WO2008052658A1 - Neues mit piperazin-1-sulfonsäure substituiertes diphenylazetidinon mit verbesserten pharmakologischen eigenschaften - Google Patents

Neues mit piperazin-1-sulfonsäure substituiertes diphenylazetidinon mit verbesserten pharmakologischen eigenschaften Download PDF

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WO2008052658A1
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formula
antagonists
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Gerhard Jaehne
Wendelin Frick
Andreas Lindenschmidt
Hubert Heuer
Hans-Ludwig Schaefer
Werner Kramer
Claus-Dieter Graf
Wolfgang Schmider
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Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
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    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to a piperazine-1-sulfonic acid-substituted diphenylazetidinone and its physiologically acceptable salts.
  • the object of the invention was to provide a compound which, in contrast to the compounds described in WO 2004/000804, has a markedly improved action.
  • a piperazine-1-sulfonic acid-substituted diphenylazetidinone should be provided with improved activity.
  • the invention therefore relates to the compound of the formula I.
  • Pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable cation. Suitable pharmaceutically acceptable salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts), alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts), zinc salts, trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol), diethanolamine, lysine. , Arginine, choline, meglumine or ethylenediamine salts.
  • the compound of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic form. All polymorphic
  • the compound of the formula I is an ideal medicament for the treatment of lipid metabolism disorders, in particular hyperlipidemia.
  • the compound of the formula I is likewise suitable for influencing the serum cholesterol level and for the prevention and treatment of arteriosclerotic phenomena.
  • the compound (s) of the formula (I) can also be administered in combination with other active substances.
  • the amount of a compound of Formula I 1 required to achieve the desired biological effect is dependent upon a number of factors, eg, the specific compound chosen, the intended use, the mode of administration, and the clinical condition of the patient.
  • the daily dose will be in the range of 0.01 mg to 100 mg (typically 0.05 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg 0.1-10 mg / kg / day.
  • Orally administrable dosage unit formulations, such as tablets or capsules may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, more typically from 10 to 600 mg.
  • the compound according to formula I itself can be used as a compound, but it is preferably with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may also be present.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the ingredients are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral and peroral (e.g., sublingual) administration, although the most suitable mode of administration in each particular case will depend on the nature and severity of the condition to be treated and on the nature of the particular compound of formula I used.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula I; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or Water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients. Pressed tablets can be made by tableting
  • Compound in free flowing form such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (more) surface-active / dispersing agent are prepared in a suitable machine.
  • Molded tablets can be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 or Levemir® (insulin detemir) or those as are described in WO2005005477 (Novo Nordisk), fast-acting insulins (see US 6,221, 633), inhalable insulins such.
  • B. Exubera ® or oral insulins such as.
  • GLP-1 derivatives and GLP-1 agonists such as exenatide, liraglutide or those described in WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811, WO2006037810 by Novo Nordisk A / S, in WO 01/04156 of Zealand or in WO 00/34331 of Beaufour-Ipsen, Pramlintide acetate (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), BIM-51077, PC-DAC: Exendin-4 (an exendin-4 analogue which is covalently bound to recombinant human albumin), agonists as described, for example, in D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Be. USA 104 (2007) 943, such as those described in WO2006124529, and orally active hypoglycemic agents.
  • GLP-1 derivatives and GLP-1 agonists such as exenatide, liraglutide or those described in WO 98/0887
  • Antidiabetic agents also include agonists of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor as described e.g. in WO2006121860 are described.
  • GIP glucose-dependent insulinotropic polypeptide
  • the orally active hypoglycemic agents preferably comprise
  • GLP-1 agonist GLP-1 agonist
  • Potassium channel opener such as pinacidil, cromakalim, diazoxide, or those as described in R.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • Inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1 B PTP1 B
  • modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 SGLT1, SGLT2
  • fat metabolism-altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents
  • thermogenesis PPAR and RXR modulators
  • the compounds of formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, L-659699.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, L-659699.
  • the compound of formula I is used in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) or with compounds as in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) or with compounds as in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co.
  • the compound of formula I is administered in combination with Vytorin TM, a fixed combination of ezetimibe with simvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of ezetimibe with fenofibrate.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of fenofibrate with rosuvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with Synordia (R), a fixed combination of fenofibrate with metformin.
  • the compound of formula I is administered in combination with ISIS-301012, an antisense oligonucleotide capable of regulating the apolipoprotein B gene.
  • the compound of formula I is administered in combination with a PPAR gamma agonist such as rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, GI 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazone).
  • the compound of formula I is administered in combination with Tandemact TM, a solid combination of pioglitazone with glimepride.
