料の製造法について]
化合物 （ I ) もしく はその塩またはそれらの溶媒和物の製造に用 いられる原料化合物 (II) 、 (III ) 、 ( V) (化合物 ( V a ) を 含む） の製造法および、 化合物 （II) 、 (III ) を製造するための 原料化合物 （V I ) (化合物 （V i a) を含む） の製造法を述べる 原料化合物 （Π) は、 例えば式
Figure imgf000061_0001
(VII)
{式中、 A r、 W、 X、 Y、 Z、 P、 Q'、 R R2、 R3、 R4、 R
5および R6は前記定義の通りであり、
Y ' ' はイソシァネ一ト基 （— N C〇） 、 ハロカルポニル基 （例え ばクロロカルポニル、 プロモカルポニルなど) 、 ハロスルホニル基 (例えばクロロスルホニル、 ブロモスルホニルなど） または 1〜 3 個のハロゲン原子もしくはニトロで置換されていてもよい C6_10ァ リールォキシ力ルポニル基 （例えば 4一二トロフエ二ルカルポエル 、 2一クロ口フエ二ルカルポニル、 2 , 4ージクロロフェニルカル ポニルなど） を示し、 '
P ' はァリル、 ァリルォキシカルボニル、 9一フルォレニルメチル 力ルポニル、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖 状または分枝状の C ,〜 C 6アルキルォキシカルボニル、 1〜 3個の ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状の C i〜 C6アルキル力ルポニル、 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C !〜 6アルキル、 （iii) C ,〜 C6アルコキシまたは （iv) ニトロ で置換されていてもよい C7〜 C 16ァラルキル、 1〜 3個の （i) ハ ロゲン原子、 （ii) アルキル、 （iii) C 1〜C6アルコキ シまたは （iv) ニトロで置換されていてもよい C 5_, 6ァリールカル ポニル、 1 〜 3個の (i) ハロゲン厣子、 (ii) C ,〜 C 6アルキル 、 (iii) C i〜 C6アルコキシまたは （iv) ニトロで置換されてい てもよい C7〜C 16ァラルキルォキシ力ルポニル、 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C i Ceアルキル、 （iii) C ^ Csアルコ キシまたは （iv) ニトロで置換されていてもよい C 5— , 6ァリ一ルス ルホニルで表される保護基または水素原子を示し、
Q5はハロゲン原子または O Hを示す }
に示す方法によって合成することができる。
まず化合物 (V I ) から、 例えば一般的な縮合剤 (例えば D C C
、 1 , 1 ， _カルボニルジイミダゾールなど） を用いた縮合反応や 山 Π法などの公知の方法に従つて化合物 (VIII ) と縮合させ、 化 合物 (X) を得ることができる 。 または化合物 （V I ) 力ゝら、 例え ば一般的な縮合剤 （例えば D C C、 1 , 1 ， —力ルポニルジイミダ ゾ ルなど） を用いたアンモニァとの縮合反応などの公知の方法に 従つて化合物 (VII) を得た後 、 例えば水素化ナ卜リウム、 カリヴ ム t 一ブ卜キシドなどの塩基存在下で化合物 （ I X ) と反応させる とによっても化合物 (X) を得ることができる。
次いで、 得られた化合物 （X) から、 必要がある場合には、 通常 用いられる脱保護反応により P ' 基の脱保護を行った後、 Q5がハロ ゲン原子である場合には例えばトリェチルアミン、 水酸化ナトリウ ムなどの塩基存在下での化合物 （X I ) との反応、 あるいは Q5が〇 H基である場合には例えば一般的な縮合剤 （例えば D C Cなど） を 用いた化合物 （X I ) との縮合反応により、 化合物 （II) を得るこ とができる。 この時、 Pが R4でなく保護基である場合には、 上記 の化合物 （X) と化合物 （X I ) の反応の前後に、 常法により P基 を脱保護して、 R4が水素原子である化合物に変換する
る。
上記製造法において化合物 （V I ) として式 （V I a
Figure imgf000063_0001
{式中、 R R2、 R3、 P、 P ' 、 X， 、 R2°、 R21， R22, R2 3,および R24は前記定義通りである。
但し次の化合物は除く。
( 1 ) R2Qおよび R24が塩素原子であり、 R21、 R22および R23が 水素原子である化合物、
( 2 ) R20, R22および R24がメチルであり、 R21および R23が水 素原子である化合物、 および
( 3 ) R211が塩素原子または臭素原子であり、 R2 I、 R22、 R23お よび R24が水素原子である化合物）
で表される化合物を用いることもできる。
化合物 （V i a) の入手または合成については後述の化合物 （V I ) の方法に順ずる。 '
化合物 （ I X) は、 市販品または公知の化合物を用いることがで きる。 化合物 （ I X) は、 例えば J.Am. Chem. Soc.， 1940, 62, 511 または Chem. Ber. , 1957, 90, 841などに記載の公知のクロロスルホ ニル化反応などによって合成したものを用いることもできる。 化合 物 （ I X) は、 公知のカルボン酸化合物から、 例えば公知の酸クロ リ ド合成法によって合成したものを用いることもできる。 さらに化 合物 ( I X) は、 化合物 ( V) (化合物 ( V a ) を含む） から、 例 i えばダイホスゲンやトリホスゲンなどを用いた公知のイソシァネー ト合成法によって合成したものを用いることもできる。
化合物 （VIII ) は、 市販品または公知の化合物を用いることが できる。 さらに化合物 (VIII ) は、 化合物 ( I X) から、 例えば アンモニアとの縮合 応などの公知の方法によって得ることもでき る。 化合物 （VIII ) は、 例えば Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2003, 1 3 (5), 837などに記載の公知のアミノスルホニル化反応などによつ て得ることもできる。
原料化合物 （III ) は、 例えば式 ：
Figure imgf000064_0001
{式中、 A r、 X、 P、 P ' 、 R R2、 R3、 R5、 R4および R6 は前記定義の通りであり、 R 16は C ,〜 C6 'アルキル基または C 7〜 C16ァラルキル基を示す } に示す方法によって合成することができ る。
まず、 例えば一般的な縮合剤 （例えば D C Cなど） を用いた縮合 反応などの公知の方法に従って化合物 (V I ) と化合物 (XII) ま たはその塩とを縮合させ、 化合物 （XIII ) を得ることができる。 化合物 （XII) は市販品または公知のアミノ酸誘導体を用いること ができる。
次いで、 得られた化合物 （ΧΙΠ ) から、 例えば水酸化ナトリウ ムなどによる加水分解反応などの公知の方法に従って加水分解し、 化合物 （XIV) を得ることができる Ρ このとき必要がある場合には
、 上記の加水分解反応の前、 後または加水分解反応の前後に、 例え ば酸や塩基などを用いた公知の方法に従って Ρ ' を脱保護すること ができるが、 Ρ ' が水素原子の場合、 必ずしもその必要はない。 次いで、 得られた化合物 （XIV) から、 例えば一般的な縮合剤 （ 例えば D C Cなど） を用いた縮合反応などの公知の方法に従って環 化縮合し、 化合物 （III ) を得ることができる。
上記製造法において、 化合物 （V I ) として、 前述の化合物 （V I a ) を用いることもできる。
原料化合物 （III ) のうち Xが酸素原子、 NR13または一 S (〇 ) m— （mは 0〜 2の整数を表す） を示す化合物は、 例えば式 ：
Figure imgf000066_0001
{式中、 A r、 P、 P ' 、 R 1 , R2、 R3、 R5、 R4、 R6および R 16は前記定義の通りであり、 Q6は隣接した酸素原子と共に 1〜 3 個のハロゲン原子で置換されていてもよい C6〜C 1 Qァリ一ルスル ホニルォキシまたは 1〜.3個のハロゲン原子で置換されていてもよ い（^〜（^アルキルスルホニルォキシを示す。 ここでは Xは酸素原 子、 N R13または— S (〇） m— （mは 0'〜 2の整数を表す） を示 す } に示す方法によって合成することができる。
すなわち市販のまたは公知の ァラニン誘導体 （XV) から、 例 えば一般にアミノ基に対して用いられるような保護基の導入反応ま たは還元的アルキル化反応などの公知の方法に従って Ρ基 （保護基 または R4基） 、 または必要に応じて P ' 基 （保護基または水素原 子） を導入して化合物 （XV I ) を得ることができる。 次いで例え ば一般的な縮合剤 （例えば D C Cなど） を用いた縮合反応などの公 知の方法に従って化合物 （XV I ) と化合物 （X I I ) またはその 塩とを縮合させ、 化合物 （XV I I ) を得た後、 ヒ ドロキシル基を 脱離基である O Q6基に変換すること.により化合物 （XV I I I ) を得ることができる。 さらに得られた化合物 （XV I I I ) に対し て化合物 （X I X) を用いた求核置換反応を行う ことにより化合物 (X I I I ) を得ることができる。 得られた化合物 （X I I I ) か らは前記に記載した方法に従って化合物 （ I I I ) を得ることがで きる。
原料化合物 （III ) は、 例えば式 ：
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
{式中、 A r、 X、 R'、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Pおよび P， は前記と同じ意味を有する。 R15は C i Ceアルキル基または C7 〜 C , 6ァラルキル基を示し、 P ' ' は同一または異なってァリル、 ァリルォキシ力ルポニル、 9一フルォレニルメチルカルポニル、 1 〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状 の C 1〜 C6アルキルォキシ力ルポニル、 1〜 3個のハロゲン原子で 置換されていてもよい直鎖状または分枝状の c,〜c6アルキルカル ポニル、 1〜 3個の ( i) ハロゲン原子、 (ii) C ,〜 C 6アルギル 、 (iii) C ,〜 C6アルコキシまたは （iv) ニトロで置換されてい てもよい C7〜 C16ァラルキル、 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ ii) C ,〜C6アルキル、 （iii) C ,〜 C5アルコキシまたは （iv) ニトロで置換されていてもよい C5_ 167リール力ルポニル、 1〜 3 個の (i) ハロゲン原子、 ( ii) C ,〜 C 6アルキル、 (iii) C ,〜 C6アルコキシまたは （iv) ニトロで置換されていてもよい C7〜 C , 6ァラルキルォキシ力ルポニル、 1〜 3個の ( i) ハロゲン原子、
( i i) C ,〜 C 6アルキル、 (iii) C i〜 C 6アルコキシまたは （ i v ) ニトロで置換されていてもよい C5_i 67リールスルホニルで表さ れる保護基を示す } に示す方法によって合成することもできる。
まず、 化合物 （V I ) から、 例えば一般的な縮合剤 （例えば D C Cなど） を用いたエステル化反応と、 それに続く P' 基の脱保護反 応などの公知の方法に従って、 化合物 (XX) を得ることができる 次いで、 化合物 （X X) か 例えば一般的な縮合剤 （例えば D C Cなど） を用いた縮合反応 ；どの公知の方法に従って化合物 （X X I ) と縮合し、 化合物 （X ： I I ) を得ることができる。 原料で ある化合物 （XX I ) は、 巿具 品または公知のァミノ酸誘導体を用 いることができる。
次いで、 化合物 （XX I I ) から 、 例えば酸や塩基などを用いた 脱保護反応などの公知の方法【： ：従つて P ' ' 基および R15基の脱保 護を同時にまたは段階的に行 )ことにより、 化合物 （XXIII) を 得ることができる。
次いで、 化合物 (XXIII) から、 例えば一般的な縮合剤 （例え ば D C Cなど） を用いた縮合反応などの公知の方法に従って環化縮 合し、 化合物 （III ) を得ることができる。
上記製造法において、 化合物 （V I ) として、 前述の化合物 '（V l a ) を用いることもできる。 .
原料化合物 （V) は、 市販品または公知の化合物を用いることが できる。 さらに原料化合物 （V) のうち Wが水素原子ではなく、 Z が C R7 R8 (ただし R8は水素原子） である化合物は、 式 ：
Q7-W HOOC-W OHC-W
( IV) (XXIX) (XXX)
N02 o OH Q8 R7人 W *" R7人 W " R7人 W R7人 W
(XXV) (XXVI) (XXVII) (xxviii)
Figure imgf000069_0001
(V)
{式中、 Wは、 ここでは、 前述の Wと同じ定義 （但し、 Wは水素原 子ではない） を有し、 Zは、 ここでは、 C R 7 R 8であって R 8は水 素原子であり、 R7は前記定義の通りであり、 Q7はハロゲン原子を 示し、 Q8はハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい C 6〜 C , Qァリ一ルスルホニルォキシ基または 1〜 3個 のハロゲン原子で置換されていてもよい（^〜 ^アルキルスルホ二 ルォキシ基を示す } に示す方法によって合成することもできる。
まず原料化合物 （ΧΧΠ) から、 例えばパラジウム触媒 （例えば 酢酸パラジウム、 トリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム ) などの遷移金属触媒を用いたニトロアルカンとの縮合反応などの 公知の方法により、 化合物 （XXV) を得ることができる。
次いで化合物 （XX V) から、 例えば N e ： f 反応などの公知の方 法により、 化合物 （XXV I ) を得ることができる。 化合物 （XX
.5
V I ) は 化合物 （XX I X) から、 例えば酸ク Dリ ドまたは W e i n r e bアミ ドなどの活性体へと公知の方法を用いて変換し と後
、 有機金属試薬などを用いてアルキル化反応を行う ことにより得る こともできる。 上記の原料化合物 （XX I V) および （ X X I X) は、 市販品または公知の化合物を用いることができる。
次いで 化合物 (XX V I ) から、 例えば水素化ホウ素ナ 卜 リ ウ ムなどの 般に用いられる還元剤を用いた ¾元反応を行う とによ り化合物 （XXVII) を得ることができる。 このとき例えば Angew. C hem. Int. Ed. , 1998, 37, 1986, J. Org. Chem. , 1985, 50, 5446など に記載の不斉還元反応を行う ことにより光学活性な化合物 （XXVI I) を得ることもできる。 化合物 (X XVII) は、 化合物 (XXX) から、 例えばグリニヤ一ル試薬などの有機金属試薬を用いたアルキ ル化反応を行う ことにより得ることもできる。 このとき、 例えば Ch em. Rev. , 2001, 101, 757などに記載の不斉アルキル化反応を行う ことにより光学活性な化合物 (XXVII) を得ることもできる。 上 記原料化合物 （XXV I ) および （XXX) は、 市販品または公知 の化合物を用いることができる。
次いで、 化合物 (XXVII) から、 例えばアルキルスルホ二ル化 反応、 ァリールスルホニル化反応、 ハロゲン化反応など公知の方法 に従って一般的に用いられる脱離基に変換することにより、 化合物 (XXVIII ) を得ることができる。
次いで、 化合物 （XXVIII ) から、 例えばアジ化ナト リ ウムや フ夕ルイ ミ ドカ リ ウムなどの適切な窒素求核剤を用いた置換反応に よりアミ ン前駆体に変換した後、 例えば還元反応や加水分解反応な どを行う ことにより、 化合物 （V) を得ることができる。 前述のァ ミ ン前駆体は例えば光延反応などの方法により、 化合物 （XXVII ) から直接得ることもできる。 化合物 （V) は、 化合物 (XXV I ) から、 例えば公知の方法に従ってォキシムへと変換した後、 接触 還元反応などを行うことにより得ることもできる。 また化合物 '（X XV I ) から、 例えば Angew. Chem.. Int. Ed. , 2003, 42 (44) , 547 2などに記載の不斉アミノ化反応を行う ことにより光学活性な化合 物 ( V) を得ることもできる。
• 化合物 （V) が保護基を有している場合の脱保護反応、 アルケニ ル基、 アルキニル基を有している場合の水素添加反応、 ニトロ基を 有している場合の還元反応、 カルボン酸を有している場合のエステ ル化反応およびアミ ド化反応、 エステル基を有している場合の加水 分解反応、 アミノ基またはヒ ドロキシル基を有している場合の （i ) アルキル化反応、 (ii) ァシル化反応および (iii) スルホニル 化反応、 1級または 2級アミ ド基を有している場合の （i) アルキ ル化反応、 （ii) ァシル化反応および （iii) スルホニル化反応、 アルキルチオ基を有している場合のスルホニル基ゃスルホン酸への 酸化反応などを用いて、 常法により 1工程〜 5工程で官能基変換で きる場合には、 必要に応じて官能基変換を行って官能基変換された 化合物 （V) を製造することができる。
原料化合物 ( V ) のうち式 （ V a ) ：
Figure imgf000071_0001
{式中、 W' R18および R19は前記定義の通りである } で表される 化合物についても、 対応する原料化合物を用い前記の化合物 （V) の製造法に準じて合成することができる。 上記の方法により得られた化合物 （V) および （V a ) に不斉中心 が存在する場合は常法により光学分割を行って化合物 （V) および
(V a ) の一方の鏡像体を得ることもできる。 ' 次に前記の化合物 （ I I ) 及び UU) を製造するための共通の出 発原料となる化合物 （V I ) の合成法を述べる。
化合物 (V I ) のうち、 R 1が Xと共に一 C H =を形成している 化合物または R 'が水素原子であって Xがアルキレンである化合物 は、 式 ：
Figure imgf000072_0001
{式中、 A r、 P、 P ' 、 R2および R3は前記定義の通りであり、 R 17は C ,〜 C 6アルキルまたは C 7〜 C！ 6ァラルキルを示し、 X〃 は結合手または C ,〜 C 5アルキレンを示し、
Q4は隣接した酸素原子と共に 1 3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい C 6〜 C , Dァリールスルホニルォキシまたは 1〜 3個の ハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜 C4アルキルスルホニル ォキシ、 C ,〜 C 6アルキルカルボニルォキシまたは C 7〜 C！ 6ァラ ルキルカルポニルォキシを示す。 ここでは、 R 'は Xと共に一 C H =を形成しているか、 または R 1が水素原子であって Xがアルキレ ンである } の方法によって合成することもできる。
すなわち例えば B a y 1 i s — H i 1 l m a n反応などの公知の方 法に従って化合物 （XXX I ) と化合物 （XXX I I ) を反応させ
、 必要がある場合には、 遊離したヒ ドロキシル基などを脱離基であ る O Q4基に変換することにより化合物 （XXX I I I ) を得るこ とができる。 出発原料である化合物.（X XX I ) または （X X X I I ) は、 市販品または公知の化合物を用いることができる。 化合物 (XXX I I ) のうち、 X〃 が結合手である化合物は、 市販または 公知の芳香族化合物に対し、 例えば V i 1 s m e i e r反応などの 公知の方法に従ってホルミル化することによって得ることもできる 。 次いで、 得られた化合物 （XXX I I I ) から、 例えばアジ化ナ 卜リウムなどを用いたァジド化反応など.の公知の方法に従つて、 化 合物 （XXX I V) へと変換した後、 例えば S t a u d i n g e r 反応や水素添加反応などの公知の方法に従つてアジド基、 必要に応 じて二重結合を還元し 、 化合物 (X XX V) を得ることができる 更に得られた化合物 （ X X V) から、 例えば一般にァミノ基に対 して用いられるような保護基の導入反応または還元的アルキル化反 応などの公知の方法に従って P基 （保護基または R4基） 、 また必 要に応じて P ' 基 （保護基または水素原子） を導入し、 さらに例え ば水酸化ナトリゥムなどによる加水分解反応などの公知の方法に従 つて加水分解し、 化合物 （V I ) を得ることができる。 また化合物 (XXXV) から先に加水分解反応を行った後 P基 （必要に応じて P ' 基） の導入反応を行っても化合物 （V I ) を得ることができる 化合物 （V I ) のうち、 R2および R3がいずれも水素原子を示す 化合物は、 式 ： 22591
Figure imgf000074_0001
{式中、 A r、 X、 P、 P ' 、 R1および R17は前述と同じ意味を 有する。 Q9は、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6〜 C ,。ァリ一ルスルホニルォキシ、 1〜 3個のハロゲン原子で 置換されていてもよい C ,〜 C 4アルキルスルホニルォキシまたはハ ロゲン原子を示す。 R2および R 3はここではいずれも水素原子を示 す } の方法によって合成することもできる。 例えば化合物 （XXX V I ) を出発原料として、 例えば一方のエステルを選択的に加水分 解した後、 酸クロリ ドに変換し、 さらに選択的にアルコールへと還 元した後、 スルホニル化反応またはハロゲン化反応を行うなどの一 連の公知の方法により脱離基 Q9を有する化合物 （XXXV I I ) を得ることができる。 次いで、 得られた化合物 (XX XV I I ) か ら、 例えばアジ化ナトリウムなどを用いたアジド化反応などの公知 の方法に従って、 化合物 （XX I V) を得ることができる。 得られ た化合物 （XXX I V) からは前述の方法に従い化合物 （V I ) を 得ることができる。 出発原料の化合物 （X XXV I ) は、 市販のま たは公知のハロマロン酸エステルに対する A r X基の置換反応によ り、 または市販または公知のマロン酸エステルから K n o e v e n a g e 1 反応やマロン酸エステルのアルキル化反応などの一般的に 用いられる公知の反応、 必要がある場合には次いで例えば遷移金属 触媒を用いた水素添加反応などの公知の方法により容易に得ること ができる。
化合物 （V I ) のうち、 R2および R3がいずれも水素原子を彔す 化合物は式 ： .
Figure imgf000075_0001
(XXXVIII)
(XXXV) (VI)
{式中、 A r、 X、 P、 P ' 、 R 1 , R17、 は前記定義の通りであ り、 R2および R3はここではいずれも水素原子を示す } の方法によ つて合成することもできる。 すなわち、 例えば市販のまたは公知の ハロシアノ酢酸エステルに対する A r X基の置換反応により、 また は市販または公知のシァノ酢酸エステルから K n o e v e n a g e
1 反応やシァノ酢酸エステルのアルキル化反応などの一般的に用い られる公知の反応、 必要がある場合には次いで例えば遷移金属触媒 を用いた水素添加反応などの公知の方法により容易に得られる化合 物 （XXXV I I I ) を出発原料として、 例えば J. Am. Chem. Soc. , 1982, 104, 6801記載の方法などにより選択的に二トリル基を還元 し、 化合物 （XX XV) またはその塩を得ることができる。 得られ た化合物 （XXXV) からは前述の方法に従い化合物 （V I ) を得 ることができる。 '
化合物 （V I ) のうち R 1が Xと共に一 C H =を形成している化 合物または R 1が水素原子であって Xがアルキレンを示す化合物は 式 ：
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
(XLI)
{式中、 R25はハロゲン化アルキル、 例えばハロゲン化メチル基を 示し、 A r、 P、 P ' ， R2、 R3、 R17および X〃 は前記定義の通 りである。 ここでは R1は Xと共に一 C H =を形成しているか、 ま たは R 1が水素であって Xがアルキレンである。 } の方法によって 合成することもできる。 すなわち化合物 （X L ) を用いた化合物 （ X XX I X) のアルキル化反応とそれに続く加水分解反応によって も化合物 (V I ) を合成することができる。 また化合物 (XXX I X) と化合物 (XXX I I ) とのアルド一'ル反応により化合物 (X L I ) へと変換した後、 脱水または脱酸素化反応などの公知の反応 と、 それに続く加水分解反応を行う ことによつても化合物 （V I ) を合成することができる。 出発原料である化合物 （XXX I X) 、
(X L) および （XXX I I ) は、 市販品または公知の化合物を用 いることができる。 化合物 （XXX I X) は、 市販または公知の /3 アミノ酸エステルに一般にアミノ基に対して用いられるような保護 基の導入反応または還元的アルキル化反応などの公知の反応に従つ
5 て P基 （保護基または R4基） 、 必要に応じて P ' 基 （保護基また は水素原子） を導入することによって合成したものを用いることも できる。 化合物 （XXX I I ) のうち x〃 が結合手である化合物は 、 市販または公知の芳香族化合物に対し、 例えば V i 1 s m e i e r反応などの公知の方法に従ってホルミル化することによって合成 したものを用いることもできる。
化合物 (V I ) のうち R 1が Xと共に一 C H =を形成しているィ匕 合物、 または R 1が水素原子であって、 Xがアルキレンを示す化合 物は、 式 ：
Figure imgf000077_0001
{式中、 A r、 R2、 R3、 R17、 P、 P ' 、 Q4および X〃 は前記 定義の通りである。 ここで、 R1は Xと共に一 C H =を形成してい るか、 または R'が水素原子であって Xがアルキレンである } の方 法によって合成することもできる。 すなわち前述の化合物 （XXX I I I ) から、 P P ' — NH2を作用させた後、 例えば水酸化ナト リウムなどによる加水分解反応などの公知の方法に従って加水分解 することによって R 1が Xと共に一 C H =を形成している化合物 ( V I ) を合成することができる。 また加水分解の前または後に、 例 えば遷移金属触媒を用いた水素添加反応などの公知の方法を行う こ とにより R1が水素原子であって Xがアルキレンである化合物 （V I ) を合成することができる。
化合物 （V I ) のうち式 （V i a) ：
Figure imgf000078_0001
{式中、 1^、 1 2、 1 3、 ？、 ？， 、 ：^， R 20 R R 22 R 3,および R24は前記定義通りである。
但し次の化合物は除く。
( 1 ) R2 Qおよび R24が塩素原子であり、 R2 R22および R23が 水素原子である化合物、
( 2 ) R20, R22および R24がメチルであり、 R21および R23が水 素原子である化合物、 および
( 3 ) R2 Qが塩素原子または臭素原子であり、 R21、 R22、 R23お よび R 24が水素原子である化合物 }
で表される化合物についても、 対応する原料化合物を用い、 前記の 化合物 （V I ) の製造法に準じて合成することができる。
化合物 （V I ) のうち、 Xが酸素原子、 NR13または一 S (0) m— を示す化合物は、 例えば； I. Org. Chem. , 1994, 59, 3123 、 Tetrahed ron, 1987, 43 (17) , 3881、 Chei. Lett. , 1997, 4, 375または Tetra hedron Lett., 1991, 32 (27) , 3151記載の方法などによって合成す ることができる。 '
上記の方法により得られた化合物 （V I ) および化合物 （V I a ) が保護基を有している場合の脱保護反応、 アルケニル基、 アルキ 二ル基を有している場合の水素添加反応、 ニトロ基を有している場 合の還元反応、 カルボン酸を有している場合のエステル化反応およ びアミ ド化反応、 エステル基を有している場合の加水分解反応、 ァ ミノ基またはヒ ドロキシル基を有している場合の （i) アルキル化 反応、 （ii) ァシル化反応および （iii) スルホニル化反応、 1級
j または 2級アミ ド基を有している場合の U) アルキル化反応、 （i i) ァシル化反応および （iii) スルホニル化反応、 アルキルチオ基 を有している場合のスルホニル基ゃスルホン酸への酸化反応などを 用いて、 常法により 1工程〜 5工程で官能基変換できる場合には、 必要に応じて官能基変換を行って官能変換された化合物 （V I ) お よび化合物 (V i a) を合成することができる。
上記の方法により得られた化合物 （V I ) および （V i a ) に不 斉中心が存在する場合は常法により光学分割を行って化合物 （V I ) および （V I a ) の一方の鏡像体を得ることもできる。
本発明の化合物 （ I ) もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は 、 優れたキマ一ゼ阻害作用を有しており、 かつ毒性が低い （L D50 > 1 g / k g ) ので、 哺乳動物 （例えば、 ヒ ト、 ラッ 卜、 マウス、 ィヌ、 ゥシ等) に対して安全に、 気管支喘息、 じん麻疹、 ア トピー 性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 鼻炎、 関節リューマチ、 マス トサ イ ト一シス、 強皮症、 心不全、 心肥大、 うつ血性心疾患、 高血圧、 ァテローム動脈硬化、 心筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成術後 再狭窄、 バイパスグラフ ト術後再狭窄、 虚血性末梢循環障害、 高ァ ルドステロン症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎、 糸球体硬 化症、 腎不全、 乾癬、 固形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障、 髙眼圧症等 の疾患の予防および/または治療に用いる'ことができる。
これらの予防または治療剤の投与経路は経口、 非経口のいずれで もよい。
本発明で用いられる製剤は、 活性成分として、 化合物 （ I ) もし くはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物以外の他 の.医薬成分を含有していてもよい。
このような医薬活性成分としては、 例えばステロイ ド剤 （例えば 、 ベタメタゾンなど） 、 免疫抑制剤 （例えば、 タクロリムス、 ピメ クロリムスなど） 、 抗アレルギー剤 （フマル酸クレマスチン、 d— マレイン酸クロルフエ二ラミン、 塩酸シプロヘプ夕ジン、 塩酸ヶロ メタジン、 塩酸ホモクロルシクリジン、 メキ夕ジン、 塩酸ジフェン ヒ ドラミン、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 塩酸ォロパタジン、 塩 酸フエキソフエナジン、 クロモグリク酸ナトリウム、 フマル酸ェメ ダスチン、 トシル酸スブラタス ト、 塩酸ェピナスチンなど） などが 挙げられる。 これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限 定されず、 適宜適当な割合で使用が可能である。 剤形の具体例とし ては、 例えば、 錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティ ング錠を含む） 、 丸剤、 カプセル剤 （マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 吸入剤、 軟膏、 点眼剤 などが用いられる。 これらの製剤'は常法 （例えば日本薬局方記載の 方法など） に従って調製される。 .
本発明の製剤において、 本発明の化合物の含有量は、 製剤の形態 によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1〜約 1 0 0 重量％、 好ましくは約 0 . 1〜約 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5〜約 2 0重量％程度である。
具体的には、 錠剤の製造法は、 医薬品をそのまま、 賦形剤、 結合 剤、 崩壊剤、 またはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和した ものを、 適当な方法で顆粒とした後、 滑沢剤を加え、 圧縮成型する かまたは、 医薬品をそのまま、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 またはそ の他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、 直接圧縮成型 して製するか、 またはあらかじめ製した顆粒にそのまま、 または適 当な添加剤を加えて均等に混合した後、 圧縮成型して製造すること もできる。 また、 本剤は、 必要に応じて着色剤、 矯味剤などを加え ることができる。 さらに、 本剤は、 適当なコーティ ング剤により剤 皮を施すこともできる。 （ 注射剤の製造法は、 医薬品の一定量を、 水性溶剤の場合は注射用 水、 生理食塩水、 リ ンゲル液など、 非水性溶剤の場合は通常植物油 などに溶解、 懸濁または乳化して一定量とするか、 または医薬品の 一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。
経口用製剤担体としては、 例えばデンプン、 マンニッ ト、 結晶セ ルロース、 カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどの製剤分 野において常用されている物質が用いられる。 注射用担体としては 、 例えば、 蒸留水、 生理食塩水、 グルコース溶液、 輸液剤などが用 いられる。 その他、 製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加するこ ともできる。
これらの製剤の投与量は、 年齢、 体重、 症状、 投与経路、 投与回 数などにより異なるが、 例えば成人の患者に対して、 1 日あたり有 効成分 （本発明の化合物） に換算して通常約 0. 1〜約 l O Omg/ kg、 好ましくは約 1〜 5 0 mg/kg、 より好ましくは約 1〜約 1 0 mg /kgを 1 日 1〜 3回に分割して経口投与するのがよい。
実施例 '
以下、 参考例、 実施例、 試験例により本発明をより具体的に説明 するが、 本発明をこれらに限定するものではない。 実施例および参 考例における目的物を含む画分の検出は TL C (薄層クロマトダラ フィ一） による観察によった。 TL C観察においては、 TL Cプレ ートとしてメルク社製の 6 OF254を、 検出法として 検出器を用い た。 MSは、 E S I法 （エレク トロンスプレーイオン化法） を用い て陽イオンの検出を行った。
参考例 1 ： 5—クロロー 2—ァニスアルデヒ ド （化合物 S 1 )
5—クロ口一 2—サリチルアルデヒ ド （ 1 0 g) の N， N—ジメ チルホルムアミ ド （ 7 0 m l ) 溶液にヨウ化メチル （ 8m l ) 、 炭 酸カリウム （ 9 g) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液に蒸 留水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和チォ硫酸 ナトリウム水溶液、 蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄レ、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 （ 9. 1 g ) を得た。
NMR ( C D C 1 3) : (5 1 0. 4 ( 1 H, s ) , 7. 7 8 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 7. 4 8 ( 1 H, d d , J = 8. 9 , 2. 7 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H , d，
J = 8. 9 H z ) , 3. 9 3 ( 3 H, s )
参考例 2 ： 2 - C ( 5—クロロー 2—メ トキシフエニル） （ヒ ドロ キシ） メチル] プロペン酸メチル （化合物 S 2 )
化合物 S 1 ( 7 g ) 、 ァクリル酸メチル ( 6 m l ) 、 1， 4一ジ ァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン ( 4. 6 g ) 、 ランタニゥム トリフルォロメタンスルホネー 卜 ( 1. 2 g ) 、 ジエタノールアミ ン （ 2. 7 m l ) の反応混合物を室温で 6 0時間攪拌した。 反応溶 液に蒸留水、 飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 （ 1 1 , 1 g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 3 7 ( 1 Η, d J = 2
. 9 Η ζ ) , 7. 2 2 ( 1 Η， d d , ' J = 8. 7 , 2
. 9 Η ζ ) , 6. 8 ( 1 Η, d , J = 8 7 H z )
6. 3 1 ( 1 Η , m) , 5. 8 3 ( 1 H, d J = 5
. 8 Η ζ ) , 5. 6 9 ( 1 Η, m) , 3. 8 ( 3 H, s
) , 3. 7 7 ( 3 Η, s )
参考例 3 ： 2 - し（ 5—クロロ - 2—メ トキシフエ二ル) (ァセト キシ） メチル] プロペン酸メチル—(化合物 S 3 ) 化合物 S 2 ( 1 1 g ) の塩化メチレン （ 1 0 0 m l ) 溶液に氷冷 下でピリジン （ 3. 5 m l ) とァセチルクロリ ド ( 3. 1 m l ) を加 え、 そのままの温度で 1時間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 減圧下塩化メチレンを留去し、 残った水層を酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、 蒸留水、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 （ 1 1. 8 g ) を得た。
参考例 4 : ( 2 E ) — 2 — (アジドメチル) — 3— ( 5—クロ口— 2 —メ 卜キシフエニル) 一 2—プロペン酸メチル （化合物 S 4 ) 化合物 S 3 ( 1 1. 8 g ) のジメチルスルホキシド ( 7 0 m l ) 溶液にアジ化ナトリウム （ 3. 9 g ) を加え、 室温で 3 0分攪拌し た。 反応溶液に蒸留水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機 層を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 （ 1 0. 1 g ) を得 た。
参考例 5 ： ( 2 E ) - 2 - (アミノエチル） — 3— （ 5—クロロー 2—メ トキシフエニル） _ 2—プロペン酸 （化合物 S 5 )
化合物 S 4 ( 1 0 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 7 0 m l ) 溶液に トリフエニルホスフィ ン （ 9. 4 g ) と蒸留水 （ 1 m l ) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 次に減圧下でデトラヒ ドロフランを留去 し、 残った混合物にメタノール （ 7 0 m l ) と 2 N水酸化ナトリウ ム水溶液 （ 3 5 m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 次に減圧下 でメタノールを留去し、 残った水層を酢酸ェチルで洗浄した。 さら に水層を塩酸で中和し、 析出物をろ取した後、 ジェチルエーテルで 洗浄し、 減圧乾燥して、 標題化合物 （ 6. 3 g) を得た。
参考例 6—： _( 2 E ) — 3———（ 5—クロ口— 2—メ トキシフエ二ル） - 2 - { Γ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } — 2—プロ ペン酸 （化合物 S 6 )
化合物 S 5 ( 3 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 5 m l ) 懸濁溶液 に氷冷下で無水トリフルォロ酢酸 （ 2. 3 m l ) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 得ら れた溶液を飽和硫酸水素力リゥム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル Zへキ サンで再結晶し、 標題化合物 （ 3. 0 7 g) を得た。
NM R ( C D C 13) ： (5 8. 0 1 ( 1 H, s ) , 7. 3 9 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 4 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, b r ) , 6. 8 8 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 4. 3 3 ( 2 H, d , J = 6 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) M S ： 3 6 0 (M + N a ) +
参考例 7 ： ( 2 E ) - 2 - { [ ( t e r t —ブトキシカルボニル） ァミノ ] メチル } _ 3 —フエ二ルー 2 —プロペン酸 （化合物 S 7 ) 参考例 2における原料である化合物 S 1 の代わりにベンズアルデ ヒ ドを用いて参考例 2から参考例 4と同様の操作を順次行う ことで 得た ( 2 E ) - 2 - (アジドメチル) — 3 —フエ二ルー 2—プロべ ン酸メチル （ 1. 6 2 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 0 m l ) 溶液 に トリフエニルホスフィ ン （ 1. 9 6 g) と蒸留水 （ 0. 2 m l ) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 続いてジー t e r t —プチルジカ ーポネート （ 1. 7 2 g ) を反応溶液に加え、 室温で 1 5分間攪拌 後、 反応溶液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン Z酢酸ェチル = 4 / 1 ) により精製することで得た ( 2 E) - 2 - { [ ( t e r t —ブトキシカルポニル） ァミノ ] メ チル } — 3 —フエ二ルー 2 —プロペン酸メチル （ 1. 6 8 g ) のう ち 1 gにェタノール （ 8 m l ) と 2 M水酸化ナトリゥム水溶液 （ 2 m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を蒸留水で希釈し 、 減圧下エタノールを留去した。 得られた水溶液を 1 0 %硫酸水素 カリウム水溶液で酸性とし、 ジェチルエーテルで抽出した。 有 ii層 を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し， 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 濃縮し標題化合物 （ 8 1 8 m g ) を得た。
NM R ( C D C 13 ) ： δ 7. 9 8— 7. 7 3 ( 1 H， b r ) , 7 . 6 0 - 7. 3 0 ( 5 H, b r ) , 6. 7 5 ( 0. 5 H, b r s ) , 5. 1 4 ( 0. 5 H, b r s ) , 4. 2 5 ( 2 H, d , J = 5. 9 H z ) ， 1. 6 0 - 1. 1 5 ( 9 H, b r )
M S : 2 7 8 (M + H) +
参考例 8 ： ( 2 E ) 一 3 —フエ二ルー 2 _ { [ (卜リフルォロアセ チル） ァミノ ] メチル } _ 2—プロペン酸 （化合物 S 8 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりにベンズアルデ ヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同様の操作を順次行い、 標題 化合物を得た。
N R (D S O - d6) ： (5 1 2. 7 9 ( 1 H, b r s ) , 9. 6 4 ( 1 H, b r ) , 7. 8 1 ( 1 H, s ) , 7. 5 3 - 7. 3 5 ( 5 H , m) , 4. 1 8 ( 2 H, d , J = 4. 2 H z )
参考例 9 ： ( 2 E ) - 3 - ( 5 _クロ口— 2—二トロフエニル） 一 2 - { [ (トリフルォロアセチル) ァミノ ] メチル } 一 2—プロべ ン酸 （化合物 S 9 ) .
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 5—クロロー 2 —ニトロべンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同様 の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 13 ) ： 5 8. 2 4 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 8. 1 9 ( 1 H, s ) , 7. 5 8 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 2 H z ) , 7. 5 1 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H, b r ) ， 4. 1 6 ( 2 H, d , J = 6. 3 H z )
M S : 3 7 5 (M + N a ) +
参考例 1 0 ： ( 2 E) — 3— （ 5—フルオロー 2—メ トキシフ ί二 ル） 一 2— { 「 ( ト リ フルォロアセチル) ァミノ 1 メチル } 一 2— プロペン酸 （化合物 S 1 0 )
参考例 1 における原料化合物である 5 —クロ口 — 2—サリチルァ ルデヒ ドの代わり に 5—フルオロー 2—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 1から参考例 6 と同様の操作を順次行い、 標題化 合物を得た。
NMR ( C D C 13 ) ： (5 8. 0 5 ( 1 Η, s ) , 7. 2 1 ( 1 H, d d , J = 8. 6 , 3 H z ) , 7. 1 4-6. 9 6 ( 2 H, m) , 6.. 8 8 ( 1 H, d d , J = 9. 1 , 4. 3 H z ) , 4. 3 5 ( 2 H, d , J = 5. 9 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H, s )
M S ： 3 4 4 (M + N a ) +
参考例 1 1 ： ( 2 E) — 3 — （ 2 —メ トキシメ トキシー 5—メチル フエニル） 一 2 — { [ (卜 リ フルォロアセチル) ァミノ ] メチル } 一 2 —プロペン酸 （化合物 S 1 1 )
参考例 2 における原料である化合物 S 1の代わりに 2 —メ トキシ メ トキシ— 5 —メチルベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考 例 6 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) ： 5 1 2. 7 2 '( 1 H , b r s ) , 9. 6 0 ( 1 H, b r ) , 7. 8 7 ( 1 H, s ) , 7. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) ， 7. 0 9 ( 1 H, s ) , 7. 0 6 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 5. 2 0 ( 2 H, s ) , 4. 1 2 ( 2 H, d , J = 4. 4 H z ) , 3. 3 6 ( 3 H, s ) , 2. 2 2 ( 3 H, s )
M S : 3 7 0 (M + N a ) +
参考例 1 2 : _( 2 E) _— 3 — _( 3 —クロ口— 5—フルオロー 2—メ トキシフエニル） _一 2— { [ (トリフルォロアセチル) ァミノ ] メ チル } 一 2—プロペン酸 （化合物 S 1 2 )
参考例 1における原料化合物である 5—クロロー 2—サリチルァ ルデヒ ドの代わりに 3ークロロ一 5丁フルオロー 2一ヒ ドロキシべ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 1から参考例 6と同様の操作を順次 行い、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 13) ： «5 8. 0 0 ( 1 H, s ) 7. 2 2 ( 1 H, d d， J = 7. 6, 2. 7 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H, d d , J = 8. 6 ， 2. 7 H z ) ， 7. 1 0 ( 1 H, b r ) , 4. 3 4 ( 2 H, d , J =
6. 1 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H, s )
MS : 3 7 8 (M + N a ) +
参考例 1 3 : ( 2 E ) - 3 - ( 5—クロ口 _ 2—エトキシフエニル ) 一 2— { C (卜リフルォロアセチル) ァミノ ] メチル } — 2—プ 口ペン酸 (化合物 S 1 3 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 5—クロ口— 2—ェトキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6と同 様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
N R ( C D C 13) ： (5 8. 0 4 ( 1 H, s ) , 7. 4 0 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d d, J = 8. 9, 2. 5 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, b r ) ， 6. 8 6 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 4. 3 6 ( 2 H, d , J = 6 H z ) / 4. 0 7 ( 2 H, Q, J =
6. 9 H z ) , 1.4 1 ( 3 H, t , J = 6. 9 H z )
M S ： 3 7 4 (M + N a ) +
参考例 1 4 : ( 2 E ) - 3 - ( 2—メ トキシ一 5— トリフルォロメ チルフエニル） 一 2— { [ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチ ル} 一 2—プロペン酸 （化合物 S 1 4)
参考例 2における原料である化合物 S 2の代わりに 2—メ トキシ 1 一 5 ― トリフルォロメチルベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から i 参考例 6 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 2. 9 0 ( 1 H, b r s ) , 9 : 6 7 ( 1 H, t , J = 4. 4 Η ζ ) , 7. 8 2 ( 1 Η, s ) , 7. 7 7 ( 1 Η, d d , J = 8. 7 , 2. 1 H z ) , 7. 6 2 ( 1 Η, d, J = 2. 1 Η ζ ) , 7. 2 8 ( 1 Η, d， J = 8. 7 Η ζ ) , 4. 0 4 ( 2 Η, d , J - 4. 4 Η ζ ) , 3. 9 0 ( 3 Η, s )
M S ： 3 9 4 (Μ + Ν a ) +
参考例 1 5 : ( 2 E ) - 3 - ( 4一クロ口— 5 —フルオロー 2 —メ トキシフエニル） 一 2 — { C (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メ チル } 一 2—プロペン酸 （化合物 S 1 5 )
2 —クロ口 _ 1 一フルオロー 4ーメ トキシベンゼン （ 5 g ) の塩 化メチレン （ 3 0 m l ) 溶液に氷冷下で四塩化チタン （ 5. 8 m l ) と α， cu—ジクロロメチルメチルエーテル （ 2. 8 m l ) を加え 、 2 °Cで 1 1. 5時間攪拌後、 反応溶液を水中に注加した。 つづい て塩化メチレン層を分離し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をジェチルエーテルで再結 晶した。 こう して得られた 4一クロロー 5—フルオロー 2—メ トキ シベンズアルデヒ ド （ 3. 4 1 g) を参考例 2における原料である 化合物 S 1 の代わりに用いて参考例 2から参考例 6 と同様の操作を 順次行い、 標題化合物を得た。 '
NMR ( C D C 1 3) ： δ 7. 9 6 ( 1 H , s ) , 7. 3 7 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ) , 7. 0 6 ( 1 H, b r ) , 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 5. 9 H z ) ， 4. 3 3 ( 2 H, d, J = 6. 1 H z ) , 3
8 4 ( 3 H, s )
M S ： 3 7 8 (M + N a ) +
参考例 1 6 ： ( 2 E ) 一 3— ( 2 , 5一ジメ 卜キシフエ二 ：ル） 一 - { J (トリフルォロアセチル） 7ミノ ] メチル } 一 2一プロペン 酸 （化合物 S 1 6 )
参考例 1 における原料化合物である 5—クロロー 2—サリチ /レア ルデヒ ドの代わりに 2 , 5 —ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ドを用い て参考例 1から参考例 6 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得 た。
NM R ( C D C 1 3) ： 5 8. 1 1 ( 1 H, s ) , 7. 1 1 ( 1 H, b r ) , 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 2. 9 H z ) , 6. 9 5 ( 1 H, d d， J = 9. 0 , 2. 9 H z ) , 6. 8 8 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ) , 4. 3 9 ( 2 H, d, J = 5. 9 H z ) , 3. 8 2 ( 6 H, s )
M S : 3 5 6 (M + N a ) +
参考例 1 7 ： ( 2 E ) 一 3 —ベンゾ [ 1， 3 ] ージォキソールー 5 ーィルー 2— { C (トリフルォロアセチル) ァミノ ] メチル } - 2 一プロペン酸 （化合物 S 1 7 )
参考例 2における原料である化合物 S 1 の代わりに 3， 4ーメチ レンジォキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同 様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 1 3) ： 5 7. 8 9 ( 1 H, s ) , 7. 1 2 -7. 0 3
( 1 H, m) , 7. 1 0 ( 1 H, d , J = 1. 6 Η ζ ) , 7. 0 4 ( 1 Η, d d , J = 8. 1 , 1. 6 Η ζ ) , 6. '8 9 ( 1 Η, d , J = 8. 1 Η ζ ) , 6. 0 4 ( 2 Η, s ) , 4. 4 9 ( 2 Η, d , J = 5. 9 Η ζ )
M S ： 3 4 0 (Μ + Ν a ) +
参考例 1 8 : — ( 2 Ε) - 3 - ( 2—フルオロー 5 —メ トキシフエ二 ル） _— 2— _{ [ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } — 2 — プロペン酸 （化合物 S 1 8 ) 参考例 2 における原料である化合物 S 1の代わりに 2—フルォロ 一 5—メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と 同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。 ' NMR ( C D C 1 3 ) ： (3 8. 0 0 ( .1 H , s ) , 7. 1 2 ( 1 H, d d , J = 5. 8 , 3. 1 H z ) ， 7. 1 1 - 7. 0 2 · ( 1 H , m) , 7 . 0 6 ( 1 H, t , J = 9. 1 H z ) , 6. 9 8 -6. 9 1 ( 1 H, m) , 4. 4 1 ( 2 H, d， J = 6 H z ) , 3. 8 5 ( 3 H, s )
M S ： 3 4 4 (M + N a ) +
参考例 1 9 ： ( 2 E ) — 3 — （ 2—クロ口フエニル） 一 2— { [ ( 卜リフルォロアセチル) ァミノ ] メチル } 一 2 —プロペン酸 （化合 物 S 1 9 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 2 —クロ口べ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同様の操作を順次 行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 2. 9 8 ( 1 H, b r s ) , 9. 5 9 ( 1 H, b r ) ， 7. 7 9 ( 1 H, s ) ， 7. 5 9 - 7. 5 3 ( 1 H , m) , 7. 5 2 -7. 4 8 ( 1 H, m) , 7. 4 7 - 7. 3 8 ( 2 H, m ) ， 4. 0 8 ( 2 H, d , J = 4. 7 H z )
参考例 2 0 ： ( 2 E ) - 3 - ( 3， 5 —ジクロロフエニル） 一 2 — { [ (卜リ フルォロアセチル) ァミノ ] メチル } — 2 —プロペン酸 (化合物 S 2 0 ) '
.参考例 2 における原料である化合物 S 1の代わりに 3 , 5—ジク ロロべンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同様の操作 を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S 0 - d6) ： δ 1 2. 9 8 ( 1 Η , b r s ) , 9. 6 4 ( 1 H, t , J = 4. 7 H z ) , 7. 7 2 ( 1 H, s ) , 7. 6 5 ( 1 H, t， J = 1. 9 H z ) ， 7. 5 2 5 ( 1 H, d， J = 1. 9 H z ) , 7. 5 2 3 ( 1 H, d , J = 1. 9 H z ) , 4. 1 3 ( 2 H, i d , J = 4. 7 H z )
参考例 2 1 ： ( 2 E ) - 3 - ( 5—クロ口— 2—エトキシメ ト车シ フエニル） — 2— { [ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } 一 2—プロペン酸 （化合物 S 2 1 )
5—クロ口一 2—サリチルアルデヒ ド （ 2 5 g) の塩化メチレン
( 2 5 0 m l ) 溶液に氷冷下でェトキシメチルクロリ ド （ 1 5m l
) 、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン （ 3 3 m l ) を加え、 室 温で 4時間攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 残渣をジェチルエーテル で希釈し、 不溶物をろ別した。 ろ液を蒸留水 、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後
、 濃縮した。 こうして得られた 5—クロロー 2 ―エトキシメ 卜キシ ベンズアルデヒ ドの粗生成物 ( 3 2. 4 g ) を用い、 参考例 2から 参考例 6と同様の操作を行い、 標題化合物を得た
NM R ( C D C 13) ： 5 8. 0 2 ( 1 H, s ) 7.4 0 ( 1 H, d, J = 2.4 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d d J = 8. 9, 2. 4 H z ) ， 7. 1 6 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) 7 . 0 5 ( 1 H, b r ) , 5. 2 3 ( 2 H, s ) , 4. 3 6 ( 2 H d ， J = 6 H z ) ,
3. 7 1 ( 2 H, Q, J = 7. 0 H z ) , 1. 2 2 ( 3 H, t , J = 7
. 0 H z )
MS ： 4 04 (M + N a) + *
参考例 2 2 ： ( 2 E ) - 3 - ( 2—メ 卜キシ ― 5ーメ 卜キシメ 卜キ シフエニル） 一 2— { [ (卜リフルォロアセチル) ァミノ ] メチル } 一 2—プロペン酸 （化合物 S 2 2 )
2 , 5—ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （ 1 5 g) のアセトン （ 1 0 5m l ) 溶液に氷冷下でメ トキシメチルクロリ ド （ 8. 2 5 m 1 ) の酢酸ェチル （ 1 6. 5m l ) 溶液， 炭酸カリウム （ 1 5 g) を加え、 室温で 1 7時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥ i ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。 水層を 1 N塩酸で 中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル = 4 / 1 ) で精製した。 こう して得られた 2 — ヒ ドロキシ一 5 —メ トキシメ トキシベンズアルデヒ ド （ 1. 7 5 g ) を用い、 参考例 1〜参考例 6 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NM R ( C D C 1 3) ： 5 8. 0 9 ( 1 H, s ) , 7. 1 4-7. 0 0 ( 3 H, m) , 6. 8 7 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 5. 1 6 ( 2
H, s ) , 4. 3 6 ( 2 H, d , J = 5. 7 H z ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 4 8 ( 3 H, s )
M S ： 3 8 6 (M + N a ) +
参考例 2 3 ： ( 2 E ) - 2 - { C ( t e r t —ブトキシカルポニル ) ァミノ ] メチル } 一 3— ( 5—クロ口一 2 —メ トキシフエニル) 一 2 —プロペン酸 （化合物 S 2 3 )
化合物 S 5 ( 1 5 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 3 0 0 m l ) 懸濁 溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 7 0 m l ) 、 ジ— t e r t — プチルジ力—ポネー ト （ 1 5 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 次に減圧下でテトラヒ ドロフランを留去じ、 得られた水混合物を飽 和硫酸水素力リゥム水溶液を加え酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル /へキサンで再結晶し、 標題化合物 （ 1 9. 8 g ) を得た。
NM R ( C D C 13) ： (5 7. 9 3 ( 0. 5 H, b r ) , 7. 7 8 ( 0 . 5 H, b r ) , 7. 4 2 ( 0. 5 H, b r ) , 7. 3 0 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 4 H z ) , 7. 1 9 ( 0. 5 H, b r ) , 6. 8 4
i
( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 6. 7 6 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 1 2 ( 0. 5 H, b r ) , 4. 1 4 ( 2 H, b r ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 1. 5 5 - 1. 1 5 ( 9 H, m)
M S ： 3 6 4 (M + N a ) +
参考例 2 4 : ( 2 E ) - 2 - { [ ( t e r t —ブトキシカルポニル ) ァミ ノ ] メチル } - 3 - ( 4—シァノ フエニル) 一 2—プロペン 酸 （化合物 S 2 4 )
参考例 2における原料である化合物 S 1 の代わり に 4一シァノベ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 2. 7 7 ( 1 H, b r s ) ， 7. 8 9 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) ,. 7. 7 0 - 7. 6 2 ( 3 H， m) , 6. 9 4 ( 1 H, b r ) , 3. 9 0 ( 2 H, d , J = 4. 6 H z ) , 1. 3 6 ( 9 H, s )
M S : 3 0 3 (M + H) +
参考例 2 5 ： ( 2 E ) - 2 - { [ ( t e r t —ブトキシカルポニル ) ァミ ノ ] メチル } - 3 - (ナフチルー 2 —ィル) 一 2 —プロペン 酸 （化合物 S 2 5 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わり に 2—ナフチル アルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5·および参考例 2 3 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR ( C D C 1 3) ： 5 8. 1 2 -7. 9 4 ( 2 H, m) , 7. 9 2 - 7. 8 0 ( 3 H, m) , 7. 6 8 - 7. 5 8 ( 1 H, m) , 7. 5 8 -7. 5 0 ( 2 Η, m) , 5. 2 0 ( 1 Η, b r s ) , 4. 3 5 ( 2 Η, d , J = 6 Η ζ ) , 1. 4 8 ( 9 Η， b r )
M S : 3 5 0 ( + Ν a ) + 参考例 2 6 : _ ( 2 E ) — 2— { [ ( t e r t —ブトキシカルポニル
) ミノ ] メチル } - 3 - ( 4一フルオロフェニル) 2—フロぺ ン酸 （化合物 S 2 6 ) ' 参考例 2における原料である化合.物 S 1 の代わりに 4一フルォロ ベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR ( C D C 1 a ) ： 5 7. 8 5 -7. 3 1 ( 2 H, m) , 7. 1 2 ( 2 H, t , J = 8. 2 H z ) , 6. 7 2 ( 1 H, b r ) , 5. 1 6 ( 1 H, b r ) , 4. 2 2 ( 2 H, d , J = 6. 1 H z ) , 1. 2 8 ( 9 H， b r )
M S : 3 1 8 (M + N a ) +
参考例 2 7 ： ( 2 E ) — 2— { [ ( t e r t —ブトキシカルボニル ) ァミノ ] メチル } - 3 - ( 4一クロ口フエニル） 一 2 —プロペン 酸 （化合物 S 2 7 )
参考例 2における原料である化合物 S 1 の代わりに 4一クロ口べ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
N R ( C D C 1 3 ) ： 5 7. 8 2 -7. 7 0 ( 1 H, m) , 7. 4 8 - 7. 2 2 ( 3 H, m) , 6. 7 7 ( 1 H, b r ) ， 5. 1 4 ( 1 Η, b r ) , 4. 2 1 ( 2 H, d , J = 6. 3 H z ) , 1. 2 8 ( 9 H, b r ) '
M S ： 3 3 4 (M + N a ) +
参考例 2 8 : ( 2 E) — 2— { 「 （ t e r t —ブトキシカルポニル ) ァミノ ] メチル } — 3— ( 3—クロ口フエニル） 一 2 —プロペン 酸 （化合物 S 2 8 )
参考例 2における原料である化合物 S 1 の代わりに 3—クロ口べ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13 ) ： 5 7. 8 5 -7. 6 5 ( 2 H, m) , 7. 5 1 - 7. 3 5 ( 2 H, m) , 6. 8 0 ( 1 Η, b r ) , 5. 1 0 ( 1 H b r ) , 4. 2 1 ( 2 H, d , J = 3. 5 H z ) , 1. 2 5 8 ( 9 H, b r )
M S ： 3 3 4 (M + N a ) +
参考例 2 9 ： ( 2 E ) 一 2 — { C ( t e r t 一ブトキシカルポニル ) ァミノ ] メチル } 一 3 — ( 3 —メチルフエニル） 一 2—プロペン 酸 （化合物 S 2 9 )
参考例 2における原料である化合物 S 1 の代わりに 3—メチルベ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 5 6 ( 1 H , b r s ) ， 7. 6 2 ( 1 H, s ) , 7. 3 5 - 7. 2 5 ( 3 H, m) , 7. 2 0 ( 1 H, d , J = 7. 1 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, b r ) ， 3. 9 3 ( 2 H, d , J = 4. 7 H z ) , 2. 3 2 ( 3 H, s ) , 1. 3 9 ( 9 H, s )
M S : 3 1 4 ( + N a ) +
参考例 3 0 ： ( 2 E ) - 2 - { [ ( t e r t —ブトキシカルポニル ) ァミノ ] メチル } - 3 - ( 3 — トリフルォロメチルフエニル） 一 2 —プロペン酸 （化合物 S 3 0 ) .
参考例 2における原料である化合物 S 1 の代わりに 3— トリフル ォロメチルベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および 参考例 2 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 2. 7 5 ( 1 H, b r s ) ， 7. 8 7 ( 1 H, s ) , 7. 8 1 -7. 7 1 ( 3 H, m) , 7. 6 6 ( 1 Η, t , J = 7. 7 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H, b r ) , 3. 8 9 ( 2 H, P T/JP2005/022591 d , J = 4. 3 H z ) ， 1. 3 7 ( 9 H, s )
S ： 3 6 8 (M + N a ) +
参考例 3 1 ： ( 2 E ) 一 2 — { [ ( t e r t —ブトキシカルポ： ル ) ァミノ ] メチル } — 3 — ( 3 —シァノフエニル) — 2 —プロペン 酸 （化合物 S 3 1 )
参考例 2における原料である化合物 S 1 の代わりに 3 —シァノベ ンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM R (DM S 0 - d 6) ： 5 1 2. 7 8 ( 1 H, b r s ) ， 7. 9 4 ( 1 H, s ) , 7. 8 4 ( 1 H, d， 7 . 6 H z ) , 7. 8 0 ( l H, d， 7 . 8 H z ) ， 7. 6 6 -7 . 6 0 ( 2 H， m) , 6. 9 7 ( 1 H, b r ) , 3. 9 0 ( 2 H, d， 4. 2 H z ) , 1. 3 7 ( 9 H, s )
M S : 3 2 5 (M + N a ) +
参考例 3 2 ： ( 2 E ) - 2 - { [ (ァリルォキシ力ルポニル） アミ ノ ] メチル } 一 3 — ( 4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2 —プロ ペン酸 （化合物 S 3 2 ) '
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 4ーメ トキシ メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて、 参考例 2から参考例 4と同様 の操作を行った。 得られた化合物 （ 6. 1 g ) のテトラヒ ドロフラ ン （ 7 0 m l ) 溶液にトリフエニルホスブイ ン （ 5. 8 g ) と蒸留 水 （ 0. 6 m l ) を加え、 室温で 1 3時間攪拌した。 反応液に 2 N 塩酸 （ 1 0 m l ) を加え、 減圧下でテトラヒ ドロフランを留去して 得られた水溶液を、 酢酸ェチルで洗浄した後、 4 N水酸化ナトリウ ム水溶液 （ 2 0 m l ) を加えた。 これにテトラヒ ドロフラン （ 5 0 m l ) を加え、 氷冷下クロ口炭酸ァリル （ 2. 8 m l ) を加え室温 で 3時間攪拌した。 減圧下でテトラヒ ドロフランを留去して得られ T/JP2005/022591 た水混合物にエタノール （ 5 0 m l ) 、 4 N水酸化ナトリウム水溶 液 （ 1 0 m l ) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 減圧下でエタノ —ルを留去して得られた水混合物を、 ジェチルエーテル一へキサン ( 3 : 1 ) で洗浄した後、 硫酸水素カリウム水溶液を加え酸性にし 、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をジェチルェ 一テル Zへキサンで再結晶し、 標題化合物 （ 3. 8 g ) を得た。 N R ( C D C 13 ) ： 5 7. 8 6 ( 1 H, s ) , 7. 5 6 ( 2 H, d, J = 8. 1 H z ) , 7. 0 9 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z ) , 6. 0 0 - 5. 8 8 ( 1 H, m) ， 5. 3 9 ( 1 H, b r ) , 5. 3 6 -5. 1 5 ( 4 H， in) , 4. 5 8 ( 2 H, d， J = 5 H z ) , 4. 3 2 (
2 H, d, J = 5. 9 H z ) , 3. 8 ( 3 H, s )
M S ： 3 4 4 (M + N a) +
参考例 3 3 : N— ( t e r t 一ブトキシカルボニル) — 2— ( 3 一クロ口ベンジル） 一 ^—ァラニン （化合物 S 3 3 )
化合物 S 2 8 ( 5 0 0 m g ) と酸化白金 （ 5 0 m g ) のメタノー ル （ 2 5 m l ) 溶液を水素雰囲気下室温で 4 5分間攪拌した。 不溶 物をろ別した後、 ろ液を濃縮し、 標題化合物の粗生成物 （ 4 4 0 m g) を得た。
NM R ( C D C 13) ： 6 7. 3 0 -7. 0 0 ( 4 H, m) , 4. 9 4 ( 1 H, b r ) ， 3. 4 3 - 3. 2 0 ( 2 H, in) , 3. 1 0 -2. 6 0 (
3 H, ffl) , 1. 4 5 ( 9 H, s )
M S ： 3 3 6 (M + N a ) +
参考例 3 4 ： 3 — （ベンゾィルァミノ） 一 2— [ ( 5 —クロロー 2 ーメ トキシフエ二ル） （ヒ ドロキシ） メチル] ブタン酸メチル （化 合物 S 3 4 )
3 — （ベンゾィルァミノ） ブタン酸メチル （ 1. 6 5 g ) のテト ラヒ ドロフラン （ 3 0 m l ) 溶液に一 7 8 °Cにてリチウムジイソブ ί 口ピルアミ ド ( 2 Μヘプタン/テトラヒ ドロフラン/ェチルベンゼ ン溶液） （ 8. 2 m l ) を加え、 一 4 5 °Cで 3 0分間攪拌した。 再 び反応溶液を一 7 8でにした後、 参考例 1の化合物 （ 1. 5 g ) の テトラヒ ドロフラン （ 3 m l ) 溶液を加え、 徐々に室温まで昇温し ながら 1 6時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム溶液を 加え、 減圧下でテトラヒ ドロフランを留去した。 残った溶液を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1〜 2 / 1 ) で精製し、 標題化 合物 （ 2. 2 7 g) を得た。
参考例 3 5 ： 6— ( 5 —クロ口— 2 —メ トキシフエ二ル） 一 4—メ チル— 2 —フエ二ルー 5， 6—ジヒ ドロー 4 H— 1， 3 —ォキサジ ンー 5—力ルボン酸メチル （化合物 S 3 5 )
化合物 S 3 4 ( 3. 0 7 g ) のトリフルォロ酢酸 （ 7 m l ) 溶液 に濃硫酸 （ 0. 4 m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液 に 2 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸 ェチルで希釈した後、 得られた溶液を蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル = 2 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 2. 1 7 g ) を 2種のジァステレオマ一 （Aおよび B) 混合物として得た。
(ジァステレオマー A)
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 9 5 - 7. 9.0 ( 2 Η, m) ，
7. 4 7 - 7. 3 1 ( 4 H, m) , 7. 2 8 ( 1 H, d d ， J = 8. 8， 2. 6 H z ) , 6. 8 4 ( 1 H, d ,
J = 8. 8 H z ) , 5. 6 4 ( 1 H, d , J = 1 0. 5 H z ) 4• 0 2 ( 1 H d d J = 1 0. 5，
6. 7 H z ) , 3 • 7 9 ( 3 H s ) ， 3 • 5 5 ( 3 H, s ) ， 2 . 6 4 ( 1 H, t J = 1 0 - . 5 H z )
1. 3 4 ( 3 Η, d ？ J .6. 7 H z )
(ジァステレォマ ― B )
NM R (C D C 1 3 ) - δ 7 9 3 ( 2 H, d J = 7
. 2 H z ) , 7 • 4 7 一 7 ' 3 1 ( 3 H m) ) 7. 2 9 -
7. 2 4 ( 1 H, m ) 7 • 2 ( 1 H d， J = 2.
5 H z ) ， 6. 8 6 ( 1 H ， d ， J = 8 ' 7 H z ) ,
5. 8 3 ( 1 H, d J = 6. 9 H z ) ， 3. 9 2 ( 1
H , d d， J = 6. 7 5. 5 H z ) ， 3. 8 3 ( 3
H, s ) , 3 • 6 6 ( 3 H, s ) 3 . 2 4 ( 1 H, d d , J = 6 9 5 - 5 Ή z ) ， 1 . 3 2 ( 3 H, d
, J = 6. 7 H z )
参考例 3 6 ： ( 2 E ) ― 2一 [ 1 ― (ベンゾィルァミノ） ェチル]
— 3 — ( 5 —ク d□ 2一メ トキシフエ ル） 一 2一プロペン酸メ チル （化合物 S 3 6 )
化合物 S 3 5 ( 2. 1 7 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 0 m l ) 溶液にカリウム t e r t —ブトキサイ ド （ 0. 6 9 g ) を加え、 室 温で 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素力リゥム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 2 / 1〜 1 / 1 ) で精製し 、 標題化合物 （ 0. 4 4 g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 8 0 - 7. 7 5 ( 2 Η, m) ， 7. 7 1 ( 1 H, s ) , 7. 5 8 - 7. 3 8 ( 5 H, m) , 7. 3 ( 1 H, d d , J = 8. 8， 1. H z ) , 6. 8 4 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 5. 5 6 — 5. 4 5 ( 1 H, m) , 3. 8 6 ( 3 H, ) , 3. 8 1 ( 3 H， ) , 1 . 4 7 ( 3 H, d， J = 7 H z ) ' 参考例 3 7 ： ( 2 E ) 一 2 — { 1 一 [ベンゾィル （ t e r t —ブト キシカルボニル） ァミノ Ί ェチル } 一 3 — ( 5 —クロロー 2 —メ ト キシフエニル) 一 2 —プロペン酸メチル （化合物 S 3 7 )
化合物 S 3 6 ( 4 0 0 m ) のテトラヒ ドロフラン （ 3 m l ) 溶 液に室温で 4ージメチルァミノピリジン （ 8 8 m g ) とジ— t e r t —ブチル—ジカーボネー ト （ 1 . 5 g ) を 2 8時間攪拌しながら 3回に分けて加え、 反応溶液を酢酸ェチルで希釈、 飽和硫酸水素力 リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチ ル = 5 1 ) で精製し、 標題化合物 ( 4 1 3 m g ) を得た。
参考例 3 8 ： ( 2 E ) - 2 - { 1 一 [ ( t e r t —ブトキシカルボ ニル） ァミノ ] ェチル } — 3 — （ 5 —クロ口一 2 —メ トキシフエ二 ル） 一 2 —プロペン酸メチル （化合物 S 3 8 )
化合物 S 3 7 ( 4 0 0 m ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 m l ) 溶 液に 2 N水酸化リチウム水溶液 （ 2 m l ) とメタノール （ 4 m l ) を加え、 室温で 8時間攪拌した。 減圧下メ夕ノールとテトラヒ ドロ フランを留去した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和硫酸 水素カリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 した。 残渣をへキサン 酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 2 1 1 m g ) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： 5 7. 7 6 ( 1 H, b r ) ， 7. 2 9 ( 1 H, d d， J = 8. 9， 2. 4 H z ) , 7. 2 9 - 7 . 2 2 ( 2 H, m) , 6. 8 4 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z ) , 4. 9 2 ( 1 H, b r ) ， 3. 8 3 ( 3 H , s ) , 1. 6 0 - 1. 1 5 ( 3 H, m)
参考例 3 9 : ( 2 E ) - 3 - ( 5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル
) — 2—シァノ一 2—プロペン酸ェチル （化合物 S 3 9) ' 化合物 S 1 ( 5 0 0 m g ) とシァノ酢酸メチル （4 9 7 mg) の エタノ ール （ 1 0 m l ) 溶液に氷冷下でナ ト リウムェトキサイ ド （ 3 0 Omg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を へキサン Zジェチルエーテルで希釈して析出した固体を析出物をろ 取し、 標題化合物 （ 7 3 0 m g ) を得た。
参考例 4 0 : 3— （ 5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 2—シ ァノプロパン酸ェチル （化合物 S 4 0 )
化合物 S 3 9 ( 5 9 1 m g ) の 'ェタノ—ル （ 1 8 m l ) 溶液に 5 %プラチナカーボン (硫黄被毒化触媒） （ 1 1 8mg) を加え、 水 素雰囲気下室温で 4時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムク ロマ トグラフィー (へキサン/酢酸 ェチル = 3 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 3 1 3 m g ) を得た。 参考例 4 1 ： 3— （ 5—クロ口— 2—メ トキシフェニル） 一 2—シ ァノ ー 2—メチルプロパン酸メチル （化合物 S 4 1 )
化合物 S 4 0 ( 3 0 1 m g ) のメタノール （ 6 m l ) 溶液にナ ト リ ウムメ トキサイ ド （0. 54mg) とョ'ゥ化メチル （0. 1 4m 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣にク ロロホルムと飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた。 有機層を分離 した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢 酸ェチル = 3 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 4 7 m g ) を得た。 NMR CD C 1 3 ) : (5 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 22591
8. 8， 2. 6 H z ) , 7 1 4 ( 1 H, d， J = 2 i . 6 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H d , J = 8. 8 H z ) , 3. 8 ( 3 H， s ) ， 3 7 9 ( 3 H , s ) , 3ノ 2 1 ( 1 H, d , J = 1 3 5 H z ) , 3. 1 5 ( 1 H, d， J = 1 3. 5 H z ) 1 . 6 ( 3 H， s )
参考例 4 2 ： 3—ァミノ一 2 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジ ル） 一 2—メチルプロパン酸メチル （化合物 S 4 2 )
化合物 S 4 1 ( 1 4 7 m g ) と塩化コバルト (II) 6水和物 ( 2 6 1 m g ) のメタノール ( 7. 4 m l ) 溶液に水素化ホウ素ナトリ ゥム （ 2 0 8 m g ) を数回に分けて加え、 室温で 3 0分間攪拌した 。 反応溶液に 2 N塩酸を加え、 減圧下メタノールを留去し、 残った 溶液を酢酸ェチルで洗浄した。 水層に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 7 1 m g ) を得 た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： 6 1 . 2 ( 1 H, d d , J = 8
. 8 , 2 . 5 H z ) , 7. 0 3 ( 1 Η， d , J = 2.
5 H z ) 6. 9 2 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) ，
3. 7 9 ( 3 H， s ) ， 3. 6 8 ( 3 H, s ) ， 3 . 3 4 一 3 . 2 9 ( 2 H, m) ， 2. 9 1 ( 2 H， b r ) , 1 .
•
1 8 ( 3 H ， s )
参考例 4 3 ： 2 — （ 5—ク Πロー 2—メ 卜キシベンジル) 一 2 一メ チルー /3 ァラニン (化合物 S 4 3 )
化合物 S 4 2 ( 6 0 m g ) のメタノール （ 0. 6 m l ) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 0. 3 m l ) を加え、 6 0 °Cで 1 . 5 時間攪拌した。 減圧下メタノールを留去し、 残った溶液に 1 N塩酸 を加え p H= 4 とし、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層をしばらく攪拌 して析出した固体をろ取し、 標題化合物 （ 3 2. 4m g) を得た。 参考例 4 4 ： 2 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 2 —メ チル— N— （トリフルォロアセチル） — β —ァラニン (化合物 S 4 4 ) .
化合物 S 4 3 ( 3 2 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 0. 3 2 m l ) 溶液に無水トリフルォロ酢酸 （ 2 6 1 ) を加え、 室温で 1時間 攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食 塩水で洗浄した。 有機層を濃縮し、 残渣をへキサン Z酢酸ェチルで 希釈して析出した固体をろ取し、 標題化合物 （ 3 3. 8 m g) を得 た。
N R ( C D C 1 3 ) ： δ 7 • 2 9 ( 1 Η, b r ) ， 7. 2
1 ( 1 H, d d , J = 8 • 8 2. 7 Η ζ ) , 7. 1
2 ( 1 H, d ， J = 2 7 Η ζ ) ， 6. 8 2 ( 1 Η, d , J = 8 . 8 H z ) 3 • 8 3 ( 3 Η, s ) ， 3.
4 4 ( 1 Η, d d , J = 1 4 • 0， 6. 9 Η ζ ) ， 3
. 3 8 ( 1 Η, d d， J 1 4 . 0 , 6. 2 Η ζ ) ，
3. 0 3 ( 1 Η d , J = 1 3 . 9 Η ζ ) , 2 . 9 2 (
1 Η, d， J = 1 3 9 Η ζ ) , 1. 2 9 ( 3 Η, s
、 参考例 4 5 ： 2 ( 5 —クロ口 2 メ トキシベンジル） マロン酸 ジェチル （化合物 S 4 5 ) ·
化合物 S 1 ( 2 3 g ) のトルエン （ 2 3 0 m l ) 溶液にマロン酸 ジェチル （ 2 0 m l ) とピペリジンアセテー ト （ 3. 9 g ) を加え 、 加熱還流下ディ—ンスターク装置を用いて水を除去しながら 4時 間攪拌した。 反応溶液を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をエタノール （ 4 5 0 m l ) に溶解し、 この溶液に酸化白金 （ 2 g ) を加え、 室温にて水 素雰囲気下 5気圧で 1 4時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃
•i 縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー (へキサン Z 酢酸ェチル = 2 Z 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 3 9 g ) を得た ό 参考例 4 6 ： 2 - ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 2 —つ ルォロマロン酸ジェチル （化合物 S 4 6 )
化合物 S 4 5 ( 3 9 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 4 0 0 m l ) 溶 液に氷冷下で水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱油分散物） （ 5 g ) を加 え、 そのままの温度で 1時間攪拌した。 続いて反応溶液に N—フル オロー 2， 4， 6— トリメチルビペリジゥム トリフラー ト （ 3 6 g ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素力リウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマ卜グラフィー (へキサン Z酢酸ェチル = 3 / 1〜 2 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 4 3 g) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 2 0 - 7. 1 4 ( 2 H, m) ，
6. 7 5 ( 1 H, d , J = 7. 0 H z ) , 4. 3 2 - 4. 1 9 ( 4 H, m) ， 3. 7 6 ( 3 H , s ) ， 3. 5 ( 2 H, d， J = 2 3. 4 H z ) , 1. 3 1 - 1. 2 2 ( 6 H, m)
参考例 4 7 ： 2 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 2—フ ルォロマロン酸モノェチル （化合物 S 4 7 )
化合物 S 4 6 ( 4 1 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 0 0 m l ) / エタノール （ 2 0 0 m l ) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 2 5 m l ) を加え、 室温で 2 4時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣にジェチルエーテルを加え、 蒸留水で抽出した。 水層を 1 N塩 酸で中和し、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 2 7 g ) を得た。
参考例 4 8 ： 2 - ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル) _ 2—フ ルオロー 3 —ヒ ドロキシプロパン酸ェチル （化合物 S 4 8 ) ■' 化合物 S 4 7 ( 1 ) の塩化メチレン （ 4 2 0 m l ) 溶液に N , N—ジメチルホルムアミ ド （ 1滴） とォキザリルクロリ ド （ 2 5 m l ) を加え、 加熱還流下で 2時間攪拌した後、 反応溶液を濃縮し た。 残渣のテ トラヒ ドロフラン （ 4 2 0 m l ) 溶液に一 7 8 °Cで水 素化 ト リ ー t e r t —ブトキシアルミニウムリチウム （ 1 5. 5 g ) を加え、 そのままの温度で 1. 5時間攪拌した。 反応溶液にロッ シェル塩水溶液を加え、 3 0分間攪拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮 した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (へキサン/酢 酸ェチル = 2 Z 1〜 1 Z 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 5 g) を得た 参考例 4 9 ： 3—アジ ドー 2— （ 5—ク ロロー 2 —メ トキシベンジ ル） 一 2 —フルォロプロパン酸ェチル （化合物 S 4 9 )
化合物 S 4 8 ( 2. 4 3 g ) の塩化メチレン （ 4 8 m l ) 溶液に 氷冷下で 2， 6 —ジー t e r t —プチルー 4—メチルピリジン （ 2 . 5 7 g ) と ト リ フルォロメタンスルホン酸無水物 （ 2. l m l ) を加え、 そのままの温度で 3 0分間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を'飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルムで希釈 し、 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣の N, N—ジメチルホ ルムアミ ド （ 4 8 m l ) 溶液にアジ化ナ ト リウム （ 1. 0 9 g) を 加え、 6 0 °Cで 1時間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウ ムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 05022591 一 (へキサン z酢酸ェチル = 3 / 1 ) で精製し 、 標題化合物 ( 1 .
6 4 g ) を得た
NM R ( C D C 1 3 ) : δ 7 . 2 1 ( 1 H, d d , J
8. 8， 2. 3 H z ) , 7 . l a ( 1 H, d， J = 2
. 3 H z ) ， 6. 7 8 ( 1 H ， d J = 8. 8 H z ) ，
4. 3 2 - 4 . 1 9 ( 2 H m) 3. 7 9 ( 3 H， s )
， 3. 6 7 ( 1 H, d d J = 2 8 2 , 1 3 . 4 H z ) , 3. 5 ( 1 H, d d ， J = 1 4 . 7 , 1 3. 4
H z ) , 3. 2 9 ( 1 H d d， J 2 1 . 0， 1 4
. 3 H z ) , 3. 1 2 ( 1 H , d j = 2 1 . 1，
1 4. 3 H z ) ， 1 . 2 7 ( 3 H, t J = 7. 2 H z
)
参考例 5 0 ： 3 —アジド— 2 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジ ル） 一 2 —フルォロプロパン酸 （化合物 S 5 0 )
化合物 S 4 9 ( 1. 6 4 g ) のテ トラヒ ドロフラン （ 1 6 m l ) /メタノール ( 1 6 m l ) 溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 ( 8 m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素力 リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をへキサ ンノ酢酸ェチルで希釈し、 析出物をろ取し、 標題化合物 （ 1 . 3 6 g ) を得た。 '
参考例 5 1 : N— （ t e r t —ブトキシカルボニル） 2 — ( 5 —ク ロロ一 2—メ トキシベンジル） — 2—フルオロー ] 6—ァラニン (化 合物 S 5 1 )
化合物 S 5 0 ( 1 . 3 6 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 4 m l ) 溶液に氷冷下で蒸留水 （ 0. 1 4 m l ) と 卜リフエニルフォスフィ ン （ 1 . 2 4 g ) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を濃縮 し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 析出物をろ取した。 ろ取物のテトラ
i ヒ ドロフラン （ 1 5 m l ) 溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 6 . 5 m l ) とジー t e r t —ブチルージカ—ポネー ト （ 1. 5 "g ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素カリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマ 卜グラフィー (酢酸ェチル〜クロ口ホルム Zメタノール = 3 Z 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1. 4 3 g) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 2 2 - 7. 1 5 ( 2 Η , m) ,
6. 7 8 ( 1 H, d , J = 9. 1 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H， s ) , 3. 5 7 - 3. 0 1 ( 5 H, m) ， 1. 4 2 ( 9 H, s )
参考例 5 2 : t e r t —ブチル （ 6 _クロ口— 2 _ォキソ一 2 H— クロメン一 3 —ィル） メチルカーバメート （化合物 S 5 2 )
化合物 S 5 ( 5. 0 g ) の酢酸 （ 9 0 m l ) 溶液に 3 0 %臭化水 素/酢酸溶液 （ 1 0 m 1 ) を加え、 1 0 0 °Cで 6 3時間攪拌した。 析出している固体をろ取し、 1 , 4一ジォキサン （ 2 7 m l ) 、 4 M水酸化ナトリゥム水溶液 （ 5. 4 m l ) 、 ジ— t e r t —ブチル ージ力—ポネー ト （ 2. 2 g ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 減 圧下 1， 4 _ジォキサンを留去し、 蒸留水 （ 3 0 m l ) を加え、 さ らに 1 N塩酸を加えることで p H= 5に調整した。 析出している固 体をろ取し、 標題化合物 （ 2. 8 2 g ) を得た。
NMR C D C 1 3 ) : 6 7. 6 3 ( 1 H, s ) , 7. 4 8 - 7. 4 2 ( 2 H, m) , 7. 3 0 - 7. 2 4 ( 1 Η, m) ， 5. 2 4 ( 1 H, b r ) , 4. 1 9 ( 2 H, d， J = 6. 5 H z ) , 1. 4 4 ( 9 H, s )
参考例 5 3 ： _ ( 2 Z ) _- 2 - _{ し（ t e r t —ブトキシカルポニル ) ァミ ノ ] ェチル } - 3 - ( 2—ブ_トキシー 5—クロロフエニル） 一 2—プロペン酸 （化合物 S 5 3 )
化合物 S 5 2 ( 2. 0 g ) にメタノール ( 4 0 m l ) 、 テ卜ラヒ ドロフラン （ 4 0 m l ) 、 4 M水酸化ナトリウム （ 3. 9 m l ) を 加え、 2時間攪拌した。 4 M水酸化ナトリウム （ 1 m l ) を追加し 1 5分間攪拌後、 反応溶液を濃縮した。 得られた残渣のうち 7 0 0 m gに N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 7 m l ) 、 ヨウ化 n—プチ ル （ 0. 5 5 m l ) を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応溶液を 濃縮し、 蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣にメタノール （ 6. 5 m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 6. 5 m l ) 、 1 M水酸化ナトリウム （ 6. 5 m l ) を加え、 室温で 2 1時間攪拌した。 減圧下、 メタノー ル、 テトラヒ ドロフランを留去し、 蒸留水を加え、 得られた水溶液 にさらに 1 N塩酸を加え p H= 4に調整し、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 5 6 0. 9 m g ) を得た。
参考例 5 4 ： 5— (ァミノスルホニル) 一 2 —クロ口安息香酸メチ ル （化合物 S 5 4 )
5—ァミノ— 2—クロ口安息香酸メチル （ 1 6. 2 g ) の濃塩酸 ( 4 0 m l ) /酢酸 （ 1 2 0 m l ) 懸濁溶液に氷冷下で亜硝酸ナト リウム （ 7. 6 g ) 水溶液 （ 2 0 m l ) を加え、 そのままの温度で 4 5分間攪拌した。 次に反応溶液の内温を _ 5 °Cとし、 塩化銅 （II ) 2水和物 ( 3. 7 g) 、 2 1 %二酸化硫黄酢酸溶液 （ 6 0 m l ) を加え、 室温にして 1 2時間攪拌した。 氷冷下で反応溶液に蒸留水 を加え、 そのままの温度で 3 0分間攪拌し、 析出物をろ取した。 ろ 取物をテトラヒ ドロフラン （ 5 0 m l ) に溶解して、 氷冷下で 2 8 %アンモニア水 （ 1 0 m l ) を加え、 そのままの温度で 1 5分間攪 拌した。 減圧下でテトラヒ ドロフランを留去し、 酢酸ェチル /へキ サンを加えた。 析出物をろ取し、 標題化合物 （ 1 0. 9 g) を獰た 参考例 5 5 ： 5— —（アミノスルホニル） 一 2 —クロ口安息 酸 (化 合物 S 5 5 )
化合物 S 5 4 ( 1 0. 9 g ) のメタノール （ 1 2 0 m l ) 溶液に 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 4 0 m l ) を加え、 室温で 3時間攪 拌した。 減圧下メタノールを留去した後、 残った溶液を 6 M塩酸で 酸性にして析出した固体をろ取し、 標題化合物 （ 1 0 g) を得た。 参考例 5 6 ： 5 - (アミノスルホニル） 一 2 —クロ口安息香酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 5 6 )
化合物 S 5 5 ( 1 0 g ) の塩化メチレン （ 8 0 m l ) / t e r t 一ブチルアルコール （ 8 0 m l ) 溶液に N , Ν ' ージイソプロピル 一 Ο— t e r t —プチルイソゥレア （ 4 0 m l ) を加え、 加熱還流 下 1時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/酢酸ェチル = 6 / 1〜 4 Z 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 8. 6 8 g) を得た。
NMR .(D S O - d6) ： (5 8. 0 9 ( 1 H, d , J = 2. 3 H z ) ， 7. 9 2 ( 1 H, d d， J = 8. 4 , 2. 3 H z ) , 7. 7 8 ( 1 H， d , J = 8. 4 H z ) , 7. 5 7 ( 2 H, b r s ) 1. 5 7 ( 9 H, s )
参考例 5 7 ： N - [ 5— (アミノスルホニル) 一 2—クロ口フエ二 ル] — 2， 2 , 2— トリフルォロアセトアミ ド （化合物 S 5 7 )
3 —アミノー 4—クロ口ベンゼンスルホンアミ ド ( 3. 1 g ) と トリフルォロ酢酸無水物 （ 2. 2 m l ) のテトラヒ ドロフラン （ 3 0 m l ) 溶液を室温で 4時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 へキサン 一酢酸ェチルより再結晶し、 標題化合物 （ 3. 0 7 g) を得た。 参考例 5 8 ： 3—アミノー 4ーメチルベンゼンス_ルホンァミ ド （化 合物 S 5 8 )
4ーメチルー 3 —二トロベンゼンスルホンアミ ド （ 2. 1 g ) と 酸化白金 （ 2 1 0 mg) のメタノール （ 5 0 m l ) 溶液を水素雰囲 気下室温で 6時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残 渣をへキサン Zアセトンで再結晶し、 標題化合物 （ 1. 2 3 g ) を 得た。
参考例 5 9 ： 3— （ t e r t —ブトキシカルボニル） アミノー 4一 メチルベンゼンスルホンアミ ド (化合物 S 5 9 )
化合物 S 5 8 ( 1. 2 g ) の 1， 4一ジォキサン ( 5 0 m l ) 溶 液にジー t e r t —ブチル—ジカーポネ— ト （ 1. 6 9 g ) を加え 、 加熱還流下 2 2時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 蒸留水を加え 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をへキサン/酢酸ェチルで 再結晶し、 標題化合物 （ 0. 8 4 g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 7 4 ( 1 H, s ) , 7. 8 8 ( 1 H, s ) , 7. 4 5 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 7. 2 7 ( 2 H, s ) , 2. 2 5 ( 3 H, s ) , 1 . 4 7 ( 9 H, s )
M S ： 3 0 9 (M + N a ) + '
参考例 6 0 ： 3 — ( t e r t 一ブトキシカルポニル) アミノー 4— クロ口ベンゼンスルホンアミ ド （化合物 S 6 0 )
参考例 5 8における原料化合物 4―メチルー 3 —ニト口ベンゼン スルホンアミ ドの代わりに 4—クロロー 3 一二トロベンゼンスルホ ンアミ ドを用いて、 参考例 5 8、 参考例 5 9 と同様の操作を順次行 い、 標題化合物を得た。 N R (C D C 1 3 ) ： 5 8. 7 8 ( 1 H, d , J = 1. 9 H z ) , 7. 5 2 ( 1 H， d d， J = 8. 3 , 1. 9 H z ) , 7. 4 7 ( 1 H, d, 8. 3 H z ) ， 7. 1 1 ( 1 H, b r s ) , 4. 9 1 ( 2 H, b r s ) ， 1. 5 4 ( 9 H, s ) .
M S : 3 2 9 (M + N a ) 1
参考例 6 1 ： 3 — （ t e r t —ブトキシカルボニル） アミノー 4— メ トキシベンゼンスルホンアミ ド （化合物 S 6 1 )
参考例 5 8における原料化合物 4ーメチルー 3 —二トロベンゼン スルホンアミ ドの代わりに 4ーメ トキシー 3 —二トロベンゼンスル ホンアミ ドを用いて、 参考例 5 8、 参考例 5 9 と同様の操作を順次 行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) ， 7. 0 5 ( 1 H, d d , J = 8. 5 , 2. 4 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z ) ， 5. 2 1 ( 2 H, b r s ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 1. 3 0 ( 9 H, s )
M S ： 3 2 5 (M + N a ) +
参考例 6 2 : 3 — ( t e r t —ブ卜キシカルボニル) ァミノベンゼ ンスルホンアミ ド （化合物 S 6 2 )
参考例 5 8における原料化合物 4—メチルー 3—ニトロベンゼン スルホンアミ ドの代わりに 3—二トロベンゼンスルホンアミ ドを用 いて、 参考例 5 8、 参考例 5 9 と同様の操作を順次行い、 標題化合 物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 9. 6 7 ( 1 H , s ) ， 8. 1 2 ( 1
H, s ) , 7. 5 3 -7. 3 9 ( 3 H, ni) , 7. 3 0 ( 2 H, s ) ,
I . 4 8 ( 9 H, s )
M S : 2 7 2 (M + H) +
参考例 6—3 4一 （ t e _r t —ブトキシカルポニル） ァミノべンゼ ンスルホンアミ ド （化合物 S 6 3 )
参考例 5 8における原料化合物 4ーメチルー 3—二 ト口ベンゼン スルホンアミ ドの代わりに 4—ニトロベンゼンスルホンアミ ドを用 いて、 参考例 5 8、 参考例 5 9 と同様の操作を順次行い、 標題化合 物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： <5 9. 7 0 ( 1 H , b r s ) , 7. 6 9 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 5 8 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) ， 7. 1 6 ( 2 H, s ) ， 1. 4 8 ( 9 H, s )
参考例 6 4 : 4— （ t e r t —ブトキシカルボニル） アミ ノー 5 — クロロー 2—チオフェンスルホンアミ ド （化合物 S 6 4 )
参考例 5 8における原料化合物 4—メチルー 3 —二ト口ベンゼン スルホンアミ ドの代わり に 5 _ク ロロー 4一二 トロチォフェン一 2 ースルホンアミ ドを用いて、 参考例 5 8、 参考例 5 9 と同様の操作 を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 9. 3 0 ( 1 H, b r s ) , 7. 8 0 ( 2 H, b r s ) , 7. 6 8 ( 1 H, b r s ) , 1. 4 6 ( 9 H, s
)
参考例 6 5 ： 4一 ( t e r t 一ブトキシカルボニル） アミノエチル ベンゼンスルホンアミ ド (化合物 S 6 5 )
参考例 5 9における原料化合物である 4—メチル— 3 —二 トロべ ンゼンスルホンアミ ドの代わりに 4—アミ'ノエチルベンゼンスルホ ンアミ ドを用いて参考例 5 9 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (D M S O - d 6 ) ： 5 7. 7 3 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) ， 7. 3 7 ( 2 H, d, J = 8. 2 H z ) , 7. 2 6 ( 2 H, b r s ) , 6. 9 0 ( 1 H, b r ) ， 3. 2 0 -3. 1 0 ( 2 H, m) , 2. 7 6 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 1. 3 6 ( 9 H, s ) M S ： 3 2 3 (M + N a ) +
参考例 6 6 ： 4—クロ口 _ 3— { [ (ェチルァミ ノ） 力ルポニル]ァ ミ ノ } ベンゼンスルホンアミ ド (化合物 S 6 6 ) '
3 一アミ ノー 4一クロ口ベンゼンスルホンアミ ド ( 4 2 0 m ) のテ トラヒ ドロフラン ( 2 m l ) 溶液にェチルイソシァネー ト ( 1 8 0 1 ) を加え、 加熱還流下 1 5時間攪拌した。 反応溶液を濃縮 した後、 残渣をクロ口ホルム Zメタノールで再結晶し、 標題化合物 の粗生成物 （ 5 5 0 m g ) を得た。
N R (DM S O - d-6) ： 5 8. 7 3 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) , 8. 1 9 ( 1 H, b r s ) ， 7. 5 9 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 4 2 - 7. 3 5 ( 3 H, m) , 7. 1 0 ( 1 H, t , J = 5. 3 H z ) , 3. 1 9 -3. 0 9 ( 2 H, m) , 1. 0 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
参考例 6 7 ： 2—アミノー 4—アミ ノスルホニル安息香酸 t e r t -ブチル （化合物 S 6 7 )
4 _アミノスルホニルー 2— (ベンジルォキシカルボニル) アミ ノ安息香酸 t e r t —ブチル （ 5. 0 g ) のテトラヒ ドロフラン溶 液 （ 5 0 m l ) に 5 %パラジウム力—ボン （ 5 0 0 m g) を加え、 水素雰囲気下室温で 1時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮 した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 再度不溶物をろ別した。 ろ液を 濃縮し、 残渣を酢酸ェチル /へキサンから再結晶し、 標題化合物 （ 2. 9 g) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 7. 7 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) ， 7. 3 5 ( 2 H, s ) , 7. 2 3 ( 1 H, s ) , 6. 9 3 ( 2 H, s ) , 6. 8 9 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) ， 1. 5 4 ( 9 H, s
)
参考例 6 8— : N— （ジメチルァミ ノ） メチリデンー 4一 { 3 — (ジ メチルアミノ ) - 2一プロぺノィル } ベンゼンスルホンアミ ϋ_(化 合物 S 6 8 )
4—アミ ノスルホニルァセ 卜フエノ ン ( 2. 5 ) の 1， 4 ジ ォキサン （ 3 0 m l ) 溶液に N , N—ジメチルホルムアミ ドジメチ ルァセタール （ 3 0 m l ) を加え、 9 0 °Cで 2 4時間攪拌した。 析 出物をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 標題化合物 （ 3 g ) を得た。 参考例 6 9 ： 4— ( 1 H—ピラゾールー 3 —ィル) ベンゼンスルホ ンアミ ド （化合物 S 6 9 )
化合物 S 6 8 ( 3 g ) のメタノ ール （ 5 0 m l ) 溶液にヒ ドラジ ン一水和物 （ 1. 6 m l ) を加え、 加熱還流下で 3時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣をメタノール Zジェチルエーテルで再結晶 し、 標題化合物 （ 1. 3 g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： δ 1 3. 1 ( 1 Η, b r ) ， 7. 9 8 (
2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 8 4 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7.
