WO2006097220A1 - Pyrimidincarbonsäure-derivate und ihre verwendung - Google Patents

Pyrimidincarbonsäure-derivate und ihre verwendung Download PDF

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WO2006097220A1
WO2006097220A1 PCT/EP2006/002054 EP2006002054W WO2006097220A1 WO 2006097220 A1 WO2006097220 A1 WO 2006097220A1 EP 2006002054 W EP2006002054 W EP 2006002054W WO 2006097220 A1 WO2006097220 A1 WO 2006097220A1
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alkyl
formula
hydrogen
alkoxy
compounds
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PCT/EP2006/002054
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Elisabeth Woltering
Arounarith Tuch
Elke Dittrich-Wengenroth
Axel Kretschmer
Lars BÄRFACKER
Marcus Bauser
Peter Ellinghaus
Klemens Lustig
Elisabeth Pook
Olaf Weber
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Definitions

  • the present application relates to pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases , in particular of dyslipidaemias and arteriosclerosis.
  • fibrates are currently the only treatment option for patients in these risk groups. They lower elevated triglycerides by 20-50%, lower LDL-C by 10-15%, alter the LDL particle size from low density atherogenic LDL to normal dense and less atherogenic LDL and increase the HDL concentration by 10-15%.
  • Fibrates act as weak agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) - ⁇ (Nature 1990, 347, 645-50).
  • PPAR-alpha is a nuclear receptor that regulates the expression of target genes by binding to DNA sequences in the promoter region of these genes [also called PPAR response elements (PPRE)].
  • PPREs have been identified in a number of genes that encode proteins that regulate lipid metabolism.
  • PPAR-alpha is highly expressed in the liver and its activation leads, inter alia, to decreased VLDL production / secretion and reduced apolipoprotein CHI (ApoCIII) synthesis. In contrast, the synthesis of apolipoprotein Al (ApoAl) is increased.
  • a disadvantage of previously approved fibrates is their weak interaction with the receptor (EC 50 in the ⁇ M range), which in turn leads to the relatively low pharmacological effects described above.
  • the object of the present invention was to provide novel compounds which can be used as PPAR-alpha modulators for the treatment and / or prevention, in particular cardiovascular diseases.
  • Ethyl 4- (2-methylphenoxy) -2-phenylpyrimidine-5-carboxylate and the corresponding carboxylic acid are described in WO 02/42280 as synthesis intermediates; a pharmacological Activity of these compounds is not reported herein.
  • certain 4-phenoxy-2-phenylpyrimidin-5-carboxylic acid derivatives are described as synthesis intermediates, some of which a mydriatic or have the activity of the central nervous system diminishing effect.
  • pyrimidine derivatives are claimed as FIt 1 ligands for the treatment of cancer and various other diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is CH 2 or O
  • R 1 is halogen, cyano or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 7 is hydrogen or (C r C 6 ) -alkyl
  • R 8 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 1 -C 6 ) -alkoxy,
  • n is the number 0, 1, 2 or 3
  • R 3 is hydrogen, fluorine or chlorine, R 4, halogen, nitro, cyano, Atnino, trifluoromethyl, (C r C4) alkyl or hydrogen (C 1 - C 4) alkoxy is,
  • R 5 and R 6 are the same or different and are independently hydrogen, halogen,
  • R 9 is hydrogen or (C r C 6 ) -alkyl
  • R 10 is hydrogen, (C r C6) alkyl or (C r C 6) alkoxy means,
  • Z is hydrogen or (C r C 4) -alkyl
  • Another object of the present invention are compounds of general formula (I), in which
  • A is CH 2 or O
  • R 1 is halogen, cyano or (C r C 4 ) -alkyl
  • R 7 is hydrogen or (C r C 6 ) -alkyl
  • R 8 is hydrogen, (C r C6) alkyl or (C r C 6) alkoxy means,
  • n is the number 0, 1, 2 or 3
  • R 3 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 4 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, amino, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (Q-C 4 ) -alkoxy,
  • R 9 is hydrogen or (C r C 6 ) -alkyl
  • R 10 is hydrogen, (C r C6) alkyl or (C r C 6) alkoxy means,
  • Z is hydrogen or (C r C 4) -alkyl
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propi
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvent molecules form a complex. Hydrates are a special form of solvate, at which is coordinated with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • (C 1 -C 5 -alkyl and (C 1 -C 6) -alkyl in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms
  • the following are preferably mentioned: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethyl-propyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • (C 1 -Q) -alkoxy and (C 1 -Q) -AlkQXV are a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and tert-butoxy methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and tert-butoxy.
  • di (C 1 -C 15) -AH-ylamino and DHCirCa-alkylamino represent an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals having in each case 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-niethylamino.
  • a 4- to 7-membered heterocycle in the context of the invention is a saturated or partially unsaturated heterocycle having 4 to 7 ring atoms, which contains a ring nitrogen, is linked via this and another heteroatom from the series ⁇ , O, S, SO and SO 2 can hold.
  • Preference is given to a 5- or 6-membered saturated, N-linked heterocycle which may contain a further heteroatom from the series N, O and S. Examples include: pyrrolidinyl, pyrrolinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, aze- pinyl and 1,4-diazepinyl.
  • Preference is given to piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and pyrrolidinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • A is CH 2 or O
  • R 1 is halogen, cyano or (C r C 4 ) -alkyl
  • R 2 represents a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy, in which alkyl and alkoxy may in turn be substituted one or more times by fluorine,
  • n is the number 0, 1, 2 or 3
  • R 3 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 4 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, (C r C4) alkyl or (C r C 4) alkoxy;
  • R 5 and R 6 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, halogen, nitro, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, in which alkyl and alkoxy are in turn mono- or polysubstituted by fluorine may be substituted, or represent amino, mono- or di (C] -C 4 ) alkylamino,
  • Z is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is different from hydrogen
  • A stands for O
  • R 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano or methyl
  • R 2 is selected for a substituent from the group fluorine, chlorine, bromine, cyano, (C 1 -C 4) - alkyl, trifluoromethyl, (C r C 4) -alkoxy and trifluoromethoxy,
  • n is the number 0, 1, 2 or 3
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 5 and R 6 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, trifluoromethoxy or amino,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is different from hydrogen
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (T) according to the invention in which A is O, characterized in that compounds of the formula (TC)
  • X represents a suitable leaving group, for example halogen, in particular chlorine,
  • the compounds of the formula (IT) can be prepared by reacting nitriles of the formula (IV)
  • Inert solvents for process step (II) + (IH) -> (I-A) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether,
  • Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea
  • AIs base for the process step (IT) + (ET) -> ⁇ (IA) are customary inorganic bases. These include in particular alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride. Preference is given to potassium carbonate or sodium hydride.
  • the base is used here in an amount of 1 to 3 mol, preferably in an amount of 1.2 to 2 mol, based on 1 mol of the compound of formula (EI).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to +100 0 C, preferably +20 0 C to +60 0 C.
  • the reaction can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar ). Generally, one works at normal pressure.
  • the hydrolysis of the carboxylic acid esters in process steps (IA) - »(IB) and (IC) -» (ID) is carried out by customary methods, by treating the esters in bases with inert solvents, the salts initially formed by treatment with acid in the free carboxylic acids are transferred.
  • the dead-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for the hydrolysis of the carboxylic acid esters are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These include, preferably, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert. Butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, acetonitrile, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is also possible to use mixtures of said solvents.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert.
  • Butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvent
  • Suitable bases for the ester hydrolysis are the customary inorganic bases. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particular preference is given to using sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrogen chloride / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof. if necessary with the addition of water. Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the Esterspaltung is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +100 0 C, preferably from 0 0 C to +40 0 C.
  • the reaction can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar) , Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IV) ⁇ (V) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to toluene.
  • the reaction partners ammonium chloride and trimethylaluminum used in process step (IV) -> (V) are each in an amount of 2 to 4 mol, preferably in an amount of 2 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of formula (IV) , used.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +20 0 C to + 15O 0 C, preferably from +80 0 C to +120 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (V) + (VI) -> (VIT) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert. Butanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is ethanol.
  • Suitable bases for process step (V) + (VI) -> (VII) are, in particular, alkali metal alkoxides, such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium bis-butoxide. Preferred is sodium ethanolate.
  • the base is used here in an amount of 2 to 3 mol, preferably in an amount of 2 to 2.5 mol, based on 1 mol of the compound of formula (V).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +20 0 C to +100 0 C, preferably from + 5O 0 C to +80 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the halogenation in process step (VD) - »(H) is preferably carried out with the aid of thionyl chloride or with para-toluenesulfonyl chloride or methanesulfonyl chloride, the latter in each case in a tertiary amine such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine or NN-diisopropylethylamine.