  • the compound of the formula I in combination with a solid combination of pioglitazone hydrochloride with an angiotensin II agonist, e.g. TAK-536 administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with a PPAR alpha agonist, e.g. GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674 or those as described in WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076.
  • a PPAR alpha agonist e.g. GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674 or those as described in WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076.
  • the compound of formula I is used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (lobeglitazone sulfate) or as described in PCT / US 00/11833, PCT / US 00/11490,
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (lobeglitazone sulfate) or as described in PCT / US 00/11833, PCT / US 00/11490,
  • the compound of formula I is used in combination with a PPAR delta agonist, e.g. GW-501516 or as in
  • the compound of formula I is administered in combination with metaglidases or with MBX-2044 or other partial PPAR gamma agonist / antagonist
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compound of formula I is administered in combination with an MTP inhibitor, e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757, AS-1552133 or those described in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423.
  • an MTP inhibitor e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757, AS-1552133 or those described in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423.
  • the compound of formula I is used in combination with a CETP inhibitor, e.g. Torcetrapib or JTT-705 or those as described in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093,
  • a CETP inhibitor e.g. Torcetrapib or JTT-705 or those as described in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093,
  • the compound of formula I is used in combination with bile acid resorption inhibitor (see, e.g., U.S. 6,245,744, U.S.
  • the compound of formula I is used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an LDL receptor inducer (see US Pat. No. 6,342,512), for example HMR1171, HMR1586 or those as described in WO2005097738.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an ABCA1 expression enhancer, as described, for example, in WO2006072393.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an RNAi therapeutic which is directed against PCSK9 (proprotein convertase subtilisin / kexin type 9).
  • the compound of formula I is administered in combination with Omacor® (omega-3 fatty acids, high-concentration ethyl esters of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid).
  • Omacor® omega-3 fatty acids, high-concentration ethyl esters of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid.
  • the compound of formula I is administered in combination with an ACAT inhibitor, e.g. Avasimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor e.g. Avasimibe or SMP-797.
  • the compound of formula I is used in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117, probucol, tocopherol, ascorbic acid, beta-carotene or selenium.
  • an antioxidant e.g. OPC-14117, probucol, tocopherol, ascorbic acid, beta-carotene or selenium.
  • Combination with a vitamin such as As vitamin B6 or vitamin B12 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a lipoprotein-lipase modulator, e.g. Ibrolipim (NO-1886).
  • a lipoprotein-lipase modulator e.g. Ibrolipim (NO-1886).
  • the compound of formula I is used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
  • an ATP citrate lyase inhibitor e.g. SB-204990 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as gemcabene (CM 027).
  • a lipoprotein (a) antagonist such as gemcabene (CM 027).
  • GPR109A HM74A receptor agonists; NAR agonists (nicotinic acid receptor agonists)
  • Nicotinic acid or "extended release niacin” in association with MK-0524A or those compounds as described in WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261, WO2007017262, WO2007017265, WO2007015744, WO2007027532.
  • the compound of formula I is used in combination with an agonist of GPR116, as described e.g. in WO2006067531, WO2006067532.
  • the compound of the formula I is used in combination with a
  • Sulfonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliclazide or glimepiride.
  • the compound of formula I in combination with an insulin secretion enhancing substance, such as. KCP-265 (WO2003097064) or those as described in WO2007026761.
  • an insulin secretion enhancing substance such as. KCP-265 (WO2003097064) or those as described in WO2007026761.
  • the compound of the formula I in combination with agonists of the glucose-dependent insulinotropic receptor (GDIR) such.
  • GDIR glucose-dependent insulinotropic receptor
  • the compound of the formula I is used in combination with a Biguanide, such as metformin.
  • the compound of formula I is used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, nateglinide or mitiglinide administered.
  • a meglitinide e.g. Repaglinide, nateglinide or mitiglinide administered.
  • the compound of formula I is treated with a combination of mitiglinides with a glitazone, e.g. Pioglitazone hydrochloride, administered.
  • the compound of formula I is administered with a combination of mitiglinides with an alpha-glucosidase inhibitor.
  • the compound of formula I is used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med.
  • the compound of formula I is administered in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, such as miglitol or acarbose
  • the compound of formula I is administered in combination with an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells
  • the compound of formula I is used in combination with more than one of the aforementioned compounds, eg in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin , Insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc
  • the compound of formula I is used in combination with a glycogen phosphorylase inhibitor, e.g. PSN-357 or FR-258900 or those as described in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932.
  • a glycogen phosphorylase inhibitor e.g. PSN-357 or FR-258900 or those as described in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932.