3 2 ( 21-1， b r s ) , 6. 8 2 ( 1 H, s )
参考例 7 0 ： N— t e r t —ブトキシカルボ二ルー N ' 一 （ 4ーク ロロフエニル） 一 N ' —メチルスルホニルゥレア （化合物 S 7 0 ) クロロスルホニルイソシァネー ト （ l . l g) の塩化メチレン （ 1 0 m l ) 溶液に氷冷下で 2 —メチル— 2 —プロパノ ール （ 0. 7 5 m l ) を加え、 そのままの温度で 1 0時間攪拌した。 反応溶液に 氷冷下でト リェチルァミ ン （ 2. 2 m l ) 、 · 4—クロロー N—メチ ルァニリ ン （ 0. 9 6 m l ) を加え、 室温にて 5 日間攪拌した。 反 応溶液に蒸留水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 1 N塩 酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサンノ酢酸 ェチル = 6 Z 1〜； L Z 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 2. 2 g ) を得 た。 参考例 7 1 ； N - (4—クロ口フエニル） 一 N—メチルスルフアミ ド （化合物 S 7 1 )
化合物 S 7 0 ( 2. 2 g ) に 4M塩酸 Z 1 , 4—ジすキサン溶''液 ( 2 0m l ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応混合物を濃 縮し、 標題化合物 （ 1. 5 g) を得た。
参考例 7 2 ： N— [ ( 1 R) — 1一フエニルェチル] ゥレア （化合 物 S 7 2 )
( 1 R ) 一 1一フエニルェチルァミン ( 1 g ) 、 トリェチルアミ ン （ 1. 1 5m l ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 5m l ) 溶液に一 2 0でで 4—ニトロフエニルクロ口カーボネー ト （ 1. 6 6 g) を加 え、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応溶液にさらに 2 8 %アンモニア 水 （4m l ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 減圧下でテトラヒ ドロフランを留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2 N水酸化 ナトリウム水溶液、 蒸留水、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣 を酢酸ェチル Zへキサンで再結晶し、 標題化合物 （ 8 6 0 mg) を 得た。
参考例 7 3 ： N—べンジルォキシカルボ二ルー ( 1 R) — 1一 （ 1 H—テ卜ラゾール— 5—ィル） プロピルアミン （化合物 S 7 3 )
N—べンジルォキシカルボ二ルー （ 1 R ) — 1一シァノプロピル ァミン （ 8 5. 6 m g ) の懸濁液 （ 3m l )' にアジ化ナトリウム （ 2 8 mg) 、 臭化亜鉛 （ 8 8. 3mg) を加え、 加熱還流下 24時 間攪拌した。 反応溶液に 3 N塩酸、 酢酸ェチルを加え、 不溶物がな くなるまで攪拌した。 得られた溶液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を濃縮した。 残渣に 0. 2 5 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 3 0分間攪拌し、 不溶物をろ過した。 ろ液に 6 N塩酸を加え p H= 1 とし、 濃縮した。 残渣を 1 N塩酸で希釈し、 固体をろ取し、 標題化 合物 （ 6 0. 4 m g ) を得た。
参考例 7 4 : ( 1 R ) — 1 一 （ 1 H—テトラゾール— 5—ィル） プ 口ピルアミン塩酸塩 （化合物 S 7 4 )
化合物 S 7 3 ( 3 1. 6 m g ) のエタノール （ 2 m l ) 溶液に 1 0 %パラジウムカーボン ( 4. 7 mg) を加え、 水素雰囲気下室温 で 4 日間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣を 4 N 塩化水素 Z酢酸ェチル溶液で希釈し、 濃縮した。 残渣に蒸留水を加 え、 得られた水溶液を酢酸ェチルで洗浄後、 濃縮し、 標題化合物 （ 2 0. 8 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 6 8. 3 0 ( 3 H, b r s ) , 4. 6 5 ( 1 H, t , 7. 2 H z ) ， 2. 0 6 - 1. 9 0 ( 2 H, m) , 0. 8 1 ( 3 H， t， 7. 5 H z )
M S : 1 2 8 (M + H) +
参考例 7 5 ： 2—フルオロー 5— （ 1 _ニトロプロピル） 安息香酸 t e r t —プチル （化合物 S 7 5 )
5 —ブロモ _ 2 _フルォロ安息香酸 t e r t 一ブチル （ 1. 2 6 g ) のジメ トキシェタン ( 2 2. 9 m l ) 溶液にトリス （ジベンジ リデンアセトン） ジパラジウム （ 0. 1 0 g ) 、 2— (ジ一 t e r t —ブチルフォスフィ ノ） - 2 ' —メチルビフエニル ( 0. 1 4 g ) 、 リン酸三カリウム （ 1. 0 7 g ) 、 1 —ニトロプロパン （ 0. 8 2 m l ) を加え、 室温で 1分間、 その後加熱還流下で 1 5時間攪拌 した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル、 酢酸ェチル ： 0〜 1 0 %) で精製し、 標題化合物 （ 3 9 2 m g ) を得た。
参考例 7 6 ： 2—フルオロー 5— （N—ヒ ドロキシプロパンイミ ド ル） 安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 7 6 )
化合物 S 7 5 ( 3 9 2 m g ) の 1， 4一ジォキサン （ 1 5 m l ) 5022591
Z蒸留水 （ 1 m 1 ) 溶液に力リウム t e r t —ブトキサイ ド （ 2 0 2 m g ) を加え、 室温で 4 5時間攪拌した。 反応溶液に氷冷下で 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣のエタノール （ 1 0 m l ) 溶液に酢酸ナトリウム （ 2 5 5 m g ) 、 ヒ ドロキシルァ ミン塩酸塩 （ 1 5 9 m g ) を加え、 加熱還流下 5 5時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈した。 得られた溶液を 蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル、 酢酸ェチル ： 1 0〜 3 0 %) で精製し、 標題化合物
( 4 1 3 m g ) を得た。
参考例 7 7 ： 5— （ 1 ーァミノプロピル） — 2—フルォロ安息香酸 t e r t 一ブチル塩酸塩 （化合物 7 7 )
化合物 S 7 6 ( 4 1 3 m g ) と 1 0 %パラジウムカーボン （ 1 2 4 m g ) のエタノール （ 2 0 m l ) 溶液を 4気圧の水素雰囲気下室 温で 7時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣を酢 酸ェチルで希釈し、 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 （ 0. 3 9 m 1 ) を加え、 析出物をろ取し、 標題化合物 （ 2 4 4 m g ) を得た。 NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 4 1 ( 3 H, b r ) , 7. 9 1
( 1 H， d d， 6. 8， 2. 2 H z ) , 7. 7 4 - 7. 6 9 ( 1 H , m) , 7. 3 5 ( 1 H, d d , 1 0 : 5， 8. 6 H z ) , 4. 2 0 ( 1 H, d d， 9. 0， 5. 6 H z ) ， 1. 9 9 — 1. 8 5 ( 1 H, m) , 1. 8 2 - 1. 7 0 ( 1 H, m) , 1. 5 1 ( 9 H ， s ) , 0. 7 2 ( 3 H, t， 7. 4 H z )
S : 2 3 7 ( -NH2) +
参考例 7 8_: 4— _ ( 1 一ァミノプロピル） — 2—ヒ ドロキシ安息香 酸 t e _r t —ブチル （化合物 S 7 8 ) 2005/022591 参考例 7 5における原料化合物 5—ブロモー 2—フルォロ安息香 i 酸 t e r t 一ブチルの代わりに 4ーブロモー 2—ヒ ドロキシ安息香 酸 t e r t 一ブチルを用いて、 参考例 7 5から参考例 7 7 と同様の 操作を順次行い、 標題化合物を得た
NMR (DM S O - d6) ： 6 7. 6 9 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , J = 1. 4 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H , d d , J = 8. 2 , 1. 4 H z ) , 3. 8 2 ( 1 H , t ， J = 6. 8 H z ) ， 3. 3 1 ( 2 H， b r ) , 1. 7 1 - 1. 5 4 ( 2 H , m) ， 1. 5 7 ( 9 H, s ) , 0. 7 6 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S ： 2 3 5 ( - NH2) 1
参考例 7 9 ： 5 - ( 1 ーァミノプロピル） — 2 —ァミノ安息香酸 t e r t -ブチル二塩酸塩 （化合物 S 7 9 )
参考例 7 5における原料化合物 5—プロモー 2—フルォロ安息香 酸 t e r t 一ブチルの代わりに 5—クロロー 2 —二トロ安息香酸 t e r t —ブチルを用いて、 参考例 7 5から参考例 7 7 と同様の操作 を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 8. 2 2 ( 3 H, b r s ) , 7. 6 7 ( 1 H， d , 1. 2 H z ) , 7. 3 0 ( 1 H, d d， 8. 6 ,
1. 2 H z ) , 6. 7 6 ( 1 H, d , 8. 6 H z ) , 5. 5 0 - 4. 0 ( 3 H, b r ) , 3. 9 5 - 3. '8 6 ( 1 H, m) ， 1. 9 4 - 1. 8 3 ( 1 H, m) , 1. 7 9 - 1. 6 5 ( 1 H, m) ，
1. 5 1 ( 9 H, s ) ， 0. 7 2 ( 3 H, t , 7. 4 H z ) M S ： 2 3 4 (M— NH2) +
参考例 8 0_: 4— （ 1 —ァミノプロピル） _— 2—ァミノ安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 8 0 )
参考例 7 5における原料化合物 5 —プロモー 2 —フルォロ安息香 酸 t e r t —ブチルの代わりに 2—アミノー 4一クロ口安息香酸 t i e r t —プチルを用いて、 参考例 7 5から参考例 7 7 と同様の操作 を順次行い、 標題化合物を得た。 ' NMR (C D C 1 3) ： <5 7. 4 4 (.1 H, d , 8. 3 H z ) , 6. 5 8 ( 1 H , d， 1. 6 H z ) , 6. 5 4 ( 1 H , d d , 8. 3 , 1. 6 H z ) , 5. 6 6 ( 2 H , b r s ) , 3. 6 8 ( 1 H , t， 6. 7 H z ) , 1. 6 8 - 1. 5 9 ( 2 H , m) , 1 . 5 6 ( 9 H, s ) , 0. 8 5 ( 3 H, t , 7. 3 H z )
M S ： 2 3 4 (M-NH2) +
参考例 8 1 : 4— （ 1 ーァミノプロピル） 一 2 —フルォロ安息香酸 t e r t -ブチル塩酸塩 （化合物 S 8 1 )
参考例 7 5における原料化合物 5 —プロモー 2—フルォロ安息香 酸 t e r t —ブチルの代わりに 4 ·一ブロモ— 2 —フルォロ安息香酸 t e r t —ブチルを用いて、 参考例 7 5から参考例 7 7 と同様の操 作を順次行い、 標題化合物を得た。
N R (DM S O - d6) ： 5 8. 5 0 ( 3 H, b r ) ， 7. 8 3 ( 1 H, t , 7. 9 H z ) ， 7. 4 8 - 7. 4 4 ( 1 H, m) ,
7. 3 7 ( 1 H, d d， 7. 9 , 1. 4 H z ) , 4. 2 1 ( 1 H, d d , 8. 8， 5. 7 H z ) ， 1. 9 9— 1. 8 5 ( 1 H， m)
， 1. 8 3— 1. 7 1 ( 1 H， m) ， 1. 5 1 ( 9 H, s ) ， 0
. 7 3 ( 3 H, t , 7. 4 H z ) '
M S ： 2 3 7 (M— NH2) +
参考例 8 2 ： 3 — C ( I S ) 一 1 ーヒ ドロキシプロピル] 安息香酸 t e r t -ブチル （化合物 S 8 2 )
( I S , 2 R ) 一 2 —ジー n—ブチルァミノ— 1 —フエ二ルー 1 一プロパノール （ 2 0 0 m g ) のトルエン （ 7 m l ) 溶液に 3 —ホ ルミル安息香酸 t e r t —ブチル （ 3 g ) のへキサン （ 7 m l ) 溶 2005/022591
液を加え、 室温で 2 0分間攪拌した。 続いて反応溶液に氷冷下でジ i ェチル亜鉛の I Nへキサン溶液 （ 3 3 m l ) を加え、 そのままの温 度で 1 8時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 2 0分間攪拌し、 さらに 1 N塩酸を加えた。 得られた混合溶 液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 濃縮し、 標題化合物 （ 3. 5 g ) を得た。
参考例 8 3 : 3— [ ( 1 R) — 1 ーァミノプロピル] 安息香酸 t e r t —ブチル L一酒石酸塩 （化合物 S 8 3 )
化合物 S 8 2 ( 4. 5 g ) のテ トラヒ ドロフラン （ 1 0 0 m l ) 溶液にフタルイミ ド （ 3. 4 g ) 、 トリフエニルフォスフィ ン ( 6 g ) 、 ジェチルァゾジカルボキシレー 卜 ( 4 0 % トルエン溶液) ( 1 0 g) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 5 / 1 ) で精製した。 得られた化合物 （ 3. 5 g ) のメタノール （
2 5 m l ) 溶液にヒ ドラジン水和物 （ 1. 6 m l ) を加え、 加熱還 流下で 2時間攪拌した。 反応溶液の析出物をろ別し、 ろ液を濃縮し た。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をメタ ノールで希釈し、 L一酒石酸 （ 1. 3 4 g ) を加え、 濃縮した。 得 られた残渣を酢酸ェチル /エタノールで再結晶し、 標題化合物 （ 2 . 0 1 g ) を得た。 '
NMR (D M S 0 - d 6 ) ： 5 8. 0 5 ( 1 H, s ) , 8. 0 1 ( 1 H, d , J = 7. 7 Η ζ ) , 7. 6 5 ( 1 Η, d , J = 7. 7 Η ζ ) ,
7. 5 7 ( 1 Η, t , J = 7. 7 Η ζ ) , 4. 8 4 ( 3 Η, b r ) , 4. 2 6 ( 1 Η, d d , J = 9. 1 , 6. 0 H z ) , 2. 1 2 - 1. 9 2
( 2 Η, m) , 1. 6 1 ( 9 Η， s ) , 0. 9 0 ( 3 Η, t , J = 7.
3 Η ζ ) M S : 2 1 9 ( - N H2 ) +
i 参考例 8 4 ： 3 - C ( I S ) 一 1 ーァミノプロピル Ί 安息香酸 1: e r t _ブチル D—酒石酸塩 （化合物 S 8 4) '
3 一ホルミル安息香酸 t e r t —.ブチル （ 2. 9 g ) と R— ( + ) 一フエニル乳酸 （ 1 g ) の塩化メチレン （ 3 0 m l ) 溶液に氷冷 下でチタニウムテトライソプロポキサイ ド （ 5. 8 m l ) とジェチ ル亜鉛の 1 Mへキサン溶液 （ 4 2 m 1 ) を加え、 室温で 1 6時間攪 拌した。 反応溶液に 1 N塩酸を氷冷下で加え、 析出した化合物をろ 別した。 ろ液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 蒸留水、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた 化合物 （ 3. 0 7 g ) を参考例 8 3 における原料である化合物 S 8 2の代わりに用いて、 さらに L一酒石酸の代わりに D—酒石酸を用 いて参考例 8 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
参考例 8 5 ： 5 — C ( 1 R) 一 1 ーァミノプロピル] 一 2—フラン カルボン酸 t e r t 一ブチル D—酒石酸塩 （化合物 S 8 5 )
参考例 8 2 における原料化合物である 3 —ホルミル安息香酸 t e r t 一ブチルの代わりに 5—ホルミル一 2 —フランカルボン酸 t e r t 一ブチルを用いて参考例 8 2 と同様の操作を行い、 さらに L— 酒石酸の代わりに D—酒石酸を用いて参考例 8 3 と同様の操作を行 い、 標題化合物を得た。 '
NMR (DM S O - d 6) ： (5 8. 2 5 - 7. 3 0 ( 3 H, b r ) ,
7. 1 6 ( 1 H , d， J = 3. 5 Η ζ ) , 6. 5 9 ( 1 Η， d , J = 3. 5 Η ζ ) , 4. 1 5 ( 1 Η , t , J = 6. 8 Η ζ ) , 3. 9 5 ( 2 Η, s ) , 1. 8 9 - 1. 7 0 ( 2 Η, m) , 1. 5 1 ( 9 Η, s ) , 0. 8 5 ( 3 Η, d t , J = 7. 3 , 2. 3 Η ζ ) M S ： 2 2 6 (Μ + Η) + 1 参考例 8 6 ： 4 - ( 1 ーァミノプロピル） 安息香酸 t e r t —プチ ル塩酸塩 （化合物 S 8 6 ) 3 ヨウ化銅 （ I ) ( 3. 1 ) のジェチルエーテル （ 7 0 m 1 懸 濁溶液に一 2 3 °Cでェチルマグネシウムプロマイ ド （ 0. 8 9 Mテ トラヒ ドロフラン溶液） （ 3 5 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌した。 続いて反応溶液に 4一ホルミル安息香酸 t e r t 一プチル （ 3 g ) のジェチルエーテル （ 1 0 m l ) 溶液を加え、 一
2 3 °Cで 3 0分間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶 液、 2 8 %アンモニア水を加え、 室温で 4 0分間攪拌し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた化合物 （ 3. 7 g ) を 参考例 8 3 における原料である化合物 S 8 2の代わりに原料として 用い、 さらに L一酒石酸の代わりに 4 N塩酸/酢酸ェチルを用いて 参考例 8 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O ~ d6) ： 5 8. 0 4 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ) ， 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) , 4. 8 4 ( 3 H , b r ) , 4. 2 5 ( 1 H, d d， J = 9 , 6 H z ) , 2. 1 0 - 1. 9 0 ( 2 H, m) ， 1. 6 0 ( 9 H， s ) ， 0. 9 0 (
3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S : 2 1 9 (M- NH2) +
参考例 8 7 ： 3 — （ 1 ーァミノプロピル）'安息香酸 t e r t —プチ ル塩酸塩 （化合物 S 8 7 )
参考例 8 6における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t — ブチルの代わりに 3—ホルミル安息香酸 t e r t —ブチルを用いて 、 参考例 8 6 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 0 5 ( 1 H, s ) , 8. 0 1 ( 1 H, d, J = 7. 7 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z ) , 7. 5 7 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z ) , 4. 8 4 ( 3 H, b r ) , i
4. 2 6 ( 1 H, d d , J = 9. 1 , 6. 0 H z ) , 2. 1 2 -1. 9 2 ( 2 H， m) , 1. 6 1 ( 9 H， s ) , 0. 9 0 ( 3 H, t , J = '7. 3 H z ) .
M S : 2 1 9 (M - N H2) +
参考例 8 8 ： 3 - ( 1 —ァミノプロピル） 一 2 一ベンジルォキシ安 息香酸 t e r t -ブチル塩酸塩 （化合物 S 8 8 )
参考例 8 6 における原料化合物 4—ホルミル安息香酸 t e r t — ブチルの代わりに 2—ベンジルォキシ— 3—ホルミル安息香酸 t e r t 一ブチルを用いて、 参考例 8 6 と同様の操作を行い、 標題化合 物を得た。
M S : 3 6 4 (M + N a ) +
参考例 8 9 ： 5— ( 1 ーァミノプロピル) — 2 —ベンジルォキシ安 息香酸 t e r t —ブチル塩酸塩 （化合物 S 8 9 )
参考例 8 6 における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t — ブチルの代わりに 2 _ベンジルォキシ— 5—ホルミル安息香酸 t e r t —プチルを用いて、 参考例 8 6の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (DM S〇— d6) : (5 7. 6 6 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 7. 5 1 — 7. 4 7 ( 3 H, m) , 7. 3 9 - 7. 3 0 ( 3 H, m) , 7. 2 2 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 5. 1 9 ( 2 H, s ) , 4. 8 2 ( 3 H , s ) ， 4. 1 4 ( 1 H , d d， J = 9. 3 , 5. 9 H z ) , 2. 0 9 - 1. 8 8 ( 2 H, m) ， 1 . 5 0 ( 9 H, s ) ， 0. 8 9 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) M S ： 3 6 4 (M + N a ) +
参考例 9 0 ： 5— _( 1 —ァミノプロピル） — 2 —チォフェン力ルポ ン酸 t e r t —ブチル塩酸塩 （化合物 S 9 0 ) 参考例 8 6 における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t — ブチルの代わりに 5—ホルミルチオフェンカルボン酸 t e r t ーブ チルを用いて、 参考例 8 6の操作を行い、 標題化合物を得た。 ' N R (DM S O - d 6) : (5 8. 6.7 - 8. 4 3 ( 2 H, b r ) ，
7. 6 4 ( 1 H, d , J = 3. 7 Η ζ ) , 7. 2 8 ( 1 Η, d , J = 3. 7 Η ζ ) , 4. 5 5 - 4. 4 5 ( 1 Η, b r ) , 2. 0 4— 1. 7 7 ( 2 Η, m) ， 1. 4 9 ( 9 Η， s ) , 0. 8 0 ( 3 Η , t , J = 7. 4 Η ζ )
M S ： 2 4 2 (Μ + Η) +
参考例 9 1 ： 5 — ( 1 ーァミノプロピル) — 2—フランカルボン酸 t e r t -ブチル塩酸塩 （化合物 S 9 1 )
参考例 8 6 における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t — ブチルの代わりに 5 —ホルミルフランカルボン酸 t e r t —プチル を用いて、 参考例 8 6の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM R (D M S 0 - d 6) ： 5 8. 6 7 - 8. 4 3 ( 2 H, b r ) ，
7. 1 7 ( 1 H, d， J = 3. 5 H z ) , 6. 7 1 ( 1 H, d , J = 3. 5 H z ) , 4. 4 1 - 4. 3 1 ( 1 H, b r ) , 1. 9 5— 1. 8 3 ( 2 H， m) ， 1. 4 9 ( 9 H， s ) ， 0. 8 2 ( 3 H , t , J = 7. 4 H z )
M S : 2 2 6 (M + H) +
参考例 9 2 ： 6 — ( 1 —ァミノプロピル）' 一 2 —ピリジンカルボン 酸 t e r t —ブチル二塩酸塩 （化合物 S 9 2 )
参考例 8 6における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t 一 ブチルの代わりに 6 _ホルミルピコリ ン酸 t e r t _ブチルを用い て、 参考例 8 6の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) : 5 9. 1 2 - 8. 9 0 ( 3 H, b r ) , 7. 9 6 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7. 8 4 ( 1 H, t , J = 22591
7. 7 H z ) , 7. 5 7 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 4. 6 7 - 4. 5 9 ( 1 H, b r ) , 2. 4 0 - 2. 2 5 ( 1 H, m) , 2. 1 5 - 2. 0 2 ( 1 H, m) ， 1. 5 9 ( 9 H, s ) , 0'. 9 2 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z ) .
M S : 2 3 7 (M + H) +
参考例 9 3 ： 5— （ 1 —ァミノプロピル） 一ニコチン酸 t e r t — ブチル二塩酸塩 （化合物 S 9 3 )
参考例 8 6 における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t — ブチルの代わりに 5—ホルミルニコチン酸 t e r t 一ブチルを用い て、 参考例 8 6の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d 6) ： (5 9. 0 1 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ) , 8. 8 7 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z ) , 8. 8 5— 8. 6 5 ( 3 H, b r ) ， 8. 4 2 ( 1 H, b r s ) ， 4. 4 1 - 4. 3 2 ( 1 H, b r ) , 2. 1 0 - 1. 9 6 ( 1 H, m) , 1. 9 2 - 1. 7 9 ( 1 H, m) , 1. 5 5 ( 9 H, s ) , 0. 7 5 ( 3 H , t， J = 7. 4 H z )
M S : 2 3 7 (M + H) +
参考例 9 4 ： 1 — ( 3— t e r t 一ブトキシイソキサゾール— 5 — ィル） プロピルアミン （化合物 S 9 4 )
参考例 8 6 における原料化合物 4一ホルミル安息香酸 t e r t — ブチルの代わりに 3 — t e r t _ブトキジ— 5 —イソキサゾ—ルカ ルポアルデヒ ドを用いて、 参考例 8 6の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NM (C D C 13) : 5 5. 6 5 ( 1 H, s ) , 3. 8 4 ( 1 H ， .t , 6. 6 H z ) ， 1. 8 6 - 1. 6 6 ( 2 H, m) ， 1. 5 2 ( 9 H, s ) , 0. 9 6 ( 3 H， t , 7. 5 H z )
M S : 1 9 9 (M + H) + 参考例 9 5_: 1 — （ 4一ブロモ— 3—：^トロフエニリ プ口 パノ ン （化合物 S 9 5 )
発煙硝酸 （ 2 0 0 m l ) に 1 一 （ 4—プロモフエ二ル） 一 1 —プ ロパノ ン （ 4 0 g ) を内温 5〜 1 0 X：に保ちながら加えた。 反応溶 液をそのままの温度で 3 0分間攪拌し、 氷中へ注加した。 析出物を ろ取し、 蒸留水で洗浄後、 メタノールで再結晶し、 標題化合物 （ 1 •8 g) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： δ 8 3 8 ( 1 H, d J 2 . 0 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H d d， J = 8. 2 , 2 . 0 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H d， J 8. 2 H z ) , 3. 0 1 ( 2 H, q , J 7. 1 H z ) 2 5 (
3 H, t , J = 7. 1 H z )
参考例 9 6 ： 2 —二トロー 4一プロピオ二ルペンゾニトリル （化合 物 S 9 6 )
化合物 S 9 5 ( 1 0 0 g ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 2 0 0 m l ) 溶液にシアン化銅 （ 3 4. 7 g ) を加え、 1 0 0 °Cで 1 時間攪拌した。 反応溶液に塩化鉄 （III ) ( 1 8 0 g ) の濃塩酸 （
4 5 m l ) /蒸留水 （ 2 7 0 m l ) 溶液を加え、 7 0 °Cで 3 0分間 攪拌した後、 へキサン/酢酸ェチル = 1 / 2混合溶媒で抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムとシリカゲルを充填したカラムでろ 過し、 ろ液を濃縮した。 残渣にメタノールを加え、 氷冷して析出し た固体をろ取し、 標題化合物 （ 3 3 g ) を得た。
NMR C D C 1 3 ) : 6 8. 8 4 ( 1 H, d， J = 1
. 6 H z ) , 8. 3 5 ( 1 H, d d , J = 7. 9， 1 . 6 H z ) , 8. 0 4 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z ) , 3. 0 9 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ) , 1. 2 9 ( P T/JP2005/022591
3 H, t , J = 7 . 1 H z )
参考例 9 7_: 2 —二トロー 4 一プロピオニル安息香酸 （化合物 9 化合物 S 9 6 ( 1 6 8 g ) 、 濃硫酸 （ 4 6 2 m l ) 、 蒸留水 （ 3 7 8 m l ) の反応混合物を 1 1 0 °Cで 1 2時間攪拌した。 反応溶液 を氷水中に注加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2 N水酸化ナ ト リウム水溶液で抽出した。 水層を塩酸で中和し酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥し、 標題化合物 （ 1 5 9 g ) を得た。 NM R ( C D C 1 3 ) ： (5 8. 4 3 ( 1 H, s ) , 8. 3 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z ) , 7. 9 8 ( 1 H, d ,
J = 7 . 9 H z ) , 3. 1 4 ( 2 H , q , J = 7 . 0 H z ) , 1 . 0 9 ( 3 H, t , J = 7 . 0 H z ) 参考例 9 8 ： 2 —二トロー 4 —プロピオニル安息香酸 t e r t —ブ チル （化合物 S 9 8 )
硫酸マグネシウム （ 2 2 7 g ) の塩化メチレン （ 8 4 0 m l ) 懸 濁溶液に濃硫酸 （ 2 0 m l ) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 次 に化合物 S 9 7 ( 8 4 g ) , t e r t —ブチルアルコール （ 2 1 9 m l ) を順次加え、 室温で 4 日間攪拌した。 反応溶液にシリカゲル を加え、 ろ過した。 ろ液を濃縮し、 残渣にへキサンを加えて析出し た固体をろ取し、 標題化合物 （ 9 2 g ) を'得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： 6 8 . 4 1 ( 1 H , d , J = 1 . 5 H z ) , 8 . 2 ( 1 H , d d， J = 7. 9， 1 . 5 H z ) , 7 . 8 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z ) , 3 . 0 4 ( 2 H, q , J = 7 . 2 H z ) , 1 . 5 8 ( 9 H ， s ) ， 1 . 2 6 ( 3 H, t , J = 7 . 2 H z ) 参考例 9 _9 ： 4 - 「 （ I S ) — 1 ーヒ ドロキシプロピル] 一 2 —二 2591 ト口安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 9 9 )
化合物 S 9 8 ( 1 3 9 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 6 9 5 m l ) 溶液に氷冷下で （一） ージイソピノカンフェイルポランクロリ 'ドを 滴下し、 その後そのままの温度で 2.時間攪拌した。 反応溶液を濃縮 し、 残渣をジェチルエーテル （ 21) で希釈した。 得られた溶液に 氷冷下でジエタノールァミン （ 1 4 5 m l ) を加え、 室温で 2時間 攪拌した。 析出物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1 0 / 1〜 4 Z 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 0 9 g ) を得た。
NMR C D C 1 3 ) : 5 7. 8 1 ( 1 H , s ) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z ) , 7. 6 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z ) , 4. 7 9 - 4. 7 0 ( 1 H, m) ， 1. 8 5 - 1. 7 5 ( 2 H, m) , 1. 5 6 ( 9 H, s ) ， 1. 0 0 - 0. 9 0 ( 3 H, m)
参考例 1 0 0 ： 4— [ ( 1 R) 一 1 一アジドプロピル] 一 2 —二 ト口安息香酸 t e r t —プチル （化合物 S 1 0 0 )
化合物 S 9 9 ( 1 0 9 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 4 3 6 m l ) 溶液に氷冷下でトリェチルアミン ( 1 0 8 m l ) 、 メタンスルホニ ルクロリ ド （ 3 6 m l ) を加え、 1 5分間攪拌した。 反応溶液に蒸 留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 こう して得られた 4一 [ ( 1 S ) - 1 - [ (メチルスルホニル） ォキシ] プロピル一 2 一二トロ安息香酸 t e r t —ブチル （ 1 3 7 g ) の N, N—ジメチ ルホルムアミ ド （ 6 8 5 m l ) 溶液に氷冷下でアジ化ナトリウム （ 1 6. 3 g ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥し、 標題化合 T/JP2005/022591 物 ( 1 3 9 g ) を得た。
NMR (C D C 1 3 ) ： 0 H s )
( 1 H , d , J = H z ) 7 5 6
， J = 8. 1 H z ) 4 5 H 7
H z ) , 1. 9 3 — 1. ( 2 H m ) ， 1. 5 6 9 H
, s ) ， 0. 9 6 ( 3 J = 7. 3 H z )
Figure imgf000129_0001
口安息香酸 t e r t 一プチル塩酸塩 （化合物 S 1 0 1 )
化合物 S 1 0 0 ( 1 3 9 g ) のテ トラヒ ドロフラン （ 1. 41) 溶 夜に氷冷下で蒸留水 ( 7 0 m l ) 、 卜リフエニルフォスフィ ン ( 1 1 9 g ) を加え、 5 0 °Cで 2 0時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 トルエン、 0. 5 N塩酸を加え、 水層， 有機層を分離した。 有機層 にへキサンを加え、 0. 5 N塩酸で抽出した。 合わせた水層に水酸 化ナトリゥム水溶液を加え、 得られたアル力リ性水溶液を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム
H 7 で乾燥後、 濃縮し、 4一 [ ( 1 R) 一 1 ーァミノプロピル] _ 2 — ニトロ安息香酸 t e r t 一ブチルを得た。 得られた 4一 [ ( 1 R) 4 d 一 1 ーァミノプロピル] — 2—ニトロ安息香酸 t e r t —ブチルを 酢酸ェチルで希釈し、 4 N塩化水素/酢酸ェチル （ 1 1 0 m l ) を 加え、 析出物をろ取した。 ろ取物を N， N—ジメチルホルムアミ ド /酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 4' 5. 8 g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 8. 6 6 ( 3 H, b r ) , 8. 2 2 ( 1 H, s ) , 7. 9 6 - 7. 8 9 ( 2 H, m) ， 4. 3 8 ( 1 H , d d， 8. 9 , 5. 8 H z ) , 2. 0 4 - 1. 9 3 ( 1 H, m) ， 1. 9 2 - 1. 8 0 ( 1 H, m) , 1. 5 0 ( 9 H, s ) , 0. 7 7 ( 3 H, t , 7. 4 H z )
M S : 2 8 1 (M + H) + P T/JP2005/ 22591 参考例 1 0 2 ： 2—ァミノ 4 [ ( 1 R) 一 1 ーァミノプロピル
1 安息香酸 t e r t —ブチル D—酒石酸塩 （化合物 S 1 0 2 )
参考例 1 0 1 の工程で得られる 4一 [ ( 1 R) — 1 —アミノケロ ピル] 一 2—二トロ安息香酸 t e r .t —ブチル（4. 6 6 g)をエタ ノール （ 1 5 0 m l ) に溶解させ、 1 0 %パラジウムカーボン （ 1 g) を加え、 水素雰囲気下において室温で 8時間攪拌した。 不溶物 をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣にエタノールを加え、 加熱還流下 、 溶解するまで攪拌した。 続いて酢酸ェチルを加え、 室温まで放冷 し、 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 （ 5. 4 2 g ) を得た。 NMR (C D C 13) : <5 7. 6 7 ( 1 H， d， J = 8. 2 H z ) , 6. 7 3 ( 1 H， d， J = 1. 4 H z ) , 6. 6 7 ( 2 H, s ) ， 6. 5 8 ( 1 H, d d， J = 8. 2 , 1. 4 H z ) ， 3. 9 6 - 3. 8 9 ( 1 H , m) , 3. 8 5 ( 2 H , s ) ， 1. 9
2 - 1. 6 4 ( 2 H, m) , 1. 5 2 ( 9 H, s ) , 0. 7 6 (
3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S ： 2 3 4 (M - NH2) + .
参考例 1 0 3 ： 5— [ ( 1 R) 一 1 ーァミノプロピル] —ニコチン 酸 t e r t —ブチル D—酒石酸塩 （化合物 S 1 0 3 )
参考例 5 6における原料である化合物 S 5 5の代わりに 5 —プロ モニコチン酸を用いて参考例 5 6 と同様の操作を行って合成した 5 —ブロモニコチン酸 t e r t —ブチル （ 2 2. 4 g ) にジメチルァ セトアミ ド （ 1 1 2 m l ) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジ パラジウム （ 1. 5 9 g) 、 シアン化亜鉛 （ 6. 1 g ) 、 ジフエ二 ルホスフイ ノフエ口セン （ 1. 9 2 g) 、 亜鉛末 （ 0. 6 8 g) を 加え、 アルゴン雰囲気下 1 2 0 °Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液を セライ トろ過し、 酢酸ェチルで洗浄後、 ろ液を飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1 ) で 精製し、 5 —シァノニコチン酸 t e r t —プチル （ 1 3. l g) を 得た。 ' ヨウ化銅 （ I ) ( 1. 0 g) とテ.トラヒ ドロフラン （ 1 8 m l ) の懸濁液に— 2 0 °C冷却下ェチルマグネシウムブロミ ド （ 0. 8 6 Mテトラヒ ドロフラン溶液、 1 2. 3 m l ) を加え、 0 °Cで 3 0分 間攪拌した後、 同じ温度で上記で得られた 5—シァノニコチン酸 t e r t —ブチル （ 0. 9 g) のテトラヒ ドロフラン （ 9 m l ) 溶液 を加えた。 1時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 酢酸ェチ ルを加え分液した。 水層を酢酸ェチルで.抽出し、 合わせた有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸 ェチル = 3 / 1 ) で精製し、 得られた 5 —プロピオニルニコチン酸 t e r t —ブチルを、 参考例 9 9 における原料化合物である化合物
5 9 8の代わりに用い、 参考例 9 9、 参考例 1 0 0 と同様の操作を 順次行った後、 さらに参考例 1 0 1 において試薬として用いている 4 N塩化水素 Z酢酸ェチルの代わりに D—酒石酸を用いて参考例 1 0 1 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 9 9 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ) ， 8. 8 1 ( 1 H, d， J = 2. 1 H z ) , 8. 3 3 ( 1 H， t , J = 2. 0 H z ) , 7. 7 5 - 6. 9 5' ( 3 H, b r ) , 4. 3 1 ( 0. 5 H , d , J = 2. 6 H z ) , 4. 1 8 ( 1 H, t， J = 6. 4 H z ) , 4. 0 4 - 3. 9 9 ( 0. 5 H, b r ) , 3. 8
6 ( 1 H, s ) , 1. 9 5 - 1. 7 1 ( 2 H, m) ， 1. 5 7 ( 9 H, s ) ， 0. 7 8 ( 3 H, t， J = 7. 4 H z )
M S : 2 3 7 (M + H) +
参考例 1 0 4—： 5 - [ ( 1 R ) 一 1 ーァミノプロピル] 一 3 —フラ ンカルボン酸 t e r t 一プチル D—酒石酸塩 （化合物 S 1 0 4 ) 3 —フランカルボン酸 （ 1. 1 2 g ) にニトロメタン （ 1 0 m l ) 、 インジウム （III ) トリフルォロメタンスルホネート （ 5 6 m g ) 、 過塩素酸リチウム （ 1. 0 6 g ) 、 プロピオン酸無水物 （ 1 . 2 8 m l ) を加え、 5 0 °Cで 3時間撹拌した。 反応液に水を加え て分液し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた 5 一プロピオ二ルー 3 —フランカルボン酸を参考例 5 6 における原料 である化合物 S 5 5の代わりに用いて、 参考例 5 6 と同様の操作を 行って 5—プロピオ二ルー 3 _フランカルボン酸 1: e r t —プチル を得た。 これを参考例 9 9における原料化合物である化合物 S 9 8 の代わりに用い、 参考例 9 9、 参考例 1 0 0 と同様の操作を順次行 つた後、 さらに参考例 1 0 1 において試薬として用いている 4 N塩 化水素 Z酢酸ェチルの代わりに D—酒石酸を用いて参考例 1 0 1 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S〇— d6) : 5 8. 2 8 ( 1 H， s ) , 6. 6 5 ( 1 H, s ) ， 4. 1 2 ( 1 H, t ， J = 6. 3 H z ) , 3. 9 1 ( 2 H, s ) ， 1. 8 9 - 1. 7 2 ( 2 H , m) ， 1. 5 0 ( 9 H， s ) , 0. 8 2 ( 3 H, t， J = 7. 4 H z )
M S : 2 0 9 ( - N H2 ) +
参考例 1 0 5 : 2 — C ( 1 R) — 1 —アミ'ノプロピル] 一イソニコ チン酸 t e r t —プチル D—酒石酸塩 （化合物 S 1 0 5 )
参考例 1 0 3における原料化合物である 5—ブロモニコチン酸の 代わりに 2—クロ口イソニコチン酸を用いて参考例 1 0 3 と同様の 操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) : δ 8. 8 1 ( 1 H, d , J =4. 9 H z ) , 7. 9 0 ( 1 H, d . J = 1. 5 H z ) , 7. 7 7 ( 1 H, d P T/JP2005/022591 d , J =4. 9 , 1. 5 H z ) , 4. 3 9 ( 1 H, t， J = 6. 8 i
H z ) , 3. 8 3 ( 2 H, s ) ， 1. 9 0 - 1. 7 6 ( 2 H, m ) , 1. 5 7 ( 9 H, s ) , 0. 8 0 ( 3 H, t ,. J =7. H z ) .
M S : 2 3 7 (M + H) +
参考例 1 0 6 : 6 — [ ( 1 R ) 一 1 ーァミノプロピル] 一ニコチン 酸 t e r t 一ブチル D—酒石酸塩 （化合物 S 1 0 6 )
参考例 1 0 3における原料化合物である 5—ブロモニコチン酸の 代わりに 6 —クロ口ニコチン酸を用いて参考例 1 0 3 と同様の操作 を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 6 9. 0 4 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) , 8. 2 9 ( 1 H , d d . J = 8. 1 , 2. 1 H z ) ， 7. 6 2
( 1 H, d , J =8. 1 H z ) , 4. 3 4 ( 1 H, t , J = 6. 8 H z ) , 3. 8 4 ( 2 H, s ) , 1. 9 0 — 1. 7 4 ( 2 H， m ) , 1. 5 7 ( 9 H , s ) , 0. 7 9 ( 3 H, t , J = 7. 5 H z )
M S : 2 3 7 (M + H) +
参考例 1 0 7 ： 5 - [ ( I S ) 一 1 ーヒ ドロキシプロピル] —チォ フェン— 3 —力ルボン酸 t e r t 一プチル （化合物 S 1 0 7 ) 参考例 1 0 4における原料化合物である 3 —フランカルボン酸の 代わりに 3 —チォフェンカルボン酸を用いて参考例 1 0 4と同様の 操作を行って 5 —プロピオ二ルー 3 —チォフェンカルボン酸 t e r t 一ブチルを得た。
(R) —テトラヒ ドロー 1 ーメチルー 3， 3 —ジフエ二ルー 1 H ， 3 H—ピロ口 [ 1， 2— c ] [1， 3 , 2 ]ォキサザポロール （ 1 Mトルエン溶液） （ 2 1 1 ) のトルエン （ 0. 2 1 m l ) 溶液に氷 冷下でポラン · ジメチルァニリ ン錯体 （ 7 4 ^ 1) を加え、 その後 2005/022591 上記の操作で得られた 5—プロピオ二ルーチォフェン一 2—力ルポ シ酸 t e r t —プチル （ l O O m g ) のテトラヒ ドロフラン ( 0.
5 m l ) 溶液を滴下し、 そのままの温度で 1時間攪拌した。 反応溶 液にメタノールを加え、 1 0分間攪拌し、 続いて 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1 ) で精製し、 標題化合物 ( 9 7. 8 m g ) を得た。
参考例 1 0 8 ： 5 — [ ( 1 R ) 一 1 ーァミノプロピル] —チォフエ ンー 3 —力ルボン酸 t e r t —ブチル D—酒石酸塩 （化合物 S 1 0
8 )
参考例 1 0 0における原料である化合物 S 9 9の代わりに化合物 S 1 0 7 を用い、 参考例 1 0 0 と同様の操作を行った後、 さらに参 考例 1 0 1 において試薬として用いている 4 N塩化水素/酢酸エヂ ルの代わりに D—酒石酸を用いて参考例 1 0 1 と同様の操作を行い 、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d 6) ： (5 8. 1 7 ( 1 H, s ) , 7. 4 1 ( 1 H, s ) , 4. 3 5 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) , 3. 9 3 ( 2 H, s ) , 1. 9 2 - 1. 7 0 ( 2 H, m) , 1. 5 1 ( 9 H, s ) ， 0. 8 4 ( 3 H, t， 1 =7. 3 H z )
M S ： 2 2 5 (M + H) + '
参考例 1 0 9 : 4 — ( 1 —ァミノプロピル） ァニリ ン塩酸塩 （化合 物 S 1 0 9 )
1 一 （ 4ーァミノフエニル） プロパン一 1 —オン ォキシム （ 2 . 7 5 g ) のエタノール （ 6 0 m l ) 溶液に 1 0 %パラジウムカー ボン （ 2 8 0 m g ) を加え、 4〜 5気圧の水素雰囲気下、 室温で 1 6時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液に 4 N塩化水素/ 1， - ジォキサン溶液 （ 6 m l ) を加えた。 減圧下エタノールを留去し、 析出したをろ取し、 標題化合物 （ 1. 2 g) を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 8. 5 5 ( 3 H , b r s ) ， 7. 5' 1 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7..2 7 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) ， 4. 1 2 -4. 0 1 ( l H, m) , 2. 0 0 - 1. 8 9 ( 1 H, m) , 1. 8 4 - 1. 7 0 ( 1 H, m) , 0. 7 1 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S : 1 3 4 (M— NH2) +
参考例 1 1 0 ： 1 — （ 3 —アミ ノスルホニルフエニル） プロピルァ ミ ン塩酸塩 （化合物 S 1 1 0 )
3 —アミ ノスルホニル安息香酸 （ 4. 0 g ) に N， N—ジメチル ホルムアミ ド （ 5 3 m l ) 、 1 - ( 3 —ジメチルァミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 3. 8 g ) 、 1 ーヒ ドロキシ ベンゾトリアゾール （ 2. 7 g ) 、 N , 〇ージメチルヒ ドロキシル ァミ ン塩酸塩 （ 1. 9 g) 、 ト リェチルァミン （ 2. 8 m l ) を氷 冷下加え、 室温で 1 2時間反応した。 反応液に硫酸水素カ リ ウム水 溶液、 酢酸ェチルを加え分液し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 合 わせた有機層を蒸留水、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル = 1 / 2 ) で精製した。 得られた Nニメ 卜キシ— N—メチルー 3 —アミノスルホニルペンズアミ ド （ 1. 8 g ) にテ トラヒ ドロフ ラン （ 3 6 m l ) 、 ェチルマグネシウムプロミ ド （ 0. 8 9 Mテト ラヒ ドロフラン溶液、 4 1 m l ) を氷冷下加え、 室温で 3時間攪拌 後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液、 酢酸ェチルを加え分液 し、 有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリ ウムで乾燥 後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) で精製した。 得られた 3—プ
■3 口ピオニルベンゼンスルホンアミ ド （ 0. 9 7 g) にエタノール ( 2. 5 m l ) 、 酢酸ナ トリ ウム （ 0. 5 6 g) 、 ヒ ドロキシルテミ ン塩酸塩 （ 0. 3 5 g ) を加え 9 0 ?Cで 3時間攪拌した。 反応液に 酢酸ェチル、 水を加え分液し、 有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた 3 — （N—ヒ ド ロキシプロパンイミ ドイル） ベンゼンスルホンアミ ドを、 参考例 1 0 9における原料化合物 1 一 （ 4ーァミ ノフエニル） プロパン一 1 一オン ォキシムの代わり に用いて、 参考例 1 0 9 と同様の操作を 行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 5 0 - 8. 3 6 ( 3 H, b r ) , 7. 9 2 ( 1 H, s ) ， 7. 8 3 ( 1 H , d , J = 7. 5 H z ) , 7. 7 1 - 7. 6 0 ( 2 H, m) , 7. 4 2 ( 2 H, s ) ， 4 . 3 3 - 4. 2 1 ( 1 H, b r ) ， 2. 0 0— 1. 7 0 ( 2 H, m ) , 0. 7 5 ( 3 H， t , J = 7. 4 H z )
M S : 2 1 5 (M + H) +
参考例 1 1 1 ： 1 一 ( 4一アミ ノスルホニルフエニル) プロピルァ ミ ン塩酸塩 （化合物 S 1 1 1 )
参考例 1 1 0における原料化合物 3 —ァミ ノスルホニル安息香酸 の代わり に 4一アミノスルホニル安息香酸を用いて、 参考例 1 1 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。'
NM R (D M S O - d 6) ： 5 8. 6 0 - 8. 4 5 ( 3 H, b r ) ,
7. 8 5 ( 2 H, d , J = 8. 2 Η ζ ) , 7. 6 3 ( 2 Η, d , J = 8. 2 Η ζ ) , 7. 3 9 ( 2 Η, s ) ， 4. 2 9 - 4. 2 0 ( 1 Η, b r ) ， 2. 0 3 - 1. 7 4 ( 2 Η, m) , 0. 7 4 ( 3 Η ， t , J = 7. 4 Η ζ )
M S : 2 1 5 (Μ + Η) + 2591 参考例 1 1 2 一 ( 3一メタンスルホニルフエニル) プ口ピル了 ミ ン塩酸塩 （化合物 S 1 1 2 )
1 一 （ 3 —メタンスルホニルフエニル） プロパン一 1 一オン （ 1 8 8 g ) にエタノール （ 4. 7 m l ) 、 酢酸ナ ト リウム ( 1. 0 9 g ) 、 ヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （ 0. 6 8 g ) を加え 9 0 °Cで 3 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水を加え分液し、 有機層を飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 得られた 1 — ( 3 —メタンスルホニルフエニル) プロパンー 1 ーォ ン ォキシムを、 参考例 1 0 9における原料化合物 1 一 ( 4一アミ ノ フエニル) プロパン一 1 一オン ォキシムの代わり に用いて、 参 考例 1 0 9 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
N M R (DM S O - d 6) ： 5 8. 5 5 - 8. 3 5 ( 2 H, b r ) ，
8. 0 6 ( 1 H, s ) , 7. 9 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) ， 7. 8 0 ( 1 H , b r d， J = 8. 3 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H, t， J = 7. 6 H z ) , 4. 3 8 - 4. 2 9 ( 1 H, b r ) ， 3. 2 2 ( 3 H, s ) , 2. 0 3 - 1. 7 8 ( 2 H, m) ， 0. 7 6
( 3 H， t， 1 =7. 3 H z )
M S : 2 1 4 (M + H) +
参考例 1 1 3 ： 1 — ( 4一メタンスルホニルフエニル) プ口ピルァ ミ ン塩酸塩 （化合物 S 1 1 3 )
参考例 1 1 2における原料化合物 1 — ·( 3 —メタンスルホニルフ ェニル） プロパン一 1 一オンの代わり に 1 _ ( 4一メタンスルホ二 ルフエニル） プロパン— 1 一オンを用いて、 参考例 1 1 2 と同様の 操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： δ 8. 6 0 - 8. 4 0 ( 2 Η, b r ) ，
7. 9 9 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 7 2 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) , 4. 3 3 - 4. 2 3 ( 1 H, b r ) , 3. 2 2 ( T/JP2005/022591
3 H , s ) , 2. 0 2 - 1. 7 2 ( 2 H , m) ， 0. 7 5 ( 3 H ， t , J = 7. 4 H z )
M S : 2 1 4 (M + H) +
参考例 1 1 4 ： 3 - ( 1 ーァミノプロピル） 一 4ーメ トキシ安息香 酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 1 4 )
参考例 5 6における原料である化合物 S 5 5の代わりに 3—ブロ モー 4ーメ トキシ安息香酸を用いて参考例 5 6、 参考例 7 5、 参考 例 7 6、 参考例 1 6 4と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
(3 7. 8 8 ( 1 H , d
8. 5 , 1. 7 H z ) 6.
0 5 ( 1 H， t， 6. 9 H z
8 2 - 1. 6 0 ( 2 H, m) ,
( 3 H, s ， 7. 4 Hz)
H2) +
Figure imgf000138_0001
口安息香酸 t e r t -ブチル塩酸塩 （化合物 S 1 0 1 )
化合物 S 9 7 ( 7 0 3 m g ) 、 (R) 一 2 , 2 ' 一ビス （ジー 4 一メチルフエニルフォスフイ ノ） 一 1 , 1 ' 一ピナフチル ルテニ ゥム （II) クロリ ド錯体 （ 5 1 m g) 、 ギ酸アンモニゥム （ 3. 1 5 g ) 、 2 Mアンモニア/メタノール溶液 （ 2 0 m l ) の混合溶液 を窒素雰囲気下 8 5 °Cで 1 8時間攪拌しだ。 次に反応溶液にギ酸ェ チル （ 4 m l ) を加え、 8 5 °Cで 1 8時間攪拌した。 反応溶液を濃 縮し、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣にェタノール （ 1 0 m l ) 、 蒸留水 （ 2. 5 m l ) 、 濃塩酸 （ 2. 5 m l ) を加え、 8 5 °Cで 4 0分間攪拌し、 その後反応溶液を 濃縮することで 4— [ ( 1 R) 一 1 ーァミノプロピル] 一 2—ニト TJP2005/022591
口安息香酸塩酸塩 （ 7 4 5 m g ) を得た。 得られた 4一 [ ( 1 R) i 一 1 ーァミノプロピル] 一 2—二ト口安息香酸塩酸塩のうち 5 0 0 m に塩化メチレン （ 2 0 m l ) 、 無水硫酸マグネシゥム （ 3 5 g ) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 次に反応溶液に濃硫酸 （ 1 8 6 1 ) を加え、 室温で 5分間攪拌し、 その後イソブテン （ 3. 5 m l ) を加え、 室温で 2 4時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を 酢酸ェチルで希釈し、 得られた溶液に 4 N塩化水素 Z酢酸ェチル溶 液 （ 0. 5 m l ) を滴下した。 析出物をろ取し、 標題化合物 （ 3 5 8 m g ) を得た。
NMR (D S O - d6) ： δ 8. 6 6 ( 3 Η, b r ) , 8. 2 2 ( 1 H, s ) ， 7. 9 6 - 7. 8 9 ( 2 H, m) ， 4. 3 8 ( 1 H， d d , 8. 9 , 5. 8 H z ) , 2. 0 4 - 1. 9 3 ( 1 H, m) ， 1. 9 2 - 1. 8 0 ( 1 H, m) , 1. 5 0 ( 9 H, s ) , 0. 7 7 ( 3 H, t ， 7. 4 H z )
M S : 2 8 1 ( + H ) +
参考例 1 1 6 ： 4— [ ( 1 R) _ 1 —イソシアナトプロピル] 一 2 一二トロ安息香酸 t e r t 一プチル (化合物 S 1 1 6 )
化合物 S 1 0 1 ( 1 g ) の塩化メチレン （ 1 5 m l ) 溶液に氷冷 下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1 5 m l ) を加え、 そのまま の温度で 1 0分間攪拌した。 次に氷冷下で反応溶液にクロ口ギ酸ト リクロロメチル （ 0. 3 8 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分 間攪拌した。 反応溶液を塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 の粗生成物 （ 1. 0 2 g ) を得た。
N R ( C D C 1 3 ) ： (5 7. 7 6 ( 1 H, d , J = 1 TJP205/022591
. 7 H z ) 7. 7 3 ( 1 H ， d： ， J = 7. 9 H z ) ,
h
7 . 5 7 ( 1 H， d d， J = 7 . 9， 1 . 7 H z ) ,
4. 7 3 ( 1 H, d d， J = 7 . 5， 5. 4 H z ) ,
1 . 9 5 ― 1 . 8 0 ( 2 H， m) ； ， 1 . 5 6 ( 9 H, s )
, 1 . 0 1 ( 3 H, t ， J = 7 . 3 H z )
参考例 1 1 7 ： N - [ ( 2 E ) 一 3 一 ( 5 —クロロー 2 —メ トキシ フエニル） 2 - （ { [ ( 4 -クロ口フエニル） スルホニル] アミ ノ } 力ルポ一ル） 一 2 一プロべニル] 一 2 ， 2， 2 — トリ フルォロ ァセ トアミ ド （化合物 S 1 1 7 )
化合物 S 6 ( 6 2 0 m g ) 、 4—クロ口ベンゼンスルホンアミ ド ( 3 5 0 m g ) の塩化メチレン （ 1 0 m l ) 溶液に 4 ージメチルァ ミ ノ ピリジン ( 2 2 5 m g ) 、 1 - ( 3 —ジメチルァミノプロ ピル ) 一 3 —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 4 6 0 m g ) を加え、 室温 で 2_時間攪拌した。 減圧下塩化メチレンを留去し、 酢酸ェチルを加 えた。 酢酸ェチル溶液を蒸留水、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 蒸 留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 （ 1. 0 4 g ) を得た。 参考例 1 1 8 : N— ( 2 —クロ口— 5 — { [ ( ( 2 E ) — 3 — （ 5 —クロ口一 2 —メ 卜キシフエニル） 一 2 — { [ (ト リ フルォロアセ チル） ァミノ ] メチル } — 2 —プロぺノィル） ァミ ノ ] スルホニル } フエニル） 一 2 , 2 , 2 — ト リ フルォロアセ トアミ ド （化合物 S 1 1 8 )
参考例 1 1 7 における原料化合物である 4 一クロ口ベンゼンスル ホンアミ ドの代わり に化合物 S 5 7 を用いて参考例 1 1 7 と同様の 操作を行い、 標題化合物を得た。
参考例 1 1 9 ： t e r t —ブチル （ 2 E) — 2 — ( { [ ( 4 —ク ロロフエニル） スルホニル] アミ ノ } カルボニル） 一 3 — （ 4 ーフ ルオロフェニル） 一 2 一プロぺニルカーバメー ト (化合物 S 1 9
)
参考例 1 1 7 における原料である化合物 S 6の代わり に化合物 S 2 6 を用いて参考例 1 1 7 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た
N M R (C D C 1 3 ) ： δ 8 ' 0 7 ( 2 H, d , J =
.. 6 H z ) ， 7. 8 ( 1 Η, s ) , 7. 5 ( 2 H d，
J = 8. 6 H z ) ， 7. 2 1 ( 2 H, d d， J =
. 7 , 5. 4 H z ) ， 7. 1 ( 2 H, t ， J 8.
H z ) , 4 . 9 1 ( 1 Η, b r ) , 4. 1 1 ( 2 H, d
J = 6 . 9 H z ) , 1 • 5 ( 9 H, s )
参考例 1 2 0 ： N - [ ( 2 Ε) ― 2 - (ァミ ノメチル） 一 3 一 (
—フルオロフェニル） 一 2—プロぺノィル] 一 4 _クロ口ベンゼン スルホンアミ ド塩酸塩 （化合物 S 1 2 0 )
化合物 S 1 1 9 ( 8 2 8 m g ) に 1 M塩化水素/酢酸溶液 （ 1 0 m l ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応溶液を
—テルで希釈し、 氷冷下 3 0分間攪拌した。 析出した固体をろ取し 、 標題化合物 ( 6 1 4 m g ) を得た。
NM R (C D 3 O D ) ： . δ 8. 0 8 ( 2 Η , d， J = 8 . 7 H z ) , 7. 8 6 ( 1 Η, s ) , 7. 6 3 ( 2 H， d ， J = 8. 7 Η ζ ) ， 7. 4 7 (' 2 Η, d d， J =
8. 7 , 5. 3 Η ζ ) , 7. 2 4 ( 2 Η, t， J
8. 7 H z ) , 3. 8 7 ( 2 Η, s )
参考例 1 2 1 ： ァリル ( 2 Ε) - 2 - ( 一 { [ 一（ 4 クロ口フエニル
) スルホニル] アミノ } 力ルポニル） — 3 — （ 4ーメ トキシメ トキ シフエ二ル） 一 2 —プロべ二ルカ一バメー ト （化合物 S 1 2 1 ) 化合物 S 3 2 ( 1. 2 g ) 、 4一クロ口ベンゼンスルホンアミ ド 2591
( 7 1 0 m g ) の塩化メチレン （ 2 5 m l ) 溶液に 4ージメチルァ ヽヽ、
ミノピリンン （ 4 6 0 m g) 、 1 — ( 3 —ジメチルァミノプロピル
) - 3 - チルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 9 3 0 m g ) を加え、 室温 で 1. 5時間攪拌した。 減圧下塩化メチレンを留去し 、 酢酸ェチル を加えた 酢酸ェチル溶液を蒸留水、 飽和硫酸水素力リウム水溶液
、 蒸留水 、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後
、 濃縮した 。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 ( 1 • 8 8 g ) を得 た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： <5 8. 0 7 ( 2 H , d J = 8
. 6 H z ) ， 7. 7 ( 1 H, s ) ， 7. 5 ( 2 H， d ,
J = 8 . 6 H z ) , 7. 3 0 - 7. 2 1 ( 2 H , m) ,
7. 0 6 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 5. 9 2 ( 1
H, d d d， J = 1 6. 0 , 1 0. 0， 5. 7 Η ζ )
, 5. 3 3 ( 1 H , d , J = 1 6. 0 H z ) ， 5. 2
6 ( 1 Η d , J = 1 0. 0 H z ) , 5 • 2 5 - 5. 1
5 ( 3 Η m) ， 4. 6 5 ( 2 H, d , J = 5. 7 Η ζ ) ， 4 . 2 ( 2 H, d , J = 6. 7 H Z ) ， 3. 4
7 ( 3 Η , s )
参考例 1 2 2 ： 2 —ブロモー N— [ ( 2 E ) 一 3一 ( 5 —ク Π Π2 —
2 —メ トキシフエ二ル） ー 2— ( { [ ( 4—クロ口フエニル） スル ホニル] アミノ } カルボニル） 一 2 —プロべニル] ァセ卜アミ ド （ 化合物 S 1 2 2 )
化合物 S 1 1 7 ( 1. 0 1 g ) のメタノール （ 9 m l ) 溶液に 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 2. 2 m l ) を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 減圧下メタノールを留去し、 塩化メチレン （ 1 5 m l ) で 希釈した後、 氷冷下プロモアセチルクロリ ド （ 0. 1 8 m l ) を加 え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌した。 次に減圧下塩化メチレン を留去し、 残った水混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和
ί 炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 飽和食塩水、 飽和硫酸水素カ リウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後' 濃 縮して、 標題化合物 （ 9 3 0 m g ) .を得た。
参考例 1 2 3 : N— 「 （ 2 E) - 2 - (アミ ノメチル) — 3 — （ 4 ーメ トキシメ トキシフエニル) - 2 —プロぺノィル] — 4—クロ口 ベンゼンスルホンアミ ド塩酸塩 （化合物 S 1 2 3 )
化合物 S 1 2 1 ( 5 0 0 m g ) のテ トラヒ ドロフラン （ 1 5 m l ) 懸濁溶液にぎ酸 （ 0. 1 2 m l ) 、 ト リ フエニルホスフィ ン （ 5 2 m g ) 、 ト リス (ジベンジリデンアセ トン） ジパラジウム ( 4 6 m g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に 4 M塩化水素/ ジォキサン溶液を加え、 減圧下テトラヒ ドロフランを留去した。 残 渣をメ夕ノールで希釈後、 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣 をメタノール/ジェチルエーテルで再結晶し、 標題化合物 （ 2 1 6 m g ) を得た。
参考例 1 2 4 : 2 —ブロモ— N— [ ( 2 E ) - 2 - ( { [ ( 4—ク ロロフエニル） スルホニル] アミノ } 力ルポニル） 一 3 — （ 4ーフ ルオロフェニル） _ 2 —プロべニル] ァセ トアミ ド （化合物 S 1 2 4 )
化合物 S 1 2 0 ( 5 9 9 m g ) の塩化メチレン （ 1 0 m l ) Z蒸 留水 （ 3 m l ) 溶液に氷冷下でト リェチルァミ ン （ 0. 6 m l ) と プロモアセチルブロマイ ド （ 0. 1 9 m l ) を加え、 室温で 2 0分 間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液， 蒸留水， 飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液， 蒸留水， 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 濃縮した。 残 渣をへキサン Z酢酸ェチルで洗浄し、 標題化合物の粗生成物 （ 5 2 2 m g ) を得た。 NM R (D M S O - d 6 ) ： 6 8. 4 6 ( 1 H, b r ) ， 7 . 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 7 1 ( 2 H , d , J = 8. 6 H z ) , 7. 6 0 - 7. 5 0 ( 3 ft, m) , 7. 2 7 ( 2 H , t， . J = 8 . 8 H z ) , 3 . 9 9 ( 2 H , d , J = 5. 0 H z ) , 3. 7 7 ( 2 H ， s )
実施例 1 ： ( 6 E) - 6 - ( 5 —クロ口 _ 2 —メ トキシベンジリデ ン） — 4一 [ ( 4—クロ口フエニル) スルホニル] — 1 , 4—ジァ ゼパン一 2 , 5 —ジオン (化合物 1 )
化合物 S 1 2 2 ( 9 1 5 m g ) の N , Ν—ジメチルホルムアミ ド
( 5 0 m l ) 溶液に水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱油分散物） （ 8 0 m g ) を加え、 6 0〜 8 0 °Cで 1 9時間攪拌した。 反応溶液に酢酸
( l m l ) を加え、 濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 得られた' 溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 蒸留水、 飽和硫酸水素カリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 3 7 3 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d 6) ： 5 8. 0 7 -8. 0 2 ( 1 H, b r ) ， 7 . 9 5 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 7 5 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 5 4 ( 1 H, s ) ， 7. 4 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 5 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d , J '= 2. 5 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 4. 7 2 ( 2 H, s ) , 4. 1 8 ( 2 H, d , J = 4. 2 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 3 1 ( 2 H, s )
M S : 4 5 5 (M + H) +
原料化合物として表 I に示す ; S —アミノ酸誘導体およびスルホン アミ ド誘導体を用い、 表 I でそれぞれに示した合成法により、 実施 例 2から 2 1の標題化合物を得た。 なお、 表 I に示す ; 8—アミノ酸 誘導体およびスルホンアミ ド誘導体は参考例で示した化合物の^、 市販化合物または市販化合物から公知の方法で誘導して得られた'化 合物である。 .
表 I の合成法 Aは参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2、 実施例 1 と同様 の操作を順次行なう方法であり、 合成法 Bは参考例 1 1 9、 参考例 1 2 0、 参考例 1 2 4、 実施例 1 と同様の操作を順次行なう方法で ある。
表 I
Figure imgf000145_0001
2005/022591 実施例 2 ： ( 6 E ) 一 6 — （ 4一フルォ口べンジリデン） 一 4一 C ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 1 , 4—ジァゼパン一 ,
5 —ジオン （化合物 2 ) '
NMR ( C D C 1 3 ) ： 5 8. 0 3 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ,
7. 6 2 ( 1 H, s ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7.
2 7 -7. 2 1 ( 2 H, m) , 7. 1 2 ( 2 H, t , J = 8. 6 H z ) , 5. 9 1 -5. 8 4 ( 1 H, b r ) , 4. 7 ( 2 H, s ) , 4. 3 2 (
2 H, d , J = 4. 4 H z )
M S : 4 0 9 (M + H) +
実施例 3 ： ( 6 E ) - 4 - C ( 4一クロ口フエニル) スルホニル] — 6 — ( 2 —ナフチルメチレン） 一 1， 4 _ジァゼパン— 2， 5— ジオン （化合物 3 )
NMR (C D C 13) . : δ 8. 0 5' ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 9 0 -7. 8 1 ( 4 H, m) , 7. 7 ( 1 H, s ) ， 7. 5 8 -7. 5 0 ( 4 H, m) , 7. 3 5 ( 1 H, d d , J = 8. 5 , 1. 4 H z ) , 5. 9 2 -5. 8 7 ( 1 H, b r ) , 4. 7 4 ( 2 H, s ) ， 4. 4 4 ( 2 H, d, J = 3. 8 H z )
M S : 4 4 1 ( + H) +
実施例 4 ： 4一 { [ ( 6 E ) _ 6 —べンジリデン— 3， 7—ジォキ ソ— 1 , 4一ジァゼパンー 1 一ィル] スルホ二ル} ベンゾニ卜リル
(化合物 4 ) .
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 1 7 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) , 8. 1 5 -8. 0 5 ( 1 H, b r ) , 8. 1 1 ( 2 H, d， J = 8 . 4 H z ) , 7. 5 6 ( 1 H, s ) , 7. 5 1 -7. 3 8 ( 5 H, m) , 4. 7 5 ( 2 H, s ) , 4. 3 ( 2 H, d , J = 4. 3 H z )
M S ： 3 8 2 (M + H) +
融点 ·· 2 3 9 °C (分解） 2591 実施例 5 ： ( 6 E ) — 6 — ( 5—クロ口一 2—二トロべンジリデン ) 一 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 1 , 4ージ ゼ パン一 2， 5 —ジオン （化合物 5 ) 1 N R (C D C 1 3) ： <5 8. 1 8 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 8. 0 2 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 7 2 ( 1 H, s ) , 7. 5 8 - 7. 5 2 ( 3 H, m) ， 7. 2 3 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 5. 8 2 ( 11-1， b r ) , 4. 6 9 ( 2 H， s ) ，
4. 0 5 ( 1 H, d , J = 4. 4 H z ) , 4. 0 4 ( 1 H , d，
J = 4. 3 H z )
M S : 4 7 0 (M + H) +
実施例 6 ： ( 6 E ) 一 4一 C ( 4ージメチルァミ ノ一 3—二 トロフ ェニル） スルホニル] 一 6— ( 5—フルオロー 2 —メ トキシベンジ リデン） — 1， 4—ジァゼパン一 ·2， 5 —ジオン （化合物 6 )
NMR (DM S O - d6) ： (5 8. 2 8 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) , 8. 0 4 ( 1 H, b r ) ， 7. 8 6 ( 1 H , d d， J = 9. 3 , 2. 4 H z ) , 7. 5 6 ( 1 H, s ) ， 7. 3 1 ( 1 H, d , J = 9. 3 H z ) ， 7. 2 6 ( 1 H, d t , J = 8. 8 , 3 H z ) , 7. 1 3 - 7. 0 7 ( 2 H, m) , 4. 6 8 ( 2 H, s ) ， 4. 1 7 ( 2 H, d， J = 4. 5 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H , s ) ， 2. 9 6 ( 6 H, s )
M S : 4 9 3 (M + H) + ·
実施例 7 ： ( 6 E ) - 4 - [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] - 6 - ( 3 —シァノベンジリデン） 一 1， 4—ジァゼパン一 2， 5 ージオン （化合物 7 )
NMR (DM S O - d6) ： (5 8. 0 9 ( 1 H, b r ) ， 7. 9 6
( 2 H， d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 9 0 - 7. 8 4 ( 2 Η, m ) , 7. 7 7 - 7. 6 3 ( 4 Η, m) , 7. 5 0 ( 1 Η， s ) , JP2005/022591
4. 7 0 ( 2 H , s ) ， 4. 2 8 - 4. 2 4 ( 2 H, m) M S : 4 1 6 (M + H) +
実施例 8 ： ( 6 E ) 一 6— ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジ 0デ ン） 一 4 _ [ ( 4一クロロー 2 —メ トキシフエ二ル） スルホニル] 一 1， 4一ジァゼパン— 2 , 5—ジオン （化合物 8 )
NMR (C D C 13) : 5 8. 0 6 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 6 9 ( 1 H , s ) , 7. 3 2 ( 1 H , d d， J = 8. 9 ,
2. 5 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H , d d , J = 8. 6 , 1. 8 H z ) ， 7. 0 4 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z ) , 6. 8 5 ( 1 H , d， J = 8. 9 H z ) , 5. 8 8 ( 1 H, b r ) ， 4. 7 7 ( 2 H, s ) ， 4. 1 8 ( 2 H, d , J = 4. 5 H z ) , 3. 9 4 ( 3 H, s ) ， 3. 8 0
( 3 H, s )
M S : 4 8 5 ( + H) +
実施例 9 ： ( 6 E ) 一 4一 [ ( 4一ク ロ口 _ 2 —フルオロフェニル ) スルホニル] 一 6 — ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジリデン） - 1 , 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 9 )
N R (DM S O - d6) : 5 8. 0 8 ( 1 H, t , J = 4. 3 H z ) , 8. 0 0 ( 1 H, . t , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 3 ( 1 H , d d , J = 1 0. 3 , 1. 8 H z ) , 7. 6 2 - 7. 5 8 ( 2 H ， m) ， 7. 4 7 ( 1 H, d d， J = 9. 0 , 2. 5 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H , d， J = 9. 0 H z ) , 4. 7 0 ( 2 H, s ) ， 4. 1 8 ( 2 H, d ， J = 4. 3 H z ) , 3. 8 ( 3 H, s )
M S : 4 7 3 (M + H) +
実施例 1 0 : N— ( 2—クロロー 5— { [ ( 6 E ) 一 6 — （ 5 —ク ロロ一 2 —メ トキシベンジリデン） — 3， 7—ジォキソ一 4一 ジァゼパン - 一ィル] スルホ二ル} フエニル） 一 N'ーェチルゥ レア （化合物 1 0 )
NMR (DM S O - d6) : 5 8. 9 0 ( 1 H, d , J = 2. 2 Ή ζ ) , 8. 3 1 ( 1 Η, s ) , 8..0 5 ( 1 Η, b r ) ， 7. 6 8 ( 1 Η， d , J = 8. 4 Η ζ ) , 7. 5 3 ( 1 Η, s ) , 7. 4 6 ( 1 Η， d d , J = 9. 0 , 2. 5 Η ζ ) , 7. 4 1 ( 1 Η ，. d d , J = 8. 4 , 2. 2 H z ) , 7. 2 7 ( 1 Η , d , J = 2. 5 Η ζ ) , 7. 1 5 ( 1 Η , t , J = 5. 2 Η ζ ) , 7. 1 1 ( 1 Η， d， J = 9. 0 Η ζ ) , 4. 6 8 ( 2 Η, s ) , 4. 1 7 ( 2 Η, b r ) ， 3. 8 0 ( 3 Η, s ) , 3. 2 0 - 3. 1 1 ( 2 Η , m) , 1. 0 9 ( 3 Η, t , J = 7. 2 Η ζ )
M S ： 5 4 1 (Μ + Η) +
実施例 1 1 ： ( 6 Ε) — 4一 [ (·4一クロ口ベンジル） スルホニル
1 一 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジリデン） 一 1 , 4ージ ァゼパン _ 2， 5 —ジオン （化合物 1 1 )
NMR (C D C 13) : δ 7. 7 6 ( 1 Η, s ) ， 7. 3 9 - 7. 3
2 ( 5 H, m) ， 7. 1 0 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 5. 9 6 ( 1 H， b r ) ,
4. 8 3 ( 2 H, s ) ， 4. 1 1 ( 2 H , d， J = 4. 2 H z ) , 4. 0 2 ( 2 H, s ) ， 3. 8 6 ( 3 H， s )
M S : 4 6 9 (M + H) + ·
実施例 1 2 : ( 6 E ) 一 6 — ( 5—クロ口— 2 —メ トキシベンジリ デン） 一 4— { [ 4 - ( 1 H—ピラゾールー 3 —ィル） フエニル] スルホ二ル} 一 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5 —ジオン （化合物 1 2 )_
NMR (DM S O - d6) : 5 1 3. 1 5 ( 1 H, b r ) , 8. 1 0 - 8. 0 0 ( 3 H, m) ， 7. 9 5 ( 2 H, d , J = 8. 4 H T/JP2005/022591 z ) ， 7. 8 5 ( 1 H, b r ) , 7. 5 2 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) , 7. 4 5 ( 1 H , d d， J = 8. 9 , 2. 5 H z ) 5 , 7. 2 7 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) ， 7. 1 0 ( 1 H, d', J = 8. 9 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H , d , J = 2. 1 H z ) , 4. 7 3 ( 2 H, s ) ， 4. 1 8 ( 2 H, d , J = 3. 7 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H, s )
M S ： 4 8 7 (M + H) +
実施例 1 3 : ( 6 E) — 4 — [ ( 6 —クロロー 3 —ピリ ジル） スル ホニル] 一 6 — ( 5 —フルオロー 2 ーメ 卜キシベンジリデン） 一 1 ， 4一ジァゼパン _ 2， 5 —ジオン （化合物 1 3 )
NM R (DM S O - d6) ： (5 8. 9 3 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 8. 3 6 ( 1 H， d d , J = 8. 5 , 2. 5 H z ) , 8. 1 2 ( 1 H, b r ) , 7. 8 6 ·( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) ,
7. 5 9 ( 1 H, s ) , 7. 2 7 ( 1 H, d t , J = 8. 7 , 3. 1 H z ) , 7. 1 2 - 7. 0 7 ( 2 H, m) , 4. 7 2 ( 2 H , s ) ， 4. 1 8 ( 2 H, d , J = 4. 1 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s )
M S ： 4 4 0 (M + H) +
実施例 1 4 ： ( 6 E ) - 4 - [ ( 5 —クロ口— 2 —チェニル） スル ホニル] 一 6 — （ 5 —フルオロー 2 —メ トキシベンジリデン） 一 1 , 4 _ジァゼパン— 2， 5 —ジオン （化合物 1 4 )
NMR ( C D C 1 3) : 5 7. 7 7 ( 1 H, s ) ， 7. 7 2 ( 1 H d , J = 4. 1 H z ) ， 7. 1 2 - 7. 0 6 ( 1 H, m) , 6 9 6 ( 1 H， d， J = 4. 1 H z ) , 6. 9 0 - 6. 8 2 ( 2 H m) , 5. 9 7 ( 1 H， b r ) ， 4. 6 1 ( 2 H , s ) , 4 2 0 9 ( 1 H, d , J = 4. 5 H z ) , 4. 2 0 8 ( 1 H, d J = 3. 7 H z ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) M S ： 4 4 5 (M + H) +
融点 ： 1 5 0 — 1 5 3 °C
実施例 1 5 ： ( 6 E ) — 4一 「 （ 5 —クロロー 4一フルオロー 2— メ トキシフエニル） スルホニル] 一 6— （ 5—クロロー 2—メ トキ シベンジリデン） 一 1， 4一ジァゼパンー 2， 5 —ジオン （化合物 1 5 )
NM R ( C D C 13) δ 8. 2 1 ( 1 Η, d , J = 8. 1 H z ) , 7. 7 2 ( 1 H , s ) , 7. 3 3 ( 1 H , d d， J = 8. 8
, 2. 5 H z ) ， 7. 0 5 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 6. 8 0 ( 1 H, d , J = 1 0. 3 H z ) , 5. 9 0 ( 1 H, b r ) , 4. 7 6 ( 2 H, s ) ， 4. 1 9 ( 2 H, d , J = 4. 4 H z ) , 3. 9 3 ( 3 H ， s ) ， 3. 8 1 ( 3 H, s )
M S : 5 0 3 (M + H) +
実施例 1 6 : ( 6 E ) 一 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジリ デン） 一 4一 [ ( 2 , 5 —ジメ トキシフエ二ル) スルホニル] 一 1 ， 4一ジァゼパン— 2， 5—ジオン （化合物 1 6 ) '
NM R ( C D C 13 ) ： 6 7. 6 5 ( 1 H, s ) ， 7. 6 4 ( 1 H
, d , J = 3. 0 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d d， J = 8. 8 ,
2. 6 H z ) , 7. 1 3 ( 1 H， d d， J = 9. 0 , 3. 0 H z ) ， 7. 0 6 ( 1 H, d , J = 2. 6 H 2 ) , 6. 9 4 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ) , 6. 8 5 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) ， 5. 8 8 ( 1 H, b r ) ， 4. 7 7 ( 2 H, s ) , 4. 1 7 7
( 1 H , d , J = 3. 8 H z ) , 4. 1 7 6 ( 1 H, d , J = 4. 5 H z ) , 3. 9 0 ( 3 H, s ) ， 3. 8 5 ( 3 H, s ) ， 3. 8 0 ( 3 H, s )
M S : 4 8 1 (M + H) + 2005/022591 実施例 1 7 : ( 6 E) — 6— （ 5—クロ口— 2 —メ トキシベンジリ デン） 一 4一 [ ( 2—メ トキシー 5一メチルフエニル） スルホニル
] 一 1， 4ージァゼパンー 2 , 5—ジオン （化合物 1 7 ) " NMR (C D C 1 3) ： (5 7. 9 4 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, s ) ， 7. 3 7 ( 1 Η, d d， J = 8. 5 , 2. 0 H z ) ， 7. 3 1 ( 1 H， d d， J = 8. 9 , 2. 5 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 9 0 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 6. 8 5 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 5. 9 1 ( 1 H, b r ) ， 4. 7 8 ( 2 H, s ) , 4. 1 7 (
2 H, d , J = 4. 0 H z ) , 3. 9 1 ( 3 H， s ) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 2. 3 8 ( 3 H, s )
M S : 4 6 5 (M + H) +
実施例 1 8 : ( 6 E ) 一 6— （ 5 ·—クロ口一 2—メ トキシベンジリ デン） 一 4一 { [ 2—メ トキシー 5 — (卜 リ フルォロメチル) フエ ニル] スルホ二ル} 一 1 , 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合 物 1 8 )
N R ( C D C 1 3) : 5 8. 4 2 ( 1 H, d , J = 2. 0 Η ζ ) ， 7. 8 3 ( 1 Η, d d , J = 8. 8 , 2. 0 H z ) , 7. 7 1
( 1 H， s ) , 7. 3 2 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 5 H z ) , 7. 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z ) , 5. 9 7 ( 1 H, b r ) ， 4. 7 9 ( 2 H, s ) ， 4. 2 0 ( 2 H, d , J = 4. 4 H z ) , 4. 0 1 ( 3 H , s ) , 3. 8 1 (
3 H, s )
S : 5 1 9 ( + H) +
実施例 1 9 : _ ( 6 E ) 一 6 ——( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジリ デン） —一 4— [_( 2—メ トキシー _5 —二 トロフエニル) スルホニル ] 一 1， 4 -ジァゼパンー 2 , 5—ジオン (化合物 1 9 )
NMR ( C D C 13) : 5 9. 0 4 ( 1 H, d， J = 2. 8 H z ) ， 8. 4 7 ( 1 H, d d , J = 9. 1 , 2. 8 H z ) , 7. 7' 5
( 1 H, s ) ， 7. 3 3 ( 1 H， d d , J = 8. 8 , 2. 5 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 9. 1 H z ) , 7. 0 4 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 5. 8 0 ( 1 H, b r ) , 4. 8 0 ( 2 H, s ) ， 4. 2 2 ( 2 H, d , J = 4. 4 H z ) , 4. 0 8 ( 3 H s ) ， 3. 8 1
( 3 H , s )
S ： 4 9 6 ( + H) +
実施例 2 0 ： ( 6 E ) - 6 - ( 3 _ク ロロー 5—フルオロー 2 —メ トキシベンジリデン） 一 4一 C ( 4一クロ口フエニル） スルホニル ] ー 1， 4一ジァゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 2 0 )
NMR (C D C 13) ： (5 8. 0 3 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 6 0 ( 1 Η, s ) , 7. 5 3 ( 2 Η, d , J = 8. 8 Η ζ ) , 7. 1 9 ( 1 Η, d d， J = 7. 7 , 3. 0 Η ζ ) , 7. 7 8 ( 1 Η, d d， J = 8. 3 , 3. 0 Η ζ ) ， 5. 8 ( 1 Η, b r ) ， 4. 7 2 ( 2 Η, s ) , 4. 1 5 3 ( 1 Η , d , J = 3. 6 Η ζ ) , 1. 1 5 1 ( 1 Η, d , J = 4. 7 Η ζ ) , 3. 7 2 ( 3 Η, s )
M S : 4 7 3 (Μ + Η) + '
実施例 2 1_: 3 —— { [ _( 6 Ε ) — 6 — ( 5 —フルオロー 2 —メ トキ シベンジリデン) ― 3」 7 ージォキソー 4一ジァゼパン
ィル] スルホ二ル} プロパン酸メチル （化合物 2 1 )
NMR (C D C 13) : 5 7. 8 3 ( 1 H, s ) , 7. 1 0 ( 1 H ， d t , J = 8. 9 , 3. 0 H z ) ， 6. 9 2 - 6. 8 6 ( 2 H, m) ， 5. 9 2 ( 1 H, b r ) ， 4. 5 6 ( 2 H, s ) ， 4. 2 5 2 ( 1 H, d , J = 3. 7 H z ) , 4. 2 5 1 ( 1 H, d , J = 4. 6 H z ) , 3. 9 8 ( 2 H， t , J = 7. 4 H z ) , 3 . 8 5 ( 3 H, s ) ， 3. 7 3 ( 3 H , s ) , 2. 8 8 ( 2 H' , t , J = 7. 4 H z ) .
M S : 4 1 5 (M + H) +
実施例 2 2 ： ( 6 E ) - 4 - [ ( 3 —アミノー 4 —クロ口フエニル ) スルホニル] 一 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジリデン） 一 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 2 2 )
化合物 S 1 1 8 ( 2. 2 5 g ) にメタノール （ 2 0 m l ) と 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 （ 5. 8 m l ) を加え、 室温で 2 3時間攪 拌し、 さらに 6 0 °Cで 7時間攪拌した。 減圧下メタノールを留去し 、 残った水溶液に塩化メチレン ( 2 0 m l ) を加え、 さらに氷冷下 でブロモアセチルブロマイ ド （ 0. 3 5 m l ) を加え、 そのままの 温度で 2 0分間攪拌した。 減圧下塩化メチレンを留去し、 残った溶 液に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 水層と有 機層を分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 0 m l ) で希釈 し、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残った N， N—ジメチルホルム アミ ド溶液を 6 0 °Cで 1 4時間攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 残渣 を酢酸ェチルで希釈した。 得られた溶液を蒸留水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、'濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/アセトン = 4 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 5 2 0 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d 6) ： δ 8. 0 4 ( 1 Η , t， J = 4. 4 H z ) , 7. 5 4 ( 1 H, s ) , 7. 4 6 ( 1 H, d d， J = 9. 0， 2. 5 H z ) , 7. 4 7 - 7. 4 1 ( 2 H, m) ， 7 . 2 7 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 7 . 1 1 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H , d d , J = 8.
2 H z ) , 5. 9 6 ( 2 H , s ) , 4. 6 6 ( 2 H，
1 6 ( 2 H, d， J = 4. 4 H z ) , 3 . 8 ( 3 H
M S : 4 7 0 (M + H)
参考例 1 2 5 ： t e r t 一ブチル （ 2 E ) - - 2 - （ ί 「 （ 4 - -ク 口ロア二リノ） カルボニル〗 アミノ } カルボニル） ― 3 — （ 5 一ク
D D - 2ーメ 卜キシフェニル） — 2—プロべ二ルカ一バメー ト (化 合物 S 1 2 5 )
Ν一 ( 4 一クロ口フエニル) ゥレア ( 1. 9 g ) の N , N _ジメ チルホルムアミ ド ( 3 5 m l ) 溶液に水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱 油分散物） （ 4 6 0 m g ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 次に化 合物 S 2 3 ( 4 g) のテトラヒ ドロフラン （ 3 5 m l ) 溶液に氷冷 下で 1 ， 1 ， 一力ルポニルジイミダゾ—ル （ 1. 9 g ) を加え、 室 温で 4 5分間攪拌することで得られる混合溶液を加え、 室温で 1 6 時間攪拌した。 混合溶液を酢酸ェチル、 飽和硫酸水素カリウム水溶 液で希釈し、 得られた溶液を分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 挺ハゝヽ水硫酸ナ Uゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィ一 (へキサン /酢酸ェチル = 1 / 1 ) で精製 し、 標題化合物 ( 2 . 6 g ) を得た。
N R ( C D C 1 3 ) ： 5 1 0. 7 9 ( 1 H, b r ) ， 9 .
4 6 ( 1 H, b r ) , 7 . 7 ( 1 H ， · s ) ？ 7， 5 ( 2 H
， d ， J = 8. 8 H z ) , 7 . 3 3 ( 1 H j d d，
J = 8. 8 2. 5 H z ) , 7 . 3 0 - 7 . 2 0 ( 3 H, m) ， 6. 8 7 ( 1 H, d , J = 8 . 8 H z ) ， 4
， 9 2 ( 1 H, b r ) , 4. 1 5 ( 2 H, d , J = 6
. 4 H z ) ， 3 8 4 ( 3 H, s ) ， 1 . 4 6 ( 9 H， s 参考例 1 2 6— : 2—ブロモー N— [ ( 2 E ) 2 ( { [ ( 4ーク— 口ロア二リノ） カルボニル] アミノ } カルボニル） 一 3 — ( 5 —ク ロロ一 2 —メ トキシフエ ル） 2 -―プ口べニル] ァセ卜アミ ド ( 化合物 S 1 2 6 )
化合物 S 1 2 5 ( 2. 6 g ) と 1 M塩酸 酢酸溶液 （ 1 5 m l ) の混合溶液を室温で 1時間攪拌した。 減圧下反応溶媒を留去した。 残渣を塩化メチレン （ 5 0 m l ) 、 蒸留水 （ 1 0 m l ) で希釈し、 得られた溶液に氷冷下でブロモアセチルクロリ ド （ 0. 5 m l ) 、 トリェチルァミン （ 1. 7 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分 間攪拌した。 反応溶液を N, N—ジメチルホルムアミ ド、 酢酸ェチ ルで希釈し、 蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 蒸留水、 飽 和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 標題化 合物 （ 2. 5 g ) を得た。
NMR (D M S O - d 6 ) (5 1 0. 8 ( 1 H , s ) ， 1 0 . 6 9 ( 1 H, s ) ， 5 5 ( 1 H, b r ) , 7. 6 5 - 7. 5 5 ( 3 H , m) 7. 5 1 ( 1 H, s ) , 7. 4 5 ( 1 H， d d , J 9. 0， 2. 2 H z ) , 7. 4 ( 2 H, d , J = 8 8 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H, d ， J = 9. 0 H z ) 4. 0 9 ( 2 H , d , J =
5. 0 H z ) , 3. 8 6 ( 2 H, s ) ·, 3. 8 2 ( 3 H s )
実施例 2 3 : ( 6 E) 6 - ( 5—一りロロ一 2—メ 卜キシベンジリ デン） 一 N— ( 4—クロ口フエニル） — 3， 7 —ジォキソ一 1， 4 一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 2 3 )
化合物 S 1 2 6 ( 2. 0 8 g ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 1 5 0 m l ) 溶液に水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱油分散物） .（ 1 5 0 m g) を加え、 室温で 3 0分間攪拌、 その後 6 0 °Cに昇温し、 1時間攪拌した。 次に反応溶液に酢酸 （ 0. 5 m l ) を加え、 濃縮 した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 得られた溶液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 蒸留水、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を へキサン Z酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 1. 2 6 g ) を得 た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： 5 1 1. 2 3 ( 1 H, s ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 8 Η ζ ) , 7. 4 8 ( 1 Η, s ) , 7. 3 5 ( 1 Η, d d , J = 8. 8 , 2. 5 H z ) , 7. 2 9 ( 2 Η, d , J = 8. 8 Η ζ
) , 7. 1 4 ( 1 Η, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 9 ( 1 Η, d , J = 8. 8 Η ζ ) , 5. 9 0 - 5. 8 4 ( 1 Η， b r ) , 4. 7 4 ( 2 Η
， s ) , 4. 3 0 ( 2 Η, d d , J = 3. 3 , 1. 9 Η ζ ) , 3. 8 7 ( 3 Η, s )
M S ： 4 3 4 (Μ + Η) 1
実施例 2 4 ： ( 6 Ε ) — 6 — （ 5—クロ口— 2—メ トキシベンジリ デン） 一 3， 7 —ジォキソ一 Ν— [ ( 1 R) 一 1 一フエニルェチル ] 一 1 , 4一ジァゼパン一 1 一カルボキサミ ド （化合物 2 4 ) (化 合物 2 5のェナンチォマ一）
参考例 1 2 5における原料化合物である Ν— （ 4一クロ口フエ二 ル） ゥレアの代わりに化合物 S 7 2を用いて、 参考例 1 2 5、 参考 例 1 2 6、 実施例 2 3 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た
NM R ( C D C 1 3 ) ： (5 9. 4 1 ( 1 Η, d , J = 7. 4 H z ) , 7. 4 0 ( 1 H, s ) , 7. 3 7 -7. 2 1 ( 6 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 6. 5 3 - 6. 4 7 ( 1 H, b r ) , 5. 1 2 -5. 0 3 ( 1 H， m) , 4. 7 1 ( 1 H， d， J = 1 6. 5 H z ) , 4. 5 7 ( 1 H, d , J = 1 6. 5 H z ) , 4. 2 3 ( 2 H, t , J = 1. 4 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) ， 1. 5 8 ( 3 H, d , J = 6. 9 H z ) '
M S : 4 2 8 (M + H) + .
実施例 2 5 : ( 6 E ) - 6 - ( 5—クロ口— 2—メ トキシベンジリ デン） 一 3， 7 —ジォキソー N— [ ( 1 S ) 一 1 一フエニルェチル ] 一 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド (化合物 2 5 ) (化 合物 2 4のェナンチォマー）
参考例 1 2 5における原料化合物である N— （ 4一クロ口フエ二 ル） ゥレアの代わりに N— [ ( 1 S ) 一 1 一フエニルェチル] ウレ ァを用いて、 参考例 1 2 5、 参考例 1 2 6、 実施例 2 3 と同様の操 作を順次行い、 標題化合物を得た。
M S : 4 2 8 ( + H) +
実施例 2 6 ： ( 6 E ) - 6 - ( 5—クロ口 _ 2 —メ トキシベンジリ デン） 一 N— （ 5—クロ口一 2 —ピリジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン一 1 一カルボキサミ ド （化合物 2 6 )
参考例 1 2 5における原料化合物である N— （ 4一クロ口フエ二 ル） ゥレアの代わりに N— ( 2—ピリジル） ウレァを用いて、 参考 例 1 2 5、 参考例 1 2 6、 実施例 2 3 と同様の操作を順次行い、 標 題化合物を得た。
NMR (DM S 0 - d6) ： 5 1 1. 6 8 ( 1 H, s ) , 8. 4 0 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 8. 0 3 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ) , 7. 9 8 ( 1 H, d d， J = 9. 0 , 2. 5 H z ) , 7. 9 3 -7. 8 9 ( 1 H, b r ) ， 7. 5 1 ( 1 H, s ) ， 7. 4 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) ， 7. 3 9 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 1 4 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 4. 5 9 ( 2 H, s ) , 4. 2 1 ( 2 H, s ) ， 3. 8 4 ( 3 H, s ) M S ： 4 3 5 (M + H) +
参考例 1 2 7 : ( 2 E ) - 3 - ( 5—クロロー 2—メ トキシフエ二 ル） 一 2— { 「 （トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } 一 2— プロペン酸 t e r t 一プチル （化合物 S 1 2 7 )
化合物 S 6 ( 2. 8 1 ) の塩化メチレン （ 1 5 m l ) / t e r t: _ブチルアルコール （ 1 5 m l ) 溶液に N， N ' —ジイソプロピ ルー〇— t e r t —ブチルイソゥレア ( 7 m l ) を加え、 室温で 1 7時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 析出物をろ取した後、 ろ液を 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル、 酢酸ェチル ： 1 0〜 2 0 %) で精製し、 標題化合物
( 1. 7 9 g) を得た。
参考例 1 2 8 : ( 2 E ) 一 3— ( 5 —クロロー 2 —メ トキシフエ二 ル） — 2— { [メチル (トリフルォロアセチル) ァミノ ] メチル } 一 2—プロペン酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 2 8 )
化合物 S 1 2 7 ( 1. 7 9 g ) のテトラヒ ドロフラン ( 5 0 m l ) 溶液に氷冷下で水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱油分散物） （ 0. 2 g) を加え、 そのままの温度で 1 0分間攪拌した。 続いて反応溶液 に氷冷下でヨウ化メチル （ 0. 4 2 m l ) を加え、 室温で 1 4時間 攪拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸 ェチル、 酢酸ェチル ： 1 0〜 5 0 %) で精製し、 標題化合物 （ 1. 6 2 g ) を得た。
参考例 1 2 9 : ( 2 E ) - 3 - ( 5—クロロー 2—メ トキシフエ二 ル） 一 2 — [ (メチルァミノ） メチル] 一 2 —プロペン酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 2 9 )
化合物 S 1 2 8 ( 1. 6 2 g ) のエタノール （ 5 0 m l ) 溶液に 1 N水酸化ナ トリウム水溶液を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応 溶液を濃縮し、 残渣に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し 、 標題化合物 （ 1. 2 1 g ) を得た。.