  • Inert solvents for process step (VIT) - »(D) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to dimethylformamide and dichloromethane.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +60 0 C, preferably from 0 0 C to 3O 0 C.
  • the reaction can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar) , Generally, one works at normal pressure.
  • the invention further provides a process for preparing the compounds of the formula (I) according to the invention in which A is CH 2 , which comprises either
  • R 1 , R 2 and n are each as defined above and
  • Z 1 is (4 C r C) -alkyl
  • X represents a suitable leaving group, for example halogen, in particular chlorine,
  • the compounds of the formulas (Vm), (IX) and (XI) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • the compounds of formulas (IT) and (V) can be prepared as previously described.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are highly effective PPAR-alpha modulators and are suitable as such, in particular for the primary and / or secondary prevention and treatment of cardiovascular diseases, which are caused by disorders in fatty acid and glucose metabolism.
  • cardiovascular diseases which are caused by disorders in fatty acid and glucose metabolism.
  • disorders include dyslipidaemias (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalalipoproteinemia, combined hyperlipidemias), arteriosclerosis, and metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia , Insulin resistance, glucose intolerance, obesity (obesity) and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy).
  • dyslipidaemias hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalalipoproteinemia, combined hyperlipidemias
  • CAD-I plasminogen activator inhibitor 1
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prevention of micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion damage, arterial and venous thrombosis, edema, cancer (skin cancer, liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas , Lung, kidney, ureter, prostate and genital tract), diseases of the central nervous system and neurodegenerative disorders (stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis), inflammatory diseases, immune diseases (Morbus Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, asthma), kidney diseases (glomerulonephritis), thyroid diseases, diseases of the pancreas (pancreatitis), liver fibrosis, skin diseases (psoriasis, acne, eczema, neurodermatitis, dermatitis, keratitis, scarring, wart
  • the activity of the compounds of the invention can be e.g. in vitro by the transactivation assay described in the Examples section.
  • the efficacy of the compounds of the invention in vivo can be e.g. Check by the tests described in the example section.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients are lipid metabolism-altering agents, antidiabetic agents, hypotensive agents, circulation-promoting and / or antithrombotic agents, antioxidants, chemoMn receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin agonists.
  • the present invention relates, in particular, to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one lipid metabolism-altering active ingredient, an antidiabetic agent, a hypotensive agent and / or an antithrombotic agent.
  • the compounds of the invention may preferably be with one or more
  • the fat metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol absorption inhibitors, polymeric Bile acid adsorber, bile acid reabsorption inhibitor,
  • MTP inhibitors lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists, RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors, Lp (a) antagonists, cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bombesin receptor agonists, histamine receptor agonists and the antioxidants / radical scavengers,
  • Antidiabetic agents mentioned in the Red List 2004/11, Chapter 12, and by way of example and preferably those from the group of sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase-mediators, oxadiazolidinones, thiazolidinediones, GLP 1 receptor agonists, glucagon Antagonists, insulin sensitizers, CCK1 receptor agonists, leptin receptor agonists, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake and potassium channel openers such as those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861, Anti-hypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aue antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, diuretics, phosphodiesterase-mediators, sGC stimulators,
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants
  • lipid metabolism-changing active compounds are preferably compounds from the group of HMG-Co A reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase-miibitoren, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitors, PPAR-gamma agonists, PPAR delta agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / radical scavengers and the cannabinoid receptor 1 antagonists.
  • HMG-Co A reductase inhibitors preferably compounds from the group of HMG-Co A reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase-miibitoren, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CE
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis mimic, such as by way of example and with preference BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably melamine, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably melamine, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a cholesterm absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterm absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as by way of example and preferably implitapide or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase meibitor, such as by way of example and preferably orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • a thyroid hormone and / or thyroid mimetic such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the niacin receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, Anatin or Radecol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist such as, for example and preferably, GW-501516.
  • a PPAR delta agonist such as, for example and preferably, GW-501516.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT D3AT
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / radical scavenger such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • an antioxidant / radical scavenger such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR-gamma agonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, butylidamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • a sulphonylurea such as, by way of example and by way of preference, butylidamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, such as by way of example and preferably metformin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • a meglitinide derivative such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably migolith or acarbose.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AH antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan or telmisartan.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, with potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine, or with nitric oxide-releasing substances such as glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
  • antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa
  • potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine
  • nitric oxide-releasing substances such as glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPUb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably DX-9065a, DPC 906, JTV 803, BAY 59-7939, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, Idra- parinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably DX-9065a, DPC 906, JTV 803, BAY 59-7939,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar) or with the involvement of a Resorption (eg intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • a resorption step eg intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 5O 0 C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: 1 liter of water + 0.5 ml of 50% formic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B -> 3.0 min 95% B ⁇ 4.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 3.0 min 3.0 ml / min ⁇ 4.0 min 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Method 7:
  • Instrument MS Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-column circuit, Waters 2690; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A ⁇ 0.2 min 95% A -> 1.8 min 25% A ⁇ 1.9 min 10% A ⁇ 2.0 min 5% A ⁇ 3.2 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the title compound is prepared starting from Example 12A by an analogous reaction sequence as described in Example 2A.
  • Example 2A The compound of Example 2A (100 ⁇ M) and the phenol derivative (100 ⁇ M) in DMF (500 ⁇ L) are combined, then potassium carbonate (2 eq.) Added and the mixture over Stirred at room temperature overnight. Then 0.2 mL of ethanol and 0.2 mL of 1 N sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for 2 h at room temperature. After addition of 0.1 mL 2N hydrochloric acid and dilution with DMSO, the mixture is purified directly by chromatography.
  • a cellular assay is used to identify activators of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR-alpha).
  • the GAL4-PPAR ⁇ expression construct contains the ligand binding domain of PPARa (amino acids 167-468), which is PCR amplified and cloned into the vector pcDNA3.1. This vector already contains the GAL4 DNA binding domain (amino acids 1-147) of the vector pFC2-dbd (Stratagene).
  • the reporter construct containing five copies of the GAL4 binding site upstream of a thymidine kinase promoter, expresses the firefly luciferase (Photinus pyralis) after activation and binding of GAL4-PPAR ⁇ .
  • CHO (Chinese hamster ovary) cells are supplemented in DMEM / F12 medium (BioWhittaker) supplemented with 10% fetal calf serum, 1% penicillin / streptomycin (GIBCO), with a cell density of 2 ⁇ 10 3 cells per well in one Seeded 384 well plate (Greiner). After culturing for 48 h at 37 ° C, the cells are stimulated. For this, the substances to be tested are taken up in CHO-A-SFM medium (GlBCO) supplemented with 10% fetal calf serum, 1% penicillin / streptomycin (GIBCO) and added to the cells. After a stimulation time of 24 hours, luciferase activity is measured using a video camera. The measured relative light units give a sigmoide depending on the substance concentration 002054
  • the EC 50 values are calculated using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • the compounds according to the invention show EC 50 values of 5 ⁇ M to 10 nM in this test.
  • the substances to be tested for their HDL-C increasing activity in vivo are orally administered to male transgenic hApoAl mice.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are dissolved in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline (0.9%) in the ratio 1 + 1 + 8 or in a solution of Solutol HS 15 + saline (0.9%) in the ratio 2 + 8.
  • the application of the dissolved substances takes place in a volume of 10 ml / kg body weight with a gavage. Animals which are treated in the same way, but only the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance, serve as a control group.
  • each mouse is sampled for the determination of ApoAl, serum cholesterol, HDL-C and serum triglycerides (TG) by puncture of the retroorbital venous plexus (initial value). Subsequently, the animals are given the test substance for the first time with a gavage. 24 hours after the last substance application (on the 8th day after the start of treatment), each animal is again drawn by puncture of the retroorbital venous plexus to determine the same parameters. The blood samples are centrifuged and after recovery of the serum, TG, cholesterol, HDL-C and human ApoAl with a Cobas Integra 400 plus device (Cobas Integra, Fa. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) under 006/002054
  • HDL-C is purified by gel filtration and post-column derivatization with MEGA cholesterol reagent (Merck KGaA) analogously to the method of Garber et al. [J. Lipid Res. 41, 1020-1026 (2000)].
  • the effect of the test substances on the HDL-C, hApoAl or TG concentrations is determined by subtracting the measured value of the first blood sample (pre-value) from the measured value of the second blood sample (after treatment).
  • the differences of all HDL-C, hApoAl and TG values of a group are averaged and compared with the mean of the differences of the control group.
  • the statistical evaluation is done with Student's t-test after checking the variances for homogeneity.