  • the compound of formula I is used in combination with glucagon receptor antagonists, such as A-770077 or NNC-25-2504, or as in WO2004100875, WO2005065680 described administered.
  • glucagon receptor antagonists such as A-770077 or NNC-25-2504, or as in WO2004100875, WO2005065680 described administered.
  • the compound of the formula I in combination with activators of glucokinase such as. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, or those as described e.g. B.
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of gluconeogenesis, such as. FR-225654.
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of fructose-1, 6-bisphosphatase (FBPase), e.g. CS-917 (MB-06322) or MB-07803 or those as described in WO2006023515, WO2006104030, WO2007014619.
  • FBPase 6-bisphosphatase
  • the compound of the formula I in combination with modulators of the glucose transporter-4 (GLUT4), such as. KST-48 (D.O. Lee et al .: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase (GFAT), as described e.g. As described in WO2004101528 administered.
  • GFAT glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase
  • the compound of formula I in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), such as. Vildagliptin (LAF-237), sitagliptin (MK-0431), sitagliptin phosphate, saxagliptin ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 or other salt thereof or the like
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • the compound of formula I is administered in combination with Janumet TM, a solid combination of sitagliptin phosphate with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I in combination with inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 (11ß-HSD1), such. B. BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739 or such as z. B.
  • 11ß-HSD1 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
  • WO200190090- 94 WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO20041 12779, WO2004113310, WO2004103980, WO20041 12784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380 , WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331, WO2006050908
  • the compound of formula I in combination with inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1 B (PTP1 B), as z.
  • PTP1 B protein tyrosine phosphatase-1 B
  • WO200119830-31 WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, PCT / EP2005 / 005311, PCT / EP2005 / 005321, PCT / EP2005 / 007151, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911, WO2007028145.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 (SGLT1, SGLT2), e.g. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226 and Sergliflozin or as described e.g.
  • modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 SGLT1, SGLT2
  • KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226 and Sergliflozin or as described e.g.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of GPR40, as described, e.g. in WO2007013689, WO2007033002 described, administered.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of GPR119b, as described e.g. As described in WO2004041274.
  • the compound of the formula I is used in combination with modulators of the GPR119, as described, for.
  • modulators of the GPR119 As described in WO2005061489 (PSN-632408), WO2004065380, WO2007003960-62 and WO2007003964.
  • the compound of formula I is administered in combination with modulators of GPR120.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of hormone-sensitive lipase (HSL) and / or phospholipases, such.
  • HSL hormone-sensitive lipase
  • phospholipases such as described in WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO20061 11321, WO2007042178.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of acetyl-CoA Carboxylase (ACC) such.
  • ACC acetyl-CoA Carboxylase
  • the compound of the formula I is administered in combination with modulators of xanthine oxidoreductase (XOR).
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), e.g. such as described in WO2004074288 administered.
  • PPCK phosphoenolpyruvate carboxykinase
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta in combination with an inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3 beta), such as.
  • an inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta such as.
  • GSK-3 beta glycogen synthase kinase-3 beta
  • GSK-3 beta glycogen synthase kinase-3 beta
  • the compound of the formula I is used in combination with a serum / glucocorticoid regulated kinase (SGK) inhibitor, such as, e.g. As described in WO2006072354 administered.
  • SGK serum / glucocorticoid regulated kinase
  • the compound of formula I in combination with an agonist of the RUP3 receptor, such. As described in WO2007035355 administered. In one embodiment, the compound of formula I in combination with an inhibitor of protein kinase C beta (PKC beta), such as. B. Ruboxistaurin administered.
  • PLC beta protein kinase C beta
  • the compound of the formula I in combination with an activator of the gene coding for the Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) protein kinase such as. As chloroquine administered.
  • ATM Ataxia Telangiectasia Mutated
  • the compound of formula I in combination with an endothelin A receptor antagonist, such as. B. avosentan (SPP-301).
  • an endothelin A receptor antagonist such as. B. avosentan (SPP-301).
  • the compound of the formula I is administered in combination with inhibitors of the "1-kappaB kinase" (IKK inhibitors), as described, for example, in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022553, WO2005097129.
  • IKK inhibitors inhibitors of the "1-kappaB kinase”
  • GR glucocorticoid receptor
  • the compound of the formula I is used in combination with CART modulators (see “cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced transient-energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al .: Hormone and Metabolism Research (2001 ), 33 (9), 554-558);
  • NPY antagonists e.g. Naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride (CGP 71683A); NPY-5 receptor antagonists such as L-152804 or as they are e.g. As described in WO2006001318;
  • NPY-4 receptor antagonists as they are e.g. As described in WO2007038942;
  • NPY-2 receptor antagonists such as. As described in WO2007038943;
  • Peptide YY 3-36 PYY3-36 or analogous compounds such.