参考例 1 3 0 ： ( 2 E ) - 2 - { C { [ ( t e r t —ブトキシカル ボニル） ァミ ノ ] ァセチル } (メチル) ァミノ ] メチル } — 3 — ( 5 —クロロー 2—メ トキシフエニル） ー 2 —プロペン酸 t e r t — プチル （化合物 S 1 3 0 )
化合物 S 1 2 9 ( 1. 2 1 ) の塩化メチレン （ 5 0 m l ) 溶液 に N— t e r t 一ブトキシカルボニルダリ シン ( 0. 6 8 g ) 、 1 一 （ 3 —ジメチルァミ ノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジイミ ド塩 酸塩 （ 0. 8 9 g ) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応溶液を 濃縮し、 残渣に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル 、 酢酸ェチル ： 2 0〜 5 0 %) で精製し、 標題化合物 （ 1. 5 8 g ) を得た。
参考例 1 3 1 ： ( 2 E ) 一 2— { [ (アミノアセチル） （メチル） ァミ ノ ] メチル } 一 3 — ( 5—クロ口一 2 —メ トキシフエ二ル) 一 2 —プロペン酸 （化合物 S 1 3 1 )
化合物 S 1 3 0 ( 1. 5 8 g ) と 4 N塩化水素 / 1 , 4一ジォキ サン溶液 （ 5 0 m l ) の混合溶液を室温で 2 2時間攪拌した。 反応 溶液を濃縮し、 析出した固体にジェチルエーテルを加え、 不溶物を ろ取し、 標題化合物 （ 1. 0 9 g) を得た。
参考例 1 3 2 : ( 6 E ) - 6 - ( 5 —クロ口— 2—メ トキシベンジ リデン） 一 1 ーメチルー _1， 4—ジァゼパン— 2 5—ジオン （化 合物 S 1 3 2 ) 化合物 S 1 3 1 ( 1. 0 9 g ) の塩化メチレン （ 3 1 2 m l ) 溶 液に 1 一 ( 3 —ジメチルァミ ノプロピル) — 3 —ェチルカルポジィ ミ ド塩酸塩 （ 1. 2 g ) 、 1 —ヒ ドロキシベンゾト リアゾール ぐ 0. 8 4 g) を加え、 室温で 1 9時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残 渣に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和硫酸水素 カ リ ウム水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した 。 析出した固体にジェチルェ—テルを加え、 不溶物をろ取し、 標題 化合物 （ 0. 6 1 g ) を得た。
NMR (DM S O - d 6 ) ： δ 8. 1 9 ( b r ) ， 7
. 6 2 ( 1 H, s ) , 7 4 2 ( 1 Η, J = 8
. 9， 2. 5 H z ) , 7 2 2 ( 1 Η , J = 2.
5 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H d， J 9 H z ) ,
4. 3 2 ( 2 H, s ) ， . 8 8 ( 2 H J = 5
5 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) ， 2. 6 9 ( 3 H s
)
参考例 1 3 3 ： 4—ニ トロフエニル （ 6 E) - 6 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジリデン） — 4—メチルー 3， 7 —ジォキソー 1 ， 4—ジァゼパン一 1 一力ルポキシレー ト （化合物 S 1 3 3 )
化合物 S 1 3 2 ( 5 0 3 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 4 0 m l ) 溶液にクロ口炭酸 P—二 トロフエニル （ 2. 5 8 g ) 、 トリェチ ルアミ ン （ 1. 7 8 m l ) を参考例 1 3 2の化合物が消失するまで 段階的に加え、 室温で計 2 3時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残 渣に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル、 酢酸ェチ ル ： 5 0〜： 1 0 0 %) で精製し、 標題化合物 （ 2 2 5 m g) を得た 実施例 2 7 ： ( 6 E ) 一 6 — （ 5 —クロ口 — 2—メ トキシベンジリ デン） — 4—メチルー 3 , 7 —ジォキソー N— [ ( 1 R ) — 1 ム フ ェニルェチル 1 — 1， 4一ジァゼパン _ 1 一力ルポキサミ ド （化合 物 2 7 )
化合物 S 1 3 3 ( 1 0 3 m g ) の 1 , 4—ジォキサン （ 5 m l ) 懸濁溶液に （ R ) - ( + ) — 1 —フエニルェチルァミン （ 2 9 1 ) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル， 酢 酸ェチル ： 5 0 %〜 1 0 0 %) で精製し、 標題化合物 （ l O l m g ) を得た。
NM R (D M S O - d 6 ) ： (5 9. 3 7 ( 1 Η, d J = 7 . 3 H z
) , 7. 4 5 ( 1 H, d d, J = 8. 9 , 2 . 6 H z ) , 7. 3 9 -7.
3 1 ( 6 H, m) , 7. 2 9 - -7. 2 2 ( 1 H , m) , 7. 1 2 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 4. 9 5 -4. 8 6 ( 1 H, m) , 4. 5 8 ( 1
H, d， J = 1 5. 4 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d J = 1 5. 4 H z ) , 4. 3 8 ( 1 H， d, J = 1 6. 8 H z ) , 4 . 3 3 ( 1 H, d , J = 1 6. 8 H z ) , 3 . 8 1 ( 3 H, s ) ， 2 . 7 8 ( 3 H, s ) , 1. 4 4 ( 3 H, d， J = 6. 9 H z )
M S ： 4 4 2 (M + H) +
実施例 2 8 : ( 6 E ) - - N一ベンジル— &一 ( 5 クロ口一 2—メ トキシベンジリデン） - -N; , 4ージメチル一 3 , 7 ージォキソー 1
, 4 _ジァゼパン一 1 —力ルポキサミ ド (化合物 2 8 )
実施例 2 7 における原料化合物である （R) — （ + ) — 1 一フエ ニルェチルァミンの代わりに Ν—メチルベンジルァミンを用いて、 実施例 2 7 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM R (D M S O - d 6 ) ： (5 7. 6 5 ( 1 H, b r ) ， 7. 4 5 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 5 H z ) ， 7. 4 0 -7. 3 1 ( 4 H, m ) ， 7. 3 0 - 7. 2 5 ( 2 H, m) , 7. 1 3 ( 1 H, d , J = δ ! 8 H z ) , 4. 5 8 ( 2 H, b r ) , 4. 3 8 ( 2 H, b r ) , 4ノ 3 0 ( 2 H, b r ) , 3. 8 2 ( 3 H, .s ) , 2. 7 8 ( 6 H, s ) M S : 4 2 2 (M + H) +
実施例 2 9 : 6 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 4 — [ .( 4 一クロ口フエニル） スルホニル] 一 1， 4一ジァゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 2 9 )
化合物 1 ( 1. 2 6 g ) のテ トラヒ ドロフラン （ 4 0 0 m l ) 溶 液に 5 %プラチナカーボン （硫黄被毒化触媒） （ 4 0 O m g ) を加 え、 水素雰囲気下、 室温で 1 5時間攪拌した。 次に触媒をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル = 3 / 2〜 2 Z 1 ) で精製した後、 得られた精 製物をへキサン Z酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 9 1 5 m g ) を得た。
N R ( C D C 1 3 ) ： (5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 1 .9 ( 1 H , d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d， 1 = 2. 6 H z ) , 6. 7 7 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 5. 7 1 ( 1 H, b r ) ， 5. 0 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 3 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , '3. 7 9 ( 3 H, s ) ,
3. 5 0 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 2 6 - 3. 0 9 ( 3 H, m ) , 2. 5 2 ( 1 H, d d， J = 1 4. 1 , 9. 1 H z )
M S : 4 5 7 (M + H) +
融点 ： 1 1 0 — 1 1 2 °C
原料化合物として表 I I 〜表 V I に示すベンジリデン誘導体、 あ るいは jS —アミ ノ酸誘導体とスルホンアミ ド誘導体を用い、 表 I I 〜表 V Iでそれぞれに示した合成法により実施例 3 0〜実施例 8 9 の標題化合物を得た。 なお、 表 I I〜表 V I に示す jS —アミノ酸誘 導体、 スルホンアミ ド誘導体、 ベンジリデン誘導体は参考例または 実施例で示した化合物の他、 市販化合物または市販化合物から公知 の方法で誘導して得られた化合物である。
表 I I 〜表 V I に示す合成法 Cは実施例 2 9 と同様の方法であり 、 合成法 Dは参考例 1 1 9、 参考例 1 2 0、 参考例 1 2 4、 実施例 1、 実施例 2 9 と同様の操作を順次行なう方法であり、 合成法 Eは 参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2、 実施例 1、 実施例 2 9 と同様の操作 を順次行なう方法である。
表 II
Figure imgf000165_0001
表 I I I 原料として用いた 原料として用いた 原料として用いた 実施例番号
ベンジリデン誘導体 -アミノ酸誘導体 スルホンアミド誘導体 合成法 実施例 42 ― 化合物 se E 実施例 43 ― 化合物 S23 D 実施例 44 ― 化合物 S38 D
H2N02S^^^ 実施例 45 ― 化合物 S38 D
H2N02S^^^ 実施例 46 ― 化合物 S1 0 化合物 S60 E ：
実施例 47 ― 化合物 S21 E
H2N。2S, 実施例 48 ― ― o o
〇一 ϋ C 化合物 8 o
o 実施例 49 -- C 化合物 9 ― 実施例 50 ― 化合物 S6 化合物 S67 E 実施例 51 ― 化合物 S6 化合物 S61 E 実施例 52 一 化合物 S6 化合物 S59 E 実施例 53
化合物 7 ― C 表 IV 原料として用いた 原料として用いた 原料として用いた 実施例番号 合成法 ベンジリデン誘導体 -アミノ酸誘導体 スルホンアミド誘導体
I
実施例 54 ― 化合物 S1.4 E
H2NOzS' 実施例 55 ―
化合物 1 0 ― C 実施例 56
化合物 Π ― ― C 実施例 57 化合物 1 95 ― ― C 実施例 58
化合物 12 ― ― C 実施例 59 ― 化合物 S1 1 E
Figure imgf000167_0001
実施例 60 化合物 1 83 ― ― C 実施例 61 化合物" 1 82 ― ― C 実施例 62 ― 化合物 S6 化合物 S65 E 実施例 63 化合物 182 ― ― C 実施例 64 化合物 1 84 ― ― C 実施例 65
化合物 13 ― ― C 表 V 原料として用いた 原料として用いた 原料として用いた
実施例番号 ベンジリデン誘導体 ;9 -アミノ酸誘導体 スルホンアミド誘導体 合成法 実施例 66 ― . ― C
化合物 14 実施例 67 ― 化合物 S15 E
Figure imgf000168_0001
実施例 68
化合物 15 ― ― C 実施例 69 ― ― C
化合物 16 実施例 70 ― ― c 化合物 17 実施例 71 c 化合物 18 ― ― 実施例 72 ― 化合物 S10 E
Figure imgf000168_0002
実施例 73 ― 化合物 S10 E 実施例 74 ― 化合物 S10 E
Figure imgf000168_0003
実施例 75 ― 化合物 S10
H2N0 X E 2S-^^ 実施例 76 ― 化合物 S10 E 実施例 77 ― 化合物 S10 E
Figure imgf000168_0004
表 VI
Figure imgf000169_0001
実施例 3 0 ： 6 —べンジルー 4 一 (フエニルスルホニル) ー 1 ， 4 一ジァゼパンー 2 ,_ 5 —ジオン （化合物 3 0 ) NMR (C D C 13) : <5 8. 0 3 ( 2 H, d , J = 7. 6 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z ) , 7. 5 5 ( 2 H, t ， J = 7. 6 H z ) , 7. 3 2 - 7. 2 0 ( 3 H, m) ， 7. ί 1
( 2 H, d , J = 6. 9 H z ) , 5. 7 3 ( 1 H, b r ) , 5. 0 2 ( 1 H , d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 3. 3 8 - 3. 1 2 ( 4 H, m) , 2. 5 3
( 1 H , d d , J = 1 4. 3 , 9. 0 H z )
M S ： 3 5 9 (M + H) +
実施例 3 1 ： 6 — （ 3 —クロ口ベンジル） 一 4一 [ ( 4ーク ロロフ ェニル） スルホニル] — 1， 4一ジァゼパン一 2， 5 —ジォン (化 合物 3 1 )
NMR (C D C 1 3) : 5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8 ; 5 H z ) , 7. 2 4 - 7. 2 2 ( 2 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, s ) ， 7. 0 5 - 6. 9 8 ( 1 H , m) , 5. 6 7 ( 1 H, b r ) ， 5. 0 0 ( 1 H, d， J = 1 7. 7 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 3. 3 9 - 3. 2 5 ( 2 H, m) , 3. 2 3 - 3. 1 4 ( 2 H, m) ,
2. 5 3 ( 1 H， d d， J = 1 4. 4 , 8. 4 H z )
S : 4 2 7 (M + H) +
実施例 3 2 ： 6 - ( 4—クロ口ベンジル) — 4一 [ ( 4ーク ロロフ ェニル） スルホニル] — 1 , 4ージァゼパ'ン一 2， 5 —ジオン （化 合物 3 2 )
NMR (C D C 1 3) : 5 7. 9 5 ( 2 H, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 5 1 ( 2 Η, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 3 0 - 7. 2 4 ( 2 Η, m) ， 7. 0 6 ( 2 Η, d , J = 8. 3 Η ζ ) , 5. 6 8 ( 1 Η， b r ) , 4. 9 8 ( 1 Η, d , J = 1 7. 7 Η ζ ) , 4. 4 1 ( 1 Η, d， J = 1 7. 7 Η ζ ) , 3. 3 6 - 3. 2 4 ( 2 H, m) , 3. 2 2 - 3. 1 3 ( 2 H, m) ， 2. 5 4 ( 1 H
， d d , J = 1 4. 3 , 8. 0 H z )
M S : 4 2 7 (M + H) +
実施例 3 3 ： 6 — （ 4一フルォロベンジル） 一 4 [ _( 4ーク Π2口 フエニル） スルホニル] 一 1 ， 4一ジァゼパンー 2， 5 —ジオン （ 化合物 3 3 )
NMR ( C D C 1 3) δ 7. 9 6 ( 2 Η, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 0 9 ( 2 H, d d， J = 8. 5 , 5. 4 H z ) , 6. 9 8 ( 2 H, t , J = 8. 5 H z ) , 5. 6 9 ( 1 H , b r ) ， 4. 9 8 ( 1 H , d， J = 1 7. 7 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 3. 3 5 - 3. 2 5 ( 2 H, m) , 3. 2 1 - 3. 1 2 ( 2 H , m ) , 2. 5 4 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3 , 8. 0 H z ) '
M S : 4 1 1 (M + H) +
実施例 3 4 ： 6 — （ 4 一シァノベンジル） — 4 — [ ( 4 —クロロフ
Xニル） _スルホニル] 4—ージァゼパン— 2 5—ジオン （化 合物 3 4 )
NMR (DM S O - d 6) ： (3 7. 9 2 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 8 6 ( 1 Η, b r ) ， 7. 7 4 ( 2 Η, d , J = 8. 1 Η ζ ) ， 7. 7 2 ( 2 Η , d , J = 8. 8 Η ζ ) , 7. 4 3 ( 2 Η, d , J = 8. 1 Η ζ ) , 4. 9 0 ' ( 1 Η, d J = 1 7. 6 Η ζ ) , 4. 5 4 ( 1 Η , d , J = 1 7. 6 Η ζ ) 3. 8 9 - 3. 7 9 ( 1 Η, m) ， 3. 0 7 - 2. 9 4 ( 3 Η, m) ， 2. 6 1 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 5 , 8. 3 Η ζ )
M S : 4 1 8 (Μ + Η) +
実施例 3 5 ： 4一— [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] — 6 — (
2 —ナフチルメチル） __ 4 —ジァゼパン— 2 5 —ジオン （化 合物 3 5 )
NMR (C D C 13) ： 5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 6 H zノ , 7. 8 2 - 7. 7 3 ( 3 Η, m) ， 7. 5 6 ( 1 H, s ) , ' 7 . 5 4 - 7. 4 2 ( 4 H, m) , 7 , 2 3 ( 1 H , d d， J = 8. 4， 1. 5 H z ) , 5. 7 6 ( 1 H, b r ) , 4. 9 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 3 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) ， 3. 4 9 — 3. 1 8 ( 4 H， m) , 2. 7 2 ( 1 H, d d ， J = 1 4. 0 , 8. 6 H z )
M S ： 4 4 3 (M + H) +
実施例 3 6 : 4— [ ( 6 —ベンジル— 3， 7 —ジォキソー 1， 4一 ジァゼパン一 1 —ィル） スルホニル] ベンゾニトリル （化合物 3 6
NMR (C D C 13) : δ 8. 1 4 ( 2 Η, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 8 ( 2 H , d , J = 8. 5 H z ) , 7. 3 4 - 7. 2 2 ( 3 H, m) , 7. 1 1 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z ) , 5. 6 7 ( 1 H， b r ) ， 4. 9 6 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 6 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) , 3. 3 9 — 3. 2 8 (
2 H, m) ， 3. 2 5 - 3. 1 5 ( 2 H, m) ， 2. 5 7 ( 1 H ， d d， J = 1 4. 3 , 8. 7 H z )
M S : 3 8 4 (M + H) +
実施例 3 7 ： 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 6 — (
3—メチルベンジル） — 1 , 4—ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化 合物 3 7 )
NMR ( C D C 1 3) ： (5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H, s ) , 7. 1 8 ( 1 H, t , J = 7. 5 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 6. 9 5 -6. 8 6 ( 2 H, m) , 6. 0 3 - 5. 9 8 ( 1 H, b r ) , 4. 9 5 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H ， d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 3 4 - 3. 2 3 ( 2 H, m) , 3 ·. 乙 0 -3. 1 0 ( 2 H, m) , 2. 5 0 ( 1 H, d d , J = 1 4. 5 , ' 9. 1 H z ) , 2. 3 1 ( 3 H, s ) .
M S : 4 0 7 (M + H) +
融点 ： 6 4— 6 6 °C
実施例 3 8 ： 4— C ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] — 6— C 3 — ( ト リ フルォロメチル) ベンジル] — 1， 4—ジァゼバン— 2 ， 5 _ジオン （化合物 3 8 )
NMR ( C D C 13 ) ： 5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 3 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 4 2 ( 1 H, t， J = 7. 8 H z ) ， 7. 3 9 ( 1 H, s ) , 7. 3 3 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) , 5. 6 8 - 5. 6 2 ( 1 H, b r ) ， 5. 0 2 ( 1 H, d, J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 4 0 -3. 1 6 ( 4 H, m) , 2. 6 3 ( 1 H, d d , J = 1 . 3 , 7. 8 H z )
M S : 4 6 1 (M + H) +
実施例 3 9 ： 6 — （ 5 —クロ口— 2 —エトキシベンジル） — 4— [ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] — 1， 4 _ジァゼパン一 2 , 5 —ジオン （化合物 3 9 )
NMR ( C D C 13 ) ： 5 7. 9 6 ( 2 H , ' d , J = 8. 5 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 4 H z ) ， 7. 0 2 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) , 6. 7 5 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 5. 6 8 ( 1 H, b r ) , 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 H z ) , 4. 3 6 ( 1 H, d， J = 1 7. 8 H z ) , 4. 0 1 ( 2 H, Q, J = 7. 0 H z ) , 3. 5 2 - 3. 4 2 ( 1 H, m) , 3. 2 8 — 3. 0 6 ( 3 H, m) ， 2, 5 6 ( 1 H , d d , J = 1 4. 1 , 9. 0 H z ) , 1. 3 7 ( 3 H , t , J = 7. 0 H z )
MS : 4 7 1 (M + H) + ' 実施例 40 ： 6 - ( 5—クロロー 2—ブトキシベンジル） 一 4 _ C (4一クロ口フエニル) スルホニル] 一 1， 4―ジァゼパンー 2， 5—ジォン (化合物 4 0 )
N- R ( C D C 13) ： (5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H, d d， J =
8. 7, 2. 5 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 6. 7 6 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 5. 6 6-5. 6 1 ( 1 H, b r ) , 5. 0 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 3 6 ( 1 H, d,
J = 1 7. 6 H z ) , 3. 9 4 ( 2 H, t , J = 6. 5 H z ) , 3. 5 1 -3. 4 3 ( 1 H, m) , 3. 2 9 - 3. 0 7 ( 3 H, m) , 2. 5 3
( 1 H, d d , J = 1 4. 0, 9. 0 H z ) , 1. 7 7 - 1. 6 8 ( 2 H, m) ， 1.4 7 - 1. 3 8 ( 2 H, m) , 0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
MS : 4 9 9 ( + H) +
実施例 4 1 ： 4 - [ (4—クロ口フエニル） スルホニル] _ 6— ( 5—フルオロー 2—メ トキシベンジル） — 1 , 4—ジァゼパン _ 2 , 5ージオン （化合物 4 1 )
NMR ( C D C 13) ： (5 7. 9 6 (2 H, 'd， J = 7. 0 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d， J = 7. 0 H z ) , 6. 9 7 - 6. 9 0 ( 1 H, m ) , 6. 8 2 -6. 7 6 ( 2 H, m) , 5. 7 0 - 5. 6 5 ( 1 H, b r ) ， 5. 0 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) ， 4. 4 0 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 5 2-3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 2 9-3. 2 1 ( 1 H, m) , 3. 1 9-3. 0 9 ( 2 H, m) , 2. 5 5 ( 1 H, d d, J = 1 4. 0, 8. 8 H z ) M S : 4 3 9 (M + H) +
実施例 4 2 ： 6 - ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） — 4 「
( 4 _クロロー 2 _メチルフエニル) スルホニル] - 4ージァ ゼパン— 2 , 5—ジオン （化合物 4 2 )
NMR (C D C 13) ： 5 8. 1 0 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 3 7 ( 1 H , d d， J = 8. 6 , 2 H z ) ， 7. 2 9 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) ， 6. 9 7 ( 1 H , d， J = 2. 6 H z ) , 6. 7 8 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) , 5. 8 2 ( 1 H , b r ) ，
5. 1 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 9 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H , d , J = 1 7. 9 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 4 9 - 3. 4 0 ( 1 H, m) ， 3. 2 9 - 3. 1 4 ( 2 H, m) , 3. 0 9 ( 1 H , d d , J = 1 4. 2 , 4. 6 H z ) ， 2. 5 2 ( 3 H， s ) ， 2. 4 9 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 9. 3 H z )
M S : 4 7 1 (M + H) +
実施例 4 3 ： メチル 2， 4—ジクロロー 5 _ { [ 6 — ( 5 —クロ口 一 2 —メ トキシベンジル) 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4—ジァゼパ ン— 1 一ィル] スルホ二ル} ベンゾエー ト （化合物 4 3 )
NMR ( C D C 13) ： 5 8. 7 9 ( 1 H, s ) , 7. 6 0 ( 1 H ， s ) , 7. 1 8 ( 1 H, d d , J = 8. 9 , 2. 6 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , · 6. 7 8 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 5. 9 9 ( 1 H, b r ) , 5. 1 2 ( 1 H, d , J = 1 8. 0 H z ) , 4. 6 ( 1 H , d , J = 1 8. 0 H z ) ， 3. 9 8 ( 3 H, s ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 5 2 - 3. 4 2 ( 1 H, m) , 3. 3 0 — 3. 2 6 ( 2 H， m) , 3. 0 6 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 4. 9 H z ) , 2. 5 1 ( 1 H , d d， J = 1 4. 2 , 9. 0 H z ) M S ： 5 4 8 (M + H) 1
実施例 4 4 ： re卜 （ 6 R, 7 R ) 一 6 — （ 5—クロロー 2—メ ,、キ シベンジル） 一 4— [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 7 — メチルー 1 , 4—ジァゼパン— 2 , 5 —ジオン （化合物 4 4 )
NMR ( C D C 13) ： (5 7. 9 3 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) ， 7. 4 6 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H , d , J = 2.
5 H z ) , 6. 7 5 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 5. 4 0 ( 1 H， b r ) , 4. 7 4 ( 1 H, d , J = 1 6. 9 H z ) , 4. 4 7 ( 1 H, d， J = 1 9. 6 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) ,
3. 3 9 — 3. 2 9 ( 1 H， m) ， 3. 1 4 - 3. 0 1 ( 2 H, m ) , 2. 7 9 ( 1 H , d， J = 1 0. 1 H z ) , 1. 3 3 ( 3 H , d， J = 6. 3 H z )
M S : 4 7 1 (M + H) +
実施例 4 5 : 卜 （ 61 ， 7 S ) 一 6 — （ 5 _クロロー 2 —メ トキ シベンジル） 一 4一 [ ( 4—クロ口フエニル) スルホニル] — 7 — メチル— 1， 4—ジァゼパン— 2， 5 —ジオン （化合物 4 5 ) NMR (C D C 13) : 5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 5 2 ( 2 Η , d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 1 8 ( 1 Η , d d , J = 8. 7 , 2. 6 H z ) ， 7. 0 0 ( 1 Η, d , J = 2.
6 Η ζ ) , 6. 6 7 ( 1 Η, d， J = 8· . 7 Η ζ ) , 5. 9 7 ( 1 Η, b r d , J = 4. 0 Η ζ ) , 5. 0 7 ( 1 Η, d , J = 1 8. 0 Η ζ ) , 4. 3 1 ( 1 Η, d , J = 1 8. 0 Η ζ ) , 3.
7 8 ( 3 Η, s ) , 3. 6 0 - 3. 5 6 ( 1 Η, m) , 3. 4 2 - 3. 3 3 ( 1 Η, m) , 3. 0 3 ( 1 Η, d d， J = 1 4. 2 , 5. 4 H z ) ， 2. 5 7 ( 1 Η, d d， J = 1 4. 2 , 8. 8 H z ) , 0. 9 7 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z ) M S : 4 7 1 (M + H) +
実施例 4 6 ： 4— 「 （ 3—アミ ノー 4一クロ口フエニル） スル 二 ル] _ 6— ( 5—フルオロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1， 4 ジ ァゼパン一 2， 5—ジオン塩酸塩 （化合物 4 6 )
NMR (DM S O - d6) ： 5 7. 8 3 ( 1 H, b r ) , 7. 4 3 ( 1 H, d , J = 8. 3 Η ζ ) , 7. 3 9 ( 1 Η, d， J = 2. 2 Η ζ ) , 7. 1 2 - 6. 9 1 ( 4 Η, m) , 4. 8 5 ( 1 Η , d , J = 1 7. 5 Η ζ ) , 4. 4 7 ( 1 Η, d , J = 1 7. 5 Η ζ ) ， 3. 8 8 - 3. 4 2 ( 1 Η, m) , 3. 7 4 ( 3 Η, s ) , 3. 0 2 - 2. 9 7 ( 2 Η, m) ， 2. 8 5 ( 1 Η , d d , J = 1 4. 3 , 4. 7 H z ) , 2. 5 8 - 2. 4 8 ( 1 Η, m) M S : 4 5 6 ( + H) +
実施例 4 7 ： 6— ( 5—クロ口— 2—エ トキシメ トキシベンジル） - 4 - C ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 1 , 4—ジァゼパ ンー 2 , 5ージオン （化合物 4 7 )
NMR (C D C 1 3) : 5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 3 ( 2 H,. d， J = 8. 7 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H, d d， J = 8. 4 , 2. 6 H z ) , 7. 0 4 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 5. 8 1 - 5. 7 3 ( 1 H, b r ) , 5. 2 1 ( 2 H, d d , J = 1 1. 3 ， 6. 9 H z ) , 5. 0 1 ( 1 H, d， ' J = 1 7. 6 H z ) , 4 . 3 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 6 6 ( 2 H, d d , J = 1 4. 1 , 6. 9 H z ) , 3. 5 1 - 3. 4 2 ( 1 H, m) , 3. 3 2 - 3. 1 2 ( 3 H, m) ， 2. 5 5 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 9. 2 H z ) , 1. 2 1 ( 3 H, t， J = 7. 0 H z )
M S : 5 2 3 (M + N a ) + TJP2005/022591 実施例 4 8 ： 6— （ 5—クロ口— 2——メ トキシベンジル） 一 4— [
( 4一クロロー 2—メ トキシフエニル） スルホニル] 一 4ージ ァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 4 8 ) ·' NMR (C D C 13) ： (5 8. 0 4 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 1 3
( 1 H , d d , J = 8. 5 , 2. 6 H z ) , 7. 0 0 - 6. 9 7 ( 2 H, m) ， 6. 7 8 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z ) , 5. 7 9
( 1 H, b r ) , 5. 1 4 ( 1 H, d， J = 1 8. 1 H z ) , 4. 4 0 ( 1 H， d， J = 1 8. 1 H z ) , 3. 8 7 ( 3 H, s ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 5 0 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 2 5 - 3. 1 4 ( 2 H, m) , 3. 1 0 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 4. 4 H z ) , 2. 9 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 ,
9. 3 H z )
M S : 4 8 7 (M + H) +
実施例 4 9 : 4一 C ( 4一クロ口— 2—フルオロフェニル） スルホ ニル] — 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 1， 4ージ ァゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 4 9 )
N R (C D C 13) : 5 8. 0 5 ( 1 H, t , J = 8. 2 Η ζ ) ， 7. 3 5 ( 1 Η, d , J = 8. 2 Η ζ ) , 7. 2 4 - 7. 1 7 ( 2 Η, m) ， 6. 9 9 ( 1 Η, d , J = 2. 5 Η ζ ) , 6. 7 8
( 1 Η, d , J = 8. 5 H z ) ， 5. 9 1 ( 1 Η, b r ) , 5. 0 9 ( 1 Η, d , J = 1 8. 0 Η ζ ) , 4. 4 1 ( 1 Η, d , J = 1 8. 0 Η ζ ) , 3. 8 1 ( 3 Η， s ) , 3. 5 1 — 3. 4 2
( 1 Η, m) ， 3. 3 4 - 3. 2 1 ( 2 Η, m) ， 3. 0 8 ( 1 Η, d d， J = 1 4. 2 , 4. 8 H z ) ， 2. 5 1 ( 1 H, d d ， J = 1 4. 2 , 9. 1 H z )
M S : 4 7 5 (M + H) + 実施例 5 0 : t e r t -プチル 2—アミノー 4一 { [ 6— ( 5 — クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4ージ ァゼパン一 1 一ィル] スルホ二ル } ベンゾエー 卜 （化合物 5 0 ) NMR (D M S O - d6) ： 5 7. 8.4 ( 1 H, b r ) , 7. 8 1
( 1 H, d , 8. 5 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H, d， 1. 4 H z ) ， 7. 2 6 - 7. 2 3 ( 2 H , m) ， 7. 0 3 ( 2 H , s ) , 6 9 7 ( 1 H , d , 8. 4 H z ) ， 6. 8 6 ( 1 H, d d , 8. 5 , 1. 4 H z ) , 4. 8 8 ( 1 H , d , 1 7. 5 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 3. 7 5 ( 3 H, s ) ， 3. 7 3 - 3. 6 2 ( 1 H, m) , 3. 0 2— 2. 9 8 ( 2 H， m) ，
2. 8 4 ( 1 H, d d， 1 4. 3 , 4. 9 H z ) , 2. 5 6 — 2.
4 8 ( 1 H, m) , 1. 5 4 ( 9 H, s )
M S : 4 8 2 (M- t B u) +
実施例 5 1 : t e r t —ブチル 5 — { [ 6 - ( 5 —クロ口— 2 — メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ— 1 , 4一ジァゼパン一 1 —ィル] スルホ二ル} 一 2—メ トキシフエ二ルカ—バメー ト （化合 物 5 1 )
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 3 2 - 8. 3 0 ( 2 H, m) , 7. 8 1 ( 1 H, b r ) ., 7. 5 9 ( 1 H, d d , 8. 7， 2. 3 H z ) , 7. 2 6 - 7. 2 1 ( 3 H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , 8. 9 H z ) , 4. 8 5 ( 1 H , d 1 7. 4 H z ) , 4.
5 0 ( 1 H, d， 1 7. 4 H z ) ， 3. 9 1 ( 3 H, s ) ， 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 6 9 - 3. 6 0 ( 1 H, m) , 3. 0 1 - 2. 9 6 ( 2 H, m) ， 2. 8 3 ( 1 H, d d , 1 4. 2 , 4 . 6 H z ) , 2. 5 5— 2. 4 9 ( 1 H， m) , 1. 4 8 ( 9 H， s )
M S : 5 1 2 (M - t B u ) + 実施例 5 2 ： t e r t —ブチル 5 — { [ 6 - ( 5—クロロー 2 — メ トキシベンジル） 一 3 , 7—ジォキソ一 1， 4一ジァゼパン一 丄 —ィル 1 スルホ二ル } 一 2—メチルフエ二ルカ—バメー ト （化合物 5 2 ) .
NMR (DM S O - d6) ： 5 8. 8 3 ( 1 H, s ) , 8. 0 1 ( 1 H, m) , 7. 8 2 ( 1 H, b r ) ， 7. 5 1 ( 1 Η, d d ，. 8. 0 , 1. 8 H z ) , 7. 4 2 ( 1 H, d， 8. 0 H z ) ， 7. 2 7 - 7. 2 3 ( 2 H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , 9. 5 H z ) ， 4. 8 6 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 3. 7 4 ( 3 H, s ) , 3. 6 9 — 3. 6 0
( 1 H， m) ， 3. 0 3 - 2. 9 3 ( 2 H, m) , 2. 8 3 ( 1 H, d d , 1 4. 3， 4. 6 H z ) , 2. 5 5 — 2. 4 8 ( 1 H， m) , 2. 2 9 ( 3 H, s ) , - 1. 4 9 ( 9 H, s )
M S : 4 9 6 ( - t B u ) +
実施例 5 3 ： 3— ( { 1 - C ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] ― 3 ,—7 — _ジォキソ一 1， 4一ジァゼパン— 6 —ィル } メチル） ベ ンゾニ卜リル （化合物 5 3 )
NMR (C D C 1 3) ： <5 7. 9 5 ( 2 H, d， 8. 7 H z ) , 7
. 5 8 - 7. 5 1 ( 3 H, m) , 7. 4 7 - 7. 3 8 ( 3 H, m
) , 5. 7 9 ( 1 H, b r ) ， 5. 0 1 ( 1 H, d， 1 7. 7
H z ) , 4. 4 1 ( 1 H， d , 1 7. 7· H z ) , 3. 4 2 - 3
. 1 8 ( 4 H, m) ， 2. 6 0 ( 1 H, d d , 1 4. 5 , 7
5 H z )
M S : 4 1 8 (M + H) +
実施例 5 4 : 4— [ ( 4—クロ口フエニル) スルホニル] ― 6 -一 [
2—メ トキシ一 5— （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 1， 4一 ジァゼパン— 2 , 5 —ジオン （化合物 5 4 ) NMR (C D C 13) ： δ 7. 9 7 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z )
7. 5 2 ( 3 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, s ) ， . 9 2 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 5. 7 0 - 5. 6 4 ( 1 H， b r ) , 5. 0 2 ( 1 H, d， J = 1 7. 7 H z ) ， 4. 3 9 ( 1 H, d, J = 1 7. 7 H z ) ， 3. 8 8 ( 3 H, s ) ， 3. 4 8 -3. 4 0 ( 1 H， m) , 3. 2 6 -3. 1 5 ( 3 H, m) ， 2. 6 1 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 8. 9 H z )
M S : 4 9 1 (M + H) +
実施例 5 5 ： N— （ 2 —クロ口— 5— { [ 6 — （ 5—クロ口— 2 —
Figure imgf000181_0001
一ィル] スルホ二ル} フエニル） _ N'—ェチルゥレア (化合物 5
N R ( C D C 13 ) ： (5 8. 5 9· ( 1 H , d， J = 2. 1 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, d d , J = 8. 5 , 2. 1 H z ) , 7. 4 9
( 1 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 5 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H， d， J = 2. 5 H z ) ,
6. 8 5 ( 1 H, s ) ， 6. 7 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 5. 9 9 ( 1 H, b r ) ， 5. 0 6 - 4 9 9 ( 2 H, m) , 4. 4 4 ( 1 H, d， J = 1 7. 9 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H , s ) , 3. 5 4 - 3. 4 5 ( 1 H, m) ， 3 3 8 - 3. 1 8 ( 4 H , m) ， 3. 1 0 ( 1 H, d d， J ■1 4. 1 , 4. 7 H z ) ,
2. 4 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 9. 0 H z ) , 1. 2 1
( 3 H, t , J = 7. 2 H z )
M S ： 5 4 3 (M + H) +
実施例 5 6 : 4— [ _( 4—クロ口ベンジル） スルホニル] 一 6 (
5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 4一ジァゼパン— 2
5一 _ジオン （化合物 5 6 ) 5022591
NMR (C D C 13 ) ： 5 7. 2 8 -7. 1 3 ( 6 H, m) , 6. 8 3 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z ) ， 5. 8 2 - 5. 7 6 ( 1 H, b r ) ！ ¾ . 8 0 ( 1 H, d , J = 1 4. 0 H z ) , 4. 7 0 ( 1 H， d , J■'= 1 4. 0 H z ) , 4. 3 8 ( 1 H, d , J = 1 8. 0 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 3. 6 9 ( 1 H, d , J = 1 8. 0 H z ) , 3. 4 0 - 3. 2 9 ( 3 H, m) , 3. 2 6 -3. 1 6 ( 1 H, m) , 2. 6 2 ( 1 H, d d , J = 1 3. 9， 7. 6 H z )
M S : 4 7 1 ( + H) +
実施例 5 7 : 4— [ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] — 6— (
5 —ヒ _ドロキシー 2 —メ トキシベンジル）—一 _1， 4—ジァゼパン―
2 , 5 -ジオン （化合物 5 7 )
NMR ( C D C 1 3 ) ： 5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ,
7. 5 2 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) ， 6. 7 3 ( 1 H, d , J =
8. 7 H z ) , 6. 6 9 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 8 H z ) , 6
. 5 8 ( 1 H, d , J = 2. 8 H z ) , 5. 6 3 - 5 . 5 8 ( 1 H, b r ) , 4. 9 7 ( 1 H, d, J = 1 7 . 7 H z ) 4. 5 9 ( 1 H， s ) , 4. 4 1 ( 1 H, d , J = 1 7 . 7 H z ) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 9 -3. 4 0 ( 1 H, m) ， 3. 2 8 - 3 . 2 0 ( 1 H, m)
, 3. 1 7 -3. 0 6 ( 2 H, m) , 2. 5 3 ( 1 H, d d， J = 1 4.
0， 8. 9 H z )
M S : 4 3 9 (M + H) + '
実施例 5 8 ： 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 4一 {
[4一 （ 1 H—ピラゾールー 3 —ィル） フエニル] スルホ二ル} - 1， 4一ジァゼパン一 2， 5 —ジオン塩酸塩 （化合物 5 8 )
NMR (DM S O - d6) ： δ 8. 0 6 ( 2 Η, d , J = 8. 5 Η z ) , 7. 9 3 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 8 5 - 7. 8 1 ( 2 H, m, J = 2. 1 H z ) , 7. 2 7 - 7. 2 1 ( 2 H, 5022591 m) ， 6. 9 6 ( 1 H, d， J = 9. 5 H z ) ， 6. 8 9 ( 1 H , d , J = 2. 3 H z ) , 4. 9 0 ( 1 H， d , J = 1 7. b H z ) , 4. 5 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 7 4 C3 H, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 4 ( 1 H, m) , 3. 6 2 - 3. 5 8
( 1 H, m) , 3. 0 4 - 2. 9 4 ( 2 H, m) , 2. 8 3 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 4. 8 H z )
M S : 4 8 9 (M + H) +
実施例 5 9 ： 4 - C ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] 一 6— C 2— （メ トキシメ トキシ） 一 5—メチルベンジル] — 1 , 4ージァ ゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 5 9 )
NMR ( C D C 1 3 ) ： (5 7. 9 7 ( 2 H, d , J - 8. 8 H ζ ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d d , J =
8. 3 , 1. 8 H z ) ， 6. 9 5 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 6. 8 5 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z ) , 5. 8 0 - 5. 7 4 ( 1 H, b r ) ， 5. 1 6 ( 1 H, d , J = 6. 6 H z ) ， 5. 1 4 ( 1 H, d , J
= 6. 6 H z ) ， 4. 9 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 5 5 -3. 4 0 ( 1 H, m) ,
3. 4 3 ( 3 H, s ) ， 3. 3 0 -3. 2 1 ( 1 H, i) , 3. 1 9 -3 . 1 0 ( 2 H, m) , 2. 5 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 9. 5 H z ) , 2. 2 4 ( 3 H, s )
M S : 4 8 9 (M + N a ) + ·
実施例 6 0 : ( 3 S， 6 R) — 6— ( 5—クロロー 2 —メ トキシべ ンジル） — 4一 [ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] 一 3 —メチ ルー 1 , 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 6 0 )
NMR ( C D C 1 3) ： 6 8. 0 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 0 8 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 5. 9 5 - 5. 8 7 ( 1 H, b r ) , 5. 1 2 ( 1 H, Q, J = 7. 4 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ί , 3. 3 6-3. 2 1 ( 4 H, m) , 2. 8 0 ( 1 H, d d , J = 1 3'. 2 , 8. 7 H z ) ， 1. 5 9 ( 3 H, d , J = 7. 3 H z )
M S : 4 7 1 (M + H) +
実施例 6 1 ： ( 3 R , 6 S ) - 6 - ( 5 —クロ口— 2 —メ トキシべ ンジル） 一 4一 [ (4一ク ロ口フエニル) スルホニル] — 3—メチ ルー 1， 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 6 1 )
NMR (CD C 13) ： 5 8. 0 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 Η , d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 2 0 ( 1 Η, d d, J = 8. 7 , 2.4 Η ζ ) ， 7. 0 8 ( l'H， d , J = 2. 4 Η ζ ) , 6. 7 9 ( 1 Η, d, J = 8. 7 Η ζ ) , 5. 9 1 ( 1 Η , b r ) ， 5. 1 2 ( 1 Η , , J = 7.4 Η ζ ) , 3. 8 1 ( 3 Η, s ) , 3. 3 5 - 3. 2 0 (4Η, m) ， 2. 8 0 ( 1 Η, d d, J = 1 3. 1 , 8. 6 H z ) ， 1. 5 9 ( 3 Η, d ， J = 7. 4 Η ζ )
M S : 4 7 1 (Μ + Η) +
融点 ： 7 8— 8 0 °C
実施例 6 2 ： t e r t—ブチル 2— (4— { [6— ( 5—クロ口 一 2—メ トキシベンジル) _ 3， 7—ジォキソ— 1， 4 -ジァゼパ ンー 1一ィル] スルホ二ル } フエニル) ヱチルカーバメー ト （化合 物 6 2 )
N R (D M S 0 - d 6 ) ： (5 7. 8 5 - 7. 8 2 ( 3 H， m) , 7.4 5 ( 2 Η , d， 8. 2 H z ) , 7. 2 6 - 7. 2 3 ( 2 Η, m) , 6. 9 7 ( 1 H, d, 8. 3 H z ) ， 6. 9 4 - 6. 9 2 ( 1 H， m) ， 4. 8 6 ( 1 H, d， 1 7. 5 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d, 1 7. 5 H z ) , 3. 74 ( 3 H, s ) , 3. 7 0 - 3. 6 0 ( 1 H， m) ， 3. 2 2 - 3. 1 6 (2 H, m) , 2. 9 9 - 2. 9 5 ( 2 H, m) ， 2. 8 5 - 2. 7 8 ( 3 H, m) , 2. 5 4 - 2.4 7 ( 1 H, m) , 1. 3 5 ( 9 H, s ) / MS : 46 6 (M-B o c ) + .
実施例 6 3 ： ( 3 R , 6 R ) 一 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシべ ンジル） 一 4— [ (4—クロ口フエニル） スルホニル] 一 3—メチ ルー 1 ， 4 一ジァゼパン— 2， 5 —ジオン （化合物 6 3 )
NMR (C D C 13) ： (5 7. 9 9 (2 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 7. 5 3 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) ， 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) ， 6. 7 8 ( 1 H , d, J = 8. 8 H z ) , 5. 9 0 ( 1 H, d, J = 6. 3 H z ) , 5. 4 9 ( 1 H , Q, 1 = 7. 4 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 4 0 - 3. 3 3 ( 1 H, m ) , 3. 2 9 ( 1 H, d， J = 1 1. 7 H z ) , 3. 2 2 ( 1 H , d d , J = 1 4. 2 , 3. 7 H z ) , 3. 0 6 ( 1 H, d d,
J = 1 1. 7 , 6. 9 H z ) , 2. 3 8 ( 1 H , d d， J = 1 4 . 2 , 9. 4H z ) , 1. 6 5 ( 3 H, d, J = 7. 4 H z ) M S : 4 7 1 (M + H) +
実施例 6 4 ： 6 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 4 一 [ ( 4 —クロ口フエニル） スルホニル] — 4， 8 —ジァザスピロ [ 2 . 6 ] ノナン一 5， 9 —ジオン （化合物 6 4 )
NMR (CD C l g) ： (5 8. 0 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 Η, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 2 0 ( 1 Η, d d, J = 8. 8 , 2. 5 H z ) , 7. 0 4 ( 1 Η, d， J = 2. 5 H z ) , 6. 7 8 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 5. 6 4 ( 1 H, b r ) , 4. 0 9 - 4. 0 0 ( 1 H, m) , 3. 8 0 ( 3 H， s ) ， 3. 2 5 - 3. 2 0 ( 2 H, m) ， 3. 1 5 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 4. 7 H z ) ， 2. 4 3 - 2. 3 2 ( 2 H , m) , 1. 6 6 — 1. 5 5 ( 1 H, m) , 1. 4 2— 1. 3 5 " H, m) ， 1. 1 5 - 1. 0 9 ( 1 H, m ) ·' M S : 4 8 3 (M + H) + .
実施例 6 5 ： 4一 [ ( 6 —クロロー 3 —ピリ ジル） スルホニル] 一 6 - ( 5 —フルォロ— 2—メ トキシベンジル） — 1， 4ージァゼパ ン— 2， 5 —ジオン （化合物 6 5 )
NMR (C D C 1 3) ： (5 8. 9 4 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) , 8. 2 9 ( 1 Η, d d， J = 8. 7 , 2. 4 Η ζ ) , 7. 5 1
( 1 Η， d , J = 8. 7 Η ζ ) , 6. 9 2 ( 1 Η， d t， J = 8. 9， 3. 1 H z ) , 6. 8 1 - 6. 7 5 ( 2 Η, m) ， 5. 8 3 ( 1 H, b r ) , 4. 9 7 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) ,
4. 4 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 5 5 - 3. 4 5 ( 1 H, m) ， 3. 2 7 ( 1 H , d t , J = 1 3. 3 , 4. 3 H z ) ， 3. 1 9 ( 1 H, d d , J = 1 3. 3， 1. 5 H z ) , 3. 1 0 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 5. 1 H z ) , 2. 5 7 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 8. 7 H z ) M S ： 4 4 2 (M + H) +
実施例 6 6 ： 4 - [ ( 5 —クロ口— 2—チェニル） スルホニル] ― 6 - ( 5—フルオロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1， 4ージァゼパ ンー 2， 5—ジオン （化合物 6 6 ) ·
NM R ( C D C 13) ： (5 7. 6 9 ( 1 H, d , J = 4. 1 H z ) , 6. 9 8 - 6. 8 7 ( 2 Η, m) ， 6. 8 6 - 6. 7 2 ( 2 Η, m) ， 5. 8 0 -5. 7 3 ( 1 Η, b r ) ， 4. 9 1 ( 1 Η, d, J = 1 7. 7 Η ζ ) ， 4. 3 7 ( 1 Η, d , J = 1 7. 7 Η ζ ) , 3. 8 0 ( 3 Η, s ) , 3. 5 1 -3. 4 0 ( 1 Η, DI) , 3. 2 8 -3. 1 9 ( 2 Η, m) , 3. 1 9 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 0 , 5. 0 H z ) , 2. 6 3 ( 1 H, d d， J = 1 4. 1 , 8. 8 H z )
M S : 4 4 7 (M + H) +
実施例 6 7 ： 6 - ( 4一クロロー 5—フルオロー 2 —メ トキシベン ジル） _ 4一 C ( 4—クロ口フエ二 レ） スルホニル] 一 1， 4—ジ ァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 6 7 )
NM R ( C D C 1 3) ： (5 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , .7. 5 3 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z ) , 6. 5 0 ( 1 H, d , J = 6. 1 H z ) , 5. 7 1 -5. 6 4 ( 1 H, b r ) ， 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4 . 3 9 ( 1 H, d, J = 1 7. 7 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 4 8 - 3. 3 8 ( 1 H, m) , 3. 2 7 - 3. 0 3 ( 3 H, m) , 2. 5 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 8. 8 H z )
M S : 4 7 5 (M + H) +
融点 ： 8 0 — 9 0 °C
実施例 6 8 ： 4— [ ( 5—クロロー 4一フルオロー 2 —メ トキシフ ェニル） スルホニル] 一 6 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル ) — 1， 4 -ジァゼパン— 2， 5 —ジオン （化合物 6 8 )
NM R ( C D C 13) ： 5 8. 2 0 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 2 1 ( 1 Η, d d , J = 8. 7 , 2. 6 Η ζ ) , 7. 0 2 ( 1 Η, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 8 0 ( 1 Η, d, J = 1 0. 1 H z ) , 6. 8 0 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 5. 7 6 - 5. 7 0 ( 1 H, b r ) , 5. 1 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 9 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H, d, J = 1 7. 9 H z ) , 3. 8 7 ( 3 H, s ) ， 3. 8 3 ( 3 H, s ) ， 3. 5 0 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 2 8 - 3. 0 9 ( 3 H, m) , 2. 5 2 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 9. 3 H z )
M S ： 5 0 5 (M + H) +
実施例 6 9 ： 6 — （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 4一 [ ( 2 , 5 —ジメ トキシフエ二ル） スルホニル] 一 1 ， 4 ージァゼパ ン— 2， 5 —ジオン （化合物 6 9 )
NM R ( C D C 1 3 ) ： (5 7. 6 2 ( 1 H, d , J = 3. 1 H z ", 7. 1 9 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 7 H z ) , 7. 1 4 ( 1 H, d d, J = 9. 1 , 3. 1 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 6 . 9 3 ( 1 H, d ， J = 9. 1 H z ) ' 6. 7 9 ( 1 H， d ,
. J = 8. 8 H z ) , 5. 7 2 - 5. 6 8 ( 1 H, b r ) , 5. 1 8 ( 1
H, d, J = 1 8. 1 H z ) , 4 . 4 2 ( 1 H ， d， J = 1 8. 1 H z ) , 3 . 8 6 ( 3 H, s ) ， 3 . 8 3 ( 3 H ， s ) , 3. 8 2 ( 3
H, s ) ， 3. 5 1 -3. 4 0 ( 1 H, m) , 3 . 2 2 -3. 1 7 ( 2 H, m) ， 3 . 1 2 ( 1 H， d d ， J = 1 4. 2 , 4. 4 H z ) , 2. 5 0
( 1 H, d d， J = 1 4. 2 ， 9 . 5 H z )
M S : 4 8 3 (M + H) +
実施例 7 0 ： 6 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） — 4 — 「
( 2 ーメ トキシ一 5 —メチルフエニル) スルホニル」 — 1 ， 4ージ ァゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 7 0 )
NM R ( C D C 1 3 ) ： 5 7. 9 3 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ) , 3. 3 9 ( 1 Η, d d, J = 8. 5 , 2. 0 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H， d d , J = 8. 7 , 2. 6 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 5. 7 8 -5. 7 1 ( 1 H, b r ) ， 5. 1 9 ( 1 H, d , J = 1 8. 1 H z ) , 4. 4 1 ( 1 H, d, J = 1 8. 1 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 5 2 -3. 3 9 ( 1 H， m) , 3. 2 0 - 3. 0 7 ( 3 H, m) , 2. 4 9 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 9. 4 H z ) , 2. 3 8 ( 3 H, s )
M S : 4 6 7 ( + H) +
実施例 7 1 _·· 6 — （ 5 —クロ口— 2 —_メ トキシベンジル） — 4 一 { TJP2005/022591
[ 2 —メ トキシー 5 — (ト リ フルォロメチル) フエニル] スルホ二 ル } 一 1 ， 4 一ジァゼパン— 2 , 5 —ジオン （化合物 7 1 ) 3 NM R ( C D C 1 3) ： 6 8. 4 1 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ) ' , 7. 8 6 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 0 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 7 H z ) ， 7. 1 0 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) ， 6. 7 9 ( 1 H, d ,
J = 8. 7 H z ) ， 5. 7 8 -5. 7 1 ( 1 H， b r ) ， 5. 1 6 ( 1 H, d , J = 1 8. 0 H z ) , 4. 4 4 ( 1 H, d , J = 1 8. O H z ) , 3. 9 5 ( 3 H, s ) ， 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 5 0 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 2 8 - 3. 0 8 ( 3 H, m) , 2. 5 2 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 9. 4 H z )
M S : 5 2 1 ( + H)
実施例 7 2 ： 6 - ( 5 —フルオロー 2 —メ トキシベンジル） — 4 一
{ C 4 - ( ト リ フルォロメチル) フエニル] スルホ二ル} 一 1 , 4 —ジァゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 7 2 )
NM R ( C D C 1 3 ) ： (5 8. 1 6 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 2 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H, d t , J =
8. 8 , 3. 1 H z ) , 6. 8 0 - 6. 7 5 ( 2 H, m) , 5. 6 6 ( 1 H, b r ) ， 5. 0 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 5 3 -3 . 4 5 ( 1 H, m) , 3. 2 6 ( 1 H, d t； J = 1 3. 3 , 4. 3 H z ) , 3. 1 8 ( 1 H, d d, J = 1 3. 3 , 1. 6 H z ) , 3. 1 1
( 1 H, d d , J = 1 . 0 , 4. 9 H z ) , 2. 5 7 ( 1 H, d d,
J = 1 4. 0 , 8. 7 H z )
M S : 4 7 5 (M + H) +
実施例 7 3 ： 6 - _( 5 一フルオロー 2 —メ トキシベンジル） _一 4 —
[ ( 4一メチルフエニル） スルホニル] 一— 1 ， _4 -ジァゼパンー 2 P T/JP2005/022591
, 5 —ジオン （化合物 7 3 )
NM R ( C D C 1 3) ： 5 7. 9 1 ( 2 Η, d , J = 8. 3 U z ) 7. 3 4 ( 2 H， d , J = 8. 3 H z ) , 6. 9 6 - 6. 8 8 ( 1 H'， m ) , 6. 7 9 -6. 7 4 ( 2 H, m) , 5. 7 1 -5. 6 5 ( 1 H, b r ) , 5. 0 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 3 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 5 2 -3. 4 4 ( 1 H, m) , 3. 2 8 -3. 1 0 ( 3 H, m) , 2. 5 3 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 9. 0 H z ) ， 2. 4 5 ( 3 H, s )
M S : 4 2 1 (M + H) +
実施例 7 4 ： 4 - [ ( 4ーァミ ノフエニル） スルホニル] 一 6 — ( 5 —フルオロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1 ， 4 一ジァゼパン— 2 ， 5 —ジオン （化合物 7 4 )
NM R ( C D C 1 3) ： δ 7. 8 0· ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 9 6 - 6. 8 7 ( 1 H, m) , 6. 8 3 - 6. 7 2 ( 2 H, m) , 6. 6 8 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 7 3 - 5. 6 9 ( 1 H, b r ) , 5. 0 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 3 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 2 6 ( 2 H, s ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 5 0 - 3. 3 7 ( 1 H, m) , 3. 2 0 - 3. 0 7 ( 3 H, m) ， 2 . 5 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 9. 1 H z )
M S : 4 2 2 (M + H) +
実施例 7 5 ： 4— [ ( 4 一ブロモフエニル） スルホニル] — 6 — ( 5 —フルオロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1 , 4 一ジァゼパン一 2 , 5 —ジオン （化合物 7 5 )
NM R ( C D C 1 3) ： (3 7. 8 9 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 6 9 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 6. 9 8 -6. 8 8 ( 1 H, m ) , 6. 8 2 - 6. 7 6 ( 2 H, m) ,' 5. 8 1 -5. 7 6 ( 1 H, b r ) , 5. 0 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 H z ) , 4. 1 ( 1 H, d , TJP2005/022591
J 7. 8 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 5 4 - 3. 3 9 ( 1
H， m) , 3. 3 0 -3. 0 5 ( 3 H, m) 2. 5 5 ( 1 H, d d
= 1 4. 1， 8. 9 H z )
M S : 4 8 5 (M + H) +
実施例 7 6 : 6——( 5—フルオロー 2. メ 卜キシベンジル） 4
[ ( 4一フルオロフェニル) スルホニル] 一 4一ジァゼパン―
.2 , 5 —ジオン （化合物 7 6 )
NMR ( C D C 1 3 ) ： 5 8. 0 6 ( 2 H, d d , J = 8. 8， 4. 9 H z ) , 7. 2 2 ( 2 H, t , J = 8. 8 H z ) ， 6. 9 7 -6. 8 9
( 1 H, m) , 6. 8 0 - 6. 7 3 ( 2 H, m) , 5. 7 8 - 5. 7 2 ( 1 H, b r ) ， 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 H z ) , 4. 4 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 H z ) ， 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 5 3 -3 . 4 3 ( 1 H， m) ， 3. 2 9 - 3. 2 3 ( 1 H, m) , 3. 2 0 - 3. 1 0 ( 2 H, m) , 2. 5 6 ( 1 H, d d， J = 1 . 0 , 8. 8 H z ) M S : 4 2 5 (M + H) +
実施例 7 7 : 6— （ 5 —フルォロ一 2—メ トキシベンジル) — 4一.
[ ( 4ーメ トキシフエ二ル） スルホニル] 4一ジァゼパン
2， 5 —ジオン （化合物 7 7 )
NMR ( C D C 1 3) ： 5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 9. 0 H z ) ， 7. 0 0 ( 2 H, d , J = 9. 0 H z ) , 6. 9 4 - 6. 8 6 ( 1 H, m ) ， 6. 8 0 - 6. 7 2 ( 2 H, m) ， 5. 7 -5 -5. 7 0 ( 1 H, b r ) , 5. 0 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 H z ) , 4. 3 9 ( 1 H, d ,
J = 1 7. 8 H z ) , 3. 8 9 ( 3 H, s ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 5 2 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 2 6 -3 1 7 ( 1 H, m) , 3 . 1 7 -3. 0 8 ( 2 H, m) ， 2. 5 4 ( 1 H， d d , J = 1 4. 1 , 8. 9 H z )
M S : 4 3 7 (M + H) 1 JP2005/022591 実施例 7 8 ： 3 — { [ 6 — _ ( 5 —フルオロー 2 —メ トキ ¾ベンジ—
3 ^7 —ジォキソ 4一 _ジァゼパン— 1 一ィル] スルホ二 ル } プロパン酸メチル （化合物 7 8 )_
NMR ( C D C 13 ) ： (5 6 , 9 9 - 6.. 8 7 ( 2 H, m) , 6. 8 4- 6. 7 9 ( 1 H, m) ， 5. 8 0 -5. 7 4 ( 1 H, b r ) , 4. 7 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 3 1 ( 1 H, d, J = 1 7. 7 H z ) , 3. 9 1 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) ， 3. 7 3 ( 3 H, s ) ， 3. 5 9 - 3. 4 8 ( 1 H, m) , 3. 4 2 - 3. 1 9 ( 3 H, i) , 3. 8 4 ( 2 H, d t， J = 7. 3， 1. 8 H z ) , 2. 6 7 ( 1 H, d d， J = 1 4. 1 , 8. 7 H z )
M S : 4 1 7 (M + H) +
実施例 7 9 ： 6 — ( 2—クロ口ベンジル) ー 4一 C ( 4ークロロフ ェニル） スルホニル] — 1 , 4一'ジァゼパン— 2， 5 —ジオン （化 合物 7 9 )
NMR (C D C 13) : 5 7. 9 6 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 3 6 ( 1 H, d d , J = 5. 8 , 2. 4 H z ) ， 7. 2 5 - 7. 1 6 ( 3 H, m) ， 5. 9 7 ( 1 H, b r ) ， 4. 9 9 ( 1 H, d， J = 1 7. 7 H z ) , 4. 4 1 ( 1 H., d , J = 1 7. 7 H z ) , 3. 5 7 - 3. 4 8 ( 1 H , m) ， 3. 3 4 - 3. 1 8 ( 3 H, m) ， 2. 7
2 ( 1 H , d d , J = 1 . 2 , 8. 2 H z )
M S : 4 2 7 ( + H) +
実施例 8 0 ： 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 6 — (
3 , 5—ジクロ口ベンジル) 一 1， 4—ジァゼパン一 2 , 5—ジォ ン （化合物 8 0 )
NMR (C D C 1 3) ： (5 7. 9 5 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H, d J = 1. 7 H z ) , 7. 0 2 ( 2 H, d , J = 1. 7 H z ) ,
i
5. 8 1 ( 1 H, b r ) , 5. 0 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 z ) , 4. 4 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 H z ) , 3. 3 8 -' 3. 1 3 ( 4 H , m) , 2. 5 ( 1 H, . d d , J = 1 4. 4 , 7. 8 H z )
M S : 4 6 1 (M + H) +
実施例 8 1 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] — 6 — ( 2 5 —ジメ トキシベンジル） — 1 , 4一ジァゼパン— 2 , 5 —ジ オン （化合物 8 1 )
NM R ( C D C 1 3 ) 5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 7 8 -6. 7 1 ( 2 H, m ) , 6. 6 2 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 5. 6 1 -5. 5 7 ( 1 H, b r ) , 4. 9 9 ( 1 H, d, J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) ， 3. 7 4 ( 3 H, s ) , 3. 5 0 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 2 8 -3. 1 9 ( 1 H m) , 3. 1 6 -3. 0 7 ( 2 H, m) , 2. 5 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 9. 3 H z )
M S 4 5 3 (M + H) +
実施例 8 2 6 - ( 1 , 3 —ベンゾジォキソ一ル _ 5 —ィルメチル ) 一 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 1 , 4一ジァゼ パン一 2 5 —ジオン （化合物 8 2 ) · ·
NMR ( C D C 1 3) 5 7. 9 7 ( 2 Η, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 7 3 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) , 6. 6 0 ( 1 H, d , J = 1. 4 H z ) , 6. 5 6 ( 1 H, d d , J = 7. 8 , 1. 4 H z ) , 5. 9 5 ( 2 H, s ) ， 5 , 7 0 -5. 6 3 ( 1 H, b r ) , 4. 9 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 4 3 ( 1 H, d J = 1 7. 5 H z ) , 3. 3 3 -3. 1 9 ( 2 H, m) ， 3. 1 8-3. 0 8 ( 2 H, m) , 2.4 8 ( 1 H， d d， J = 1 4.4, 8. 5 H z )
MS : 4 3 7 (M + H) +
実施例 8 3 : 4— [ (4一クロ口フエニル） スルホニル] — 6— ( 2一フルオロー 5—メ トキシベンジル） 一 1， 4—ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 8 3 )
NM R ( C D C 13) ： 5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 9 5 ( 1 H, t , J = 9. 2 H z ) , 6. 7 8 - 6. 7 0 ( 1 H, m) , 6. 6 8-6. 6 1 ( 1 H, m) , 5. 8 1-5. 7 6 ( 1 H, b r ) , 4. 9 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 5 0 - 3. 3 3 ( 1 H, m) , 3. 3 2-3. 1 1 ( 3 H, m) , 2. 6 3 ( 1 H, d d, J = 1 4. 4, 8. 9 H z ) S ： 44 1 (M + H) +
実施例 8 4 ： 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 N— ( 4一クロ口フエニル） 一 3 , 7—ジォキソ一 1 , 4一ジァゼパン一 1一力ルポキサミ ド （化合物 8 4)
NMR (DMS O- d6) : 5 1 1. 0 8 ( 1 H, s ) , 7. 7 5 ( 1 H， d， J = 3. 5 Η ζ ) , 7. 5 7 ( 2 Η , d， J = 8. 8 Η ζ ) , 7. 3 9 ( 2 Η, d , J = 8. 8 Η ζ ) , 7. 3 6 ( 1 Η, d , J = 2. 5 Η ζ ) , 7. 2 7 ·( 1 Η, d d, J = 8. 8， 2. 5 H z ) ， 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) ， 4 . 7 8 ( 1 H, d, J = 1 7. 3 H z ) , 4. 6 3 ( 1 H, d, J = 1 7. 3 H z ) , 4. 0 0 - 3. 9 0 ( 1 H, m) , 3. 8 0 ( 3 H， s ) ， 3. 2 3 ( 1 H, t , J = 1 2. 9 H z ) , 3. 0 8 - 2. 9 9 (2 H, m) , 2. 6 7 ( 1 H, d d， J = 1 4 .4 , 9. 0 H z ) M S ： 4 3 6 (M + H) +
実施例 8 5 ： 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 ージォキソ一 N— 「 （ 1 R) — 1 一フエニルェチル] 一 1， 4 ジ ァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 8 5 )
NM R ( C D C 1 3) ： 5 9. 4 3 ( 1 H, b r d , J = 7. 0 H z ) , 7. 3 9 - 7. 3 0 ( 4 H, m) ， 7. 2 9 - 7. 2 5 ( 1
H, m) , 7. 2 4 ― 7 . 2 0 ( 1 H, m) , 7 . 1 2 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z ) 6. 8 1 ( 0. 5 H, d , J = 8. 8 H z
) , 6. 8 0 ( 0. 5 H d , J = 8 . 8 H z ) ， 5. 7 7 ( 0.
5 H, b r ) , 5. 7 3 ( 0. 5 H, b r ) , 5 . 4 1 ( 0. 5 H
, d , J = 1 7. 4 H z ) ， 5. 3 8 ( 0. 5 H, d , J = 1 7
. 4 H z ) ， 5. 1 0 一 4 . 9 9 ( 1 H， m) ， 4 . 1 2 ( 0. 5 H
， d , J = 1 7. 4 H z ) ， 4. 0 8 ( 0. 5 H, d , J = 1 7
. 4 H z ) , 3. 8 3 ( 1 . 5 H, s ) ， 3. 8 2 ( 1. 5 H, s
) ， 3. 7 3 - 3. 6 2 ( 1 H, m) , 3. 3 5 - 3. 2 8 ( 2 H
， m) ， 3 . 0 8 ( 1 H ， d d， J = 1 . 0 , 5. 1 H z ) ,
2. 6 4 - 2 . 5 6 ( 1 H ， m) , 1 . 5 5 ( 1. 5 H, d , J
= 7. 0 H z ) , 1 - 5 4 ( 1 - 5 H， d , J = 7 . 0 H z )
M S : 4 3 0 (M + H) 1
実施例 8 6 : 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 ージォキソー N— [ ( 1 S ) 一 1 一フエニルェチル] 一 1 , 4 —ジ ァゼパン一 1 —カルボキサミ ド （化合物 8 6 )
N M R ( C D C 1 3) ： δ 9. 4 4 ( 1 Η, b r d, J = 6. 7 H z ) ， 7. 3 7 -7. 1 7 ( 6 H， m) , 7. 1 2 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H， d d , J = 8. 7 , 2. 3 H z ) , 5. 8 0 ( 1 H, b r d, J = 1 5. 3 H z ) , 5. 4 2 ( 0. 5 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 5. 3 9 ( 0. 5 H, d, J = 1 7. 4 H z ) , 5. 1 0 -4. 9 8 ( 1 H, m) , 4. 1. 3 ( 0. 5 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 4. 0 8 ( 0. 5 H, d, J = 1 7. 4 H z ) , 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 2 -3. 6 2 ( 1 H'， m ) , 3. 3 3 - 3. 2 5 ( 2 H, m) , .3. 1 9 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 5. 2. H z ) , 2. 6 3 -2. 5 3 ( 1 H, m) , 1. 6 0 -1. 4 8 ( 3 H, m)
M S ： 4 3 0 ( + H) +
実施例 8 7 ： 6 - ( 5 —クロ口— 2 —メ トキシベンジル） — N— ( 5 —クロロー 2 —ピリジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4—ジァゼ パン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 8 7 )
NMR (D S O - d6) ： (5 1 1. 6 4 ( 1 H, s ) , 8. 3 7 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z ) , 8. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z ) , 7. 9 5 ( 1 H, d d , J = 8. 9 , 2. 3 H z ) , 7. 7 5 ( 1 H, d， J = 3. 4 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) ， 7. 0 0 ( 1 H, d J = 8. 8 H z ) , 4. 8 1 ( 1 H ， d , J = 1 7. 3 H z ) 4. 6 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 0 2 - 3. 9 1 ( H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 2 4 ( 1 H, t , J = 1 2. 5 H z ) , 3. 0 7 - 2. 9 4 ( 2 H, m) ， 2. 6 6 ( H， d d， J = 1 4. 0 , 8. 6 H z )
M S : 4 3 7 (M + H) +
実施例 8 8 ： 6 - ( 5 —クロ口— 2—メ トキシベンジル） 一 4ーメ チルー 3， 7 —ジォキソ— N— [ ( 1 R ) 一 1 一フエニルェチル] — 1， 4—ジァゼパン一 1 —カルボキサミ ド （化合物 8 8 )
NMR (DM S O - d6) ： δ 9. 3 9 ( 0. 5 Η, d , 6. 8 H z ) , 9. 3 7 ( 0. 5 H, d , 6. 4 H z ) ， 7. 3 5 - 7. 2 9 1
( 5 H, m) ， 7. 2 8 — 7. 2 4 ( 2 H, m) ， 7. 0 0 - 6. 9 7 ( 1 H, m) , 4. 9 1 - 4. 8 4 ( 2 H， m) , 4. 5
( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) ， 4. 5 5 ( 0. 5 H, dノ 1 7. 1 H z ) , 4. 0 2 — 3. 9 8 ( 1 H, m) ， 3. 7 8 ( 3 H , s ) , 3. 1 7 - 3. 0 9 ( 1 H, m) , 2. 9 8 ( l H, d d, 1 5. 0 , 5. 1 H z ) , 2. 7 2 ( 1. 5 H, s ) , 2. 6 8 ( 1. 5 H , s ) , 2. 6 7 - 2. 5 8 ( 2 H, m) ， 1. 4 2
( 3 H, d， 7. 0 H z )
M S ： 4 4 4 ( + H) +
実施例 8 9 ： N—べンジルー 6— ( 5—クロロー 2 —メ トキシベン ジル） — N, 4—ジメチル— 3， 7—ジォキソー 1， 4 -ジァゼパ ンー 1 —カルポキサミ ド （化合物 8 9 )
NMR (DM S 0 - d6) ： 5 7. 4 0 - 7. 2 0 ( 7 H, m) ， 6. 9 8 ( 1 H, d , 8. 9 H z ) ， 4. 8 1 - 4. 1 2 ( 3 H, m) ， 4. 0 1 - 3. 8 5 ( 1 H, m) , 3. 8 4— 3. 6 5 ( 1 H, m) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 4 5 - 3. 1 0 ( 4 H, m) ， 3. 0 5 - 2. 8 8 ( 1 H, m) ， 2. 8 4 - 2. 5 5 ( 5 H, m)
S : 4 4 4 (M + H) 1
参考例 1 3 4 ： 4一 [ ( 3 —アミノー 4一クロ口フエニル） スルホ ニル] — 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 1， 4—ジ ァゼパンー 2， 5—ジオン （化合物 S 1 3 4 )
化合物 2 2 ( 7 5 3 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 5 m l ) 溶 液に 5 %プラチナカーボン （硫黄被毒化触媒） （ 1 5 0 m g ) を加 え、 水素雰囲気下、 室温で 1 5時間攪拌した。 次に触媒をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル = 2 Z 3〜 1 / 2 ) で精製し、 標題化合物 （ 5 TJP2005/022591
5 9 m g ) を得た。
.i 実施例 9 0 ： 4 - C ( 3 —アミノー 4一クロ口フエニル） スルホ二 ル] 一 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1 ， 4—ジァ ゼパン一 2， 5—ジオン塩酸塩 （化合物 9 0 )
化合物 S 1 3 4 ( 4 3 8 m g ) のクロ口ホルム （ 5 m l ) 溶液に 室温にて 4 M塩化水素 Z 1 , 4 —ジォキサン溶液 （ 0. 9 6 m l ) を加え、 析出した固体をろ取し、 標題化合物 （ 2 5 9 m g ) を得た
NM R (DM S O - d 6) ： (5 7. 8 5 -7. 8 0 ( 1 H, b r ) , 7 . 4 4 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 4 0 ( 1 H, d , ] = 2. 3 H z ) , 7. 2 8 -7. 2 3 ( 2 H, m) , 7. 0 0 - 6. 9 4 ( 2 H, m) , 4. 8 6 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 -3. 6 5
( 1 H， m) , 3. 0 2 - 2. 9 8 ( 2 H, b r ) , 2. 8 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 4. 2 H z ) , 2. 5 5 - 2. 4 5 ( 1 H, m) M S : 4 7 2 ( + H) +
融点 ： 1 2 0 — 1 2 2 °C
参考例 1 3 5 : { [ ( 2 E ) - 2 - { [ ( t e r t —ブトキシカル ポニル） ァミノ ] メチル } 一 3 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシフエ ニル） 一 2 —プロべニル] アミノ } 酢酸ェチル （化合物 S 1 3 5 ) 化合物 S 2 3 ( 1 2 3 g ) の塩化メチレン （ 4 0 0 m l ) 溶液に 氷冷下でダリシンメチルエステル塩酸塩 （ 5 1 g ) , 1 ーヒ ドロキ シベンゾトリアゾール （ 4 9 g ) , トリェチルァミン （ 5 3 m l ) , 1 — ( 3 —ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 7 6 g ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を蒸 留水で希釈した後、 析出物をろ別し、 ろ液を酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、 蒸留水、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで i 乾燥後、 濃縮した。 残渣をへキサン/酢酸ェチルで再結晶し、 feii 化合物 （ 1 3 1. 5 g ) を得た。 ' 参考例 1 3 6 ： { C ( 2 E ) 一 2— (アミノメチル) 一 3— （ 5— クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 2—プロぺニル] アミノ } 酢酸 ェチル塩酸塩 （化合物 S 1 3 6 )
化合物 S 1 3 5 ( 1 3 1. 5 g ) と 4 M塩化水素/酢酸ェチル溶 液 （ 3 5 0 m l ) の混合溶液を室温で 2 0分間攪拌した。 反応液を ジェチルエーテルで希釈した後、 析出物をろ取し、 標題化合物 （ 1 0 9. 3 g ) を得た。
参考例 1 3 7 ： [ ( ( 2 E ) 一 3— （ 5—クロロー 2—メ トキシフ ェニル） 一 2— { [ (2 , 4 , 6— トリメ トキシベンジル） ァミノ ] メチル } 一 2—プロべニル） ァミノ ] 酢酸ェチル塩酸塩 （化合物 S 1 3 7 )
化合物 S 1 3 6 ( 5 5. 8 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 8 0 0m 1 ) 溶液に 2 , 4， 6— トリメ トキシベンズアルデヒ ド ( 3 0. 5 g) を加え、 室温で 2 0分間攪拌した。 次に反応溶液に水素化トリ ァセトキシホウ素ナトリウム （ 5 0 g) を加え、 室温で 1時間攪拌 した。 反応溶液に蒸留水を加え、 減圧下テトラヒ ドロフランを留去 した。 残った水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカ リ性とし、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ.ト リウムで乾燥後、 減圧下一部留去した。 残った溶液に 4M塩化水素 /酢酸ェチル溶液を加え、 氷冷下で 3 0分攪拌した。 析出物をろ取 し、 標題化合物 （ 7 5. 7 g) を得た。
NMR (DMS O- d 6 ) ： 5 9. 1 2 ( 1 H, b r ) , 8 . 5 8 ( 1 H, b r ) , 7. 5 9 ( 1 H, s ) , 7. 4 8 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, s JP2005/022591
) , 7. 1 3 ( 1 H, d， J -- 8. 9 H z )
3 ( 2 H , s ) ， 4. 1 3 ( 2 H, Q , J =
z ) , 3. 9 6 ( 2 H , d , J 5. 7 H z
8 4 - 3. 7 0 ( 1 6 H, m) ， . ： 2 1 ( 3 H,
= 7. 1 H z )
参考例 1 3 8 ： C ( ( 2 E ) — 3— （ 5—クロロー 2—メ トキシフ ェニル） 一 2— { [ ( 2 , 4， 6 — トリメ トキシベンジル） ァミノ ] メチル } 一 2 —プロべニル） ァミノ ] 酢酸塩酸塩 （化合物 S 1 3 8 )
化合物 S 1 3 7 ( 1 4 8. 5 g ) のメタノール （ 3 0 0 m l ) 溶 液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 3 0 0 m l ) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応溶液を 6 M塩酸 （ 1 0 0 m l ) で中和し、 減圧 下メタノールを留去した。 残った溶液に結晶核を加え、 氷冷下で 3 0分間攪拌した。 析出物をろ取し、 標題化合物の粗生成物 （ 1 4 3 . 1 g ) を得た。
参考例 1 3 9 : ( 6 E ) 一 6— ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジ リデン） ー 1 一 （ 2， 4， 6— トリメ トキシベンジル） — 1 , 4— ジァゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 S 1 3 9 )
ィ匕合物 S 1 3 8 ( 5 3 g ) と 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル ( 1 4 g ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 0 0 m l ) 溶液 を 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 2 4 g) と トリエチルァミン （ 1 7 m l ) の N, N - ジメチルホルムアミ ド （ 5 0 0 m l ) 溶液に 2時間かけて滴下した 。 滴下後不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣に酢酸ェチルと 1 N塩酸を加え、 3 0分間攪拌した。 不溶物をろ取し、 蒸留水， 酢酸 ェチルで洗浄した。 得られた固体に酢酸ェチル， 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、 3 0分間攪拌した。 不溶物をろ取し、 蒸留水， 酢酸ェチルで洗浄した。 得られた固体にテトラヒ ドロフラン Zメタ ノール = 1 1の混合溶媒を加え、 加熱還流下 3 0分間攪拌した。 室温まで放冷後、 混合溶液をセライ トろ過し、 ろ液を濃縮した 残 渣を酢酸ェチルで再結晶し、 標題化,合物 （ 2 2. 1 ) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 6 ( 1 Η, s ) , 7. 2 9 - 7. 1 9 ( 1 H, m) , 6. 7 6 - 6. 6 9 ( 2 Η, m) , . 6. 0 5 ( 1 H , b r ) ， 5. 7 5 ( 2 H , s ) , 4. 5 2 ( 2 H, s ) , 4. 2 3 ( 2 H, s ) ， 4. 0 5 ( 2 H, d， J = 6. 1 H z ) ， 3. 8 0 - 3. 7 4 ( 6 H , m) ， 3. 5 2 ( 6 H , s )
参考例 1 4 0 ： 6 — （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） ― 1 一 ( 2， 4， 6 — ト リ メ トキシベンジル） 一 1， 4一ジァゼパン一 2 ， 5 -ジオン (化合物 S 1 4 0 A) 及び （ 6 S ) — 6 — （ 5 —クロ 口一 2—メ 卜キシベンジル） 一 1 一 （ 2， 4 , 6 — ト リメ 卜キシべ ンジル） 一 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5 —ジオン （化合物 S 1 4 0 B ) 及び （ 6 R) - 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 1 — ( 2， 4， 6 — ト リメ トキシベンジル） 一 1， 4一ジァゼパン 一 2 , 5—ジオン （化合物 S 1 4 0 C)
化合物 S 1 3 9 ( 1 6. 3 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 6 0 0 m 1 ) 溶液に 2 %プラチナカーボン （硫黄被毒化触媒） （ 7. 3 g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 6 0時間攪拌した。 次に触媒をろ別し 、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロ口ホルム/酢酸ェチル /メタノール = 7ノ 1 / 0. 5 ) で精製 し、 標題化合物 （化合物 S 1 4 0 A) ( 1 3. 1 g) を得た。
化合物 S 1 4 0 Aを C H I RAL C E L O D— H (ダイセル化 学工業） （移動相 ： ァセトニト リル /ト リ フルォロ酢酸 == 1 0 0 / 0. 1 ) を用いて分離し、 化合物 S 1 4 0 Bおよび化合物 S 1 4 0 cを得た。
(化合物 S 1 4 0 A)
NM ( C D C 1 3 ) ·· δ 7 • 1 4 ( 1 H d d J =
8. 7 , 2 • 5 H z ) 6 8 8 ( 1 H ϊ d J = 2
. 5 H z ) 6. 6 9 ( 1 H d J 8 • 7 H z )
5. 9 8 ( 2 H, s ) 5 9 4 ( 1 Η b r ) 4 •
8 ( 1 H, d J 1 3 • 7 H z ) 4. 3 0 ― 4 • 2
0 ( 2 H, m ) 3 8 3 ( 3 H j s ) 3 - 7 8 ― 3 •
6 9 ( 4 H m) 3 • 6 3 ( 6 H S ) 3 • 3 8 ( 1
H, d d J = 1 5 • 4 1 2. 2 H z ) 3 • 1 1
( 1 H, d d J = 1 3 - 0 3 . 2 H z ) 2 • 9
4 ( 1 H, d d , J = 1 5 4 4. 9 H z ) 2 •
5 ( 1 H d d J = 1 3 • 0 1 0 . 7 H Z )
(化合物 S 1 4 0 B )
NM R ( C D C 1 3 ) • δ 7 • 1 4 ( 1 H d d J =
8. 7 , 2 • 5 H z ) 6 • 8 8 ( 1 H d , J = 2
. 5 H z ) 6. 6 9 ( 1 H d J 8 ' 7 H z )
5. 9 8 ( 2 H, s ) , 5 9 4 ( 1 H b r ) 4 •
8 ( 1 H, d J 1 3 • 7 H z ) , 4. 3 0 一 4 • 2
0 ( 2 H, m ) 3 • 8 3 ( 3 H s ) , 3 • 7 8 ― 3 •
6 9 ( 4 H m) 3 • 6 3 ( 6 H s ) 3 • 3 8 ( 1
H, d d J = 1 5 • 4 1 2. 2 H z ) j 3 • 1 1
( 1 H, d d , J = 1 3 • 0 3 . 2 H z ) 2 • 9
4 ( 1 H, d d , J = 1 5 • 4 4. 9 H z ) 2 '
5 ( 1 H, d d J = 1 3 • 0 1 0 . 7 H z )
(化合物 S 1 4 0 C )
NM R ( C D C 1 3 ) ； δ 7 1 4 ( 1 H, d d J = 8. 7 , 2. 5 H z ) ， 6. 8 8 ( 1 H, d， J = 2
. 5 H z ) , 6. 6 9 ( 1 H, d， J = 8. 7 Η ζ ) ，
5. 9 8 ( 2 H, s ) ？ 5 . 9 4 ( 1 H， b r ) 4.
8 ( 1 H, d , J ： 1 3 . 7 H z ) ， 4. 3 0 ― 4. 2
0 ( 2 H, m) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 7 8 ― 3 .
6 9 ( 4 H , m) 3 • 6 3 ( 6 H ？ s ) ， 3. 3 8 ( 1
H, d d ， J 1 5 . 4 ， 1 2 • 2 H z ) ， 3 . 1 1
( 1 H， d d , J 1 3 . 0 , 3 . 2 H z ) , 2. 9
4 ( 1 H, d d , J 1 5. 4 4. 9 H z ) 2.
5 ( 1 H, d d， J 1 3. 0 1 0 . 7 H z ) 参考例 1 4 1 A : 2 ―クロ口フエニル 6 - ( 5 —クロ口 - — 2 —メ トキシベンジル） 一 3 ， 7 ジォキソ一 4 ( 2， 4 , 6 卜リ メ トキシベンジル) 一 1 ， 4 ジァゼパン一 1 一力ルポキシレ一 卜 （ 化合物 S 1 4 1 Α)
化合物 S 1 4 0 A ( 4. 0 7 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 0 0 m l ) 溶液に一 7 8 °Cで n—ブチルリチウムの 1 . 5 9 Mへキサン 溶液 （ 6 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌した。 続い て反応溶液に— 7 8 °Cでクロ口炭酸 2 —クロ.口フエニル （ 1. 4 m
1 ) を加え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌した。 反応溶液を飽和 硫酸水素カリ ウム水溶液、 蒸留水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を飽和食塩水， 蒸留水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウム で乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー
(へキサン/酢酸ェチル Zメタノール = 1 / 2 / 0〜 3 / 3 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 4. 2 1 g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 4 4 - 7. 4 0 ( 1 Η, m) ， 7. 3 3 - 7. 1 2 ( 4 H, m) , 6. 9 3 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 6. 7 3 ( 1 H, d， J = 8 . 8 H z ) , 6 0 5 ( 2 Η？ s ) ？ 5. 0 6 ( 1 H, d
， J = 1 7 6 Η ζ ) , 4 • 8 3 ( 1 H , d J =
1 3. 7 Η ζ ) 4. 4 4 ( 1 H ？ d , J = 1 7 / 6
H z ) , 4. 3 4 ( 1 Η, d J = 1 3. 7 H z ) ，
3. 8 3 ( 3 Η, s ) ， 3 7 7 ( 3 H, s ) ， 3 . 7 (
6 H， s ) ， 3 . 5 7 - 3 - 4 5 ( 1 H, m) ， 3 . 2 9
— 3. 1 4 ( 2 Η ， m) , 3 • 0 7 ( 1 H , d d J =
1 4. 1， 3 8 H z ) ， 2 • 3 8 ( 1 H , d d， J
= 1 4 - 1， 9 . 8 H z )
参考例 1 4 1 Β : ( 6 S ) — 2 ―ク Π □フエニル 6 一 ( 5 - -ク□ ロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 7 ジォキソ一 4— ( 2 ， 4 ,
、、ヽ
6 — トリメ トキシベンジル） 一 1 ， 4 ンァゼパン _ 1 一力ルポキ シレー 卜 (化合物 s 1 4 1 B )
参考例 1 4 1 Aの原料である化合物 S 1 4 0 Aの代わりに化合物
S 1 4 0 Βを用いて参考例 1 4 1 Aと同様の操作を行い標題化合物 を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 7 4 4 ― 7 . 4 0 ( 1 Hラ m) ，
7. 3 3 — 7. 1 2 ( 4 H, m ) ， 6. 9 3 ( 1 H, d ,
J = 2. 6 Η z ) ， 6 7 3 ( 1 H, d， J = 8
. 8 H z ) , 6 0 5 ( 2 H s ) ， 5. 0 6 ( 1 H ， d
， J = 1 7 6 H z ) , 4 • 8 3· ( 1 H , d J =
1 3. 7 Η ζ ) 4. 4 4 ( 1 H d , J = 1 7. 6
H z ) , 4. 3 4 ( 1 H, d , J = 1 3. 7 H z ) ，
3. 8 3 ( 3 Η, s ) ， 3 7 7 ( 3 H, s ) ， 3 . 7 (
6 H, s ) ， 3 . 5 7 - 3 4 5 ( 1 H, m) , 3 . 2 9 一 3. 1 4 ( 2 Η, m) , 3 • 0 7 ( 1 H, d d J =
1 4. 1 , 3 8 H z ) , 2 3 8 ( 1 H ， d d , J = 1 . 1 , 9. 8 H z )
参考例 1 4 1 C : ( 6 R ) 一 2 —クロ口フエニル 6— （ 5 _ク口 ロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 4一 （ 2， 4 , 6— トリメ トキシベンジル） 一 1， 4—ジァゼパン— 1 一力ルポキ シレー ト （化合物 S 1 4 1 C)
参考例 1 4 1 Aの原料である化合物 S 1 4 0 Aの代わりに化合物
S 1 4 0 Cを用いて参考例 1 4 1 Aと同様の操作を行い標題化合物 を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 7 . 4 4一 7 4 0 ( 1 H, m) ,
7. 3 3 - 7. 1 2 ( 4 H, m) , 6 . 9 3 ( 1 H, d，
J = 2. 6 Η z ) , 6 . 7 3 ( 1 H d， J = 8
. 8 H z ) ， 6. 0 5 ( 2 H ， s ) 5. 0 6 ( 1 H, d
， J = 1 7. 6 H z ) , •4. 8 3 ( 1 H ， d， J =
1 3. 7 H z ) , 4. 4 4 ( 1 H, d J = 1 7. 6
H z ) , 4. 3 4 ( 1 H, d， J = 1 3. 7 H z ) ,
3. 8 3 ( 3 H， s ) ， 3 . 7 7 ( 3 H s ) , 3. 7 (
6 H， s ) ， 3 . 5 7 - 3 . 4 5 ( 1 H m) , 3. 2 9 一 3. 1 4 ( 2 H, m) ， 3. 0 7 ( 1 H, d d， J =
1 4. 1 ， 3. 8 H Z ) , 2. 3 8 ( 1 H ， d d , J
= 1 4. 1， 9 . 8 H z )
参考例 1 4 2 A ： 3 一 [ ( 1 R) — 1 一 ( { [ ( 6 R ) 一 6 — （ 5 一クロロー 2—メ トキシベンジル） — 3 ， 7ージォキソ一 4一 ( 2
、ヽ、
, 4 , 6 - 卜リメ 卜キシベンジル) ― 1 4 ―ンァゼパン一 1 ―ィ ル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸 t e r t —ブチル （ 化合物 S 1 4 2 A) 及び 3 — [ ( 1 ) 1 一 ( { [ ( 6 S ) - 6
― ( 5—クロ口一 2 ーメ トキシベンジル） 3， 7 —ジォキソー 4
- ( 2 , 4 ， 6 — トリメ トキシベンジル） 1， 4一ジァゼパン― 2005/022591
1 _ィル， 力ルポ二ル } ァミノ） プロピル] 安息香酸 t e r t —ブ チル （化合物 S 1 4 2 B )
化合物 S 1 4 1 A ( 3 g ) の N , N—ジメチルホルムアミ ド '（ 6 m l ) 溶液に氷冷下で 4—ジメチルァミノ ピリジンを加え、 そのま まの温度で 3 0分間攪拌した。 続いて反応溶液に化合物 S 8 3 ( 2 g ) と ト リェチルアミ ン （ 1. 6 m l ) を加え、 氷冷下で 1 4時間 攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈した後、 蒸留水， 飽和硫酸 水素カリ ウム水溶液， 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウ ムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ― (へキサン/酢酸ェチル = 2ノ 3 1 / 2 ) で精製し、 標題化合 物 （化合物 S 1 4 2 A) ( 1. 2 1 g ) 、 標題化合物 （化合物 S 1 4 2 B ) ( 1. 3 4 g ) を得た。
(化合物 S 1 4 2 A)
N M R ( C D C 1 3 ) • δ 9. 4 9 ( 1 H d J
7. 3 H z ) 7 . 8 9 ( 1 H, s ) 7 . 8 5 ( 1 H d , J = 7 • 6 H z ) 7 • 4 3 ( 1 H d J =
7. 6 H z ) 7. 3 5 ( 1 H t J = 7. 6 H z
) , 7 1 6 ( 1 H, d d J = 8 • 8 2. 6 H z
) 6 8 9 ( 1 H d J = 2 • 6 H z ) 6. 7
3 ( 1 H d J = 8 . 8 H z ) 6 . 0 6 ( 2 H s ) 5 • 2 8 ( 1 H d J 1 7 . 4 H z ) 4
. 8 2 ( 1 H Q J = 7 • 3 H z ) 4 • 7 6 ( 1 H d J = 1 3 - 8 H z ) 4 3 1 ( 1 H d
J = 1 3 8 H z ) 4 . 1 9 ( 1 H d J = 1
7. 4 H z ) 3 . 8 2 ( 3 H s ) 3 . 7 6 ( 3 H, s ) 3 6 9 ( 6 H s ) 3. 5 7 3. 4 3 ( 1 H, m) 3 1 ( 1 H d d J 1 4. 0 4. 4 P T/JP2005/022591
H z ) , 3 0 5 - 2. 9 6 ( 2 H, m) , 2. 3 7 ( 1 H i
, d d J = 1 4. 0 , 9. 6 Η ζ ) , 1 • 9 0 - 1
. 7 8 ( 2 H m) , 1 . 5 7 ( 9 Η， s ) ， 0 • 8 9 (
3 H, t J = 7. 3 Η ζ )
(化合物 S 1 4 2 B )
N M R ( c D C 1 3 ) : δ 9. 4 8 ( 1 Η, d , J =
7. 5 H z ) 7. 9 2 - 7. 8 8 ( 2 Η， m) ， 7 . 4 3
( 1 H, d J = 7 . 7 Η ζ ) , 7. 3 6 ( 1 H ， t
， J = 7 • 7 H z ) , 7. 1 8 ( 1 Η, d d J
8. 7 2 • 6 H z ) ， 6. 9 2 ( 1 Η， d , J
2. 6 H z ) ？ 6. 7 5 ( 1 Η， d , J = 8 7 H z )
， 5. 9 9 ( 2 H, s ) ， 5. 2 9 ( 1 Η, d J =
1 7. 4 H z ) ， 4. 8 5 ( 1 Η, Q， J 7 . 5 H z ) ， 4 . 7 6 ( 1 H, d , J = 1 3. 、. H z ) , 4
. 2 5 7 ( 1 H, d , J = 1 3 . 8 Η ζ ) 4 • 2 5 2
( 1 H, d J = 1 7 . 4 Η ζ ) ， 3 . 8 1 ( 3 H, s ) ， 3 ' 7 7 ( 3 H, s ) , 3 . 6 0 - 3 . 4 8 ( 1 H, m) , 3 5 4 ( 6 H, s ) ， 3. 1 ( 1 H, d d ,
J = 1 3 8 ， 4, 8 Η ζ ) ， 3. 0 0 - 2. 9 4 ( 2 H
， m) 2 • 4 ( 1 H, d d， J = 1 3. 8 9.