  • Substances which increase the HDL-C of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 20% or decrease the TG statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 25% compared to those of the control group are considered to be pharmacologically active .
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft Pyrimidincarbonsäure- Derivate der Formel (I) , Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/ oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien und Arteriosklerose.

Description

Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft Pyrimidincarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krank- heiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien und Arteriosklerose.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Statinen durch Hemmung der HMG-CoA- Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C) als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL-C/LDL-C-Verhälmis oder der Hyper- triglyceridämie.
Fibrate stellen neben Niacin bisher die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie senken erhöhte Triglyceride um 20-50%, erniedrigen LDL-C um 10-15%, verändern die LDL-Partikelgröße von atherogenem LDL geringer Dichte zu normal dichtem und weniger atherogenem LDL und erhöhen die HDL-Konzentration um 10-15%.
Fibrate wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)- alpha (Nature 1990, 347, 645-50). PPAR-alpha ist ein nuklearer Rezeptor, der die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzen im Promoter-Bereich dieser Gene [auch PPAR Response-Elemente (PPRE) genannt] reguliert. PPREs sind in einer Reihe von Genen identifiziert worden, welche für Proteine kodieren, die den Lipid-Metabolismus regulieren. PPAR-alpha ist hoch in der Leber exprimiert und seine Aktivierung führt unter anderem zu einer gesenkten VLDL- Produktion/-Sekretion sowie zu einer reduzierten Apolipoprotein CHI (ApoCIII)-Synthese. Im Gegensatz dazu wird die Synthese von Apolipoprotein Al (ApoAl) gesteigert.
Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor (EC50 im μM-Bereich), was wiederum zu den oben beschriebenen relativ geringen pharmakologischen Effekten führt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR- alpha-Modulatoren zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere kardiovaskulärer Erkran- kungen eingesetzt werden können.
4-(2-Methylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäureethylester und die korrespondierende Carbonsäure werden in WO 02/42280 als Synthese-Intermediate beschrieben; eine pharmakologische Aktivität dieser Verbindungen ist hierin nicht berichtet. In US 3,759,922, US 3,850,931 und J.Heterocyclic Chem. 9 (6), 1347-54 (1972) werden bestimmte 4-Phenoxy-2-phenylpyrimidin-5- carbonsäure-Derivate als Synthese-Intermediate beschrieben, die zum Teil einen mydriatischen oder die Aktivität des Zentralen Nervensystems vermindernden Effekt aufweisen. In WO 02/076438 werden unter anderem Pyrimidin-Derivate als FIt 1 -Liganden zur Behandlung von Krebs und verschiedener anderer Erkrankungen beansprucht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
A für CH2 oder O steht,
R1 für Halogen, Cyano oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel -NR7-C(=O)-R8 steht, worin
R7 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl
und
R8 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C,-C6)-Alkoxy bedeutet,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R4 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Atnino, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkyl oder (C1- C4)-Alkoxy steht,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen,
Nitro, Cyano, (CrC6)-Alkyl oder (d-C6)-Alkoxy, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, für Amino, Mono- oder Di-(CrC6)- alkylamino, einen 4- bis 7-gliedrigen, über ein N-Atom gebundenen Heterocyclus oder für eine Gruppe der Formel -NR9-C(=O)-R10 stehen, worin
R9 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl
und
R10 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (CrC6)-Alkoxy bedeutet,
und
Z für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere die Verwendung dieser Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Die zuvor genannten Verbindungen sind größtenteils neu, teils auch literaturbekannt [siehe WO 02/42280 sowie die Verbindungen mit der Chemical Abstracts Registry-Nr. 477859-49-7, 477859- 47-5, 477854-82-3 und 477854-79-8]. Jedoch ist für die bekannten Verbindungen bisher keine therapeutische Anwendung beschrieben worden. Dies geschieht erstmals im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für CH2 oder O steht,
R1 für Halogen, Cyano oder (CrC4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl und (Ci-Cß)-Alkoxy, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel -NR7-C(=O)-R8 steht, worin - A -
R7 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl
und
R8 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (CrC6)-Alkoxy bedeutet,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl oder (Q- C4)-Alkoxy steht,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, (CrC6)-Alkyl oder (Ci-C6)-Alkoxy, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, für Amino, Mono- oder Di-(Ci-C6)- alkylamino, einen 4- bis 7-gliedrigen, über ein N-Atom gebundenen Heterocyclus oder für eine Gruppe der Formel -NR9-C(=O)-R10 stehen, worin
R9 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl
und
R10 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (CrC6)-Alkoxy bedeutet,
und
Z für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze,
mit Ausnahme der Verbindungen 4-(2-Methylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäureethyl- ester, 4-(2-Methylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure, 4-(2,3-Dimethylphenoxy)-2-phenyl- pyrimidin-5-carbonsäureethylester, 4-(2,3-Dimethylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure, 2- Phenyl-4-(2,4,5-trichlθφhenoxy)pyrimidin-5-carbonsäureethylester und 2-Phenyl-4-(2,4,5-trichlor- phenoxy)pyrimidin-5-carbonsäure.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten 2006/097220 _ 5 _
Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausfuhrungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfϊndungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsaure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit
Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Cό-CfiVAlkyl und (C1-Ca)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethyl- propyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C1-Q)-AIkOXV und (C1-Q)-AIkQXV stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert-Butoxy.
Figure imgf000007_0001
stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert-Butylamino.
Di-(C1-Cfi)-AH<ylamino und DHCirCaVAlkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- substituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind gerad- kettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methyl- amino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-niethylamino.
Ein 4- bis 7-gliedriger Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit 4 bis 7 Ringatomen, der ein Ring-Stickstoffatom enthält, über dieses verknüpft ist und ein weiteres Heteroatom aus der Reihe Ν, O, S, SO und SO2 ent- halten kann. Bevorzugt ist ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter, N-verknüpfter Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten kann. Beispielhaft seien genannt: Pyrro- lidinyl, Pyrrolinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aze- pinyl und 1,4-Diazepinyl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Pyrrolidinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 oder O steht,
R1 für Halogen, Cyano oder (CrC4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy steht,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder für Amino, Mono- oder Di-(C]-C4)- alkylamino stehen,
und Z für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O steht,
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Methyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrQ)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder Amino stehen,
und
Z für Wasserstoff steht,
wobei mindestens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (T), in welcher A für O steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (TC)
Figure imgf000010_0001
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Z1 für (C1-Q)-AIlCyI
und
X für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (TS)
Figure imgf000010_0002
in welcher R , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (I-A)
(I-A),
Figure imgf000010_0003
in welcher R , R , R , R , R , R , Z und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-B)
Figure imgf000011_0001
in welcher R1, R2, R3, R4, Rs, Rδ und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, über- führt
und die Verbindungen der Formel (I-A) bzw. (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (IT) können hergestellt werden, indem man Nitrile der Formel (FV)
Figure imgf000011_0002
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniumchlorid in Gegenwart von Trimethyl- aluminium zu Amidinen der Formel (V)
Figure imgf000011_0003
in welcher R >3 , τ R.4 , r R,5 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, anschließend in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VT)
Figure imgf000012_0001
in welcher Z1 die oben angegebene Bedeutung hat und
für Methyl oder Ethyl steht,
zu Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000012_0002
in welcher R3, R4, R5, R6 und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert und diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe eines geeigneten HaIo- genierungsmittels, wie beispielsweise Thionylchlorid, in die Verbindungen der Formel (IT) überführt.
Die Verbindungen der Formeln (TS), (TV) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder in können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (IH) -» (I-A) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether,
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff
(DMPU), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich,
Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid oder Aceto- nitril. AIs Base für den Verfahrensschritt (IT) + (ET) ->■ (I-A) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid. Bevorzugt ist Kalium- carbonat oder Natriumhydrid.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (EI), eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +1000C, bevorzugt von +200C bis +600C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Hydrolyse der Carbonsäureester in den Verfahrensschritten (I-A) -» (I-B) und (I-C) -» (I-D) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tot.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, oder Ether wie Diethyl- ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen eignen sich für die Ester-Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gege- benenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der fert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevorzugt von 00C bis +400C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) -> (V) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlor- ethylen oder Chlorbenzol, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Toluol.
Die beim Verfahrensschritt (IV) -> (V) eingesetzten Reaktionspartner Ammoniumchlorid und Tri- methylaluminium werden jeweils in einer Menge von 2 bis 4 Mol, bevorzugt in einer Menge von 2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV), verwendet. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +15O0C, bevorzugt von +800C bis +1200C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V) + (VI) -> (VIT) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Ethanol.