  • CJC-1682 PYY3-36 conjugated to human serum albumin via Cys34
  • CJC-1643 derivative of the
  • PYY3-36 which conjugates to serum albumin in vivo) or those as described in
  • WO2005080424 WO2006095166 are described; Derivatives of the peptide obestatin as described WO2006096847; CB1R (cannabinoid receptor 1) antagonists (such as rimonabant, SR147778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 or salts thereof or such compounds as described in, for example, EP 0656354, WO 00/15609, WO2001 / 64632 WO200001 / 64633, WO2001 / 64634, WO02 / 076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO20040483
  • MC4 agonists eg 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6, 7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4-chlorophenyl) -2-oxo-ethyl] -amide (WO 01/91752) or LB53280, LB53279, LB53278 or THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 or those as described in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391, WO2004112793,
  • Orexin receptor antagonists eg, 1- (2-methyl-benzoxazol-6-yl) -3- [1,5] naphthyridin-4-yl-urea hydrochloride (SB-334867-A) or those as described, for example, in US Pat in WO200196302,
  • Histamine H3 receptor agonists eg, 3-cyclohexyl-1- (4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -propane-1 oxalic acid salt (WO 00/63208) or those as described in WO200064884, WO2005082893, WO2006107661, WO2007003804,
  • Histamine H1 / histamine H3 modulators such as. B. Betahistin or his
  • CRF antagonists eg [2-methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl] -dipropyl-amine (WO 00/66585) );
  • CRF BP antagonists e.g., urocortin
  • beta-3 adrenoceptor such as e.g. 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy) -ethyl-amino] -ethanol hydrochloride (WO 01/83451) or solabegron ( GW-427353) or N-5984 (KRP-204) or those as described in JP2006111553, WO2002038543, WO2007048840-843;
  • MSH melanocyte-stimulating hormone
  • MCH (melanin-concentrating hormone) receptor antagonists such as NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 or such compounds, as described in WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181, WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279, WO2006118320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661, WO2007029847, WO
  • CCK-A agonists such as ⁇ 2- [4- (4-chloro-2,5-dimethoxy-phenyl) -5- (2-cyclohexyl-ethyl) -thiazol-2-ylcarbamoyl] -5,7-dimethyl- indol-1-yl ⁇ acetic acid trifluoroacetic acid salt
  • Serotonin reuptake inhibitors e.g., dexfenfluramines
  • mixed serotonin / dopamine reuptake inhibitors e.g., bupropion
  • fixed combinations of bupropion with Naitrexone e.g., WO 00/71549
  • mixed sertonine and noradrenergic compounds e.g., WO 00/71549
  • 5-HT receptor agonists e.g. 1- (3-Ethylbenzofuran-7-yl) piperazine oxalic acid salt
  • 5-HT2C receptor agonists such as Lorcaserin hydrochloride (APD-356) or BAT
  • WO2006103511 are described); 5-HT6 receptor modulators, e.g. E-6837 or BVT-74316 or such as e.g. in WO2005058858, WO2007054257 are described;
  • BRS-3 agonists Bombesin receptor agonists
  • Growth hormone e.g., human growth hormone or AOD-9604
  • Growth hormone releasing compounds (6-Benzyloxy-1- (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyO-S ⁇ -dihydro-1H-isoquinoline) -carboxylic acid tertiary butyl ester (WO
  • TRH agonists see, e.g., EP 0 462 884; decoupling protein 2- or 3-modulators; Leptin agonists (See, e.g., Lee, Daniel W., Leinung, Matthew C; Rozhavskaya Arena,
  • DA agonists bromocriptine, doprexin
  • Lipase / amylase inhibitors e.g., WO 00/40569
  • Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferases DGATs
  • WO20070501124 are described; oxyntomodulin;
  • ком ⁇ онент B KB-2115 or those as described in WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421, WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125.
  • the other active ingredient is varenicline tartrate, a partial agonist of the alpha 4-beta 2 nicotinic acetylcholine receptor.
  • the other active ingredient is trodusquemine.
  • the further active ingredient is a modulator of the enzyme SIRT1.
  • the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the other active ingredient is dexamphetamine or amphetamine. In one embodiment, the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine. In yet another embodiment, the other active ingredient is sibutramine. In one embodiment, the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the further active ingredient is a diphenylazetidinone derivative, e.g. in US 6,992,067 or US 7,205,290.