2 H z ) j 1 • 9 4 - 1 . 7 6 ( 2 Η m) , 1 - 6 ( 9 H
， s ) 0 • 9 ( 3 H, t， J = 7 . 5 H z ) 参考例 1 4 2 B • 3 — [ ( 1 R) — 1 一 ( { [ ( 6 R) 一 6 一 ( 5
—クロ口一 2 一メ 卜キシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ 4 一 ( 2
, 4 , 6 一 卜リ メ 卜キシベンジル） 一 1 , 4 一ジァゼパン 1 ーィ ル] 力ルポ一ル} ァミ ノ） プロピル] 安息香酸 t e r t 一ブチル （ 化合物 S 1 4 2 A) 1 化合物 S 1 4 2 B ( 4 0 0 m g ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 3 m l ) 溶液に 1， 8 —ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデ 力— 7 —ェンを加え、 室温で 2 4時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェ テルで希釈した後、 飽和硫酸水素力.リウム水溶液、 蒸留水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1 Z 1〜 2 Z 3 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 6 3 m g) と原料回収 として化合物 S 1 4 2 B ( 2 0 0 m g ) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) - δ 9 • 4 9 ( 1 H d J
7. 3 H z ) ， 7. 8 9 ( 1 H s ) ， 7. 8 5 ( 1 H, d， J = 7 . 6 H z ) 7 • 4 3 ( 1 H, d ？ J =
7. 6 H z ) 7. 3 5 ( 1 H t， J = 7 6 H z
) ， 7 • 1 6 ( 1 H, d d j = 8 . 8 2 6 H z
) ， 6 • 8 9 ( 1 H, d ， J = 2. 6 H Z ) 6. 7
3 ( 1 H d J = 8 8 H z ) , 6. 0 6 ( 2 H, s ) ， 5 . 2 8 ( 1 H d J = 1 7. 4 H z ) ， 4
. 8 2 ( 1 H， Q , J = 7 • 3 H z ) 4 • 7 6 ( 1 H
, d J == 1 3 - 8 H z ) 4. 3 1 ( 1 H d，
J = 1 3. 8 H z ) 4 • 1 9 ( 1 H, d J = 1
7. 4 H z ) ， 3. 8 2 ( 3 H s ) ， 3. 7 6 ( 3 H， s ) ， 3 . 6 9 ( 6 Hラ s ) ， 3 .' 5 7 一 3 • 4 3 ( 1 H, m) 3. 1 ( 1 H d d ， J = 1 4 - 0 ？ 4. 4
H z ) ， 3. 0 5 - 2 • 9 6 ( 2 H m) 2 • 3 7 ( 1 H
, d d J = 1 4 0 ？ 9 - 6 H z ) ， 1 • 9 0 - 1
. 7 8 ( 2 H, m) , 1 • 5 7 ( 9 H， s ) 0 • 8 9 (
3 H， t J = 7 • 3 H z )
実施例 9 1 ： 3 ― [ ( 1 R ) ― 1 一 ( { [ ( 6 R) ― 6 ― ( 5—ク ロロ一 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7—ジォキソー 1， 4—ジァ ゼパン一 1一ィル， 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] 安息香酸 、化 合物 9 1 ) ' 化合物 S 1 4 2 A ( 1. 9 2 g ) に 1 M塩化水素 Z酢酸溶液 （ 1 5m l ) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム/酢酸ェ チル メタノ ール Z酢酸 = 8 / 8 / 1 /0. 0 8 ) , シリ力ゲル力 ラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル Zメタノール/酢 酸 = 5 / 5 / 1 / 0. 1 ) , フロ リ ジルカラムク ロマ トグラフィ 一
(酢酸ェチル /イソプロパノール， イソプロパノール ： 0〜 2 0 % ) で順次精製した。 得られた精製物の酢酸ェチル溶液にへキサンを 加え、 析出した固体をろ取し、 標題化合物 （ 0. 5 g) を得た。
NMR (DMS O— d6) ： (5 1 3. 0 1 ( 1 H, b r ) , 9.4 8 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, s ) ， 7. 8 2 ( 1 H , d， J = 7. 7 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, d, J =
3. 5 H z ) , 7. 5 5 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7.4 6 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H , d, J = 8. 8 H z ) , 4. 7 9 - 4. 6 9 ( 2 H， m) , 4. 4 9 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 1 - 3. 8 1 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 6 ( 1 H, t , J = 1 2. 6 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 6 ( 2 H, m) ,
2. 6 7 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3 , 9. 3 H z ) , 1. 8 9 - 1. 7 4 ( 2 H, m) , 0. 8 4 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) MS : 4 8 8 ( + H) +
参考例 1 4 2 Aにおける原料である化合物 S 8 3の代わり に表 V I I〜表 I Xに示すアミ ン誘導体を用いて、 参考例 1 4 2 A、 実施 1 例 9 1 と同様の操作を行い、 実施例 9 2〜 1 4 9 の標題化合物を得 た。 なお、 表 V I I 〜表 I Xに示すアミン誘導体は参考例で示した 化合物の他、 市販化合物または市販化合物から公知の方法で誘導し て得られた化合物である。 .
表 VI I
Figure imgf000210_0001
表 VIII
Figure imgf000211_0001
表 IX
Figure imgf000212_0001
実施例 9 2 : ( 2 S ) 一 2— ( { [6— （ 5—クロロ ー 2—メ トキ シベンジル） 一 3， 7—ジォキソ— 1 , 4—ジァゼパン一 1 —ィル ] 力ルポ二ル} ァミノ） 一 3—フエニルプロパン酸 （化合物 9 2 ) NMR (D S O- d6) : 5 1 3. 0 4 ( 1 H, b r ) , 9. 3 JP2005/022591
1 ( 0. 5 H, d , 7. 7 H z ) ， 9. 2 7 ( 0. 5 H, d , 6.
8 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, b r ) , 7. 3 4 - 7. 2 0 ( 5 ti, m) ， 7. 1 9 - 7. 1 0 ( 2 H, m) ， 6. 9 9 ( 1 H , d , 8. 8 H z ) , 4. 7 6 ( 0. 5 H,. d , 1 7. 3 H z ) , 4. 7
5 ( 0. 5 H, d , 1 7. 4 H z ) ， 4. 5 9 — 4. 4 9 ( 2 H, m) , 3. 9 0 - 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H , s ) ， 3. 1 9 - 2. 9 9 ( 4 H, m) ， 2. 9 8 - 2. 8 5 ( 1 H, m) ， 2. 6 8 - 2. 5 5 ( 1 H, m)
M S : 4 7 4 (M + H) +
実施例 9 3 : ( 2 S ) 一 ( { [ 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシべ ンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力 ルポ二ル} ァミノ） （フエニル） 酢酸 （化合物 9 3 )
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 3. 2 5 ( 1 H, b r ) , 9. 9
6 ( 0. 5 H , d , 6. 3 H z ) ， 9. 8 8 ( 0. 5 H, d , 6. 3 H z ) , 7. 6 9 ( 0. 5 H, b r ) ， 7. 6 5 ( 0. 5 H, b r ) , 7. 4 5 - 7. 3 0 ( 6 H, m) , 7. 2 6 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) ， 6. 9 9 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 5. 2 9 ( 1 H, d， 6. 3 H z ) ， 4. 7 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 2 H z
) , 4. 7 4 ( 0. 5 H , d , 1 7. 2 H z ) , 4. 5 ( 0. 5 H, d , 1 7. 2 H z ) ， 4. 5 0 ( 0. 5 H , d , 1 7. 2 H z ) ， 3. 9 5— 3. 8 5 ( 1 H， m) ,' 3. 7 8 ( 3 H , s ) , 3. 1 9 - 2. 9 0 ( 3 H, m) , 2. 6 9 - 2. 5 9 ( 1 H, m)
M S : 4 6 0 (M + H) +
実施例 9 4 : N— { [ 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン一 1 —ィル] カルポニル } — 3 —フエニル一 ーァラニン （化合物 9 4 ) NMR (DM S O - d6) ： (5 1 2. 5 4 2. 0 0 ( 1 H, b
) , 9. 7 1 ( 0. 5 H, d , 8. 1 H z ) , 9. 6 6 ( 0. 5 H ， d , 8. 1 H z ) , 7. 6 9 - 7. 6 0 ( 1 H, m) , 7ノ 4 0 - 7. 1 8 ( 7 H, m) ， 6. 9 9 ( 1 H, d , 8. 7 H z ) ， 5. 2 2 - 5. 1 3 ( 1 H, m) ， 4. 7 7 ( 0. 5 H , d , 1 7. 1 H z ) , 4. 7 5 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 5 2 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) ， 4. 4 8 ( 0. 5 H, d，
1 7. 1 H z ) , 3. 9 3 - 3. 8 2 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H， s ) , 3. 1 5 — 3. 0 7 ( 1 H， m) ， 3. 0 5 - 2. 9 2
( 2 H , m) ， 2. 9 1 - 2. 7 5 ( 2 H, m) , 2. 6 9 - 2. 5 8 ( 1 H, m)
M S ： 4 7 4 (M + H) +
実施例 9 5 ： N—べンズヒ ドリル一 6 — ( 5 —クロロー 2—メ トキ シベンジル） — 3ュ 7 —ジォキソ— 1， 4一ジァゼパンー 1 —カル ポキサミ ド （化合物 9 5 )
NMR ( C D C 1 ,) ： (5 9. 9 3 ( 1 H, d， 7. 9 H z ) 7
. 4 0 — 7. 1 5 ( 1 0 H, m) ， 7. 2 2 ( 1 H, d d， 8. 8 , 2. 5 H z ) ， 7. 1 2 ( 1 H, d， 2. 5 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) ， 6. 2 0 ( 1 H, d , 7. 9 H z ) , 5. 7 0 ( 1 H, b r ) ， 5. 4 2 ( 1 H, d , 1 7. 6 H z ) ， 4. 1 3 ( 1 H, d , 1 7. 6 H z )' ， 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 7 8 - 3. 6 4 ( 1 H, m) ， 3. 3 8 - 3. 2 5 ( 2 H ， m) ， 3. 1 9 ( 1 H， d d , 1 3. 9 , 5. 1 H z ) , 2. 6 0 ( 1 H, d d， 1 3. 9， 8. 5 H z )
S : 4 9 2 (M + H) +
実施例 9 6 : 6 — ( 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル) — 3， 7 ージォキソー N— （ 1 一フエニルプロピル） 一 1 , 4一ジァゼパン 一 1 一カルボキサミ ド （化合物 9 6 )
NMR (C D C 1 3) ： (5 9. 4 9 ( 1 H, b r d， 7. 7 H z^) , 7. 3 9 - 7. 2 1 ( 6 Η, m) , 7. 1 3 ( 1 H , d， 2. 5 H z ) , 6. 8 1 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) , 6. 8 0 ( 0 . 5 H, d , 8. 8 H z ) ， 5. 6 4 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 6 0 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 4 0 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) ，. 5. 3 8 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) ， 4. 8 5 - 4. 7 6
( 1 H， m) ， 4. 1 2 ( 0. 5 H , d , 1 7. 6 H z ) , 4. 0 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) ， 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 2 ( 1. 5 H , s ) , 3. 7 2 - 3. 6 2 ( 1 H, m) ，
3. 3 5 - 3. 2 7 ( 2 H, m) ， 3. 1 9 ( 1 H, d d , 1 3 . 9， 5. 2 H z ) , 2. 6 5 - 2. 5 9 ( 1 H, m) , 1. 9 5 - 1. 7 9 ( 2 H , m) , 0. 9 5 - 0. 8 6 ( 3 H, m)
M S ： 4 4 4 (M + H) +
実施例 9 7 : 6 — ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） — N— [ 1 — ( 1 —ナフチル） ェチル] 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4—ジァ ゼパン一 1 一カルボキサミ ド '（化合物 9 7 )
NMR (C D C 1 3) ： (5 9. 5 4 ( 0. 5 H, d , 6. 9 H ζ ) , 9. 5 2 ( 0. 5 H, d， 6. 3 H z ) , 8. 1 4 ( 1 H, d ,
8. 4 H z ) ， 7. 8 7 ( 1 H, d， 8. 0 H z ) , 7. 7 9 ( 1
H， t , 7. 8 H z ) , 7. 5 9 - 7. 4 5 ( 4 H, m) , 7.
2 5 - 7. 1 9 ( 1 H, m) ， 7. 1 0 ( 1 H, s ) , 6. 8 1 ( 0. 5 H, d， 8. 8 H z ) ， 6. 7 9 ( 0. 5 H, d , 8. 8
H z ) , 5. 9 5 - 5. 8 4 ( 1 H, m) , 5. 6 8 ( 0. 5 H, b r ) ， 5. 6 2 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 7 H z ) ， 5. 4 2 ( 0. 5 H, d , 1 7. 7 H z ) , 4.
1 5 ( 0. 5 H, d， 1 7. 7 H z ) , 4. 1 0 ( 0. 5 H, d， 5022591
1 7. 7 H z ) , 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 8 1 ( 1. 5 H ， s ) , 3. 7 3 - 3. 6 5 ( 1 H, m) ， 3. 3 5 - 3. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 2 9 - 3. 2 4 ( 1 H, m) ， 3. 1 6 ( l'H , d d， 1 3. 9 , 5. 0 H z ) 2. 6 2 - 2. 5 5 ( 1 H, m) , 1. 7 0 ( 3 H , d , 6. 8 H z )
M S ： 4 8 0 (M + H) +
実施例 9 8 ： 6 — ( 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル) — N— ( 1 , 2 ージフエニルェチル) 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4一ジァゼ パン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 9 8 )
NMR (C D C 1 3) ： (5 9. 6 3 - 9. 5 6 ( 1 H, m) ， 7. 3 5 - 7. 1 2 ( 1 1 H, m) , 7. 0 9 - 7. 0 7 ( 1 Η, m) ,
6. 8 1 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) ， 6. 8 0 ( 0. 5 H, d ， 8. 7 H z ) , 5. 7 0 - 5. 6 5 ( 1 H, m) ， 5. 3 3 ( 0 . 5 H , d , 1 7. 6 H z ) , 5. 3 2 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) , 5. 1 9 - 5. 1 1 ( 1 H, m) , 4. 0 5 ( 0. 5 H, d， 1 7. 6 H z ) ， 4. 0 4 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) ,
3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 8 2 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 0 — 3. 6 0 ( 1 H， m) ， 3. 3 3 - 3. 2 5 ( 2 H, m) , 3. 2 2 - 3. 0 5 ( 3 H, m) , 2. 6 5 - 2. 5 5 ( 1 H, m) M S ： 5 0 6 (M + H) +
実施例 9 9 ： 6 - ( 5—クロ口 _ 2 —メ 卜キシベンジル） 一 N— ( 2—メ トキシフエニル) — 3 , 7 —ジォキソ— 1 , 4一ジァゼパン — 1 一力ルポキサミ ド （化合物 9 9 )
NMR (DM S O - d6) : 5 1 1. 5 5 ( 1 H, s ) ， 8. 1 2 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 3. 5 H z ) , 7. 3 6 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H， d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 0 8 - 7. 0 4 ( 2 H, m) ， 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 8 H
6. 9 2 ( 1 H, m) ， 4. 9 0 ( 1 H， d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 6 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 0 0 — 3 9 1 ( 1 H, m) ， 3. 8 7 ( 3 H, . s ) , 3. 8 0 ( 3 H , s ) ， 3. 1 9 ( 1 H, t , J = 1 2. 8 H z ) , 3. 0 7 - 2. 9 9 ( 2 H, m) ， 2. 6 9 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 9. 1 H z )
M S : 4 3 2 (M + H) +
実施例 1—0 0 : _ ( 2 R ) _- 2 - ( {—[ 6——( 5—クロ口— 2 —メ ト キシベンジル）—一 3 , 1 —ジォキソ 4 ンー 1 ー ル] カルボ二ル} ァミノ） プロパン酸 （化合物 1 0 0 )
N R (C D C 13) : 5 9. 4 5 - 9. 4 0 ( 1 H, m) ， 7. 2 3 - 7. 1 9 ( 1 H, m) , 7. 1 5 ( 0. 5 H, d， 2. 3 H z ) ， 7. 1 2 ( 0. 5 H, d， 2. 4 H z ) ， 6. 9 9 ( 0. 5 H , b r ) , 6. 8 1 ( 0. 5 H , d， 8. 8 H z ) , 6. 8 0 (
0. 5 H, d， 8 . 8 H z ) ， 6 . 5 7 ( 0. 5 H， b
. 3 2 ( 0. 5 H, d， 1 7 . 3 H z ) ， 5. 2 9 ( 0.
1 7. 3 H z ) , 4. 5 5一 4. 4 5 ( 1 H, m) ，
0. 5 H, d， 1 7. 3 H z ) , 4. 1 5 ( 0. 5 H,
3 H z ) ， 3. 8 4 ( 3 H, s ) ， 3. 7 5 - 3. 6 5 ( 1 H, m) ， 3. 4 0 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , · 3. 2 5 - 3. 1 5 ( 1 H, m) , 2. 6 8 - 2. 5 7 ( 1 H, m) , 1. 5 2 ( 1. 5 H , d , 7. 2 H z ) , 1. 4 9 ( 1. 5 H, d , 7. 3 H z ) M S : 3 9 8 (M + H) +
実施例 1 0 1_: 6—— ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） — N—
Figure imgf000217_0001
ォキソ— 1， 4一ジァゼパン 力ルポキサミ ド （化合物 1 0 2591
NMR (C D C l g) : 5 9. 7 5 ( 0. 5 H, d， 7. 5 H z ) , 9. 7 3 ( 0. 5 H, d， 7. 5 H z ) , 7. 4 2 - 7. 3 0 ( 5 H， m) , 7. 2 2 ( 1 H, d d.， 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H, d， 2. 5 H z ) ， 6. 8 2 ( 0. 5 H , d， 8. 7 H z ) , 6. 8 1 ( 0. 5 H , d , 8. 7 H z ) , 5. 7 3 ( 0 . 5 H , b r ) , 5. 6 9 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 3 8 ( 1 H, d , 1 7. 7 H z ) ， 5. 2 9 - 5. 2 1 ( 1 H , m) ， 4. 4 3 - 4. 2 8 ( 2 H, m) , 4. 1 4 ( 0. 5 H, d , 1 7. 7 H z ) , 4. 1 0 ( 0. 5 H, d， 1 7. 7 H z ) ， 3. 8 4 ( 1. 5 H， s ) , 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 4 - 3. 6 7 ( 1 H, m) ， 3. 3 9 — 3. 3 0 ( 2 H， m) ， 3. 2 0 ( 1 H, d d , 1 3. 9， 5. 1 H z ) , 2. 6 9 - 2. 6 0 ( 1 H, m) M S ： 4 4 6 (M + H) +
実施例 1 0 2 ： N—ベンジル一 6 — （ 5 —クロ口一 2—メ トキシべ ンジル） 一 N—メチル一 3， 7 —ジォキソ一 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 0 2 )
NMR ( C D C 13) ： 6 7. 4 2 - 7. 2 5 ( 5 H, m) , 7. 2 0 ( 1 H， d d， 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 1 3 ( 1 H, m) ， 6. 8 0 ( 1 H, d , 8. 7 H z ) , 5. 8 5 - 5. 7 5 ( 1 H ， m) ， 4. 8 0 - 4. 1 9 ( 4 H, m) ， 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 3. 4 9 - 3. 3 8 ( 1 H, m) , 3. 3 7 - 3. 2 0 ( 2 H， m) ， 3. 0 5 - 2. 7 9 ( 4 H, m) , 2. 7 0 - 2. 5 5
( 1 H, m)
M S : 4 3 0 (M + H) +
実施例 1 0 3 : N—ベンジル— 6 — （ 5 —クロ口— 2—メ トキシべ ンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン— 1 一力ルポキ サミ ド （化合物 1 0 3 )
NMR (C D C l g) ： (5 9. 3 7 ( 1 H, b r ) , 7. 3 9 - 7. 2 9 ( 5 H, m) ， 7. 2 1 ( 1 H, d d , 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d , 2. 6 H z ) , 6. 8 0 ( 1 H, d , 8. 7 H z ) , 5. 7 6 ( 1 H , b r ) ， 5. 4 5 ( 1 H , d , 1 7. 5 H z ) , 4. 5 1 ( 2 H, d , 5. 5 H z ) , 4. 1
4 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H， s ) , 3. 7
5— 3. 6 8 ( 1 H， m) ， 3. 3 6 - 3. 3 1 ( 2 H, m) , 3. 1 6 ( 1 H, d d， 1 3. 9， 5. 4 H z ) , 2. 5 8 ( 1 H ， d d， 1 3. 9， 8. 2 H z )
M S : 4 1 6 (M + H) +
実施例 1 0 4 : 6— （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキソー N— ( 2 —フエニルェチル） 一 1， 4—ジァゼパン 一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 0 4 )
NMR (C D C 1 3) : 5 9. 0 6 ( 1 H, b r ) , 7. 3 6 - 7. 2 1 ( 6 H, m) ， 7. 1 3 ( 1 H, d , 2. 6 H z ) , 6. 8 0 ( 1 H， d , 8. 7 H z ) , 5. 7 2 ( 1 H, b r ) , 5.
1 ( 1 H, d， 1 7. 4 H z ) ， 4. 1 0 ( 1 H, d , 1 7. 4 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H， s ) , 3. 7 5 - 3. 6 5 ( 1 H, m) ， 3. 6 4 - 3. 5 2 ( 2 H , m) , 3. 3 8 - 3. 2 7 ( 2 H， m) , 3. 1 4 ( 1 H, d d , 1 '3. 9 , 5. 7 H z ) , 2. 8 8 ( 2 H , t , 7. 3 H z ) , 2. 5 9 ( 1 H , d , 1 3 . 9 , 7. 9 H z )
M S : 4 3 0 (M + H) +
実施例 1 0 5 : 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） —N— [ ( 1 R ) — 1 ーシクロへキシルェチル] 一 3 , 7 —ジォキソ一 1 , 4—ジァゼパン一 1 一カルボキサミ ド （化合物 1 0 5 ) NMR (C D C 13) : 5 8. 9 8 ( 1 H, d , 8. 2 H z ) , 7 . 2 1 ( 1 H, d d， 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 1 3 ( 0. 5 H ， d , 2. 6 H z ) ， 7. 1 2 ( 0. 5 H, d， 2. 6 H z ) ，
6. 8 1 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 5. 7 4 ( 1 H, b r ) ， 5. 4 3 ( 1 H, d， 1 7. 6 H z ) ， 5. 1 1 ( 1 H, d , 1 7. 6 H z ) , 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 3 ( 1. 5 H , . s ) , 3. 8 2 - 3. 7 5 ( 1 H, m) , 3. 7 2 - 3. 6 4 ( 1 H , m) ， 3. 3 5 - 3. 3 0 ( 2 H , m) ， 3. 2 2 — 3. 1 7
( 1 H, m) , 2. 6 0 ( 1 H, d d , 1 4. 0， 8. 5 H z ) , 1. 8 1 - 1. 6 5 ( 5 H, m) , 1. 4 8 - 0. 8 5 ( 6 H, m) , 1. 1 5 ( 1. 5 H, d , 5. 7 H z ) , 1. 1 3 ( 1. 5 H, d， 5. 6 H z )
M S : 4 3 6 (M + H) +
実施例 1—0 6 ： 6 — ( 5 -クロロー 2—メ トキシベンジル） —N—
( 1 — _ェチルプロピル） 一 3， 7—ジォキソ 4一ジァゼパン カルボキサミ ド （化合物 1 0 6 )
NM R ( C D C 1 3 ) 5 8. 8 6 ( 1 H , d， 8. 1 H z ) , 7 . 2 1 ( 1 H, d d 8. 8 , 2. 5 H z ) ， 7. 1 2 ( 1 H, d， 2. 5 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H, d， 8. 8 H z ) ， 5. 8 1 ( 1 H , b r s ) 5. 4 2 ( 1 H, d， 1 7. 5 H z ) ， 4. 1 2 ( 1 H, d 1 7. 5 H z ) , '3. 8 4 ( 3 H, s ) , 3. 7 8 - 3. 6 5 ( 2 H, m) , 3. 3 4 - 3. 3 0 ( 2 H, m ) ， 3. 1 8 ( 1 H, d d , 1 4. 0 , 5. 2 H z ) , 2. 6 1
( 1 H, d d , 1 4. 0， 8. 5 H z ) ， 1. 6 5 - 1. 4 3 ( 4 H， m) , 0. 9 6 - 0. 8 9 ( 6 H, m)
S ： 3 9 6 (M + H) +
実施例 1 0 7 ： 6 ——( 5 —クロ口—— 2 —メ トキシベンジル） — N— C ( 1 R ) - 1 - ( 4一フルオロフェニル) ェチル] 一 3， 7 —ジ ォキソ— 1， 4 -ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 7_ ) ' N R (C D C 1 3) ： 0 9. 4 2 - 9. 3 8 ( 1 H, m) ， 7. 3 5 - 7. 2 8 ( 2 H, m) , 7. 2 2 ( 1 H, d d , 8. 7 , 2 . 2 H z ) , 7. 1 2 ( 0. 5 H, d， 2. 2 H z ) , 7. 1 1 ( 0. 5 H, d , 2. 2 H z ) ， 7. 0 7 — 7. 0 0 ( 2 H， m) ,
6. 8 1 ( 0. 5 H , d , 8. 7 H z ) , 6. 8 0 ( 0. 5 H , d ， 8. 7 H z ) , 5. 8 0 - 5. 7 3 ( 1 H, m) , 5. 3 9 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) , 5. 3 7 ( 0. 5 H, d， 1 7. 6 H z ) , 5. 0 5 - 4. 9 9 ( 1 H, m) , 4. 1 2 ( 0. 5 H ， d， 1 7. 6 H z ) , 4. 0 8 ( 0. 5 H, d， 1 7. 6 H z ) , 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 8 2 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 5 ( 1 H, m) , 3. 3 5— 3. 2 9 ( 2 H， m) ,
3. 1 7 ( 1 H, d d， 1 4. 0 , 5. 2 H z ) , 2. 6 5 - 2. 5 8 ( 1 H , m) , 1. 5 2 9 ( 1. 5 H, d， 7. 0 H z ) , 1. 5 2 4 ( 1. 5 H , d， 6. 9 H z )
M S : 4 4 8 (M + H) +
実施例 1 0 8 ： 4— [ ( { [ 6— （ 5 —クロ口一 2—メ トキシベン ジル） — 3 , 7 —ジォキソ— 1， 4—ジァゼパン一 1 —ィル] カル ポニル } ァミノ） メチル] 安息香酸 （化合物 1 0 8 )
NMR (DM S O - d6) : 5 1 3. 1 5 - 1 2. 5 3 ( 1 H, b r ) , 9. 4 1 ( 1 Η， t , 5. 9 H z ) , 7. 8 9 ( 2 Η, d，
8. 2 H z ) ， 7. 6 8 ( 1 H, d , 3. 7 H z ) , 7. 3 8 ( 2 H , d , 8. 2 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d , 2. 7 H z ) ,
7. 2 5 ( 1 H, d d , 8. 8， 2. 7 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H ， d， 8. 8 H z ) ， 4. 7 8 ( 1 H, d， 1 7. 2 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d , 1 7. 2 H z ) , 4. 4 6 ( 1 H, d , 5 . 9 H z ) , 4. 4 5 ( 1 H, d , 5. 9 H z ) , 3. 9 1 - '3 · 8 2 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) ， 3. 1 4 ( 1 H t , 1 2. 6 H z ) ， 3. 0 8 - 2. 9 5 ( 2 H, m) ， 2. 6 2 ( 1 H, d d， 1 4. 3 , 8. 6 H z )
M S : 4 6 0 (M + H) 1
実施例 1 0 9 ： 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ _ N— ( 1 一フエニルブチル) 一 1， 4一ジァゼパン 一 1 一カルボキサミ ド （化合物 1 0 9 )
NMR (C D C 13) : 5 9. 4 8 ( 1 H, b r d， 7. 5 H z ) ， 7. 3 9 - 7. 2 0 ( 6 H, m) ， 7. 1 3 ( 1 H, d , 2. 6 H z ) , 6. 8 1 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 8 0 ( 0 . 5 H, d， 8. 8 H z ) , 5. 7 6 ( 0. 5 H, b r ) ， 5. 7 1 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 3 9 ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 5. 3 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 9 3 - 4. 8 4 ( 1 H, m) ， 4. 1 1 ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 0 6 ( 0. 5 H , d， 1 7. 5 H z ) , 3. 8 ( 1. 5 H , s ) ， 3. 8 2 ( 1. 5 H , s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 2 ( 1 PI , m ) , 3. 3 8 — 3. 2 8 ( 2 H, m) ， 3. 1 9 ( 1 H, d d , 1 4. 0 , 5. 2 H z ) , 2. 6 6 - 2. 5 9 ( 1 H, m) ， 1. 9 1 - 1. 7 1 ( 2 H, m) , 1. 4 5— 1. 2 3 ( 2 H， m) ,
0. 9 8 - 0. 8 7 ( 3 H , m)
M S : 4 5 8 (M + H) +
実施例 1 1 0 : 4— ( { [ 6— （ 5—クロ口— 2—メ トキシベンジ ル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1， 4一ジァゼパン— 1 一ィル] カルボ 二ル} ァミノ） — 4一—フエニルブタン酸 （化合物 1 1 0 )
NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 2 9 - 1 2. 0 0 ( 1 H, b r ) , 9. 3 9 ( 0. 5 H, d， 7. 7 H z ) ， 9. 3 8 ( 0. 5 H ， d， 6. 4 H z ) ， 7. 7 0 - 7. 6 1 ( 1 H, m) , 7！ 5 0 - 7. 2 0 ( 7 H, m) , 6. 9 9 ( 1 H , d , 8. 9 H z' ) , 4. 8 5 - 4. 7 7 ( 1 H, m) , 4. 7 2 ( 1 H , d , 1 7 . 2 H z ) , 4. 5 1 ( 0. 5 H, d , 1 7. 2 H z ) , 4. 4 7
( 0. 5 H , d , 1 7. 2 H z ) ， 3. 9 0— 3. 8 0 ( 1 H, m ) ， 3. 7 8 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 7 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 2 2 - 3. 0 8 ( 1 H, m) , 3. 0 4 - 2. 9 2 ( 2 H, m) ，
2. 7 0 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 2. 2 5 - 1. 9 0 ( 4 H, m
)
M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 1 1 1 ： 6 — （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 N— ( 2—メチルー 1 一フエニルプロピル） 一 3， 7 —ジォキソー 1，
4一ジァゼパン一 1 —カルボキサミ ド （化合物 1 1 1 )
NMR (C D C 1 3) ： (5 9. 6 4 ( 1 H, d , 8. 1 H z ) , 7
. 3 8 - 7. 2 1 ( 6 H, m) ， 7. 1 5 ( 1 H, s ) ， 6. 8 1 ( 0. 5 H , d , 8. 7 H z ) , 6. 8 0 ( 0. 5 H, d , 8. 8
H z ) , 5. 7 1 ( 0. 5 H, b r ) ， 5. 6 5 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 4 0 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) , 5. 3 7 ( 0. 5 H, d， 1 7. 6 H z ) , 4. 7 5 - 4. 6 5 ( 1 H, m) ， 4. 1 2 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) ; 4. 0 6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ) ， 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 4 ( 1 H, m) , 3. 3 8 — 3. 2 9 ( 2 H, m) , 3. 2 6 - 3. 2 0 ( 1 H, m) , 2. 6 3 ( 1 H， d d， 1 3. 9 , 8. 4 H z ) , 2. 1 2 - 2. 0 2 ( 1 H
， m) , 0. 9 0 - 0. 8 7 ( 6 H, m)
M S : 4 5 8 (M + H) + 実施例 1 1 2 ： 6 — （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） — N— ( 3 —メチルー 1 —フエニルブチル) — 3 , 7 —ジォキソー I : 4 一ジァゼパン— 1 一カルボキサミ ド （化合物 1 1 2 ) ' NM R ( C D C 1 3) : 5 9. 4 5 - 9. 4 2 ( 1 H, m) , 7. 3 9 - 7. 2 0 ( 6 H, m) ， 7. 1 3 ( 1 H, d , 2. 5 H z ) , 6. 8 1 ( 0. 5 H , d , 8. 7 H z ) , 6. 8 0 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) , 5. 7 4 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 6 9 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 3 8 ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) , 5. 3 6 ( 0. 5 H, d， 1 7. 5 H z ) , 5. 0 0 - 4. 8 9 ( 1 H ， m) ， 4. 1 1 ( 0. 5 H, d， 1 7. 5 H z ) , 4. 0 5 ( 0. 5 H， d， 1 7. 5 H z ) ， 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 2 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 2 ( 1 H, m) , 3. 3 8 - 3. 2 7 ( 2 H, m) ， 3. 1 8 ( 1 H, d d , 1 4. 0， 5. 1 H z ) ， 2. 6 0 ( 1 H, d d， 1 4. 0 , 8. 5 H z ) ,
1. 8 2 - 1. 7 3 ( 1 H, m) , 1. 6 9 — 1. 4 9 ( 2 H， m ) ， 0. 9 9 - 0. 8 5 ( 6 H, m)
M S : 4 7 2 (M + H) +
実施例 1 1 3 : r e l — ( 1 R , 6 R) 一 4 一 [ 1 — ( { [ 6 - ( 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1 , 4 一ジァゼパン— 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香 酸 （化合物 1 1 3 ) .
NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 7 3 ( 1 H, b r ) ， 9. 4 8 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) , 7. 8 9 ( 2 H, d， J = 8. 2 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, d， J = 3. 2 H z ) , 7. 4 1 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d d , J = 8. 9 , 2. 6 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 4. 7 9 - 4. 7 0 ( 2 P T/JP2005/022591
H, m) , 4. 4 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 1 H z ) , 3. 9 1 - 3. 8 1 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 1 5 1 H， t , J = 1 2. 7 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 3 ( 2 H, in)
， 2. 6 6 ( 1 H, d d， J = 1 ;4. 3 , 9. 1 H z ) ， 1. 8 5 - 1. 7 3 ( 2 H, m) ， 0. 8 3 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z )
M S ： 4 8 8 (M + H) +
実施例 1 1 4 : r e l — （ 1 R， 6 S ) 一 4— [ 1 — ( { [ 6 — ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1 ， 4 一ジァゼパン— 1 一ィル] カルボ二ル} ァミ ノ） プロピル] 安息香 酸 （化合物 1 1 4 )
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 2. 7 1 ( 1 H, b r ) ， 9. 4 3 ( 1 H， d， J = 7. 5 H z ) , 7. 8 8 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ) , 7. 4 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H , d， J = 2. 6 H z ) , 7. 2 4 ( 1 H, d d， J = 8. 9 , 2. 6 H z ) , 6 . 9 8 ( 1 H , d , J = 8. 9 H z ) , 4. 7 9 - 4. 6 9 ( 2 H ， m) ， 4. 5 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 1 H z ) , 3. 9 0 - 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 1 1 ( 1 H , t , J = 1 3. 0 H z ) , 3. 0 0 - 2. 9 1 ( 2 H, m) , 2. 6 3 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , '9. 0 H z ) ， 1. 8 4—
I . 6 9 ( 2 H, m) ， 0. 8 1 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 1 1 5 : N— { [ 6 — ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル ) 一 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4一ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二 ル} — 2 —メチルァラニン （化合物 1 1 5 )
NMR (C D C 1 3) ： (5 9. 4 3 ( 1 H, s ) ， 7. 1 9 ( 1 H 2005/022591
， d d， 8. 7 , 2. 5 H z ) ， 7. 1 1 ( 1 H, d， 2. 5 H z ) ， 6. 7 9 ( 1 H , d , 8. 7 H z ) , 6. 6 5 ( 1 H, s ) , 5. 2 6 ( 1 H， d , 1 7. 7 H z ) , 4. 1 3 ( 1 H'， d , 1 7. 7 H z ) ， 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 7 5 - 3. 6 5 ( 1 H, m) ， 3. 3 6 - 3. 2 9 ( 2 H, m) , 3. 1 7 ( 1 H, d d， 1 3. 9， 5. 0 H z ) , 2. 5 6 ( 1 H, d d， 1 3. 9 , 8. 4 H z ) ， 1. 5 6 ( 6 H, s )
M S : 4 1 2 (M + H) +
実施例 1 1 6 : ( 3 S ) — 4—ァニリ ノ一 3— ( { [ 6— ( 5—ク ロロ一 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4ージァ ゼパン— 1 一ィル] カルボ二ル } ァミノ） — 4一ォキソブタン酸 （ 化合物 1 1 6 )
N R (DM S O - d6) ： 5 1 2. 2 8 - 1 2. 2 0 ( 1 H , m) , 1 0. 1 0 ( 1 H, s ) ， 9. 6 2 - 9. 5 0 ( 1 H, m) ， 8. 2 0 - 8. 1- 5 ( 1 H, m) ， 7. 5 3 ( 2 H , d , 8. 2 H z ) ， 7. 3 2 - 6. 8 9 ( 6 H, m) ， 4. 8 5 - 4. 6 9 ( 1 H, m) ， 4. 5 9 - 4. 4 5 ( 1 H, m) ， 4. 4 0 - 4. 3 5
( 1 H， m) , 3. 9 3 - 3. 8 9 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H， s ) , 3. 4 0 - 2. 6 0 ( 6 H, m)
M S : 5 1 7 (M + H) +
実施例 1 1 7 : 6— ( 5—クロロー 2 —メ'トキシベンジル） 一 N— [ ( 3 S ) — 2 , 5 —ジォキソ— 1 一フエニルピロリジニル] 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合 物 1 1 7 )
NMR (DM S O - d6) ： (5 9. 5 5 - 9. 5 1 ( 1 H, m) , 7. 7 0 ( 1 H, b r ) ， 7. 5 0— 7. 4 4 ( 2 H, m) , 7. 4 1 - 7. 3 5 ( 1 H, m) , 7. 3 2 7 ( 0. 5 H, s ) , 7. JP2005/022591
3 2 1 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 2 5 - 7. 1 9 ( 3 H, m) ， 6.
i
9 7 ( 1 H , d , 8. 8 H z ) , 4. 9 8 - 4. 8 5 ( 1 H, m ) ， 4. 7 7 ( 0. 5 H, d， 1 7. 1 H z ) , 4. 7 5 ( 0. '5 H， d， 1 7. 1 H z ) , 4. 5 4. ( 1 H , d， 1 7. 1 H z ) , 3. 9 6 - 3. 8 5 ( 1 H, m) , 3. 7 7 ( 3 H , s ) ， 3 . 2 0 - 3. 0 0 ( 3 H, m) ， 2. 9 6 ( 1 H, d d , 1 4. 4 ， 5. 6 H z ) , 2. 7 8 - 2. 7 0 ( 1 H , m) , 2. 5 9 ( 1 H , d d , 1 4. 4 , 6. 0 H z )
M S : 4 9 9 (M + H) +
実施例 1 1 8 : r e l — （ 1 R， 6 R ) — 3— [ 1 - ( { [ 6 — ( 5 一フルオロー 2 ーメ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 ,
4—ジァゼパン— 1 —ィル] カルボ二ル } ァミ ノ） プロピル] 安息 香酸 （化合物 1 1 8 )
N R (DM S O - d6) : 5 1 2. 8 4 ( 1 H, b r ) , 9. 4
5 ( 1 H , d , J = 7. 3 H z ) , 7. 8 3 ( 1 H, s ) ， 7. 7 9 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ) , 7. 5 3 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) , 7. 4 3 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H, d d， J = 9. 4 , 3. 0 H z ) , 7. 0 4 - 6. 9 2 ( 2 H, m) , 4. 7 5 - 4. 6 5 ( 2 H, m) ， 4. 4 6 ( 1 H, d , J = 1 7. l H z ) ， 3. 9 0 - 3. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 7 4 ( 3 H， s ) ， 3. 1 0 ( 1 H, t , J = 1 2. 5 H z ) , 3. 0 3 — 2. 9 1 ( 2 H, m) ， 2. 6 5 ( 1 H , d d , J = 1 4. 5 , 9. 1 H z ) , 1. 8 5 - 1. 7 0 ( 2 H, m) ， 0. 8 1 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S : 4 7 2 (M + H) +
実施例 1 1_9 : _( 2 R) - 2 - ( { [ 6 — （ 5—クロロー 2—メ ヒ キシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 ーィ ル] 力ルポ二ル} ァミノ） ブタン酸 （化合物 1 1 9 )
NMR (C D C 1 3) ： (5 9. 4 5 ( 0. 5 H, d , 6. 7 H z )' , 9. 4 4 ( 0. 5 H , d , 6. 5 H z ) , 7. 2 4 - 7. 2 0 ( 1
H， m) , 7. 1 9 - 7 ( 0. 5 H , m) ， 7. 1 5 ( 0.
5 H , d， 2. 4 H z ) . 1 1 ( 0. 5 H, d , 2. 5 H z ) , 6. 9 5 ( 0. 5 H , ) , 6. 8 1 7 ( 0. 5 H, d，
8. 8 H z ) 6. 8 1 3 5 H, d , 8. 7 H z ) ， 5. 3 8 - 5. 2 9 ( 1 H， m) 4. 8 - 4. 4 1 ( 1 H， m) ， 4. 2 3 - 4 1 5 ( 1 H, ) ， 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 3. 7 8 - 3. 6 5 ( 1 H， m) 3. 4 0 — 3. 3 3 ( 2 H, m) ，
3. 2 7 - 3. 1 5 ( 1 H ) , 2. 6 9 - 2. 5 8 ( 1 H, m
) , 2. 0 5 - 1. 8 0 ( 2 H, m) , 1. 0 9 1. 0 0 ( 3 H ， m)
M S : 4 1 1 ( + H) +
Figure imgf000228_0001
7—ジォキソ— N—— [_( 1 R) — 1 一 （ 1 H—テトラゾールー 5— ィル） プロピル] 一 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化 合物 1 2 0 )
NMR (DM S O - d6) ： 5 9. 5 4 ( 1 H, d , 7. 4 H z ) ， 7. 6 6 ( 1 H , b r ) ， 7. 3 1 ( Ό . 5 H , s ) ， 7. 3 0 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 2 4 ( 0. 5 H, d , 8. 9 H z ) ， 7. 2 3 ( 0. 5 H, d , 8. 9 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H, d , 8. 9 H z ) ， 5. 0 9 - 5. 0 0 ( 1 H, m) ， 4. 7 8 ( 0. 5 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 7 4 ( 0. 5 H , d , 1 7. 5 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 9 0 - 3. 8 0 ( 1 H， m) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 1 7— 3. 0 5 ( 1 H, m) , 3. 0 4 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 2. 7 0 — 2. 5 5 i
( 1 H, m) , 1. 9 5 - 1. 7 1 ( 2 H, m) , 0. 8 7 — 0. 6 9 ( 3 H, m) ' M S : 4 3 6 (M + H) + .
実施例 1 2 1 : r e l — （ 1 R , 6 S ) 一 3 — 「 1 一 （ { [ 6 — ( 5 一フルオロー 2 —メ トキシベンジル) — 3 , 7 —ジォキソ _ 1， 4 ―ジァゼパン— 1 一ィル] カルボ二ル} ァミ ノ） プロピル] 安息 香酸 （化合物 1 2 1 )
N R (D S O - d6) ： (5 9. 4 2 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) , 7. 8 1 ( 1 Η, s ) , 7. 7 8 ( 1 H， d , J = 7. 5 H z ) , 7. 6 1 ( 1 H, d， J = 3. 3 H z ) , 7. 4 4 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) , 7. 3 8 ( 1 H, t , J = 7. 5 H z ) ， 7. 1 2 ( 1 H, d d , J = 9. 4 , 3. 1 H z ) ， 7 . 0 5 - 6. 9 2 ( 2 H, m) ， 4. 7 7 - 4. 6 8 ( 2 H, m) , 4. 5 0 ( 1 H, d , J = 1 7 H z ) , 3. 9 1 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 1 0 ( 1 H, t， J = 1 2. 9 H z ) , 3. 0 3 - 2. 9 2 ( 2 H, m) , 2. 6 3 ( 1 H， d d， J = 1 . 5 , 9. 0 H z ) , 1. 8 4 - 1. 6 9 ( 2 H, m) ， 0. 7 9 ( 3 H, t， J = 7. 2 H z )
M S : 4 7 2 (M + H) +
実施例 1 2 2 : N— [ 1 一 ( 4—ァミ ノ フエニル) プロピル] 一 6 ― ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1 , 4—ジァゼパン— 1 —カルポキサミ ド塩酸塩 （化合物 1 2 2 ) ( 化合物 1 2 3 のジァステレオマー)
NMR (DM S O - d6) ： 5 9. 4 0 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, b r d , J = 3. 6 H z ) , 7. 3 5 ( 2 H , d , J = 8. 1 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H， d， J = 2. 6 H z ) 2591
， 7. 2 7 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 1 9 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H， d , J = 8. 7 H z ) , 4. 7 5 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 4. 6 8 ( 1 H , d d , J = 1 4. 4 , 7. 3 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 3 - 3. 8 3 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H， s ) ， 3. 1 7 — 2. 9 5 ( 3 H, m) , 2. 7 0 - 2. 6 1 + ( 1 H, m) , 1. 8 8 - 1. 7 0 ( 2 H, m) ， 0. 8 3 ( 3 H , t , J = 7. 3 H z )
M S : 4 5 9 (M + H) +
実施例 1 2 3 ： N - [ 1 — ( 4—アミ ノ フェニル） プロピル] 一 6 ― ( 5 —ク ロロー 2—メ トキシベンジル) — 3， 7 —ジォキソー 1 ， 4一ジァゼパン一 1 —カルボキサミ ド塩酸塩 （化合物 1 2 3 ) ( 化合物 1 2 2のジァステレオマー）
NMR (D M S O - d 6 ) ： 5 9. 3 9 ( 1 H , d , J = 7. 5 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, b r d， J = 3. 6 H z ) , 7. 3 4 - 7. 2 8 ( 3 H, m) ， 7. 2 4 ( 1 H, d d , J =8. 8， 2. 6 H z ) , 7. 1 4 ( 2 H, d， J = 8. 0 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) , 4. 7 0 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 4. 6 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 7. 2 H z ) , 4. 4 6 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 8 9— 3. 7 9 ( 1 H, m) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 1 8 '— 2. 9 1 ( 3 H， m) ， 2. 6 9 - 2. 6 0 ( 1 H, m) ， 1. 8 3— 1. 6 9 ( 2 H， m) ， 0. 8 0 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
S : 4 5 9 (M + H) +
実施例 1 2 4 : 3 — [ ( I S ) 一 1 一 ( { 「 （ 6 S ) — 6— （ 5 — クロ口一 2—メ ト—キシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4—ジ ァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] 安息香酸 【 化合物 1 2 4 )
NMR (D M S O - d 6 ) ： δ 1 3. 0 1 ( 1 H, b r ) , 9. 4 8 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, s ) , ' 7. 8 2 ( 1 H, d， 7. 7 H z ).， 7. 6 7 ( 1 H, d , J = 3. 5 H z ) ， 7. 5 5 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7. 4
6 ( 1 H, t， J = 7. 7 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H , d , J = 2. 6 H z ) ， 7. 2 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z )
， 7. 0 0 ( 1 H , d， J = 8. 8 H z ) ， 4. 7 9 - 4. 6 9 ( 2 H, m) ， 4. 4 9 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9
1 - 3. 8 1 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H , s ) ， 3. 1 6 ( 1 H, t , J = 1 2. 6 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 6 ( 2 H, m) ,
2. 6 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 9. 3 H z ) ， 1. 8 9 - 1. 7 4 ( 2 H, m) , 0. 8 4 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 1 2 5 : 3 — [ ( 1 R) - 1 - ( { [ ( 6 S ) — 6 — ( 5 — クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ _ 1， 4ージ ァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸 （ 化合物 1 2 5 )
NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 9 2 ( 1 H, b r ) , 9. 4 5 ( 1 H, d , J = 7. 4 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, s ) , 7. 8 3 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ) , 7'. 6 4 ( 1 H， d， J = 3. 2 H z ) , 7. 5 6 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ) , 7. 4
7 ( 1 H , t , J = 7. 6 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) ， 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 9 , 2. 4 H z )
, 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z ) , 4. 8 0 - 4. 7 2 ( 2 H, m) ， 4. 5 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9
2 - 3. 8 2 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 2 ( 1 H , t , J = 1 2. 7 H z ) , 3. 0 3 - 2. 9 4 ( 2 H, m ) , 2. 6 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 9. 0 H z ) ， 1. 8 7 - 1. 7 1 ( 2 H, m) , 0. 8 4 ( 3 H, t , J = 7ノ 2 H z ) .
M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 1 2 6 : 3 — [ ( I S ) — 1 — ( { [ ( 6 R) 一 6 - （ 5— ク ロロー 2—メ トキシベンジル) 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4ージ ァゼパン一 1 _ィル] カルボ二ル } ァミ ノ） プロピル] 安息香酸 （ 化合物 1 2 6 )
NMR (DM S O - d6) ： <5 1 2. 9 2 ( 1 H , b r ) , 9. 4 5 ( 1 H , d， J = 7. 4 Η ζ ) , 7. 8 6 ( 1 Η , s ) , 7. 8 3 ( 1 Η, d , J = 7..6 Η ζ ) , 7. 6 4 ( 1 Η, d , J = 3. 2 Η ζ ) , 7. 5 6 ( 1 Η, d , J = 7. 6 Η ζ ) , 7. 4
7 ( 1 Η, t , J = 7. 6 Η ζ ) , 7. 3 3 ( 1 Η, d , J = 2. 4 Η ζ ) , 7. 2 7 ( 1 Η, d d , J = 8. 9 , 2. 4 Η ζ )
, 7. 0 1 ( 1 Η, d , J = 8. 9 Η ζ ) , 4. 8 0 - 4. 7 2 ( 2 Η, m) ， 4. 5 2 ( 1 Η, d , J = 1 7. 2 Η ζ ) , 3. 9 2 - 3. 8 2 ( 1 Η, m) , 3. 7 9 ( 3 Η， s ) , 3. 1 2 ( 1 Η， t , J = 1 2. 7 Η ζ ) , 3. 0 3 — 2. 9 4 ( 2 Η， m ) , 2. 6 5 ( 1 Η， d d , J = 1 4. 2 , 9. 0 Η ζ ) , 1.
8 7 - 1. 7 1 ( 2 Η, m) ， 0. 8 4 ( 3 Η, t , J = 7. 2 Η ζ )
M S ： 4 8 8 (Μ + Η) +
実施例 1 2 7 ： 6 — ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） — Ν— { 1 一 [ 3 - (メチルスルホニル） フエニル] プロピル } — 3 , 7 ージォキソー 1^_4—ジァゼパン— _1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 TJP2005/022591
N R (C D C I 3) : 5 9. 5 6 ( 1 H, b r d , J = 4. 8 H z
i
) , 7. 8 8 - 7. 7 9 ( 2 H, m) ， 7. 6 0 - 7. 4 7 ( 2 H ， m) , 7. 2 2 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 5 H z ) ノ 7 . 1 5 ( 0. 5 H , d , J = 2. 5 H z ) , 7. 1 4 ( 0. 5 H , d ， J = 2. 5 H z ) , 6. 8 3 ( 0. 5 H, d , J = 8. 7 H z ) ,
6. 8 2 ( 0. 5 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 7 0 - 5. 6 0 ( 1 H , b r ) ， 5. 3 5 ( 0. 5 H , d , J = 1 7. 0 H z ) , 5. 3 0 ( 0. 5 H, d , J = 1 7. 0 H z ) , 4. 8 6 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 7. 3 H z ) , 4. 1 3 ( 0. 5 H, d , J = 1 7. 0 H z ) , 4. 1 1 ( 0. 5 H, d , J = 1 7. 0 H z ) , 3. 8 5 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 7 - 3. 6 6 ( 1 H, m) , 3. 3 8 - 3. 3 1 ( 2 H, m) , 3. 2 5 - 3. 1 8 ( 1 H, m) ， 3. 0 7 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 0 6 ( 1. 5 H , s ) ， 2. 7 0 - 2. 6 0 ( 1 H, m) ， 1. 9 4 - 1. 8 2 ( 2 H, m) , 1. 0 0 — 0. 9 0 ( 3 H， m)
M S ： 5 2 2 (M + H) +
実施例 1 2 8 ： 6 — ( 5 - -ク□ Π— 2 一メ 卜キシベンジル） 一 N—
{ 1 一 [ 4 — (メチルス レホニル） フェニル] プロピル }. — 3， 7 ージォキソー 1 ， 4 —ジ： ゼパン一 1 一カルボキサミ ド （化合物 1
2 8 ) (化合物 1 2 9 のジァステレオマー）
N R ( C D C 1 3) ： 5 9. 5 7 ( 1 H, ' d , 1 = 7 . 1 H ζ ) ,
7. 9 1 ( 2 H, d , J = 8. 2 Η ζ ) , 7. 4 8 ( 2 Η, d , J = 8. 2 Η ζ ) , 7. 2 3 ( 1 Η, d d , J = 8. 7 , 2. 7 Η ζ ) , 7. 1 5 ( 1 Η, d , J = 2. 7 Η ζ ) , 6. 8 2 ( 1 Η, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 5. 7 5 - 5. 7 0 ( 1 Η, b r ) , 5. 3 2 ( 1 Η , d , J = 1 7. 3 Η ζ ) , 4. 8 5 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 2 , 7. 1 H z ) , 4. 0 9 ( 1 Η, d , J = 1 7. 3 Η z ) ， 3. 8 3 ( 3 H, s ) ， 3. 7 6 - 3. 6 7 ( 1 H, m) i
， 3. 3 8 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 2 0 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 5. 5 H z ) , 3. 0 4 ( 3 H, s ) , 2. 6 5 C 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 8. 0 H z ) ; 1. 9 2 - 1. 7 9 ( 2 H， m) , 0. 9 6 ( 3 H, t , J =7. 3 H z )
M S ： 5 2 2 ( 4- H) +
実施例 1 2 9 ： 6 — （ 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 N— { 1 一 [ 4— (メチルスルホニル) フエニル] プロピル } - 3 , 7 —ジォキソ一 1 , 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1
2 9 ) (化合物 1 2 8のジァステレオマー）
NMR ( C D C 1 3) : 5 9. 5 7 ( 1 H, d , J = 7. 0 H z ) ,
7. 9 2 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 4 9 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H， d d , J = 8. 7 , 2. 6 H z ) ， 7. 1 5 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 8 2 ( 1 H , d , J = 8. 7 H z ) , 5. 6 2 - 5. 5 7 ( 1 H, b r ) , 5.
3 4 ( 1 H, d， J = 1 7. 7 H z ) , 4. 8 5 ( 1 H, d d ,
J = 1 4. 2 , 7. 3 H z ) , 4. 1 4 ( 1 H, d， J = 1 7. 7 H z ) , 3. 8 5 ( 3 H, s ) ， 3. 7 6 - 3. 6 4 ( 1 H, m) ， 3. 3 5 — 3. 2 8 ( 2 H, m) , 3. 2 0 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0， 5. 5 H z ) ， 3. 0 6 ( 3 H , s ) , 2. 6 4 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 8. 4 H z ) , ' 1. 9 1 — 1. 7 8 ( 2 H, m) ， 0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S : 5 2 2 (M + H) +
実施例 1 3 0 : 4— [ 1 — ( { [ 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシ ベンジル） — 3， 7 —ジォキソ— 1 , 4一ジァゼパン— 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル：！ — 2 —ヒ ドロキシ安息香酸 （化合 物 1 3 0 ) —(化合物 1 4 9のジァステレオマ一） N R (DM S O - d6) ： 5 9. 4 4 ( 1 H , d , J = 7. 4 H z ) ， 7. 7 4 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 6 7 ( 1* H , d， J = 3. 4 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) ， 7. 2 7 ( 1 H, d d， J = 8. 9 , 2. 6 H z ) ， 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 6. 8 7 - 6. 8 4 ( 2 H, m) ， 4. 7 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 4. 6 8 ( 1 H, q, J = 7. 4 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 2 - 3. 8 1 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H , s ) , 3. 1 6 ( 1 H , t , J = 1 2. 5 H z ) , 3. 0 6 - 2. 9
4 ( 2 H, m) ， 2. 6 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 9. 3 H z ) , 1. 8 2 - 1. 7 2 ( 2 H , m) , 0. 8 4 ( 3 H, t
， J = 7. 1 H z )
M S ： 5 0 4 (M + H) +
実施例 1 3 1 ： r e l — ( 1 R , 6 R) — 5 — [ 1 — ( { [ 6 - (
5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル } ァミノ） プロピル] 一 2— チォフェンカルボン酸 （化合物 1 3 1 )
NMR (DM S O - d6) ： (5 9. 3 7 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 6 8 - 7. 6 3 ( 1 H, b r ) , 7. 3 2 ( 1 H, d ,
J = 2. 7 H z ) , 7. 2 5 .( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 7 H z ) ， 7. 0 3 - 6. 9 4 ( 1 H, b r ) , · 6. 9 9 ( 1 H, d ,
J = 8. 8 H z ) , 6. 8 0 - 6. 7 3 ( 1 H, b r ) , 4. 8 8 (
1 H， d d , J = 1 . 3 , 7. 1 H z ) , 4. 7 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 3. 9 0 - 3. 7 9 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) 3.
1 8 - 3. 1 2 ( 1 H, m) ， 3. 0 3 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 2. 6 7 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 8 6 - 1. 7 5 ( 2 H, m T/JP2005/022591
) , 0. 8 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S ： 4 9 4 (M + H) +
実施例 1 3 2 : r e 1 - ( 1 R , 6 S ) 一 5 _ [ 1 — ( { C 6 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4 —ジァゼパン一 1 ーィル 1 カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 一 2 — チォフェンカルボン酸 （化合物 1 3 2 )
NMR (DM S O - d 6) ： (5 9. 3 6 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) ， 7. 6 6 - 7. 6 2 ( 1 H, b r ) , 7. 3 1 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H , d d， J = 8. 7 , 2. 7 H z ) , 7. 0 3 - 6. 9 3 ( 1 H, b r ) , 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 7 8 - 6. 7 2 ( 1 H, b r ) ， 4. 8 8 ( 1 H, d d , J = 1 . 3 , 7. 1 H z ) , ' 4. 7 8 ( 1 H, d ， J = 1 7. 7 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H, d， J = 1 7. 7 H z ) ， 3. 9 0 - 3. 7 9 ( 1 H, m) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) 3. 1 8 - 3. 0 7 ( 1 H, m) ， 3. 0 1 - 2. 9 0 ( 2 H, m) ,
2. 6 3 - 2. 5 5 ( 1 H, m) , 1. 8 6 - 1. 7 5 ( 2 H, m ) ， 0. 8 5 ( 3 H， t , 1 = 7. 3 H z )
M S ： 4 9 4 (M + H) +
実施例 1 3 3 : r e l — ( 1 R , 6 R) — 5 - [ 1 — ( { [ 6 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] — 2 — フランカルボン酸 （化合物 1 3 3 )
NM R (DM S O - d 6) ： (5 1 3. 0 5 - 1 2. 9 5 ( 1 H, b r ) , 9. 3 6 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z ) , 7. 7 0 - 7. 6 3 ( 1 H， b r ) , 7. 3 1 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 7 H z ) , 7. 1 1 - 7. 0 2 ( 1 H, b r ) , 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6 . 4 8 - 6. 4 2 ( 1 H, b r ) ， 4. 8 6 ( 1 H, d d， J = 1 4. 7 , 7. 3 H z ) , 4. 7 6 ( 1 H, d， J = 1 7. 4 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H, d， J = 1 7. 4 H z ) , 3. 9 0 - 3. 7 9 ( 1 H， m) , 3. 7 8 ( 3 H， s ) 3. 1 8 - 3. 0 7 ( 1 H , m) ， 3. 0 4 - 2. 9 0 ( 2 H, m) ， 2. 6 3 - 2. 5 5 ( 1 H, m) ， 1. 9 0 - 1. 7 8 ( 2 H, m) , 0. 8 5 ( 3 H , t， 3 = 7. 3 H z )
M S : 4 7 8 (M + H) +
実施例 1 3 4 : r e l — ( 1 R , 6 S ) 一 5 — [ 1 一 ( { [ 6 - ( 5 —ク ロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン— 1 一ィル] カルボ二ル } ァミ ノ） プロピル] 一 2 — フランカルボン酸 （化合物 1 3 4 )
NM R (D M S O - d 6 ) ： (5 9. 3 5 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, b r d , J = 3. 6 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H , d， J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 6 H z ) ， 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 9 8 - 6. 8 7 ( 1 H, b r ) ， 6. 4 3 — 6. 3 6 ( 1 H， b r ) ， 4. 8 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 8 , 7. 3 H z ) , 4. 7 8 ( 1 H， d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 3. 9 0 - 3. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) 3. 1 5 ( 1 H, t , J = 1 2. 9 H z ) , 3. 0 1 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 2. 6 4 - 2. 5 7 ( 1 H, m) , 1. 8 8 - 1. 7 2 ( 2 H, m) ， 0. 8 4 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z ) M S : 4 7 8 (M + H) +
実施例 1 3 5 ： N— { 1 - [ 3 — (アミ ノスルホニル） フエニル〕 プロピル } — 6 — （ 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 ージォキソー 1 一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 3 5 )
NMR (DM S O - d 6) ： 5 9. 4 7 ( 0. 5 H, d， J = 7.S 4 H z ) , 9. 4 5 ( 0. 5 H, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 7 5' ( 1 H, s ) , 7. 7 3 — 7. 6 0 ( 2 H， m) , 7. 5 6 - 7. 5 0 ( 2 H, m) , 7. 3 5 — 7. 3 0 ( 3 H, m) , 7. 2 6 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 7 H z ) ， 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 4. 7 9 - 4. 6 8 ( 2 H, m) ， 4. 5 2 ( 0 . 5 H , d， J = 1 7. 0 H z ) , 4. 4 9 ( 0. 5 H , d , J = 1 7. 0 H z ) ， 3. 9 2 — 3. 8 0 ( 1 H， m) , 3. 7 7 9 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 8 3 ( 1. 5 H , s ) , 3. 2 0 - 2. 9
2 ( 3 H, m) , 2. 7 0 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 9 4一 1. 7 2 ( 2 H , m) ， 0. 8 5 ( 3 H, t， 1 =7. 1 H z ) M S : 5 2 3 (M + H) +
実施例 1 3 6 ： N - { 1 - [ 4一 (アミノスルホニル) フエニル] プロピル } — 6 — （ 5 —クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1
3 6 )
NMR (DM S O - d 6) ： (3 9. 4 6 ( 0. 5 H, d , J = 7. 3 H z ) , 9. 3 ( 0. 5 H, d， J = 7. 4 H z ) , 7. 7 8 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z ) , 7. 7 7 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, b r d , J = 8 ; 6 H z ) , 7. 4 9 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z ) , 7. 4 8 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H , d， J = 2. 7 H z ) , 7. 3 0 - 7. 2 2 ( 3 H, m) ， 7. 0 0 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 4. 7 7 - 4. 6 9 ( 2 H, m) ， 4. 5 2 ( 0. 5 H， d , J = 1 6. 3 H z ) , 4. 4 8 ( 0. 5 H, d， J = 1 6. 4 H z ) , 3. 9 3 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H， s ) ， 3. 2 0 - 2. 9 2 ( 3 H, m) , 2. 7 0 - 2. 6 0 ( 1 H, m) ， 1. 8 8 - 1. 7 0 ( 2 H , m) , 0. 8 4 ( 3 H, t , 1 = 7. 3 H z
)
M S ： 5 2 3 ( M + H ) +
実施例 1 3 7 : 6 — [ 1 — ( { [ 6 ( 5 —クロロー 2 —メ トキシ ベンジル) - 3 7 ージォキソ 4—ージァゼパン一 ィル] カルボ二ル } ァミノ） プ口ピル] 一 2 —ピリジンカルボン酸 (化合 物 1 3 7 )
NM R (DM S 0 - d 6) ： 5 9. 5 3 - 9. 4 5 ( 1 H, b r ) ,
8. 0 5 - 7. 6 0 ( 3 Η, b r ) ， 7. 4 0 - 7. 2 0 ( 1 H, b r ) , 7. 3 2 ( 1 H , d , J = 2. 5 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H ， d d， J = 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 4. 9 3 - 4. 7 0· ( 2 H, m) ， 4. 5 2 ( 0. 5 H , d , J = 1 3. 0 H z ) , 4. 4 8 ( 0. 5 H , d， J = 1 7 . 3 H z ) , 3. 9 0 — 3. 8 0 ( 1 H， m) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 2 2 - 2. 9 3 ( 3 H , m) , 2. 7 2 - 2. 6 0 ( 1 H， m) , 1. 9 5 - 1. 7 0 ( 2 H, m) , 0. 9 0 - 0. 7 5
( 3 H, b r )
M S : 4 8 9 ( + H) +
実施例 1 3 8 ： 5 - [ 1 — ( { [ 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシ ベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ— 1 , 4 ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] ニコチン酸 （化合物 1 3 8 )
N R (D M S O - d 6) ： <5 9. 4 8 ( 0. 5 H, d , ] = 7. 2 H z ) , 9. 4 4 ( 0. 5 H, d， J = 7. 3 H z ) , 8. 9 1 ( 1 H, b r s ) , 8. 5 0 ( 1 H, b r s ) , 8. 0 8 ( 1 H, b r s ) ， 7. 6 9 - 7. 6 0 ( 1 H, b r ) ， 7. 3 2 (1 H ， d， J = 2. 3 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H， d d , J = 8. 7 , 2005/022591
2. 3 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H， d， J = 8. 7 H z ) 4. 7 9 i
- 4. 6 4 ( 2 H, m) , 4. 5 2 ( 0. 5 H , d， J = 1 8. 2
H z ) , 4. 4 7 ( 0. 5 H, d , J = 1 7. 4 H z ) ， 3. 9 Ό
- 3. 7 8 ( 1 H, m) , 3. 7 7 .( 1. 5 H ， s ) ， 3. 7 8 (
1. 5 H , s ) , 3. 2 0 - 3 . 0 8 ( 1 H, m) , 3 . 0 2 - 2
. 9 2 ( 2 H , m) , 2. 7 0一 2. 6 0 ( 1 H, m) 1. 9 2
- 1. 7 2 ( 2 H , m) , 0. 8 4 ( 3 H, t , J = 7 . 3 H z )
M S : 4 8 9 (M + H) +
実施例 1 3 9 ： 2—ァミ ノ一 5 — 「 1 一 （ { [ 6 — （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン 一 1 一ィル] カルボ二ル } ァミノ） プロピル] 安息香酸 （化合物 1
3 9 )
N R (D S O - d6) ： δ 9. 3 0 ( 0. 5 Η, d , 7. 6 H z ) ， 9. 2 7 ( 0. 5 H, d , 7. 7 H z ) ， 9. 1 0 - 7. 9 0 ( 2 H, b r ) , 7. 6 4 ( 0. 5 H , d , 3. 5 H z ) , 7.
6 2 ( 0. 5 H, d， 3. 8 H z ) ， 7. 5 6 ( 0. 5 H , s ) , 7. 5 6 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 2 9 ( 0. 5 H, s ) , 7. 2 9 ( 0. 5 H, s ) , 7. 2 6 - 7. 2 2 ( 1 H, m) , 7. 1 7 -
7. 1 4 ( 1 H, m) , 6. 9 7 ( 0. 5 H, d， 8. 8 H z ) ，
6. 9 7 ( 0. 5 H, d , 8. 9 H z ) ， 6. 6 9 ( 0. 5 H, d ， 8. 5 H z ) , 6. 6 8 ( 0. 5 H, d', 8. 5 H z ) , 4. 7
4 ( 0. 5 H, d， 1 7. 2 H z ) , 4. 7.2 ( 0. 5 H, d， 1 7. 1 H z ) , 4. 5 1 - 4. 4 2 ( 2 H, m) , 3. 8 6 - 3.
7 8 ( 1 H, m) , 3. 7 5 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 5 ( 1. 5 H， s ) , 3. 1 0 ( 0. 5 H, d d , 1 7. 7， 1 3. 0 H z
) , 3. 0 7 ( 0. 5 H, d d , 1 7. 7 , 1 2. 4 H z ) , 2. 9 9 - 2. 8 6 ( 2 H, m) , 2. 6 5— 2. 5 6 ( 1 H, m) , 1
1. 8 0 - 1. 6 2 ( 2 H, m) ， 0. 7 9— 0. 7 4 ( 3 H， m
)
M S ： 5 0 3 (M + H) +
実施例 1 4 0 : r e l — ( 1 R , 6 R ) 一 5— [ 1 — ( { [ 6— ( 5—クロロー 2 —メ 卜キシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4 一ジァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 一 2 — フルォロ安息香酸 （化合物 1 4 0 )
N R (D M S O - d6) : 5 1 3. 3 4 - 1 3. 0 1 ( 1 H, b r ) , 9. 4 0 ( 1 H, d， 7. 2 Η ζ ) , 7. 7 ( 1 Η, d d ， 7. 0 , 2. 3 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H , d , 3. 7 H z ) , 7. 5 7 - 7. 5 3 ( 1 H, m) , 7. 3 0 ( 1 H , d , 2. 7 H z ) ， 7. 2 7 - 7. 2 1 ( 2 H, m) , 6. 9 7 ( 1 H, d， 8. 8 H z ) ， 4. 7 1 - 4. 6 5 ( 2 H, m) ， 4. 4 5 ( 1 H , d , 1 7. 0 H z ) , 3. 8 6— 3. 8 1 ( 1 H， m) , 3. 7 5 ( 3 H , s ) ， 3. 1 3 ( 1 H , t , 1 2. 9 H z ) , 2. 9 9 - 2. 9 2 ( 2 H, m) , 2. 6 6 - 2. 6 0 ( 1 H, m) ， 1. 8 8 - 1. 6 9 ( 2 H, m) ， 0. 8 0 ( 3 H， t , 7. 2 H z )
M S : 5 0 6 (M + H) +
実施例 1 4 1 : r e l — ( 1 R , 6 S ) 一 5 — 「 1 一 （ { [ 6 - ( 5 —クロロー 2—メ 卜キシベンジル） 一 3， 7—ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] — 2 — フルォロ安息香酸 （化合物 1 4 1 )
NMR (DM S 0 - d6) : 5 1 3. 4 0 - 1 3. 1 0 ( 1 H, b r ) ， 9. 3 7 ( 1 H, d， 7. 3 H z ) , 7. 7 ( 1 H, d d ， 6. 9， 2. 1 H z ) ， 7. 6 3 ( 1 H, d , 3. 6 H z ) , 7. 5 6 - 7. 5 3 ( 1 H, m) , 7. 3 0 ( 1 H, d， 2. 6 H 5022591 z ) , 7. 2 8 - 7. 2 2 ( 2 H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , i
8. 8 H z ) , 4. 7 5 - 4. 6 5 ( 2 H, m) ， 4. 4 9 ( 1 H ， d , 1 7. 1 H z ) ， 3. 8 7 - 3. 8 1 ( 1 H, m) , '3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 0 9 ( 1 H, t， 1 3. 0 H z ) , 2. 9 8 - 2. 9 2 ( 2 H, m) ， 2. 6 6 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 8 8 — 1. 6 8 ( 2 H， m) ， 0. 8 0 ( 3 H , t ， 7. 2 H z )
M S ： 5 0 6 (M + H) +
実施例 1 4 2 ： 3 - [ 1 - ( { [ 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシ ベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ— 1 , 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 一 4—メ トキシ安息香酸 （化合物 1 4 2 ) (化合物 1 4 3のジァステレオマー)
NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 9 0 - 1 2. 3 0 ( 1 H, b r ) , 9. 6 8 ( 1 H， d , 8. 4 H z ) , 7. 8 2 ( 1 H , d d ， 8. 5 , 2. 0 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H, d , 2. 0 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H， d， 3. 5 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H， d , 2. 6 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, d d , 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H , d , 8. 5 H z ) , 6. 9 6 ( 1 H, d , 8. 7 H z ) , 4. 9 5 - 4. 8 9 ( 1 H, m) , 4. 7 3 ( 1 H, d， 1 7. 2 H z ) , 4. 4 3 ( 1 H, d， 1 7. 2 H z ) ， 3. 9 0 - 3. 8 0 ( 1 H , m) , 3. 8 5 ( 3 H, s ) ， 3. 7 5 ( 3 H, s ) ， 3. 1 3 ( 1 H， t , 1 2. 8 H z ) ， 3. 0 2 - 2 . 9 2 ( 2 H, m) , 2. 6 8 - 2. 6 1 ( 1 H, m) , 1. 7 8 - 1. 6 5 ( 2 H, m) , 0. 7 8 ( 3 H, t , 7. 3 H z ) M S : 5 1 8 (M + H) +
実施例 1 4 3 ： 3 — [ 1 — ( { [ 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシ ベンジル） — 3， 7 —ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] ー 4ーメ トキシ安息香酸 （化合物
4 3 ) (化合物 1 4 2のジァステレオマー）
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 2. 8 0 - 1 2. 4 5 . ( 1 H, お r ) , 9. 6 4 ( 1 H， d， 8. 5 H.Z ) , 7. 8 3 ( 1 H， d d ， 8. 6 , 2. 0 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H , d , 2. 0 H z ) ， 7. 6 2 ( 1 H, d , 3. 4 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H , d , 2. 6 H z ) , 7. 2 ( 1 H , d d , 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 0 8 ( 1 H, d， 8. 6 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H, d , 8. 7 H z ) , 4. 9 7 - 4. 9 0 ( 1 H, m) ， 4. 7 4 ( 1 H, d， 1 7. 1 H z ) ， 4. 4 9 ( 1 H, d， 1 7. 1 H z ) , 3. 9 2 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 3. 8 7 ( 3 H , s ) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 0 3 ( 1 H, t , 1 2. 4 H z ) ， 2. 9 8 — 2 . 9 3 ( 2 H, m) ， 2. 6 6 - 2. 5 9 ( 1 H, m) , 1. 7 6 - 1. 6 8 ( 2 H, m) , 0. 7 7 ( 3 H, t， 7. 3 H z ) M S : 5 1 8 (M + H) +
実施例 1 4 4 : r e 1 — ( 1 R , 6 R ) — 2 —アミノ ー 4一 [ 1 — ( { [ 6 — （ 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォ キソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル } ァミノ） プロ ピル] 安息香酸 （化合物 1 4 4 )
NMR (D S O - d6) ： 5 9. 3 9 ( 1 H, d , 7. 6 H z ) , 7. 6 5 ( 1 Η, d， 3. 7 H z ) , '7. 6 1 ( 1 H, d , 8. 3 H z ) , 7. 3 0 ( 1 H， d , 2. 6 H z ) , 7. 2 4 ( 1 H， d d， 8. 7 , 2. 6 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H, d , 8. 7 H z ) , 6. 6 0 ( 1 H， s ) ， 6. 4 0 ( 1 H， d， 8. 3 H z ) ， 5. 7 2 ( 2 H, s ) ， 4. 7 3 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) ， 4. 5 4 - 4. 4 5 ( 2 H, m) ， 3. 8 7— 3. 8 0 ( 1 H, m) , 3. 7 6 ( 3 H， s ) ， 3. 1 2 ( 1 H, t , 1 2 TJP2005/022591
6 H z ) 3. 0 0 - 2. 9 1 ( 2 H, m) 2. 6 7 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 7 7 - 1. 4 9 ( 2 H, m) ， 0. 8 0 ( 3 H, t , 7. 2 H z )
M S : 5 0 3 (M + H) +
実施例 1 4 5 r e 1 — ( 1 R 6 S ) - 2 ーァミノ - 4— [ 1 一
( し [ 6——（ 5——クロロー 2—メ トキシ.ベンジル） 一 3 ,— 7—ジォ キソー 4一ジァゼパン一 1 —ィル]—カルボニル } _ァミノ） プロ ピル] 安息香酸 （化合物 1 4 5 )
N R (DM S O - d6) ： 5 9. 3 7 ( 1 H, d , 7. 7 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, b r s ) ， 7. 6 2 ( 1 Η, d , 7. 6 Η ζ ) , 7. 3 0 ( 1 Η, d , 2. 6 H z ) , 7. 2 4 ( 1 Η, d d , 8. 7， 2. 6 H z ) , 6. 9 8 ( 1 Η， d， 8. 7 Η ζ ) , 6. 5 7 ( 1 Η, s ) , 6. 3 9 ( 1 Η, d， 7. 6 Η ζ ) , 5 . 7 2 ( 2 Η, s ) , 4. 7 6 ( 1 Η, d , 1 7 0 H z ) ， 4 . 5 5 - 4. 4 6 ( 2 Η, m) , 3. 9 0 - 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 7 6 ( 3 Η, s ) , 3. 1 0 ( 1 Η, t , 1 2. 7 H z ) ， 3. 0 0 - 2. 9 1 ( 2 Η, m) ， 2. 6 5 - 2 5 5 ( 1 H, m) , 1. 7 4 - 1. 6 5 ( 2 Η, m) , 0. 7 9 ( 3 H, t , 7. 2 H z )
M S : 5 0 3 (M + H) +
実施例 1 4 6 ： r e l — _( 1 R，— 6 R) —'.4— [ 1 — ( { [ 6 — (
5—クロロニ 2—メ トキシベンジル） 3 7 —ジォキソー 1， 4
—ジァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 一 2 — フルォロ安息香酸 （化合物 1 4 6 )
NMR (D S O - d6) ： δ 1 3. 3 8 - 1 2. 8 6 ( 1 Η, b r ) ， 9. 4 0 ( 1 H, d , 7. 4 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H, t , 7. 8 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d , 3. 4 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, d， 2. 6 H z ) , 7. 2 4 ( 1 H, d d , 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 2 0 - 7. 1 1 ( 2 H, m) , 6. 9 8 ( 1 H, 5 d , 8. 7 H z ) , 4. 7 3 - 4. 6 6 ( 2 H, m) , 4. 4 7 ( 1 H , d， 1 7. 2 H z ) ， 4. 0 1 - 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 3. 7 6 ( 3 H , s ) ， 3. 1 3 ( 1 H , t ， 1 2. 8 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 0 ( 2 H, m) ， 2. 6 4 ( 1 H， d d， 1 1. 3， 9. 4 H z ) , 1. 8 1 - 1. 7 2 ( 2 H, m) ， 0. 8 2 ( 3 H， t ， 7. 2 H z )
M S ： 5 0 6 (M + H) +
実施例 1 4 7 : r e l — ( 1 R , 6 S ) 一 4一 [ 1 — ( { [ 6— ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] — 2 — フルォロ安息香酸 （化合物 1 4 7 )
NMR (D S O - d6) ： (5 1 3. 4 0 - 1 2. 8 0 ( 1 H, b r ) , 9. 3 7 ( 1 H, d， 7. 5 H z ) ， 7. 7 9 - 7. 7 0 ( 1 H, b r ) , 7. 6 4 ( 1 H, d , 3. 8 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H , d , 2. 6 H z ) , 7. 2 7 - 7. 1 5 ( 3 H, m) , 6. 9 8 ( 1 H , d， 8. 8 H z ) , 4. 7 5 - 4. 6 7 ( 2 H, m
) ， 4. 5 0 ( 1 H , d , 1 7. 1 ) , 4 . 0 0 - 3. 8 0 ( 1 H
， m) , 3. 7 6 ( 3 Η , s ) , 3. 1 3 ( 1 H, t， 1 2.
7 H z ) , 3. 0 0 - 2. 9 2 ( 2 Η, m) , 2. 6 7 一 2. , 5 7
( 1 H, m) ， 1. 8 2 - 1. 6 7 ( 2 Η, m) ， 0 . 8 1 ( 3
H, t , 7. 2 H z )
M S : 5 0 6 (M + H) +
実施例 1 4 8 : 5 - [ ( l R) - l - ( { [ ( 6 R) - 6 一 ( 5 一 ク Π Π— 2—メ トキシベンジル） — 3， 7 -ジォキソー 1， 4—ジ ァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 一 2 ーフラ ンカルボン酸 （化合物 1 4 8 )_
NMR (DM S O - d6) : 5 9. 3 5 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z ) , 7. 6 9 - 7. 6 0 ( 1 H, b r ) , 7. 3 0 ( 1 H， s ， 7. 2 4 ( 1 H， d， J = 8. 7 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 3. 4 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H, d， J - 8. 7 H z ) , 6 . 4 6 ( 1 H, d， J = 3. 4 H z ) , 4. 8 5 ( 1 H , d d , J = 1 4. 4 , 7. 1 H z ) , 4. 7 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 3. 8 9 - 3. 7 8 ( 1 H, m) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 1 7 - 2. 8 8 ( 3 H, m) ， 2. 6 5 - 2. 5 7 ( 1 H, m) , 1. 8 9 — 1. 7 7 ( 2 H, m) ， 0. 8 4 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S : 4 7 8 (M + H) +
実施例 1 4 9 : 4— [ 1 - ( { [·6 — ( 5—クロロー 2 —メ トキシ ベンジル) 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4 -ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] — 2—ヒ ドロキシ安息香酸 （化合 物 1 4 9 ) (化合物 1 3 0のジァステレオマ一）
NMR (D S O - d6) ： 0 9. 4 1 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 7 5 ( 1 Η, d， J = 8. 5 Η ζ ) , 7. 6 6 ( 1 Η
, J = 3. 8 Η ζ ) , 7. 3 ( 1 Η, d , J = 2. 6 Η ζ 7. 2 7 ( 1 Η, d d， J = 8. 7 , 2. 6 Η ζ ) , 7. 0 Η , d , J = 8. 5 Η ζ ) , 6. 9 0 - 6. 8 5 ( 2 Η, m) ， 4. 7 4 ( 1 H, d， J = 1 7 . 1 H z ) , 4. 7 2 - 4.
6 6 ( 1 Η ？ m) , 4. 5 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 1 H z ) ,
3. 9 3 - 3 . 8 4 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3.
1 ( 1 Η t， J = 1 3. 1 H z ) ， 3. 0 5 - 2. 9 5 ( 2 H
, m) ， 2 . 6 6 ( 1 H， d d， J = 1 4 . 2 , 9. 2 H z ) ，
1. 8 3 - 1 . 7 2 ( 2 H, m) , 0. 8 4 ( 3 H， t , J = 7 . 3 H z )
M S ： 5 0 4 (M + H) +
実施例 1 5 0 ： 2 —アミ ノー 4一 [ ( 1 R) 一 1 一 ( { [ ( 6 S ) - 6 - ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ - 1 , 4一ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} 'アミ ノ） プロピル ] 安息香酸 （化合物 1 5 0 )
(工程 1 ) 化合物 S 1 4 1 B ( 1. 5 g ) の N， N—ジメチルホ ルムアミ ド ( 1 5 m l ) 溶液に氷冷下で 4—ジメチルァミノ ピリ ジ ン （ 0. 3 g) 、 化合物 S 1 0 2 ( 0. 9 7 g ) と ト リェチルアミ ン （ 0. 6 8 m l ) を加え、 氷冷下で 1 6時間攪拌した。 反応溶液 に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸 ェチルー 1 / 3 ) で精製し、 2 -ァミ ノ — 4一 [ ( 1 R ) ― 1 一 ( ( [ ( 6 S ) — 6 — （ 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 4一 （ 2 , 4， 6 — 卜 リ メ 卜キシベンジル) 一 1， 4一ジァゼパン一 1 一ィル] カルポニル 1ァミ ノ） プロピル] 安息 香酸 t e r t —ブチル （ 1. 4 7 g ) を得た。
NMR (C D C 13) ： (5 9. 4 2 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z ) ， 7. 7 7 ( 1 H , d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 1 8 ( 1 Η， d d， J = 8. 7 , 2. 6 H z ) ， 6. 9 3 ( 1 H , d , J = 2. 6 Η ζ ) , 6. 7 5 ( 1 Η， d， J = 8. 8 Η ζ ) , 6. 5 5 - 6. 5 0 ( 2 Η, m) , 6. 0 1 ( 2 Η, s ) , 5. 7 ( 2 Η, b r ) , 5. 3 1 ( 1 Η, d , J = 1 7. 5 Η ζ ) , 4. 8 2 ( 1 Η, d , J = 1 3. 8 Η ζ ) , 4. 7 ( 1 Η, q , J = 7. 9 H z ) , 4. 2 9 - 4. 2 0 ( 2 Η, m) ， 3. 8 1 ( 3 Η, s ) , 3. 7 7 ( 3 Η, s ) , 3. 6 1 - 3. 5 0 ( 7 Η, m) , 3. 1 ( 1 H, d d , J = 1 3. 7 , 4. 7 H z ) , 3. 0 1 - 2 . 9 5 ( 2 H, m) ， 2. 4 ( 1 H, d d， J = 1 3. 7 , 9. 2 H z ) , 1. 8 8 - 1. 7 1 ( 2 H, m) , 1. 5 8 ( 9 H / s ) ， 0. 8 8 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
(工程 2 ) 2 —アミノー 4— [ ( 1 R) 一 1 一 ( 1 [ ( 6 S ) - 6 — （ 5 —クロロー 2—メ 卜キシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー .4一 ( 2， 4， 6 — ト リ メ トキシベンジル) 一 1 , 4一ジァゼパン _ 1 一ィル] 力ルポニル）ァミ ノ） プロピル] 安息香酸 t e r t — ブチル （ 1. 4 7 g ) に 1 M塩化水素 Z酢酸溶液 （ 1 5 m l ) を加 え、 室温で 2 0時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム/酢酸ェチル /メタノ ール /酢酸 = 8 / 8 Z 1 / 0. 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 0. 2 8 g ) を得た。 ·
NM (DM S O - d6) ： (5 9. 4 1 ( 1 H, d , 7. 7 H z ) ， 7. 6 7 ( 1 H, b r ) , 7. 6 6 ( 1 H, d， 8. 2 H z ) ， 7. 3 3 ( 1 H, d , 2. 7 H z ) ， 7. 2 7 ( 1 H, d d ,
8. 8 , 2. 7 H z ) ， 7. 0 1 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) ， 6 . 6 4 ( 1 H, d， 1. 5 H z ) ， 6. 4 5 ( 1 H, d d， 8. 2 , 1. 5 H z ) ， 4. 7 9 ( 1 H， d， 1 7. 2 H z ) , 4. 5 9 - 4. 4 9 ( 1 H, m) ， 4. 5 3 ( 1 H， d , 1 7. 2 H z ) ， 3. 9 2 - 3. 8 4 ( 1 H, m) ，' 3. 7 9 ( 3 H， s ) , 3. 1 4 ( 1 H, t , 1 2. 8 H z ) , 3. 0 0 ( 1 H, d d , 1 7. 0 , 1 2. 8 H z ) , 2. 9 8 ( 1 H, d d， 1 4. 4 , 4. 6 H z ) ， 2. 6 5 ( 1 H, d d， 1 4. 4 , 9. 2 H z ) ， 1. 7 9 - 1. 6 7 ( 2 H, m) , 0. 8 3 ( 3 H, t , 7 . 2 H z )
M S : 5 0 3 (M + H) + 実施例 1 5 1 : 5 — 「 （ 1 R) - 1 一 ( { [ ( 6 R) 一 6 - （ 5 —
j クロ口一 2—メ 卜キシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4ージ ァゼパン— 1 ーィル 1 カルボ二ル } ァミノ） プロピル] ニコチン酸
(化合物 1 5 1 ) .
化合物 S 1 4 1 Cを参考例 1 4 2 Aの原料化合物である化合物 S 1 4 1 Aの代わりに用い、 さらに、 参考例 1 4 2 Aの原料化合物で ある化合物 S 8 3の代わりに化合物 S 1 0 3 を用いて参考例 1 4 2 A、 実施例 9 1 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。 NM R (DM S O - d6) ： 6 9. 4 8 ( 1 H, d , J = 7. 1 H z ) , 8. 9 3 ( 1 H, d， J = 1. 8 H z ) , 8. 7 1 ( 1 H , b r s ) , 8. 1 7 ( 1 H, s ) ， 7. 6 7 ( 1 H, b r d , J = 3. 8 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H , d， J = 2. 7 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 7 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 4. 7 9 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 7 . 0 H z ) , 4. 6 9 ( 1 H, d， J = 1 7. 1 H z ) , 4. 4 9
( 1 H, d , J = 1 7. 1 H z ) , 3. 9 2 - 3. 8 0 ( 1 H, m ) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 1 7 ( 1 H, t , J = 1 2. 9 H z ) , 3. 0 7 - 2. 9 7 ( 2 H, m) ， 2. 7 8 - 2. 6 5 ( 1 H, m) ， 1. 9 5 - 1. 7 8 ( 2 H, m) ， 0. 8 7 ( 3 H , t , 1 = 7. 3 H z )
M S : 4 8 9 ( + H) + ·
融点 ： 1 3 8 — 1 4 0。C
実施例 1 5 2 : ( 6 R) — N— [ 1 ー （ 3 —ヒ ドロキシ— 5 —イソ キサゾール） プロピル] — 6 — （ 5 —クロ口— 2 —メ トキシベンジ ル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4—ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド (化合物 1 5—2 ) —(化合物 1 5 3のジァステレオマ一)
実施例 1 5 1 の原料化合物である化合物 S 1 0 3の代わりに化合 22591 物 S 9 4を用いて実施例 1 5 1 と同様の操作を順次行ない、 標題化 合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： δ ΐ 1. 4 5— 1 1. 0 5 ( 1 H, b' r ) , 9. 3 7 ( 1 Η, d， 7. 9 H z ) , 7. 6 9 ( 1 H, b r d , 3. 9 H z ) ， 7. 3 3 ( 1 H , d， 2. 7 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , 8. 8 , 2. 7 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 5. 9 0 ( 1 H, s ) ， 4 8 3 ( 1 H, d d， 1 4. 4 , 7. 9 H z ) ， 4. 7 5 ( 1 H , d , 1 7. 2 ) , 4. 5 3 ( 1 H , d , 1 7. 2 H z ) , 3. 9 2 - 3. 8 2 ( 1 H , m) ， 3. 7 9 ( 3 H , s ) , 3. 1 5 ( 1 H, t , 1 3. 2 H z ) , 3. 0 4 - 2. 9 4 ( 2 H, m) , 2. 6 8 - 2. 6 1 ( 1 H， m) ， 1. 9 1 - 1. 7 7 ( 2 H, m) , 0. 8 7 ( 3 H, t , 7. 3 H z )
M S : 4 5 1 ( + H) +
実施例 1 5— 3 :— ( 6 S ) —— N—— [ 1 — ( 3 —ヒ ドロキシー 5—イソ キサゾール） プロピル] 一 6— ( 5 —クロ口— 2 —メ トキシベンジ ル） 一 3， 7 —」ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 5 3 ) (化合物 1 5 2のジァステレオマ一）
実施例 1 5 1 の原料化合物である化合物 S 1 0 3の代わりに化合 物 S 9 4を用いて実施例 1 5 1 と同様の操作を順次行ない、 標題化 合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 1. 5 0 - 1 1. 0 5 ( 1 H, b r ) , 9. 3 7 ( 1 H, d , 8. 0 H z ) 7. 6 9 ( 1 H, b r d , 3. 7 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d 2. 7 H z ) ， 7. 2 7 ( 1 H , d d , 8. 8， 2. 7 H z ) 7. 0 1 ( 1 H, d，
8. 8 H z ) , 5. 9 3 ( 1 H， s ) , 4. 8 4 ( 1 H, d d，
1 . 3 , 8. 0 H z ) , 4. 7 6 ( 1 H , d， 1 7. 1 H z ) 05022591
， 4. 5 5 ( 1 H, d， 1 7. 1 H z ) , 3. 9 1 - 3. 8 4 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 1 6 ( 1 H, t， 1 3. 0 H z ) , 3. 0 3 - 2. 9 4 ( 2 H, m) ， 2. 6 5 ( 1Ή , d d , 1 4. 3， 9. 0 H z ) , 1. 8 9 - 1. 7 6 ( 2 H, m) ， 0. 8 7 ( 3 H , t , 7. 3 H z )
M S : 4 5 1 (M + H) +
実施例 1 5 4 : 5 - [ ( 1 R) - 1 - ( { [ ( 6 R) 一 6 — （ 5 — クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4 ージ ァゼパン一 1 —ィル] カルボ二ル} ァミ ノ） プロピル] 一 3 —フラ ンカルボン酸 （化合物 1 5 4 )
実施例 1 5 1 の原料化合物である化合物 S 1 0 3 の代わり に化合 物 S 1 0 4を用いて実施例 1 5 1 と同様の操作を順次行ない、 標題 化合物を得た。
NMR (D M S O - d6) : 0 1 2. 7 1 - 1 2. 5 9 ( 1 H, b r ) , 9. 3 6 ( 1 Η, d , J = 8. 1 Η ζ ) , 8. 2 0 ( 1 Η, b r s ) ， 7. 6 9 ( 1 Η, b r d , J = 3. 9 Η ζ ) , 7. 3 3 ( 1 Η , d , J = 2. 6 Η ζ ) , 7. 2 7 ( 1 Η, d d , J = 8. 8 , 2. 6 Η ζ ) , 7. 0 1 ( 1 Η， d , J = 8. 8 Η ζ ) , 6. 5 4 ( 1 Η, s ) , 4. 8 5 ( 1 Η, d d , 1 = 1 4. 7 , 7. 1 Η ζ ) , 4. 7 8 ( 1 Η, d , J = 1 7. 1 Η ζ ) , 4. 5 2 ( 1 Η， d , J = 1 7. 1 Η ζ ) , 3. 9 1· - 3. 8 1 ( 1 Η, m) ， 3. 7 9 ( 3 Η, s ) 3. 1 5 ( 1 Η, t , J = 1 2. 5 Η ζ ) , 3. 0 7 - 2. 9 2 ( 2 Η, m) ， 2. 6 8 - 2. 5 7 ( 1 Η ， m) ， 1. 8 9 — 1. 7 5 ( 2 Η， m) ， 0. 8 6 ( 3 Η, t ， 1 =7. 3 Η ζ )
M S : 4 7 8 (Μ + Η) +
実施例 1 5 5 : 5 — _[ ( 1 R) — 1 — ( { [ ( 6 R) 一 6 — （ 5 — 1 クロロー 一メ 卜キシベンジル） — 3， 7 —ジォキソー 4—ジ ァゼパン一 1 —ィル] カルボ二ル } ァミノ） プロピル] 一 3 —チォ フェンカルボン酸 （化合物 1 5 5 )
実施例 1 5 1 の原料化合物である化合物 S 1 0 3の代わりに化合 物 S 1 0 8 を用いて実施例 1 5 1 と同様の操作を順次行ない、 標題 化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 2. 8 0 - 1 2. 6 5 ( 1 H, b r ) ， 9. 4 2 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) , 8. 0 9 ( 1 H, b r s ) ， 7. 6 9 ( 1 H, b r d， J = 3. 5 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 3 0 - 7. 2 4 ( 2 H， m) , 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 4. 9 7 ( 1 H , d d， J = 1 4. 3 , 7. 1 H z ) , 4. 7 7 ( 1 H, d， J = 1 7 . 1 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d， J = 1 7. 1 H z ) , 3. 9 3 - 3. 8 4 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) 3. 1 5 ( 1 H , t , J = 1 2. 5 H z ) , 3. 0 7 - 2. 9 4 ( 2 H, m) ， 2. 6 8 - 2. 5 8 ( 1 H, m) , 1. 9 4 - 1. 8 5 ( 2 H, m ) , 0. 8 9 ( 3 H， t， J = 7. 3 H z )
M S ： 4 9 4 (M + H) +
実施例 1 5 6 : 2 - [ ( 1 R) — 1 — ( { [ ( 6 R) 一 6 _ ( 5— クロロー 2 —メ トキシベンジル) 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4—ジ ァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル } ァミノ） プロピル] イソニコチ ン酸 （化合物 1 5 6 )
実施例 1 5 1 の原料化合物である化合物 S 1 0 3の代わりに化合 物 S 1 0 5を用いて実施例 1 5 1 と同様の操作を順次行ない、 標題 化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 9. 7 5 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) , 8. 7 5 ( 1 H, d， J =4. 9 H z ) , 7. 8 1 ( 1 H, 05022591 b r s ) , 7. 7 5 - 7. 6 8 ( 2 H, m) ， 7. 3 4 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 7 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d , J =8. 8 H z ) , 4. 9 6 '( l H, d d , J = 1 4. 1 , 7. 0 H z ) , 4. 7 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 4 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H , s ) , 3. 1 7 ( 1 H , t， J = 1 3. 0 H z ) , 3. 0 7 - 2. 9 7 ( 2 H, m) , 2. 7 2 - 2. 6 4 ( 1 H, m) , 1. 9 2 - 1. 8 0 ( 2 H, m) ， 0. 8 0 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
M S ： 4 8 9 (M + H) +
実施例 1 5 7 : 6— C ( 1 R) - 1 - ( { C ( 6 R) — 6— （ 5— クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4—ジ ァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] ニコチン酸 (化合物 1 5 7 )
実施例 1 5 1 の原料化合物である化合物 S 1 0 3の代わり に化合 物 S 1 0 6 を用いて実施例 1 5 1 と同様の操作を順次行ない、 標題 化合物を得た。
NMR (D S O - d 6) ： 5 9. 7 5 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) ， 9. 0 4 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) , 8. 2 5 ( 1 H, d d , J = 8. 1 , 2. 1 H z ) , 7. 7 0 ( 1 H, b r d， J = 3. 9 H z ) , 7. 5 3 ( 1 H， d， 8. 1 H z ) ， 7. 3 4 ( 1 H， d， J = 2. 7 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 7 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 4. 9 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 7. 0 H z ) , 4. 7 7 ( 1 H , d， J = 1 7. 3 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H， d， J = 1 7. 3 H z ) ， 3. 9 4 - 3. 8 2 ( 1 H, m) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 1 7 ( 1 H, t , J = 1 2. 5 H z ) , 3. 0 8 - 2. 9 8 ( 2 H , m) ， 2. 7 2 - 2. 6 4 ( 1 H , m) ， 1. 9 2 - 1. 8 0 ( 2 H, m) , 0. 8 0 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z ) J M S ： 4 8 9 (M + H) +
参考例 1 4 3 : 4 - ニトロフエニル 6 - ( 5 - クロ口 - 2 - メ ト キシベンジル) - 3， 7 - ジォキソ - 4 - ( 2 , 4 , 6 - トリメ ト キシベンジル) - 1， 4 - ジァゼパン - 1 - カルボキシレート （化 合物 S 1 4 3 )
化合物 S 1 4 0 A ( 2. 6 9 g ) のテ トラヒ ドロフラン （ 1 6 0 m 1 ) 溶液に一 7 8 °Cで n - ブチルリチウムの 1. 5 9 Mへキサン 溶液 （ 3. 7 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌した。 続いて反応溶液に— 7 8 °Cでクロ口炭酸 p - ニトロフエニル （ 1. 3 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 m l ) 溶液を加え、 そのままの 温度で 1時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素力リゥム水溶液を 加え、 減圧下テトラヒ ドロフランを留去し、 残った水溶液を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物の粗生成物 （ 4. 0 5 g) を得た 参考例 1 4 4 : r e l — ( 1 R , 6 R) 一 5— [ 1 一 ( { [ 4 - ( 2 , 4， 6 — 卜リメ 卜キシベンジル） 一 6 — （ 5 —クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン一 1 一 ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 2—ベンジルォキシ安息 香酸 t e r t —プチル （化合物 S 1 4 4 )
参考例 1 4 2 Aにおける原料である化合物 S 1 4 1 Aの代わりに 化合物 S 1 4 3 を用い、 化合物 S 8 3の代わりに化合物 S 8 9 を用 いて参考例 1 4 2 Aと同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： 5 9. 4 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) ， 7. 6 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) , 7 1
. 4 8 一 7. 4 4 ( 2 H, m) ， 7 • 4 0 - 7. 3 5 ( 2 H, m) , 7. 3 4 - 7. 2 8 ( 2 H, m) ， 7. 1 7 ( 1 H
, d d， J = 8.' 8 ， 2. 6 H z ) , 6. 9 5 - 6.