Als Base für den Verfahrensschritt (V) + (VI) — > (VII) eignen sich insbesondere Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder KaliuπWer/.-butylat. Bevorzugt ist Natriumethanolat.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 2 bis 3 Mol, bevorzugt in einer Menge von 2 bis 2.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (V), eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1000C, bevorzugt von +5O0C bis +800C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Halogenierung im Verfahrensschritt (VD) -» (H) wird bevorzugt mit Hilfe von Thionylchlorid oder mit para-Toluolsulfonsäurechlorid oder Methansulfonsäurechlorid, letztere jeweils in Gegen- wart eines tertiären Amins wie beispielsweise Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methyl- piperidin oder NN-Diisopropylethylamin, durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VIT) -» (D) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlor- ethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylform- amid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dimethylformamid und Dichlormethan.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +600C, bevorzugt von 00C bis +3O0C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ent- weder
[A] Verbindungen der Formel (VIH)
Figure imgf000015_0001
in welcher R1, R2 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Z1 für (CrC4)-Alkyl steht,
mit einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000015_0002
zu Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000016_0001
in welcher R1, R2, n und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reagiert und anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Amidin der Formel (V)
Figure imgf000016_0002
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (I-C)
Figure imgf000016_0003
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
oder
[B] Verbindungen der Formel (XI)
Figure imgf000017_0001
in welcher R , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in die Zink-organischen Verbindungen der Formel (XU)
Figure imgf000017_0002
in welcher R , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000017_0003
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
für (Ci-GO-Alkyl
und
X für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, steht,
zu Verbindungen der Foπnel (I-C)
Figure imgf000018_0001
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I-C) durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-D)
Figure imgf000018_0002
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt
und die Verbindungen der Formel (I-C) bzw. (I-D) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln (Vm), (IX) und (XI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder in können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formeln (IT) und (V) können wie zuvor beschrieben hergestellt werden.
Die Herstellung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1
Figure imgf000019_0001
[a): NH4Cl, A1(CH3)3, Toluol, 1100C; b): 2-Ethoxymethylenmalonsäurediethylester, NaOEt, EtOH, 78°C; c): SOCl2, DMF, RT; d): K2CO3, DMF, RT oder NaH, Acetonitril, RT; e): aq. NaOH, Dioxan, THF oder EtOH, RT].
Schema 2
Figure imgf000020_0001
[a): vgl. P. Schenone et al., J. Heterocyclic Chem. TA, 1669-1675 (1987); id., Il Farmaco 48, 335- 355 (1993); b): NaOEt, EtOH, 78°C; c): aq. NaOH, Dioxan oder THF, RT].
Schema 3
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
[a): Pd(PPh3)4, THF, 700C; zur Herstellung der zinkorganischen Verbindungen (XII) vgl. auch Shiota et al., J. Org. Chan. 64, 453-457 (1999); b): aq. NaOH, THF oder Dioxan, RT].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren und eignen sich als solche insbesondere zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die durch Störungen im Fettsäure- und Glukose-Metabolismus hervorgerufen werden. Solche Erkrankungen umfassen Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypo- alphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Arteriosklerose sowie metabolische Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, Nicht-Insulin- abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie). Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Bluthochdruck, Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzmuskelschwäche, Restenose, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogen- aktivator-Inhibitor 1 (PAI-I).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pan- kreatitis), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HFV), Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor ge- nannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä- vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. ^
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfϊndungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Er- krankungen.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, ChemoMn-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten), Analgetika (Aspirin), Antidepressiva und andere Psychopharmaka.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombo- tisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-mhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer,
MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Lihibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modula- toren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)-Anta- gonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin- Rezeptor- Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten und der Antioxidantien / Radikalfänger,
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/11, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Miibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1 -Rezeptor- Agonisten, Glukagon- Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1 -Rezeptor- Agonisten, Leptin-Rezeptor-Ago- nisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/ oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie Kaliumkanal- öffher, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind, • den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren- Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, Diuretika, Phosphodiesterase-Miibitoren, sGC-Stimula- toren, Verstärker der cGMP-Spiegel, Aldosteron-Antagonisten, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, ECE-frihibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren, und/oder
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien
kombiniert werden.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-Co A-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Miibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-gamma-Agonisten, PPAR-delta-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, Anti- oxidantien / Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Jnhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Squalensynthese-Miibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Ihhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Melina- mide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterm-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide oder JTT-130, verabreicht. ^
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Miibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705 oder CETP Vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsfoπn der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PP AR-delta- Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= D3AT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans / Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI- 1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht. Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise ToI- butamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repagli- nid oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Mig- litol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker und Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Angiotensin AH-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Antisympathotonika wie Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, mit Kaliumkanal-Agonisten wie Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, oder mit Stickoxid freisetzenden Stoffen wie Glycerinnitrat oder Nitroprussidnatrium verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-üihibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise DX- 9065a, DPC 906, JTV 803, BAY 59-7939, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idra- parinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resoφtion (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriurndodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körper- gewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
aq. wässπg
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylforrnamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC Gaschromatographie h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Ph Phenyl
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC) THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektroskopie
LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A →- 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 2:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3:
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 4:
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril '+ 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — » 2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5:
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A →- 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B -> 3.0 min 95% B → 4.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 3.0 min 3.0 ml/min → 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B -» 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 15 min 90% B → 15.2 min 2% B → 16 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10:
Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-Säulen-Schaltung, Waters 2690; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 95% A -» 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 2.0 min 5% A → 3.2 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode l l:
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
4-Hydroxy-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000034_0001
Zu 47.7 mL ethanolischer Natriumethylat-Lösung (21%, 41.40 g, 128 mmol) werden 10.0 g Benz- amidin-Hydrochlorid (63.9 mmol) und eine Lösung von 13.8 g 2-Ethoxymethylenmalonsäure- diethylester (63.9 mmol) in 25 mL Ethanol gegeben. Man erhitzt die Mischung 2 h unter Rückfluss und gibt sie dann auf 100 mL 6 N Salzsäure. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 11.6 g (73% d. Th.) des Produkts.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, IH), 8.17 (d, 2H), 8.66 (s, IH), 13.17 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.65 min; m/z = 245.1 [M+H]+.
Beispiel 2A
4-Chlor-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000034_0002
Zu 11.00 g der Verbindung aus Beispiel IA (45.0 mmol) in 120 mL DMF werden bei Raumtemperatur 6.57 mL Thionylchlorid (10.70 g, 90.1 mmol) langsam zugetropft. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 7.50 g Kaliumcarbonat (54.0 mmol) zugegeben und die Mischung auf 100 mL Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 300C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 11.4 g (96% d. Th.) des Produkts. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.56-7.68 (m, 3H), 8.40 (d, 2H), 9.26 (s, IH).
HPLC (Methode 9): Rt = 5.20 min.
MS (DCI): m/z = 263 [M+H]+.
Beispiel 3A
2-Fluorbenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000035_0001
2.65 g Ammoniumchlorid (49.5 mmol) werden unter Argon in 70 mL Toluol suspendiert. Bei 00C werden langsam 3.57 g Trimethylaluminium (49.5 mmol) zugegeben. Die Mischung wird bis zum Ende der Gasentwicklung bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann werden 3.00 g 2-Fluorbenzo- nitril (24.8 mmol) zugegeben, und die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 10 g Kieselgel hinzugefügt und die Mischung für 15 min nachgerührt. Das Kieselgel wird abfϊltriert und mit Methanol/Methylenchlorid (1:1) gewaschen. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid/ Methanol (10:1) und mit Methylenchlorid gewaschen. Als Rückstand erhält man 2.50 g (58% d. Th.) des Produkts.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39-7.51 (m, 2H), 7.65-7.77 (m, 2H), 9.45 (s, 4H).
HPLC (Methode 9): Rt = 0.99 min.
MS (DCI): m/z = 139.1 [M+HJ+.
Beispiel 4A
2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-hydroxypyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000036_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel IA beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.99 min; m/z = 277.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.47 (dd, IH), 7.91- 7.99 (m, 2H), 8.61 (s, IH).
Beispiel 5A
4-Chlor-2-(3-fluor-4-methylphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000036_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 4A durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 2A beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.04 min; m/z = 295.1 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.52 (dd, IH), 8.03 (dd, IH), 8.15 (dd, IH), 9.26 (s, IH).
Beispiel 6A
2-[3,5-Di(trifluormethyl)phenyl]-4-hydroxypyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000037_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel IA beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.61 min; m/z = 381.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 8.38 (s, IH), 8.71 (s, IH), 8.82 (s, 2H).
Beispiel 7A
2-[3,5-Di(trifluormethyl)phenyl]-4-chlθφyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000037_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 6A durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 2A beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.19 min; m/z = 399.1 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 8.47 (s, IH), 8.88 (s, 2H), 9.37 (s, IH).
Beispiel 8A
3-Fluor-4-(trifluormethyl)benzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000038_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 3A beschrieben.
HPLC (Methode 9): Rt = 3.66 min.
MS (DCI): m/z = 206.9 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ - 7.85 (d, IH), 7.99-8.14 (m, 2H), 9.50 (br. s, 4H).
Beispiel 9A
2-[3-Fluor-4-(trifluormethyl)ρhenyl]-4-hydroxypyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000038_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 8A durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel IA beschrieben.
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.32 min; m/z = 331.3 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.97-8.06 (m, IH), 8.18-8.28 (m, 2H), 8.72 (s, IH).
Beispiel IQA
4-Chlor-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000039_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 9A durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 2A beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.17 min; m/z = 349.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 8.01-8.07 (m, IH), 8.32 (d, IH), 8.40 (d, IH), 9.34 (s, IH).
Beispiel IIA
4-Chlor-3-methylbenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000039_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 3A beschrieben.
HPLC (Methode 9): Rt = 3.35 min.
MS (DCl): m/z = 169.0 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3H), 7.61 (d, IH), 7.74 (dd, IH), 7.95 (d, IH), 9.31 (br. s, 4H).
Beispiel 12A
2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4-hydroxypyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000040_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 1 IA durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel IA beschrieben.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.29 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.55 (d, IH), 8.06 (dd, IH), 8.23 (d, IH), 8.64 (s, IH).
Beispiel 13A
4-Chlor-2-(4-chlor-3-methylphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000040_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 12A durch analoge Reaktions- folge wie bei Beispiel 2A beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.28 min; m/z = 311.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.59 (d, IH), 8.25 (dd, IH), 8.33 (d, IH)5 9.26 (s, IH).
Beispiel 14A
3,4-Dimethylbenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000041_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 3A beschrieben.
HPLC (Methode 9): Rt = 3.43 min.
MS (DCI): m/z = 149.0 [M+H] .
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.38 (d, IH), 7.59 (dd, IH), 7.66 (d, IH), 9.20 (br. s, 4H).
Beispiel 15A
2-(3,4-Dimethylphenyl)-4-hydroxypyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000041_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 14A durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel IA beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.96 min; m/z = 273.3 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (t, 3H), 2.30 (s, 6H), 4.25 (q, 2H), 7.31 (d, IH), 7.92 (dd, IH), 8.00 (s, IH), 8.61 (s, IH).
Beispiel 16A
4-Chlor-2-(3,4-dimethylphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000042_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 15A durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 2A beschrieben.
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.97 min; m/z = 291.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.35 (d, IH), 8.13 (d, IH), 8.18 (s, IH), 9.22 (s, IH).
Beispiel 17A
4-Hydroxy-2-(2-fluoφhenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000042_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 3 A durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel IA beschrieben.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, IH), 7.73-7.82 (m, IH), 8.61 (s, IH), 13.30 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.38 min; m/z = 263.2 [MH-H]+.
Beispiel 18A
4-Chlor-2-(2-fluorphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000043_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 17A durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 2A beschrieben.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, IH), 8.12 (dd, IH), 9.31 (s, IH).
HPLC (Methode 7): Rt = 4.60 min.
MS (ESIpos): m/z = 280.2 [M+H]+.
Beispiel 19A
4-Hydroxy-2-(4-methyl-3-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000043_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel IA beschrieben.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.08 min; m/z = 304.1 [M+H]+.
Beispiel 2OA
4-Chlor-2-(4-methyl-3 -nitrophenyl)pyrirnidin-5 -carbonsäureethylester
Figure imgf000044_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 19A durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 2A beschrieben.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.96 min; m/z = 322.0 [M+H]+.
Beispiel 21A
4-Fluor-3-methoxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000044_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 3A beschrieben.
LC-MS (Methode 11): Rt = 1.70 min; m/z = 169.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 4.36 (s, 3H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.10 (d, IH), 7.90 (br. s, 4H).
Beispiel 22A
4-Hydroxy-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000044_0003
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel IA beschrieben.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.63 min; m/z = 293.2 [M+H]+.
Beispiel 23A
4-Chlor-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000045_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 22A durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 2A beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.83 min; m/z = 311.2 [M+H]+.
Beispiel 24A
3,4,5-Trifluorbenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000045_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 3A beschrieben.
LC-MS (Methode 11): Rt = 0.7 min; m/z = 175.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28-8.38 (m, 2H), 9.46 (br. s, 4H).
Beispiel 25A
4-Hydroxy-2-(3,4,5-trifluoφhenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000046_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel IA beschrieben.
LC-MS (Methode 3): R4 = 2.17 min; m/z = 299.2 [M+H]+.
Beispiel 26A
4-Chlor-2-(3,4,5-trifluorphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000046_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 25A durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 2A beschrieben.
LC-MS (Methode 1): R1 = 2.91 min; m/z = 317.1 [M+H]+.
Beispiel 27A
3,4-Difluorbenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
x HCl
Figure imgf000046_0003
Die Darstellung der Titelverbindimg erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 3A beschrieben.
LC-MS (Methode 11): Rt = 0.88 min; m/z = 157.0 [M+H]+.
Beispiel 28A
4-Hydroxy-2-(3 ,4-difluorphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000047_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel IA beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.91 min; m/z = 281.2 [M+H]+.
Beispiel 29A
4-Chlor-2-(3 ,4-difluoφhenyl)pyrimidin-5 -carbonsäureethylester
Figure imgf000047_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 28A durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 2A beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.98 min; m/z = 299.2 [M+H]+.
Beispiel 3OA
Brom(2-chlorbenzyl)zink
Figure imgf000048_0001
725.56 mg (11.1 mmol) Zinkstaub in 2.5 mL DMF und 84.11 mg (0.4 mmol) 1,2-Dibromethan werden 10 Minuten lang bei 700C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 44.47 μL (0.4 mmol) Chlortrimethylsilan versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Die Mischung wird dann auf O0C gekühlt, und 2.00 g (9.7 mmol) 2-Chlorbenzylbromid, gelöst in 10 mL DMF, werden zugetropft. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Mischung eine weitere Stunde bei 700C nachgerührt. Nach dem Abkühlen werden 7.5 mL DMF zugesetzt. Die auf diese Weise erhaltene ca. 0.5 M Lösung von Brom(2-chlorbenzyl)zink in DMF wird als solche in der nachfolgenden Reaktion eingesetzt (siehe Beispiel 51).
Attsführungsbeispiele:
Allgemeine Methode 1 zur Herstellung der Phenoxyester-Derivate:
Zu dem Phenolderivat (1.5 eq.) in Acetonitril wird Natriumhydrid (2.0 eq.) gegeben und die Mischung anschließend 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das 2-Chlorpyrimidin- Derivat (1.0 eq.) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Es wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 N Salzsäure sauer gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt.
Allgemeine Methode 2 zur Herstellung der Phenoxyester-Derivate:
Zu dem Phenolderivat (1.2 eq.) und dem 2-Chlorpyrimidin-Derivat (1.0 eq.) in N,N-Dimethylform- amid wird Kaliumcarbonat (2.0 eq) gegeben und die Mischung anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird abgesaugt und der Rückstand mit wenig THF nach- gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt.
Allgemeine Methode 3 zur Herstellung der Phenoxycarbonsäure-Derivate (Beispiele 34-38):
Die Verbindung aus Beispiel 2A (100 μM) und das Phenolderivat (100 μM) in DMF (500 μL) werden zusammengegeben, dann Kaliumcarbonat (2 eq.) hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0.2 mL Ethanol und 0.2 mL 1 N Natronlauge zugesetzt und die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0.1 mL 2 N Salzsäure und Verdünnen mit DMSO wird das Gemisch direkt chromatographisch aufgereinigt.
Beispiel 1
4-(2-Chloφhenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000049_0001
Zu 183 mg 2-Chlorphenol (1.4 mmol) in 3 mL Acetonitril werden 76 mg Natriumhydrid (1.9 mmol) gegeben und die Mischung 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 250 mg der Verbindung aus Beispiel 2A (0.9 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raum- temperatur wird die Mischung auf 20 mL Wasser gegeben. Es wird zweimal mit je 20 mL Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 20 mL 1 N Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 335 mg (99% d. Th.) des Produkts.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.38 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.39-7.59 (m, 5H), 7.70 (d, IH), 8.01-8.07 (m, 2H), 9.24 (s, IH).
LC-MS (Methode 2): R1 = 3.13 min; m/z = 355.2 [M+H]+.