8 8 ( 2 H , m ) ， 6. 7 4 ( 1 H d ， J = 8. 8
H z ) , 6. 0 7 ( 2 H, s ) ， 5 • 3 ( 1 H, d， J
： 1 7. 4 Η ζ ) , 5 . 1 1 ( 2 H, s ) ， 4. 8 2 -
4. 7 0 ( 2 Η, m) , 4. 3 2 ( 1 H d， J = 1
3. 7 Η ζ ) , 4 . 1 9 ( 1 H， d j J = 1 3. 7 H z
) ， 3. 8 3 ( 3 H， s ) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3
. 6 9 ( 6 Η , s ) ， 3 . 5 8 - 3 4 5 ( 1 H, m) ,
3. 1 ( 1 Η, d d， J = 1 4 0 4. 3 H z ) ,
3. 0 5 - 2. 9 9 ( 2 H, m) ， 2 ' 3 7 ( 1 H, d d ,
J = 1 3. 8 ， 9. 5 H z ) , 1 • 9 0 - 1 . 7 5 ( 2
H, m) , 1. 5 1 ( 9 H, s ) 0 . 8 9 ( 3 H, t
, J = 7. 3 H z )
参考例 1 4 5 ： r e 1 一 （ 1 R , 6 R ) ― 5 ― [ 1 一 （ { [ 4 - (
2 , 4 , 6— ト リメ トキシベンジル） 一 6 ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 -ジォキソー 1 4 ―ジァゼパン— 1 一 ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 2 ヒ ドロキシ安息香酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 4 5 )
化合物 S 1 4 4 ( 3 1 5 m g ) のテトラ'ヒ ドロフラン （ 4 m l ) 溶液に酸化白金 （ 4 0 m g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 8時間 攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （ジェチルエーテル/酢酸ェチル = 1 0 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 8 6 m g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 1 0. 9 7 ( 1 Η, s ) ， 9. 4 1 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H , d , ' J = 2. 2 H z ) ， 7. 3 4 ( 1 H, d d， J i
= 8. 6， 2. 2 H z ) ， 7 . 1 7 ( 1 H， d d， J
= 8. 7， 2. 5 H z ) ， 6 . 9 5 一 6. 8 9 ( 2 H m
) , 6. 7 4 ( 1 H, d， J = 8 . 7 H z ) , 6. 0
7 ( 2 H, s ) , 5 . 3 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 4
H z ) , 4. 8 0 - 4 . 7 0 ( 2 H, m ) , 4. 3 3 ( 1 H
， d， J = 1 3 . 7 H z ) 4 • 1 9 ( 1 H， d ,
J = 1 3. 7 H z ) ， 3. 8 3 ( 3 H ， s ) , 3 . 7 6
( 3 H, s ) ， 3. 7 ( 6 H, s ) ， 3. 6 0 - 3 . 4 6
( 1 H, m) ， 3. 1 ( 1 H, d d J = 1 3 . 9
4. 5 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 7 ( 2 H, m) , 2. 3
8 ( 1 H, d d , J = 1 3 . 8 j 9. 5 H z ) , 1 •
8 9 - 1. 7 0 ( 2 H , m) , 1. 6 1 ( 9 H, s ) 0
. 8 9 ( 3 H, t , J = 7 . 2 H z )
参考例 1 4 6 : r e 1 — ( 1 R， 6 R) ― 5一 「 1 一 （ { 「 4一 (
2 , 4 , 6 — 卜 リ メ トキシベンジル) 一 6 , ( 5—クロロー 2 一メ トキシベンジル） ― 3， 7—ジォキソ一 1 4一ジァゼパン一 1 ィル] 力ルポ二ル } アミ ノ） プロピル] 2ーメ トキシ安息香酸 t e r t -ブチル （化合物 S 1 4 6 )
化合物 S 1 4 5 ( 3 1 5 m g ) の N， N ―ジメチルホルムアミ ド、
( 2 m l ) 溶液にヨウ化メチル （ 0. 0 6 ΪΠ 1 ) と炭酸カリ ウム （ 1 8 m g ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチル で希釈し、 飽和チォ硫酸ナト リ ウム水溶液、 飽和硫酸水素カ リ ウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 2 / 3 ) で精製し、 標題化合物 （ 8 5 m g) を得た N M R ( C D C 1 3 ) ： 5 9. 4 1 ( 1 H, d , J = 7 . 6 H z ) ， 7. 6 2 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ， 7. 3 5 ( 1 H, d d , J = 8. 6 , 2. 4 H z )' ， 7. 1 7 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 5 H z ) , 6. 9 3 - 6. 8 8 ( 2 H, m) , 6. 7 4 ( 1 H , d , J = 8. 7 H z ) , 6. 0 7 ( 2 H, s ) ， 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 4. 8 2 - 4. 7 2 ( 2 H, m) ， 4. 3 1 ( 1 H, d , J = 1 3. 7 H z ) , 4. 1 9 ( 1 H, d , J = 1 3. 7 H z ) , 3 . 8 6 ( 3 H, s ) ， 3. 8 3 ( 3 H , s ) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 7 ( 6 H, s ) , 3. 5 8 — 3. 4 6 ( 1 H, m) , 3. 1 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0， 4. 4 H z ) , 3. 0 5 — 2. 9 8 ( 2 H， m) ， 2. 3 7 ( 1 H, d d， J = 1 3. 9， 9. 3 H z ) , 1. 9 1 - 1. 7 4 ( 2 H, m) , 1. 5 8 ( 9 H, s ) ， 0. 8 9 ( 3 H , t , J = 7. 3 H z )
実施例 1 5 8 : r e 1 - ( 1 R , 6 R ) — 5— [ 1 - ( { [ 6 - ( 5—クロロー 2 —メ 卜キシベンジル) — 3， 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 一 2 — ヒ ドロキシ安息香酸 （化合物 1 5 8 )
実施例 9 1 における原料である化合物 S' 1 4 2 Aの代わりに化合 物 S 1 4 5 を用いて実施例 9 1 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR (D S O - d 6) : δ 9. 3 7 ( 1 Η, d , J = 7. 3 H z ) ， 7. 6 5 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H , d , J = 2. 3 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 6 H z ) , 7. 2 5022591
3 - 7. 1 8 ( 1 H, m) ， 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 6. 7 0 ( 1 H, d , J = 8.4 H z ) , 4. 7 6 ( 1 H ， d , J = 1 7. 2 H z ) , 4. 5 7 ( 1 H, , . J = 7. 3'H z ) ， 4.4 7 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 3. 8 9 - 3. 7 8 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) ， 3. 1 4 ( 1 H, t , J = 1 2. 6 H z ) , 3. 0 4 - 2. 9 3 ( 2 H, m) ， 2. 6 8 - 2. 6 1 ( 1 H, m) ， 1. 84 - 1. 6 6 ( 2 H, m) ,
0. 8 0 ( 3 H, t， J = 7. 2 H z )
MS ： 5 0 4 (M + H) 1
実施例 1 5 9 : r e l — ( 1 R , 6 R) _ 5— [ 1— ( { [6— ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキソ一 1， 4 一ジァゼパン— 1—ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 一 2— メ I ^キシ^息香酸 （化合物 1 5 9)
実施例 9 1における原料である化合物 S 1 4 2 Aの代わり に化合 物 S 1 4 6を用いて実施例 9 1 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR (DMS O- d6) : 5 1 2. 6 0 ( 1 H, b r s ) , 9. 3 9" ( 1 H, d， J = 7. 4 H z ) , 7: 6 6 ( 1 H,' d， J = 3. 6 H z ) , 7. 5 4 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) , 7. 4 3 ( 1 H, d d , J = 8. 6 , 2. 2 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( Ι Η,' d d, J = 8. 8 , 2 . 6 H z ) ， .7. 0 8 ( l H， d， J = 8. 6 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ) , 4. 7 3 ( 1 H, d， J = 1 7. 0 H z ) , 4. 6 4 ( 1 H, Q, J = 7.4 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H， d, J = 1 7". 0 H z ) , 3. 9 0 - 3. 7 5 ( 1 H, m) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) ， 3. 1 5 ( 1 H， t， J = 1 2. 8 H z ) ， 3. 0 3 - 2. 9 2 ( 2 H , m) , 2. 6 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 9. 4 H z ) , 1. 8 6 - 1. 6 8 ( 2 H, m) ， 0. 8 2 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z )
M S : 5 1 8 (M + H) † .
実施例 1 6 0 : r e l — （ 1 R， 6 R ) 一 3 — [ 1 - ( { [ 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4 一ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル } ァミノ） プロピル] 一 2— ヒ ドロキシ安息香酸 （化合物 1 6 0 )
参考例 1 4 4における原料である化合物 S 8 9の代わりに化合物 S 8 8 を用いて参考例 1 4 4、 参考例 1 4 5、 実施例 1 5 8 と同様 の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 9. 7 6 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 7. 6 4 ( 1 H, d , J= 3. 5 H z ) , 7. 5 8 ( 1 H" ， d , J = 7". 5 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 0 1 - 6. 9 8 ( 2 H, m) ， 6. 5 1 ( 1 H, t , J = 7. 5 H z ) , 4. 8 6 - 4. 7 8 ( 2 H, m) ， 4. 4 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 8 8 - 3. 7 8 " ( l H, m) ， 3. 7 8
( 3 H， s ) , 3. 1 4 ( 1 H, t , J = 1 2. 6 H z ) , 3. 0 3 - 2. 9 2 ( 2 H , m) ， 2. 6 9 - 2. 6 1 ( 1 H , m) ，
1. 9 0 - 1. 7 0 ( 2 H, m) , 0. 7 7 ( 3 H, t , J = 7 . 3 H z )
実施例 1 6 1 : r e l — （ 1 R， 6 R) - 3 - [ 1 - ( { [ 6 — ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1， 4 一ジァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] — 2 — メ 卜キシ安息香酸— (化合物 1 6 1 )
参考例 1 4 4における原料である化合物 S 8 9の代わりに化合物 S 8 8 を用いて参考例 1 4 4、 参考例 1 4 5、 参考例 1 4 6、 実施 例 1 5 .9 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d 6) ： 5 9. 5 3 ( 1 H, d , J = 8. 4 Ή z ) ， 7. 6 8 ( 1 H, d , J = 3. 5 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H ， d , J == 2. 6 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H , d d , J = 8. 7 ,
2. 6 H z ) , 7 . 1 3 ( 1 H , d , J = 7. 4 H z ) ， 6. 9
9 ( 1 H， d , J = 8 • 8 H z ) , 6 . 9 6 ( 1 H, d， J
7. 4 H z ) ， 6. 8 4 ( 1 H , t， J = 7. 4 H z ) . 4. 9 I
— 4. 8 8 ( 1 H， m) , . 7 8 ( 1 H， d , J = 1 7. 2 H z ) ， 4. 4 7 ( 1 H, d， J = 1 7 . 2 H z ) , 3 . 9 1 - 3
7 8 ( 1 H , m) ， 3 . 8 1 ( 3 H， s ) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) ， 3. 1 5 ( 1 H, t， J = 1 2 . 4 H z ) , 3 . 0 8 — 2
9 4 ( 2 H , m) ， 2 . 6 9 - 2. 6 3 ( 1 H， m) 1. 7 9
- 1. 6 3 ( 2 H, m) ， o . 8 1 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z
)
M S : 5 1 8 (M + H) +
実施例 1 6 2 : r e l — ( 1 R , 6 R) ー 4一 [ 1 - ( { [ 6 — ( 5 —クロ口一 2 —メ 卜キシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1， 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] _ 2 — メ トキシ安息香酸 （化合物 1 6 2 )
参考例 1 4 4における原料である化合物 S 8 9 の代わり に化合物 S 7 8 を用いて参考例 1 4 4、 参考例 1 4 6、 実施例 1 5 9 と同様 の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 4 7 ( 1 H, b r s ) , 9. 4 2 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H, d , J = 3. 7 H z ) , 7. 5 9 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 0 7 ( 1 H, s ) , 7. 0 0 ( 1 H
, d , J = 8. 8 H z ) ， 6. 9 0 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z
) ， 4 . 7 5 - 4. 7 0 ( 2 H， m) ， 4. 5 0 ( 1 H , dノ J
= 1 7. 1 Η ζ ) , 3. 9 2 - 3 . 8 3 ( 1 H, m) , 3. 8 0 (
3 Η, s ) ， 3. 7 9 ( 3 H， s ) , 3. 1 7 ( 1 H, t , J
= 1 2. 9 Η ζ ) ， 3. 0 8 - 2 . 9 5 ( 2 H , m) , 2. 6 6 (
1 Η, d d， J = 1 4. 5 , 9. 1 H z ) ， 1. 8 5 - 1. 7 4 (
2 Η, m) , 0. 8 6 ( 3 H， t , J = 7. 2 H z )
Μ S ： 5 1 8 (M + H) +
実施例 1 6 3 ： r e 1 — ( 1 R , 6 S ) - 4 - 「 1 一 （ { [ 6 — (
5 一クロ口 2 —メ トキシベンジル） 一 3，— 7 —ジォキソ一 1 ,— 4 一ジァゼパン一 1 —ィル] カルボ二ル } ァミ ノ） プロピル] - 2 - メ トキシ安一息香酸 （化合物 1 6 3 )
参考例 1 44における原料である化合物 S 8 9の代わり に化合物 S 7 8 を用いて参考例 1 4 4、 参考例 1 4 6、 実施例 1 5 9 と同様 の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) ： (3 1 2. 4 8 ( 1 H, b r ) , 9. 4 0 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, d , J = 3. 7 H z ) , 7. 6 1 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H， d , J = 1. 9 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J =
8. 7 ， 1. 9 H z ) , 7. 0 6 ( 1 H, ' s ) ， 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) ， 6. 9 2 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z )
， . 7 7 . - 4. 7 2 ( 2 H, m) , 4. 5 3 ( 1 H， d , J =
1 7. 0 H z ) , 3. 9 3 - 3. 8 4 ( 1 H m) , 3. 8 1 ( 3
H, s ) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 1 3 ( 1 H, t , J
1 2. 7 H z ) ， 3. 0 5 - 2. 9 6 ( 2 H m) , 2. 6 5 ( 1
H, d d， J = 1 4. 3 , 9. 0 H z ) , 1. 8 - 1. 7 5 ( 2
259 H， m) ， 0. 8 6 ( 3 H， t， J = 7. 1 H z ) M S ： 5 1 8 (M + H) +
参考例 1 4 7 ： 6 - ( 5 _クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 N— ( 3 —クロ口フエニル） 一 3 , 7—ジォキソ一 4一 （ 2， 4， 6 — トリメ トキシベンジル） _ 1 , 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 S 1 4 7 )
化合物 S 1 4 0 A ( 1 5 0 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 8 m l ) 溶液に一 7 8 °Cで n - ブチルリチウムの 1. 5 9 Mへキサン溶液 ( 0. 2 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌した。 続い て反応溶液に一 7 8 °Cでビス （トリクロロメチル） カーボネートの テトラヒ ドロフラン 1 M溶液 （ 0. 3 4 m l ) を加え、 そのままの 温度で 4 5分間攪拌した。 その後反応溶液に一 7 8 °Cで 3—クロ口 ァニリ ン （ 0. 2 m l ) を加え、 攪拌しながら 3時間かけて 0 °Cま で昇温した。 反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水， 蒸留水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク ロマ 卜グラフィー (へキサン Z酢酸ェチル = 2 / 3〜 1 / 2 ) で精 製し、 標題化合物 （ 5 6. 8 m g) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： (3 1 1. 2 9 ( 1 H , s ) ， 7. 6 5 ( 1 H, s ) ， 7. 3 8 ( 1 H, d , J = 8. O H z ) ， 7. 3 0 - 7. 2 2 ( 1 H, m) ， 7. 2 ( 1 H, d d , J = 8 , 8， 2. 6 H z ) , 7. 0 8 ( 1 H , d， J = 8. 0 H z ) , 6. 9 6 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 7 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 6. 0 7 ( 2 H, s ) ， 5. 3 7 ( 1 H, d， J = 1 7. 3 H z ) , 4. 8 4 ( 1 H , d， J = 1 3. 8 H z ) , 4. 3 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 5022591
4. 3 2 ( 1 H, d , J = 3. 8 H z ) ， 3. 8 2
( 3 H， s ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 7 ( 6 H s ) ， 3. 6 9 - 3. 5 9 ( 1 H, m) ， 3. 1 9 - 3.' 0
0 ( 3 H , m) , 2. 4 4 ( 1 H d d， J = 1 3. 9 , 8. 8 H z )
実施例 1—6 4 :—6 — （ 5 —クロロー 2 hキシベンジル）—一 N—
( 3—クロ口フエニル) —一 3 ,— 7 —ジォキソ一 1，― 4—ジァゼパン
_ 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 6 4 )
化合物 S 1 4 7 ( 5 0 m g ) に 1 M塩化水素/酢酸溶液 （ 1 m 1 ) を加え、 室温で 2 4時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣をフ ロリジルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 溶出 液を濃縮した。 残渣をへキサン/酢酸ェチルから再結晶し、 標題化 合物 （ 1 8. 2 m g ) を得た。
NMR (C D C 1 3) : δ 1 1. 2 8 ( 1 H, s ) , 7. 6 6 ( 1
H, t， J = 2. 0 H z ) , 7. 3 8 ( 1 H, d d d , J = 8.
I , 2. 0， 0. 9 H z ) ， 7. 2 5 ( 1 H, t , J = 8. 1 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H, d d d ,
J = 8. 1 , 2. 0 , 0. 9 H z ) , 6. 8 2 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) , 5. 9 3 ( 1 H, b r ) , 5. 4 4 ( 1 H, d， J = 1 7. 4 H z ) , 4. 1 ( 1 H, d , ' J = 1 7. 4 H z ) , 3. 8 5 ( 3 H, s ) , 3. 8 4 - 3. 7 5 ( 1 H, m) ， 3. 4 1 - 3. 3 5 ( 2 H , m) , 3. 2 2 ( 1 H, d d， J = 1 3. 9 , 5. 6 H z ) , 2. 6 5 ( 1 H, d d , J = 1 3. 9 , 8. 0 H z )
M S : 4 3 6 ( + H) +
参考例 1 4 7における原料化合物 3 —クロロアニリ ンの代わりに 表 Xに示すァニリン誘導体を用いて、 参考例 1 4 7、 実施例 1 6 4 と同様の操作を順次行い、 実施例 1 6 5〜実施例 1 7 2の標題化合 物を得た。 なお、 表 Xに示すァニリン誘導体は市販化合物または市 販化合物から公知の方法で誘導して得られた化合物である。
表 X
Figure imgf000264_0001
実施例 1 6 5 : 6 — ( 5 —クロロー 2 —メ 卜キシベンジル) — 3，
7 —ジォキソー Ν— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 1 , 4一ジァゼパン— 1 一カルボキサミ ド (化合物 1 6 5 )
N R (C D C 1 3) ： (5 1 1. 4 5 ( 1 H, s ) , 7. 6 7 ( 2 5022591
H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 5 9 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 2 4 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 8 3 ( 1 H, d , ' J = 8. 7 H z ) , 5. 8 6 ( 1 H, b r ) , 5. 6 ( 1 H, d ， J = 1 7. 4 H z ) , 4. 2 2 ( 1 H, d， J = 1 7. 4 H z ) , 3. 8 9 - 3. 7 7 ( 1 H, m) ， 3. 8 6 ( 3 H， s ) , 3. 4 1 — 3. 3 8 ( 2 H， m) , 3. 2 3 ( 1 H , d d , J = 1 3. 9 , 5. 5 H z ) ， 2. 6 6 ( 1 H , d d , J = 1 3. 9 ,
7. 9 H z )
M S : 4 7 0 ( + H) +
実施例 1 6 6 ： 6 - ( 5 —クロ口— 2 —メ トキシベンジル） 一 N— ( 4ーメ トキシフエ二ル) — 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4一ジァゼパ ンー 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 6 6 )
NMR (C D C 1 3) : (3 1 1. 0 4 ( 1 H， s ) ， 7. 4 3 ( 2 H， d , J = 8. 9 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 8 7 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) , 6. 8 2 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 5. 8 1 ( 1 H, b r ) , 5. 4 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , . 4. 1 9 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) , 3. 8 5 ( 3 H, s ) ， 3. 8 4 - 3. 7 2 ( 1 H, m) ， 3. 8 ( 3 H， s ) , 3. 4 0 - 3. 3 6 ' ( 2 H, m) ， 3. 2 2 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 5. 5 H z ) ， 2. 6 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 8. 1 H z )
M S : 4 3 2 (M + H) +
実施例 1 6 7 ： 6 — （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） — N— _( 6 —クロロー 3 —ピリジル）—一 3 , —7 —ジォキソー 1，_ 4ージァ ゼパン一 1 —力ルポキサミ ド _ (化合物 1 6 7 ) N R (D M S O - d 6) : (5 1 1. 1 1 ( 1 H, s ) , 8. 5 7 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 8. 0 7 ( 1 H, d d , J
5. Ί , 2. 7 H z ) , 7. 7 5 ( 1 H, d , J = 3. 5 H zう ， 7. 4 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 3 6 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 5
H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 4. 7 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 6 5 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 0 2 - 3. 9 2 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 2 2 ( 1 H， t , J = 1 2. 6 H z ) , 3. 0 6 — 2. 9 9 ( 2 H , m) ， 2. 6 7 ( 1 H , d d , J = 1 4. 4 , 9 H z )
M S : 4 3 7 (M + H) +
実施例 1 6 8 : 4 — ( { [ 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジ ル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ 二ル} ァミノ） 安息香酸 （化合物 1 6 8 )
N R (D M S O - d 6) : 5 1 2. 6 8 ( 1 H, b r ) , 1 1. 2 5 ( 1 H, s ) , 7. 9 1 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 7 5 ( 1 H, d， J = 3. 9 H z ) , 7. 6 5 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 3 6 ( 1 H， d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H ， d , J = 8. 8 H z ) , 4. 7 7 ( 1 -H , d， J = 1 7. 3 H z ) , 4. 6 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 0 0 - 3. 9 0 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 2 4 ( 1 H, t， J = 1 2. 6 H z ) , 3. 0 7 - 2. 9 8 ( 2 H, m) ， 2.
6 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 9. 0 H z )
M S : 4 4 6 (M + H) +
実施例 1 6 9 ： 3 — ( { [ 6 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジ 2591 ル） — 3 , _7 —ジォキソ _ 1 , 4—ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ 二ル} ァミノ）—安息香酸 （化合物 1 6 9 )
NMR (D S O - d6) : 5 1 1. 0 9 ( 1 H, s ) , 8. 0' 7 ( 1 H， s ) ， 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 3. 7 H z ) , 7. 6 8 - 7. 6 2 ( 2 H, m) , 7. 4 0 - 7. 3 5 ( 2 H, m) , 7. 2 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 7 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) , 4. 7 8 ( 1 H , d , J = 1 7. 4 H z ) , 4. 6 2 ( 1 H , d， J = 1 7. 4 H z ) , 3. 9 9 - 3. 8 8 ( 1 H , m) , 3. 7 9 ( 3 H , s ) ， 3. 2 4 ( 1 H ， t， J = 1 2. 5 H z ) , 3. 0 6 - 2. 9 7 ( 2 H, m) ， 2. 6 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 9. 0 H z )
M S ： 4 4 6 (M + H) +
実施例 1 7 0 ： 2 - ( { [ 6— (· 5—クロロー 2 —メ トキシベンジ ル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ 二ル} ァミノ） 安息香酸 （化合物 1 7 0 )
NMR (DM S O - d6) ： (5 8. 2 0 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 9 4 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H ， d , J = 4. 1 H z ) , 7. 4 0 - 7. 3 2 ( 2 H, m) , 7 . 2 6 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 0 6 - 6. 9 8 ( 2 H, m) ， 4. 6 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 1 H z ) , 4. 5 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 1 H z ) , 3. 8 7 - 3. 7 9 ( 1 H, m) ， 3. 8 0 ( 3 H， s ) ， 3. 1 5 ( 1 H, t , J = 1 2. 9 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 5 ( 2 H, m) ， 2. 6 3 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 9. 5 H z )
S ： 44 6 (M + H) +
実施例 1 7 1 ：— N—_ ( 3 —ァミノフエ二ル） 一 6 — ( 5—クロ口—
2—メ トキシベンジル） 一 3 ,— 7 —ジォキソ— 1， 4一ジァゼパン 一 1 一力ルポキサミ ド （化合物 1 7 1 )
N R (D M S O - d 6) ： 5 1 0. 9 1 ( 1 H, s ) , 7. 1 2 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d d , . J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H， t , J = 8. 0 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H， s ) , 6. 5 9 ( 1 H, d ,. J = 8 H z ) , 6. 3 0 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 5. 1 3 ( 2 H, b r s ) , 4. 8 0 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 4. 5 8 ( 1 H, d， J = l 7. 2 H z ) ， 3. 9 8 - 3. 8 7 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 2 1 ( 1 H, t , J = 1 2. 9 H z ) , 3. 0 6 - 2. 9 4 ( 2 H, m) ， 2. 6 6 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3 , 8. 9 H z )
M S : 4 1 7 (M + H) +
実施例 1 7 2 : N— ( 4ーァミノフエニル) _ 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル) — 3， 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン 一 1 一力ルポキサミ ド (化合物 1 7 2 )
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 0. 7 ( 1 H, s ) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7 . 1 2 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 6. 5 1 ( 2 H, d , 7 = 8. 7 H z ) , 4. 9 6 ( 2 H, b r s ) , 4. 8 0 ' ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 4. 5 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 7 - 3. 8 6
( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 9 ( 1 H , t , J = 1 2. 9 H z ) , 3. 0 6 - 2. 9 3 ( 2 H, m) , 2. 6 5
( 1 H， d d , J = 1 4. 3 , 8. 9 H z )
M S : 4 1 7 (M+ H) + 参考例 1 4 8 ： t e r t —ブチル 2— （ 3 —クロ口ベンジル） — 3 一 { [ ( 4—ニトロフエニル） スルホニル] アミノ } _ 3—ォキソ プロピルカーバメー ト （化合物 S 1 4 8 ) ' 化合物 S 3 3 ( 5 3 0 m g ) の N ; N—ジメチルホルムアミ ド ( 1 0 m l ) 溶液に 4一二 トロベンゼンスルホンアミ ド （ 5 1 2 m g ) 、 4ージメチルァミノ ピリジン ( 3 1 0 m g ) 、 1 - ( 3 -ジメ チルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 4 8 6 m g ) を加え、 室温で 1 7時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣 をクロ口ホルム、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で希釈した。 有機 層を分離し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を減圧乾燥して 、 標題化合物 （ 1. 1 9 g) を得た。
参考例 1 4 9 ： N— [ 3 —アミノー 2— （ 3 —クロ口ベンジル） プ ロパノィル] 一 4一二 ト ロベンゼンスルホンアミ ド塩酸塩 （化合物 S 1 4 9 )
化合物 S 1 4 8 ( 1. 1 9 g ) と 1 N塩化水素/酢酸溶液 （ 1 2 m l ) の混合溶媒を室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 ク ロロホルムと 1 N水酸化ナト リ ウム水溶液を加え水層の P Hを 5 と し、 有機層を分離した。 有機層の析出物をろ取し、 標題化合物 （ 4 4 4 m g ) を得た。
参考例 1 5 0 ： 2—ブロモー N— ( 2— （ 3 —クロ口ベンジル） ― 3 - { [ ( 4—ニトロフエニル） スルホニル] アミ ノ } — 3 —ォキ ソプロピル） ァセ トアミ ド （化合物 S 1 5 0 )
化合物 S 1 4 9 ( 4 2 8 m g ) のクロ口ホルム （ 8. 6 m l ) 溶 液に 2 N水酸化ナ ト リウム水溶液 （ 2. 0 m l ) 、 プロモアセチル クロリ ド （ 0. 1 2 m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶 液に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 2 9 9 m g ) を得た。
NMR (D M S O - d 6 ) ： δ 8. 4 0 - 8. 2 5 ( 3 Η, 'm ) , 8. 0 1 ( 2 H, d， J . = 8. 7 H z ) , 7. 2 2 - 6. 8 9 ( 4 H, m) ， 3. 7 7 ( 2 H, s ) , 3. 1 9 - 3. 0 7 ( 2 H, m) , 2. 9 9— 2. 8 5 ( 1 H, m) , 2. 7 2 - 2. 6 0 ( 2 H, m)
実施例 1 7 3 ： 6— （ 5—クロ口ベンジル） 一 4— [ (4—ニトロ フエニル） スルホニル] 一 1 , 4 _ジァゼパン一 2， 5—ジオン ( 化合物 1 7 3)
化合物 S 1 5 0 ( 2 9 5 m g ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 2 9m l ) 溶液に水素化ナ トリ ウム （ 6 0 %鉱油分散物） （ 2 3 mg) を加え、 6 0 °Cで 1 7時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 酢 酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 有機層を分離した 。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホル ム/酢酸ェチル = 1 Z 2 ) で精製し、 標題化合物 （4 1. 6 mg) を得た。
NMR (D S 0 - d 6 ) ： 5 8.44 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) , 8. 2 0 ( 2 H, d , J = 8. 9 H z ) , 7. 9 1 -7. 8 7 ( 1 H, b r ) ， 7. 3 1 -7. 1 8 ( 3 H, m) ' , 7. 1 8 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z ) , 4. 9 5 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 5 7 ( 1 H, d, J = 1 7. 5 H z ) , 3. 8 8-3. 7 1 ( 1 H， m) ,
3. 0 9-3. 0 1 ( 2 H, m) , 2. 9 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 5， 5.4 H z ) ， 2. 5 5 -2.40 ( 1 H, m)
MS : 4 3 8 (M + H) +
実施例 1 _7 4 ： 6——（ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 4一 _ [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] — 6—メチルー ァゼパンー 2 , 5—ジオン （化合物 1 7 6 )
参考例 1 1 7における原料である化合物 S 6の代わりに化合物 S 4 4を用いて、 参考例 1 1 7、 参考.例 1 2 2および実施例 1 と同様 の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 13 ) ： 5 7. 9 7 ( 2 H, d , J - 8. 7 H ζ ) , 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 2 0 ( 1 Η, d d , J =
8. 7 , 2. 5 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 0 ( 1 H， d， J = 8. 7 H z ) , 6. 0 5 -5. 9 9 ( 1 H, b r ) , 4. 6 8 ( 1 H, d , J - 1 5. 3 H z ) , 4. 4 7 ( 1 H, d ,
J = 1 5. 3 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 2 3 ( 1 H, d , J = 6. 3 H z ) , 3. 2 1 ( 1 H, d， J = 6. 3 H z ) , 3. 1 1
( 1 H, d , J = 1 3. 8 H z ) , 2. 7 9 ( 1 H, d , J = 1 3. 8 H z ) , 1. 2 ( 3 H, s )
M S : 4 7 1 ( + H) +
実施例 1 7 5 ： 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 6 — フルオロー 3 , 7 —ジォキソー N— C ( 1 R) 一 1 一フエニルプロ ピル] 一 1， 4—ジァゼパン一 1 —カルボキサミ ド （化合物 1 7 5_ )
化合物 S 5 1 ( 1 5 7 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1. 6 m l ) 溶液に N , N—ジイソプロピルェチルァ'ミン ( 8 3 1 ) と 2， 4 ， 6 — トリクロ口べンゾイルクロリ ド （ 6 8 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌後、 4ージメチルアミノビリジン （ 1 7 6 m g) と N— [ ( 1 R) — 1 一フエニルプロピル] ゥレア （ 7 7 m g ) を加 え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、 蒸留水、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ一 (へキサン/酢酸ェチル = 5 Z 1 ) で精製した。 こう して 得られた t e r t ーブチル 2 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベン ジル） 一 2 一フルォロ一 3 —ォキソ一 3 — [ ( { [ ( 1 R) — 1 — フエニルプロピル] ァミノ } 力ルポニル） ァミノ ] プロピルカーバ メー ト （ 7 4 m g ) を参考例 1 4 9 の原料化合物である化合物 S 1
4 8 の代わり に用い、 参考例 1 4 9、 参考例 1 5 0、 実施例 1 7 3 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
N R ( C D C 1 3) ： δ 9. 4 7 - 9. 3 9 ( 1 H, b r ) , 7. 3 8 - 7. 1 8 ( 7 H, m) ， 6. 8 5 ( 0. 5 H, d， J = 8. 7 H z ) , 6. 7 7 ( 0. 5 H, d， J = 8. 6 H z ) , 5. 7 9 — 5. 7 1 ( 1 H, b r ) , 4. 9 ( 0. 5 H, d， J = 1 5. 7 H z ) , 4. 8 4 - 4. 7 6 ( 1. 5 H, m) , 4. 5 1 ( 0. 5 H, d d， J = 1 5. 8 , 3. 0 H z ) , 4. 3 5 ( 0. 5 H, d d， J = 1 5. 8 , 2. 5 H z ) , 3. 8 5 ( 1. 5 H, s ) , 3 . 8 1 - 3. 6 4 ( 1 H , m) ， 3. 6 9 ( 1. 5 H, s ) ， 3.
5 5 - 3. 1 7 ( 3 H, m) ， 1. 9 8 - 1. 7 8 ( 2 H, m) ， 0. 9 6 - 0. 8 7 ( 3 H, m)
M S ： 4 6 2 ( + H ) +
実施例 1 7 6 : 3 — [ 1 - （ { [ 6ニ（ 5 二クロ口一 2 —メ トキ、:! ベンジル） 一 6 —フルオロー 3， 7 —ジォキソー 1， 4 ージァゼパ ン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] 安息香酸 （化合物 1 7 6 )
(工程 1 ) 化合物 S 5 1 ( 1 5 7 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 . 6 m l ) 溶液に N , N—ジイソプロピルェチルァミ ン （ 8 3 1 ) と 2， 4， 6 — ト リクロ口べンゾイルクロリ ド （ 6 8 1 ) を加 え、 室温で 1 . 5時間攪拌後、 濃縮した。 残渣に トルエン （ 1 . 5 5022591 m l ) 、 4ージメチルァミノピリジン （ 1 7 6 m g ) 、 参考例 7 2 の原料化合物である （ 1 R) — 1 一フエニルェチルァミンの代わり に化合物 S 8 7 を用いて参考例 7 2 と同様の操作を行うことで得た 3— { 1 一 [ (ァミノ力ルポニル） ァミノ ] プロピル } 安息香酸 t e r t 一プチル （ 1 2 1 m g ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反 応溶液に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和硫酸 水素カリウム水溶液、 蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン/酢酸ェチ ル = 3 / 1 ) で精製し、 。 3— [ 6 — （ 5 —クロロー 2—メ トキシ ベンジル） — 1 —ェチルー 6—フルオロー 1 1， 1 1 一ジメチルー 3， 5， 9 _ トリオキソ— 1 0 —ォキサ一 2 , 4， 8 — トリァザド デクー 1 一ィル] 安息香酸 t e r t —ブチル （ 1 4 6 m g ) を得た
(工程 2 ) 得られた 3 - [ 6 — （ 5—クロ口一 2 —メ トキシベン ジル） 一 1 一ェチルー 6 一フルオロー 1 1， 1 1 一ジメチルー 3，
5 , 9— 卜リォキソ一 1 0 ―ォキサ一 2， 4 , 8 — トリ.ァザドデク 一 1 一ィル] 安息香酸 t e r t 一ブチル （ 1 0 8 m g ) に 1 M塩酸 酢酸溶液 （ 1 m l ) をカロえ 、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液に ジェチルェ一テルを加え、 析出した固体をろ取した。 ろ取した固体 にテトラヒ ド口フラン ( 1 6 m l ) 、 Γ N水酸化ナトリウム水溶
、ヽ、
液 （ 0. 4 3 m 1 ) 、 ン一 t e r t 一プチルジカーボネー卜 （ 4 7 m g ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素力 リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣に酢酸ェ チル /テトラヒ ドロフラン/へキサンを加え、 析出した固体をろ取 した。 ろ取した固体の： DMF ( 1. 3 m l ) 溶液に 4—ジメチルァ P T/JP2005/022591 ミノ ピリジン ( 2 0 m g ) 、 1 一 ( 3 —ジメチルァミノプロピル) 一 3 —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 3 2 m g ) 、 ベンジルアルコ ール （ 1 2 μ 1 ) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液に飽和 硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 4 Ζ 1 ) で精製し 、 3 一 [ 6 ― ( 5 —クロロー 2 ーメ トキシベンジル） — 1 一ェチル — 6 —フルオロー 1 1 , 1 1 一ジメチルー 3， 5 , 9— トリオキソ 一 1 0 —ォキサ一 2， 4， 8 — トリァザドデクー 1 一ィル] 安息香 酸べンジル （ 5 1 m g ) を得た。
(工程 3 ) 得られた 3 - [ 6 一 ( 5—ク口 P一 2 —メ 卜キシベン ジル） 一 1 ーェチルー 6 —フルオロー 1 1 1 1 一ジメチル ― 3 ,
5， 9 - 卜リォキソ一 1 0 一ォキサ一 2 , 4 8 - トリアザドデク 一 1 ーィル] 安息香酸ベンジルを参考例 1 4 9の原料化合物である 化合物 s 1 4 8の代わりに用い、 参考例 1 4 9 、 参考例 1 5 0、 実 施例 1 7 3 と同様の操作を順次行い、 3 — [ 1 一 ( { [ 6 - ( 5 一 ク d d— 2 —メ トキシベンジル） 一 6—フルォ D - 3 , 7 -ジォキ ソー 1， 4一ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ .一ル } ァミノ） プロピ ル] 安息香酸ベンジルを得た。
(工程 4 ) 得られた 3— [ 1 — ( { [ 6'— ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 6 _フルオロー 3 , 7 —ジォキソー 1， 4—ジ ァゼパン— 1 —ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸べ ンジル （ 2 0 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 m l ) 溶液に酸化白 金 （ 6 m g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 1. 5時間攪拌した。 次 に触媒をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム Z酢酸ェチル Zメタノール/酢酸 = 8 / 8 / 1 / 0. 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 9. 3 m g) を得た。 N M R (D M S O - d 6 ) ： 5 1 3. 0 0 - 1 2. 8 9 ( 1 H， b r ) ， 9. 2 6 ( 1 H, d， J = 7. 2 H z ) , 8. 1 3 - 8. 0' 7 ( 1 H, b r ) , 7. 9 0 - 7. 7.9 ( 2 H, m) ， 7. 6 0 - 7. 4 2 ( 2 H， m) ， 7. 3 6 - 7. 1 7 ( 2 H, m) , 7. 0 2 ( 0. 5 H, d， J = 8. 8 H z ) , 6. 8 7 ( 0. 5 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 4. 8 0 - 4. 6 8 ( 1 H, b r ) ， 4. 5 6 ( 0. 5 H, d , J = 1 5. 7 H z ) , 4. 4 1 ( 0. 5 H, d , J = 1 5. 7 H z ) ， 4. 1 8 ( 1 H, d , J = 1 5. 7 H z ) , . 0 2 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 3. 7 4 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 5 0 ( 1. 5 H, s ) , 3. 4 0 - 2. 8 2 ( 3 H, m) ， 1. 9 0 - 1. 7 1 ( 2 I [, m) , 0. 8 9 - 0. 7 5 ( 3 H, m)
M S : 5 0 6 (M + H) +
実施例 1 7 7 ： 6 —ベンジルー 4一 ( 4一クロ口ベンゼンスルホ二 ル） — 1 , 4一ジァゼパン— 2， 5—ジオン （化合物 1 7 7 ) ベンズアルデヒ ドを出発原料に用い、 参考例 2〜 5、 参考例 2 3 、 および参考例 3 3 と同様の操作を行って合成した N— （ t e r t 一ブトキシカルボニル） 一 2—べンジル 一 /3—ァラニンを、 参考 例 1 4 8における原料である化合物 S 3 3の代わりに用いて、 さら に 4—ニトロベンゼンスルホンアミ ドの代わりに 4—クロ口べンゼ ンスルホンアミ ドを用いて参考例 1 4 8から参考例 1 5 0および実 施例 1 7 3 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) ： (5 7. 9 6 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 5 1 ( 2 Η, d , J = 8. 6 Η ζ ) , 7. 3 2 - 7. 2 1 ( 3 Η , m) , 7. 1 1 ( 2 Η, d , J = 6. 8 Η ζ ) , 5. 8 7 ( 1 Η, b r ) , 4. 9 7 ( 1 Η, d , J = 1 7. 6 Η ζ ) , 4. 4 2 ( 1 Η, d , J = 1 7. 6 Η ζ ) , 3. 3 9 — 3. 1 2 ( TJP2005/022591
4 H， m) , 2. 5 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 8. 9 H z
)
M S : 3 9 3 (M + H) +
参考例 1 5 1 : t e r t -ブチル （ 2 R) — 3 —アミ ノー 2— （ 5 一クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 一ォキソプロピルカーバメ 一 卜 （化合物 S 1 5 1 )
(工程 1 ) 化合物 S 1 を原料として特開 2 0 0 4— 3 0 0 0 3 6 号公報に従い合成したメチル （ 2 R) — 3 —アミ ノ ー 2 — （ 5 —ク ロロ一 2 —メ トキシベンジル） プロパノエ一 ト トシル酸塩 （ 9 7. 9 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 8 0 m l ) / 2 M水酸化ナ ト リウ ム （ 1 2 5 m l ) 溶液に氷冷下でジー t e r t ーブチルジカーポネ ー ト （ 5 5 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェ チルを加え、 水層と有機層を分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 濃縮し、 メチル （ 2 R) — 3 — [ ( t e r t —ブトキシカルポニル） ァミ ノ ] 一 2— （ 5—クロ口 一 2—メ トキシベンジル） プロパノエー トの粗生成物 （ 9 9. 8 g ) を得た。
(工程 2 ) 工程 1 の粗生成物 （ 9 9. 8 g ) のメタノール （ 1 8 O m l ) 溶液に氷冷下で 8 5 %水酸化カ リウム （ 3 0 g ) の水溶液 ( 9 0 m l ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応溶液に 2 N 塩酸 （ 2 6 0 m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリ ウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を トルエン/へキサンで再結晶し、 （ 2 R) — 3 — [ ( t e r t —ブ トキシカルポニル） ァミ ノ ] 一 2— （ 5—クロ口一 2—メ トキシべ ンジル） プロパン酸 （ 7 3. 8 g ) を得た。
(工程 3 ) ( 2 R ) 一 3— [ ( t e r t 一ブトキシカルポニル） ァミノ ] — 2 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） プロパン酸 5022591
5 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 7 5 m l ) 溶液に氷冷下で
1 ' 一力ルポニルジイミダゾ一ル （ 7. 8 g ) を加え、 室温で 1時 間攪拌した。 反応溶液を 0 °Cに冷却し、 2 8 %アンモニア水 （1 5 m l ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌.した。 反応溶液に蒸留水、 酢酸 ェチル、 テトラヒ ドロフランを加え、 水層と有機層を分離し、 水層 を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を飽和硫酸水素カリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 少量の酢酸ェチルが残る程度に濃縮した。 濃縮された溶液にへキサ ンを加え、 析出した固体をろ取し、 標題化合物 （ 1 3. 5 g ) を得 た。
NMR (D M S O - d 6) ： δ 7. 2 5 1 8 ( 2 H, I ) , 7. 1 3 ( 1 Η , d , J = 7 H z ) , 6.
4 ( 1 H d， J = 8. 8 H z ) 6. 8 1 ( 1 H , b r s ) 6. 7 1 ( 1 H, b r ) ， . 7 6 ( 3 H, ) , 3 1 4 - 3. 0 2 ( 1 H , m) 2. 9 7 - 2. 8 ( 1 H， m) , 2. 7 3 2 5 2 ( 3 H, m) 3 7 ( 9 H s )
Figure imgf000277_0001
一クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 —ォキソプロピルカーバメ - 卜 （化合物 S 1 5 2 )
(工程 1 ) 化合物 S 1 を原料として特開 2 0 0 4— 3 0 0 0 3 6 号公報に従い合成したメチル （ 2 S) — 3—アミノー 2— ( 5—ク ロロ一 2 —メ トキシベンジル） プロパノエート トシル酸塩 （ 9 7. 9 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 0 m l ) / 1 M水酸化ナトリウ ム （ 1 0 0 m l ) 溶液に氷冷下でジー t e r t ーブチルジ力一ボネ —ト （ 2 4 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェ チルを加え、 水層と有機層を分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 メチル （ 2 R) — 3 — [ ( t e r t —ブトキシカルポニル） ァミノ ] 一 2— ( 5 —クロ口 一 2 —メ トキシベンジル） プロパノエートの粗生成物 （ 4 2. 9 g ) を得た。 .
(工程 2 ) 工程 1の粗生成物 （ 4 2. 9 g) のメタノール （ 1 0 0 m l ) 溶液に氷冷下で 8 5 %水酸化カリウム （ 1 3. 3 g ) の水 溶液 （ 4 0 m l ) を加え、 室温で 1 , 5時間攪拌した。 反応溶液に 2 N塩酸 （ 1 1 0 m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残 渣をトルエン Zへキサンで再結晶し、 （ 2 R) — 3— [ ( t e r t 一ブトキシカルポニル） ァミノ ] 一 2— ( 5—クロロー 2—メ トキ シベンジル） プロパン酸 （ 3 0. 9 g ) を得た。
(工程 3 ) ( 2 S ) - 3 - [ ( t e r t —ブトキシカルボニル) ァミノ ] 一 2— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） プロパン酸 ( 3 0 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 5 0 m l ) 溶液に氷冷下で 1 ， 1 ' 一力ルポニルジイミダゾール （ 1 5. 6 g ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液を 0 °Cに冷却し、 2 8 %アンモニア水 (
3 0 m l ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応溶液に蒸留水、 酢酸ェチルを加え、 水層と有機層を分離し、 水層を酢酸ェチルで抽 出した。 合わせた有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 析出し た固体にへキサン、 酢酸ェチルを加え、 懸濁状態のまま室温で攪拌 した。 析出している固体をろ取し、 標題化合物 （ 2 9. 2 g) を得 た。
NMR (DM S O - d6) ： δ 7. 2 5 - 7. 1 8 ( 2 Η, m ) ， 7. 1 3 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 6. 9
4 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H, 1 b r s ) , 6. 7 1 ( 1 H, b r ) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 1 4 - 3. 0 2 ( 1 H, m) , 2. 9 7 - 2. 8 5 ( 1 H , m) , 2. 7 3 - 2. 5 2 ( 3 H, m) , 1 / 3 7 ( 9 H, s ) .
参考例 1 5 3 : 4— [ ( 1 R , 6 R) — 6— （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1 ーェチルー 1 1 , 1 1 ージメチル— 3 , 5 , 9 一 トリオキソー 1 0 —ォキサ一 2， 4 , 8 — トリアザドデカー 1 一ィル] _ 2—二ト口安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 5 3 )
化合物 S 1 5 1 ( 0. 8 8 g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド ( 3 0 m l ) 溶液に氷冷下で水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱油分散物 ) ( 1 0 2 m g ) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 次に反応溶液 に氷冷下で化合物 S 1 1 6 ( 0. 9 4 g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 m l ) 溶液を加え、 そのままの温度で 1時間攪拌した。 氷冷下 で反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル、 酢酸ェチル ： 2 0〜 5 0 %) で精製し、 標題化 合物 （ 0. 7 2 g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) δ 8. 7 5 ( 1 H, d , J = 7
. 1 H z ) ， 8 0 2 ( 1 H， s ) ， · 7 . 7 3 -一 7. 6 9 (
2 H, m) , 7 • 5 2 ( 1 H: d d， J = 7. 9
1. 6 H z ) , 7 1 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8 ，
2. 5 H z ) , 7 1 ( 1 H, d ， J = 2. 5 H z ) ，
6. 7 7 ( 1 H d ， J 8. 8 H z ) 5. 0 0 一
4. 8 9 ( 1 H, m) , 4. 8 1 ( 1 H j Q J = 7
. 1 H z ) ， 3 8 1 ( 3 H， s ) ， . 3 . 4 0 . ― 3. 3 0 ( 2 H, m) , 2. 9 1 - 2. 6 9 ( 3 H, m) , 1 . 9 0 i
- 1 . 8 2 ( 2 H, m) ， 1 . 5 7 ( 9 H, s ) , 1 . 4
3 ( 9 H, s ) ， 0. 9 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) .
参考例 1—5 4 ： 4一—「 （ 1 R， 6 S ) - 6 - ( 5—クロ口一 2ーメ トキシベンジル） — 1 ーェチルー 1 1， 1 1 一ジメチルー 3 , 5， 9 一—トリオキソ— _1 0 _ォキサ— 2 ,_ 4 ,_ 8— トリァザドデカー ] ィル] 2 —二ト口安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 5 化合物 S I 5 2 ( 1 . 0 8 g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド ( 7 m l ) 溶液に氷冷下でカリウム t e r t —ブトキサイ ド （ 3 5 O m g ) を加え、 そのままの温度で 1 0分間攪拌した。 次に反応溶 液に氷冷下で化合物 S 1 1 6 ( 1 . 0 4 g ) のテトラヒ ドロフラン
( 2. 5 m l ) 溶液を加え、 そのままの温度で 3 0分間攪拌した。 氷冷下で反応溶液に飽和硫酸水素力リウム水溶液、 蒸留水を加え、 へキサン/酢酸ェチル の混合溶媒で抽出した。 有機層を蒸 留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル、 3 / 2〜 1 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 . 5 6 g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： 6 8. 7 8 ( 1 H, d , J = 7 . 1 H z ) , 8. 3 1 ( 1 H, s ) , 7. 7 3 ( 1 H, d
J 1 . 5 H z ) ' 7. 6 7 ( 1 H， d , J =
7. 9 H z ) ， 7. 5 6 ( 1 H, d d， J = 7. 9 ,
1 . 5 H z ) ， 7. 1 8 ( 1 H, d d , J = 8. 8，
2. 5 H z ) ， 7 . 1 1 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z )
6. 7 8 ( 1 H, d ， J = 8. 8 H z ) ， 4. 9 ( T/JP2005/022591
1 H, b r ) , 4. 8 2 ( 1 H， q , J = 7. 1 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H ( s ) ， 3. 3 8 - 3. 2 7 ( 2 H: m) ， 3. 9 0 - 2. 6 9 ( 3 H, m) ， 1. 9 1 一 1 : 8 0 ( 2 H, m) ， 1. 5 4 ( 9 H , s ) , 1. 3 8 ( 9 H ， s ) ， 0. 9 6 ( 3 H , t ， J = 7. 3 H z ) 参考例 1 5 5 ： 3 — [ ( 1 R ) 一 1 一イソシアナトプロピル] 安息 香酸 t e r t —プチル （化合物 S 1 5 5 )
化合物 S 8 3 ( 1 g ) の塩化メチレン （ 1 5 m l ) Z 2 M水酸化 ナトリウム水溶液 （ 1 5 m l ) 溶液に氷冷下でクロロギ酸トリクロ ロメチル （ 0. 3 1 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌 した。 反応溶液を塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物の粗生 成物 （ 6 5 3 m g ) を得た。
N R ( C D C 1 3 ) ： (5 7. 9 4 - 7. 8 8 ( 2 H, m) ， 7. 4 9 — 7. 4 4 ( 1 H， m) ， 7. 4 1 ( 1 H, t， J = 7. 7 H z ) , 4. 6 ( 1 H, t , J = 6. 6 H z ) , 1. 9 3 - 1. 8 4 ( 2 H, m) ， 1. 6 1 ( 9 H, s ) , 0. 9 9 ( 3 H , t， J = 7. 3 H z ) 参考例 1 5 6 ： 3 — [ ( 1 R， 6 R ) - 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 1 ーェチルー 1 1 , 1 1 一ジメチルー 3 , 5 , 9 一 トリオキソ— 1 0 —ォキサ一 2 , 4，· 8 — トリアザドデカー 1 —ィル] 安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 5 6 )
化合物 S I 5 1 ( 7 7 5 m g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド ( 4 m l ) 溶液に氷冷下で力リウム 1: e r t —ブトキサイ ド （ 2 5 4m g ) を加え、 そのままの温度で 1 5分間攪拌した。 次に反応溶 液に氷冷下で化合物 S 1 5 5 ( 6 5 3 m g ) のテトラヒ ドロフラン ( l m l ) 溶液を加え、 そのままの温度で 3 0分間攪拌した。 氷冷 2005/022591 下で反応溶液に飽和硫酸水素力 リ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリ ウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物の粗生成物 （ 1. 4 5 ) を得た。
NM R ( C D C 13) ： 6 8. 7 ( 1 H, d， J = 7.
9 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H, s ) , 7. 9 ( 1 H, s ) ，
. 7. 8 7 ( 1 H, d d , J = 7. 3， 1 . 4 H z )
7. 4 5 - 7. 3 6 ( 2 H, m) ， 7. 1 5 ( 1 H, d d
， J = 8. 7 , 2. 4 H z ) , 7. 0 9 ( 1 H， d ，
J = 2. 4 H z ) , 6. 7 4 ( 1 H, d ， J = 8
. 7 H z ) ， 4. 9 6 ( 1 H, b r ) , 4. 8 2 ( 1 H,
Q， J = 7. 3 H z ) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) ， 3
3 9 - 3. 2 6 ( 2 H , m) , · 2. 9 3 - 2. 8 2 ( 1 H, m) , 2 . 8 0 - 2 . 6 4 ( 2 H , m) ， 1 . 9 4 - 1. 8
0 ( 2 H, m) ， 1. 5 9 ( 9 H, s ) , 1. 4 3 ( 9 H
, s ) , 0. 9 2 ( 3 H, t， J = 7 . 5 H z ) 参考例 1 5 7 : 4 - { ( 1 R) - 1 一 [ ( { [ ( 2 R) _ 3 -ァ — ¾ ノー 2— （ 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル） プロパノィル] ァ ミ ノ } 力ルポニル） ァミ ノ ] プロピル } 一 2—二トロ安息香酸 t e r t 一ブチル塩酸塩 （化合物 S 1 5 7 )
化合物 S I 5 3 ( 5 8. 7 m g ) と 1 N塩化水素 Z酢酸ェチル溶 液 （ 0. 4 5 m l ) の混合溶液を室温で 5時間攪拌した。 反応溶液 にさ らに 1 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 （ 0. 4 5 m l ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 次に反応溶液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチル 、 テトラヒ ドロフラン、 へキサンで洗浄し、 標題化合物 （ 4 2 m g ) を得た。
参考例 1 5 8 : 4— { ( 1 R) 一 1 一 [ ( { [ ( 2 R) - 3 - _[ ( ブロモアセチル） ァミ ノ 一 2— ( 5—ク ロ口一 2 —メ トキシベン ジル） プロパノィル 1 アミ ノ } カルボニル） ァミノ ] プロピル ¾ -
2—二トロ安息香酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 5 8 )
化合物 S 1 5 7 ( 0. 3 7 g ) の.塩化メチレン ( 1 0 m l ) / 1 N水酸化ナト リウム水溶液 （ 3 m l ) 溶液に氷冷下でプロモアセチ ルクロ リ ド （ 1 2 6 z M) を加え、 そのままの温度で 4. 5時間撹 拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を 1 N塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥 後、 濃縮し、 標題化合物 （ 4 0 3 m g) を得た。
NM R ( C D C 1 3) ； δ 9. 1 ( 1 . H, s ) ， 8. 8 1 (
1 H, d， J = 7. 2 H z ) ， 7. 7 1 - 7 . 6 5 ( 2
H, m) ， 7. 5 1 ( 1 Η , d d， J = 8 . 0 , 1
. 6 H z ) , 7. 1 7 ( 1 Η ， · d d , J = 8 . 8 , 2
. 6 H z ) , 7. 0 9 ( 1 Η ， d ， J = 2 • 6 H z ) ，
6. 9 4 ( 1 H, b r ) , 6. 7 6 ( 1 H, d ， J =
8. 8 H z ) , 4 . 8 3 ( 1 H, q , J = 7. 2 H z
) , 3. 8 5 ( 2 H ， s ) ， 3 . 7 6 ( 3 Η, s ) , 3
. 4 7 ( 2 H, t ) J = 6 , 0 H ζ ) ， 2 • 9 5 - 2.
8 4 ( 2 H , m) 2. 8 3 - 2 ， 7 5 ( 1 Η, m) , 1
. 9 4 - 1. 8 0 ( 2 Η , m ) ， 1. 5 4 ( 9 Η s ) ，
0. 9 6 ( 3 Η, t ， J = 7 . 3 H z )
参考例 1 5 9 ： 4 - { ( 1 R) 一 1 一 [ ( { [ ( 2 S ) - 3 - [ ( プロモアセチル） ァミノ ] — 2一 （ 5ーク□ロー 2—メ 卜キシベン ジル） プロパノィル] アミノ } 力ルポニル） ァミ ノ ] プロピル） 一
2—二ト口安息香酸 t e r t —ブチル (化合物 S 1 5 9 )
化合物 S 1 5 4 ( 1. 9 g ) の酢酸ェチル （ 1 1 m l ) 溶液に氷 冷下で 4 N塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 （ 3. 7 m l ) を加え、 室温 T/JP2005/022591 で 6時間攪拌した。 続いて反応溶液に氷冷下で 4 M水酸化ナトリウ ム水溶液 （ 7. 4 m l ) 、 プロモアセチルクロリ ド （ 0. 2 5 m l ) を加え、 そのままの温度で 3 0分間撹拌した。 反応溶液を水層と 有機層に分離し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を 1 N塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン Z酢酸ェチル、 l Z l〜 l / 2 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 . 0 4 g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3) ： ： (5 8. 7 8 ( 1 H , d , J = 7
. 0 H z ) 7. 7 2 ( 1 Η, d， J = 1 . 5 H z ) ,
7. 6 6 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) , 7. 5 4 (
1 H, d d , J = 7. 8 , 1 . 5 H z ) , 7. 2 ( 1
H, d d ？ J = 8. 8， · 2. 6 H z ) , 7 . 1 4 ( 1
H， d , J = 2. 6 H z ) , 6 . 8 7 ( 1 H, t ,
J = 5 . 8 H z ) , 6. 8 ( 1 H, d， J = 8. 8
H z ) , 4. 8 2 ( 1 H, q , J = 7. 0 H z ) , 3
. 8 5 ( 3 H, s ) , 3. 8 ( 2 H, s ) ， 3. 4 4 ( 2
H， t , J = 5. 8 H z ) , 2. 9 2 - 2 . 7 7 ( 3 H
, m) ， 1 . 9 1 - 1 . 8 1 ( 2 H, m) , 1. 5 4 ( 9
H, s ) 0. 9 7 ( 3 H; t ， J = 7 . 4 H z ) 参考例 1 6 0 ： 3一 { ( 1 R) — 1 — 「 （ { [ ( 2 R) — 3 — [ ( プロモアセチル） アミノ ] 一 2 — ( 5 —ク Π Π— 2 —メ 卜キシベン ジル） プロパノィル] ァミノ： [ 力ルポニル） ァミノ ] プロピル } 安 息香酸 t e r t一ブチル （化合物 S 1 6 0 )
化合物 S 1 5 6 ( 1 . 4 5 g ) の酢酸ェチル （ 9 m l ) 溶液に氷 冷下で 4 N塩化水素ノ酢酸ェチル溶液 （ 3 m l ) を加え、 室温で 6 時間攪拌した。 続いて反応溶液に氷冷下で 4 M水酸化ナトリゥム水 溶液 （ 5 m l ) を加え、 水層と有機層を分離し、 水層を酢酸ェチル で抽出した。 合わせた有機層に飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液 （ 3 m l ) を加え、 続いて氷冷下でプロモアセチルクロリ ド （ 0. 1 9 m l ) を加え、 そのままの温度で 2 0分間攪拌した。 反応溶液を水 層と有機層に分離し、 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 蒸 留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン/ 酢酸ェチル、 l Z 2〜 l / 3 ) で精製し、 標題化合物 （ 9 6 0 m g ) を得た。
NMR (C D C 1 。） ： (5 8. 6 8 ( 1 H, d , J = 7
. 7 H z ) ？ 8. 3 7 ( 1 H , s ) ， 7 . 9 3 - 7 . 9 0 (
1 H, m ) ， 7. 8 7 ( 1 H, d t J = 7 . 7，
1. 5 H z ) , 7. 4 3 ( 1 H, d t J = 7 . 7 ,
1. 5 H z ) ， 7. 3 8 ( 1 H, t J = 7 7 H z )
, 7. 1 7 ( 1 Η, d d， J = 8. 7 , 2 6 H z )
， 7. 1 ( 1 H, d J = 2 • 6 H z ) ， 6 . 9 6 (
1 H, b r ) , 6. 7 5 ( 1 H, d J = 8 . 7 H z
) ， 4 • 8 3 ( 1 Η， Q , J = 7. 7 H z ) 3. 8
5 ( 2 H s ) ， 3 • 7 6 ( 3 H s ) ， 3. 5 4 - 3
4 8 ( 2 H m) , 2 . 9 1 ( 1 H d d， J = 1 3
. 4， 5 • 8 Η ζ ) ， 2. 8 5 - 2 7 7 ( 1 H, m) ，
2. 7 1 ( 1 Η, d d J = 1 3 . ， 6. 9 H z ) ，
1. 9 2一 1. 8 3 ( 2 Η, m) ， 1. 5 9 ( 9 H, s )
， 9 3 ( 3 Η, t ， J = 7 . 3 H z )
参考例 1 6 1 : 4 - [ ( 1 R ) - 1 - ( { 「 （ 6 R) - 6 一 （ 5 ―
ヽ ク D Π— 2 メ 卜キシベンジル） 一 3 ， 7 ージォキソー 1 ， 4一ン ァゼパン 1 一ィル] カルボ二ル} ァ ノ） プロピル] ― 2 —二 5022591 口安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 6 1 )
化合物 S I 5 8 ( 2 0 0 m g ) の N, N—ジメチルホルムァ ^ ド ( 1 0 m l ) 溶液に氷冷下でリ ン酸三力リウム （ 6 3 m g ) を加え 、 5 0 °Cで 8時間攪拌した。 反応溶 に飽和硫酸水素カリウム水溶 液を加え、 へキサン/酢酸ェチル = 1 / 1混合溶媒で抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸 ェチル = 1 / 1〜； L Z 2 ) で精製し、 標題化合物 （ 9 1 . 8 m g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ·· δ 9. 5 7 ( 1 H, d， J = = 6
. 8 H z ) ， 7. 7 2 ( 1 Η， d ， j - 1 . 5 H z )
7 . 6 9 ( 1 Η, d， J = 7 . 9 H z ) ， 7 . 5 5 (
1 H, d d J = 7. 9， 1 . 5 H z ) ， 7. 2 2 (
1 H, d d J = 8. 8， 2 . 6 H z ) , 7. 1 3 (
1 H, d J = 2. 6 H z ) 6 . 8 1 ( 1 H, d J
J = 8 • 8 H z ) , 5. 9 ( 1 H, b r ) ， 5 . 2 7
( 1 H， d J = 1 7 . 3 H z ) ， 4. 8 2 ( 1 H,
Q， J = 6. 8 H z ) , 4 • 1 1 ( 1 H, d , J =
1 7. 3 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H s ) ， 3. 7 9 一 3 •
6 7 ( 1 H ， m) , 3. 3 9 - 3 3 0 ( 2 H , m) ， 3
. 2 ( 1 H ， d d , J = 1 3 • 9·' 5. 1 H z ) 2
. 6 2 ( 1 H d d , J = 1 3 . 9 ， 8 . 4 H z ) ，
1 . 9 5 - 1 • 8 0 ( 2 H, m) ， 1 . 5 5 ( 9 H， s )
0. 9 7 ( 3 H, t ， J = 7 . 3 H z )
参考例 1 6 2 • 4 一 [ ( 1 R) 一 1 ― ( { [ ( 6 S ) 一 6 — ( 5 ― ヽ クロロー 2 メ 卜キシベンジル） 一 3 ， 7 一ジォキソー 1 , 4一ン ァゼパン一 1 ィル] 力ルポ二ル } ァ — ^ ノ） プロピル] — 2 _― 口安息香酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 6 2 )
化合物 S 1 5 9 ( 1 0. 4 g ) の N , N—ジメチルホルムァ^ミ ド ( 5 0 0 m l ) 溶液に氷冷下でリン酸三力リウム （ 3. 3 g ) 'を加 え、 6 0 °Cで 5時間攪拌した。 反応.溶液に飽和硫酸水素カリウム水 溶液、 蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ 卜グラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1 Z 2〜 酢酸ェチルのみ） で精製し、 標題化合物 （ 5. 3 2 g ) を得た。
NM R ( C D C 1 ) ： (5 9. 5 6 ( 1 H, d , J = 7
. 0 H z ) ？ 7. 7 3 ( 1 H, d J = 1. 5 Η ζ ) ,
7. 6 9 ( 1 H， d , J = 7. 8 Η ζ ) , 7. 5 6 (
1 H, d d , J = 7 . 8， 1. 5 Η ζ ) ， 7. 2 2 (
1 H, d d， J = 8 . 8 , 2. 6 Η ζ ) , 7. 1 4 (
1 H, d J = 2 • 6 H z ) 6 . 8 1 ( 1 H， d ,
J 8. 8 H z ) , 5. 8 8 ( 1 Η ， b r ) ， 5. 3
( 1 H d， J = 1 7. 4 H ζ ) ？ 4. 8 4 ( 1 Η,
Q， J = 7. 0 H z ) ， 4 • 1 9 ― 4. 0 9 ( 1 Η , m
) ， 3. 8 4 ( 3 H， s ) ， 3 . 7 4一 3. 6 5 ( 1 Η， m) ， 3 . 3 8 - 3. 3 0 ( 2 H m ) ， 3. 1 9 ( 1 Η， d d J = 1 4. 0 , 5 • 4 Η ζ ) , 2. 6 3 ( 1 Η
, d d , J = 1 4 • 0 , 8 . 2 Η ζ ) , 1 . 9 4 - 1
. 8 0 ( 2 H, m) , 1 . 5 5 ( 9 Η s ) ， 0. 9 5 (
3 H, t J = 7 • 3 H z )
参考例 1 6 3 ： 3 - [ ( 1 R) — 1 ― ( { [ ( 6 R) - 6 — （ 5— クロ口 ― 2 ーメ トキシベンジル） 一 3 ， 7 ジォキソ一 1， 4—ジ ァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸 t e r t 一ブチル (化合物 S 1 6 3 ) 化合物 S I 6 0 ( 9 5 5 m g ) の N—メチルー 2—ピロリ ドン （ 3 0 m l ) 溶液に氷冷下でリ ン酸三カ リ ウム （ 3 2 5 m g ) を加え 、 6 0 °Cで 5時間攪拌した。 反応溶液に飽和硫酸水素カリ ウム水溶 液、 蒸留水を加え、 へキサン Z酢酸.ェチル = 1 Z 1混合溶媒で抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後 、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサ ン Z酢酸ェチル = l Z2〜 l / 3) で精製し、 標題化合物 （4 1 0 m g ) を得た。
NM R ( C D C 13) ： δ 9 . 5 3 ( 1 Η , d , J = 7
. 4 H z ) ， 7. 9 1 ( 1 H, t , J = 1. 6 H z ) ,
7 . 8 7 ( 1 H, d t ， J = 7 . 6 , 1. 6 H z ) ,
7. 4 5 ( 1 H， d t J = 7. 6 , 1—· 6 H z ) ,
7 . 3 7 ( 1 H, t ， 1 = 7 . 6 H z ) ， 7 . 2 1 (
1 H, d d， J = 8 . 8 , 2 . 7 H z ) ， 7 . 1 1 ( l H ", d ， J = 2 ' 7 Η ζ ) ， 6. 8 ( 1 H, d , '
J = 8 . 8 H z ) ， 5 . 8 3 ( 1 H, b r ) ， 5. 3 3
( 1 H d， J = 1 7. 5 Η ζ ) ， 4 . 8 1 ( 1 H, q , J = 7. 4 H z ) ， 4. 0 7 ( 1 H ， d， J =
1 7 • 5 H z ) ， ' 3 • 8 2 ( 3 Η, s ) ， 3. 7 4一 3.
6 4 ( 1 H， m) ， 3 • 3 7 - 3. 2 9 ( 2 H， m ) ， 3
. 2 ( 1 H， d d , J = 1 4. 0·, 4 . 9 H z ) ， 2
. 6 ( 1 H ， d d， J = 1 4. 0， 8 . 7 H z ) ， 1
. 9 5 ― 1 . 8 0 ( 2 H m) ， 1 . 5 9 ( 9 H, s ) ，
0. 9 3 ( 3 H, t , J = 7 . 4 H z )
参考例 1 6 4 ： 2 —アミ ノ ― 4 - [ ( 1 R) — 1 一 （ { [ ( 6 R) 一 6— ( 5一クロ π— 2一メ トキシベンジル） 一 3 , 7 -ジォキソ 一 1， 4 ジァゼパン— 1 ―ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プ口ピル ] 安息香酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 6 4 )
化合物 S 1 6 1 ( 2 2. 1 m g ) の酢酸 （ 1 m l ) 溶液に亜 粉 末を加え、 5 0 °Cで 3時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮 した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 不獰物をろ別した。 ろ液を濃縮し
、 標題化合物 （ 1 9 . 7 m g ) を得た。
N R ( C D C 1 3) : 6 9. 4 6 ( 1 H, d , J = 7
. 5 H z ) , 7 . 7 7 ( 1 H, d , J = 8 . 3 H z ) ,
7. 2 1 ( 1 H , d d , J = 8. 3， 2 • 6 H z ) ,
7. 1 3 ( 1 H， d， J = 2. 6 H z ) , 6 ：" 8 ( 1
H, d， J = 8. 8 H z ) , 6. 7 4 ( 1 H, b r )
， 6. 5 8 - 6 . 5 2 ( 2 H, m) , 5. 3 6 ( 1 H， d
， J = 1 7 . 4 H z ) , 4. 6 6 ( 1 H, Q， J =
7 . 5 H z ) ， 4. 0 8 ( 1 H, d , -J = 1 7. 4 H z ) ， 3 . 8 3 ( 3 H， s ) , 3. 7 4 - 3. 6 3 ( 1 H, m) , 3. 3 8 - 3 . 3 1 ( 2 H, m) ， 3 . 1 7 ( 1 H
, d d , J = 1 3. 9 , 5. 3 H z ) , 2. 6 ( 1 H
, d d， J = 1 3. 9 , 8. 4 H z ) , 1 . 9 0 - 1
. 7 4 ( 2 H, m) , 1 . 5 6 ( 9 H, s ) ， 0 . 9 1 (
3 H, t , J = 7 . 4 H z )
参考例 1 6 5 ： 2 —アミノー 4 — [ ( 1 R ) - 1 - ( { [ ( 6 S ) 一 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 一ジォキソ 一 1 , 4 -ジァゼパン一 1 _ィル] 力ルポ二ル} アミノ） プ口ピル
] 安息香酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 6 5 )
化合物 s 1 6 2 ( 4. 5 g ) の酢酸 （ 2 2 5 m l ) 溶液に亜鉛粉 末 （ 2 2. 5 g ) を加え、 5 0 °Cで 3時間攪拌した。 不溶物をろ別 し、 ろ液に酢酸ェチル、 蒸留水を加え、 有機層と水層に分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 し、 標題化合物 （ 4. 4 g ) を得た。
i
NM R ( C D C 1 3) ： δ 9. 4 3 ( 1 H， d， J = = 7
. 8 H ζ ) , 7. 7 9 ( 1 Η , d， J = 8 . 6 H z )' ，
7 . 2 1 ( 1 Η， d d , J = 8 . 6 2 . 6 H z ) ，
7 . 1 2 ( 1 Η , d ， J = 2. 6 H z ) 6. 8 ( 1
H, d , J = 8 . 8 Η z ) , 6 . 5 9 一 6 . 5 3 ( 2 H
, m ) , 5. 8 8 ( 1 Η, b r ) ， 5 . 7 2 ( 2 H , b r ) ， 5. 3 7 ( 1 H , d , J = 1 7 · 5 H z ) ， 4
. 6 9 ( 1 H, q , J = 7. 8 H z ) 4 . 1 8 一 4.
0 8 ( 1 Η, m) , 3. 8 3 ( 3 H， s ) ， 3. 7 4 - 3
. 6 2 ( 1 Η， m) 3. 3 2 - 3. 2 5 ( 2 H , m ) ，
3. 1 8 ( 1 Η, d d ， J = 1 4 . 0 ？ 5 . 3 H z ) ,
2 . 5 9 ( 1 Η, d d , J- = 1 4. 0， 8. 4 H z )
， 1 . 9 0 - 1 . 7 4 ( 2 H ， m) , 1 . 5 6 ( 9 H ， s
) ， 0 . 8 9 ( 3 Η, t， J = 7. 5 H z )
実施例 1 7 8 A : 2 —ァミノー 4 - [ ( 1 R) 一 1 一 ( { [ ( 6 R
) 一 6一 （ 5—ク Π Π 2 —メ トキシベンジル） 一 3 ， 7 一ジォキ ソ一 1 ， 4ージァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピ ル Ί 安息香酸 （化合物 1 7 8 A)
化合物 S 1 6 4 ( 1 . 3 8 g ) と 1 N塩酸 Z酢酸溶液 （ 2 7 m l ) の混合溶液を室温で 2. 5時間攪拌した； 反応溶液を濃縮し、 飽 和塩化アンモニゥムを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を 酢酸ェチルで希釈後、 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 （ 7 8 7 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d 6) ： 5 9. 4 2 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 6 9 ( 1 H, b r d , J = 3. 9 P T/JP2005/022591
H z ) ？ 7. 6 4 ( 1 H ， d J 二 8. 2 H z , 7 i
. 3 3 ( 1 H, d， J 2 . 7 H z ) ， 7 • 2 ( 1 H
， d d ， J = 8 • 2 2 . 7 H z ) ， 7 • 0 ( H
， d j J = 8. 9 H z ) j 6. 6 4 ( 1 H , J
= 1 . 4 H z ) ， 6 4 4 ( 1 H, d d， J 8.
9， 1 . 4 H z ) ， 4 • 7 6 ( 1 H, d， J = 1 7.
.4 H z ) ， • 5 9 - 4 • 4 8 ( 2 H , m) , 3 • 3 - 3
. 8 2 ( 1 H, m) , 3 • 7 9 ( 3 H s ) 3 1 5 (
1 H, t， J = 1 3 0 H z ) ， 3. 0 4 ― 2 9 4 (
2 H, m) , 2. 7 0 ― 2 6 4 ( 1 H ， m ) . 8 0
H， m) , 0. 8 3 ( 3 H,
7. 3 H z )
M S : 5 0 3 (M + H) +
融点 ： 1 3 7 - 1 3 9 °C
実施例 1 7 8 B : 2—ァミ ノ一 4— [ ( 1 R) - 1一 （ { [ ( 6 R
) 一 6— （ 5—クロロー 2 -メ トキシベンジル） 一 3， 7 - -ジォキ ソ一 1 , -ジァゼパンー 1一ィル] カルボ二ル} ァミ ノ） プロピ ル] 安息香酸 2—プロパノール和物 （化合物 1 7 8 B )
化合物 1 7 8 A ( 5 0, 0 m g ) を 2—プロパノール一水 （ 9 5 ： 5 ) ( 2. 5 m l ) に加熱完溶した後、 溶液を室温まで放冷するこ. とで再結晶を行い標題化合物 （ 3 7 0 m g ) を得た。
NMR (DMS O- d6) ： (5 9. 4 3 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) , 7. 7 ( 1 H， d, J = 3. 6 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d， J = 8. 3， 2. 7 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d ， J = 8. 9 H z ) , 6. 6 4 ( 1 H, d , J = 1. 3 H z ) j 6. 4 3 ( 1 Η, d d , J 二 8. 9， i
1. 3 H z ) j 4. 7 6 ( 1 H, d， J 1 7. 1 H z
) ， 4. 5 9 - 4. 4 8 ( 2 H， m) , 4 - 3 5 ( 1 Η,' b r ) ， 3 - 9 3 - 3. 8 2 ( 1 H , m) ， 3 • 8 1 一 3.
7 1 ( 1 H, m) , 3 . 7 9 ( 3 H, s ) 3 . 1 6 ( 1
H, t , J = 1 3 . 0 H z ) , 3. 0 7 ― 2 . 9 5 ( 2
H, m) , 2. 6 6 ( 1 H , d d , J = 1 4. 3，
9. 4 H z ) 1. 8 3 一 1. 6 5 ( 2 H, m) ， 1 . 0 3
( 6 H , d J = 6. 1 H z ) , 0 8 3 ( 3 H ， t
， J = 7 . 2 H z )
S : 5 0 3 ( + H) +
融点 1 4 2— 1 4 5 °C
実施例 1 7 9 A ： 2 —アミノー 4.一 [ ( 1 R) ― 1 ― ( { [ ( 6 S
) _ 6 - （ 5 : ク Π□— 2ーメ トキシベンジル） 3 ， 7 一ジォキ
、ヽ、
ソー 1 , 4一ンァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピ ル] 安息香酸塩酸塩 （化合物 1 7 9 Α)
化合物 S 1 6 5 ( 4. 3 6 g ) と 1 N塩酸 Z酢酸溶液 （ 8 7 m l ) の混合溶液を室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加 え、 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 （ 3. 2 5 g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 9. 4 1 ( 1 H, d , 7. 7 Η ζ ) ， 7. 6 7 ( 1 Η, b r ) , 7. 6 6 ( 1 Η , d , 8. 3 Η ζ ) ， 7. 3 3 ( 1 Η, d , 2. 7 Η ζ ) , 7. 2 7 ( 1 Η, d d， 8. 8 , 2. 7 H z ) , 7. 0 1 ( 1 Η, d， 8. 8 Η ζ ) ， 6 . 6 5 ( 1 Η, s ) , 6. 4 7 ( 1 Η, d， 8. 3 Η ζ ) , 4. 7 8 ( 1 Η, d， 1 7. 3 ) , 4. 6 0 - 4. 4 9 ( 2 Η, m) , 3. 9 3 - 3. 8 4 ( 1 Η, m) ， 3. 7 9 ( 3 Η, s ) , 3. 1 3 ( 1 Η, t , 1 2. 6 H z ) ， 3. 0 5 - 2. 9 3 ( 2 Η, m) ， 2. 7 0 - 2. 6 2 ( 1 H, m) ， 1. 7 9 - 1. 6 7 ( 2 H , m) , 0. 8 3 ( 3 H, t , 7. 3 H z )
M S : 5 0 3 ( + H) +
実施例 1 7 9 B : 2—アミノー 4一 「 （ 1 R) — 1 一 ( { [ ( 6 S ) 一 6 — （ 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキ ソ— 1， 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル } ァミノ） プロピ ル] 安息香酸 （化合物 1 5 0 )
化合物 1 7 9 A ( 7 5 0 m g ) に 2—プロパノール （ 7. 5 m l ) を加え懸濁溶液とし、 6 0 °Cで 1時間攪拌した。 室温へ冷却後、 3 0分間氷冷し、 析出した固体をろ取し、 標題化合物 （ 6 7 4 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) : <5 9. 4 1 ( 1 H, d , 7. 7 Η ζ ) , 7. 6 7 ( 1 Η, b r ) , 7. 6 6 ( 1 Η, d， 8. 2 Η ζ ) ， 7. 3 3 ( 1 Η, d , 2. 7 H z ) ， 7. 2 7 ( 1 Η, d d , 8. 8， 2. 7 H z ) ， 7. 0 1 ( 1 Η， d， 8. 8 Η ζ ) , 6 . 6 4 ( 1 Η, d , 1. 5 H z ) ， 6. 4 5 ( 1 Η, d d , 8. 2， 1. 5 H z ) ， 4. 7 9 ( 1 Η, d , 1 7. 2 Η ζ ) , 4. 5 9 - 4. 4 9 ( 1 Η, m) , 4. 5 3 ( 1 Η, d , 1 7. 2 Η ζ )' , 3. 9 2 - 3. 8 4 ( 1 Η， m) , 3. 7 9 ( 3 Η, s ) ， 3. 1 4 ( 1 Η, t , 1 2. 8 H z ) , 3. 0 0 ( 1 Η， d d , 1 7. 0 , 1 2. 8 H z ) ， 2. 9 8 ( 1 Η, d d， 1 4. 4 ， 4. 6 H z ) , 2. 6 5 ( 1 H, d d， 1 . 4 , 9. 2 H z ) , 1. 7 9 - 1. 6 7 ( 2 H, m) ， 0. 8 3 ( 3 H , t , 7 . 2 H z )
M S ： 5 0 3 (M + H) +
融点 ： 1 3 9— 1 4 0 °C
実施例 1 7 9 C ： 2—アミノー 4一 [ ( 1 R) ― 1 - ( { [ ( 6 S ) 一 6 — （ 5—クロ口一 2—メ 卜キシベンジル） 一 3 7—ジォキ ソ一 1， 4一ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プ tiピ ル] 安息香酸酢酸和物 (化合物 1 7 9 B )
化合物 1 5 0 ( 1 2 1 m g ) をア トン ( 1. 2 m l ) に溶解さ せ、 濃縮し、 得られたァモルファスを酢酸 ( 2. 4 m l ) に溶解し た。 この溶液を氷冷下で 3時間攪拌し、 析出した結晶をろ取し、 標 題化合物 （ 9 8 m g ) を得た。
NM R (DM S 0 - d 6 ) ： δ 9 . 4 1 ( 1 H d ， J =
7. 7 H z ) , 7 . 7 0 - 7. 6 4 ( 2 H, m ) ， 7. 3
3 ( 1 H， d， J = 2 . 7 H z ) ， 7 . 2 7 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2 . 7 H z ) ， 7 . 0 1 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6 . 6 3 ( 1 H s ) ， 6.
4 4 ( 1 H, d， J = 8·. 7 H z ) ， 4. 7 8 ( 1 H, d , J = 1 7 . H z ) ， 4. 6 1 - 4. 5 1 ( 2 H, m) , 3 , 9 4— 3. 8 2 ( 1 H， m) , 3 7 9 ( 3 H
， s ) ， 3. 1 3 ( 1 H， t ， J = 1 2 3 H z ) ,
3. 0 5 - 2. 9 5 ( 2 H, m ) ， 2. 7 1 一 2 . 6 5 ( 1
H, m) ， 1. 9 ( 3 H， s ) ， 1. 7 9 一 1 . 6 5 ( 2
H， m) , 0. 8 3 ( 3 H t ， J = 7 2 H z ) S ： 5 0 3 (M + H) +
融点 ： 1 4 7 — 1 4 9 °C ·
実施例 1 8 0 A : 3 — [ ( 1 R) — 1 一 ( { [ ( 6 R) 一 6 — （ 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7—ジォキソ一 1， 4— ジァゼパン— 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸 (化合物 9 1 )
化合物 S 1 6 3 ( 3. 1 g) と 1 N塩酸/酢酸溶液 （ 2 0 m l ) の混合溶液を室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣をへ キサン z酢酸ェチル /トルエンを加え、 室温で攪拌し、 析出した固 体をろ取し、 標題化合物 （ 3. 0 2 g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 1 3. 0 1 ( 1 H, b r ) ， 9 4 8 ( 1 H， d , J = 7. 3 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, s ) ， 7. 8 2 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, d , J = 3. 5 H z ) , 7. 5 5 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7. 4 6 ( 1 H , t , J = 7. 7 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) ， 7. 2 7 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 6 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H , d , J = 8. '8 H z ) , 4. 7 9 - 4. 6 9 ( 2 H， m) ， 4. 4 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 1 - 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H， s ) , 3. 1 6 ( 1 H, t , J = 1 2. 6 H z ) , 3. 0 5 - 2. 9 6 ( 2 H, m
) ， 2. 6 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 9. 3 H z ) , 1. 8 9 - 1. 7 4 ( 2 H, m) , 0. 8 4 ( 3 H， t , = 7. 3 H z )
M S : 4 8 8 ( + H) '
融点 ： 1 2 1 — 1 2 3。C
実施例 1 8 0 B : 3— [ ( 1 R) — 1 ( { [ ( 6 R) — 6 — （ 5
—クロロー 2 —メ 卜キシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4一 ジァゼパンー 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸 ナトリウム （化合物 1 8 0 ) .