Beispiel 2
4-(2-Chlorphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000050_0001
Zu 330 mg der Verbindung aus Beispiel 1 (0.9 mmol) in 1.50 mL Dioxan werden 37 mg Natriumhydroxid (0.9 mmol) gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 10 mL Wasser gegeben. Nach Ansäuern mit 1 N Salzsäure wird dreimal mit je 10 mL Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels prä- parativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 -» 95:5). Man erhält 262 mg (86% d. Th.) des Produkts.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.38-7.59 (m, 6H), 7.70 (dd, IH), 8.03 (dd, 2H), 9.22 (s, IH), ca. 13.60 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.43 min; m/z = 327.2 [M+H]+.
Beispiel 3
4-(2-Fluoφhenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000050_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 und 2.
1H-NMR (400 MHz3 DMSOd6): δ = 7.32-7.56 (m, 7H), 8.06 (d, 2H), 9.18 (s, IH).
HPLC (Methode 9): R1 = 4.53 min. MS (ESIpos): m/z = 311.2 [M+H]+.
Beispiel 4
4-(2-Methylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000051_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 und 2.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, IH), 7.38-7, (m, 3H), 7.49-7.54 (m, IH), 8.05 (d, 2H), 9.16 (s, IH), 13.53 (br. s, IH).
HPLC (Methode 9): Rt = 4.67 min.
MS (ESIpos): m/z = 307.3 [M+H]+.
Beispiel 5
4-(2-Bromphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000051_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 und 2.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31-7.38 (m, IH), 7.42-7.59 (m, 5H), 7.83 (d, IH), 8.03 (d, 2H), 9.22 (s, IH), ca. 13.50 (br. s, IH). LC-MS (Methode 3): Rt = 2.46 min; m/z = 371.1 [M+H]4
Beispiel 6
4-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000052_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 und 2.
1H-NMR (400 MHz5 DMSOd6): δ = 7.36-7.56 (m, 8H), 7.76 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 9.19 (s, IH), ca. 13.60 (br. s, IH).
HPLC (Methode 7): Rt = 5.09 min.
MS (ESIpos): m/z = 369.4 [M+H]+.
Beispiel 7
4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000052_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 und 2.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (s, 3H), 7.07 (dd, IH), 7.27 (d, IH), 7.41 (d, IH), 7.44- 7.57 (m, 3H), 8.06 (d, 2H), 9.30 (s, IH), 13.61 (br. s, IH). HPLC (Methode 9): Rt = 4.67 min.
MS (ESIpos): m/z = 357.0 [M+H]+.
Beispiel 8
4-(2,5-Dichlorphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000053_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 und 2.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.45-7.58 (m, 4H), 1.12-1.1% (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 9.24 (s, IH).
HPLC (Methode 7): Rt = 4.89 min.
MS (ESIpos): m/z = 360.9 [M+H]+.
Beispiel 9
4-(2,5-Dimethylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000053_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.06- 7.12 (m, 2H), 7.28 (d, IH), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.06 (d, 2H), 9.20 (s, IH).
HPLC (Methode 9): R1 = 5.67 min.
MS (ESIpos): m/z = 349.1 [M+H]+.
Beispiel 10
4-(2,5-Dimethylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000054_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 2.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.07 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.05 (s, IH), 7.08 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, IH), 8.06 (d, 2H), 9.18 (s, IH).
HPLC (Methode 7): Rt = 4.83 min.
MS (ESIpos): m/z = 321.0 [M+H]+.
Beispiel 11
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(3-fluoφhenyl)-pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000055_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 und 2.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37-7.58 (m, 5H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.87 (d, IH), 9.22 (s, IH), 13.71 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.52 min; m/z = 345.1 [M+H]+.
Beispiel 12
4-(2-Chloφhenoxy)-2-(4-methylphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000055_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 und 2.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39-7.45 (m, IH), 7.45-7.57 (m, 2H), 7.70 (dd, IH), 8.01 (d, 2H), 9.20 (s, IH), 13.58 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.58 min; m/z = 341.2 [M+H]+.
Beispiel 13
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(4-fluorphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000056_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 und 2.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.36 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, IH), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.70 (dd, IH), 8.02-8.11 (m, 2H), 9.21 (s, IH), ca. 13.62 (br. s, IH).
HPLC (Methode 7): Rt = 4.73 min.
MS (DCl): m/z = 345.1 [M+H]+.
Beispiel 14
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000056_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 und 2.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.30 (s, 3H), 7.00 (d, 2H), 7.39-7.44 (m, IH), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 7.98 (d, 2H), 9.16 (s, IH), 13.50 (br. s, IH).
HPLC (Methode 7): Rt = 4.60 min.
MS (ESIpos): m/z = 357.2 [M+H]+. Beispiel 15
4-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000057_0001
Nach der Allgemeinen Methode 1 werden 168.0 mg (0.9 mmol) 2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenol, 45.0 mg (1.1 mmol) Natriumhydrid und 150.0 mg (0.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A umgesetzt.
Ausbeute: 103 mg (43% d.Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.09 min; m/z = 423.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, IH), 7.80 (d, IH), 7.93 (dd, IH), 8.19 (d, IH), 9.29 (s, IH).
Beispiel 16
4-(5-Chlor-2-methylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000057_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 130.26 mg (0.9 mmol) 5-Chlor-2-methylphenol, 200.0 mg (0.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 210.44 mg (1.5 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Ausbeute: 232 mg (83% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.34 min; m/z = 369.1 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.36 (dd, IH), 7.43- 7.58 (m, 5H), 8.05-8.11 (m, 2H), 9.21 (s, IH).
Beispiel 17
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(3-fluor-4-methylphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000058_0001
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 104.69 mg (0.1 mmol) 2-Chlorphenol, 200.0 mg (0.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A und 187.58 mg (1.4 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.
Ausbeute: 236 mg (90% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.18 min; m/z = 387.1 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.63 (dd, IH), 7.70 (dd, IH), 7.78 (dd, IH), 9.23 (s, IH).
Beispiel 18
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(3-fluor-4-methylphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000059_0001
Zu 345.0 mg (0.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 in 6 mL Ethanol/Tetrahydrofuran (1:2) werden 1.07 mL (1.1 mmol) 1 N Natronlauge gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Nach Aufnehmen in Wasser und Ansäuern mit 1 N SaIz- säure wird die milchige Lösung abgesaugt. Der Rückstand wird in 5 mL Essigsäureethylester gelöst und mit 5 mL gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 311 mg (97% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.68 min; m/z = 359.2 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.26 (s, 3H), 7.35-7.56 (m, 4H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.62 (dd, IH), 7.70 (dd, IH), 7.76 (dd, IH), 9.21 (s, IH).
Beispiel 19
4-(2,5-Dichlorphenoxy)-2-(3-fluor-4-methylphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000059_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 132.72 mg (0.8 mmol) 2,5-Dichlorphenol, 200.0 mg (0.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A und 187.58 mg (1.4 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Ausbeute: 239 mg (84% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R1 = 3.44 min; m/z = 421.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.42 (dd, IH), 7.54 (dd, IH), 7.67 (dd, IH), 7.74-7.81 (m, 3H), 9.25 (s, IH).
Beispiel 20
4-(2,5-Dichlorphenoxy)-2-(3-fluor-4-methylphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000060_0001
Zu 100.0 mg (0.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 in 4 mL Ethanol werden 0.29 mL (0.9 mmol) 1 N Natronlauge gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Nach Aufnehmen in Wasser und Ansäuern mit 1 N Salzsäure wird zweimal mit je 5 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-llμm-Säule; Laufmittel: Wasser/Acetonitril, Gradient 90:10 → 5:95) gereinigt. Man erhält 59 mg (63% d. Th.) des Produkts.
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.62 min; m/z = 393.1 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3H), 7.41 (dd, IH), 7.53 (dd, IH), 7.65 (dd, IH), 7.72-7.80 (m, 3H), 9.22 (s, IH).
Beispiel 21
2-[3,5-Di(trifluormethyl)phenyl]-4-(2-chloφhenoxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000061_0001
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 77.39 mg (0.6 mmol) 2-Chlorphenol, 200.0 mg (0.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 138.68 mg (1.0 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.
Ausbeute: 215 mg (87% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.32 min; m/z = 491.1 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.43-7.49 (m, IH), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.72 (dd, IH), 8.36 (s, IH), 8.51 (s, 2H), 9.33 (s, IH).
Beispiel 22
2-[3 ,5 -Di(trifluormethyl)phenyl] -4-(2-chlorphenoxy)-pyrimidin-5 -carbonsäure
Figure imgf000061_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 21 durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 18 beschrieben.
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.84 min; m/z = 463.0 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40-7.50 (m, IH), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.71 (d, IH), 8.35 (s, IH), 8.50 (s, 2H), 9.29 (s, IH).