2 —ェチルへキサン酸ナトリウム （ 3 4 0 m g ) のアセトン （ 1 0 m l ) 溶液に化合物 9 1 ( 1 g ) のアセトン （ 1 5 m l ) 溶液を 滴下した。 析出した固体をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して標題化合 物 （ 4 3 7 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： <5 9. 4 9 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) , 7. 7 6 ( 1 H, s ) ， 7. 7 5 — 7. 6 H , m) , 7. 3 3 ( 1 H, 2 7 H i
7. 2 6 ( 1 H, d d , J 2 • 7 H
7. 2 5 - 7 . 1 5 ( 2 H , ,
= 8. 7 H z = 1
7. 2 H z ) , 4. 6 7 ( 1 H 6 Η z )
， 4 • 4 8 ( 1 H, d ， J 3 ' 9
.2 - 3 • 8 2 ( 1 H, m ) ， , 3 •
1 6 ( 1 H t， J 1 5一 2 •
9 4 ( 2 H m) ， 2 . 6 7 — 1 4
. 3， 9 • 5 H z ) , 1. 8 m)
0. 8 2 ( 3 H， t , J =
S ： 4 8 8 (M + H) + 融点 1 6 1 一 1 6 3 °C
参考例 1 6 6 ： ( 2 R) 一 2一 { [ ( 4一クロ口フエニル） スルホ ニル] アミノ } プロパン酸 _ t e r t —ブチル （化合物 S 1 6 6 )
D—ァラニン t e r t 一プチルエステル塩酸塩 （ 1 g ) の塩化 メチレン （ 3 5 m l ) 溶液に氷冷下でト リェチルァミ ン （ 1. 7 m
1 ) と 4一ク ロ口ベンゼンスルホニルクロリ ド ( 1 , 1 g ) を加え 、 室温で 2時間攪拌した。 減圧下塩化メチレンを留去し、 残渣を酢 酸ェチルで希釈した。 得られた溶液を蒸留水、 飽和硫酸水素力 リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後 、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルダへキサンで再結晶し、 標題化合物
( 1. 7 g ) を得た。
NMR ( C D C 13 ) ： (5 7. 7 8 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 4 6 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) , 5. 2 5 ( 1 H, b r d, J
= 8. 5 H z ) , 3. 9 0 -3. 8 1 ( 1 H, m) , 1. 3 6 ( 3 H, d , J = 7. 2 H z ) , 1. 3 0 ( 9 H， s ) 参考例 1 6 6における原料化合物である D—ァラニン t e r t 一ブチルエステル塩酸塩の代わりに表 X I に示すアミノ酸誘導体を 用いて、 参考例 1 6 6 と同様の操作を行い、 参考例 1 6 7〜 1 7 1 の標題化合物を得た。 なお、 表 X I に示すアミノ酸誘導体は市販化 合物または市販化合物から公知の方法で誘導して得られた化合物で ある。 表 XI
Figure imgf000297_0001
参考例 1 6 7 ： ( 2 S ) - 2 - { C ( 4」クロ口フエニル） スルホ ニル] アミノ } プロパン酸 t e r t —ブチル （化合物 S 1 6 7 )
NM R ( C D C 13) : 6 7. 7 8 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) ,
7. 4 6 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 5 . 2 5 ( 1 H, b r d， J
= 8. 5 H z ) , 3 . 9 0 -3 . 8 1 ( 1 H, m) , 1. 3 6 ( 3 H, d , J = 7. 2 H z ) , 1. 3 0 ( 9 H, s )
参考例 1 6 8 : 5—ベンジル 1 - t e r t ― -ブチル （ 2 R) — 2 ― { 「 （ 4一クロ口フエニル） スルホニル] _ ァミノ 1ペンタニノジ ォエー 卜 （化合物 S 1 6 8 )
NM R ( C D C 1 3 ) ： (5 7. 7 5 ( 2 H, d , J こ 8. 7 H z ) , 7. 4 4 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ). ， 7. 4 3 -7. 3 1 ( 5 H, m ) , 5. 2 2 ( 1 H, b r d, J - 9. 2 H z ) , 5. 1 3 ( 2 H, s ) , 3. 8 8 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 2. 6 0 -2. 4 7 ( 2 H, m) , 2. 1 9 -2. 0 9 ( 1 H, m) , 1. 9 0 - 1. 7 9 ( 1 H, m) ， 1 . 5 6 ( 9 H, s )
参考例 1 6 9 ： 1 — { [ ( 4一ク ロ口フエニル） スルホニル] アミ ノ } シクロプロパンカルボン酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 6 9_ )
NMR (C D C 13 ) ： 5 7. 8 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 4 6 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 5. 5 2 ( 1 H, s ) ， 1. 5 0 - 1. 4 7 ( 2 H, m) , 1. 3 7 - 1. 3 2 ( 2 H, m) ， 1. 2 1 ( 9 H, s )
参考例 1 7 0 : 4—べンジル l — t e r t —ブチル （ 2 R ) — 2 - { C ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] アミ ノ } スクシネー ト （化合物 S 1 7 0 )
参考例 1 7 1 ： 2 - { [ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] アミ ノ } 3 —メ トキシプロパン酸 t e r t —プチル （化合物 S 1 7 1_ ) '
参考例 1 7 2 ： ( 2 R ) - 2 - { 「 （ 4—クロロー 2 —二トロフエ ニル） スルホニル] アミノ } ブタン酸 t e r t 一ブチル （化合物 S 1 7 2 )
参考例 1 6 6 における原料化合物である Lーァラニン t e r t 一ブチルエステル塩酸塩の代わり に D— 2—アミノー n-酪酸 t e r t 一ブチルエステル塩酸塩を用い、 さ らに 4—クロ口ベンゼンス ルホニルクロリ ドの代わりに 4一クロ口一 2一二トロベンゼンスル
i ホニルクロリ ドを用いて、 参考例 1 6 7 と同様の操作を行い、 標題 化合物を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： (5 8. 3 2 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) , 7. 9 7 ( 1 H， d d, J = 8. 4, 2. 1 H z ) , 7. 7 0 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ) , 5. 2 8 ( 1 H, b r d， J = 9. 2 H z ) ,
3. 8 5 - 3. 7 8 ( 1 H, m) , 1. 8 9 - 1. 7 8 ( 1 H, m) , 1. 7 5 - 1. 6 5 ( 1 H, m) , 1. 3 0 ( 9 H， s ) , 0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7. 5 H z )
実施例 1 8 1 ： 3 — { ( 2 R , 6 E ) 一 6 — ( 5 -ク□ロー 2 —メ トキシベンジリデン） 一 1 一 [ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル ] — 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン— 2—ィル } プロパン 酸べンジル （化合物 1 8 1 )
化合物 S 2 3 ( 7 6 0 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 8 m l ) 溶 液に 卜リエチルァミン （ 0. 3 1 m l ) と 2， 4 , 6— トリクロ口 ベンゾイルクロリ ド （ 0. 3 5 m l ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌 した。 反応溶液を濃縮し、 残渣にベンゼン （ 8 m l ) を加えた。 得 られた溶液に 4ージメチルァミノピリジン （ 2 7 5 m g ) と化合物 S 1 6 8 ( 8 0 0 m g) .を加え、 加熱還流下で 1時間攪拌した。 反 応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ クロ口ホルム/酢酸ェチル = 8 / 8 / 1〜 7 / 7 / 1 ) で精製した 。 精製物に 1 M塩化水素 酢酸溶液 （ 5 m l ) を加え、 室温で 1 4 時間攪拌した後、 反応溶液を濃縮した。 残渣の塩化メチレン （ 1 4 m l ) 溶液に 1 — ( 3 —ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカ ルポジィミ ド塩酸塩 （ 1 8 O m g) を加え、 室温で 1分間攪拌した 。 続いて反応溶液に ト リェチルァミ ン （0. 1 m l ) を加え、 室温 で 1時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 蒸留水、 和 硫酸水素カ リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無 水硫酸ナト リ ウムで乾燥し、 濃縮し 。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1ノ 1 ) で精製し、 標 題化合物 （ 1 1 7 mg) を得た。
NM R ( C D C 13 ) ： (5 8. 1 0 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, s ) , 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7.
40 - 7. 2 6 ( 6 H, m) , 7. 1 6 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 6. 1 0-6. 0 3 ( 1 H, b r ) ， 5. 1 6-5. 0 8 ( 1 H, m) , 5. 1 0 ( 2 H, s ) ， 4. 1 7-4. 0 3 ( 2 H, m) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 2. 49-2. 3 3 ( 2 H, m) , 2. 3 0-2. 2 0 ( 1 H, m) , 2. 0 3-1. 9 1 ( 1 H, m)
MS : (M + H) +
実施例 1 8 2 : ( 3 R， 6 E) — 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシ ベンジリデン） 一 4一 [ (4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 3 ーメチルー 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 1 8 2 ) 実施例 1 8 1における原料である化合物 S 1 6 8の代わり に化合 物 S 1 6 6を用いて実施例 1 8 1 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。 '
NMR (CD C 13) : 5 8. 1 0 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z ) , 7. 7 4 ( 1 H, s ) ， 7. 5 5 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 3 4 ( 1 H, d d, J = 8. 8 , 2. 5 H z ) , 7. 1
5 ( 1 H , d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 6. 2 6 ( 1 H, b r d， J = 6. 4 H z ) , 5. 1 2 ( 1 H, a, J = 7. 6 H z ) , 4. 2 2 ( 1 H, d， J = 1 4. 3 H z ) ， 4. 0 2 ( 1 H, d d, J = 1 4. 3 , 6. 4 H z ) , 3. 8 2 ( 3 H , s ) ， 1. 3 6 ( 3 H， d , J = 7. 6 H z )
MS : 4 6 9 (M + H) + .
実施例 1 8 3 : ( 3 S， 6 E) — 6— （ 5—クロ口— 2—メ トキシ ベンジリデン） 一 4一 C (4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 3 —メチル _ 1 , 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン （化合物 1 8 3 ) 実施例 1 8 1における原料である化合物 S 1 6 8の代わり に化合 物 S 1 6 7を用いて実施例 1 8 1 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
NMR ( C D C 13 ) ： 5 8. 1 2 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 7 5 ( 1 H, s ) , 7. 5 7 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 3 6 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 6 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 6. 2 4 ( 1 H, b r d , J = 6. 5 H z ) , 5. 1 3 ( 1 H, Q, J = 7. 6 H z ) , 4. 2 4 ( 1 H, d, J = 1 4. 1 H z ) , 4. 0 3 ( 1 H, d d， J = 1 . 1 , 6. 5 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H， s ) ， 1. 3 8 ( 3 H, d , J = 7. 6 H z )
MS : 4 6 9 (M + H) +
実施例 1 8 4 : ( 6 E ) — 6— ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジ リデン） 一 4— [ (4一クロ口フエ二ル）'スルホニル] — 4 , 8— ジァザスピロ [2. 6 ] ノナン— 5 , 9—ジオン （化合物 1 8 4) 実施例 1 8 1における原料である化合物 S 1 6 8の代わりに化合 物 S 1 6 9を用いて実施例 1 8 1と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
NMR (CD C 13) : 5 8. 0 8 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z ) , 7. 5 3 3 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 3 2 ( 1 H , s ) , 7. 3 3 ( 1 H, d d , J = 8. 9， 2. 5 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d J = 8. 9 H z ) , 5. 8 7 ( 1 H, b r ) , 4. 2 0 ( 2 H； d , J = 3. 1 H z ) , 3. 8 3 (.3 H, s ) ， 2. 0 5 — 1 5 ( 2 H, m) ， 1. 3 0 — 1. 0 8 ( 2 H， m)
M S : 4 8 1 (M + H) +
実施例 1 8 5 : [ ( 2 R， 6 E) — 1 — [ ( 4一クロ口フエ二 スルホニル] 一 6— （ 5 —フルオロー 2—メ トキシベンジルデン） - 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン一 2 —ィル] 酢酸べンジ ル （化合物 1 8 5 )
化合物 S 1 7 7を実施例 1 8 1 における原料である化合物 S 2 3 の代わりに用い、 さらに化合物 S 1 6 8の代わりに化合物 S 1 7 0 を用いて実施例 1 8 1 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 NM R ( C D C 1 3) ： 5 8. 0 9 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H, s ) , 7. 4 5 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 4 0 - 7. 3 2 ( 3 H, m) , 7. 3 2 - 7. 2 3 ( 2 H, m) , 7. 1 2 -7. 0 4 ( 1 H, m) , 6. 9 1 -6. 8 2 ( 2 H, m) , 6. 2 2 - 6. 1 7 ( 1 H, b r ) , 5. 5 6 ( 1 H, t , J = 7. 0 H'z ) , 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 4. 2 H z ) , 4. 9 3 ( 1 H, d , J =
1 4. 2 H z ) , 4. 2 1 ( 1 H, d , J = 1 4. 5 H z ) , 4. 0 4 ( 1 H, d d , J = 1 3. 6 , 6. 0 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 2. 9 7 ( 1 H, d d , J = 1 5. 8 , 7. 2 H z ) , 2. 6 8 ( 1 H, d d , J = 1 5. 8 , 7. 0 H z )
M S : ( M + H ) +
実施例 1 8 6 : ( 3 R， 6 E ) — 4— [ ( 4一クロロー 3 —二トロ フエニル） スルホニル] — 3—ェチルー 6 — （ 5—フルオロー 2 — メ トキシベンジルデン） 一 1， 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン （ 化合物 1 8 6 )
実施例 1 8 5における原料である化合物 S 1 7 0の代わり に/匕合 物 S 1 7 2を用いて実施例 1 8 5 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。 .
NMR ( C D C 13 ) ： (5 8. 6 5 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) , 8. 2 7 ( 1 Η, d d , J = 8. 5 , 2. 1 H z ) , 7. 7 7 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 7 6 ( 1 H, s ) ， 7. 1 5 -7. 0 9 ( 1 H, m) , 6. 9 7 - 7. 8 5 ( 2 H, m) , 6. 5 8 - 6. 5 0 ( 1 H ， b r ) ， 4. 8 7 ( 1 H, d d , J = 9. 9 , 6. 4 H z ) , 4. 2 1 -4. 0 7 ( 2 H, HI) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 2. 1 3 -2. 0 0 ( 1 H, in) , 1. 8 7 -1. 7 1 ( 1 H, m) ， 0. 8 9 ( 3 H, t , J - 6. 6 H z )
M S : ( M + H ) +
実施例 1 8 7 : ( 6 E ) 一 6— （ 5—フルオロー 2—メ トキシベン ジルデン） 一 4一 C ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 3 — ( メ トキシメチル） 一 1， 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン （化合物 1 8 7 )
実施例 1 8 1における原料である化合物 S 1 6 8の代わり に化合 物 S 1 7 1 を用いて実施例 1 8 1 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
N R ( C D C 1 3) ： 5 8. 1 3 ( 2 H, ' d , J = 8. 7 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H, s ) ， 7. 5 4 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 1 4 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) ， 6. 8 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 6. 4 3 -6. 3 6 ( 1 H, b r ) ， 5. 2 6 - 5. 2 0 ( 1 H, m) , 4. 2 7 ( 1 H, d d, J = 1 4. 2， 1. 2 H z ) , 4. 0 0 ( 1 H, d d, J = 1 4. 2 , 7. 0 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 7 9 ( JP2005/022591
1 H, d d , J = 1 0. 1 , 6. 3 H z ) ， 3. 3 9 ( 1 H, d d , J = 1 0. 1 , 3. 8 H z ) , 3. 0 0 ( 3 H, s )
M S : 4 9 9 (M + H) +
実施例 1 8 8 ： 3 - { ( 2 R， 6 S ) 一 6 — （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル) 一 1 一 [ (4—クロ口フエニル） スルホ二ル] — 3 , 7 —ジォキソ— 1， 4一ジァゼパン一 2 —ィル } プロパン酸 （ 化合物 1 8 8 )
化合物 1 8 1 ( 1 0 5 m gのテトラヒ ドロフラン （ 3 m l ) 溶液 ) に 1 0 %プラチナカーボン （硫黄被毒化触媒） （ 1 0 O m g) を 加え、 水素雰囲気下室温で 1 8時間攪拌した。 次に触媒をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をクロ口ホルム/へキサンで希釈、 析出物を ろ取し、 標題化合物 （ 4 3 m g ) を得た。
N R ( C D C 13) ： δ 7. 9 5 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) ， 7. 9 0 ( 1 H, b r ) , 7. 5 0 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H， d d， J = 8. 8 , 2. 5 H z ) , 7. 0 8 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 7 8 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 5. 0 3 ( 1 H, d d， J = 1 1. 2 , 6. 2 H z ) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 6 7 - 3. 5 7 ( 1 H, m) , 3. 2 5 - 3. 1 2 ( 2 H, m) , 2. 9 8 - 2. 8 8 ( 2 H, m) ， 2. 5 9 - 2. 5 0 ( 2 H, m) , 2. 3 0— 2. 1 2 ( 1 H， m) , 2. 1 0 - 2. 0 0 ( 1 H, m)
M S ： 5 2 9 (M + H) +
実施例 1 8 9 : ( 2 R , 6 S ) - 1 - [ ( 4一クロ口フエニル） ス ルホニル] 一 6 — ( 5—フルオロー 2 ーメ 卜キシベンジル) — 3， 7 —ジォキソ— 1， 4一ジァゼパンー 2 —ィル] 酢酸 （化合物 1 8 9 )
実施例 1 8 8 における原料である化合物 1 8 1 の代わりに化合物 1 8 5 を用いて実施例 1 8 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 2. 3 6 ( 1 H, b r ) , 7 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 8 2 ( 1 H, b r ) , 7. 7 3 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 2 5 - 6. 9 5 ( 3 H， m) , 5. 3 3 - 5. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 8 7 - 3. 7 5 . ( 1 H, m) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) ， 3. 2 2 ( 1 H, d d ， J = 1 7. 1 , 8. 0 H z ) ， 3. 1 2 - 3. 0 7 ( 2 H, m) , 2. 9 8 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 4. 6 H z ) , 2. 7 3 ( 1 H, d d， J = 1 7. 1 , 5. 3 H z ) , 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H， m)
M S : 4 9 9 (M + H) 1
実施例 1 9 0 : ( 3 R， 6 S ) —4— [ ( 3 —アミ ノ ー 4—クロ口 フエニル） スルホニル] 一 3—ェチル— 6 — ( 5 —フルオロー 2 — メ 卜キシベンジル) — 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5—ジオン (化合 物 1 9 0 )
実施例 1 8 8における原料である化合物 1 8 1 の代わりに化合物 1 8 6 を用いて実施例 1 8 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
N R (C D C 1 3) : 5 7. 4 2 ( 1 H, d， J = 2. 1 H z ) ， 7. 3 7 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ) , 7. 2 8 ( 1 H, d d , J = 8. 4 , 2. 1 H z ) , 6. 9 5 - 6. 9 0 ( 1 H, m) , 6. 8 4 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 3. 1 H z ) ， 6. 7 9 ( 1 H , d d， J = 9. 0 , 4. 4 H z ) ， 5. 9 2 ( 1 H, b r ) ， 4. 9 8 ( 1 H, t， J = 7. 6 H z ) , 4. 3 5 ( 2 H , b r ) , 3. 8 0 ( 3 H， s ) ， 3. 8 ( 1 H, d d d， J = 1 5. 7 , 1 0. 9 , 4. 8 H z ) , 3. 2 5 ( 1 H, d d， J = 1 3. 5 , 4. 7 H z ) , 3. 2 2 - 3. 1 4 ( 1 H, m) , 3. 1 2 - 3. 0 2 ( 1 H, m) , 2. 8 8 ( 1 H, d d , J =
1 3. 5 , 8. 6 H z ) , 2. 0 1 - 1. 9 0 ( 2 H, m) , 1.
0 1 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z ) .
M S ： 4 8 4 (M + H) +
実施例 1 9 1 : rel— ( 3 R , 6 S ) 一 6 — ( 5—クロ口— 2—メ トキシベンジル） 一 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 3 — （メ トキシメチル） 一 1 , 4 _ジァゼパン一 2 , 5 —ジオン （ 化合物 1 9 1 )
実施例 1 8 8 における原料である化合物 1 8 1の代わり に化合物 1 8 7 を用いて実施例 1 8 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NM R ( C D C 13) ： (5 8. 0 8 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 4 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) ， 7. 0 9 ( 1 H , d , J = 2. 6 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H , d， J = 8. 8 H z ) , 6. 0 3 ( 1 H， b r ) , 5. 1 2 ( 1 H, t ， J = 3. 7 H z ) , 4. 0 2 ( 1 H , d d , J = 9. 7 , 3. 7 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H , s ) ， 3. 8 0 - 3. 7 5 ( 1 H, m) , 3. 7 2 - 3. 6 8 ( 1 H , m) ， 3. 3 8 - 3. 2 8 ( 1 H , m) , 3. 2 2 - 3. 1 7
( 1 H， m) ， 3. 1 0 ( 3 H, s ) ,· 3. 0 2 - 2. 9 2 ( 2 H, m)
S : 5 0 1 (M + H) +
実施例 1 9 2 ： 4 - [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] — 6 — ( 2 ーメ トキシベンジル) 一 1 , 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン (化合物 1 9 2 )
化合物 2 9 ( 4 0 m g ) の酢酸 （ 2 m l ) 溶液に 5 %パラジウム カーボン （ 6 0 m g) を加え、 水素雰囲気下室温で 2 2時間攪拌し た。 次に触媒をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣を分取薄層クロ ^マト グラフィ 一 （ジェチルエーテル） で精製し、 標題化合物 （ 9. Ί m g ) を得た。 ，
NMR (C D C 13) ： (3 7. 9 7 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) ， 7. 5 1 ( 2 H , d , J = 8. 8 H z ) ， 7. 2 2 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H , d， J = 7. 2 H z ) , 6. 9 0 — 6. 8 4 ( 2 H， m) , 5. 6 7 ( 1 H, b r ) , 4. 9 8 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) , 4. 4 0 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 5 4— 3. 4 2 ( 1 H, m) ， 3. 2 5 - 3. 0 8 ( 3 H, m) , 2. 5 6 ( 1 H , d d , J = 1 4. 0 , 9. 1 H z )
M S : 4 2 3 (M + H) +
実施例 1 9 3 : ( 6 E ) 一 6 — ( 2 —ヒ ドロキシ— 5 _メチルベン ジリデン） 一 4— [ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] 一 1， 4 —ジァゼパン— 2， 5 _ジオン （化合物 1 9 3 )
参考例 1 1 7における原料である化合物 S 6の代わりに化合物 S 1 1 を用いて参考例 1 1 7 , 参考例 1 2 2、 実施例 1 と同様の操作 を行って合成した （ 6 E) — 6 — [ 2 - (メ トキシメ トキシ） 一 5 一メチルベンジリデン] — 4— [ ( 4一クロ口フエニル） スルホ二 ル] — 1， 4—ジァゼパン— 2 , 5 —ジオン （ 9 5 m g ) の塩化メ チレン （ 0. 4 8 m l ) 溶液に トリフルォロ酢酸 （ 0. 4 8 m l ) を 加え、 室温で 4 5分間攪拌した。 次に反応溶液を濃縮、 残渣をへキ サン/酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 8 7 m g ) を得た。 NMR ( C D C 1 3) ： (5 8. 0 1 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 7 1 ( 1 Η， s ) ， 7. 5 ( 2 Η, d， J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 0 6 ( 1 Η, d， J = 8. 2 Η ζ ) , 6. 8 6 ( 1 Η， s 05022591
) ， 6. 7 5 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) , 6. 0 1 ( 1 H， b r ) , 4. 7 2 ( 2 H, s ) ， 4. 2 1 ( 2 H, d， J = 4. 7 H z ) , 2. 2 6 ( 3 H, s ) ' M S : 4 2 1 (M + H) + .
実施例 1 9 4 ： 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] 一 6 — ( 4—ヒ ドロキシベンジル) 一 1， 4 _ジァゼパン一 2， 5 —ジォ ン （化合物 1 9 4 )
参考例 1 2 4における原料である化合物 S 1 2 0の代わりに化合 物 S 1 2 1 を用いて参考例 1 2 4、 実施例 1、 実施例 2 9 と同様の 操作を順次行って合成した 4一 [ ( 4一ク ロ口フエニル) スルホ二 ル] ー 6 — [4一 (メ トキシメ トキシ) ベンジル] 一 1 , 4ージァ ゼパン一 2， 5 —ジオンを、 実施例 1 9 3における原料化合物であ る （ 6 E ) - 6 ~ [ 2 — （メ トキシメ トキシ） 一 5—メチルベンジ リデン] 一 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] — 1 , 4一 ジァゼパン— 2， 5 _ジオンの代わり に用いて実施例 1 9 3 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM (D S 〇 - d6) ·· δ 9. 2 1 ( 1 H, s ) , 7. 9 3 (
2 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 7. 8 5 ( 1 H, b r ) , 7. 7
3 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 6. 9 8 ( 2 H, d , J =
8. 2 H z ) , 6 . 6 4 ( 2 H ， d， J = 8. 2 H z ) , 4 . 8 7
( 1 H， d， J = 1 7. 5 H z ) ， 4. -5 2 ( 1 H , d , J =
1 7. 5 H z ) , 3. 6 5 ― 3 . 5 6 ( 1 H, m) ， 3. 0 7 一 2.
9 8 ( 2 H, m) , 2. 8 4 ( 1 H， d d， J = 1 4. 2 , 4.
5 H z ) , 2. 3 7 - 2. 2 7 ( 1 H， m)
M S : 4 0 9 (M + H"
実施例 1 9 5 ： ( 6 E ) - 4 - [ ( 4—クロ口フエニル） スルホ二 ル] — 6 — （ 5 —ヒ ドロキシ一 2—メ トキシベンジリデン） 一 1ュ— P T/JP2005/ 22591
4 一ジァゼパノ、 ー 2.一 5 ージオン (化合物 1 9 5 )
参考例 1 1 7 における原料である化合物 S 6 の代わりに化合物 S 2 2 を用いて参考例 1 1 7 , 参考例 1 2 2、 実施例 1 と同様の操作 を行って合成した ( 6 E ) 一 6 — —メ トキシー 5 — (メ トキシ メ 卜キシ) ベンジリデン] 一 4— [ ( 4 一クロ口フエニル) スルホ ニル] 一 1， 4一ジァゼパン一 2 , 5 —ジオンを、 実施例 1 9 3 に おける原料化合物である （ 6 E ) - 6 - [ 2 - (メ トキシメ トキシ ) 一 5 一メチルベンジリデン] 一 4一 [ ( 4 —クロ口フエニル） ス ルホニル] 一 1， 4 一ジァゼパン— 2 , 5 —ジオンの代わり に用い て実施例 1 9 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM R (C D C 1 3) ： δ 8. 0 4 ( 2 Η, d， J = 8. 6 H z ) ， 7. 7 9 ( 1 H , s ) ， 7. 5 2 ( 2 H， d , J = 8. 6 H z
) , 7. 0 8 ( 1 H b r ) , 6. 8 9 ( 1 H, d d， J = 8. 9 , 2. 9 H z ) , 6. 8 0 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z ) , 6 . 7 3 ( 1 H, d， J = 2. 9 H z ) , 4. 6 1 ( 2 H, s ) ， 4. 2 3 ( 2 H, d J = 4. 3 H z ) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) M S : 4 3 7 (M + H) +
実施例 1 9 6 : ( 〔 2 —ク.ロロ— 5— { [ ( 6 E ) 6 ( 5 —ク ロロ一 2 —メ トキシベンジリデン） 一 3 , 7 —ジォキソー 1 ， 4 — ジァゼパン一 1 一ィル] スルホ二ル} 安息香酸 （化合物 1 9 6 ) 参考例 1 1 7 における原料化合物である 4 —クロ口ベンゼンスル ホンアミ ドの代わりに化合物 S 5 6 を用いて参考例 1 1 7， 参考例 1 2 2、 実施例 1 、 実施例 2 5 1 と同様の操作を順次行い、 標題化 合物を得た。
NM R (DM S O - d6) : d l 4. 0 0 ( 1 H, s ) , 8. 2 8 ( 1 H, d， J = 4. 3 H z ) , 8. 0 6 ( 1 H, t ， J = 4. 9 H z ) ， 8. 0 3 ( 1 H, d d， J = 8. 5 , 2. 4 H z ) , T/JP2005/022591
7. 8 5 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 5 4 ( 1 H, s ) ， 7. 4 5 ( 1 H, d d , J = 8. 9 , 2. 5 H z ) , Ί . 2 Q ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H, d , J ='8. 9 H z ) , 4. 7 1 ( 2 H, s ) 4. 1 6 ( 2 H, d , J = 4. 3 H z ) ， 3. 7 9 ( 3 H , s )
M S : 4 9 9 (M + H) +
実施例 1 9 7 ： 2 —クロロー 5 — { [ 6 — （ 5 —クロロー 2—メ ト キシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ— 1 , 4一ジァゼパン一 1 ーィ ル] スルホ二ル} 安息香酸 （化合物 1 9 7 )
参考例 1 1 7 における原料化合物 4一クロ口ベンゼンスルホンァ ミ ドの代わりに化合物 S 5 6 を用いて参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2 、 実施例 1、 実施例 2 9、 実施例 2 5 1 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d 6) ： (5 1 3. 9 9 ( 1 H, b r s ) ， 8. 2 8 ( 1 H, d , J = 2. 3 H z ) , 8. 0 4 ( 1 H, d d， J = 8. 5 , 2. 3 H z ) , 7. 8 8 - 7. 8 3 ( 1 H, m) ， 7 . 8 5 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 2 8 - 7. 2 1 ( 2 H , m) , 6. 9 7 ( 1 H , d , J = 8. 5 H z ) , 4. 8 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 — 3. 6 1 ( 1 H, m) ， 3. 0 3 - 2. 9 9 ( 2 H, m) , · 2. 8 4 ( 1 H , d d ， J = 1 4. 3 , 4. 8 H z ) , 2. 5 7 - 2. 5 0 ( 1 H, m) M S : 5 0 1 ( + H) +
参考例 1 7 3 ： 2 —べンジルー 3 — C (ベンジルォキシカルポニル ) ァミノ ] プロパン酸 （化合物 S 1 7 3 )
参考例 2における原料化合物である化合物 S 1の代わりにベンズ アルデヒ ドを用いて、 参考例 2から参考例 4と同様の操作を順次行 う ことで得られた （ 2 E) — 2— (アジドメチル） 一 3 —フエニル 一 2—プロペン酸メチル （ 1 0 g ) にエタノール （ 2 0 0 m l ) 、 酢酸 （ 2. 6 m l ) 、 1 0 %パラジウム炭素 （ 0. 4 8 g) を加え 、 水素雰囲気下室温で 3時間攪拌し 。 反応液をろ過し、 濃縮した ろ液を 2 N塩酸で希釈し、 酢酸ェチルで洗浄した。 水相を 4 N水酸 化ナ卜リゥム水溶液で塩基性にした後、 0 °Cにてテトラヒ ドロフラ ン （ 5 0 m l ) 、 クロロギ酸べンジル （ 1. 2 m l ) を加え、 0 °C で 2時間反応した。 反応液中の有機溶媒を留去し、 得られた水混合 物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し 、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル = 7 ： 1 ) で精製 し、 2 —べンジルー 3 — [ (ベンジルォキシカルボニル) ァミノ ] プロパン酸メチル （ 7. 9 g、 ベンジルアルコールを含む） を得た 。 これにエタノール （ 6 0 m l ) 、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 5 m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液中の有機溶媒を 留去し、 水 （ 2 0 m l ) を加えて酢酸ェチルで洗浄した後、 得られ た水相を 1 0 %硫酸水素力リゥム水溶液で酸性にし、 ジェチルエー テルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後濃縮し、 標題化合物を得た。
実施例 1 9 8 : 3— [ ( 6 —ベンジルー 3， 7 —ジォキソー 1， 4 —ジァゼパン一 1 一ィル） スルホニル] 安息香酸 （化合物 1 9 8 ) 参考例 1 1 7 における原料化合物である化合物 S 6の代わりに化 合物 S 1 7 3を、 また 4—クロ口ベンゼンスルホンアミ ドの代わり に 3 — ( t e r t —ブトキシカルポニル） ベンゼンスルホンアミ ド を用いて、 参考例 1 1 Ί と同様の操作を行い 3— { [ ( 2—べンジ ルー 3 —べンジルォキシカルボニルァミノ） プロパノィル] ァミノ スルホ二ル} 安息香酸 t e r t —ブチル （ 1. 9 5 g ) を得た。 こ P T/JP2005/022591 れにエタノール （ 2 0 m l ) 、 2 0 %水酸化パラジウム炭素 （ 0. 2 2 g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 7時間攪拌した。 反応液を ろ過し、 ろ液を濃縮して得られた 4— { [ ( 3—アミノー 2—ベン ジルプロパノィル） ァミノ ] スルホ.二ル} 安息香酸 t e r t —プチ ルを、 参考例 1 2 4における原料である化合物 S 1 2 0の代わりに 用いて、 参考例 1 2 4、 実施例 1、 実施例 2 5 1 と同様の操作を順 次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 3. 7 2 - 1 3. 4 2 ( 1 H, b r
) ， 8. 4 2 ( 1 H， s ) ， 8 . 2 7 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) , 8. 1 5 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) ， 7 . 8 6 ( 1 H b r ) , 7 . 7 9 ( 1 H, t ， J = 7. 8 H z ) ， 7 . 2 9 -
7 . 1 2 ( 5 H, m) ， 4. 9 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z
) , . 5 5 ( 1 H， d J = 1 7. 4 H z ) ， 3 . 7 9 - 3. 6
9 ( 1 H， m) ， 3. 0 8 - - 2. 9 1 ( 3 H， m) , 2. 5 0 -
2 . 4 1 ( 1 H, m)
M S : 4 0 3 (M + H) +
実施例 1 9 9 ： 2—ァミノ一 4一 { [ 6 - ( 5 —クロ口一 2—メ ト キシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン一 1 ーィ ル] スルホ二ル } 安息香酸 （化合物 1 9 9 )
実施例 1 7 8における原料である化合物 S 1 6 4の代わりに化合 物 5 0 を用いて実施例 1 7 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 7. 8 8 - 7. 8 5 ( 1 H, m) , 7. 8 6 ( 1 H, d , 8. 4 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H, d , 1. 9 H z ) , 7. 2 9 - 7. 2 4 ( 2 H, m) ， 6. 9 8 ( 1 H， d , 9. 6 H z ) , 6. 8 8 ( 1 H, d d， 8. 4 , 1. 9 H z ) , 4. 8 8 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 4. 4 8 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 4 ( 1 H， m) ， 3. 0 4 - 2. 9 9 ( 2 H, m) ， 2. 8 5 ( 1 H , d. d , 1 4. 5 , 4. 9 H z ) ， 2. 5 6 - 2. 5 0 ( 1 H/ m) .
M S : 4 8 2 (M + H) +
実施例 2 0 0 : 4— C ( 3 —アミノ ー 4一メチルフエニル） スルホ ニル] — 6 — （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） ー 1， 4ージ ァゼパン一 2 , 5—ジオン塩酸塩 （化合物 2 0 0 )
実施例 1 7 8における原料である化合物 S 1 6 4の代わりに化合 物 5 2 を用いて実施例 1 7 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
N R (DM S O - d6) ： δ 7. 8 1 ( 1 H, b r ) ， 7. 2 9 ( 1 H, s ) ， 7. 2 6 - 7. 2 3 ( 2 H, m) ， 7. 1 9 ( 1 H , d , 8. 0 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H, d， 8. 0 H z ) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , 9. 5 H z ) ， 4. 8 3 ( 1 H, d , 1 7 . 4 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H, d , 1 7. 4 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H， s ) , 3. 6 9 - 3. 6 0 ( 1 H, m) , 3. 0 0 — 2. 9 6 ( 2 H, m) ，' 2. 8 3 ( 1 H, d d , 1 4. 3 , 4. 6 H z ) , 2. 5 6 — 2. 4 9 U H， m) , 2. 1 5 ( 3 H, s )
M S : 4 5 2 (M + H) +
実施例 2 0 1 : 4— { [ 6 - ( 5 —クロ口— 2—メ トキシベンジル ) — 3， 7 —ジォキソ _ 1 , 4一ジァゼパン一 1 一ィル] スルホ二 ル} 一 2 —ヒ ドロキシ安息香酸 （化合物 2 0 1 )
参考例 1 1 7における原料化合物 4ークロロベンゼンスルホンァ ミ ドの代わりに 4一アミノスルホニルー 2—ヒ ドロキシ安息香酸 t e r t —ブチルを用いて参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2、 実施例 1、 実施例 2 9、 実施例 1 7 8 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を 5022591
得た。
i
NMR (D M S O - d6) ： 6 7. 9 6 ( 1 H, d， 8. 2 H z ) , 7. 8 7 ( 1 H, b r ) , 7. 4 1 - 7. 3 7 ( 2 H, m ) ' , 7. 2 8 - 7. 2 1 ( 2 H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H， d , 8. 5 H z ) , 4. 9 1 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 4. 5 2 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 3
( 1 H， m) , 3. 0 4 - 2. 9 9 ( 2 H, m) ， 2. 8 4 ( 1 H, d d， 1 4. 3 , 4. 9 H z ) ， 2. 5 6 - 2. 4 8 ( 1 H, m) , 2. 3 0 ( 3 H, s ) , 2. 1 1 ( 9 H, s )
M S : 4 8 3 (M + H) +
実施例 2 0 2 ： 4 - [ ( 4 —アミノ ー 5 —クロロー 2 —チェニル） スルホニル] — 6 — ( 5 —クロ口 _ 2 —メ トキシベンジル） — 1 ， 4一ジァゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 2 0 2 )
参考例 1 1 7 における原料化合物 4一クロ口ベンゼンスルホンァ ミ ドの代わりに化合物 S 6 4 を用いて参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2 、 実施例 1、 実施例 2 9、 実施例 1 7 8 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 1 3) : 5 7. 3 7 ( 1 H, s ) , 7. 2 0 ( 1 H , d d , J = 8. 8 , 2. 6 H z ) , 7. 0 7 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 5. 7 4 ( 1 H, b r ) , 4. 8 9 ( 1 H, d， J = 1 7. 8 H z ) ,
4. 3 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 H z ) , 3. 8 2 ( 2 H , s ) ， 3. 8 1 ( 3 H， s ) , 3. 5 1 - 3. 4 1 ( 1 H, m) ， 3. 3 3 - 3. 2 4 ( 2 H, m) ， 3. 1 9 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 4. 7 H z ) ， 2. 5 9 ( 1 H, d d， J = 1 4. 1 ,
9. 1 H z )
M S : 4 7 8 (M + H) + T/JP2005/022591 実施例 2 0 3 : 4— { 「4一 （ 2—アミノエチル） フエニル] スル ホニル } - 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） — 1， 4一 ジァゼパン— 2 , 5—ジオン塩酸塩 （化合物 2 0 3 ) ' 実施例 1 7 8 における原料である化合物 S 1 6 4の代わりに化合 物 6 2を用いて実施例 1 7 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 7. 9 5 ( 3 H, b r ) , 7. 8 8 ( 2 H, d， 8. 3 H z ) , 7. 8 4 ( 1 H, b r ) ， 7. 5 4 ( 2 H , d , 8. 3 H z ) , 7. 2 7 - 7. 2 2 ( 2 H , m) , 6. 9 7 ( 1 H, d， 8. 6 H z ) , 4. 8 7 ( 1 H, d , 1 7 . 5 H z ) , 4. 5 5 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 7 4 ( 3 H, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 4 ( 1 H, m) , 3. 1 3 - 3. 0 6
( 2 H， m) , 3. 0 1 - 2. 9 6 ( 4 H, m) , 2. 8 2 ( 1 H, d， 1 4. 3 , 4. 8 H z ) ， 2. 5 7 - 2. 4 9 ( 1 H, m )
M S : 4 6 6 (M + H) +
実施例 2 0 4 : ( 6 E ) 一 6 — ( 2—アミノー 5 —クロ口べンジリ デン） 一 4— [ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] 一 1， 4ージ ァゼパン— 2， 5—ジオン （化合物 2 0 4 )
化合物 5 ( 7 7 m g ) の 1， 4一ジォキサン （ 1. 5 m l ) 溶液 に室温で酢酸 （ 0. 7 7 m l ) , 還元鉄 （ 4 6 m g ) を加え、 1 0 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチル， 蒸留水を加え、 分 液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 1 / 1 ) で精製した後、 得られた精製物をへキサンノ酢酸ェチルで再 結晶し、 標題化合物 （ 4 l m g) を得た。
N R (C D C 1 3) : 5 8. 0 2 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 9 ( 1 H, s ) ， 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 1 3 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 2 H z ) , 6.39 0 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ) , 6. 6 5 ( 1 H, d， P = 8. 7 H z ) , 5. 8 9 ( 1 H, b r ) , 4. 7 4 ( 2 H, s ) , 4. 2 4 ( 2 H, d， J = 5. 0 H z ) , 3. 7 7 ( 2 H, b r s )
M S ： 4 4 0 (M + H) +
実施例 2 0 5 ： 4一 [ ( 4ーァミノフエニル） スルホニル] 一 6 一 （ 3 —クロ口ベンジル） ー 1， 4一ジァゼパン一 2， 5 _ジォン (化合物 2 0 5 )
化合物 1 7 3 ( 1 4 m g ) のメタノール （ 1. 4 m l ) 溶液に酸 化白金 （ 4. 2 m g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 1時間攪拌した 。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣にへキサン/酢酸ェチル を加え、 析出物をろ取し、 標題化合物 （ 9. 4 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 7. 7 6 ( 1 H, b r ) , 7. 5 1 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H, s ) , 7. 3 1 -7. 1 7 ( 3 H, in) , 6. 5 9 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 2 5 ( 2 H, b r s ) , 4. 8 2 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 4 9 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) , 3. 7 9 - 3. 6 9 ( 1 H, m ) , 3. 0 1 -2. 8 3 ( 3 H, i) , 2. 5 7 - 2. 4 2 ( 1 H, m) M S : 4 0 8 ( + H) + ·
実施例 2 0 6 ： [4一クロ口— 2— ( ( E ) 一 { 1 一 C ( 4—クロ 口フエニル） スルホニル] 一 3 , 7—ジォキソ一 1 , 4ージァゼパ ン一 6—イ リデン } メチル） フエノキシ] 酢酸 t e r t 一ブチル （ 化合物 2 0 6 )
化合物 S 2 1 と 4一クロ口ベンゼンスルホンアミ ドから参考例 1 1 7， 参考例 1 2 2、 実施例 1、 実施例 1 9 3 と同様の操作で合成 した （ 6 E) — 6— ( 5—クロ口 _ 2 —ヒ ドロキシベンジリデン） 一 4— [ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] 一 1， 4—ジァ fパ ンー 2， 5一ジオン ( 3 6 4 m g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 7. 3 m l ) 溶液に炭酸水素ナトリウム （ 8 9 m g ) ， ヨウ化 ナトリウム （ 1 2 m g ) , ブロモ酢酸 t e r t —ブチル （ 0. 1 9 m l ) を加え、 室温で 1 7時間攙拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで 希釈し、 得られた溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液， 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1 Z 1 ) で精製した後、 得られた精製物をへキサン Z酢酸ェチルで再結 晶し、 標題化合物 （ 2 4 7 m g ) を得た。
NMR ( C D C 13 ) ： (5 8. 0 3 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 6 0 ( 1 H, s ) ， 7. 5 1 (·2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 2 9 - 7. 2 6 ( 1 H, m) , 7. 0 9 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) ,
6. 7 0 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) , 6. 1 8 -6. 1 2 ( 1 H, b r ) , 4. 7 6 ( 2 H, s ) , 4. 5 0 ( 2 H, s ) ， 4. 1 8 ( 2 H, d d , J = 4. 8 , 0. 9 H z ) , 1. 5 9 ( 5 H, s ) , 1. 4 8 ( 4 H, s )
M S : 4 9 9 ( — t B u ) +
実施例 2 0 7 ： { 6 —べンジルー 4一 [ ( 4一クロ口フエニル） ス ルホニル] — 2， 5 —ジォキソ— 1 , 4一ジァゼパン一 1 ーィル } 酢酸 t e r t —ブチル （化合物 2 0 7 )
化合物 1 7 7 ( 5 0 m g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 0 . 5 m l ) 溶液に氷冷下でブロモ酢酸 t e r t —ブチル （ 0. 0 4 m 1 ) と水素化ナトリウム （ 6 0 %鉱油分散物） （ 1 2 m g ) を加え 、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 と蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗' 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2 Z 1 ) で精 製した後、 精製物をへキサン Z酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物
( 1 0 m g ) を得た。 .
NMR (C D C 13) ： 5 7. 9 7 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 7. 5 0 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) ， 7. 3 3 - 7. 2 0 ( 3 H , m) , 7. 1 3 ( 2 H, d， J = 7. 1 H z ) , 4. 9 9
( 1 H , d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 5 5 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) , .3. 8 6 ( 1 H , d , J = 1 7. 1 H z ) , 3. 8 0 ( 1 H， ― d , J = 1 7. 1 H z ) , 3. 5 3 - 3. 4 3- ( 1 H ， m) ， 3. 3 1 ( 1 H, t , J = 1 1. 9 H z ) , 3. 2 7 - 3. 1 6 ( 2 H , m) ， 2. 5 8 ( 1 H , d d , J = 1 4. 4 , 8. 3 H z ) , 1. 3 9 ( 9 H, s )
M S : 5 2 9 (M + N a ) + - 実施例 2 0 8 ： 2 —クロ口— 5— { [ ( 6 E ) — 6 — ( 5—クロ口 一 2 —メ トキシベンジリデン) — 3， 7 —ジォキソ— 1 , 4—ジァ ゼパン一 1 一ィル] スルホ二ル} 安息香酸メチル （化合物 2 0 8 ) 化合物 1 9 6 ( 4 0. 6 m g ) の酢酸ェチル /メタノール = 3 / 1 ( 3 m l ) 溶液にトリ.メチルシリルジァゾメタン （ 1 0 %へキサ ン溶液) ( 0. 5 m l ) を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 反応溶 液を濃縮し、 残渣を塩化メチレン/へキサンで再結晶し、 標題化合 物 （ 1 5. 4 m g ) を得た。
NMR (C D C 1 3) ： (5 8. 5 3 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) ， 8. 1 0 ( 1 H, d d , J = 8. 6 , 2. 4 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H， s ) , 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d d， J = 8. 9 , 2. 4 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) , 6. 8 5 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) 5. 9 7 ( 1 H, b r ) 4. 7 0 ( 2 H, s ) 4. 2 5
( 1 H, d , J = 4. 6 H z ) 4. 2 1 2 ( 1 H, d , J 4. 5 H z ) , 3. 9 7 ( 3 H, s ) ， 3. 8 1 ( 3 H, s ) M S : 5 1 3 (M + H) +
実施例 2 0 9」 r e 1 —― ( 1 R ,_ 6 S ) 3 - [ 1—一 ( { [ 6 — (
5—クロ口一— 2 ——メ トキシベンジル） _一 3^ 7 ージォキソ 4 一ジァゼパン - 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香 酸メチル （化合物 2 0 9 )
参考例 1 4 2 Aにおける原料である化合物 S 8 3の代わり に化合 物 S 8 7 を用いて、 参考例 1 4 2 A、 実施例 9 1、 実施例 2 0 8 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) ： (5 9. 4 9 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z ) ， 7. 9 6 ( 1 H, s ) , 7. 9 2 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) ， 7. 4 9 ( 1 H， d , J = 7. 7 H z ) , 7. 4 0 ( 1 H, t , J = 7. 7 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2 . 5 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 7 5 ( 1 H , b r ) , 5. 3 5 ( 1 H, d； J = 1 7. 6 H z ) , 4. 8 2 ( L H, a, J = 7. 5 H z ) ， 4. 1 0 .( 1 H , d , J = 1 7. 6 H z ) , 3. 9 1 ( 3 H , s ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) 3. 7 2 - 3. 6 1 ( 1 H, m) ， 3. 3 1 - 3. 2 7 ( 2 H, m , 3. 1 8 ( 1 H ， d d， J = 1 3. 9 , 5. 1 H z ) , 2. 6 0 ( 1 H, d d , J = 1 3. 9 , 8. 3 H z ) , 1. 9 4 - 1. 7 9 ( 2 H, m) , 0. 9 0 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z )
M S ： 5 0 2 (M + H) +
実施例 2 1 0 ： 3— [ ( 6 —べンジル― 3， 7 一 - 1 , 4 ジァゼパン一 1 一ィル） _スルホニル] 安息香酸メチル （化合物 2 実施例 2 0 8 における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 1 9 8 を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。 ·
NM R (D M S O - d 6) ： δ 8. 4 3 ( 1 H, s ) , 8. 2 9 ( 1 H, d , J = 8 Η ζ ) , 8. 1 8 ( 1 Η, d , J = 8. 0 Η ζ ) ， 7. 8 5 ( 1 Η, b r ) ， 7. 8 2 ( 1 Η, t , J = 8. 0 Η ζ ) , 7. 3 0 - 7. 1 4 ( 5 Η, m) ， 4. 9 2 ( 1 Η, d , J = 1 7. 5 Η ζ ) , 4. 5 6 ( 1 Η, d， J = 1 7. 5 Η ζ ) ， 3. 9 2 ( 3 Η , s ) , 3. 7 8 - 3. 6 7 ( 1 Η, m) , 3. 0 8 - 2. 9 1 ( 3 Η, m) , 2. 4 4 ( 1 Η , d d， J = 1 4. 2 , 9. 0 H z )
M S : 4 1 7 (M + H) +
実施例 2 1 1 ： 4— [ ( 6 —ベンジルー 3 , 7 —ジォキソー 1， 4 一ジァゼパン— 1 —ィル) スルホニル] 安息香酸メチル （化合物 2 1 1 )
実施例 1 9 8 における原料化合物である 3 — ( t e r t ーブトキ シカルポニル） ベンゼンスルホンアミ ドの代わりに 4 一 ( t e r t 一ブトキシカルポニル) ベンゼンスルホンアミ ドを用いて実施例 1 9 8 と同様の操作を行って合成した 4 一 [ ( 6 —ベンジルー 3， 7 ージォキソ— 1 , 4 _ジァゼパン— 1 ーィ'ル） スルホニル] 安息香 酸を、 実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わりに用 いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM R (D M S O - d 6) ： 5 8. 1 7 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) ， 8. 0 6 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H ， b r ) ， 7. 2 9 - 7. 1 7 ( 5 H, m) , 4. 9 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 5 5 ( 1 H, d， J = 1 7. 5 H z ) ， 3. 9 1 ( 3 H, s ) ， 3. 7 9 - 3. 6 8 ( 1 H, m)
i
， 3. 0 8 — 2. 9 0 ( 3 H， m) , 2. 5 4 - 2. 3 9 ( 1 H, m) ' M S : 4 1 7 (M + H) + .
実施例 2 1 2 ： 2 —アミノ ー 4一 { [ 6 — ( 5 —クロ口一 2—メ ト キシベンジル) — 3 , 7—ジォキソー 1， 4一ジァゼパン— 1 ーィ ル] スルホ二ル} 安息香酸メチル （化合物 2 1 2 )
実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わり に化合物 1 9 9を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 7. 8 7 ( 1 H, d , 8. 6 H z ) ， 7. 8 5 ( 1 H , m) , 7. 4 5 ( 1 Η , d， 1. 4 Η ζ ) , 7. 2 6 - 7. 2 3 ( 2 Η, m) , 7. 0 8 ( 2 Η, s ) , 6. 9 7 ( 1 Η, d , 9. 3 H z ) , 6. 8 6 ( 1 Η, d d , 8. 6 ， 1. 4 H z ) , 4. 8 8 ( 1 Η, d , 1 7. 5 Η ζ ) , 4. 4 8 ( 1 Η, d , 1 7. 5 H z ) ， 3. 8 3 ( 3 Η， s ) , 3. 7 5 ( 3 Η, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 3 ( 1 Η, m) , 3. 0 1 - 2. 9 8 ( 2 Η, m) ， 2. 8 4 ( 1 Η, d d， 1 4. 3， 4. 7 Η ζ ) , 2. 5 5 - 2. 4 9 ( 1 Η, m)
M S : 4 9 6 ( + Η) +
実施例 2 1 3 ： 4— { [ 6 — （ 5 _クロロー 2 —メ トキシベンジル ) - 3 , 7 —ジォキソ _ 1， 4 _ジァゼパン一 1 —ィル] スルホ二 ル} 一 2 —ヒ ドロキシ安息香酸メチル （化合物 2 1 3 )
実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わり に化合物 2 0 1 を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 0. 8 8 ( 1 H, b r s ) ， 7. 9 0 ( 1 H, d , 8. 4 H z ) ， 7. 8 6 ( 1 H, b r ) ， 7.
4 9 ( 1 H, d , 1. 7 H z ) , 7. 3 9 ( 1 H, d d， 8. 4 , 1. 7 H z ) ， 7. 2 7 - 7. 2 3 ( 2 H, m) ， 6. 9 7 ' ( 1 H， d , 8. 4 H z ) , 4. 9 0 ( 1 H , d , 1 7. 5 H z ) ,
4. 5 1 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 3. 8 8 ( 3 H, s ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 4 - 3. 6 4 ( 1 H, m) , 3.
0 3 - 2. 9 9 ( 2 H, m) ， 2. 8 4 ( 1 H, d d , 1 4. 2
， 4. 8 H z ) , 2. 5 7 - 2. 4 9 ( 1 H, m)
M S : 4 9 7 (M + H) +
実施例 2 1 4 : C ( 2 R , 6 S ) - 1 - [ ( 4 _クロ口フエニル) スルホニル] — 6 — ( 5—フルオロー 2 —メ トキシベンジル) — 3 ， 7 —ジォキソ— 1， 4一ジァゼパン一 2—ィル] 酢酸メチル （化 合物 2 1 4 )
実施例 2 0 8 における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 1 8 9 を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (C D C 1 3) : 5 8. 0 4 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 6. 9 3 ( 1 H， d t , J = 8. 7 , 3. O H z ) ， 6. 8 7 ( 1 H, d d , J = 8 . 7， 3. 0 H z ) , 6. 8 0 ( 1 H， d d， J = 8. 7 , 4 H z ) , 5. 7 9 ( 1 H, b r ) , 5. 2 Ό ( 1 H, d d , J = 7. 9 , 4. 9 H z ) ， 3. 8 1 ( 3 H, s ) ， 3. 7 5 - 3. 6
5 ( 1 H, m) ， 3. 6 0 ( 3 H, s ) , 3. 4 7 - 3. 2 1 ( 4 H, m) , 2. 8 7 ( 1 H, d d， J = 1 7. 2 , 4. 9 H z ) , 2. 6 6 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 9. 2 H z )
M S : 5 1 3 ( + H) +
融点 ： 7 3 — 7 6 °C 実施例 2 1 5 : 3 — { ( 2 R , 6 S ) 一 6 — ( 5 —クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 1 — 「 （ 4—クロ口フエニル） スルホ二ル - 3 , 7 —ジォキソ— 1， 4—ジァゼパン一 2 —ィル } プロパン酸メ チル （化合物 2 1 5 ) .
実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 1 8 8 を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NM R ( C D C 1 3) : δ 7. 9 9 ( 2 Η, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H， d d , J = 8. 7 , 2. 4 H z ) ， 7. 0 8 ( 1 H ， d， 1 = 2.
4 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d ， J = 8 , 7 H z ) , 5. 9 7 (
1 H, b r ) ， 5. 1 4 ( 1 H ， t , J = 7. 8 H z ) , 3. 8
1 ( 3 H, s ) ， 3. 6 9 ( 3 H, s ) ， 3. 4 8 ( 1 H, d d d , J = 1 5. 4 , 1 1. 3 , 4. 4 H z ) , 3. 3 2 - 3. 1
9 ( 2 H, m) ， 3. 1 1 ( 1 H, d t， J = = 1 5. 4 , 5. 4
H z ) , 2. 8 2 ( 1 H, d d ， J = 1 3. 5 , 8. 6 H z ) ,
2. 5 9 - 2. 4 2 ( 2 H, m) ， 2 . 3 9 - 2. 2 8 ( 1 H, m
) , 2. 2 4 - 2 . 1 5 ( 1 H , m)
M S ： 5 4 3 ( + H) +
実施例 2 1 6 ： 4一 ( { [ 6 — ( 5 一クロ d— 2 ーメ 卜キシベンジ ル） — 3， 7—ジォキソ— 1 , 4 —ジァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ 二ル} ァミノ） 安息香酸メチル （化合物 2 1 6 )
実施例 2 0 8 における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 1 6 8を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR ( C D C 1 3) : 5 1 1. 4 6 ( 1 H, s ) ， 8. 0 2 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 6 2 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) ， 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 3 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 7 6 ( 1 H, b r ) , 5. 4 6 ( 1 H, 'd ， J = 1 7. 5 H z ) , 4. 2 2 ( 1 H , d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 9 1 ( 3 H, s ) , 3. 8 5 ( 3 H, s ) ， 3. 8 4 - 3. 7 6 ( 1 H , m) , 3. 4 2 - 3. 3 7 ( 2 H , m) ， 3. 2 3 ( 1 H, d d , J = 1 3. 9 , 5. 4 H z ) ， 2. 6 6 ( 1 H ， d d , J = 1 3. 9 , 7. 9 H z )
M S : 4 6 0 (M + H) +
実施例 2 1 7 ： 3 — ( { [ 6 — ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジ ル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4—ジァゼパン _ 1 —ィル] 力ルポ 二ル} ァミノ） 安息香酸メチル （化合物 2 1 7 )
実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 1 6 9 を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (C D C 1 3) ： (5 1 1. 3 4 ( 1 H, s ) , 8. 1 2 ( 1 H， s ) , 7. 8 4 ( 1 Η, d , J = 8. 0 Η ζ ) , 7. 8 0 ( 1 Η, d , J = 8. 0 Η ζ ) , 7. 4 1 ( 1 Η, t , J = 8. 0 H z ) , 7. 2 3 ( 1 Η, d d， J = 8. 7 , 2. 6 Η ζ ) , 7 . 1 7 ( 1 Η, d , J = 2. 6 Η ζ ) , 6. 8 2 ( 1 Η, d , J = 8. 7 Η ζ ) , 5. 9 1 ( 1 Η, b r ) ', 5. 4 6 ( 1 Η, d , J = 1 7. 5 Η ζ ) , 4. 2 2 ( 1 Η, d , J = 1 7. 5 Η ζ ) ， 3. 9 2 ( 3 Η, s ) , 3. 8 5 ( 3 Η , s ) , 3. 8 4 - 3. 3 6 ( 1 Η, m) , 3. 4 2 - 3. 3 6 ( 2 Η, m) ， 3. 2 3 ( 1 Η , d d , J = 1 4. 0 , 5. 5 Η ζ ) , 2. 6 6 ( 1 Η ， d d , J = 1 4. 0 , 8. 0 H z )
M S : 4 6 0 ( + Η) + 実施例 2 1 8 : r e l — ( 1 R , 6 R) 一 3 — [ 1 — ( { 「 6 — ( 5 —クロ口一 2—メ トキシベンジル) — 3 , 7 —ジォキソー 1， 4 —ジァゼパン一 1 ーィル 1 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] 安息香 酸メチル （化合物 2 1 8 ) .
参考例 1 4 2 Aにおける原料である化合物 S 8 3の代わり に化合 物 S 8 7 を用いて参考例 1 4 2 A、 実施例 9 1、 実施例 2 0 8 と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 1 3) : δ 9. 5 0 ( 1 Η, d , J = 7. 4 H z ) , 7. 9 5 ( 1 H, s ) ， 7. 9 1 ( 1 H , d , J = 7. 6 H z ) , 7. 4 7 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) , 7. 3 9 ( 1 H, t， J = 7. 6 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2 . 6 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) ， 5. 7 0 ( 1 H， b r ) , 5. 3 2 ( 1 H, d， J = 1 7. 3 H z ) , 4. 8 0 ( 1 H , Q, J = 7. 4 H z ) , 4. 0 6 ( 1 H， d， J = 1 7. 3 H z ) , 3. 9 0 ( 3 H, s ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 2 ( 1 H , m) ， 3. 3 4 - 3. 2 9 ( 2 H, m) , 3. 1 9 ( 1 H , d d， J = 1 3. 9 , 5. 0 H z ) , 2. 6 0 ( 1 H, d d ,
J = 1 3. 9 , 8. 6 H z ) , 1. 9 5 - 1. 8 0 ( 2 H, m) ，
0. 9 2 ( 31-1， t， J = 7. 3 H z )
M S : 5 0 2 (M + H) + '
実施例 2 1 9 : r e l — （ 1 R， 6 R ) 一 4— 「 1 — ( { [ 6— ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4 一ジァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] 安息香 酸メチル （化合物 2 1 9 )
実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 1 1 3を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 NM R ( C D C 13) : δ 9. 5 2 ( 1 Η, d , J = 7. 3 Η ζ )
， 7. 9 9 ( 2 H, d , J = 8. 2 Η ζ ) , 7 . 3 3 ( 2 Ηノ d
， J = 8. 2 H z ) ， 7. 2 0 ( 1 Η , d d , J = 8. 7， 2
5 H z ) , 7. 1 2 ( 1 Η, d , J = 2. 5 Η ζ ) , 6. 7 9 (
1 H, d， J = 8. 7 Η ζ ) ， 5. 7 5 ( 1 Η : ， b r ) , 5. 3
.3 ( 1 H， d， J： = 1 7. 5 Η ζ ) , 4. 8 2 ( 1 Η, α, J =
7. 3 H z ) 4. 0 6 ( 1 Η, d， J = 1 7. , 5 Η ζ ) , 3. 8
9 ( 3 H , S ) 3. 8 1 ( 3 Η, s ) , 3. , 7 2 - 3. 6 1 (
1 H， m) 3. 3 5 - 3. 3 0 ( 2 Η, m) : ， 3. 1 8 ( 1 Η
， d d , J = 1 3. 9 , 5. 1 Η ζ ) , 2. 6 1 ( 1 Η, d d
J = 1 3. 9， 8. 4 Η ζ ) , 1. 9 2 - 1. 7 8 ( 2 Η, m) ？
0. 9 1 ( 3 H ， t , J = 7. 4 Η ζ )
MS ： 5 0 2 (M + H) +
実施例 2 2 0 ： { [ 2 - ( { [ 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシべ ンジル） — 3 , 7—ジォキソ— 1， 4一ジァゼパン一 1 _ィル] 力 ルポ二ル } ァミノ） ブ夕ノィル] アミノ } 酢酸 t e r t _ブチル （ 化合物 2 2 0 )
化合物 1 1 9 ( 5 0 m g ) の塩化メチレン （ 3 m l ) 溶液にダリ シン tert-ブチルエステル塩酸塩 （4 1 mg) 、 トリェチルァミン (0. 2 9 m l ) 、 n—プロピルホスホン酸無水物 （ 2 5 %酢酸ェ チル溶液） （ 0. 3 7 m l ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応 溶液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加えた。 得られた溶液を蒸留水 ， 飽和硫酸水素カリウム水溶液， 飽和食塩水， 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液， 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 析出物をジェチルェ—テル/へキサンで洗浄し、 ろ 取し、 標題化合物 （4 1. 6 mg) を得た。 NMR (C D C I 3) : (5 9. 4 4 ( 0. 5 H, d， 7. 2 H z ) , 9. 4 0 ( 0. 5 H, d , 7. 0 H z ) ， 7. 2 3 - 7. 2 0 ( 1
H, m) ， 7. 1 4 ( 0. 5 H, d， 2. 6 H z ) , 7. 1 1' ( 0. 5 H, d , 2. 5 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H, d , 8. 7 H z ) , 6. 4 6 ( 1 H, b r d， 4. 3 H z ) , 5. 7 6 ( 1 H, b r d , 4. 3 H z ) , 5. 3 6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 6 H z ). , 5. 3 4 ( 0. 5 H, d， 1 7. 6 H z ) ， 4. 3 6 — 4. 2 7 ( 1 H， m) ， 4. 1 4 ( 1 H, d， 1 7. 6 H z ) , 3. 9 8 — 3. 9 2 ( 2 H， m) , 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 3
( 1. 5 H, s ) , 3. 7 6 - 3. 6 5 ( 1 H, m) , 3. 3 7 - 3. 2 9 ( 2 H, m) ， 3. 2 5 - 3. 1 7 ( 1 H, m) , 2. 6 7 - 2. 5 7 ( 1 H, m) , 2. 0 3 - 1. 9 1 ( 1 H, m) ,
I . .8 5 - 1. 7 5 ( 1 H, m) , · 1. 4 7 ( 9 Η,· s ) , 1. 0 5 - 0. 9 8 ( 3 H, m)
M S : 4 6 9 ( + H) + ·
実施例 2 2 1 ： 6 - ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 4 —
{ [ 4 一クロ口— 3 — ( 4 —モルホリニルカルポニル） フエニル] スルホ二ル} — 1 , 4 一ジァゼパン一 2， 5 —ジオン （化合物 2 2 1 )
実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9 の代わりに化合物 1 9 7 を、 さ らにグリ シン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わり に モルホリ ンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
NMR (DM S O - d 6) ： 0 8. 0 0 - 7. 9 4 ( 2 H, m) , 7. 8 7 - 7. 8 4 ( 2 H, m) , 7. 2 6 - 7. 1 9 ( 2 Η, m ) , 6. 9 7 ( 1 H, d， 8. 9 H z ) ， 4. 9 1 — 4. 8 2 ( 1 H, m) , 4. 5 7 - 4. 5 2 ( 1 H, m) , 3. 8 0 — 3. 4 3 ( 7 H, m) ， 3. 7 5 ( 3 H , s ) 3. 1 8 - 3. 0 7 ( 2 H ， m) ， 3. 0 4 - 2. 9 8 ( 2 H, m) ， 2. 8 9 - 2. 8 0 ( 1 H, m) , 2. 5 9 - 2. 5 0 ( 1 H, m) ' M S : 5 7 0 (M + H) + .
実施例 2 2 2 ： 6 - ( 5 —クロ口 _ 2 —メ トキシベンジル） — 4—
{ [4—クロロー 3— ( 1 一ピロリ ジニルカルボニル) フエニル] スルホ二ル} — 1 , 4一ジァゼパン一 2 , 5 —ジオン （化合物 2 2 2 )
実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さ らにグリシン tert -プチルエステル塩酸塩の代わり に ピロリジンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 8. 0 0 - 7. 9 1 ( 2 H, m) , 7. 8 9 - 7. 8 0 ( 2 Η, m) , 7. 2 7 - 7. 1 9 ( 2 H, m ) , 6. 9 7 ( 1 H, d , 8. 5 H z ) ， 4. 8 7 ( 1 H, d， 1 7. 4 H z ) ， 4. 5 4 ( 1 H， d , 1 7. 4 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H， s ) 3. 7 0 - 3. 6 2 ( 1 H, m) , 3. 5 2 - 3 . 4 7 ( 2 H, m) ， 3. 1 0 - 2. 9 7 ( 4 H, m) ， 2. 8 7 - 2. 7 8 ( 1 H, m) ， 2. 6 2 - 2. 5 0 ( 1 H, m) , 1. 9 4 - 1. 7 9 ( 4 H, m)
M S ： 5 5 4 (M + H) + ·
実施例 2 2 3 : 4— （ 2—クロ口 _ 5— { [ 6 — （ 5—クロ口一 2 ーメ トキシベンジル) — 3 , 7 —ジォキソー 1， 4—ジァゼパン一 1 —ィル] スルホ二ル } ベンゾィル) — 1 —ピぺラジンカルボン酸 t e r t 一ブチル （化合物 2 2 3 )
実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さ らにダリシン tert-プチルエステル塩酸塩の代わり に N— （ t e r t —ブトキシカルポニル） ピぺラジンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S〇一 d6) ： 5 7. 8 0 - 7. 9 7 ( 1 H, m) ； 7. 9 8 ( 1 H, d , 8. 5 H z ) , 7. 8 7 — 7. 8 4 ( 1 H, m) ， 7. 8 5 ( 1 H , d , 8. 5 H z ) , 7. 2 6 — 7. 2 0 ( 2 H， m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , 9. 0 H z ) , 4. 8 7 ( 0 . 5 H, d , 1 7. 2 H z ) , 4. 8 5 ( 0. 5 H, d , 1 7. 2 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d， 1 7. 2 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H ， s ) 3. 7 3 - 3. 5 5 ( 3 H, m) ， 3. 5 0 - 3. 3 9 ( 2 H , m) , 3. 3 8 - 3. 2 2 ( 2 H, m) , 3. 1 5 - 3. 0 5 ( 2 H , m) ， 3. 0 4 - 2. 9 5 ( 2 H， m) ， 2. 8 9 — 2. 7 9 ( 1 H , m) , 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H , m)
M S : 6 1 3 (M + H) +
実施例 2 2 4 : 2 —クロロー 5 — { [ 6 — ( 5—クロロー 2—メ ト キシベンジル) 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4—ジァゼパン一 1 —ィ ル] スルホ二ル } 一 N— （ 2 —ヒ ドロキシェチル） ベンズアミ ド （ 化合物 2 2 4 )
実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さ らにダリ シン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わり に 2—ヒ ドロキシェチルァミ ンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を 行い、 標題化合物を得た。 '
NMR (DM S O - d6) ： δ 8. 6 4 ( 1 Η , t， 5. 5 Η ζ ) , 7. 9 8 - 7. 9 2 ( 2 Η, m) ， 7. 8 5 ( 1 Η, b r ) , 7. 7 9 ( 1 Η, d , 8. 3 H z ) ， 7. 2 9 - 7. 2 4 ( 2 Η, m) ， 6. 9 8 ( 1 Η, d , 9. 5 Η ζ ) , 4. 8 7 ( 1 Η, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 7 7 ( 1 Η, t , 5. 5 Η ζ ) , 4. 5 4 ( 1 Η, d， 1 7. 5 H z ) ， 3. 7 5 ( 3 Η, s ) 3. 7 0 - 3. 6 3 ( 1 H, m) ， 3. 5 6 - 3. 5 0 ( 2 H, m) ， 3.
i
4 3 - 3. 3 0 ( 2 H , m) ， 3. 0 8 - 2. 9 5 ( 2 H, m) ， 2. 8 5 ( 1 H, d d , 1 4. 3 , 4. 5 H z ) , 2. 5 9 -'2. 4 9 ( 1 H， m) .
M S ： 5 4 4 (M + H) +
実施例 2 2 5 ： 2 _クロ口— 5— { [ 6 - ( 5—クロ口— 2 —メ ト キシベンジル) — 3， 7 —ジォキソ— 1， 4一ジァゼパン一 1 —ィ ル] スルホ二ル } 一 N _ ( 3 —ピリジルメチル） ベンズアミ ド （化 合物 2 2 5 )
実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9の代わり に化合物 1 9 7 を、 さ らにダリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに 3—ピコ リルアミンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標 題化合物を.得た。
NMR (D S O - d6) ： (5 9. 2 6 ( 1 H, t , 5. 9 H z ) , 8. 6 1 ( 1 H， s ) , 8. 5 1 ( 1 Η, d , 4. 5 Η ζ ) ,
8. 0 1 - 7. 9 8 ( 2 Η, m) ， 7. 8 7 - 7. 8 1 ( 3 Η, m ) ， 7. 4 4 ( 1 Η, d d， 7. 8 , 4. 9 Η ζ ) , 7. 2 9— 7. 2 4 ( 2 Η, m) ， 6. 9 8 ( 1 Η, d , 9. 5 Η ζ ) , 4 . 8 8 ( 1 Η, d , 1 7. 7 H z ) ， 4. 5 8 — 4. 5 2 ( 3 Η， m) ， 3. 7 5 ( 3 Η, s ) ， 3. 7 2 — 3. 6 3 ( 1 Η， m) ， 3. 1 3 - 2. 9 5 ( 2 Η, m) , 2 / 8 5 ( 1 Η , d d , 1 4. 4 , 4. 6 Η ζ ) , 2. 5 7 - 2. 4 9 ( 1 Η, m)
M S : 5 9 1 (M + H) +
実施例 2 2 6 ： 2—クロ口一 5— { 「 6— ( 5—クロ口一 2 —メ ト キシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ— 1， 4 _ジァゼパン _ 1 —ィ ル] スルホ二ル } 一 Ν—メチルー _Ν— _フエ二ルペンズアミ ド （化合 物 2 2 6 ) 実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さらにグリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに N—メチルァニリンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い'、 標 題化合物を得た。 ，
NMR (DM S O - d6) ： δ 7. 9 5 ( 1 H, b r s ) , 7. 8
6 ( 1 H, b r s ) , 7. 7 3 ( 1 H, b r d , 8. 2 H z ) , . 7. 5 7 ( 1 H, b r d , 8. 2 H z ) , 7. 3 2 - 7. 2 0 ( 6 H, m) ， 7. 1 5 ( 1 H, b r s ) , 7. 0 0 ( 1 H , b r d , 9. 1 H z ) , 4. 8 0 ( 1 H , d , 1 7. 3 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H, d , 1 7. 3 H z ) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3.
7 2 - 3. 6 2 ( 1 H, m) ， 3. 4 0 ( 3 H, s ) , 3. 0 7 - 2. 9 4 ( 2 H, m) ， 2. 8 9 — 2. 8 1 ( 1 H, m) , 2. 7 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S : 5 9 1 (M + H) +
実施例 2 2 7—: 2 —クロ口— 5 — { [ 6 — ( 5 —クロ口— 2—メ ト
Figure imgf000331_0001
ル]—スルホ二ル} N ( 2—メ トキシェチル） ベンズアミ ド （化 合物 2 2 7 )
実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さらにグリシン tert-プチルエステル塩酸塩の代わりに N—メ トキシェチルァミンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行 い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S 0 - d6) 5 8. 7 4 ( 1 H, t， H z ) ， 7. 9 6 ( 1 H, d d 8. 4 , 2. 3 H z ) ， 8 ( 1 H， d , . 2. 3 H z ) , 7. 8 5 (·1 H, b r ) 8 0 ( 1 H， d , 8. 4 H z ) , 7. 2 8 - 7. 2 2 ( 2 H , 6.
9 8 ( 1 H, d， 9. 5 H z ) 4. 8 7 ( 1 H 1 7. 5 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H , s ) , 3. 7 1 - 3. 6 1 ( 1 H, m) , 3. 5 0 — 3 3 5 ( 4 H , m) ， 3. 2 8 ( 3 H , s ) , 3. 0 9 — 2. 9 4 ( 2Ή , m) , 2. 8 4 ( 1 H， d d , 1 4. 3 , 5. 4 H z ) ， 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S : 5 5 8 (M + H) +
実施例 2 2 8 ： 2—クロ口一 5— { [ 6— （ 5—クロロー 2 —メ ト キシベンジル) — 3， 7 —ジォキソ— 1， 4 _ジァゼパン _ 1 —ィ ル] スルホ二ル } - N - ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルベ ンズアミ ド （化合物 2 2 8 )
実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さらにグリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに N—メチル— 2—ヒ ドロキシェチルァミンを用いて実施例 2 2 0 と 同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (D M S O - d 6 ) ： (5 7. 9 9 - 7. 9 0 ( 2 H, m) , 7. 8 9 - 7. 8 0 ( 2 H, m) , 7. 2 8 — 7. 2 0 ( 2 H， m ) , 6. 9 7 ( 1 H, d d， 8. 5 , 2. 2 H z ) , 4. 9 3 - 4. 7 2 ( 2 H, m) ， 4. 5 4 ( 0. 5 H , d , 1 7. 5 H z ) , 4. 5 2 ( 0. 5 H, d， 1 7. 5 H z ) ， 3. 7 5 ( 3 H , s ) , 3. 7 4— 3. 6 0 ( 2 H， m) , 3. 5 9 - 3. 4 5 ( 1 H , m) , 3. 4 3 - 3. 2 8 ( 2 H, m) , 3. 1 5 - 2. 9 2 ( 2 H, m) ， 3. 0 4 ( 1. 5 H, s ) ， 2. 8 4 ( 1 H , d d， 1 4. 3， 4. 5 H z ) , 2. 7 9 ( 1. 5 H, s ) , 2. 6 1 - 2. 4 6 ( 1 H, m)
M S : 5 5 8 (M + H) +
実施例 2 2 9 ： 2—クロ口一 5 _ { 「 6 — （ 5—クロ口— 2—メ ト キシベンジル) 一 3， 7 —ジォキソ一 1， 4一ジァゼパン一 1 —ィ ル] スルホ二ル } 一 N—シクロプロピルべンズアミ ド （化合物 2 2
i
9 )
実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さ らにグリ シン tert-ブ ルエステル塩酸塩の代わり に シクロプロピルアミンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) 5 8. 6 9 ( 1 H , d , 4. 2 ]
, 7. 9 6 ( 1 Η, d d 8. 6 , 2. 3 H z ) , 7. 8
Η, d， 2. 3 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, b r ) 7. 7
H， d , 8. 6 H z ) ， 7. 2 9 - 7. 2 5 ( 2 H m) ,
9 8 ( 1 H, d， 9. 5 H z ) , 4. 8 7 ( 1 H,
H z ) , 4. 5 5 ( 1 H, d , 1 7. 6 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H , s ) , 3. 7 2— 3. 6 2 ( 1 H, m) ， 3. 0 9 - 2. 9 6 ( 2 H, m) ， 2. 9 0 - 2. 8 1 ( 2 H, m) ， 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m) , 0. 7 5 - 0. 7 0 ( 1 H, m) , 0. 5 9 — 0. 5 4 ( 1 H, m)
M S ： 5 4 0 (M + H) +
実施例 2 3 0」 2—クロロー 5 — _{ 「 6 _ ( 5—クロ口— 2 —メ ト
Figure imgf000333_0001
ル] スルホ二ル } — N—フエ二ルペンズアミ ド （化合物 2 3 0 ) 実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9の代わり に化合物 1 9 7 を、 さ らにダリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わり に ァニリ ンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 0. 6 8 ( 1 H, s ) , 8. 1 0 ( 1 H, d， 2. 3 H z ) , 8. 0 4 ( 1 H, d d， 8. 5， 2. 3 H z ) , 7. 9 1 - 7. 8 7 ( 1 H, m) ， 7. 8 8 ( 1 H , d , 8. 5 H z ) ， 7. 7 0 ( 2 H, d， 7. 7 H z ) , 7.
i
3 7 ( 2 H , t , 7. 7 H z ) , 7. 2 9 - 7. 2 1 ( 2 H5 m
) , 7. 1 4 ( 1 H, t , 7. 7 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H, ά , 9. 5 H z ) , 4. 8 8 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 5 7 ( 1 H , d， 1 7. 5 H z ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 3
- 3. 6 2 ( 1 H, m) ， 3. 0 9 - 2. 9 5 ( 2 H, m) , 2.
8 6 ( 1 H , d d， 1 4. 5 , 4. 8 H z ) , 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S ： 5 7 6 (M + H) +
実施例 2 3 1 ： 2 —クロロー 5— { [ 6 — ( 5 —クロ口— 2—メ ト キシベンジル） — 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4 _ジァゼパン _ 1 —ィ ル] スルホ二ル } 一 N—シクロへキシルベンズアミ ド （化合物 2 3 1 )
実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さ らにダリ シン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに シクロへキシルァミ ンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
N R (D M S 0 - d 6 ) ： (5 8. 5 3 ( 1 H , d , 7. 8 H z ) ， 7. 9 5 ( 1 H, d d， 8. 5 , 2. 2 H z ) , 7. 8 9 - 7. 8 1 ( 2 H, m) ， 7. 7 9 ( 1 H, d， 8. 5 H z ) , 7. 2 9 - 7. 2 2 ( 2 H, m) ， 6. 9 8 ( l'H, d , 9. 5 H z ) ， 4. 8 8 ( 1 H, d , 1 7. 4 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H, d , 1 7. 4 H z ) ， 3. 8 0 - 3. 6 5 ( 2 H, m) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 0 8 - 2. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 8 4 ( 1 H, d d , 1 4. 3 , 4. 6 H z ) , 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m) , 1. 9 0 - 1. 8 0 ( 2 H, m) , 1. 7 9 - 1. 6 9 ( 2 H, m) ， 1. 6 0 - 1. 5 5 ( 2 H, m) , 1. 3 8 — 1. 1 0 ( 1 H, m)
M S ： 5 8 2 ( + H) +
実施例 2 3 2 ： 2—クロロー 5— { [ 6 — ( 5—クロ口— 2 —メ ト キシベンジル ) — 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4一ジァゼパン一 1 —ィ ル] スルホ二ル } 一 N— （ 2 _ピリジル） ベンズアミ ド （化合物 2 3 2 )
• 実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9の代わり に化合物 1 9 7 を、 さ らにグリ シン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに 2—アミノ ピリ ジンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。 ，
N R (D S O - d 6) : 5 1 1. 2 4 ( 1 H, s ) , 8. 4 0 - 8. 3 6 ( 0. 6 H, m) ， 8. 2 5 - 8. 1 5 ( 0. 6 Η, m) ， 8. 1 0 ( 1 H， s ) , 7. 9 0 - 7. 8 4 ( 3 H, m) , 7 . 8 2 - 7. 7 0 ( 0. 4 H, m) ， 7. 6 8 - 7. 6 0 ( 0. 4 H, m) ， 7. 2 9 - 7. 1 8 ( 3 H, m) ， 7. 0 0 — 6. 9 5 ( 1 H， m) , 4. 8 7 ( 0. 4 H, d， 1 7. 4 H z ) , 4. 8 6
( 0. 6 H , d , 1 7. 5 H z ) ， 4. 5 9 - 4. 4 9 ( 1 H, m ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 1 ( 1 H, m) ， 3. 1 0 - 2. 9 5 ( 2 H, m) ， 2. 9 0 - 2. 8 0 ( 1 H, m ) , 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S : 5 7 7 (M + H) + ·
実施例 2 3 3 ： 2—クロ口— 5 — { [ 6 — （ 5—クロロー 2 —メ ト キシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4 -ジァゼパン一 1 ーィ ル] スルホ二ル } — N— ( 2—ピリジル チル） ベンズアミ ド (化 合物 2 3 3 )
実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9の代わり に化合物 1 9 7 を、 さらにダリ シン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに 2 -ピコリルアミンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標 題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) ： 5 9. 2 8 ( 1 H, t , 5. 9 H ζ') , 8. 5 3 ( 1 H, d， 4. 6 H z ) ， 8. 0 2 - 7. 9 8 ( 2 H , m) ， 7. 8 9 - 7. 7 9 ( 3 Η, m) ， 7. 4 4 ( 1 H, d , 7. 8 H z ) , 7. 3 0 ( 1 H , d d , 7. 4， 4. 6 H z ) ， 7. 2 8 - 7. 2 4 ( 2 H, m) ， 6. 9 8 ( 1 H , d， 9. 5 H z ) ， 4. 8 8 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 5 9 — 4. 5 3 ( 3 H, m) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 - 3. 6 4
( 1 H, m) , 3. 0 9 - 2. 9 4 ( 2 H, m) , 2. 8 5 ( 1 H， d d， 1 4. 2 , 4. 6 H z ) , 2. 5 9 — 2. 4 9 ( 1 H， m)
M S : 5 9 1 (M + H) +
実施例 2—3 4 : N—— (ベンジルォキソ） —一 2—クロ口 5 — { [ 6 一—（ 5 —クロ口— _2 —メ トキシベンジル） 一 3 ,— 7 —ジォキソー
4一ジァゼパン 一ィル] スルホ二ル} ベンズアミ ド （化合物
2 3 4 )
実施例 2 2 0における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 9 7 を、 さらにグリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに O—ベンジルヒ ドロキシルァミン塩酸塩を用いて実施例 2 2 0 と同 様の操作を行い、 標題化合物を得た。 '
NMR (D M S 0 - d 6 ) δ 1 8 2 ( 1 Η, s ) 8. 0 0 ( 1 H, d , 8. 4 , 2. 0 H z ) , 7. 9 2 ( 1 H, d , 2 0 H z ) 7. 8 7 ( 1 H, b r ) , 7. 8 2 ( 1 H, d , 8 4 H z ) 7. 4 7 ( 2 H, d 6. 9 H z ) , 7. 4 5 - 7. 3 8
( 3 H， m) ， 7. 2 9 - 7. 2 4 ( 2 H, m) , 6, 9 8 ( 1 H， d , 9. 5 H z ) , 4. 9 7 ( 2 H, s ) ， 4. 8 6 ( 1 H , d， 1 7. 6 H z ) ， 4. 5 4 ( 1 H, d， 1 7. 6 H z ) ,
.5
3. 7 5 ( 3 H , s ) ， 3. 7 0 - 3. 6 4 ( 1 H, m) , 3. 1 0 - 2. 9 5 ( 2 H, m) ， 2. 8 5 ( 1 H, d d , 1 4·' 2 , 4. 4 H z ) ， 2. 6 0 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S ： 6 0 6 (M + H) +
実施例 2 3 5 ： N - [ ( 1 R ) 一 2 —ァニリノ一 1 —メチルー 2 — ォキソェチル] 一 6 — ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7—ジォキソ _ 1， 4 _ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合 物 2 3 5 )
実施例 2 2 0 における原料である化合物 1 1 9の代わりに化合物 1 0 0 を、 さらにダリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに ァニリ ンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
N R (C D C 13) : 5 9. 5 0 ( 0. 5 H, d , 6. 8 Η ζ ) , 9. 4 2 ( 0. 5 Η, d , 6. 9 H z ) ， 8. 3 2 ( 0. 5 Η , s ) , 8. 2 3 ( 0. 5 Η, s ) , 7. 5 6 - 7. 5 2 ( 2 Η, m) , 7. 3 4 - 7. 2 9 ( 2 Η, m ) , 7. 2 4 - 7. 2 0 ( 1 Η, m) , 7. 1 5 - 7. 1 0 ( 2 Η, m) , 6. 8 1 ( 0. 5 Η , d , 8. 7 Η ζ ) , 6. 8 0 ( 0. 5 Η, d , 8. 8 Η ζ ) , 5. 7 1 ( 0. 5 Η, b r ) ， 5. 6 9 ( 0. 5 Η, b r ) , 5. 4 0 ( 0. 5 Η, d , 1 7. 5 H z ) , 5 3 6 ( 0. 5 Η , d , 1 7. 5 H z ) ， 4. 5 9 - 4. 4 9 ( 1 Η, m) ， 4. 1 7 ( 1 Η, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 8 ( 1. 5 Η, s ) , 3. 8 3 ( 1. 5 Η, s ) ， 3. 7 5 - 3. 6 5 ( 1 Η, m) , 3. 3 9 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 2 5 - 3. 1 9 ( 1 H, m) ， 2. 6 7 - 2. 5 9 ( l H, ' m) , 1. 5 3 7 ( 1. 5 H， d， 7. 1 H z ) , 1. 5 3 0 ( 1. 5 H, d , 7. 0 H z ) M S : 4 7 3 (M + H) +
i 実施例 2 3 6 ： N- [ ( 1 R ) 一 1 一 （ァニリノ力ルポニル） プ口 ピル] 一 6 — ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 ジ ォキソ— 1 , 4—ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド (化合物 2 3 6 )_
実施例 2 2 0 における原料化合物グリシン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりにァニリ ンを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行 い、 標題化合物を得た。
N R (C D C 1 3) : 5 9. 5 1 ( 0. 5 H, d , 7. 3 H z ) , 9. 4 3 ( 0. 5 H, d , 6. 9 H z ) , 8. 2 0 ( 0. 5 H , s ) , 8. 1 5 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 5 3 ( 2 H , d , 8. O H z ) , 7. 3 4 - 7. 2 9 ( 2 H, m) ， 7. 2 1 ( 1 H, d d ， 8. 7 , 2. 6 H z ) ， 7. 1 5 - 7. 0 0 ( 2 H, m) ， 6. 8 1 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) ， 6. 8 0 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) , 5. 8 5 - 5. 7 8 ( 1 H, m) , 5. 3 6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 4 H z ) , 5. 3 3 ( 0. 5 H, d , 1 7. 4 H z ) ， 4. 4 1 - 4. 3 3 ( 1 H, m) ， 4. 1 6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 4 H z ) ， 4. 1 5 ( 0. 5 H, d , 1 7. 4 H z ) , 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 8 3 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 7 7 - 3. 6 5 ( 1 H, m) ， 3. 3 7 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 2 5 - 3. 1 6 ( 1 H, m) ， 2. 6 5 ^ 2. 5 5 ( 1 H, m) ,
2. 1 0 - 1. 9 9 ( 1 H, m) , 1. 9 1 — 1. 7 9 (1 H， m ) , 1. 1 0— 1. 0 0 ( 3 H， m)
M S : 4 8 7 (M + H) +
実施例 2 3 7 : 6— ( 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） — N— { ( 1 R) — 1 一 [ (メチルァミノ） 力ルポニル] プロピル } - 3
7 —ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド （化合 物 2 3 7 )
実施例 2 2 0における原料化合物ダリシン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりにメチルァミン 3 0 %エタノール溶液を用いて実施 例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) ： 5 9. 4 0 ( 0. 5 H, d , 7. 2 H ζ ) ,
9. 3 5 ( 0. 5 Η , d , 7. 2 H z ) ， 7. 2 4 - 7. 2 0 ( 1 Η， m) , 7. 1 4 ( 0. 5 Η , d , 2. 6 Η ζ ) , 7. 1 1 ( 0. 5 Η, d , 2. 5 H z ) ， 6. 8 1 ( 1 Η, d , 8. 8 Η ζ ) , 6. 0 6 ( 1 Η, b r ) , 5. 7 7 ( 1 Η, b r ) , 5. 3 5 ( 0. 5 Η , d , 1 7. 7 H z ) , 5. 3 2 ( 0. 5 Η , d ,
1 7. 7 H z ) ， 4. 2 8 - 4. 1 8 ( 1 Η, m) ， 4. 1 4 ( 1 Η, d , 1 7. 7 H z ) ， 3. 8 3 ( 3 Η, s ) , 3. 7 6 - 3 . 6 7 ( 1 Η , m) ， 3. 3 8 - 3. 3 0 ( 2 Η, ηι) , 3. 2 5 - 3. 1 8 ( 1 Η, m) ， 2. 8 3 ( 1. 5 Η, s ) , 2. 8 2 ( 1. 5 Η, s ) ， 2. 6 6 - 2. 5 7 ( 1 Η， m) , 2. 0 0 — 1 . 9 0 ( 1 Η, m) ， 1. 8 3— 1. 7 3 ( 1 Η， m) ， 1. 0 3 - 0. 9 ( 3 Η, m)
M S : 4 2 5 (Μ + Η) +
実施例 2 3 8 ： 6— ( 5 _クロ口— 2—メ トキシベンジル） 一 Ν— { ( 1 R) - 1 - [ (メチルァニリ ノ） 力ルポニル] プロピル } 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン— · 1 _カルポキサミ ド （化 合物 2 3 8 )
実施例 2 2 0における原料化合物グリシン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりに N—メチルァニリンを用いて実施例 2 2 0 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) : 5 9. 5 4 ( 0. 5 H, d , 7. 7 H z ) , 9. 4 1 ( 0. 5 H, d， 7. 1 H z ) , 7. 4 9 - 7. 1 1 ( 7 H, m) , 6. 8 1 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) , 6. 8 0 ( 0. 5 H, d , 8. 7 H z ) , 5. 7 2 - 5. 6 6 ( 1 H, m) ， 5. 3 6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 4 H z ) , 5. 3 2 ( 0. 5Ή , d , 1 7. 4 H z ) , 4. 5 8 - 4. 4 9 ( 0. 5 H, m) ， 4. 4 8 - 4. 0 0 ( 0. 5 H, m) , 4. 1 0 ( 1 H， d , 1 7 . 4 H z ) , 3. 8 4 ( 1. 5 H , s ) ， 3. 8 2 ( 1. 5 H , s ). ， 3. 7 4 - 3. 6 2 ( 1 H, m) , 3. 4 2 - 3. 1 3 ( 3 H , m) ， 3. 3 0 ( 1. 5 H, s ) , 3. 2 9 ( 1. 5 H, s ) ， 2. 7 2 - 2. 5 3 ( 1 H, m) ， 2. 0 5— 1. 8 1 ( 1 H, m) ， 1. 7 7 - 1. 6 0 ( 1 H, m) , 0. 8 5 - 0. 7 4 ( 3 H， m)
M S : 5 0 1 ( + H) +
実施例 2 3 9 ： 6 - ( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル) 一 3， 7 —ジォキソ一 N— { ( 1 R) - 1 - C ( 1 H—テトラゾール— 5 一ィルァミノ） 力ルポニル] プロピル } — 1， 4一ジァゼパン一 1 —カルポキサミ ド （化合物 2 3 9 )
実施例 2 2 0における原料化合物グリシン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりに 5—ァミノ— 1 H—テトラゾールを用いて実施例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 1 5. 9 0 ( 1 H, b r s ) ， 1 2 . 1 0 ( 1 H, b r s ) , 9. 5 2 - 9. 4 7 ( 1 H, m) , 7. 6 7 ( 1 H, b r ) ， 7. 3 1 ( 1 H， s ) , 7. 2 4 9 ( 0. 5 H, d， 8. 8 H z ) , 7. 2 4 3 ( 0. 5 H, d， 8. 8 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d， 8. 8 H z ) , 4. 7 5 ( 1 H, d ， 1 7. 2 H z ) , 4. 5 6 — 4. 4 6 ( 1 H, m) ， 4. 5 2 ( 1 H， d， 1 7. 2 H z ) ， 3. 9 4— 3. 8 4 ( 1 H， m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3. 1 8 - 2. 9 0 ( 3 H, m) , 2. 6 8 - 2. 5 8 ( 1 H, m) ， 1. 8 9 - 1. 6 3 ( 2 H , m) ，
0. 9 0 - 0. 7 5 ( 3 H , m)
M S : 4 7 9 (M + H) +
融点 ： 1 4 1 — 1 4 2 °C
実施例 2 4 0 ： 6— （ 5—クロ D _ 2 ーメ 卜キシベンジル） 一 3 ，
7 —ジォキソ一 N— { ( 1 R) - 1 - [ ( 2—ピリ ジルァミ ノ） 力 ルポニル] プロピル } 一 1 ， 4一ジァ'ゼパンー 1 一カルボキサミ
(化合物 2 4 0 )
実施例 2 2 0 における原料化合物ダリ シン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わり に 2—ァミ ノ ピリ ジンを用いて実施例 2 2 0 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) : 5 9. 5 9 ( 0. 5 H, d , 6. 7 Η ζ ) , 9. 5 4 ( 0. 5 Η, d , 6. 6 H z ) ， 8. 4 9 ( 1 Η, s ) , 8. 2 9 - 8. 2 6 ( 1 Η, m) , 8. 2 3 ( 1 Η, d , 8. 6 Η ζ ) , 7. 7 1 ( 0. 5 Η, d , 7. 1 Η ζ ) , 7. 6 9 ( 0 . 5 Η, d , 7. 1 H z ) , 7. 2 4 - 7. 1 9 ( 1 Η , m) ， 7. 1 5 ( 0. 5 Η, d， 2. 5 H z ) ， 7. 1 2 ( 0. 5 H, d , 2. 6 H z ) , 7. 0 7 - 7. 0 3 ( 1 Η, m) , 6. 8 2 ( 0 . 5 H， d , 8. 7 H z ) ， 6. 8 1 ( 0. 5 H , d , 8. 7 H z ) , 5. 8 4 - 5. 7 7 ( 1 H, m) , 5. 4 0 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) ， 5. 3 9 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 4 9 - 4. 4 0 ( 1 H, m) ， 4. 1 6 ( 1 H, d， 1 7. 1 H z ) ， 3. 8 5 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 8 4 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 7 5 - 3. 6 5 ( 1 H, m) ， 3. 4 0 — 3. 2 9 ( 2 H, m ) , 3. 2 8 - 3. 1 9 ( 1 H, m) ， 2. 7 0 - 2. 5 8 ( 1 H ， m) , 2. 1 1 - 2. 0 0 ( 1 H, m) ， 1. 9 7 - 1. 8 1 ( 1 H， m) ， 1. 1 0— 1. 0 2 ( 3 H, m) M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 2 4 1 ： N— { ( 1 R ) — 1 — [ ( t e r t —ブトキシ3アミ ノ） 力ルポニル] プロピル } — 6— （ 5 —クロ口一 2—メ トキシべ ンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ— 1 , 4一ジァゼパン— 1 一カルボキ サミ ド （化合物 2 4 1 )
実施例 2 2 0における原料化合物グリシン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりに〇— （ t e r t —プチル） ヒ ドロキシルァミン塩 酸塩を用いて実施例 2 2 0と同様の操作を行い、 標題化合物を得た
N M R ( C D C 13) ： (5 9. 3 4 ( 0 . 5 H， d , 7. 4 H z ) ，
9. 2 8 ( 0. 5 H, d , 7. 4 H z ) ， 8. 4 2 ( 1 H, s )
, 7. 1 9 ( 1 H, d d , 8 . 8， 2. 5 H z ) , 7 . 1 2 ( 0
5 H , d , 2. 5 H z ) ， 7 . 0 9 ( 0. 5 H, d， 2. 5 H z
) ， 6. 7 9 4 ( 0. 5 H, d ， 8. 8 H z ) , 6. 7 9 0 ( 0.
5 H, d， 8. 8 H z ) ， 5 . 6 9 ( 1 H， b r ) , 5. 3 1
0. 5 H, d , 1 7 . 6 H z ) ， 5. 2 8 ( 0. 5 H, d , 1 7
6 H z ) , 4. 1 5 - - 4. 0 1 ( 1 H， m) ， 4. 1 2 ( 1 H， d , 1 7. 6 Η ζ ) ， 3. 8 2 ( 1. 5 H , s ) .， 3. 8 1 ( 1.
5 H , s ) ， 3. 7 4 - 3. 6 2 ( 1 H , m) ， 3. 5 5 - 3·.
5 ( 2 H, m) ， 3. 2 3 - 3. 1 2 ( 1 H, m) ， 2. 6 3 - 2. 5 3 ( 1 H, m) , 2. 0 2 - 1. 91 ( 1 H, m) , 1. 8 3 - 1. 7 2 ( 1 H, m) ， 1. 2 5 ( 9 H, s ) 1. 0 1 - 0. 9 5 ( 3 H, m)
M S : 4 8 3 (M + H) +
実施例 2 4 2」· 6 — —( 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） — 3
7 ——ジォキソ _ N— { ( 1 R) 1 [ ( 3 —ピリジルァミノ） 力 ルポニル] _プ口ピル } - 4一ジァゼパン一 1_一カルボキサミ ド (化合物 2 4 2 )
実施例 2 2 0 における原料化合物グリ シン tert-ブチルエステ レ 塩酸塩の代わり に 3 —ァミ ノ ピリジンを用いて実施例 2 2 0 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。 .
NMR (C D C 1 3) : 5 9. 5 1 ( 0. 5 H, d , 7. 2 H z ) , - 9. 4 2 ( 0. 5 Η , d， 6. 8 H z ) ， 8. 6 3 — 8. 5 8 ( 2
H 8. 3 1 ( 0. 5 H, s ) , 8. 3 0 ( 0. 5 H, s
)
Figure imgf000343_0001
1 5 - 8. 1 0 ( 1 H, m) ， 7. 2 4 - 7. 1 8 ( 2 H
， m) , 7. 1 3 ( 0. 5 H, d， 2. 6 H z ) , 7. 1 0 ( 0. 5 H, d , 2. 6 H z ) ， 6. 7 9 5 ( 0. 5 H, d， 8. 8 H ζ ) , 6. 7 9 1 ( 0. 5 H, d， 8. 7 H z ) ， 5. 8 8 ( 1 H ， b r ) , 5. 3 2 ( 0. 5 H , d , 1 7. 5 H z ) ， 5. 2 9
( 0. 5 Η, d , 1 7. 5 H z ) ， 4. 4 4 - 4. 3 2 ( 1 H, m ) ， 4. 1 7 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 3. 8 2 ( 1. 5 H , s ) , 3. 8 1 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 7 5 - 3. 6 5 ( 1 H, m) ， 3. 3 5 - 3. 2 6 ( 2 H, m) ， 3. 2 2 - 3. 1 5 ( 1 Η, m) , 2. 6 5 - 2. 5 5 ( 1 H, m) , 2. 1 0 - 1. 9 8
( 1 H， m) , 1. 9 0 - 1. 7 7 ( 1 H, m) ， 1. 0 8 - 0. 9 9 ( 3 H, m)
M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 2 4 3 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ'トキシベンジル） 一 3 ,—
7 —ジォキソー N—— { ( 1 R )—— 1 —— [ ( 4—ピリジルァミ ノ） 力 ルポニル] _プロピル } 4—ジァゼパン— 1 —力ルポキサミ ド
(化合物 2 4 3 )
実施例 2 2 0 における原料化合物グリ シン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりに 4—アミノ ピリジンを用いて実施例 2 2 0 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。 NMR (C D C 13) : 5 9. 5 0 ( 0. 5 H, d , 7. 1 H z ) ,
9. 4 1 ( 0. 5 H, d 6. 8 H z ) , 8. 7 9 ( 0. 5 H, s ) ， 8. 7 6 ( 0. 5 H , s ) ， 8. 4 6 ( 2 H， d , 6. 0 z ) , 7. 4 8 ( 1 H, d , 6. 0 H z ) , 7. 4 7 ( 1 H, d , 6. 0 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H, d d， 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 1 3 ( 0. 5 H, d , 2. 5 H z ) , 7. 1 1 ( 0. 5 H, d ， 2. 5 H z ) ， 6. 7 9 7 ( 0. 5 H, d， 8. 7 H z ) , 6. 7 9 2 ( 0. 5 H, d， 8. 7 H z ) , 5. 8 5 ( 1 H, b r d , 8. 4 H z ) , 5. 3 2 ( 0. 5 H, d , 1 7. 4 H z ) , 5. 2 9 ( 0. 5 H, d , 1 7. 4 H z ) , 4. 3 9 — 4. 3 0 ( 1 H , m) ， 4. 1 7 ( 1 H, d , 1 7. 4 H z ) , 3. 8 2 ( 1. 5 H , s ) ， 3. 8 1 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 0 - 3. 6 5 ( 1 H, m) , 3. 3 5 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 2 2 - 3. 1 2 ( 1 H, m) , 2. 6 6 - 2. 5 6 ( 1 H, m) , 2. 0 9— 1. 9 8 ( 1 H, m) , 1. 8 9 - 1. 7 9 ( 1 H, m) ， 1. 0 8 - 1. 0 0 ( 3 H, m)
M S : 4 8 8 (M + H) +
実施例 2 4 4 ： N— ( ( 1 R) - 1 - { [ 3 - (アミ ノスルホニル ) ァニリ ノ ] カルボ二ル } プロピル） 一 6 — （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） — 3 , 7 —ジォキソ— 1 , 4—ジァゼパン— 1 — 力ルポキサミ ド （化合物 2 44 ) "
実施例 2 2 0における原料化合物グリ シン tert-ブチルエステル 塩酸塩の代わりに 3 —ァミ ノベンゼンスルホンアミ ドを用いて実施 例 2 2 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : δ 1 0. 4 7 ( 0. 5 Η, s) , 1 0. 4 5 ( 0. 5 H, s) ， 9. 4 8 ( 0. 5 H, d， 7. 2 H z ) , 9. 4 ( 0. 5 H, d , 7. 3 H z ) ， 8. 1 8 ( 0. 5 H, s) , 8. 1 6 ( 0. 5 H, s) ， 7. 7 2 - 7. 6 6 ( 2 H, m) ， 7. 5 2 - 7. 4 6 ( 2 H , m) , 7. 3 7 - 7. 2 9 ( 3 H , ''m ) , 7. 2 4 8 ( 0. 5 H, d， 8. 8 H z ) , 7. 2 4 1 ( 0. 5 H , d , 8. 8 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H , d， 8. 8 H z ) , 4. 7 7 ( 1 H, d， 1 7. 1 H z ) ， 4. 1 1 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) 4. 4 6 — 4. 3 8 ( 1 H, m) , 3. 9 3 - 3. 8 2 ( 1 H , m) ， 3. 7 7 ( 3 H , s) , 3. 1 8 - 3. 0 7 ( 1
H, m) , 3. 0 5 - 2. 9 1 ( 2 H, m) , 2. 6 9— 2. 6 0 ( 1 H， m) ， 1. 8 9 - 1. 6 5 ( 2 H, m) ， 0. 9 1 - 0.
8 0 ( 3 H， m )
M S ： 5 6 6 ( + H) +
実施例 2 4 5 : { C 2 - ( { [ 6 - ( 5—クロ口— 2—メ トキシべ ンジル） _ 3， 7 —ジォキソー 1、 4一ジァゼパン一 1 —ィル] 力 ルポ二ル} ァミノ） ブタノィル] アミノ } 酢酸 （化合物 2 4 5 ) 化合物 2 2 0 ( 3 3 m g ) と I N塩化水素 Z酢酸溶液 （ 2 m l ) の混合溶液を室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣を酢 酸ェチルで希釈した。 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をへ キサン Z酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物 （ 1 8 m g) を得た。 NMR (C D C 1 3) ： (5 9. 4 2 ( 0. 5 H, d , 7. 4 H ζ ) , 9. 3 9 ( 0. 5 Η, d， 6. 9 H z ) , 7. 2 5 - 7. 0 5 ( 3. 5 H, m) ， 6. 8 0 ( 1 H, d， 8.· 9 H z ) , 6. 3 6 ( 0. 5 H, b r ) , 5. 2 8 - 5. 1 6 ( 1 H, m) ， 4. 4 1 — 3. 9 0 ( 5 H, m) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 7 8 - 3. 6 8 ( 1 H, m) ， 3. 3 8 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 2 2 - 3. 1 4 ( 1 H, m) , 3. 6 7 - 3. 5 5 ( 1 H, m) ， 2. 0 0 - 1. 9 0 ( 1 H, m) ， 1. 8 5 - 1. 7 4 ( 1 H, m) ，
I . 0 5 - 0. 9 9 ( 3 H, m) M S : 4 6 9 (M + H"
参考例 1 7 4 : 3 —アミノー 2—ベンジルプロパン酸ェチル塩 ^塩 (化合物 S 1 7 4 ) ' 参考例 3 9における原料化合物で ¾る化合物 S 1 の代わりにベン ズアルデヒ ドを用いて、 参考例 3 9 と同様の操作を行つて得られる ( 2 E ) - 3 —フエ二ルー 2 —シァノー 2 —プロペン酸ェチル ( 3 g ) にエタノール （ 1 0 0 m l ) 、 酸化白金 （ 1 7 0 m g ) 、 I N 塩酸 Z酢酸溶液 （ 2 0 m l ) を加え水素雰囲気下で攪拌した。 反応 溶液中の不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した残渣をテトラヒ ドロフラ ン ( 1 0 0 m l ) で希釈し、 t e r t —プチルジカーボネート ( 3 . 4 g ) 、 トリェチルァミン （ 4. 2 m l ) を加え、 室温で 3 0分 間攪拌した。 少量の N， N—ジメチルエチレンジァミンを加え 5分 間攪拌後、 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 1 0 %クェン酸水溶液 、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した 。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 7 / 1〜 5 / 1 ) で精製して得られた 2 —べンジルー 3 — [ ( t e r t —ブトキシカルポニル） ァミノ ] プロパン酸ェチル （ 2. 5 2 g ) に 1 M塩化水素/酢酸溶液 （ 1 5 m l ) を加え、 室温で 5時間攪 拌した。 反応溶液を濃縮し、 標題化合物の粗生成物 （ 2 , 3 2 g ) を得た。 '
参考例 1 7 5 ： 3 — [ (ァリルォキシカルボニル） （ 2 _ t e r t 一ブトキシカルボニルメチル） ァミノ ] — 2 _ベンジルプロパン酸 (化合物 S 1 7 5 )
化合物 S 1 7 4 ( 2. 3 2 g ) に塩化メチレン （ 1 5 m l ) 、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1 5 m l ) 、 クロ口ギ酸ァリル （ 0 . 9 2 m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を分液し、 水 層をクロ口ホルムで抽出した後、 合わせた有機層を 1 0 %クェン酸 水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣のう ち 1 . 5 gに氷冷下ジメチルホルムアミ ド （ 1 5 m l ) 、 ブロモ酢 酸 t e r t —ブチル （ 1 . 1 m l ) 、 水素化ナトリウム （ 2 2 4 m g ) を順次加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、 へキサン一酢酸ェチル （ 1 ： 1 ) で抽出した。 合 わせた抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル） で精製した。 こう して得られた 3 — [ (ァリルォキシ力ルポニル) ( 2 - t e r t —ブトキシカルポ二 ルメチル） ァミノ ] — 2 —ベンジルプロペン酸ェチル （ 9 6 8 m g ) にエタノール （ 1 6 m l ) 、 2· N水酸化ナトリウム水溶液 （ 4 m 1 ) を加え、 室温で 1 . 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 2 N塩酸で酸性にした後分液した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し標題化合物 （ 8 7 7 m g ) を得た。
実施例 2 4 6 ： [ 6 —ベンジル— 4一 （ 4 —クロ口ベンゼンスルホ ニル） 一 2， 5 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン— 1 —ィル] 酢酸 (化合物 2 4 6 )
参考例 1 1 Ί における原料化合物である化合物 S 6の代わりに化 合物 S 1 7 5を用いて参考例 1 1 7 と同様の操作を行って合成した
[ ( 2 —ベンジル— 3 — { [ ( 4 —クロ口フエニル） スルホニル] アミノ } ー 3—ォキソプルピル） （ 3 —ブテノィル） ァミノ ] 酢酸 t e r t —ブチル （ 5 0 5 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 m l ) 溶液に、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （ 0 ) ( 1 0 4 m g ) 、 ジメ ドン （ 1 g ) を加え、 室温で 1時間攪拌し た。 反応液を濃縮し、 メタノールージェチルエーテルに懸濁して析 出物をろ取した。 これに対し、 参考例 1 2 4、 実施例 1、 実施 ij 2 5 1 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) ： 5 7. 9 4 ( 2 H, d , J = 8. 8 Ή z ) , 7. 5 9 ( 2 Η， d , J = 8. 8 Η ζ ) , 7. 2 5 - 7. 0 8 ( 5 Η, m) , 4. 9 1 ( 1 Η, d , J = 1 7. 5 Η ζ ) , 4. 8
4 ( 1 Η , d , J = 1 7. 5 Η ζ ) , 4. 0 1 ( 1 Η , d , J = 1 7. 5 Η ζ ) , 3. 9 4 ( 1 Η, d， J = 1 7. 5 Η ζ ) , 3. 8 5 - 3. 7 0 ( 1 Η, m) ， 3. 3 7— 3. 2 6 ( 2 Η， m ) , 3. 0 7 ( 1 Η, d d， J = 1 4. 2 , 5. 6 Η ζ ) , 2.
5 6 ( 1 Η, d d， J = 1 4. 2 , 7. ' 9 Η ζ )
M S : 4 5 1 (Μ + Η) +
参考例 1 7 6 : 3 — [ (ァリルォヰシカルポニル） （ 2— t e r t 一ブトキシカルボニルェチル） ァミノ ] — 2—べンジルプロパン酸 (化合物 S 1 7 6 )
化合物 S 1 7 4 ( 2. 3 2 g ) にエタノール （ 2 5 m l ) 、 トリ ェチルァミン （ 1. 4 m l ) 、 アクリル酸 t e r t —ブチル （ 1. 3 m l ) を加え、 3時間還流した。 冷却後濃縮し、 塩化メチレン （ 1 5 m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1 5 m l ) 、 クロ口 ギ酸ァリル （ 0. 9 2 m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応 液を分液し、 水層をクロ口ホルムで抽出し'た後、 合わせた有機層を 1 0 %クェン酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸 ェチル = 5 / 1〜 3 / 1 ) で精製した。 こうして得られた 3 — [ ( ァリルォキシ力ルポニル） （ 2— t e r t —ブトキシカルポニルェ チル） ァミノ ] 一 2—ベンジルプロパン酸ェチル （ 2. 5 2 g ) の うち、 1. 9 4 gにエタノール （ 4 0 m l ) 、 2 N水酸化ナトリウ ム水溶液 （ 1 0 m l ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈し、 2 N塩酸で酸性にした後分液した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ.トリウムで乾燥し、 濃縮し標題 化合物の粗生成物 （ 1. 8 2 g ) を得た。
実施例 2 4 7 ： 3 — 「 6 —べンジルー 4一 （ 4—クロ口ベンゼンス ルホニル） — 2 , 5—ジォキソー 1， 4 -ジァゼパンー 1 一ィル] プロパン酸 （化合物 2 4 7 )
参考例 1 1 7における原料化合物である化合物 S 6の代わりに化 合物 S 1 7 6 を用いて参考例 1 1 7、 実施例 2 4 6 と同様の操作を 順次行い、 標題化合物を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： (3 7. 9 5 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) ， 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8·. 7 Η ζ ) , 7. 3 3 - 7. 2 2 ( 3 Η， m) , 7. 1 3 ( 2 Η, d , J = 6. 8 Η ζ ) , 4. 8 9 ( 1 Η, d , J = 1 7. 5 Η ζ ) , 4. 4 8 ( 1 Η, d , J = 1 7. 5 H z ) ， 3. 5 7 - 3. 3 0 ( 5 Η, m) , 3. 1 9 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 3 , 4. 2 H z ) ， 2. 6 0 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 7. 8 H z ) , 2. 5 0 - 2. 4 4 ( 2 H, m) M S : (M + H) +
実施例 2 4 8 ： 6 — ( 5 —クロ口一 2—メ トキシベンジル） ー 4一
{ [ 4—クロロー 3 — （ 1 ーピペラジニルカルポニル） フエニル] スルホ二ル} 一 1， 4—ジァゼパン一 2， 5 —ジオン塩酸塩 （化合 物 2 4 8 )
実施例 2 4 5における原料である化合物 2 2 0の代わりに化合物 2 2 3 を用いて、 実施例 2 4 5 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 9. 1 6 ( 2 H, b r ) ， 8. 1 4 ( 1 H, d , 2. 2 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H, d , 8. 6 H z )
i
, 7. 8 9 - 7. 8 5 ( 2 H, m) ， 7. 2 7 - 7. 1 9 ( 2 H, m) ， 6. 9 8 ( 1 H , d , 8. 8 H z ) , 4. 9 2 - 4. 8 Ί ( 1 H， m) , 4. 5 3 ( 1 H, d ; 1 7. 4 H z ) , 4. 1 2 - 3. 9 7 ( 1 H, m) ， 3. 8 2 - 3. 6 0 ( 2 H, m) ， 3. 7 5 ( 3 H， s ) 3. 4 5 — 3. 1 0 ( 4 H， m) , 3. 0 8 — 2. 9 1 ( 4 H , m) ， 2. 8 9— 2. 7 6 ( 1 H， m) , 2. 6 2 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S ： 5 6 9 (M + H) +
実施例 2 4 9」 「4—ク ロロー 2 — （ { 1 一— [ ( 4ー_クロ口フエ二 ル） スルホニル] 一 3 , 7 —ジォキソ 4一ジァゼパン— 6 ィル } メチル） フエノキシ] 酢酸 （化合物 2 4 9 )
実施例 2 9の原料化合物である化合物 1 の代わりに化合物 2 0 6 を用い、 実施例 2 9、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行ない、 標 題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 6 7. 9 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 8 6 - 7. 8 1 ( 1 H, b r ) ， 7. 7 3 ( 2 H , d , J = 8. 6 H z ) , 7. 2 4 - 7. 1 8 ( 2 H, m) ， 6. 9 4 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z ) , 4. 8 1 ( 1 H， d， J = 1 7. 5 H z ) , 4. 7 3 ( 2 H, d d , J = 2 2. 8 , 1 6. 5 H z ) , 4. 5 2 ( 1 H, d , J = 1 7. ·5 H z ) , 3. 9 8 — 3. 9 0 ( 1 H, m) ， 3. 1 0 - 2. 8 5 ( 3 H, m)
M S ： 5 0 1 (M + H) +
実施例 2 5 0 ： 4 - C ( 3 —アミ ノー 4ーメ トキシフエ二ル） スル ホニル] 一 6 ——（ 5—ク ロ口— 2 —メ トキシベンジル） —一 1 , 4 - ジァゼパン— 2 5—ジオン塩酸塩 _ (化合物 2 5 0 )
実施例 2 4 5における原料である化合物 2 2 0の代わりに化合物 5 1 を用いて実施例 2 4 5 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た
R (DM S O— d 6) 5 7. 7 9 ( 1 H, b r ) , 7. 2 '9 . 2 3 ( 3 H, m) ， 7. 1 7 .( 1 H , d， 8. 6 H z ) ， 3 - 6. 9 6 ( 2 H , m) , 4. 8 1 ( 1 H, d , 1 7. 5 ) , 4. 4 8 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 3. 8 7 ( 3 H ) ， 3. 7 5 ( 3 H s ) , 3. 6 9 - 3. 5 9 ( 1 H, m ) ， 3. 0 1 - 2. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 8 4 ( 1 H , d d， 1 4. 2 , 4. 7 H z ) ， 2. 5 5 - 2. 5 0 ( 1 H, m)
M S : 4 6 8 ( + H) +
実施例 2 5 1 ： 6— ( 5 —クロ口— 2—メ トキシベンジル） 一 N— { ( 1 R) — 1 — C (ヒ ドロキシァミノ） カルボニル] プロピル } — 3 , 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 一カルボキサミ ド （ 化合物 2 5 1 )
化合物 2 4 1 ( 3 0 m g ) に塩化メチレン （ 1 m l ) 、 トリフル ォロ酢酸 （ 0. 7 m l ) を加え、 6 日間反応した。 反応液を濃縮し 、 へキサン一酢酸ェチルを加え析出した結晶をろ取し、 標題化合物
( 1 5 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 0. 7 9 - 1 0. 6 5 ( 1 H, b r ) , 9. 3 1 ( 0. 5 H, d， 7. 4 H z ) , 9. 3 0 ( 0. 5 H , d , 7. 7 H z ) ， 8. 9 0 ( l H， 'b r ) , 7. 6 4 ( 1 H ， b r ) ， 7. 3 0 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 2 9 ( 0. 5 H, s ) , 7. 2 4 ( 0. 5 H, d， 8. 8 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 H ， d , 8. 8 H z ) ， 6. 9 7 ( 1 H, d， 8. 8 H z ) , 4. 7 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 0 H z ) ， 4. 7 5 ( 0. 5 H, d ,
1 7. 0 H z ) ， 4. 4 9 ( 1 H, d， 1 7. 0 H z ) , 4. 1 0 - 4. 0 2 ( 1 H, m) ， 3. 9 0 — 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 3. 7 6 ( 3 H, s ) ， 3. 1 5— 3. 0 6 ( 1 H, m) ， 3. 0
4 - 2. 8 8 ( 2 H , m) ， 2. 6 6 - 2. 5 7 ( 1 H, m) : 1. 7 2 - 1. 5 2 ( 2 H , m) , 0. 8 7 - 0. 7 4 ( 3 H , ' m
) .
M S ： 4 2 7 (M + H) +
実施例 2 5 2 : ( 2 S ) - 2 - { [ ( 2 R) — 2— ( { [ 6 — ( 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4一 ジァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） ブタノィル] ァミノ } プロパン酸 （化合物 2 5 2 )
実施例 2 2 0における原料化合物であるグリ シン t e r t -プチルェ ステル塩酸塩の代わりに Lーァラニン t e r t 一ブチルエステル塩 酸塩を用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い 、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O— d6) ： (5 1 2. 7 9 - 1 2. 1 9 ( 1 H, b r ) , 9. 4 0 ( 0. 5 H, d , 7. 5 H z ) ， 9. 3 5 ( 0. 5 H , d， 7. 7 H z ) , 8. 4 5 ( 0. 5 H, d， 8. 0 H z ) ， 8. 4 3 ( 0. 5 H, d , 8. 0 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H, b r ) , 7. 3 0 7 ( 0. 5 H, s ) , 7. 3 0 1 ( 0. 5 H, s ) , 7. 2 4 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 H, d ， 8. 8 H z ) ， 6. 9 7 ( 1 H , d， 8. 8 H z ) ， 4. 7 8 ( 0. 5 H, d， 1 7. 0 H z ) ， 4. 7 6 ( 0. 5 H, d , 1 7. 0 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H , d , 1 7. 0 H z ) , 4. 3 5 - 4. 2 8 ( 1 H, m) , 4. 2 5 - 4. 1 5 ( 1 H, m) ， 3. 8 9 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) , 3. 1 5— 3. 0 8 ( 1 H , m) ， 3. 0 3 - 2. 9 1 ( 2 H, m) , 2. 6
5 - 2. 5 8 ( 1 H, m) ， 1. 7 2 - 1. 5 7 ( 2 H, m) , 1. 2 3 ( 3 H, d， 7. 3 H z ) , 0. 8 2— 0. 7 5 ( 3 H， m)
M S : 4 8 3 ( + H) +
実施例 2 5 3 : ( 2 R) - 2 - { [ ( 2 R) 一 2— ( { [ 6 - 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 , 4一 ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミ ノ） ブ夕ノィル] ァミノ } プロパン酸 （化合物 2 5 3 )
実施例 2 2 0 における原料化合物であるグリシン t e r t -プチルェ ステル塩酸塩の代わりに D—ァラニン t e r t 一ブチルエステル塩 酸塩を用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い 、 標題化合物を得た。
NM R (DM S O - d6) ： 5 1 2. 7 5 - 1 2. 2 1 ( 1 H, b r ) , 9. 3 7 ( 0. 5 H, d , 7. 4 Η ζ ) , 9. 3 3 ( 0. 5 Η , d , 7. 7 H z ) ， 8. 1 ( 0. 5 Η, d , 7. 6 Η ζ ) , 8. 3 9 ( 0. 5 Η, d , 8. 0 H z ) ， 7. 6 4 ( 1 Η, b r ) , 7. 3 0 ( 0. 5 Η, s ) , 7. 2 9 ( 0. 5 Η, s ) , 7. 2
4 ( 0. 5 Η, d , 8. 8 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 Η, d , 8. 8 Η ζ ) , 6. 9 7 ( 1 Η, d , 8. 8 Η ζ ) ， 4. 7 7 ( 0. 5 Η, d， 1 7. 1 H z ) ， 4. 7 6 ( 0. 5 Η, d , 1 7. 1 Η ζ ) , -4. 4 8 ( 1 Η, d , 1 7. 1 H z ) ， 4. 3 5— 4. 2 6
( 1 Η， m) ， 4. 2 3 - 4. 1 3 ( 1 Η, m) ， 3. 8 9 — 3. 8 0 ( 1 Η, m) ， 3. 7 6 ( 3 Η, s') ， 3. 1 6 - 3. 0 5 ( 1 Η， m) ， 3. 0 4 - 2. 9 1 ( 2 Η, m) ， 2. 6 7 - 2.
5 7 ( 1 Η , m) , 1. 7 5 - 1. 5 5 ( 2 Η, m) ， 1. 2 5 ( 1. 5 H, d , 7. 4 Η ζ ) , 1. 2 4 ( 1. 5 Η, d , 7. 3
Η ζ ) ， 0. 8 8 - 0. 8 1 ( 3 Η, m)
M S : 4 8 3 (M + H) +
実施例 2 5 4 : Ν— { ( 1 R) _— 1 - [ ( 3 _アミノア二リ ノ） 力 ルポニル] プロピル } — 6— ( 5—クロ口一 2—メ トキシベンジル ) 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4—ジァゼパン _ 1 一カルボキサミ ド (化合物 2 5 4 ) ' 実施例 2 2 0 における原料化合物.であるグリシン t e r t -プチルェ ステル塩酸塩の代わりに 1 一 （ t e r t —ブトキシカルポニル） - 1， 3 —フエ二レンジアミンを用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 9. 8 3 ( 0. 5 H, s ) ， 9. 8 1 ( 0. 5 H, s ) , 9. 4 5 ( 0. 5 H, d， 7. 4 H z ) , 9. 4 1 ( 0. 5 H , d , 7. 4 H z ) ， 7. 6 5 ( 1 H , d , 2. 9 H z ) , 7. 3 1 6 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 3 1 1 ( 0. 5 H, s ) , 7. 2 4 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 9 1 - 6. 8 7 ( 2 H, m) , 6. 6 4 ( 1 H， d , 7. 8 H z ) , 6. 2 3 ( 1 H , d , 7. 8 H z ) , 5. 0 2 ( 2 H, s ) , 4. 7 8 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) ， 4. 7 7 ( 0. 5 H, d， 1 7. 1 H z ) ， 4. 5 0 ( 1 H , d , 1 7. 1 H z ) ， 4. 4 5 - 4. 3 7 ( 1 H, m) ， 3. 9 2 - 3. 8 1 ( 1 H， m) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 1 9 — 3. 0 8 ( 1 H, m) ， 3. 0 7 - 2. 9 1 ( 2 H, m) , 2. 6 8 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 1. 8 2 - 1. 6 5 ( 2 H, m) ,' 0. 8 9 - 0. 8 2 ( 3 H， m)
M S : 5 0 2 (M + H) +
実施例 2 5 5 ： 3 - { [ ( 2 R ) - 2 - ( { [ 6 - ( 5—クロ口— 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ _ 1， 4一ジァゼパン 一 1 —ィル] _カルポ二ル} ァミノ） ブ夕ノィル] ァミノ） 安息香酸
(化合物 2 5 5 ) 実施例 2 2 0 における原料化合物であるグリシン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わりに 3—ァミノ安息香酸 t e r t —ブチルを用 いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化 合物を得た。
NMR (D S O - d6) ： (5 1 3. 1 0 - 1 2. 4 7 ( 1 H, b r ) , 1 0. 3 5 ( 0. 5 H, s ) , 1 0. 3 3 ( 0. 5 Η, s ) ， . 9. 4 8 ( 0. 5 Η, d , 7. 2 H z ) , 9. 4 3 ( 0. 5 Η, d , 7. 3 H z ) , 8. 2 2 - 8. 2 0 ( 1 H, b r ) , 7. 7 8 ( 1 H, d， 7. 9 ) , 7. 6 5 ( 1 H , s ) ， 7. 6 1 ( 1 H, d， 7. 9 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H , t , 7. 9 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H， s ) ， 7. 2 4 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 H , d , 8. 8 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H , d , 8. 8 H z ) , 4. 7 8 ( 0. 5 H, d , 1 7. 2 H z ) , 4. 7 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 2 H z ) ， 4. 5 1 ( 1 H, d , 1 7. 2 H z ) , 4. 4 9 - 4. 3 9 ( 1 H, m) , 3. 9 0 — 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H , s ) ， 3. 1 8 - 3. 0 7 ( 1 H , m) , 3. 0 5 - 2. 9 1 ( 2 H, m) ， 2. 6 9 - 2. 6 0 ( 1 H, m) ， 1. 8 9 - 1. 6 7 ( 2 H, m) , 0. 9 2— 0. 8 0 ( 3 H, m)
M S : 5 3 1 ( + H) +
実施例 2 5 6 ： ( 2 S ) - 2 - { [ ( 2 R) ー 2 — ( { [ 6 — （ 5 一クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4一 ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） ブタノィル] ァミノ } 一 4ーメチルペンタン酸 (化合物 2 5 6 )
実施例 2 2 0における原料化合物であるグリシン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わりに L—ロイシン t e r t 一プチルエステルを 用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題 化合物を得た。
i
N R (DM S O - d6) ： 5 1 2. 8 1 - 1 2. 2 5 ( 1 H, b r ) , 9. 4 0 ( 0. 5 H, d , 7. 5 H z ) , 9. 3 7 ( 0. 5Ή , d， 7. 6 H z ) , 8. 4 4 - 8.. 4 0 ( 1 H, m) ， 7. 6 4 ( 1 H, d , 3. 6 H z ) , 7. 3 0 9 ( 0. 5 H, s ) ， 7 . 3 0 3 ( 0. 5 H, s ) , 7. 2 4 ( 0. 5 H, d , 8. 8 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 H , d , 8. 8 H z ) ， 6. 9 7 ( 1 H， d , 8. 8 H z ) , 4. 7 8 ( 0. 5 H, d , 1 7. 0 H z ) , 4. 7 5 ( 0. 5 H, d， 1 7. 0 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H , d，
1 7. 0 H z ) ， 4. 3 8 — 4. 3 0 ( 1 H， m) ， 4. 2 3 — 4 . 1 7 ( 1 H, m) , 3. 8 9 - 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 3. 7 6
( 3 H, s ) ， 3. 1 4— 3. 0 8 ( 1 H, m) ， 3. 0 0 — 2. 9 0 ( 2 H, m) , 2. 6 8 - 2. 5 8 ( 1 H, m) , 1. 7 2 - 1. 4 2 ( 5 H, m) ， 0. 9 0— 0. 8 5 ( 3 H， m) ， 0. 8 4 - 0. 7 5 ( 6 H, m)
M S ： 5 2 5 ( + H) +
実施例 2 5 7 ： 2—アミ ノ ー 5— { [ ( 2 R) — 2— ( { [ 6 - ( 5—クロロー 2 —メ トキシベンジル) — 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4 一ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） ブ夕ノィル] アミ ノ } 安息香酸塩酸塩 （化合物 2 5 7 )
実施例 2 2 0 における原料化合物であるダリ シン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わり に 2 , 5—ジァミノ安息香酸 t e r t 一プチ ルを用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 9. 9 2 ( 0. 5 H, s ) ， 9. 8 9 ( 0. 5 H, s ) ， 9. 4 5 ( 0. 5 H, d， 7. 4 H z ) , 9. 4 0 ( 0. 5 H, d , 7. 4 H z ) ， 7. 9 5 - 7. 9 2 ( 1 H, m) ， 7. 6 6 ( 0. 5 H , s ) ， 7. 6 1 ( 0. 5 H , s ) ， 7. 4 2 7 ( 0. 5 H, d， 8. 7 H z ) , 7. 4 2 1 ( 0. 5 H , d , 8. 7 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, s ) , 7. 2 4 ( 0. 5'Ή , d , 8. 8 H z ) ， 7. 2 3 ( 0.. 5 H , d , 8. 8 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H , d， 8. 8 H z ) ， 6. 7 1 ( 1 H , d , 8. 7 H z ) , 4. 7 8 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 7 7 ( 0. 5 H , d， 1 7. 1 H z ) ， 4. 5 0 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 3 9 - 4. 3 2 ( 1 H, m) ， 3. 9 1 - 3. 7 9 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 1 7 - 3. 0 7 ( 1 H ， m) ， 3. 0 3 - 2. 9 2 ( 2 H, m) , 2. 6 8 - 2. 6 0 ( 1 H， m) , 1. 8 3 - 1. 6 5 ( 2 H, m) , 0. 8 9 — 0. 8 1 ( 3 H, m)
M S ： 5 4 6 ( + H) †
実施例 2 5 8 ： N— { ( 1 R) — 1 — C ( 4—アミ ノア二リ ノ） 力 ルポニル] プロピル } — 6 — （ 5 —クロロー 2—メ 卜キシベンジル ) - 3 , 7 —ジォキソ _ 1， 4 _ジァゼパン一 1 —力ルポキサミ ド (化合物 2 5 8 )
実施例 2 2 0 における原料化合物であるグリ シン t e r t -プチルェ ステル塩酸塩の代わりに 1 一 （ t e r t _ブトキシカルポニル） 一 1， 4一フエ二レンジアミ ンを用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
N R (DM S O - d6) ： (5 9. 7 2 ( 0. 5 H, s ) , 9. 7 0 ( 0. 5 H, s ) , 9. 4 3 ( 0. 5 H, d , 7. 4 H z ) , 9. 3 9 ( 0. 5 H, d , 7. 5 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d， 3. 2 H z ) , 7. 3 1 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 3 0 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 2 4 ( 0. 5 H, d , 8. 9 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 H, d , 8. 9 H z ) ， 7. 1 7 ( 2 H, d , 8. 6 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H, d , 8. 9 H z ) ， 6. 4 8 ( 1 H, d , 8. 6 H z ) , 6. 4 6 ( 1 H, d , 8. 6 H z ) , 4. 8 4 7 ( 1 H , ' s ) , 4. 8 4 2 ( 1 H， s ) ， 4. 7 9 ( 0. 5 H, d， 1 7. 1 H z ) , 4. 7 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 1 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H, d， 1 7. 1 H z ) ， 4. 3 9 - 4. 3 2 ( 1 H, m) ， 3. 9 1 — 3. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3. 1 8 - 3. 0 7 ( 1 H , m) , 3. 0 3 - 2. 9 2 ( 2 H, m) , 2. 6 8 - 2. 6 0 ( 1 H , m) , 1. 8 0 — 1. 6 2 ( 2 H, m ) , 0. 8 9 - 0. 8 1 ( 3 H, m)
M S ： 5 0 2 (M + H) +
実施例 2 5 9 ： 5— { [ ( 2 R ) - 2 - ( { [ 6 — （ 5 _クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4 -ジァゼパン _ 1 一ィル] カルボ二ル } アミ ノ ブ夕ノィル] アミ ノ } — 2 —ヒ ドロキシ安息香酸 （化合物 2 5 9 )
実施例 2 2 0 における原料化合物であるグリ シン tert-プチルェ ステル塩酸塩の代わり に 4一アミノ ー 2—ヒ ドロキシ安息香酸 t e r t —ブチルを用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を 順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (D M S O - d 6 ) ： 5 1 3. 7 8 - 1 3. 2 2 ( 1 H, b r ) , 1 1. 4 3 ( 0. 5 H, s ) , 1 1. 3 7 ( 0. 5 Η, s ) ,
9. 5 3 ( 0. 5 Η, d , 6. 5 Η ζ ) ， · 9. 4 6 ( 0. 5 Η， d , 6. 6 H z ) , 8. 4 6 - 8. 4 0 ( 1 Η, m) , 7. 9 5 ( 1 Η, d , 7. 5 H z ) ， 7. 7 0 - 7. 6 0 ( 1 Η, m) , 7. 5 7 ( 1 Η, t , 7. 5 H z ) ， 7. 3 5 - 7. 3 1 ( 1 Η, m ) , 7. 2 8 - 7. 2 2 ( 1 H, m) ， 7. 1 5 ( 1 H, t , 7 . 5 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 4. 7 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 3 H z ) , 4. 7 3 ( 0. 5 H, d , 1 7. 3 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d , 1 7. 3 H z ) , 4. 3 1 — 4. 2
i
5 ( 1 H, m) , 3. 9 5 - 3. 8 4 ( 1 H, m) , 3. 7 7 ( 3 H， s ) ， 3. 1 5 - 3. 0 6 ( 1 H, m) ， 3. 0 5— 2'. 9 1 ( 2 H, m) , 2. 6 9 - 2. 6.1 ( 1 H, m) ， 1. 9 4 - 1. 7 2 ( 2 H, m) , 0. 9 5 - 0. 8 9 ( 3 H, m)
M S ： 5 4 7 (M + H) +
実施例 2 6 0 ： 2 - { [ ( 2 R) - 2 - ( { [ 6 — （ 5—クロロー
2—メ トキシベンジル） _ 3， 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン — 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） ブ夕ノィル] アミ ノ } 安息香酸
(化合物 2 6 0 )
実施例 2 2 0 における原料化合物であるグリシン tert -プチルェ ステル塩酸塩の代わり にアン トラニル酸 t e r t 一ブチルを用いて 実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化合物 を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 3. 7 8 - 1 3. 2 2 ( 1 H, b r ) ， 1 1. 4 3 ( 0. 5 H, s ) ， 1 1. 3 7 ( 0. 5 H, s ) ,
9. 5 3 ( 0. 5 H, d , 6. 5 H z ) , 9. 4 6 ( 0. 5 H, d , 6. 6 H z ) , 8. 4 6 - 8. 4 0 ( 1 H, m) ， 7. 9 5 ( 1 H， d， 7. 5 H z ) , 7. 7 0 - 7. 6 0 ( 1 H, m) , · 7. 5 7 ( 1 H, t , 7. 5 H z ) , 7. 3 5 - 7. 3 1 ( 1 H, m ) , 7. 2 8 - 7. 2 2 ( 1 H, m) ， 7. 1 5 ( 1 H , t ， 7 . 5 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 4. 7 7 ( 0. 5 H， d， 1 7. 3 H z ) ， 4. 7 3 ( 0. 5 H , d， 1 7. 3 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d , 1 7. 3 H z ) , 4. 3 1 - 4. 2 5 ( 1 H, m) , 3. 9 5 - 3. 8 4 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 (
3 H, s ) ， 3. 1 5 - 3. 0 6 ( 1 H, m) ， 3. 0 5 - 2. 9 1 ( 2 H, m) ， 2. 6 9 - 2. 6 1 ( 1 H, m) ， 1. 9 4— 1. 7 2 ( 2 H, m) , 0. 9 5 - 0. 8 9 ( 3 H, m)
M S : 5 3 1 (M + H) +
実施例 2 6 1 : 4— { [ ( 2 R) 一 2 — ( { [ 6 — （ 5 _クロ fl — 2 ーメ トキシベンジル) — 3 , 7 —ジォキソー 1， 4—ジァゼパン 一 1 —ィル] カルボ二ル } ァミ ノ） ブタノィル] アミ ノ } 安息香酸 (化合物 2 6 1 )
. 実施例 2 2 0 における原料化合物であるグリシン tert-プチルェ ステル塩酸塩の代わりに 4—ァミ ノ安息香酸 t e r t —ブチルを用 いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化 合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： δ 1 2. 8 8 - 1 2. 3 5 ( 1 Η, b r ) , 1 0. 4 7 ( 0. 5 Η, s ) , 1 0. 4 5 ( 0. 5 Η, s ) ,
9. 4 7 ( 0. 5 Η , d , 7. 2 ·Η ζ ) , 9. 4 3 ( 0. 5 Η, d , 7. 3 H z ) , 7. 8 7 ( 2 Η, d , 8. 6 Η ζ ) , 7. 6 8
( 2 Η, d , 8. 6 H z ) ， 7. 6 7 ( 1 Η, b +r ) , 7. 3 1
( 1 Η， s ) , 7. 2 4 8 ( 0. 5 Η, d， 8. 8 Η ζ ) , 7. 2 4 2 ( 0. 5 Η, d , 8. 8 H z ) , 6. 9 8 ( 1 Η, d , 8 . 8 Η ζ ) , 4. 7 7 ( 1 Η, d , 1 7. 1 Η ζ ) , 4. 5 1 ( 1 Η, d , 1 7. 1 H z ) ， 4. 4 8 - 4. 4 0 ( 1 Η, m) ， 3 . 9 2 — 3. 8 1 ( 1 Η， m) , 3. 7 7 ( 3 Η, s ) , 3. 1 8 — 3. 0 8 ( 1 Η， m) ， 3. 0 5 - 2. 9 2 ( 2 Η , m) ， 2. 6 5 - 2. 5 9 ( 1 Η, m) ， 1. 8 5 - 1. 6 5 ( 2 Η, m) ,
0. 9 0 - 0. 8 5 ( 3 Η, m)
M S ： 5 3 1 (M + H) +
実施例 2 6 2 : 4— { 「 （ 2 R) - 2 - ( { [ 6 — ( 5 _クロロー 2—メ トキシベンジル） __ 3 ,— 7 —ジォキソ一 1 4—ジァゼパン
— 1 一ィル] _カルポ二ル} ァミ ノ） ブ夕ノィル] アミ ノ } - H一 ピロール— 2—カルボン酸 （化合物 2 6 2 )
4一二 トロピロ一ル一 2 _カルボン酸 （ 2. 0 g ) に塩化メ レ ン （ 1 5 m l ) 、 t e r t —ブ夕ノール （ 1 5 m l ) 、 O - t e r t ーブチルー N , N ' ージイソプロピルイソウレァ ( 7 m l ) を加 え、 7時間還流した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ 卜グラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 7 3 ) によ り精製し得られた 4 _ニトロピロ一ルー 2—カルボン酸 t e r t - ブチルエステル （ 1. 7 g ) に酢酸ェチル ( 3 0 m l ) 、 1 0 %パ ラジウム炭素 （ 0. 2 5 g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 8時間攪 拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィーにより精製して得られた 4一アミ ノ ピ ロール— 2—カルボン酸 t e r t 一ブチルエステルを、 実施例 2 2 0における原料化合物であるグリシン tert -ブチルエステル塩酸塩 の代わりに用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次 行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： δ 1 2. 3 0 - 1 2. 1 0 ( 1 Η, b r ) , 1 1. 4 6 ( 1 Η, s ) , 1 0. 1 0 ( 0. 5 Η, s ) , 1 0. 0 7 ( 0. 5 Η, s ) ， 9. 4 4 ( 0. 5 Η, d , 7. 4 Η ζ ) ， 9. 3 9 ( 0. 5 Η, d , 7. 4 H z ) , 7. 6 5 9 ( 0. 5 Η, s ) , 7. 6 5 1 ( 0. 5 Η, s ) , 7. 3 1 5 ( 0. 5 Η, s ) , 7. 3 1 0 ( 0. 5 Η, s ) , 7· . 2 4 ( 0. 5 Η , d ,
8. 9 Η ζ ) ， 7. 2 3 ( 0. 5 Η, d , 8 . 9 H z ) , 7 . 1 5
( 1 Η, s ) ， 6. 9 8 ( 1 Η， d， 8. 9 H z ) , 6. 6 1 (
1 Η, s ) ， 4. 7 8 ( 0. 5 H, d ， 1 7. 1 H z ) ， 4. 7
6 ( 0. 5 Η， d， 1 7. 1 H z ) , 4. 5 0 ( 1 H, d， 1 7
1 Η ζ ) 4. 3 7 - 4 . 2 9 ( 1 H, m) , 3. 9 1 一 3. 8 0 (
1 Η, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3. 1 2 ( 0. 5 H， t， 1 3. 2 H z ) , 3. 1 1 ( 0. 5 H , t , 1 2. 8 H z ) , 3. 0 3 - 2. 9 2 ( 2 H, m) , 2. 6 6 — 2. 5 1 ( 1 H, m) ,
1. 8 0 - 1. 6 2 ( 2 H , m) , 0. 8 6 — 0. 8 0 ( 3 H , ' m ) .
M S ： 5 2 0 (M + H) +
実施例 2 6 3 ： 5 — { C ( 2 R) - 2 - ( { [ 6 — ( 5 —クロ口— 2 ーメ トキシベンジル) — 3， 7 —ジォキソ一 1 ， 4 _ジァゼパン 一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） ブ夕ノィル] アミ ノ } — 2 —メ チル安息香酸 （化合物 2 6 3 )
実施例 2 6 2 における原料化合物である 4 —ニ トロピロ一ルー 2 —カルボン酸の代わり に 2 —メチル— 5 —二 トロ安息香酸を用いて 実施例 2 6 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 9 1 - 1 2. 4 9 ( 1 H, b r
) ， 1 0. 2 4 ( 0. 5 H， s ) ， 1 0. 2 1 ( 0. 5 H, s ) ，
9 . 4 7 ( 0. 5 H , d , 7. 3 H z ) ， ε 1. 4 2 ( 0. 5 H， d
7. 4 H z ) 8. 0 7 ( 0. , 5 H， d， 3. 7 H z ) , 8 . 0
6 ( 0. 5 H, d , 2. 5 H z ) ， 7 . 6 5 一 7 . 6 2 ( 2 H, m
) ， 7. 3 1 ( 1 H， s ) , 7 . 2 6 一 7. 1 9 ( 2 H， m )
6. 9 8 ( 1 H," d， 8. 8 H z ) ， 4. 7 8 ( 0. 5 H, d ,
1 7. 2 H z ) , ， 4. 7 7 ( 0. 5 H, d , 1 7. 2 H z ) ， 4
. 5 0 ( 1 H, d ， 1 7. 2 H z ) 4 . ' 4 一 4 . 3 6 ( 1 H, m
) ， 3. 9 2 - 3 . 8 1 ( 1 H , m) , 3. 7 7 ( 3 H， s )
3. 1 8 - 3. 0 7 ( 1 H， m) ， 3. 0 5 - - 2. 9 4 ( 2 H, m
) ， 2. 6 6 - 2 . 6 0 ( 1 H， m) ， 2. 2 9 ( 3 H, s )
1. 8 3 - 1. 6 6 ( 2 H, m) , 0. 9 0 - - 0. 8 3 ( 3 H, m
)
M S ： 5 4 5 (M + H) 融点 ： 1 3 2— 1 3 4 °C
実施例 2 6 4 : 3 — { 「 （ 2 R) - 2 - ( { [ 6 — （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン 一 1 _ィル] カルボ二ル } ァミノ） ブ夕ノィル] アミノ } 一 2 —メ トキシ安息香酸 （化合物 2 6 4 )
2—ヒ ドロキシー 3 —ニトロ安息香酸 （ 5. 2 g ) に塩化メチレ ン （ 3 0 m l ) 、 t e r t —ブ夕ノール （ 3 0 m l ) 、 O - t e r t _ブチル— N , N ' —ジイソプロピルイソウレァ （ 1 5 m l ) を 加え、 3時間還流した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル = 2 0 / 1〜 6 / 1 ) により精製し得られた 2 —ヒ ドロキシ— 3 —ニト口安息香 酸 t e r t —ブチル （ 1. 5 g ) のうち、 4 3 0 m gに N, N ' 一 ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 m l ) 、 ヨウ化メチル （ 0， 1 3 m l ) 、 炭酸カリウム （ 0. 2 9 g) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 へキサン/酢酸ェチル = 1 / 1溶液で抽出した 。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1 0 / 1 ) により精製し得られた 2 —メ トキシ— 3 —ニトロ安息香 酸 t e r t —ブチル （ 3 4 0 m g ) にエタノール （ 1 0 m l ) 、 1 0 %パラジウム炭素 （ 5 0 m g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 8 時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃'縮して得られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して得られた 3 —ァ ミノー 2 —メ トキシ安息香酸 t e r t —ブチルを、 実施例 2 2 0に おける原料化合物であるグリシン tert-ブチルエステル塩酸塩の代 わりに用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い 、 標題化合物を得た。
NMR (D M S O - d6) ： 5 1 3. 2 7 - 1 2. 3 7 ( 1 H, b r ) ， 9. 6 6 ( 1 H, s ) , 9. 4 5 ( 0. 5 H, d , 7. 3 H
i z ) ， 9. 4 2 ( 0. 5 H , d , 7. 3 H z ) ， 8. 0 4 ( 0. 5 H, t , 8. 4 H z ) , 8. 0 4 ( 0. 5 H, t , 7. 0 Η ζつ ， 7. 6 7 ( 1 H, s ) , 7. 4 3 ( 0. 5 H ' d， 7. 8 H z ) , 7. 4 2 ( 0. 5 H, d， 8. 1 H z ) , 7. 3 1 9 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 3 1 2 ( 0. 5 H , s ) ， 7 2 4 ( 0. 5 Η , d， 8. 7 H z ) , 7. 2 3 ( 0. 5 H , d， 8. 7 Η ζ ) , 7. 1 5 - 7. 1 0 ( 1 H , m) ， 6. 9 8 ( 1 H , d , 8. 7 H z ) , 4. 7 9 ( 0. 5 H, d， 1 7. 1 H z ) , 4. 7 8 ( 0. 5
H , d , 1 7. 1 H z ) ， 4. 6 8 - 4. 6 2 ( 1 Η , m) ， 4 . 2 1 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) , 3. 9 1 - 3. 8 3 ( 1 Η， m) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 7 0 ( 1. 5 H, s ) , 3. 6 9 ( 1. 5 H, s ) , 3. 1 7 - 3. 0 7 ( 1 H, m) ， 3. 0 3 - 2. 9 1 ( H, m) ， 2. 6 8 - 2. 5 9 ( 1 H, m) ，
I . 8 8 - 1. 6 9 ( 2 H, m) , 0. 9 4 - 0. 8 8 ( 3 H, m
)
M S : 5 6 1 (M + H) +
実施例 2 6 5 : 3 — { [ ( 2 R) — 2 — （ { [ 6 ( 5二クロ口
2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソ一 1， 4一ジァゼパン 一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） ブ夕ノィル] アミ ノ } _ 4ーメ トキシ安息香酸 （化合物 2 6 5 ) .
実施例 2 6 4における原料化合物である 2—ヒ ドロキシー 3 —二 トロ安息香酸の代わり に 4—ヒ ドロキシー 3—ニトロ安息香酸を用 いて実施例 2 6 4と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
N R (DM S O - d6) ： (5 1 2. 8 0 - 1 2. 4 0 ( 1 H, b r ) , 9. 5 5 ( 1 H， s ) , 9. 4 4 ( 0. 5 Η, d， 7. 3 Η ζ ) ， 9. 4 0 ( 0. 5 Η, d , 7. 4 Η ζ ) , 8. 4 6 7 ( 0. 5 H, d， 2. 2 H z ) ， 8. 4 6 0 ( 0. 5 H, d , 3. 2 H z ) , 7. 7 2 - 7. 6 5 ( 2 H, m) , 7. 3 1 8 ( 0. 5 H , s ) , 7. 3 1 2 ( 0. 5 H, s ) , 7. 2 4 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d , 8. 6 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H , d， 8. 8 H z ) , 4. 7 8 ( 1 H, d , 1 7. 4 H z ) , 4. 6 5 - 4. 5 2 ( 1 H, m) , 4. 5 1 ( 1 H, d , 1 7. 4 H z ) , 3. 9 5 - 3. 8 2 ( 1 H, m) , 3. 8 7 ( 3 H, s ) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 1 3 ( 0. 5 H , t , 1 2. 9 H z ) , 3. 1 1 ( 0. 5 H , t , 1 3. 0 H z ) , 3. 0 3 - 2 . 9 3 ( 2 H, m) ， 2. 6 7 - 2. 6 2 ( 1 H, m) ， 1. 8 4 - 1. 6 5 ( 2 H, m) ， 0. 9 3 - 0. 8 5 ( 3 H, m)
M S : 5 6 1 (M + H) +
実施例 2 6 6 ： 3 - { [ ( 2 R ) - 2 - ( { [ 6 - ( 5—クロ口— 2 ーメ トキシベンジル) — 3 , 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン 一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） ブタノィル] アミノ } 一 4—フ ルォロ安息香酸 （化合物 2 6 6 )
実施例 2 6 2における原料化合物である 4一二トロピロ一ルー 2 一力ルボン酸の代わりに 4一フルオロー 3 —二トロ安息香酸を用い て実施例 2 6 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (DM S〇一 d6) : (3 1 2. 9 0 — 1 2. 2 0 ( 1 H, b r ) , 1 0. 1 5 ( 0. 5 Η, s ) ， 1 0. - 1 4 ( 0. 5 Η, s ) ,
9. 4 7 ( 0. 5 Η , d , 7. 3 H z ) ， 9. 4 3 ( 0. 5 Η, d , 7. 2 H z ) , 8. 4 3 ( 1 Η, t , 5. 6 Η ζ ) , 7. 7 5 - 7. 7 0 ( 1 Η, m) , 7. 6 5 ( 1 Η, s ) , 7. 3 9 — 7. 3 1 ( 2 Η， m) ， 7. 2 4 ( 1 Η, d， 8. 8 Η ζ ) , 6. 9 8
( 1 Η, d , 8. 8 Η ζ ) , 4. 7 8 ( 1 Η, d , 1 7. 1 Η ζ ) , 4. 6 5 — 4. 5 6 ( 1 Η， m) ， 4. 5 1 ( 1 Η, d , 1 7. 1 H z ) ， 3. 9 0 - 3. 8 2 ( 1 H, m) , 3. 7 7 ( 3 H ， s ) ， 3. 1 5 - 3. 0 6 ( 1 H, m) ， 3. 0 5 — 2. 9 3 ( 2 H, m) , 2. 6 6 - 2. 5 9 ( 1 H, m) ， 1. 8 8 - 1 6 9 ( 2 H, m) , 0. 9 3 - 0. 8.5 ( 3 H, m)
M S ： 5 4 9 (M + H) +
実施例 2 6 7 : 3 — { [ ( 2 R ) 一 2— ( { 「 6 — （ 5 —クロロー .2—メ トキシベンジル） 一 3 , 7—ジォキソー 1， 4一ジァゼパン 一 1 _ィル] カルボ二ル } ァミ ノ） ブタノィル] アミ ノ } — 4—ヒ ドロキシ安息香酸 （化合物 2 6 7 )
実施例 2 6 5の合成中間体である 4ーヒ ドロキシー 3 —二 トロ安 息香酸 t e r t —ブチル （ 0. 4 2 g ) に塩化メチレン （ 1 0 m l ) 、 クロロメチルメチルエーテル （ 0. 1 6 m l ) 、 N , N—ジィ ソプロピルェチルァミン （ 0. 3 7 m l ) を氷冷下加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 硫酸水素力 リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一 (へキサン/酢酸ェチル = 1 0 / 1 ) で精製して得られた 4ーメ ト キシメチルォキシー 3—二 トロ安息香酸 t e r t 一ブチル （ 0. 2 6 g ) にエタノール （ 1 0 m l ) 、 1 0 %パラジウム炭素 （ 4 0 m g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 7時間攪拌した。 反応液をろ過し 、 ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （へキサン Z酢酸ェチル = 6 Z 1〜 1 / 1 ) により精製して得 られた 3 —アミ ノ ー 2—メ トキシメチルォキシ安息香酸 t e r t - ブチルを、 実施例 2 2 0 における原料化合物であるダリ シン tert - プチルエステル塩酸塩の代わり に用いて実施例 2 2 0、 実施例 2 4 5 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) : 5 1 2. 5 8 - 1 2. 1 2 ( 1 H, b r ) , 1 0. 6 ( 1 H, s ) ， 9. 5 1 ( 0. 5 H, s ) ， 9. 5 0 ( 0. 5 H, s ) ， 9. 4 5 ( 0. 5 H， d , 7. 3 H z ) 9. 4 1 ( 0. 5 H, d , 7. 3 H z ) ， 8. 3 8 ( 1 H， s ) ,
7. 6 5 ( 1 H, s ) , 7. 5 5 .( 1 H , d , 8. 3 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H , s ) , 7. 2 4 ( 1 H, d , 8. 9 H z ) , 6 . 9 8 ( 1 H, d , 8. 8 H z ) , 6. 9 0 ( 1 H, d， 8. 5 H z ) , 4. 7 8 ( 1 H , d , 1 6. 6 H z ) , 4. 6 5— 4. 6 1 ( 1 H, m) , 4. 5 0 ( 1 H， d， 1 7. 1 H z ) , 3. 9 0 - 3. 8 3 ( 1 H , m) ， 3. 7 7 ( 3 H , s ) , 3. 1 3 ( 0. 5 H , t， 1 2. 6 H z ) ， 3. 1 1 ( 0. 5 H, t， 1 2. 4 H z ) , 3. 0 2 - 2. 9 1 ( 2 H, m) , 2. 6 8 - 2. 6 0
( 1 H, m) , 1. 8 5 - 1. 6 6 ( 2 H, m) , 0. 9 1 — 0. 8 5 ( 3 H, m)
M S ： 5 4 7 ( + H) +
実施例 2 6 8 ： 3 —ァミノ _ 5— { [ ( 2 R) - 2 - ( { [ 6 — ( 5—クロ口一 2 —メ 卜キシベンジル) 一 3， 7 —ジォキソ一 1， 4 一ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） ブ夕ノィル] アミ ノ } 安息香酸 （化合物 2 6 8 )
3 —アミノー 5 —二トロ安息香酸 （ 2. l g ) に 1 , 4—ジォキ サン （ 3 0 m l ) 、 ジ— t e r t —ブチルジカーボネート （ 3. 7 4 g ) を加え、 3 日間還流した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルで希 釈した溶液を硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 こう して得られた 3 — ( t e r t 一ブトキシカルポニルァミノ） 一 5—二トロ安息香酸を実施例 2 6 2 における原料化合物である 4一二トロピロ一ルー 2 —力ルボン 酸の代わりに用いて実施例 2 6 2 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。 NMR (DM S O - d6) : 5 1 2. 7 3 - 1 1. 9 0 ( 1 H, b r ) , 1 0. 1 ( 0. 5 H, s ) , 1 0. 0 ( 0. 5 H, s ) , ' 9. 4 6 ( 0. 5 H, d , 7. 3 H z ) ， 9. 4 2 ( 0. 5 H, d 7. 4 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d , 3. 2 H z ) , 7. 3 2 - 7
. 2 2 ( 3 H, m) ， 7. 1 0 ( 0. 5 H， s ) , 7. 0 9 ( 0.
5 H, s ) ， 6. 9 9 ( 0. 5 H， s ) ， 6 . 9 7 ( 0. 5 Η, s ) , 6. 8 7 ( 0. 5 H, s ) ， 6. 8 6 ( 0. 5 Η， s ) ，
5. 3 2 ( 2 H , b r s ) ， 4. 7 8 ( 1 H, d , 1 7. 3 H z
) , 4. 5 0 ( 1 H, d , 1 7. 1 H z ) ， 4. 4 2 - 4. 3 8 (
1 H , m) , 3. 9 0 - 3. 8 2 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 Η
， s ) ， 3. 1 7 - 3. 0 7 ( 1 H， m) ， 3. 0 4 - 2. 9 3 (
2 H , m) ， 2. 6 7 - 2. 6 2 ( 1 H, m) , 1. 8 5 - 1. 6
0 ( 2 H, m) , 0. 8 8 - - 0. 8 1 ( 3 H, m)
M S ： 5 4 6 (M + H) +
実施例 2 6 9 : [4—クロ口 — 2 - ( { 1 一 [ ( 4 _クロ口フエ二 ル） スルホニル] — 3， 7 -ジォキソー 1 ， 4一ジァゼパン— 6 — ィル } メチル） フエノキシ] 酢酸メチル （化合物 2 6 9 )
実施例 2 0 8における原料である化合物 1 9 6の代わりに化合物 2 4 9 を用いて実施例 2 0 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NMR (C D C 13) : 5 7. 9 5 ( 2 H, ' d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 0 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 6 H z ) ， 7. 0 8 ( 1 H , d , J = 2. 6 H z ) , 6. 6 4 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 8 1 — 5. 7 6 ( 1 H, b r ) ， 4. 9 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) ， 4. 6 6 ( 2 H, s ) , 4. 6 0 ( 1 H， d， J = 1 7. 5 H z ) , 3. 9 9 - 3. 8 7 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 3 6 - 3. 2 7 ( 1 H, m) , 3. 2 0 — 3. 1 0 ( 2 H， m) ， 2. 5 6 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 8. 4 H z ) M S : 5 1 5 ( + H) + '' 融点 ： 1 3 8— 1 4 0 °C .
実施例 2 7 0 ： 2— { 6 —ベンジル— 4一 [ ( 4一クロ口フエ二ル ) スルホニル] 一 2， 5 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン— 1 ーィ ル} 一 N—フエニルァセトアミ ド （化合物 2 7 0 )
化合物 2 4 6 ( 1 4 m g ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド ( 0 . 3 m l ) 溶液にァニリン （ 5 / M ) 、 トリェチルァミン （ 0. 0 3 m l ) 、 n—プロピルホスホン酸無水物 （ 2 5 %酢酸ェチル溶液） ( 0. 0 3 m l ) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を酢酸 ェチルで希釈し、 1 N塩酸， 飽和食塩水， 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液， 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をメタノールノジェチルエーテルで再結晶し、 標題 化合物 （ 8. 7 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d6) ： (5 1 0. 0 0 ( 1 H, s ) , 7. 9 4 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 7 0 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 5 0 ( 2 H, d , J = 7. 9 H z ) , 7. 3 4 - 7. 1 5 ( 7 H, m) ， 7. 0 5 ( 1 H, t， J = 7. 3 H z ) , 5. 1 1 ( 1 H , d , J = 1 7. 4 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 1 7. 4 H z ) , 4. 0 8 ( 1 Η·, d , J = 1 6. 4 H z ) ， 4. 0 1 - 3. 9 0 ( 1 H, m) ， 3. 9 6 ( 1 H, d , J = 1 6. 4 H z ) , 3. 4 9 - 3. 2 5 ( 2 H, m) ， 2. 9 6 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3 , 5. 5 H z ) , 2. 6 6 - 2. 4 7 ( 1 H, m)
S ： 5 4 8 (M + N a ) +
実施例 2 7 1 ： 2 — [ 6—べンジルー 4一 （ 4一クロ口ベンゼンス ルホニル） 一 2， 5 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン一 1 —ィル] 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド （化合物 2 7 1 ) J 実施例 2 7 0における原料化合物であるァニリ ンの代わりに N— メチルァニリンを用いて実施例 2 7 0 と同様の操作を行い、 標題化 合物を得た。
NMR (C D C 13) ： δ 7. 9 6 ( 2 Η, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 0 - 7. 3 5 ( 5 H, m) ， 7. 3 1 - 7. 2 0 ( 5 H, m) ， 7. 1 2 ( 2 H, d , J = 6. 8 H z ) , 4. 9 4 ( 1 H , d , J = 1 7. 5 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 6 4 ( 2 H, s ) , 3. 5 3 - 3. 4 5 ( 1 H, m ) , 3. 3 2 - 3. 2 9 ( 2 H, m) ， 3. 2 3 ( 3 H, s ) ， 3. 1 6 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 5. 6 H z ) , 2. 5 6 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3 , 7. 7 H z )
M S ： 5 4 0 (M + H) +
実施例 2 7 2 ： N—べンジルー 2 — [ 6 —べンジルー 4一 ( 4—ク ロロベンゼンスルホニル) 一 2 , 5 —ジォキソー 1， 4—ジァゼパ ン— 1 —ィル] ァセ トアミ ド （化合物 2 7 2 )
実施例 2 7 0における原料化合物であるァニリンの代わりにベン ジルァミ ンを用いて実施例 2 7 0 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
NM R ( C D C 1 a ) ： δ 7. 9 2 ( 2 Η, · d , J = 8. 6 H z ) , 7. 4 7 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 3 7 - 7. 1 9 ( 8 H, m) ， 7. 1 1 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z ) , 6. 2 0
( 1 H, m) ， 4. 9 5 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) , 4. 3 9 ( 1 H， d d，
J = 1 4. 8 , 5. 8 H z ) , 4. 3 4 ( 1 H, d d， J = 1 4 . 8， 5. 8 H z ) ， 3. 8 8 ( 1 H, d , J = 1 5. 3 H z ) , 3. 8 1 ( 1 H, d , J = 1 5. 3 H z ) , 3. 5 0 — 3. 3 5 ( 3 H， m) ， 3. 1 7 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 3. 9 fi z ) , 2. 5 8 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 6. 3 H z ) ' M S ： 5 4 0 (M + H) +
融点 ： 1 8 7— 1 9 0 °C
実施例 2 7 3 ： 3 - [ 6 —ベンジルー 4— ( 4—クロ口ベンゼンス ルホニル） 一 2， 5 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン一 1 ーィル 1 一 N—フエニルプロパンアミ ド (化合物 2 7 3 )
実施例 2 7 0 における原料である化合物 2 4 6の代わりに化合物 2 4 7 を用いて実施例 2 7 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得 た。
NM R ( C D C 13) ： δ 7 . 8 9 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z )
， 7. 8 4 ( 1 Η , b r s ) ， .7. 4 9 ( 2 H, d， J = 7. 9
H z ) , 7. 4 3 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 3 3 ( 2
H, t， J = 7. 9 H z ) ， 7 . 3 0 - 7. 1 9 ( 3 H, m) ，
7. 1 5 - 7. 0 5 ( 3 H， m) , 4. 8 5 ( 1 H, d , J = 1
7. 5 H z ) ， 4. 4 8 ( 1 H, d , J = 1 7. 5 H z ) , 3. 6
9 - 3. 5 3 ( 2 H， m) , 3. 4 8 - 3. 4 2 ( 2 H , m) ,
3. 3 8 - 3. 2 8 ( 1 H, m) , 3. 1 5 ( 1 H, d d , J =
1 4. 3 , 4. 9 H z ) ， 2. 6 1 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3 ,
8. 1 H z ) , 2. 5 3 ( 2 H, t， J.= 6. 3 H z )
M S ： 5 4 0 (M + H) +
実施例 2 7 4 : N—ベンジル— 3— [ 6 _ベンジルー 4一 ( 4—ク ロロベンゼンスルホニル） _ 2， 5—ジォキソー 1， 4—ジァゼパ ン— 1 —ィル] プロパンアミ ド （化合物 2 7 4 )
実施例 2 7 3 における原料化合物であるァニリ ンの代わりにベン ジルァミンを用いて実施例 2 7 3 と同様の操作を行い、 標題化合物 を得た。
NMR (C D C 13) : 5 7. 9 4 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 4 6 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 3 8 - 7. 2 -2 ( 8 H, m) , 7. 1 1 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) , 5. 8 7 ( 1 H， b r ) , 4. 7 4 ( 1 H, d， J = 1 7. 3 H z ) , 4. 4 5 - 4. 3 0 ( 3 H, m) , 3. 6 4 - 3. 5 7 ( 1 H, m ) , 3. 5 2 - 3. 2 5 ( 4 H , m) ， 3. 1 3 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 , 4. 9 H z ) , 2. 6 3 ( 1 H , d d， J = 1 4. 3， 8. 0 H z ) ， 2. 3 1 ( 2 H, t， J = 6. 5 H z )
M S : ( + H) +
実施例 2 7 5 : 3— [ 6 —ベンジルー 4— ( 4—クロ口ベンゼンス ルホニル） 一 2， 5—ジォキソー 1， 4 -ジァゼパン— 1 一ィル] プロパンアミ ド （化合物 2 7 5 ) .
実施例 2 7 3における原料化合物であるァニリンの代わりに 1， 1， 1， 3， 3， 3 —へキサメチルジシラザンを用いて実施例 2 7 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR (C D C 13) : 5 7. 9 5 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) ， 7. 5 2 ( 2 H , d， J = 8. 6 H z ) , 7. 2 3 - 7. 2 1 ( 3 H， m) , 7. 1 1 ( 2 H, d， J = 7. 0 H z ) , 5. 7 9 ( 1 H, b r ) ， 5. 3 4 ( 1 H, b r ) ， 4. 8 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 4. 4 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) ， 3. 6 4 - 3. 5 5 ( 1 H, m) , 3. 4 9 - 3. 4 0 ( 2 H, m) , 3. 3 9 - 3. 2 8 ( 2 H, m) , 3. 1 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 4. 6 H z ) , 2. 6 1 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 8. 3 H z ) , 2. 4 6 - 2. 2 9 ( 2 H, m)
M S : 4 6 4 (M + H) +
実施例 2_7 6 ： 3—— [ 6_—べンジルー 4一—（ 4—クロ口ベンゼンス ルホニル） 一 2， 5—ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン一 1 一ィル] — N— ( 3—ピリジル） プロパンアミ ド （化合物 2 7 6 ) J 実施例 2 7 3における原料化合物であるァニリ ンの代わりに 3 — アミノピリジンを用いて実施例 2 7 3 と同様の操作を行い、 標題化 合物を得た。
NMR (DM S O - d6) ： 5 1 0. 1 6 ( 1 H, s ) , 8. 6 6 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) , 8. 2 5 ( 1 H, d， J = 4. 7 H z ) , 7. 9 7 - 7. 9 3 ( 1 H, m) ， 7. 8 8 ( 2 H , d , J = 8. 6 H z ) , 7. 7 0 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d d， J = 8. 2 , 4. 7 H z ) , 7. 2 5 - 7. 1 2 ( 5 H, m) , 4. 9 9 ( 1 H， d， J = 1 7. 4 H z ) , 4. 6 5 ( 1 H, d， J = 1 7. 4 H z ) , 3. 8 9— 3.
7 8 ( 1 H, m) , 3. 5 9 — 3. 4 9 ( 1 H, m) ， 3. 4 3 - 3. 3 0 ( 4 H, m) , 2. 9 5 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 5. 6 H z ) , 2. 5 8 - 2. 4 3 ( 2 H , m)
M S ： 5 4 1 (M + H) +
実施例 2 7 7 : 2 — [4 _クロロー 2 — ( { 1 — [ ( 4—クロロフ ェニル） スルホニル] — 3 , 7 —ジォキソ— 1 , 4—ジァゼパン— 6 —ィル } メチル） フエノキシ] 一 N—メチルァセトアミ ド （化合 物 2 7 7 )
実施例 2 7 0における原料である化合物.2 4 6の代わりに化合物 2 4 9 を、 ァニリ ンの代わりにメチルァミン塩酸塩を用いて実施例 2 7 0 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NMR ( C D C 13) ： 5 7. 9 4 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) , 7. 5 1 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z ) ， 7. 2 1 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 0 7 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 6.
8 0 -6. 7 5 ( 1 H， b r ) , 6. 7 3 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 5. 9 0 - 5. 8 6 ( 1 H, b r ) ， 4. 9 1 ( 1 H, d， J = 1 i
7 H z ) , 4. 6 5 ( 1 H, d , J = 1 7 H z ) , 4. 4 8 ( 2 H, s ) , 3 3. 4 0 -3. 2 2 ( 3 H, m) , 2. 8 8 ( 4 H, d， J '= 4. 8 H z ) , 2. 5 4 ( 1 H, d d , J = 1 3. 8 , 8. 3 H z ) M S ： 5 1 4 (M + H) +
実施例 2 7 8 ： ェチル 4—クロロー 2 — ( ( E ) 一 { 1 - [ ( 4 —クロ口フエニル） スルホニル] — 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4ージ ァゼパン一 6 —イ リデン } メチル） フエニルカーバメー ト （化合物
2 7 8 )
ィ匕合物 2 0 4 ( 9 4 m g ) の塩化メチレン （ 1. 9 m l ) 溶液に ピリジン （ 2 1 ^ Μ) , クロ口炭酸ェチル （ 2 5 M) を加え、 室 温で 3 0分間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をへキサン/酢酸ェチ ルで再結晶し、 標題化合物 （ 7 4 m g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： 5 8. 0 2 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7 ·. 8 2 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 7. 5 5 ( 1 H, s ) , 7. 5 3 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H， d d， J = 8 • 8 , 2. 5 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 6. 4
3 ( 1 H, b r s ) , 5. 9 3 - 5. 8 6 ( 1 H, b r ) , 4. 7 5 ( 2 H, s ) ， 4. 2 2 -4. 1 2 ( 4 H, m) ', 1. 2 8 ( 3 H, t , J
= 7. 1 H z )
M S : 5 1 2 (M + H) +
実施例 2 7 9 ： ェチル 4一クロ口— 2 — ( { 1 - [ ( 4ークロロフ ェニル） スルホニル] 一 3， 7 —ジォキソ— 1 ， 4 一ジァゼパン— 6 —ィル } メチル） フエニルカーバメー ト （化合物 2 7 9 )
実施例 2 9における原料である化合物 1 の代わりに実施例 2 7 8 の化合物を用いて、 実施例 2 9 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： (3 7. 9 3 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) '； 7. 5 5 -7. 4 8 ( 1 H, b r ) , 7, 4 9 ( 2 H, d， 1 = 8. 6 H z ) , 7. 2 8 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H, d d， J = 8. 7 , 2. 4 H z ) , 7. 0 8 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) , 5. 8 3 -5. 7 9 ( 1 H, b r ) , 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 4 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 4. 2 2 ( 2 H, a, J = 7. 1 H z ) , 3. 5 1 -3. 4 0 ( 2 H， m) , 3. 2 5 ( 1 H, t , J = 1 1. 6 H z ) , 3. 1 0 ( 1 H, d d， J = 1 4. 6 , 7. 8 H z ) , 2. 4 9 ( 1 H, d d , J = 1 4. 5， 5. 2 H z ) , 1. 3 3 ( 3 H, t , J = 7. 1 H z )
M S : 5 1 4 (M + H) +
実施例 2 8 0 ： メチル 2—クロロー 5 — { [ 6— （ 5—クロロー 2 —メ 卜キシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4一ジァゼパン 一 1 一ィル] スルホ二ル} フエニルカーバメー ト （化合物 2 8 0 ) 実施例 2 7 8における原料である化合物 2 0 4の代わり に化合物 S 1 3 4を、 クロ口炭酸ェチルの代わり にクロ口炭酸メチルを用い て実施例 2 7 8 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
NM (DM S O - d6) ： 6 9. 4 7 ( 1 H, s ) , 8. 2 4 ( 1 H, d , J = 2. 2 Η ζ ) , 7. 8 5 '( 1 Η , b r ) , 7. 7
6 ( 1 Η, d , J = 8. 5 Η ζ ) , 7. 6 6 ( 1 Η, d d , J = 8. 5 , 2. 2 H z ) ， 7. 2 8 - 7. 2 3 ( 2 H, m) , 6. 9 7 ( 1 H , d , J = 8. 5 H z ) , 4. 8 7 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , 4. 5 ( 1 H, d， J = 1 7. 4 H z ) , 3.
7 5 ( 3 H , s ) ， 3. 7 2 ( 3 H, s ) , 3. 7 0 - 3. 6 2 ( 1 H， m) ， 3. 3 3 - 3. 2 9 ( 1 H, m) , 3. 0 4 - 2. 9 4 ( 2 H, m) ， 2. 84 ( 1 H, d d , J = 1 4. 2 , 4. 6 H z )
MS : 5 3 0 ( + H) +
実施例 2 8 1 : 4— [ ( 3 _ァミノ一 4一クロロフェニル） スルホ ニル] — 6— （ 5—クロロー 2—メ トキシベンジル） — N—ェチル 一 2， 5—ジォキソ一 1， 4 _ジァゼパン— 1—カルボキサミ ド ( 化合物 2 8 1 )
化合物 S 1 3 4 ( 5 2 m g ) のテ トラヒ ドロフラン (0. 5 m 1 ) 溶液に加熱還流下ェチルイソシァネー ト （ 4 0 1 ) を 2回に分 けて加え、 2 1時間攪拌した。 反応系を濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 3 / 1 ) で精 製した。 精製物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (へキサン /酢酸ェチル = 1 Z 1→ 2 Z3 ) .で再度精製し、 精製物をクロロホ ルム /へキサンから再結晶し、 標題化合物 （ 1 5. 6 m g ) を得た
NMR (CD C 13) : 5 8. 6 4 ( 1 H, b r ) , 7.4 1 ( 1 H， d, J = 2. 3 H z ) , 7. 3 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) ， 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 8. 3 , 2. 3 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H， d d , J = 8. 7 , 2. 5 H z ) , 7. 0 6 ( 1 H , d , J = 2. 5 H z ) , 6. 7 7 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 4. 8 2 ( 1 H , d， J = 1 6. 1 H z ) , 4. 6 1 ( 1 H , d, J = 1 6. 1 H z ) , 4.4 1 - 4. 3 2 ( 3 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 5 0 ( 1 H, d d , J = 1 5. 6 , 1 1. 5 H z ) , 3. 3 5 - 3. 2 1 ( 3 H, m) ， 3. 1 2 ( 1 H, d d， J = 1 3. 8 , 5. 6 H z ) , 2. 9 4 ( 1 H, d d ， J = 1 3. 8 , 7. 2 H z ) , 1. 1 6 ( 3 H , t， J = 7. 3 H z ) M S ： 5 4 3 (M + H) +
実施例 2 8 2 : N— ( 2 —クロロー 5 — { [ 6 — （ 5 —クロ口 2 ーメ トキシベンジル） — 3， 7 —ジォキソ一 1 ， 4一ジァゼパン一 1 _ィル] スルホ二ル } フエ二ル） .ァセトアミ ド （化合物 2 8 2_ )
化合物 S 1 3 4 ( 3 0 0 m g ) 、 無水酢酸 （ 2 m l ) 、 ピリジン
( 2 m l ) の混合溶液を室温で 1 8時間攪拌した。 反応溶液を濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸 ェチル = 1 / 3〜 0ノ 1 ) で精製、 精製物をへキサンノ酢酸ェチル で再結晶し、 標題化合物 （ 1 7 0 m g ) を得た。
NM R ( C D C 1 3) ： 5 8. 7 3 ( 1 H, d , J = 1. 9 H z ) , 7. 8 0 ( 1 H, d d, J = 8. 6 , 1. 9 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H, b r s ) , 7. 5 7 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, d d, J = 8. 8 , 2. 7 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d , 1 = 2. 7 H z ) , 6. 7 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 5. 9 8 -5. 0 0
( 1 H, b r ) , 5. 0 4 ( 1 H， d , J = 1 7. 8 H z ) , 4. 4 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 8 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 5 3 -3. 5 5 ( 1 H, m) , 3. 3 1 -3. 2 0 ( 2 H, m) , 3. 1 1 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 , 4. 7 H z ) ， 2. 4 6 ( 1 H, d d, J
= 1 4. 0 , 9. 0 H z ) , 2. 2 6 ( 3 H, s )
M S ： 5 1 4 (M + H) + '
実施例 2 8 3 : N— （ 5 — { [ 6 - ( 5 —クロ口— 2 —メ トキシべ ンジル） — 3， 7—ジォキソー 1 , 4一ジァゼパン— 1 一ィル] ス ルホニル} 一 2 —メ トキシフエ二ル） ァセトアミ ド （化合物 2 8 3 )
実施例 2 8 2における原料である化合物 S 1 3 4の代わりに化合 物 2 5 0 を用いて実施例 2 8 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR (DM S O— d6) ： 5 9. 4 3 ( 1 H, s ) , 8. 6 0' ( 1 H, m) , 7. 8 1 ( 1 H , b r ) , 7. 6 4 ( 1 H, d'd ， 8. 7 , 2. 4 H z ) , 7. 2 7 - 7. 2 3 ( 3 H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d , 8. 4 H z ) ， 4. 8 3 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 4. 4 9 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) , 3. 9 4 ( 3 H ， s ) , 3. 7 4 ( 3 H , s ) , 3. 6 9 - 3. 5 9 ( 1 H, m ) , 3. 0 1 - 2. 9 1 ( 2 H, m) ， 2. 8 2 ( 1 H， d d， 1 4. 3， 4. 6 H z ) ， 2. 5 9 - 2. 4 5 ( 1 H, m) , 2. 1 2 ( 3 H, s )
M S : 5 1 0 (M + H) +
実施例 2 8 4 : N— ( 5— { C 6 - ( 5—クロロー 2 —メ トキシべ ンジル） — 3， 7 —ジォキソ— 1.， 4一ジァゼパン— 1 一ィル] ス ルホニル } 一 2 —メチルフエニル） ァセトアミ ド （化合物 2 8 4 ) 実施例 2 8 2における原料である化合物 S 1 3 4の代わりに化合 物 2 0 0 を用いて実施例 2 8 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR (DM S O - d6) ： 6 9. 5 2 ( 1 H, s ) , 8. 0 8 ( 1 H, m) ， 7. 8 3 ( 1 H , b r ) , 7. 5 7 ( 1 Η, d d ， 8. 1， 1. 7 H z ) , 7. 4 6 ( 1 H, d , 8. 1 H z ) ， 7. 2 7 - 7. 2 3 ( 2 H, m) , 6. 9 '7 ( 1 H, d， 9. 1 H z ) ， 4. 8 5 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 4. 5 0 ( 1 H, d , 1 7. 5 H z ) ， 3. 7 4 ( 3 H, s ) , 3.— 7 0— 3. 6 1
( 1 H, m) ， 3. 0 3 - 2. 9 3 ( 2 H, m) , 2. 8 2 ( 1 H， d d， 1 4. 3 , 4. 7 H z ) ， 2. 5 4 - 2. 4 7 ( 1 H, m) , 2. 3 0 ( 3 H， s ) , 2. 1 1 ( 9 H, s )
M S : 4 9 4 (M + H) + 実施例 2 8 5 ： N - [ 3— (ァセチルァミノ） フエニル] 一 6 — ( 5—クロ口 _ 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 l 4 一ジァゼパン— 1 一カルボキサミ ド (化合物 2 8 5 ) ' 実施例 2 8 2における原料である {匕合物 S 1 3 4の代わりに化合 物 1 7 1 を用いて実施例 2 8 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： (5 1 1. 2 2 ( 1 Η , s ) , 7. 7 2 ( 1 H , s ) ， 7. 4 6 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 7. 3 5 - 7. 2 0 ( 3 H, m) , 7. 1 9 - 7. 1 3 ( 2 H, m) , 6. 8 2 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 5. 8 6 ( 1 H, b r ) , 5. 4 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 6 H z ) , 4. 2 0 ( 1 H, d ， J = 1 7. 6 H z ) , 3. 8 5 ( 3 H, s ) ， 3. 8 3— 3. 7 2 ( 1 H, m) ， 3. 4 0 - 3. 3 5 ( 2 H , m) ， 3. 2 2 ( 1 H， d d， J = 1 3. 8 , 5. 4 H z ) , 2. 6 4 ( 1 H, d d， J = 1 3. 8 , 7. 9 H z ) ， 2. 1 7 ( 3 H, s )
M S : 4 5 9 ( M + H "
融点 ： 1 3 0 — 1 3 1 °C
実施例 2 8 6 ： N - [4— (ァセチルァミノ） フエニル] — 6 — ( 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソ一 1， 4 一ジァゼパン一 1 —力ルポキサミ ド （化合物 2 8 6 )
実施例 2 8 2における原料である化合物 S 1 3 4の代わりに化合 物 1 7 2を用いて実施例 2 8 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR (DM S O - d6) ： δ 1 0. 9 7 ( 1 Η, s ) , 9. 8 9 ( 1 H, s ) ， 7. 7 2 ( 1 Η, d , J = 3. 7 Η ζ ) , 7. 5 2 ( 2 Η, d , J = 9. 0 Η ζ ) , 7. 4 2 ( 2 Η, d , J = 9. 0 H z ) ， 7. 3 5 ( 1 Η, d， J = 2. 6 Η ζ ) , 7. 2 6 ( 1 H， d d , J = 8. 9 , 2. 6 H z ) ， 7. 0 0 ( 1 H, d ， J = 8. 9 H z ) , 4. 8 0 ( 1 H, d， J = 1 7. 3 H z') ， 4. 6 0 ( 1 H, d， J = 1 7. 3 H z ) , 3. 9 9 - 3. 8 9
( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 2 1 ( 1 H, t , J = 1 2. 7 H z ) , 3. 0 8 - 2. 9 6 ( 2 H, m) ， 2. 6 6
( 1 H， d d , J = 1 4. 1 , 9. 1 H z ) ， 2. 0 1 ( 3 H , s )
M S : 4 5 9 (M + H) +
実施例 2 8 7 : N— { 1 - [ 4— (ァセチルァミノ） フエニル] プ 口ピル } — 6— ( 5 —クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 - ジォキソ— 1 , 4—ジァゼパン一 1 一カルボキサミ ド （化合物 2 8 7 ) (化合物 2 8 8のジァステレオマ一）
実施例 2 8 2 における原料である化合物 S 1 3 4の代わりに化合 物 1 2 2を用いて実施例 2 8 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR ( C D C 13) : <5 9. 4 3 ( 1 H, d , J = 7. 8 Η ζ ) , 7. 4 5 ( 2 Η, d , J = 8. 3 Η ζ ) , 7. 2 8 - 7. 1 3 ( 4 Η, m) ， 7. 1 1 ( 1 Η , d , J = 2. 6 Η ζ ) , 6. 8 0 ( 1 Η, d， J = 8. 7 Η ζ ) , 5. 7 0 ( 1 Η, b r s ) , 5. 3 6 ( 1 Η, d , J = 1 7. 6 Η ζ ) , 4. 7 5 ( 1 Η, d d， J = 1 4. 4 , 7. 1 H z ) ， 4. 1 0 ( l'H, d， J = 1 7. 6 H z ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) ， 3. 7 2 - 3. 6 1 ( 1 H, m) ， 3. 3 1 - 3. 2 2 ( 2 H, m) ， 3. 1 8 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 5. 2 H z ) , 2. 5 9 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0 ,
8. 4 H z ) , 2. 1 6 ( 3 H, s ) ， 1. 9 0 - 1. 7 4 ( 2 H ， m) ， 0. 8 8 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z )
M S : 5 0 1 ( + H) + 実施例 2 8 8 ： N— { 1 一 [ 4一 (ァセチルァミノ） フエニル] プ
.3 口ピル } 一 6— （ 5 —クロロー 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 - ジォキソ一 1， 4一ジァゼパンー 1 —力ルポキサミ ド （化合物 2 8 8 ) (化合物 2 8 7のジァステレオマー）
実施例 2 8 2における原料である化合物 S 1 3 4の代わりに化合 物 1 2 3 を用いて実施例 2 8 2 と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NMR ( C D C 1 3) ： (5 9. 4 4 ( 1 H, d , J = 7. 7 H ζ ) , 7. 4 4 ( 2 Η, d , J = 8. 3 Η ζ ) , 7. 2 7 - 7. 1 7 ( 3 Η， m) ， 7. 1 1 ( 1 Η , d , J = 2. 5 Η ζ ) , 7. 1 3 - 7. 0 4 ( 1 Η, b r ) ， 6. 7 9 ( 1 Η, d , J = 8. 8 Η ζ ) ， 5. 5 9 ( 1 Η, b r s ) , 5. 3 6 ( 1 Η, d， J = 1 7. 4 Η ζ ) , 4. 7 3 ( 1 Η, d d， J = 1 4. 4 , 7. 1 Η ζ ) , 4. 0 5 ( 1 Η, d , J = 1 7. 4 Η ζ ) , 3. 8 1 ( 3 Η， s ) , 3. 7 2 - 3. 6 1 ( Ι Η' m) , 3. 3 6 - 3. 2 7 ( 2 Η ， m) , 3. 1 8 ( 1 Η， d d , J = 1 4. 0 , 5. 0 Η ζ ) , 2. 5 9 ( 1 Η, d d , J = 1 4. 0 , 8. 6 Η ζ ) , 2. 1 6 ( 3 Η, s ) , 1. 9 3 - 1. 7 5 ( 2 Η, m) , 0. 9 0 ( 3 Η , t , J = 7. 3 Η ζ )
M S : 5 0 1 (Μ + Η) +
実施例 2 8 9 ： Ν - ( 2—クロ口一 5— {· [ 6 - ( 5 —クロ口一 2 ーメ トキシベンジル) 一 3 , 7 —ジォキソー 1 , 4—ジァゼパン一 1 一ィル] スルホ二ル} フエニル） メタンスルホンアミ ド (化合 物 2 8 9 )
化合物 9 0 ( 5 1 m g ) のピリジン （ 0. 5 m l ) 溶液に氷冷下 でメタンスルホニルクロリ ド （ 1 0 X M ) を加え、 室温で 1時間攪 拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和硫酸水素カリウム水 溶液， 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 3 / 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1. 7 m g ) を得'た
NMR (C D C 13) : 5 7. 9 9 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ) ， 7. 8 0 ( 1 H, d d， J = 8. 5 , 2. 1 H z ) , 7. 6 1 ( 1 H， d , J = 8. 5 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, d d , J = 8. 7 , 2. 6 H z ) , 7. 0 4 - 6. 9 6 ( 1 H, b r ) , 7. 0 1 ( 1 H , d , J = 2. 6 H z ) , 6. 7 7 ( 1 H , d， J = 8. 7 H z ) , 5. 7 7 ( 1 H , b r ) ， 4. 9 9 ( 1 H , d ， J = 1 7. 7 H z ) , 4. 4 3 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 5 5 - 3. 4 8 ( 2 H, m) , 3. 2 5 - 3. 1 8 ( 1 H , m) ,· 3. 2 2 ( 3 H , s ) , 3. 0 9 ( 1 H, d d , J = 1 3. 9 , 5. 0 H z ) , 2. 5 1 ( 1 H , d d , J = 1 3. 9 , 8. 7 H z )
M S : 5 5 0 (M + H) +
実施例 2 9 0 : 6 — ( 5—クロ口一 2 —メ 卜キシベンジル) —N— ( 1 - { 4 - [ (メチルスルホニル) ァミ ノ ] フエ二ル} プロピル
) — 3 , 7 —ジォキソ一 1 , 4一ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ ド (化合物 2 9 0 )
実施例 2 8 9における原料である化合物 9 0の代わりに化合物 1 2 3 を用いて実施例 2 8 9 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た
N R (C D C 1 3) : 5 9. 4 8 ( 1 H, d , J = 7. 4 Η ζ ) , 7. 2 8 ( 2 Η, d， J = 8. 4 Η ζ ) , 7. 2 2 ( 1 Η, d d , J = 8. 7 , 2. 6 Η ζ ) , 7. 1 7 ( 2 Η, d , J = 8. 4 Η ζ ) , 7. 1 4 ( 1 Η, d , J = 2. 6 Η ζ ) , 6. 8 1 ( 1 Η, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 3 7 ( 1 H, s ) ， 5. 6 7 ( 1 H ， b r s ) , 5. 3 5 ( 1 H， d , J = 1 7. 6 H z ) , 4 7 6 ( 1 H, d.d， J = 1 4. 4 , 7. 1 H z ) , 4. 0 8 ( 1 H, d , 1 7. 6 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) ， 3. 7 1 — 3. 6 3 ( 1 H , m) ， 3. 3 7 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 1 9
( 1 H, d d， J = 1 4. 0 , 5. 4 H z ) , 3. 0 0 ( 3 H, s ) , 2. 6 3 ( 1 H, d d , J = 1 4. 0， 8. 2 H z ) , 1. 9 0 - 1. 7 5 ( 2 H, m) ， 0. 9 3 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z )
M S ： 5 3 7 (M + H) +
参考例 1 7 7 : ( 2 E) — 2— { [ ( t e r t —ブトキシカルポ二 ル） ァミノ ] メチル } 一 3 — ( 5—フルオロー 2 —メ トキシフエ二 ル） — 2 —プロペン酸 (化合物 S 1 7 7 )
参考例 2 における原料である化合物 S 1 の代わりに 5—フルォロ — 2 —メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5お よび参考例 2 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
参考例 1 7 8 : ( 2 E ) - 2 - { [ ( t e r t —ブ卜キシカルボ二 ル） ァミノ ] メチル } 一 3 — （ 3 —ピリジル） 一 2—プロペン酸 （ 化合物 S 1 7 8 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりにニコチンアル デヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と同様の操 作を行い、 標題化合物を得た。
参考例 1 7 9 ： ( 2 E ) - 2 - { 「 （ t e r t —ブトキシカルポ二 ル） ァミノ ] メチル } _ 3 — ( 4—ピリジル) 一 2—プロペン酸 （ 化合物 S 1 7 9 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりにイソニコチン アルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5および参考例 2 3 と同様 の操作を行い、 標題化合物を得た。
参考例 1 8 0 ： ( 2 E ) 一 2 — { [ ( t e r t —プトキシカルポ二 ル） ァミノ ] メチル } 一 3— （ 6 —フルオロー 2—メ トキシフ 二 ル） _ 2 —プロペン酸 (化合物 S 1 8 0 )
参考例 2 における原料である化合物 S 1の代わりに 5—フルォロ _ 2—メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 5お よび参考例 2 3 と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。
N R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 7 5 - 7. 4 5 ( 1 Η, m) ,
7. 3 5 - 7. 2 1 ( 1 H, m) ， 6. 8 0 - 6. 6 8 ( 2 H， m) ， 3. 9 7 ( 2 H, d， J = 6. 0 H z ) ,
3. 8 6 ( 3 H, s ) ， 1. 5 0 - 1. 0 5 ( 9 H, m) 参考例 1 8 1 ： ( 2 E ) - 3 - ( 4， 5 —ジクロロー 2—メ トキシ フエニル） 一 2— [ [ (トリ フルォロアセチル） ァミノ ] メチル } 一 2—プロペン酸 (化合物 S 1 8 1 )
参考例 2における原料である化合物 S 1 の代わりに 4， 5 —ジク ロロ— 2 —メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： 6 7. 9 6 ( 1 H, s ) ， 7. 5 7 ( 1 H, s ) ， 7. 1 5 - 6. 9 5 ( 2 H, m) ， 4. 3 3 ( 2 H, d , J = 6. 1 H z ) , 3. 8 6 ( 3 H, s ) ·
参考例 1 8 2 : ( 2 E ) — 3 — ( 3 , 5—ジフルオロー 2—メ トキ シフエニル） 一 2 — C [ (トリフルォロアセチル） ァミノ ] メチル } 一 2 —プロペン酸 （化合物 S 1 8 2 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 3， 5—ジフ ルオロー 2 —メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考 例 6 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。 N M R ( C D C 1 3 ) ： 6 1. 9 9 ( 1 H, s ) , 7. 0 8 ( 1 H , b r ) , 7. 0 5 - 7. 0 0 ( 1 H, m) , 6. 9 9 - 6. 9 0 ( 1 H, m) , 4. 3 3 ( 2 H， d , J = 6. 2 H z ) , 3. 8 9 ( 3 H , s )
参考例 1 8 3 : ( 2 E ) - 3 - ( 2—フルオロフェニル） 一 2— [ [ (トリフルォロアセチル) ァミノ ] メチル } 一 2—プロペン酸 （ 化合物 S 1 8 3 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 2—フルォロ ベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2から参考例 6 と同様の操作を順 次行い、 標題化合物を得た。
参考例 1 8 4 : ( 2 E ) — 3— ( 5—クロ口一 4—フルオロー 2 — メ トキシフエ二ル） 一 2— [ [ (トリ フルォロアセチル) ァミノ ] メチル } 一 2—プロペン酸 （化合物 S 1 8 4 )
参考例 2における原料である化合物 S 1の代わりに 5—クロロー 4—フルォロ— 2—メ トキシベンズアルデヒ ドを用いて参考例 2か ら参考例 6 と同様の操作を順次行い、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： 6 7. 9 6 ( 1 H, s ) , 7. 5 5 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 0 6 ( 1 H, b r ) , 6. 7 7 ( 1 H d , J = 1 0. 6 H z ) , 4 . 3 4 ( 2 H, d , J = 6. 0 H z ) , 3. 8 5 ( 3 H ， s ) '
参考例 1 8 5 ： ( 2 Z ) - 2 - { C ( t e r t —ブトキシカルポ二 ル） ァミノ ] ェチル } - 3 - ( 2—イソプロポキシ一 5 —クロロフ ェニル） 一 2—プロペン酸 （化合物 S 1 8 5 )
参考例 5 3におけるヨウ化 n—プチルの代わりにヨウ化 i 一プロ ピルを用い、 参考例 5 3 と同様な操作を行ない標題化合物を得た。 実施例 2 9 1 _: 4— _[ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] 一 6 — ( 3 —ピリジニルメチル） - 1 , 4一ジァゼパン一 2， 5—ジオン
(化合物 2 9 1 )
参考例 1 1 9における原料である化合物 S 2 6の代わり に化合物
S 1 7 8 を用いて参考例 1 1 9、 参考例 1 2 0 、 参考例 1 2 4、 実 施例 1 、 実施例 2 9 と同様の操作を順次行ない 、 標題化合物を得た
N M R ( D M S O - d 6 ) ： δ 8. 4 4 ( 1 H , s ) , 8.