Beispiel 23
2-[3,5-Di(trifluormethyl)phenyl]-4-(2,5-dichlorphenoxy)-pyrimidin-5-carbonsäιireetliylester
Figure imgf000062_0001
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 98.12 mg (0.6 mmol) 2,5-Dichlorphenol, 200.0 mg (0.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 138.66 mg (1.0 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.
Ausbeute: 216 mg (82% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.52 min; m/z = 524.9 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.56 (dd, IH), 7.76 (d, IH), 7.85 (d, IH), 8.38 (s, IH), 8.55 (s, 2H), 9.35 (s, IH).
Beispiel 24
2-[3,5-Di(trifluormethyl)phenyl]-4-(2,5-dichlorphenoxy)-pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000062_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 23 durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 18 beschrieben.
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.95 min; m/z = 497.0 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.56 (dd, IH), 7.76 (d, IH), 7.81 (d, IH), 8.37 (s, IH), 8.53 (s, 2H), 9.30 (s, IH).
Beispiel 25
4-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000063_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 15 durch analoge Reaktions- folge wie bei Beispiel 18 beschrieben.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.80 min; m/z = 394.9 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.42-7.58 (m, 3H), 7.77 (d, IH), 7.92 (d, IH), 8.03 (dd, IH), 8.19 (d, IH), 9.24 (s, IH).
Beispiel 26
4-(5-Chlor-2-methylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000063_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 16 durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 18 beschrieben.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.72 min; m/z = 341.0 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35 (dd, IH), 7.42-7.57 (m, 5H), 8.06 (dd, 2H), 9.18 (s, IH).
Beispiel 27
4-(2-Chloφhenoxy)-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-pyrimidm-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000064_0001
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 113.22 mg (0.9 mmol) 2-Chlorphenol, 300.0 mg (0.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A und 202.86 mg (1.5 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.
Ausbeute: 269 mg (83% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.41 min; m/z = 440.9 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.41-7.50 (m, IH), 7.53 (d, 2H), 7.71 (d, IH), 7.88-8.04 (m, 3H), 9.31 (s, IH).
Beispiel 28
4-(2-Chlorphenoxy)-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000065_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 27 durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 18 beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.80 min; m/z = 413.2 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.40-7.56 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.86-8.02 (m, 3H), 9.26 (s, IH).
Beispiel 29
2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4-(2-chlorphenoxy)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000065_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 99.15 mg (0.8 mmol) 2-Chlorphenol, 200.0 mg (0.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 A und 177.66 mg (1.3 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.
Ausbeute: 223 mg (86% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt= 3.23 min; m/z = 403.1 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.40-7.58 (m, 4H), 7.71 (d, IH), 7.88 (d, IH), 7.96 (d, IH), 9.24 (s, IH).
Beispiel 30
2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4-(2-chlorphenoxy)-pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000066_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 29 durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 18 beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.82 min; m/z = 374.9 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.70 (d, IH), 7.86 (d, IH), 7.95 (s, IH), 9.20 (s, IH).
Beispiel 31
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(3,4-dimethylphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000066_0002
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 106.12 mg (0.8 mmol) 2-Chlorphenol, 200.0 mg (0.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A und 190.14 mg (1.4 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.
Ausbeute: 229 mg (87% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.27 min; m/z = 383.3 [M+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.20 (d, IH), 7.39-7.56 (m, 3H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.86 (s, IH), 9.20 (s, IH).
Beispiel 32
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(3,4-dimethylphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000067_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 31 durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 18 beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.67 min; m/z = 355.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 7.19 (d, IH), 7.38-7.59 (m, 3H), 7.69 (d, 2H), 7.85 (s, IH), 9.16 (s, IH).
Beispiel 33
4-(2-Chlθφhenoxy)-2-(2-fluorphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000068_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1 und 2.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.22-7.31 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, IH), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, IH), 7.54 (d, IH), 7.77-7.87 (m, IH), 9.21 (s, IH), ca. 13.58 (br. s, IH).
HPLC (Methode 7): R1 = 4.44 min.
MS (DCI): m/z = 345.1 [M+H]+.
Beispiel 34
4-(2,4-Dimethylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000068_0002
Die Titelverbindung wird nach der Allgemeinen Methode 3 hergestellt.
LC-MS (Methode 10): Rt = 2.31 min; m/z = 320.1 [M]+
Beispiel 35
4-(2,4-Dichlor-3,5-dimethylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000069_0001
Die Titelverbindung wird nach der Allgemeinen Methode 3 hergestellt.
LC-MS (Methode 10): Rt = 2.49 min; m/z = 388.0 [M]+
Beispiel 36
4-(2,3-Dichlorphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000069_0002
Die Titelverbindung wird nach der Allgemeinen Methode 3 hergestellt.
LC-MS (Methode 10): Rt = 2.31 min; m/z = 360.0 [M]4
Beispiel 37
4-(2,5-Fluorphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000070_0001
Die Titelverbindung wird nach der Allgemeinen Methode 3 hergestellt.
LC-MS (Methode 10): Rt = 2.21 min; m/z = 328.0 [M]+.
Beispiel 38
4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000070_0002
Die Titelverbindung wird nach der Allgemeinen Methode 3 hergestellt.
LC-MS (Methode 10): Rt= 2.19 min; m/z = 356.0 [M]+.
Beispiel 39
4-(2-Cyanophenoxy)-2-phenylpyrimidin-5 -carbonsäureethylester
Figure imgf000071_0001
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 54.42 mg (0.5 mmol) 2-Hydroxybenzonitril, 100.0 mg (0.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 105.22 mg (0.8 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.
Ausbeute: 124 mg (94% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.80 min; m/z = 346.0 [M+Hf.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.66 (d, IH), 7.87-7.94 (m, IH), 8.04-8.12 (m, 3H), 9.29 (s, IH).
Beispiel 40
4-(2-Cyanophenoxy)-2-phenylpyrimidin-5 -carbonsäure
Figure imgf000071_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 39 durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 18 beschrieben.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.25 min; m/z = 318.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.44-7.50 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.87-7.93 (m, IH), 8.04-8.09 (m, 3H), 9.27 (s, IH). Beispiel 41
4-(5-Cyano-2-methylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000072_0001
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 76.03 mg (0.6 mmol) 3-Hydroxy-4-methylbenzonitril, 150.0 mg (0.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 157.83 mg (1.1 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.
Ausbeute: 180 mg (88% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.97 min; m/z = 360.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.44-7.58 (m, 3H), 7.65 (d, IH), 7.78 (d, IH), 7.90 (s, IH), 8.06 (d, 2H), 9.23 (s, IH).
Beispiel 42
4-(5-Cyano-2-methylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000072_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 41 durch analoge Reaktions- folge wie bei Beispiel 18 beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.31 min; m/z = 332.2 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 3H), 7.43-7.57 (m, 3H), 7.64 (d, IH), 7.77 (d, IH), 7.88 (s, IH), 8.04 (d, 2H), 9.22 (s, IH).
Beispiel 43
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(4-methyl-3-nitrophenyl)pyrimidm-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000073_0001
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 513.08 mg (4.0 mmol) 2-Chlorphenol, 1.07 g (3.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA und 919.30 mg (6.65 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.
Ausbeute: 1.02 g (74% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.18 min; m/z - 414.1 [M+H]+.
Beispiel 44
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(4-methyl-3-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000073_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 43 durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 18 beschrieben. 02054
- 73 -
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.37 min; m/z = 386.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.56 (s, 3H), 7.41-7.48 (m, IH), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.62 (d, IH), 7.70 (d, IH), 8.16 (dd, IH), 9.26 (s, IH).
Beispiel 45
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000074_0001
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 138.52 mg (1.1 mmol) 2-Chlorphenol, 279.0 mg (0.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 A und 248.20 mg (1.8 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.
Ausbeute: 294 mg (81% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.10 min; m/z = 403.2 [M+H]+.
Beispiel 46
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000074_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 45 durch analoge Reaktions- folge wie bei Beispiel 18 beschrieben. 54
- 74 -
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.52 min; m/z = 375.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.75 (s, 3H), 7.31 (dd, IH), 7.38-7.46 (m, IH), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, IH), 7.70 (d, IH), 7.76 (dd, IH), 9.21 (s, IH).
Beispiel 47
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(3,4,5-trifluorphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000075_0001
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 70.64 mg (0.6 mmol) 2-Chlorphenol, 145.0 mg (0.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A und 126.57 mg (0.9 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.
Ausbeute: 84 mg (45% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.31 min; m/z = 409.2 [M+H]+.
Beispiel 48
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(3,4,5-trifluoφhenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000075_0002
54
- 75 -
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 47 durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 18 beschrieben.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.79 min; m/z = 381.0 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.42-7.57 (m, 3H), 7.69-7.78 (m, 3H), 9.24 (s, IH).