4 ( 1 H, d , J = 4. 7 H z ) ， 7 . 9 3 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H , b r ) ， 7
. 7 3 ( 2 H , d , J = 8. 5 H ζ ) ？ 7. 6 3 ( 1 H
, d ， J = 7. 9 H z ) ， 7 • 2 9 ( 1 H, d d，
J = 7. 9 , 4. 7 H z ) ， 4 9 ( 1 H, d， J
= 1 7. 6 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H d J 1 7.
6 H z ) ， 3. 8 8 - 3. 7 4 ( 1 H ， m ) ， 3 . 1 0 - 2
. 8 9 ( 3 H ， m ) , 2. 6 0 - 2 • 4 7 ( 1 H, m )
S ： 3 9 4 ( + H) +
実施例 2 9 2 ： 4一 [ ( 4一クロ口フエ ル） スルホニル] - 6 -
( 4一ピリジニルメチル） 一 1 , 4ージァゼパン - 2， 5一ジオン
(化合物 2 9 2 )
参考例 1 1 9 における原料である化合物 S 2 6の代わりに化合物 S 1 7 9 を用いて参考例 1 1 9、 参考例 1·2 0、 参考例 1 2 4、 実 施例 1、 実施例 2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た
NMR (D M S 0 - d 6 ) ： δ 8. 4 4 ( 2 Η, d , J =
5. 3 H z ) , 7. 9 2 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z
) , 7. 8 7 ( 1 H, b r ) , 7. 7 3 ( 2 H, d , J
= 8. 6 H z ) , 7. 2 4 ( 2 H, d， J = 5. 3 4. 9 2 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) , 3. 9 ( 1 H, m) ， 3. 0 9 - 2. 9 0 ( 3 H, m
5 - 2. 4 6 ( 1 H, m)
9 4 ( + H) +
実施例 2 9 3 ： 6 - ( 5 —クロロー 2 —イソプロポキシベンジル） - 4 - [ ( 4一クロ口フエニル) スルホニル] 一 1 , 4 ージァゼパ ンー 2， 5 —ジオン （化合物 2 9 3 )
参考例 1 1 9 における原料である化合物 S 2 6の代わりに化合物
S 1 8 5 を用いて参考例 1 1 9、 参考例 1 2 0 、 参考例 1 2 4、 実 施例 1 、 実施例 2 9 と同様の操作を順次行ない 、 標題化合物を得た
NMR ( C D C 1 3 ) ： (3 7. 9 6 ( 2 H , d， J = 8
. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ，
7. 1 5 ( 1 H， d d， J = 8. 8 , 2. 6 H z ) ，
7. 0 2 ( 1 H， d , J = 2. 6 H z ) ，· 6. 7 6 (
1 H, d , J = 8. 8 H z ) ， 5. 6 9 ( 1 H, b r
) ， 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 7 . 6 H z ) ， 4.
5 8 - 4. 4 8 ( 1 H , m ) , 4. 3 5 ( 1 H, d , J
= 1 7 . 6 H z ) , 3. 5 3 — 3. 4 3 ( 1 H, m) ， 3
. 2 3 ( 1 H , d t， J = 1 3. ·0 , 4. 2 H z ) ，
3. 1 4 ( 1 H， d， J = 1 3. O H z ) ， 3. 0 7 (
1 H, d d , J = 1 4. 2 , 4. 8 H z ) , 2 . 5 4
( 1 H, d d， J = 1 4. 2 , 9. 1 H z ) 1 . 2
9 ( 6 H, d， J = 6. 0 H z )
M S ： 4 8 5 (M + H) 1
実施例 2 9 4 ： 4 - [ ( 4—クロ口フエニル） スルホ二ル] 一 6 — ( 4，― 5—ジクロロー 2—メ トキシベンジル) — 1 , 4ージァゼパ ンー 2， 5—ジ才ン (化合物 2 9 4 )
参考例 1 1 9における原料である化合物 S 2 6の代わりに化合物
S 1 8 1 を用いて参考例 1 1 7、 参 例 1 2 2、 実施例 1 、 実施例
2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 9 6 ( 2 H, d， J = 8
. 7 Η ζ ) , 7. 5 2 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z ) ，
7. 1 2 ( 1 H, s ) , 6 . 9 3 ( 1 H, s ) ， 5. 7
( 1 Η, b r ) , 5 ( 1 H, d， J = 1 7 - 7 H z )
， 4. 3 9 ( 1 H , d , J = 1 7. 7 H z ) ？ 3. 8
1 ( 3 H, s ) ， 3. 4 9 - 3. 3 8 ( 1 H, m ) 3 .
2 2 ( 1 H， d t , J = 1 1. 7 , 4. 4 H z ) ， 3
. 1 6 ( 1 H ， d , J = •1 1. 7 H z ) , 3 0 8 ( 1
H, d d， J = 1 4. 2 , 5 . 2 H z ) , 2 5 3 (
1 H, d d ， J = 1 4. 2 , 8. 6 H z )
M S ： 4 9 3 (M + H) +
実施例 2 9 5 ： 4— [ ( 4—クロ口フエニル） スルホ二ル] 一 6 —
( 3 , 5—ジフルオロー 2 —メ トキシベンジル） 一 1， 4 ジァゼ パン— 2， 5一ジオン （化合物 2 9 5 )
参考例 1 1 9 における原料である化合物 S 2 6の代わ Όに化合物
S 1 8 2を用いて参考例 1 1 7、 参考例 1· 2 2、 実施例 1 、 実施例
2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。
NMR C D C 1 3 ) ： δ 7. 9 5 ( 2 H, d， J = 8
. 7 Η ζ ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ,
6. 8 0 - 6. 7 1 ( 1 H, m) , 6. 6 5 - 6 5 9 ( 1
Η， m) , 5. 7 1 ( 1 H, b r ) ， 5 ( 1 H d ,
J = 1 7 . 6 H z ) , 4. 4 ( 1 H, d , J = 1 7 • 6 H z ) , 3. 8 5 ( 3 H, s ) ， 3. 4 8 - 3 3 6 (
1 H， m) , 3. 2 4 ( 1 H, d t， J = 1 3 - 2，
4. 4 H z ) , 3. 1 6 ( 1 H , d， J = 1 3 . 2 H z ) , 3. 0 9 ( 1 H, d d , J = 1 4. 1 , 5. 1
H z ) , 2. 6 1 ( 1 H, d d， J = 1 4. 1 8.
7 H z )
M S : 4 5 9 ( + H) +
実施例 2 9 6 ： 4— [ ( 4一クロ口フエニル） スルホニル] - 6 -
( 2 —フルォロベンジル) 一 1 , 4 _ジァゼパン _ 2， 5 ジオン
(化合物 2 9 6 )
参考例 1 1 9における原料である化合物 S 2 6の代わりに化合物
S 1 8 3 を用いて参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2、 実施例 1 実施例
2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。
NMR C D C 1 3 ) : 6 7. 9 6 ( 2 H, d， J = 8
. 7 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) ，
7. 2 9 - 7. 2 1 ( 1 H, m) , 7. 1 9 - 6. 9 9 ( 3
H， m) ， 5. 8 ( 1 H, b r ) ， 5 ( 1 H, d ， J
= 1 7. 7 H z ) , 4. 4 2 ( 1 H, d ， J = 1 7
. 7 H z ) , 3. 4 8 - 3. 3 5 ( 1 H, m ) ， 3 3 2 -
3. 1 2 ( 3 H, m) , 2. 6 6 ( 1 H, d d， J =
1 4. 4 , 8. 9 H z ) ·
M S : 4 1 1 (M + H) +
実施例 2 9 7 ： 6 - ( 5—クロ口 _ 4—フルォロ _ 2 —メ 卜キシべ ンジル） — 4一 [ ( 4—クロ口フエニル） スルホニル] _ 1， 4一 ジァゼパン一 2 , 5 一ジオン (化合物 2 9 7 )
参考例 1 1 9 における原料である化合物 S 2 6の代わりに化合物 S 1 8 4を用いて参考例 1 1 7、 参考例 1 2 2、 実施例 1、 実施例 2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： δ 7. 9 6 ( 2 H, d , J = 8
. 7 H z ) , 7 . 5 2 ( 2 H , d， J = 8 . 7 H z ) ，
7. 0 7 ( 1 H ， d， J = , 8. 3 H z ) ， 6. 6 8 (
1 H, d , J = 1 0 . 7 H z ) , 5. 6 8 ( 1 H , b r ) , 5. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 7 H z ) ， 4
. 3 9 ( 1 Η, d , J = 1 7 . 7 H z ) , 3. 0 8 ( 3
Η， s ) , 3 . 4 8 - 3 . 3 5 ( 1 H , m ) ， 3. 2 3 (
1 Η, d t， J = 1 3. 2 , 4. 0 H z ) ， 3 . 1 5
( 1 Η， d， J = 1 3. 2 H z ) , 3. 0 8 ( 1 H, d d， J = 1 4. 3 5. 3 H z ) , 2. 5 2 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3 ， 8. 6 H z )
M S : 4 7 5 (M + H) +
実施例 2 9 8 : 4 - [ ( 4 ―クロ口フエニル） スルホニル] 一 6 —
( 2 —フルオロー 6 _メ トキシベンジル) 一 1， 4 一ジァゼパン一
2 , 5 —ジオン （化合物 2 9 8 )
参考例 1 1 9 における原料である化合物 S 2 6の代わりに化合物
S 1 8 0 を用いて参考例 1 1 9、 参考例 1 2 0、 参考例 1 2 4、 実 施例 1 、 実施例 2 9 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た
NM R ( C D C 1 3 ) ： δ 7 . 9 9 ( 2· H, d， J = 8
. 8 H z ) , 7 . 5 4 ( 2 H, d , J = 8 . 8 H z ) ，
7. 2 1 ( 1 H , d d ， J = 8. 4， 7 . 0 H z ) ，
6. 7 1 — 6. 6 4 ( 2 H, m) , 5. 6 2 ( 1 H, b r
) ， 5. 0 2 ( 1 H, d ， J = 1 7. 6 H z ) , 4.
4 1 ( 1 H, d ， J = 1 7. 6 H z ) , 3 . 8 2 ( 3 H
， s ) , 3. 4 6 - 3 3 5 ( 1 H, m) , 3. 2 5 — 3 . 1 0 ( 2 H, m) ， . 3. 0 9 - 3. 0 0 ( 1 H, m) , 2. 8 2 ( 1 H , d d， J = 1 4. 1 , 1 0. 9 H z ) M S : 4 4 1 (M + H) + y 参考例 1 8 6 : [ 4 一 （ 1 ーァミ ノ： 7。口ピル） フェニル] 酢酸 t e r t 一ブチル塩酸塩 （化合物 S 1 8 6 )
t e r t —プチル （ 4一プロピオニルフエニル） アセテー ト （ 1 g ) のエタノール （ 2 0 m l ) 溶液に酢酸ナ ト リ ウム （ 0. 7 g ) とヒ ド口キシルアミ ン塩酸塩 （ 0. 4 4 g ) を加え、 9 0 °Cで 3時 間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣にエタノール ( 2 2 m l ) ， 1 0 %パラジウム力一ボン ( 0. 6 g ) を加え、 水素雰囲気下 5気圧で 4 0時間攪拌した。 不溶 物をろ別し、 ろ液に 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液を加え濃縮した。 残 渣にへキサン/酢酸ェチルを加え、 析出した固体をろ取し、 標題化 合物 （ 0. 7 4 g ) を得た。
NM R (DM S O - d 6 ) ： 6 8. 3 4 ( 2 H, b r ) ， 7 . 4 ( 2 H, d， J = 8. 1 H z ) , 7. 3 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z ) , 4. 1 ( 1 H , d d , J = 9 . 0， 5. 6 H z ) , 3. 5 8 ( 2 H, s ) , 2. 0 1 - 1 . 7 2 ( 2 H, m) ， 1 . 3 9 ( 9 H, s ) ， 0 . 7 5 ( 3 H, t , J = 7 . 4 H z')
実施例 2 9 9 : { 4 - [ ( 1 R) - 1 - ( { C ( 6 R) — 6 — ( 5 一クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1 ， 4 一 ジァゼパン— 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] フエニル } 酢酸 （化合物 2 9 9 ) (化合物 3 0 0 のジァステレオマ一)
化合物 S 1 4 1 Cを参考例 1 4 2 Aの原料化合物である化合物 S 1 4 1 Aの代わり に用い、 さらに、 参考例 1 4 2 Aの原料化合物で ある化合物 S 8 3の代わり に化合物 s 1 8 6 を用いて参考例 1 4 2
A、 実施例 9 1 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。
NM R (D S 〇一 d 6 ) ： δ 9. 4 5 ( 1 Η， d , J 1 =
7. 5 Η z ) 7. 6 8 ( 1 Η, b r ) , 7. 3 3 ( 1 H
, d J = 2. 4 H ζ ) , 7 • 3 0 - 7. 1 8 ( 5 H, m) 7 ( 1 H ， d， J = 8. 8 H z ) , 4 . 7 5
.( 1 H d J = 1 7. 3 H ζ ) , 4. 6 6 ( 1 H, q， J = 7. 5 H z ) , 4. 4 7 ( 1 H, d , J
1 7 . 3 H Z ) ， 3. 9 0 - 3. 8 1 ( 1 H, m) ,
7 8 ( 3 H s ) ， 3. 5 4 ( 2 Η , s ) , 3. 1 5 ( 1
H， t， J 1 3. 0 Η ζ ) ， 3. 0 6 - 2. 9 2 ( 2
H, m) 2. 7 0 - 2 . 6 2 ( 1 H, m) ， 1. 8 6 -
1 · 7 0 ( 2 H m) ， 0. 8 3 ( 3 Γ1 , t， J = 7
. 3 H z )
M S ： 5 0 2 (M + H) +
実施例 3 0 0 { 4一 [ ( 1 S ) — 1 ― ( { [ ( 6 R) - 6 一 ( 5
—ク□ Π— 2 メ 卜キシベンジル) ― 3 , 7 —ジォキソー 1 ， 一 ジァゼパン 1 一ィル] 力ルポ二ル} アミ ノ） プロピル] フエニル
} 酢酸 （化合物 3 0 0 ) (化合物 2 9 9のジァステレオマ一
化合物 S 1 4 1 Bを参考例 1 4 2 Aの原料化合物である化合物 S 1 4 1 Aの代わりに用い、 さ らに、 参考例 ·1 4 2 Aの原料化合物で ある化合物 S 8 3の代わり に化合物 S 1 8 6 を用いて参考例 1 4 2 A、 実施例 9 1 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。 NMR (DM S O - d 6 ) ： 5 9. 4 2 ( 1 H, d， J =
7. 7 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, b r ) ， 7. 3 3 ( 1 H ， d , J = 2. 7 H z ) , 7. 3 0 - 7. 1 9 ( 5 H, m) ， 7. 0 1 ( 1 H , d， J = 8. 8 H z ) , 4 . 7 6 ( 1 H, d， J = 1 7. 4 H z ) , 4. 6 7 ( 1 H, q , J = 7. 7 H z ) , 4. 5 2 ( 1 H, d : J = 1 7. 4 H z ) , 3. 9 3 - 3. 8 2 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. .5 4 ( 2 H, s ) , 3. 1 3 ( 1 H , t ， J = 1 3. 0 H z ) , 3. 0 4 - 2. 9 2 ( 2 H , m) , 2. 7 0 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 1 . 8 6 - 1 . 7 0 ( 2 H, m) , 0 . 8 2 ( 3 H, t ,· J = 7 . 3 H z )
M S ： 5 0 2 ( + H) +
実施例 3 0 1 : 3 — [ ( 1 R ) — 1 — ( { C ( 6 R ) - 6 - ( 2 - メ トキシベンジル) _ 3， 7 —ジォキソ— 1 ， 4一ジァゼパンー 1 一ィル] 力ルポ二ル } ァミノ） プロピル] 安息香酸 （化合物 3 0 1_ )
化合物 9 1 ( 1 0 0 m g ) のテトラヒ ドロフラン （ 2 m l ) 溶液 に 1 0 %パラジウム炭素触媒 （ 1 0 O m g ) を加え、 5 k g f /c m 2の水素雰囲気下、 室温にて 3 6時間攪拌した。 反応が未完了で あつたので一旦反応を打ち切り、 触媒をろ過し、 残渣を酢酸ェチル で洗浄した。 ろ液と洗液をあわせ、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 した。 残渣をテトラヒ ドロフラン （ 2 m l ) に溶解し、 1 0 %パラ ジゥム炭素触媒 （ 1 0 O m g ) を加え、 再び 5 k g f /c m 2の水 素雰囲気下で、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応終結を確認後、 触 媒をろ過し、 残渣を酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液と洗液をあわせ、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル /へキサン から結晶化し、 標題化合物 （ 6 3. 9 m g ) を得た。
NMR (DM S O - d 6) δ 9. 5 2 ( 1 H, d , J = 7. 4 H z ) , 7 . 8 7 ( 1 H, s ) , 7 . 8 3 ( 1 H, d , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 7 1 ( 1 H, d， J = 3 . 6 H z ) , 7 . 5 7
( 1 H, d， J = 7 . 7 H z ) , 7 . 4 7 ( 1 H, d d , J = 7 . 7 , 7 . 7 H z ) , 7 . 2 5 - 7 . 2 1 ( 2 H, m) , 6 . 9 8 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 6 . 9 0 ( 1 H, d d，
J = 7 . 3 , 7 . 3 H z ) , 4. 7 5 ( 1 H, d t , J = 7 . 4， 7 . 4 H z ) , 4 . 7 4 ( 1 H, d， J = 1 7 . 1 H z ) , 4. 4 7 ( 1 H, d， J = 1 7 . 1 H z ) , 3 . 8 3 ( 1 H ， m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3 . 1 7 ( 1 H, d d， J = 1 2 . 7 , 1 2 . 7 H z ) ， 3 . 0 2 ( 1 H , m ) ， 3 . 0 1 ( 1 H , d d， J = 1 4. 4 , 4. 8 H z ) , 2 . 6 5 ( 1 H, d d , J = 1 4 . 4 , 9 . 2 H z ) , 1 . 8 6 — 1 . 7 6 ( 2 H , m) ， 0 . 8 5 ( 3 H, t , J = 7 . 4 H z )
M S : 4 5 4 (M + H) +
実施例 3 0 2 ： 2 —ァミノ — 4 — C ( 1 R ) - 1 - ( { [ ( 6 R ) - 6 - ( 2 —メ 卜キシベンジル） _ 3， 7 —ジォキソ _ 1， 4ージ ァゼパン一 1 —ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸 （ 化合物 3 0 2 )
実施例 3 0 1 における原料である化合物 9 1 の代わりに化合物 1 7 8 Bを用いて実施例 3 0 1 と同様の操作を行い、 得られた粗生成 物を酢酸ェチル /へキサンから結晶化し標 '題化合物を得た。
NM R (D M S〇一 d 6 ) : 6 9 . 4 5 ( 1 H， d , J = 7 . 6 H z ) , 7 . 7 1 ( 1 H, d , 1 = 4. 2 H z ) , 7 . 6 5 ( 1 H， d , J = 8 . 3 H z ) ， 7 . 2 5 - 7 . 2 1 ( 2 H, m) , 6 . 9 9 ( 1 H, d， J = 8 . 9 H z ) , 6 . 9 0 ( 1 H, d d， J = 7 . 9 , 7 . 9 H z ) , 6 . 6 3 ( 1 H, d , J = 1 . 5 H z ) , 6 . 4 4 ( 1 H, d d , J = 8 . 3， 1 . 5 H z ) , 4. 7 7 ( 1 H, d， J = 1 7. 2 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H, d t , J = 7. 6 , 7 . 1 H z ) ， 4. 4 9 ( l H, j d , J = 1 7. 2 H z ) , 3 . 8 4 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 ( 3Ή , s ) , 3. 1 9 ( 1 H, m ) , 3. 1 6 ( 1 H , d d， J = 1 2. 7， 1 2. 7 H z ) ， 3. 0 0 ( 1 H， d d， J = 1 4 . 4， 4. 5 H z ) , 2. 6 4 ( 1 H, d d， J = 1 4. 4 , .8. 9 H z ) , 1 . 7 8 - 1 . 7 2 ( 2 H , m) ， 0. 8 4 ( 3 H, t , J = 7 . 3 H z )
M S : 4 6 9 (M + H) +
実施例 3 0 3 ： 2 —アミノー 4— C ( 1 R) 一 1 一 ( { C ( 6 S ) - 6 - ( 2 —メ トキシベンジル） 一 3 , 7 —ジォキソー 1， 4—ジ ァゼパン— 1 一ィル] カルボ二ル } ァミノ） プロピル] 安息香酸酢 酸和物 （化合物 3 0 3 )
実施例 3 0 1 における原料である化合物 9 1 の代わりに化合物 1 7 9 Bを用いて実施例 3 0 1 と同様の操作を行い、 得られた粗成生 物を酢酸から結晶化し標題化合物を得た。
NMR (DM S O - d6) : <3 9. 4 4 ( 1 H, d , J = 7 . 4 H z ) , 7. 6 9 ( 1 Η, d , J = 3. 9 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, d , J = 8 . 3 H z ) , 7 . 2 5 - 7 . 2 1 ( 2 H, m) , 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) , 6. 9 0 ( 1 H, d d d , J = 7 . 3 , 7 . 3 , 1 . 3 H z ) , 6. 6 3 ( 1 H , d , J = 1 . 5 H z ) , 6. 4 5 ( 1 H, d d , J = 8. 3， 1 . 5 H z ) , . 7 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) ， 4. 5 6 ( 1 H， d t , 1 = 7 . 9 , 7 . 9 H z ) , 4. 5 1 ( 1 H， d , J = 1 7 . 2 H z ) , 3. 8 4 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3 . 1 4 ( 1 H , d d , J = 1 2. 6 , 1 2. 6 H z ) , 3. 0 2 ( 1 H, m) , 3. 0 1 ( 1 H, d d J = 1 4. 4 , 4. 4 H z ) , 2. 6 4 ( 1 H, d d , J = 1 4. 4 , 9. 2 H z ) , 1. 9 1 ( 3 H, s ) ， 1. Ί Ί - 1. 7 2 ( 2 H, m) , 0. 8 3 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) .
M S : 4 6 9 (M— ^ ^ + H"
参考例 1 8 7 ： 2 — iクnロ口フエニル ( 6 E) — 6 — （ 5 —クロ口—
暴
2—メ トキシベンジリデン） 一 3 7 —ジォキソー 4— ( 2 , 4 , 6— ト リ メ トキシベンジル） 一 1 , 4一ジァゼパン一 1 —カルボキ シレー ト （化合物 S 1 8 7 )
化合物 S 1 3 9 を参考例 1 4 1 Aの原料化合物である化合物 S 1 4 O Aの代わり に用い、 参考例 1 4 1 Aと同様の操作を行い標題化 合物を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) • δ 7 • •6 8 ( 1 H s ) 7 4 4
( 1 H, d d J = 7 • 8 1. 3 H Z ) 7 • 3 5
- 7. 1 8 ( 4 H, m ) 7 • 0 1 ( 1 H d J =
2. 5 H z ) 6 • 8 3 ( 1 H d J = 8 • 7 H ： z ) 5. 9 ( 2 H, s ) s 4 7 6 ( 2 H, s ) 4 . 7
3 ( 2 H, s ) 4 • 0 4 ( 2 H, s ) 3. 8 2 ( 3 H s ) , 3 . 7 9 ( 3 H j s ) 3 . 6 4 ( 6 H s ) 実施例 3 0 4 • 2一ァへ ノ ― 4 ― [ ( 1 R) 一 1 一 ( { [ ( 6 E)
- 6 - ( 5 —ク D Π 2 メ hキシベンジ'リデン） 一 3 7 ジォ キソ一 1 , 4 ジァゼパン 1 ィル] カルボ二ル} ァ ノ ) プ口 ピル] 安息香酸 0 4 )
化合物 S 1 8 7 を参考例 1 4 2 Aの原料化合物である化合物 S 1
4 1 Aの代わり に用い、 さ らに、 参考例 1 4 2 Aの原料化合物であ る化合物 S 8 3の代わりに化合物 S 1 0 1 を用いて参考例 1 4 2 A 、 実施例 9 1 と同様の操作を順次行ない、 標題化合物を得た。 NM R ( D M s o - d 6 ) ： δ 9• 3 4 ( 1 H, d J -
7. 8 H z ) 7. 6 6 ( 1 Η b r ) 7. 4 6 ( ί H d J = 8. 3 Η ζ ) , 7 . 3 3 ( 1 H s ) /
7. 2 8 ( 1 H d d , J = 8 . 8 , 2. 6 H z )
7. 1 8 ( 1 H, d J = 2 • 6 H z ) , 6 • 9 4 ( 1
H, d , J = 8. 8 H z ) 6. 4 5 ( 1 H s )
. 6. 2 6 ( 1 H, d , J = 8 . 3 H z ) , 4 • 3 8 (
1 H, q J = 7. 8 H z ) 4 . 3 3 ( 2 H s )
, 4. 0 5 一 4. 0 0 ( 2 H, m) 3. 6 4 ( 3 H , s
) , 1. 6 3 - 1 . 5 0 ( 2 H, m) 0. 9 6 ( 3 H, t J = 7. 2 H z )
M S : 5 0 1 ( + H) +
実施例 3 0 5 ： 4一 [ ( 1 R) - 1 一 ( { c ( 6 S ) - 6 ― ( 5一 クロ d— 2 メ 卜キシベンジル） 一 3 7 一ジォキソー 1 4—ジ
7ゼパン - 1 一ィル] カルボ二ル } ァミ ノ） プロピル] ― 2 卜 口安息香酸 （化合物 3 0 4 )
化合物 S 1 6 2 を実施例 1 7 9 Aの原料である化合物 S 1 6 5の 代わり に用い、 実施例 1 7 9 Aと同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。
NM R (D M S O— d 6 ) • δ 9 • 4 3 ( 1 H, d J =
7. 1 H z ) 7. 9 5 ( 1 H d J = 1. 3 H z
) 7. 8 3 ( 1 H, d J 8 • 0 H z ) 7. 7
3 ( 1 H, d d J = 8 ' 0 1 . 3 H z ) ί 7. 6
7 ( 1 H, d , J = 3 • 7 H z ) 7. 3 4 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) 7 • 2 7 ( 1 H, d d , J
= 8 . 8 2. 6 H z ) 7 - 0 1 ( 1 H, d J
8. 8 H z ) 4. 8 3 ( 1 H Q J = 7. 1 H z ) , 4. 7 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 2 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H , d , J = 1 7. 2 H z ) , 3. 9 3 - 3. 8 2 ( 1 H , m) , 3. 7 9 ( 3 H , s ) ， 3. 1 5 '( 1 H， t， J = 1 2. 9 H z 3. 0 8 - 2. 9 5 ( 2 H , m) , 2. 6 6 ( 1 H, d d , J = 1 4. 3， 9. 1 H z ) , 1. 9 0 - 1. 7 5 ( 2 H, m) , 0. 8 7 .( 3 H , t , J = 7. 3 H z )
M S ： 5 3 3 (M + H) +
参考例 1 8 8 ： 1 一 { 4 - [ ( 4ーメ トキシベンジル） スルファニ ル] フエ二ル } 一 1 —プロパノ ン （化合物 S 1 8 8 )
( 4ーメ トキシフエ二ル） メタンチオール （ 2 0 g ) の N, N - ジメチルホルムアミ ド （ 2 0 0 m l ) 溶液に氷冷下で水素化ナ トリ ゥム （ 6 0 %鉱油分散物） を加え、 1 0分間攪拌した。 反応溶液に 4—フルォロプロピオフエノンを加え、 室温で 3時間攪拌した。 反 応溶液に 1 N水酸化ナ トリ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣にメタノールを加え、 析出した固体をろ取し、 標題 化合物 ( 3 7. 4 g ) を得た。
N R ( C D C 1 3 ) ： 5 7. 8 4 ( 2 H, d , J = 8 . 2 H z ) , 7. 3 ( 21-1, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 2 7 ( 2 H, d , J = 8. 9'H z ) ， 6. 8 4 ( 2 H， d , J = 8. 9 H z ) , 4. 1 6 ( 2 H, s ) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 0 0 - 2. 9 0 ( 2 H, m) , 1. 2 5 - 1. 1 7 ( 3 H, m)
参考例 1 8 9 ： 1 一 { 4 - C ( 4—メ トキシベンジル） スルファニ ル] フエ二ル} 一 1 —プロパンァミ ン塩酸塩 （化合物 S 1 8 9 ) 化合物 S 1 8 8 ( 5 g ) のエタノール （ 1 0 0 m l ) 溶液 ナトリウム （ 2. 1 g ) とヒ ドロキシルアミン塩酸塩 （ 1 . 3 g ) を加え、 9 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応溶液に蒸留水を加え、 析出 した固体をろ取した。 その固体の 2. 5 gに酢酸 （ 2 5 m l ) ，' 亜 鉛 （ 5 g ) を加え、 8 0 °Cで 1時間 拌した。 不溶物をろ別し、 ろ 液を濃縮した。 残渣にエタノールを加え、 析出した固体をろ取した 。 ろ取した固体を酢酸ェチルで希釈し、 4 M塩酸ノ酢酸ェチル溶液 を加え、 6 0 °Cで攪拌した。 放冷し、 析出した固体をろ取し、 標題 化合物 （ 0. 7 g) を得た。
NM R (DM S O - d 6 ) ： 6 8. 2 9 ( 3 H, b r ) , 7
. 4 1 一 7 . 3 2 ( 4 H, m) ， 7. 2 8 ( 2 H, d， J
= 8 7 H z ) , 6. 8 5 ( 2 H, d , J = 8. 7
H z ) 4. 2 1 ( 2 H, s ) , 4 ' 1 5 - 4. 0 5 ( 1 H
, m ) 1 . 9 9 - 1 . 7 0 ( 2 H, m) ， 0. 7 4 ( 3
H, t J = 7. 4 H z )
参考例 1 9 0 ： ( 6 R) — 6 — （ 5 -クロ 一 2 —メ 卜キシベンジ ル） 一 N ( ( l R) - l - { 4 - [ ( 4 メ トキシベンジル） ス ルファ ―ル] フエ二ル} — 1 一プロピル） 3， 7 —ジォキソ一 4
- ( 2 ， 4 , 6 — トリメ 卜キシベンジル） 一 1， 4 —ジァゼパン—
1 一力ルポキサミ ド （化合物 S 1 9 0 )
化合物 S 1 4 1 Cを参考例 1 4 2 Aの原料化合物である化合物 S 1 4 1 Aの代わりに用い、 さらに、 参考例 1 4 2 Aの原料化合物で ある化合物 S 8 3の代わりに化合物 S 1 8 9を用いて参考例 1 4 2 Aと同様の操作を行ない、 標題化合物を得た。
NMR C D C 1 3 ) : 5 9. 4 3 ( 1 H d， J = 8 . 0 H z ) , 7. 3 0 - 7. 1 2 ( 7 H, m) , 6. 9 1 ( 1 H， d， J = 2. 6 H z ) , 6 8 5 - 6. 8 0 ( 1 H, m) , 6. 7 4 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ) , 6. 0 7 ( 2 H, s ) ， 5. 3 1 ( 1 H, d , J =
1 7. 4 H z ) , 4. 8 0 - 4. 7 2 ( 2 H, m) , 4.， 3
2 ( 1 H, d , J = 1 3. 8 H z ) , 4. 1 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) , . 4. 0 5 ( 2 H, s ) ，
3. 8 3 ( 3 H , s ) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) ， 3. 7 ( 6 H, s ) ， 3. 5 9— 3. 4 5
.( 2 H, m) ， 3. 1 5 - 3. 0 9 ( 1 H , m) ， 3. 0
7 - 3. 0 0 ( 2 H, m) ， 2. 3 9 ( 1 H, d d , J = 1 3. 8， 9. 5 H z ) , 1. 8 8 - 1. 7 5 ( 2 H, m) ， 0. 8 7 ( 3 H , t ， J = 7. 4 H z )
参考例 1 9 1 : ( 6 R) - 6 - ( 5 —クロ口— 2—メ トキシベンジ ル） — 3， 7 —ジォキソ— N— [ ( 1 R ) 一 1 — ( 4ースルファニ ルフエニル） _プロピル] 一 1 4—ジァゼパン一 1 一力ルポキサミ— ド （化合物 S 1 9 1 )
化合物 S 1 9 0 ( 2 9 0 m g ) にトリフルォロ酢酸 ( 5 8 m 1
) ， ァニソ一ル ( 0. 5 8 m l ) , 酢酸水銀 （ H ) ( 1 3 1 m g ) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し 、 残渣を S H - シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ S H S i 1 i c a ： 富士 シリシァ化学） (酢酸ェチル） 及びシリカゲルカラムク□マ 卜ダラ フィー （酢酸ェチル） で精製し、 標題化合物 （ 1 1 7 m g ) を得た
NM R (D M S O - d 6 ) ： δ 9. 3 9 ( 1 H, d , J =
7. 6 H z ) ， 7. 6 7 ( 1 Η, d , J = 3 2 H z
) , 7. 3 7 - 7. 3 0 ( 3 H, m) ， 7. 2 6 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 6 H z ) , 7. 0 9 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) ， 6. 9 9 ( 1 H, d , J =
8. 8 Η ζ ) , 4. 7 4 ( 1 H, d， J = 1 7 . 1 H z ) 4. 6 ( 1 H , q , J 7. 6 Η z ) 4. 4
7 ( 1 H, cl , J = 1 7. 1 H ζ ) 3 . 9 0 一 3 . 8
0 ( 1 H m) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) 3. 1 4 (1 H t , J = 1 3. 0 H z ) , 3 . 0 5 - 2. 9 2 ( 2 H m) , 2 . 7 0 - 2. 6 0 ( 1 H m) , 1 8 0 - 1
. 6 9 ( 2 H , m) , 0. 8 ( 3 H t J = 7 . 0
H z )
実施例 3 0 6 : 4 - [ ( l R) - l - ( { [ ( 6 R) 6 ― ( 5 - クロ D— 2 —メ 卜キシベンジル） 一 3 , 7 ージォキソー 1 4ージ ァゼパン— 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] ベンゼンス ルホン酸 （化合物 3 0 6 )
化合物 S 1 9 1 ( 1 1 0 m g ) の酢酸 1 . 1 ( 1 . 1 m l ) 溶液 に 3 2 w t %過酢酸/酢酸溶液 ( 0 2 2 m l ) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応溶液を濃縮し 残渣にァセ卜ンを加えた。 析出 した固体をろ取し、 標題化合物 ( 9 4 m g ) を得た。
NM R (D M S 〇一 d 6 ) ： δ 9 4 6 ( 1 H, d , J
7. 5 H z ) 7. 6 8 ( 1 H b r ) , 7 . 5 4 ( 2 H d , J = 8. 2 H z ) 7. 3 3 ( 1 Η d , J
= 2 . 6 H z ) 7. 2 7 ( 1 H d d , J = 8.
8 , 2 . 6 H z ) 7 . 2 2 ( 2 H, d J = 8 . 2
H z ) , 7 ( 1 H, d J = & . 8 Η ζ ) , 4. 7 5
( 1 H, d J = 1 7 1 H z ) 4. 6 7 ( 1 H, q , J 7. 5 H z ) 4 4 7 ( 1 Η, d J =
1 7. 1 [J z ) 3 . 9 2 ― 3 8 0 ( 1 Η, m) , 3.
7 8 ( 3 H s ) 3. 1 5 ( 1 H, t J = 1 3.
2 H z ) 3 . 0 6 - 2. 9 2 ( 2 H, m ) 2. 7 1 - 2
. 6 4 ( 1 H, m) , 1 9 0 ― 1 . 6 9 ( 2 Η m) , 0. 8 2 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z )
M S ： 5 2 4 (M + H) +
参考例 1 9 2 : ( { 3 - 「 （ t e r t —ブトキシカルボニル） ァ'ミ ノ ] _ 2 —ヒ ドロキシプロパノィル } ァミノ） 酢酸ェチル （化合物 S 1 9 2 )
イソセリン （ 4 5 4 m g ) を 2 M水酸化ナトリウム水溶液 （ 4 m 1 ) 、 テトラヒ ドロフラン ( 8 m l ) に溶解した後、 ジ一 t e r t —プチルジカーボネート （ l g ) を加え、 室温にて 1.5時間攪拌し た。 さらにジー tert—プチルジ力一ポネート （ 0. 5 g) を加え室 温にて 1時間攪拌した。 反応混合物に N, N—ジメチルエチレンジ ァミン （ 0. 5 m l ) を加え室温にて 3 0分間攪拌した後、 テトラ ヒ ドロフランを留去した。 得られた水混合物に飽和硫酸水素力リゥ ム水溶液を加え液性を酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を合わせ水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 濃縮し、 N— t e r t —ブトキシカルポ二ルーイソセリ ンの粗生成物 （ 8 2 9 m g) を得た。 得られた生成物 （ 8 2 9 m g ) をジクロロメタン （ 1 0 m l ) に溶解し、 グリシンェチルエステ ル塩酸塩 （ 8 5 0 m g ) 、 1 ーヒ ドロキシベンズトリアゾール （ 6 5 5 m g ) 、 およびトリェチルァミン （ 0. 8 5 m l ) を加え、 室 温にて 1 5分間攪拌した。 反応混合物を 0 °Cに冷却した後、 1 — ( 3 —ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチ'ルカルポジィミ ド塩酸塩 ( 9 3 0 m g) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応混合物を酢 酸ェチルで希釈し、 水、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 水、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2 / 1→ 1 / 2 ) で精製 し、 標題化合物 （ 4 4 1 m g ) を得た。 NM R ( C D C 16 ) : 6 7. 4 6 ( 1 H , b r ) , 5. 2 3 ( 1 H， b r . s ) , 5. 2 2 ( 1 H, b r . s ) , 4. 2 3 ( 1 H ， m) , 4. 2 2 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ) , 4. 1 1 ( 1 H， d d， J = 1 8. 1， 5. 1 H z ) , 4. 0 0 ( 1 H， d d , J = 1 8. 1 , 5. 4 H z ) , 3. 6 3 ( 1 H， d d d ， J = 1 4. 8， 6. 2 , 2. 9 H z ) , 1. 4 5 ( 9 H , s ) , 1. 2 9 ( 3 H , t， J = 7. 1 H z )
参考例 1 9 3 : ( { 3 - [ ( t e r t —ブトキシカルボニル） アミ ノ ] ー 2— [ ( 2 —メ トキシフエニル） スルファニル] プロパノィ ル} ァミノ） 酢酸ェチル （化合物 S 1 9 3 )
(工程 1 ) 化合物 S 1 9 2 ( 4 4 1 m g ) をピリジン ( 5 m l ) に溶解し、 0 °Cに冷却した後、 塩化メタンスルホニル （ 0. 1 8 m 1 ) を加え、 0 °Cで 4 5分間攪拌した。 さ らに塩化メタンスルホ二 ル （ 0. 1 8 m 1 ) を加え、 0 °Cで 4 5分間攪拌した。 水 （ 5 m l ) を加え 1 5分間攪拌した後、 混合物を酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を合わせ飽和硫酸水素カリ ウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 濃縮して、 （ { 3 — [ ( t e r t —ブトキシカルボニル） ァミ ノ ]一 2 — [ (メチルスルホニ ル） ォキシ] プロパノィル} ァミノ） 酢酸ェチルの粗生成物を得た
NM R ( C D C 16) : 5 6. 9 6 ( 1 H; b r ) , 5. 1 0 ( 1 H, d d， J = 5. 3 , 5. 3 H z ) , 5. 0 9 ( 1 Η, b r
) , 4. 2 3 ( 2 Η, q , J = 7. 1 Η ζ ) , 4. 1 2 ( 1 Η
， d d， J = 1 8. 1 , 5. 8 Η ζ ) , 4. 0 1 ( 1 Η, d d， J = 1 8. 1， 5. 3 Η ζ ) , 3. 8 2 ( 1 Η， d d d ,
J = 1 4. 9， 7. 1 , 5. 3 Η ζ ) , 3. 5 9 ( 1 Η, d d d
， J = 1 4. 9， 5. 3， 5. 3 Η ζ ) , 3. 2 1 ( 3 Η , s ) , 1. 4 4 ( 9 H , s ) , 1. 3 0 ( 3 H , t , J = 7. 1 H z )
(工程 2 ) 2 —メ トキシベンゼンチオール （ 8 5 0 m g ) の N，' N 一ジメチルホルムァミ ド （ 2 m l ) 寧液に 0 °Cにて水素化ナトリウ ムの 6 0 %鉱油分散物 （ 2 4 3 m g) を加えた後、 N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （ 2 m l ) をさらに加え室温に昇温した。 得られた 溶液に工程 1で得られた （ { 3 — [ ( t e r t 一ブトキシカルポ二 ル） ァミノ]一 2— [ (メチルスルホニル) ォキシ] プロパノィル } ァミノ） 酢酸ェチルの粗生成物 （ 3 9 7 m g ) を加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応混合物に水 （ 1 0 m l ) を加え、 へキサ ンー酢酸ェチル （ 1 ： 1 ) 混合溶媒で抽出した。 抽出液を合わせ水 、 飽和硫酸水素カリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー (へキサン Z酢酸ェチル = 2 1→ 1 2 ) で精製し 、 標題化合物 （ 4 0 0 m g ) を得た。
NM R ( C D C 16 ) : 6 7. 4 8 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, d d d， J = 8. 1 , 7. 6 , 1. 6 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H, b r ) , 6. 9 4 - 6. 9 0 ( 2 H, m)
， 5. 3 3 ( 1 Η， b r ) , 4. 2 3 ( 2 Η, q , J = 7. 2
H z ) ， 4. 0 6 ( 1 Η , d d， J = 1 8. 4 , 5. 4 Η ζ )
， . 0 0 ( 1 Η , d d， J = 1 8. 4 , 5. 4 Η ζ ) , 3.
9 4 ( 3 H, s ) ， 3. 8 0 ( 1 H, m) ， 3. 6 2 - 3. 5 6
( 2 H , m) ， 1 . 4 1 ( 9 H, s ) , l . 2 9 ( 3 Η, t ,
1 = 7 . 2 H z )
参考例 1 9 4 : 6 - - [ ( 2 —メ トキシフエ二ル) スルファニル] -
1 - ( 2 , 4 , 6 - - t リメ トキシベンジル） 一 1 , 4 -ジァゼパン 一 2， 5 —ジオン (化合物 S 1 9 4 ) JP2005/022591 参考例 1 3 6における原料である化合物 S 1 3 5の代わりに化合 物 S 1 9 3 を用いて実施例 1 3 6〜 1 3 9 と同様の操作を行い標題 化合物を得た。 " NM R ( C D C 1 6 ) : 6 1. 3 0 ( 1 H, d d d , J = 7. 6 , 7. 3 , 1 . 8 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d d， J = 7. 6 , 1 . 8 H z ) ， 6. 8 6 ( 1 H, d d d , J = 7. 3 , 6. 8， 1 . 8 H z ) , 6 . 8 3 ( 1 H， d d , J = 6. 8 , 1 . 8 H z ) , 6. 0 4 ( 1 H, d d , J = 8. 0 , 4. 1 H z ) , 4. 9 2 ( 1 H， d， J = 1 3. 7 H z ) ， 4. 2 6 ( 1 H, d , J = 1 3. 7 H z ) , 4. 1 0 ( 1 H， d d， J = 1 5. 4， 4. 1 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 0 ( 6 H, s ) , 3. 6 9 ( l H， d d， J = 1 5. 2， 1 2. 0 H z ) , 3. 5 3 ( 1 H, d d , J = 1 5. 4， 8. 0 H z ) , 3. 4 5 ( 1 H, d d， J = 1 2. 0 , 6 . 4 H z ) , 3. 3 2 ( 1 H, d d , J = 1 5. 2 , 6 . 4 H z )
参考例 1 9 5 : t e r t —ブチル 4 一 [ ( 1 R) — 1 — ( { [ 6 — [ ( 2 —メ トキシフエ二ル) スルファニル] 一 3， 7 —ジォキソ一
4 - ( 2 , 4， 6 — 卜リメ トキシベンジル） 一 1， 4一ジァゼパン 一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 一 2—二トロべンゾ' ェ一ト （化合物 S 1 9 5 A) および （化合物 S 1 9 5 B ) (化合物
1 9 5 Aと化合物 1 9 5 Bはジァステレオマー）
参考例 1 4 1 における原料である化合物 S 1 4 0の代わりに化合 物 S 1 9 4を用いて参考例 1 4 1、 1 4 2 と同様の操作を行い標題 化合物を得た。
(化合物 S 1 9 5 A)
NMR (C D C 1 6 ) : (5 9 . 4 6 ( 1 H, d , J = 7. 2 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H , d , J = 7. 9 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H
， d , J = 1. 5 H z ) ， 7. 5 4 ( 1 H ， d d , J = 8.J 0
， 1 - 5 H z ) ， 7. 3 3 ( 1 H, d d， J = 7. 8 , 1. 6 H z ) ， 7 • 3 6 ( 1 H, d d d , J = 8. 0 , 8. 0 , 1. 6
H z ) 6 . 9 0 - 6. 8 7 ( 2 H, m) ， 6. 0 7 ( 2 H， ' s
) ， 4 • 8 4 ( 1 H , d t , J = 7. 3 , 7. 3 H z ) , 4.
7 5 ( 1 H , d , J = 1 6. 0 H z ) , 4 . 6 9 ( 1 H, d ,
J = 1 3 • 7 H z ) , 4. 5 6 ( 1 H, d， J = 1 6. 0 H z )
， 4. 4 0 ( 1 H , d， J = 1 3. 7 H z ) , 4. 1 6 ( 1 H, d d， J = 1 1 . 2 , 7. 2 H z ) , 3 . 8 3 ( 3 H, s )
, 3. 8 2 ( 3 H ， s ) ， 3. 6 5 ( 6 H, s ) , 3. 4 7 ( 1
H, d d， J = 1 4. 9 , 1 1. 2 H z ) ， 3. 3 6 ( 1 H, d d , J = 1 4. 9 , 7. 2 H z ) , 1. 7 9 ( 1 H, d q ,
J = 7. 4 ？ 7. 2 H z ) , 1. 5 5 ( 9 H, s ) ， 0. 9 1
3 H, t， J = 7. 4 H z )
(化合物 S 1 9 5 B )
NM R ( C D C 16) ： δ 9. 4 6 ( 1 H ， d , J = 6. 6 H z
) , 7. 7 0 一 7. 6 7 ( 2 H, m) ， 7. 5 1 ( 1 H, d，
J = 7. 9 H z ) , 7 3 5 ( 1 H, d d d , J = 7. 4， 7
. 4 , 1. 3 H z ) , 7. , 3 1 ( 1 H， d d， J = 8. 0 , 1.
3 H z ) , 6 . 8 7 - 6. , 8 3 ( 2 H， m) , 6. 0 7 ( 2 H, s ) , 4. 8 3 ( 1 H ， d t， J = 7. 9 , 7. 5 H z ) ， 4
. 8 1 ( 1 H ， d， J = 1 5. 8 H z ) , 4. 6 8 ( 1 H, d
, J = 1 3. 7 H z ) 4. 4 6 ( 1 H ， d , J = 1 5. 8 H z ) , 4. 4 4 ( 1 H d , J = 1 3. 7 H z ) , 4. 1 1 (：
H， d d， J = 1 1 ' 0， 7. 5 H z ) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 7 7 ( 3 H s ) ， 3. 6 6 ( 6 H， s ) , 3. 4 ! ( 1 H, d d， J = 1 5. 1 , 1 1. 0 H z ) , 3. 3 6 ( 1 H, d d， J = 1 5. 1， 7. 5 H z ) , 1. 7 8 ( 1 Hノ d q , J = 7. 5 , 7. 2 H z ) , 1. 5 5 ( 9 H, s ) , CT. 9 1 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z )
実施例 3 0 7 ： 2—ァミノ— 4一 { ( 1 R) — 1 — [ ( { 6 - [ ( 2 —メ トキシフエニル） スルファニル] — 3， 7 —ジォキソ一 1 , 一ジァゼパン— 1 ーィル } 力ルポニル） ァミ ノ ] プロピル } 安息 香酸 （化合物 3 0 7 ) (化合物 3 0 8のジァステレオマー）
参考例 1 6 4における原料である化合物 S 1 6 1の代わり に化合 物 S 1 9 5 Aを用いて参考例 1 6 4および実施例 1 7 8 と同様の操 作を行い、 得られた粗成生物を分取薄層クロマ トグラフィー （クロ 口ホルム/酢酸ェチル /メタノール Z酢酸 = 1 0 / 1 0 / 1 / 0. 1 にて精製を行い標題化合物を得た。
NMR (D S O - d6) ： <3 9. 1 7 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ) , 7. 9 0 ( 1 H , d , J = 4. 4 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 4 4 ( 1 H, d d， J = 7 . 7 , 1. 5 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, d d d， J = 7. 7 , 7 . 7 , 1. 5 H z ) ， 7. 0 6 ( 1 H， d , J = 8. 2 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d d , J = 7. 6 , 7. 6 H z ) , 6. 6 1 ( 1 H, s ) , 6. 4 3 ( 1 H , d， J = 8. 2 H z ) , 5. 1 9 ( 1 H, d d , J = 1 1. 3 , 4. 4 H z ) , 4. 7 3 ( 1 H, d， J = 1 7. 0 H z ) , 4. 6 4 ( 1 H, d， J = 1 7 . 0 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d t , J = 7. 3 , 7. 6 H z ) ， 3. 8 4 ( 3 H， s ) , 3. 4 7 ( 1 H, m) , 3. 3 0 ( 1 H, m) , 1. 7 7 - 1. 6 9 ( 2 H, m) ， 0. 8 3 ( 3 H ， t , J = 7. 3 H z )
M S : 4 8 7 (M + H) + 実施例 3 0 8 ： 2—ァミノ— 4— { ( 1 R) 一 1 一 C ( { 6
2—メ トキシフエニル） スルファニル」 一 3， 7 —ジォキソ一 1 , 4一ジァゼパン一 1 —ィル } 力ルポニル） ァミノ ] プロピル } 安息 香酸 （化合物 3 0 8 ) (化合物 3 0 7のジァステレオマー)
参考例 1 6 4における原料である化合物 S 1 6 1の代わりに化合 物 S 1 9 5 Bを用いて参考例 1 6 4および実施例 1 7 8 と同様の操 作を行い、 得られた粗成生物を分取薄層クロマトグラフィー （クロ 口ホルム Z酢酸ェチル Zメタノール/酢酸 = 1 0 / 1 0 / 1 / 0. 1 にて精製を行い標題化合物を得た。
NM R (D M S〇 - d 6) ： (5 9. 1 6 ( 1 H, d , J = 7
H z ) , 7. 8 8 ( 1 H , d， J = ： 4. 7 H z ) , 7. 6
1 H， d , J = 8. 1 Η z ) ， 7. 4 4 ( 1 H， d d , .
. 6 , 1. 5 Η ζ ) ， 7. 3 3 ( 1 H, ( d d d , J = = 7. ：
. 8 , 1. 5 Η ζ ) ， 7. 0 6 ( 1 H , , d , J = 8. 2 H：
6. 9 7 ( 1 Η, d d， J = 7 . 5， , 7. 5 H z ) , 6. I
1 Η, s ) , 6. 4 3 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z ) , 5
1 ( 1 Η， d d , J = 1 1. 3 ， 4 . 7 H z ) , 4 . 7 4
Η, d , J = 1 7. 3 H z ) , 4. 6 6 ( 1 H, d ， J =
. 3 H z ) , 4. 5 4 ( 1 H, d t ， J = 7. 8 , H z ) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 3. 4 5 ( 1 H, m) 5 ( 1 H, m) , 1. 8 0— 1. 7 1 ( 2 H; m) , 0 3 H ， t , J = 7. 4 H z )
M S : 4 8 7 (M + H) +
試験例 1 ： 被検化合物のヒ トキマーゼ阻害活性の測定
本発明の化合物の組み換え型ヒ トキマ一ゼに対する阻害活性は、 Pasztorらの方法に従い測定した （Pasztor et al.， Acta Biol Hun g. 42： 285-95, 1991) 。 すなわち、 組み換え型ヒ トキマ一ゼを 50 mM トリス-塩酸緩衝液（pH 7.5)、 1 M 塩化ナトリウム、 および 0.01 % (v/v) Triton X_100で適当な濃度に希釈して酵素溶液とし、 Suc-A la-Ala-Pro-Phe-MCA (ペプチド研究所） の 10 mMジメチルスルホ'キ シド （以下 DMS0と略す） 溶液を使用時に 50 mM トリス-塩酸緩衝液（ pH 7.5)、 1 M 塩化ナトリウム、 および 0.01% (v/v) Triton X- 100で 20倍希釈して基質溶液とした。 5 1の被検化合物の薩 SO溶液に酵素 溶液を 75 i l混合し、 10分間インキュベートした後、 基質溶液を 20 l加え室温にてさらに 10分間反応させた。 反応は 30% (v/v) 酢酸を 50 l加えることにより停止させ、 基質の分解によって生じた蛍光 物質 MCAの蛍光強度 （Ex380 nm、 Em460 nm) を蛍光強度計 （フルォ ロスキャン II、 ラボシステムズジャパン) で測定した。 同時に被検 化合物に代えて 5 1 の麵 S0を加えて反応を行い、 盲検とした。 キ マーゼ阻害活性を盲検の値を基準に算出し、 さらに阻害率、 50%阻 害濃度 （IC5 Q値） を算出した。 代表化合物について、 その IC5。値を 表 X I I に示す。
TJP2005/022591 表 XII 被検化合物 IC50値 （ M)
3 4 1.1
2 15 0.16
3 29 0.034
4 37 0.39
5 61 0.26
6 ^^^^^^^合合合合合合合合合合 67 0.019
7
物物物物物物物物物物物物物物物 90 0.093
8 91 0.2
9 150 0.16
151 0.38
178A 0.3
179B 0.14
214 0.019
239 0.26
263 0.46
269 0.024
272 2.4
285 4.7
試験例 2 ： Λプテン繰り返し塗布皮膚炎モデルにおける被検化合 物の効果
ハプテンとしてジニトロフルォロベンゼン （以下、 MFBと略す） を用い、 Nagaiらの方法に従い皮膚炎を惹起した （Nagai et al. , J Pharmacol Exp T er. 288： 43-50, 1999) 。 すなわち、 アセトン (和光純薬） およびオリ一ブオイル （和光純薬） の混液 （比率は 1 ： 3) に溶解した 0.15%(v/v) MFB (ナカライテスク） を 8週齢の雌 性 C3H/HeNマウス (日本クレア) の右耳介表裏に 12.5 1ずつ、 計 2 5 ^ 1を週 1回繰り返し塗布し、 皮膚炎を惹起した。 Control群とし て、 アセトン ， オリ一プオイル (1 : 3) を同様のプロ 卜コールで塗 布した。 なお、 皮膚肥厚の評価は毎週、 DNFB塗布前、 塗布後 24時間 、 48時間、 72時間における耳介厚をマイクロゲージ （Mitutoyo) で 5 022591 測定し、 1回目の]) NFB塗布前の耳介厚に対する増加量を求めること により行った。 被検化合物としてはキマーゼ阻害剤 6化合物 （化合 物 9 1、 化合物 1 7 8 A、 化合物 1 5 0、 化合物 1 7 9 B、 化合物 2 9、 化合物 9 0 ) を使用し、 被検 合物は 0. 5 % ヒ ドロキシプロ ピルセルロースを含む蒸留水 （以下、 0. 5 % HP C-蒸留水と略す） に 懸濁し、 2および 10 mg/kgの用量でハプテン塗布開始直前より 1日 1 回、 毎日、 実験終了まで経口投与した。 また、 対照として被検化合 物の替わりに 0. 5 % HP C-蒸留水を同様に投与した。 なお、 本試験に おける使用マウス数は各群 7匹ずっとした。
MFBを塗布することにより一過性の皮膚反応が惹起され、 この一 過性の皮膚反応は塗布の回数が増加する毎に徐々に大きくなつた。 本モデルに被検化合物を経口投与した結果、 いずれの被検化合物も 一過性の皮膚反応を顕著に抑制した。 例えば、 化合物 9 1、 化合物 1 7 8 A、 化合物 1 5 0、 化合物 1 7 9 B、 化合物 2 9、 化合物 9 0 を 1 0 mg/kgの用量で経口投与した場合、 5週目の MFB塗布 24時間 後の皮膚反応抑制率はそれぞれ 26. 1 %、 20. 0%、 29. 9%、 3 2. 8%、 25. 1 および 3 1. 0%であつた。 産業上の利用可能性
本発明の化合物 （ I ) もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は 、 キマーゼ阻害活性を有し、 気管支喘息、 'じん麻疹、 ア トピー性皮 膚炎、 アレルギー性結膜炎、 鼻炎、 関節リューマチ、 マス 卜サイ ト —シス、 強皮症、 心不全、 心肥大、 うつ血性心疾患、 高血圧、 ァテ ローム動脈硬化、 心筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成術後再狭 窄、 バイパスグラフ ト術後再狭窄、 虚血性末梢循環障害、 高アルド ステロン症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎、 糸球体硬化症 、 腎不全、 乾癬、 固形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障、 高眼圧症等の疾 患の予防または治療薬として有用である。 また、 本発明の製造法に よれば、 化合物 （ I ) もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を効 率よく、 高収率で製造することができる。
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P T/JP2005/022591
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3d T086S0/900i OAV
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Claims

式 （ I )
一一青 ( I)
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{式中、 A r は （ 1 ) C6〜 C I 4芳香族炭化水素基、 （ 2 ) 炭素原 子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個 のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素囲環基または （ 3 ) 上記の 芳香族複素環と C6〜 C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成され た 2環性または 3環性の縮合多環.基を示し、
ここで、 前記 A rの基 （ 1 ) 〜 （ 3 ) は、 任意に （i) ハロゲン 原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) 1〜 3個のハロゲン 原子で置換された、 または非置換の、 （ ,〜（ 6アルキル、 （V) 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C6ァ ルケニル、 （vi) ：!〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非 置換の、 C2〜 C6アルキニル、 （vii) C 3〜 C 6シクロアルキル、
(viii) ヒ ドロキシル、 （ix) ハロゲン原子、 モノーもしくはジ— (^〜（：6アルキルァミノ、 C ! Ceアルコ'キシ、 モノーもしくはジ 一 C ,〜 C 6アルキル力ルバモイル、 モノ一もしくはジー C7〜 C 16 ァラルキル力ルバモイル、 モノ—もしくはジ— C i〜 C 1 ()ヘテロァ リール一 C ,〜 C 6アルキル力ルバモイル、 カルボキシルおよぴ<3 , 〜 C6アルコキシ一力ルポニルから選ばれる 1〜 3個の基で置換さ れた、 または非置換の、 （^〜。6アルコキシ、 （X) C i Csアル キレンジォキシ、 (xi) ハロゲン原子、 モノーもしくはジー C i〜 C6アルキルァミノ、 C t ^ Ceアルコキシ、 モノーもしくはジ一 C i 〜 C 6アルキル力ルバモイル、 モノーもしくはジー C 7〜 C , 6ァラル キル力ルバモイル、 モノーもしくはジー C ,〜 C！。ヘテロァリ一'ル 一 C ,〜 C 6アルキル力ルバモイル、 ^ルポキシルおよび C！〜 C 6ァ ルコキシ一力ルポニルから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 ま たは非置換の、 C i〜 C6アルキルチオ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノ— C t〜 C 6アルキルァミノ、 （xiv) ジー C t Ciiアルキルァ ミノ、 （XV) 5〜 6員環状ァミノ、 （xvi) C ,〜 C6アルキル—力 ルポニル、 （xvii) カルボキシル、 ' (xviii) C ,〜 C6アルコキシ —カルボニル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、
(xxi) モノー C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル、 (xxii) - C , 〜C6アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) 5〜 6員環状ァミノカル ポニル、 （xxiv) スルホ、 （χχν)· じ ,〜。^アルキルスルホニル、
(xxvi) C 1〜 C6アルコキシ—カルボニル—アミノ、 (xxvi i) C , 〜 C 6アルキル一力ルポ二ルーアミノ、 （ XXV i i i ) モノーまたはジ — (^〜（^アルキルアミノー力ルポ二ル―ァミノ、 (xxix) ァミノ スルホニルおよび (XXX) モノーまたはジー C ,〜 C 6アルキルーァ ミノスルホニルから成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されて いてもよく、
Wは （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) C6〜C14芳香族炭化水素基、 （ 3) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1 〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基、 （4) 上記 の芳香族複素環と C6〜 C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成さ れた 2環性または 3環性の縮合多環基、 （ 5 ) C,〜C6アルキルま たは （6 ) ォキソおよびフエニルから選ばれる 1〜3個の基で置換さ れた、 または非置換の、 5〜 7員のへテロシクロアルキル基を示し こ こで、 前記 Wの基 （ 2 ) 〜 （4) は、 任意に （i) ハロゲン原 子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) ハロゲン原子、 ァミノ 、 C ,〜 C 6アルコキシ力ルポニル、 C ,〜 C 6アルコキシカルポニル ァミノおよびカルボキシルから選ば る 1〜 3個の基で置換された 、 または非置換の、 C ,〜 C 6アルキル、 (V) 1〜 3個のハロゲン 原子で置換された、 または非置換の、 C 2〜 C βアルケニル、 (vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C6 アルキニル、 （vii) 〇3〜〇6シクロアルキル、 （viii) ヒ ドロキ シル、 (ix) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C,〜C6アルコキシ、 ァミノおよびモノ一もしくはジー C ,〜 C 6アルキルァミノから選ば れる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C！〜 C βアルコ キシ、 （X) C I〜 C5アルキレンジォキシ、 (xi) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 （^〜（ 6アルコキシ、 ァミノおよびモノ一もしくは ジー C i〜 C6アルキルァミノから選ばれる 1〜 3個の基で置換され た、 または非置換の、 C i〜 C6アルキルチオ、 （xii) ァミノ、 （X iii) モノー C ,〜 C 6アルキルァミノ、 (xiv) ジ— C ,〜 C 6アルキ ルァミノ、 （XV) 5〜 6員環状ァミノ、 （xvi) C t Ceアルキル 一力ルポニル、 （xvii) カルポキシル、 （xviii) ハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 C i〜 C6アルコキシ—力ルポニル、 (xix) ハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C7〜C16ァ ラルキルォキシ—力ルポニル、 （XX) 力ルバモイル、 （xxi) ハロ ゲン原子、 ヒ ドロキシル、 カルポキシル、 〇 ,〜（ 6アルコキシ、 ァ ミノおよびモノーもしくはジ一 C i Ceアルキルァミノから選ばれ る 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 モノ— C i Ce T ルキル—力ルバモイル、 （xxii) ヒ ドロキシルで置換された、 また は非置換の、 ジー C^ Ceアルキル一力ルバモイル、 （xxiii) C , 〜C6アルコキシ力ルポニルで置換された、 または非置換の、 5〜 6員環状アミノカルポニル、 （xxiv) 。 ！。ァリ一ルー力ルバモイ ル、 （XXV) C！〜 C ,。ヘテロァリ一ルカルバモイル、 （xxvi) 67 〜 C！ 6ァラルキル一力ルバモイル、 (xxvi i) 。 じ！。ヘテロァリ ール— C ,〜 C 6アルキル力ルバモイル、 （xxviii) N— C t Ce ルキル— N— C 6〜 C！ 2ァリール一力ルバモイル、 (xxix) C3〜C 6シクロアルキル—力ルバモイル、 （XXX) スルホ、 （xxxi) C ,〜 C6アルキルスルホニル、 (xxxii) C ,〜 C 6アルキルスルホニルァ ミノ、 （xxxiii) C i Ceアルキルで置換された、 または非置換の 、 C6〜C12ァリ一ルスルホニルアミノ、 (xxxiv) C 1〜 C 10へテ ロアリールスルホニルァミノ、 (XXXV) C ,〜 C 6アルコキシ一カル ポニルーアミノ、 (xxxvi) C ,〜 C 6アルキル一カルボ二ルーアミ ノ、 (xxxvii) モノーもしくはジー C ,〜 C 6アルキルアミノーカル ポニル—ァミノ、 （xxxviii) C6〜 C 12ァリール、 （XXX ） C !〜 C1 Qヘテロァリール、 (xl) C 6— , Qァリールォキシ、 (xli) C ,〜 C！ 0ヘテロァリールォキシ、 （xlii) C7〜C16ァラルキルォキシ 、 (xliii) (^〜（^。ヘテロァリ一ルー C!〜C6アルキルォキシ、 (xliv) アミノスルホニル、 （xlv) モノ一もしくはジー C ,〜 C 6 アルキルーァミノスルホニル、 (xlvi) C7〜C16ァラルキルォキ シ一力ルバモイルおよび （xlvii) C！〜 C 1 ()ヘテロァリール一 C , 〜 C6アルキルォキシ—力ルバモイルから成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよく、 ·
Xは （ 1 ) 結合手、 （ 2 ) 直鎖状または分枝状 C ,〜 C6アルキレン 、 ( 3 ) 酸素原子、 （ 4 ) N R13 [ここで、 R 13は水素原子または (^〜（ 6アルキル基を示す] または （ 5 ) — S (0) m — [ここで 、 mは 0〜 2の整数を表す] を示し、 Yは （ 1 ) 一 S (O) n— [こ こで、 nは 1または 2の整数を表す] 、 （ 2 ) — S (〇） nNH- [こ こで、 nは 1または 2の整数を表す] 、 （ 3 ) — C ( = 0) ―、 （ 4 ) — C (=〇） 匪一または （ 5) — C (=〇） NR14- [ここで、 R14は アルキル基を示す] を示し、
Zは （ 1 ) 結合手または （ 2) C R7 R8 [ここで、 R7および R'8は 、 それぞれ独立に、 .
( A) 水素原子、
( B ) (i) カルボキシル、 (ii) C,〜CBアルコキシ一カルボ ニル、 （iii) フエニル、 （iv) ヒ ドロキシル、 （V) C i C sアル コキシおよび （vi) ハロゲン原子から成る群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換された、 または非置換の'、 C! Ceアルキル、
(C) (i) 八ロゲン原子および （ii) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 アルキル基から成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された、 または非置換の、 C6〜C12ァリール または C ,〜 C！ 0ヘテロァリール
(D) (i) ハロゲン原子および （ii) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 アルキル基から成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された、 または非置換の、 C3〜C6シクロアル キル
(E) 一 C〇〇R9 (ここで、 R9は水素原子または (^〜（^アル キルを示す） または
(F) C 0 N R 10 R 1 1 (ここで、 ぉょび！^ ま、 それぞれ独 立に、 '
( a ) 水素原子、
( b ) (i) ハロゲン原子、 （ii) C3〜C6シクロアルキル 、 (iii) カルポキシル、 （iv) 〇,〜（：6アルコキシ一力ルポニル 、 (v) C ,〜 C 6アルキル—力ルポニル、 (vi) 力ルバモイル、 （V ii) モノ— C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル、 ( V i i i ) ジー C！〜 C6アルキル一力ルバモイル (ix) C 6〜 C , 2ァリールおよび (X) ( ,〜。 ,。ヘテロァリールから成る群から選ばれる基で 1〜 3個置 換された、 または非置換の、 C ,〜 C 6アルキル、
( c ) O R 1 2 (ここで、 R 12は水素原子または C ,〜 C 6アル キルを示す） または ·
(d) ( 1 ) C 6〜 C 14芳香族炭化水素基、 （2) 炭素原子 以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜4個の ヘテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基または （ 3) 上記の芳 香族複素環と C6〜 C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合多環基を示し、
ここで、 前記基 （ 1 ) 〜 （3) は、 任意に （i) ハロゲン原子、
(ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （iv) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 C i〜 C 6アルキル、 （V) 1〜 3個 のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜C67ルケ二 ル、 （vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の 、 C2〜 C6アルキニル、 （vii) C 3〜 C 6シクロアルキル、 (viii ) ヒ ドロキシル、 （ix) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 ま たは非置換の、 C i Cfiアルコキシ、 （X) (^〜（：5アルキレンジ ォキシ、 （xi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置 換の、 C j Ceアルキルチオ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー 〜C6アルキルァミノ、 (xiv) ジ一 C ,〜 C 6アルキルァミノ、 (XV ) 5〜 6員環状ァミノ、 （xvi) C ,〜 C 6アルキル—力ルポニル、
(xvii) カルポキシル、 （xviii) C t〜 C 6アルコキシ—カルボ二 ル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノ 一 C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル、 (xxi i) ジー C！〜 C 6アルキ ルーカルパモイル、 （xxiii) C6_1 Q7リール—力ルバモイル、 （X xiv) C ,〜 C！ Gヘテロァリール—力ルバモイル、 （XXV) スルホ、
(xxvi) C ,〜 C fiアルキルスルホニル、 （xxvii) アミノスルホニ ルおよび (xxviii) モノーまたはジ一 C ,〜 C sアルキルアミノスル ホニルから成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよ い） ] を示し、 ' R 1は ( 1 ) 水素原子、 （ 2 ) 八ロゲン原子もしくは ( 3 ) C !〜 C 6アルキルを示し、 または R1は Xと共に一 C H =を形成していても よく、
R2および R3は、 それぞれ独立に、 （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) ハロゲ ン原子または （ 3 ) C i Ceアルキルを示し、
R5および R6は、 それぞれ独立に、 （ 1 ) 水素原子または （ 2 ) ( i) カルボキシル、 ( ii) C ,〜 C 6アルコキシ、 (iii) C i〜 C6ァ ルコキシカルボニル、 ( iv) C 6〜 C！ 2ァリールォキシカルボニル 、 （ V ) (^〜（^。ヘテロァリールォキシカルポニルおよび （v i) アミノから成る群から選ばれる基で置換された、 または非置換の、 (^〜（^アルキルを示し、
R2と R3並びに R5と R6は、 それぞれ独立に、 3〜 8員の環を形成 していてもよく、
R4は （ 1 ) 水素原子、 （ 2 ) C ,〜 C 6アルキル力ルバモイルまた は （ 3 ) (i) 力ルバモイル、 （ii) モノ一もしくはジ— C t〜 C 6 アルキル力ルバモイル、 （iii) モノ—もしくはジー C 6〜 C！ 2ァリ 一ルカルバモイル、 （ i V) モノーもしくはジ— C ,〜 C 10ヘテロァ リール力ルバモイル、 （V) N— アルキル一 N— C 6〜 C 12 ァリール一力ルバモイル、 (vi) N— C,〜Cf,アルキル一 N— C! 〜 C , 0ヘテロァリール一力ルバモイル、 （vii) モノーまたはジー C 7〜 C i 6ァラルキル力ルバモイル、 （ V i i i ) モノーまたはジ— C , 〜 C！ οヘテロァリ一ルー C ,〜 C 6アルキル力ルバモイル、 （ix) 力 ルポキシルおよび (x) C ,〜 C 6アルコキシカルボニルから成る群 から選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C ,〜 C6アルキルを示す）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
2. 前記式 （ I ) において、 Xが直鎖状または分枝状 C ,〜 C ァ ルキレンであり、 R1は （ 1 ) 水素原.子、 （ 2 ) ハロゲン原子もし くは （ 3 ) C t Ceアルキルを示し、 または R 1は Xと共に一 C H =を形成していてもよく、
Yがー S〇2 —または一 C ( =〇） NH—である請求項 1 に記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
3. 前記式 （ I ) において、 A rが C6〜 C 14芳香族炭化水素基 である請求項 1 または 2に記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの溶媒和物。
4. 前記式 （ I ) において、 A rがフエニル基であり、 当該 Ar基 は、 任意に （i) 八ロゲン原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 （ iv) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C , 〜 C 6アルキル、 (v) ヒ ドロキシルおよび （ V i ) 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換された、 または非置換の、 アルコキシから成 る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよく、
R2、 R3、 R4、 R5および R6はすべて水素原子である請求項 3に 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
5. 前記式 （ I ) において、 Wが （ 1 ) C6〜 C 14芳香族炭化水 素基または （ 2 ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原 子から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素 環基である請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの溶媒和物。
6. 前記式 （ I ) において、 Zが （ 1 ) 結合手または （ 2 ) C R 7 R8
[ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立に、 (A) 水素原子、
(B) (i) カルポキシル、 （ii) C ! Csアルコキシ一カルボ ニル、 （i i i) フエニル、 （iv) ヒ ドロキシル、 （V) C ! Ceアル コキシおよび （vi) ハロゲン原子か 成る群から選ばれる基で置換 された、 または非置換の、 C ,〜 C6アルキル] である請求項 5に記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
.
7. 前記式 （ I ) において、 Wが水素原子である請求項 1〜 4の いずれか 1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物。
8. 前記式 （ I ) において、 Zが C R 7 R 8
[ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立に、
(A) 水素原子、
(B) (i) カルポキシル、 （ii) アルコキシ一力ルポ ニル、 （iii) フエニル、 (iv) ヒ ドロキシル、 (v) C！〜 C 6アル コキシおよび （vi) ハロゲン原子から成る群から選ばれる基で置換 された、 または非置換の、 （^〜（ 6アルキル、
(Ε) 一 C〇〇 R9 (ここで、 R9は水素原子または C i Csアル キルを示す）
または、
(F) C O N R 10 R " (ここで、 R10および R 1 1は、 それぞれ独 立に、 '
(a) 水素原子、
(b) (i) ハロゲン原子、 （ii) C3〜C6シクロアルキル 、 (iii) カルポキシル、 （iv) C,〜C6アルコキシ一力ルポニル
、 (V) C ,〜 C 6アルキル—カルボニル、 (vi) 力ルバモイル、 (v ii) モノー C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル、 （viii) ジー C ,〜 C6アルキル一力ルバモイル、 （ix) C6〜 C I 2ァリールおよび （X ) ヘテロァリールから成る群から選ばれる基で 1〜 3個 置換された、 または非置換の、 C i〜 C 6アルキル、
( c ) O R12 (ここで、 R1 2は水素原子または 0 ,〜（：6アル キルを示す) または .
(d) ( 1 ) C6〜 C 14芳香族炭化水素基、 （2) 炭素原子 以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個の ヘテロ原子を含む 5〜 8員の芳香族複素環基または （3) 上記の芳 香族複素環と C6〜 C 14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合多環基を示し、
ここで、 前記基 （ 1 ) 〜 （3) は、 任意に （i) ハロゲン原子、
(ii) ニトロ、 (iii) シァノ、 ( iv) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 C ! Ceアルキル、 （V) 1〜 3個 のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C67ルケ二 ル、 （vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の 、 C 2〜 C6アルキニル、 (vii) C 3〜 C 6シクロアルキル、 ( V i i i ) ヒ ドロキシル、 （ix) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 ま たは非置換の、 C ,〜 C 6アルコキシ、 (X) (^〜（：5アルキレンジ ォキシ、 （xi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置 換の、 （^〜〇6アルキルチオ、 （xii) ァミノ、 （xiii) モノー C, 〜C6アルキルァミノ、 (xiv) ジー C ,〜 C 6アルキルァミノ、 (XV ) 5〜6員環状ァミノ、 （xvi) C i〜 C6アルキル—力ルポニル、
(xvii) カルポキシル、 （xviii) C ,〜 C 6アルコキシ一力ルポ二 ル、 （xix) 力ルバモイル、 （XX) チォカルバモイル、 （xxi) モノ 一 C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル、 (xxi i) ジー C ,〜 C 6アルキ ルー力ルバモイル、 （xxiii) C 6〜 C ,。ァリール一力ルバモイル、
(xxiv) C i〜 C 1 Qヘテロァリール—力ルバモイル、 （XXV) スルホ 、 (xxvi) C ,〜 C δアルキルスルホニル、 （XXV ii) アミノスルホ ニルおよび (xxvii i) モノ—またはジー C i〜C 6アルキルアミノス ルホニルから成る群から選ばれる 1〜 5個の基で置換されてい ^も よい） ]
である請求項 7に記載の化合物もし.くはその塩またはそれらの溶媒 和物。
9. 化合物が 3 — [ ( 1 R) — 1 一 （ { [ ( 6 R) — 6 — （ 5 — クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキソー 1， 4ージ ァゼパン一 1 一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] 安息香酸で ある請求項 1 に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物。
1 0. 化合物が 2 —アミノー 4— [ ( 1 R) 一 1 一 ( { [ ( 6 R ) — 6 — （ 5 —クロロー 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 —ジォキ ソー 1 , 4—ジァゼパン一 1 _ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピ ル] 安息香酸である請求項 1 に記載の化合物もしくはその塩または それらの溶媒和物。
1 1. 化合物が 2 —ァミノ— 4一 [ ( 1 R) — 1 — （ { [ ( 6 S ) — 6 — ( 5 一クロ口一 2 —メ トキシベンジル） 一 3， 7 一ジォキ ソ一 1 , 4 _ジァゼパン一 1 一ィル] カルボ二ル} ァミノ） プロピ ル] 安息香酸である請求項 1 に記載の化合物もしくはその塩または それらの溶媒和物。
1 2. 化合物が 6 — （ 5 —クロロー 2」メ トキシベンジル） - 4 一 [ ( 4—クロ口フエニル) スルホニル] 一 1 , 4一ジァゼパン一 2 , 5 —ジオンである請求項 1 に記載の化合物もしくはその塩また はそれらの溶媒和物。
1 3. 化合物が 4 — [ ( 3 —アミノー 4—クロ口フエニル） スル ホニル] ー 6 — （ 5 —クロ口一 2—メ トキシベンジル） 一 1， 4一 ジァゼパン一 2 , 5 —ジオンである請求項 1 に記載の化合物もしく はその塩またはそれらの溶媒和物。
1 4 . 前記式 （ I ) の化合物またはその塩と、 水、 メタノー/レ、 エタノール、 1 —プロパノール、 2 —プロパノール、 1 —プタノ一 ル、 2 —ブタノ一ル、 2 ーメチルー 1 一プロパノール、 1 _ペン夕 ノール、 3 ーメチル— 1 ーブ夕ノール、 2 ーメ トキシエタノール、 2 —エトキシエタノール、 ギ酸、 ギ酸ェチル、 酢酸、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソブチルアセ トン、 メチルェチ ルケ トンおよびメチルイソプチルケ トンからなる群から選ばれた少 なく とも 1種の溶媒との溶媒和物である請求項 1 〜 1 3 のいずれか 1項に記載の溶媒和物。
1 5 . 請求項 1 〜 1 4のいずれか 1項に記載の化合物もし'く はそ の薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成 物。
1 6 . 気管支喘息、 じん麻疹、 ア トピー性皮膚炎、 アレルギー性 結膜炎、 鼻炎、 関節リューマチ、 マス トサイ 卜一シス、 強皮症、 心 不全、 心肥大、 う つ血性心疾患、 高血圧、 ァテローム動脈硬化、 心 筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成術後再狭窄、 バイパスグラフ ト術後再狭窄、 虚血性末梢循環障害、 高アルドステロン症、 糖尿病 性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎、 糸球体硬化症、 腎不全、 乾癬、 固 形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障および高眼圧症からなる群から選ばれ る、 キマ一ゼが関与する疾患の予防または'治療に用いる請求項 1 5 に記載の医薬組成物。
1 7 . 気管支喘息、 ア トピー性皮膚炎、 関節リ ューマチ、 強皮症 、 心不全、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成術後再狭窄、 バイパスダラ フ ト術後再狭窄、 腎不全、 手術後癒着または緑内障の予防または治 療に用いる請求項 1 5 に記載の医薬組成物。
1 8 . ア トピー性皮膚炎の予防または治療に用いる請求項 1 5 に 記載の医薬組成物。
1 9. 請求項 1〜 1 4のいずれか 1項に記載の化合物もしく ίまそ の塩またはそれらの溶媒和物を含むキマ—ゼ阻害剤。 ·'
2 0. 気管支喘息、 じん麻疹、 ア トピー性皮膚炎、 アレルギー性 結膜炎、 鼻炎、 関節リューマチ、 マス トサイ 卜一シス、 強皮症、 心 不全、 心肥大、 うつ血性心疾患、 高血圧、 ァテローム動脈硬化、 心 筋虚血、 心筋梗塞、 経皮的冠動脈形成術後再狭窄、 バイパスグラフ ト術後再狭窄、 虚血性末梢循環障害、 高アルドステロン症、 糖尿病 性網膜症、 糖尿病性腎症、 腎炎、 4 6糸 ,8球体硬化症、 腎不全、 乾癬、 固 形腫瘍、 手術後癒着、 緑内障および高眼圧症からなる群から選ばれ る、 キマ一ゼが関与する疾患の予防または治療剤を製造するための 請求項 1記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩または それらの溶媒和物の使用。
2 1. キマ一ゼ阻害剤を製造するための請求項 1 に記載の化合物 もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
2 2. (II) ：
Figure imgf000470_0001
{式中、 A r、 W、 X、 Y、 Z、 R R2、 R3、 R4、 R5および R6は請求項 1で定義した通りであり、
Q1はハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 また は非置換の、 C6〜 C 1 Qァリ一ルスルホニルォキシ基または 1〜 3 個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 （^〜（：4アルキ ルスルホニルォキシ基を示す）
で表される化合物またはその塩を、 縮環反応させることを特徴 す る請求項 1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物 の製造法。 ，
2 3. 式 （III ) ：
Figure imgf000471_0001
{式中、 A r、 X、 R R2、 R3、 R 5および R 6は請求項 1で定 義した通りであり、
Pは ( 1 ) ァリル、 ( 2 ) ァリルォキシカルボニル、 ( 3 ) 9—フ ルォレニルメチルカルポニル、 （4) 1〜 3個のハロゲン原子で置 換された、 または非置換の、 C,〜C6アルキルォキシ力ルポニル、
( 5 ) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C ,〜C6アルキルカルボニル、 ( 6 ) (i) ハロゲン原子、 （ii) C , 〜 C 6アルキル、 （iii) C t C eアルコキシおよび （iv) ニトロか ら選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 （^〜（： , 6ァラルキル、 （ 7 ) (i) ハロゲン原子、 (ii) C i〜 C 6アルキル 、 (iii) C ,〜 C 6アルコキシおよび （iv)' 二ト口から選ばれる 1 〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C5〜C16ァリ一ルカ ルポニル、 （ 8) (i) ハロゲン原子、 (ii) C ! C eアルキル、
(iii) C ,〜 C 6アルコキシおよび （iv) ニトロから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C7〜CI 6ァラルキルォ キシカルポニルまたは （ 9 ) (i) ハロゲン原子、 （ii) ( ,〜（：6 アルキル、 （iii) C1〜C6アルコキシおよび （iv) ニトロから選 ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C5〜C16ァ リ一ルスルホニルで表される保護基または R 4 (ここで、 R 4は if求 項 1で定義した通りである） を示す } で表される化合物もしくはそ の塩と式 ：
Figure imgf000472_0001
{式中、 Q2および Q3は 、 それぞれ独立に、 二卜口もしくは 1〜 個の八ロゲン原子で置換された、 または非置換の、 c6〜c,。ァ ールォキシ基または八 Πゲン原子を示し、 Y' は一 S (O) n - ここで、 nは 1または 2の m数を表す] または C ( =〇） を示す } 表される化合物 （IV) またはその塩と式 ：
Figure imgf000472_0002
{式中、 Wおよび Zは請求項 1で定義した通りである } で表される 化合物 （V) またはその塩を反応させ、 必要により脱保護すること を特徴とする、 請求項 1に記載の式 （ I ) の化合物のうち、 Yがー S (O) n NH - [ここで、 nは 1または 2の整数を表す] または一 c ( = o) 匪—である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物の製造法。 -
2 4. 式 （Va ) ：
Figure imgf000472_0003
{式中、 W' は （ 1 ) 6員の芳香族炭化水素基または （ 2 ) 炭素原 子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1〜 4個 のへテロ原子を含む 6員の芳香族複素環基を示し、
ここで前記 W' の （ 1 ) および （ 2) の基は、 任意に （i) ノ、'口 ゲン原子、 （ii) ニトロ、 （iii) シァノ、 ( iv) ハロゲン原子、 ァミノ、 C ,〜 C 6アルコキシカルボニル、 C i〜C6アルコキシカル ボニルァミノおよびカルボキシルから選ばれる 1〜 3個の基で置換 された、 または非置換の、 C i Csアルキル、 （V) 1〜 3個のハ ロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C2〜 C67ルケニル、 (vi) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C 2〜 C6アルキニル、 (vii) C 3〜 C 6シクロアルキル、 (viii) ヒ ドロキシル、 ( ίχ) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C ,〜 C 6アルコ キシ、 ァミノ、 および、 モノーもしくはジー C,〜C6アルキルアミ ノから選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の、 C, 〜 C 6アルコキシ、 (X) C ,〜 C 5アルキレンジォキシ、 (xi) ハロ ゲン原子、 ヒ ドロキシル、 C ,〜 C 6アルコキシ、 ァミノ、 および、 モノーもしくはジー（^ Ceアルキルァミノから選ばれる 1〜 3個 の基で置換された、 または非置換の、 （^〜（：6アルキルチオ、 （xi i) ァミノ、 （xiii) モノ一 C ,〜 C 6アルキルァミノ、 (xiv) ジー C ,〜 C 6アルキルァミノ、 （XV) 5〜 6員環状ァミノ、 （xvi) C , 〜 C 6アルキル一力ルポニル、 (xvi i) カルポキシル、 (xviii) C 1〜C6アルコキシ一力ルポニル、 (xix) C7〜C 16ァラルキルォキ シ—力ルポニル、 （XX) 力ルバモイル、 （xxi) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル、 カルポキシル、 C ,〜 C 6アルコキシ、 ァミノおよびモ ノーもしくはジー（^〜 6アルキルァミノから選ばれる 1〜 3個の 基で置換された、 または非置換の、 モノー〇 ,〜（ 6アルキル—カル バモイル、 （xxii) ヒ ドロキシルで置換された、 または非置換の、 ジ _ C ,〜 C 6アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C,〜C6アルコ キシカルポニルで置換された、 または非置換の、 5〜 6員環状アミ ノカルボニル、 （XX iv) C6— 1 ()ァリール一力ルバモイル、 （xxv C ,〜 C , Qヘテロァリ一ルカルバモイル、 (xxvi) C7〜 C 1 6ァラル キル—力ルバモイル、 (xxvi i) C！〜 C ,。ヘテロァリール— C ,〜 C 6アルキル力ルバモイル、 (xxvi i i) N— C ,〜 C 6アルキル一 N— C6〜 C 1 2ァリール—力ルバモイル、 (xxix) C 3〜 C 6シクロアル キル—力ルバモイル、 (XXX) スルホ、 (xxxi) C 1〜 C6アルキル スルホニル、 (xxxi i) C ,〜 C 6アルキルスルホニルァミノ、 (xxx iii) C ! Ceアルキルで置換された、 または非置換の、 C6〜 C 12 ァリールスルホニルァミノ、 (xxxiv) C ,〜 C , 0ヘテロァリールス ルホニルァミノ、 (XXXV) C ,〜 C6アルコキシ一力ルポ二ルーアミ ノ、 (xxxvi) C ,〜 CSアルキル—力ルポニル—アミノ、 (xxxvi i ) モノーもしくはジー アルキルアミノー力ルポ二ルーアミ ノ、 （xxxviii) C 6〜 C 1 2ァリール、 （xxxix) じ！〜じ！。ヘテロァ リール、 (xl) C 6 _ , Qァリールォキシ、 (xl i) C ,〜 C , Qヘテロァ リールォキシ、 （xlii) C7〜C16ァラルキルォキシ、 （xliii) C ,〜 C , Qヘテロァリール— C ,〜 C 6アルキルォキシ、 （xliv) アミ ノスルホニル、 (xlv) モノ—もしくはジ一 C ,〜 C 6アルキル一ァ ミノスルホニル、 (xlvi) C7〜C16ァラルキルォキシ一力ルバモ ィルおよび (xlvii) C ,〜 C i。ヘテロァリール— C ,〜 C 6アルキル ォキシ一力ルバモイルから成る群から選ばれる 1〜 4個の基で置換 されていてもよく、
R 18は 1〜 3個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C 2— 4アルキル基を示し、 R19は水素原子、 1〜 3個のハロゲン原子 で置換された、 または非置換の、 C ,〜 C6アルキル基または 1〜 3 個のハロゲン原子で置換された、 または非置換の、 C7〜 C 1 6ァラ ルキル基を示す } で表される化合物もしくはその塩またはそれらの 溶媒和物。
2 5. 式（VI a
Figure imgf000475_0001
{式中、 R R2、 および R3は請求項 1で、 Pは請求項 2 3で定 義した通りであり、
X， はメチレンを示し、 または X ' は R 1と共に一 C H =を形成し ていてもよく、
P ' は （ 1 ) ァリル、 （ 2 ) ァリルォキシ力ルポニル、 （ 3 ) 9 — フルォレニルメチルカルポニル、 （ 4 ) 1〜 3個のハロゲン原子で 置換された、 または非置換の、 直鎖状または分枝状の（^〜（ 6アル キルォキシ力ルポニル、 （ 5 ) 1〜 3個のハロゲン原子で置換され た、 または非置換の、 直鎖状または分枝状の C ,〜 C6アルキルカル ポニル、 （ 6 ) 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) (^〜（^ァ ルキル、 （iii) C ! Csアルコキシまたは （iv) ニトロで置換さ れた、 または非置換の、 C7〜 C 167ラルキル、 （ 7 ) 1〜 3個の (i) ハロゲン原子、 （ii) C ,〜 C6アルキル、 （iii) (^〜 ：6ァ ルコキシまたは （iv) ニトロで置換された'、 または非置換の、 C5 〜 C 1 Sァリ一ルカルポニル、 （ 8 ) 1〜 3個の （i) ハロゲン原子 、 (ii) C アルキル、 （iii) C ,〜 C6アルコキシまたは （i v) ニトロで置換された、 または非置換の、 C7〜 C I 6ァラルキルォ キシカルポニル、 （ 9 ) 1〜 3個の （i) ハロゲン原子、 （ii) C , 〜 C6アルキル、 （iii) 0^〜（ 6アルコキシまたは （iv) ニトロで 置換された、 または非置換の、 C5〜 C I 6ァリ一ルスルホニルで表 される保 mロス基または水素原子を レ、
R20は （ 1 ) ハロゲン原子、 （ 2 ) 二卜口、 （ 3 ) シァノ 、 ( 4 )
1〜 3個のハ口ゲン原子で置換された、 または非置換の 、 c, 〜' C 6 アルキル 、 ( 5 ) ヒ ドロキシル 、 ( 6 ) ハ口ゲン原子、 C 1 〜 c6ァ ルコキシ 、 力ルポキシルおよび アルコキシ—力ルポこニルか ら選ばれる 1〜 3個の基で置換された、 または非置換の 、 c, 〜c6 アルコキシを示し、
R21, R22, R23，および R24はそれぞれ独立に （ 1 ) ハロゲン原 子、 （2 ) ニトロ、 （3) シァノ、 （4) 1〜 3個のハロゲン原子 で置換された、 または非置換の、 C ! C eアルキル、 （ 5) ヒ ドロ キシル、 （ 6) ハロゲン原子、 C I 〜 C Sアルコキシ、 力ルポキシル および C】〜 C 6アルコキシ—カルポニルから選ばれる 1〜 3個の基 で置換された、 または非置換の、 . C ! C sアルコキシ、 または水素 原子を示す }
で表される化合物
{但し次の化合物は除く
( 1 ) R2Qおよび R24が塩素原子であり、 R2 I、 R22および R23が 水素原子である化合物、
( 2 ) R20, R22および R 24がメチルであり R2 Jおよび R23が水素 原子である化合物、 および
( 3 ) R2Qが塩素原子または臭素原子であり、 R21、 R22、 R23お よび R24が水素原子である化合物 }
もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
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