Beispiel 49
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(3,4-difluoφhenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000076_0001
Nach der Allgemeinen Methode 2 werden 1.53 g (11.9 mmol) 2-Chlorphenol, 2.96 g (9.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 2.74 g (19.8 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.
Ausbeute: 1.75 g (45% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R1 = 3.20 min; m/z = 391.3 [M+H]+.
Beispiel 50
4-(2-Chlorphenoxy)-2-(3,4-difluorphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000076_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von Beispiel 49 durch analoge Reaktionsfolge wie bei Beispiel 18 beschrieben.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.60 min; m/z = 363.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.41-7.45 (m, IH), 7.47-7.61 (m, 3H), 7.71 (dd, IH), 7.82- 7.93 (m, 2H), 9.23 (s, IH).
Beispiel 51
4-(2-Chlorbenzyl)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000077_0001
400.0 mg (1.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 8 mL DMF werden mit 6.1 mL (ca. 3.0 mmol) der Brom(2-chlorbenzyl)zink-Lösung in DMF aus Beispiel 30A und 87.98 mg (0.1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufreinigung über präparative RP-HPLC (YMC Gel ODS-AQ S-I lμm-Säule; Laufmittel: Wasser/Acetonitril, Gradient 90:10 → 5:95) werden 444.0 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.09 min; m/z = 353.1 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (t, 3H), 4.37 (q, 2H)3 4.67 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.45-7.58 (m, 4H), 8.24 (d, 2H), 9.25 (s, IH).
Beispiel 52
4~(2-Chlorbenzyl)-2-phenylpyrimidm-5-carbonsäure T/EP2006/002054
Figure imgf000078_0001
100.0 mg (0.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 in 2 mL THF werden mit 425.0 μL (0.4 mmol) 1 N Natronlauge versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Nach Ansäuern mit 1 N Salzsäure wird die Lösung zweimal mit Essigsäureethyl- ester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 5 mL gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 85 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.68 min; m/z = 325.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.71 (s, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.45-7.56 (m, 4H), 8.23 (d, 2H), 9.25 (s, IH).
54
- 78 -
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
a) Testprinzip:
Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom- Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem ein- gesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA- Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
b) Klonierung:
Das GAL4-PPARα-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PP ARa (Aminosäuren 167-468), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hinein- kloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1- 147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4- Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα.
c) Transaktivierungs-Assay (Luciferase-Reporter):
CHO (chinese hamster ovary)-Zellen werden in DMEM/F12-Medium (BioWhittaker), supplemen- tiert mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Penicillin/Streptomycin (GIBCO), mit einer Zelldichte von 2 x 103 Zellen pro well in einer 384 well-Platte (Greiner) ausgesät. Nach Kultivierung über 48 h bei 37°C werden die Zellen stimuliert. Dazu werden die zu prüfenden Substanzen in CHO-A-SFM- Medium (GlBCO), supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Penicillin/Streptomycin (GIBCO), aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Nach einer Stimulationszeit von 24 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide 002054
- 79 -
Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesem Test EC50-Werte von 5 μM bis 10 nM.
2. Fibrinogenbestimmung:
Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten oder NMRI-Mäuse für einen Zeitraum von 4-9 Tagen per Schlundsonden- Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma- Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt.
3. Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein Al (ApoAl) und das HDL-Cholesterin ("HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl-Gen ChApoAl) transfiziert sind, erhöhen bzw. die Serumtriglyzeride (TG) senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoAl -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl, Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyzeriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venen- plexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn) wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden TG, Cholesterin, HDL-C und humanes ApoAl mit einem Cobas Integra 400 plus-Gerät (Cobas Integra, Fa. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) unter 006/002054
- 80 -
Verwendung der jeweiligen Kassetten (TRIGL, CHOL2, HDL-C und APOAT) bestimmt. HDL-C wird durch Gelfiltration und Nachsäulenderivatisierung mit MEGA Cholesterol-Reagens (Fa. Merck KGaA) analog zur Methode von Garber et al. [J. Lipid Res. 41, 1020-1026 (2000)] bestimmt.
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-, hApoAl- bzw. TG-Konzentrationen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-, hApoAl- bzw. TG- Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student' s t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 20% erhöhen oder die TG statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 25% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
C. Ausfflhrungsbeispiele fflr pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000084_0001
in welcher
A für CH2 oder O steht,
R1 für Halogen, Cyano oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-Ce)-AIkOXy, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel -NR7-C(=O)-R8 steht, worin
R7 Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl
und
R8 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (CrC6)-Alkoxy bedeutet,
für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, (Q-C^-Alkyl oder (Q-C^-Alkoxy steht, P2006/002054
- 84 -
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl oder (Ci-C6)-Alkoxy, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, für Amino, Mono- oder Di-(Ci-C6)-alkylamino, einen 4- bis 7-gliedrigen, über ein N- Atom gebundenen Heterocyclus oder für eine Gruppe der Formel -NR9-C(=O)-R10 stehen, worin
R9 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl
und
R1U Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (CrC6)-Alkoxy bedeutet,
und
für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
2. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000085_0001
in welcher
A für CH2 oder O steht,
R1 für Halogen, Cyano oder (CrC4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl und (CrC6)-Alkoxy, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits ein- oder mehrfach mit 006/002054
- 85 -
Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel -NR7-C(=O)-RS steht, worin
R7 Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl
und
R8 Wasserstoff, (C1-Q)-AIlCyI oder (Ci-C6)-Alkoxy bedeutet,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy steht,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, (CrC6)-Alkyl oder (C r Co)-AIkOXy, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, für Amino, Mono- oder Di-(Ci-C6)-alkylamino, einen 4- bis 7-gliedrigen, über ein N-
Atom gebundenen Heterocyclus oder für eine Gruppe der Formel - NR9-C(=O)-R10 stehen, worin
R9 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl
und
R10 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (CrC6)-Alkoxy bedeutet,
und
Z für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze,
mit Ausnahme der Verbindungen 4-(2-Methylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure- ethylester, 4-(2-Methylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäure, 4-(2,3-Dimethylphen- oxy)-2-phenylpyrimidin-5-carbonsäureethylester, 4-(2,3-Dimethylphenoxy)-2-phenylpyri- P2006/002054
- 86 - midin-5 -carbonsäure, 2-Phenyl-4-(2,4,5-trichlorphenoxy)pyrimidin-5-carbonsäureethyl- ester und 2-Phenyl-4-(2,4,5-trichlorphenoxy)pyrimidm-5-carbonsäure.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 2, in welcher
A für CH2 oder O steht,
R1 für Halogen, Cyano oder (Q-GO-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl und (CrC4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy steht,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Nitro, Cyano, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder für Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino stehen,
und
Z für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 2 oder 3, in welcher
A für O steht,
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Methyl steht, 02054
- 87 -
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder Amino stehen,
und
für Wasserstoff steht,
wobei mindestens einer der Reste R , R , R und R von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (J), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, in welcher A für O steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000088_0001
in welcher R3, R4, R5 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
Z1 für (CrC4)-Alkyl
und X für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel m
Figure imgf000089_0001
in welcher R1, R2 und n jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000089_0002
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-B)
Figure imgf000090_0001
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt
und die Verbindungen der Formel (I-A) bzw. (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder
Solvaten der Salze umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, in welcher A für CH2 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] Verbindungen der Formel (VIH)
Figure imgf000090_0002
in welcher R1, R2 und n jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und
Z1 für (Ci-GO-Alkyl steht,
mit einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000090_0003
zu Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000091_0001
in welcher R , R , n und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reagiert und anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Amidin der Formel (V)
Figure imgf000091_0002
in welcher R3, R4, R5 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (I-C)
Figure imgf000091_0003
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
oder
[B] Verbindungen der Formel (XI)
Figure imgf000092_0001
in welcher R1, R2 und n jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
in die Zink-organischen Verbindungen der Formel (Xu)
Figure imgf000092_0002
in welcher R , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (IT)
Figure imgf000092_0003
in welcher R3, R4, R5 und Rδ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und
Z1 für (Ci-C4)-Alkyl
und
X für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, steht,
zu Verbindungen der Formel (I-C) 006/002054
- 92 -
Figure imgf000093_0001
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I-C) durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-D)
Figure imgf000093_0002
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt
und die Verbindungen der Formel (I-C) bzw. (I-D) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 2 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien und Arteriosklerose. 9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CETP-Inhibitoren, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren,
ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Lipase-Inhibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, polymere Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Antioxidantien, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Insulin und Insulin-Derivate, Anti- diabetika, Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-
Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, Diuretika, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipid- ämien und Arteriosklerose.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Dyslipidämien und Arteriosklerose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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