  • the compound of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • CKD-501 Libeglitazone Sulfate
  • active ingredients are suitable for combination preparations:
  • Red List 2006 chapter 39; all coronary and gastrointestinal agents mentioned in the Red List 2006, chapters 55 and 60; all migraine, neuropathy and Parkinson's drugs listed in the Red List
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compound of formula I and their salts according to Scheme 1 and 2.
  • the organic phase is filtered through 100 ml of silica gel.
  • the aqueous phase is extracted again with 80 ml of n-heptane / ethyl acetate (2: 1) and the organic phase is used to wash the silica gel of the first filtration.
  • the organic phase is concentrated and 36 g of crude product 8 are obtained.
  • the mixture is stirred for 2 hours at -30 0 C after and then dripping a solution of 8 ml of acetic acid in 8 ml of dichloromethane.
  • the reaction mixture is poured into 240 ml of 1 N hydrochloric acid. After phase separation, the aqueous phase is extracted with dichloromethane and the combined organic phases are washed successively with 5% sodium bicarbonate solution and water. After drying over sodium sulfate, the major part of the solvent is distilled off, the remaining solution is mixed with 170 ml of ethanol and cooled to room temperature. The precipitated solid is filtered off and recrystallized from ethanol.
  • a solution of 14.0 g (15.3 mmol) of product 20 in 100 ml of toluene is treated at room temperature with 12 ml (45.9 mmol) of bistrimethylsilylacetamide, stirred for 30 min and then cooled to 0 ° C. At this temperature, 0.76 ml (0.8 mmol) of 1 M tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution are added and stirred for 2 hours at room temperature.
  • the reaction solution is mixed with 40 ml of 1 N hydrochloric acid. After phase separation, the aqueous phase is extracted with toluene and the combined organic phases are washed successively with 5% sodium bicarbonate solution and water.
  • the animals will be 24 hours before the oral application of the test meal ( 14 C-cholesterol in Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) with 3 H-TCA (Taurocholic acid) sc labeled (eg 1 ⁇ Ci / mouse to 5 ⁇ Ci / rat)
  • Cholesterol absorption test 0.25 ml / mouse Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn) (spiked with 0.25 ⁇ Ci 14 C-cholesterol in 0.1 mg cholesterol) are administered orally by gavage.
  • Test substances are prepared separately in 0.5% / (methylcellulose (Sigma) / 5% Solutol (BASF, Ludwigshafen) or suitable vehicle.) The application volume of the test substance is 0.5 ml / mouse The test substance is administered immediately before the test meal (intralipid with 14 C-cholesterol label) (cholesterol absorption test).
  • Livers are harvested, homogenized and aliquots in oxime (Model 307, Packard) are burned to determine the ingested / absorbed amount of 14 C-cholesterol.
  • Liver Samples The ingested amount of 14 C-cholesterol in the liver is related to the applied dose.
  • the ED 50 values are interpolated from a dose response curve as the dose that halves (50%) the uptake of 14 C-cholesterol into the liver relative to a control group
  • the compound of formula I (ammonium salt) has a very good cholesterol lowering effect.
  • the structurally most similar compound from WO 2004/000804 was selected, this being the example LVIII disclosed therein.
  • the compound of the formula I according to the invention is thus 10 times more effective than the comparative compound LVIII from WO 2004/000804.

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verbindung der Formel (I) sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Die Verbindung eignet sich z.B. als Hypolipidämikum.

Description

Beschreibung
Neues mit Piperazin-1-sulfonsäure substituiertes Diphenylazetidinon mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften
Die Erfindung betrifft ein mit Piperazin-1-sulfonsäure substituiertes Diphenylazetidinon und dessen physiologisch verträgliche Salze.
Es sind bereits strukturähnliche Diphenylazetidinone sowie deren Verwendung zur Behandlung von Hyperlipidämie beschrieben worden (WO 2004/000804).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, die im Gegensatz zu den in WO 2004/000804 beschriebenen Verbindungen eine deutlich verbesserte Wirkung aufweist. Inbesonders sollte ein mit Piperazin-1- sulfonsäure substituiertes Diphenylazetidinon mit verbesserter Wirkung zur Verfügung gestellt werden.
Die Erfindung betrifft daher die Verbindung der Formel I
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sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Zinksalze, Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1 ,3-propandiol)-, Diethanolamin-, Lysin-, Arginin-, Cholin-, Meglumin- oder Ethylendiamin-Salze.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Form. Alle polymorphen
Formen der erfindungsgemäßen Verbindung gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze und Solvate, wie hierin beschrieben.
Die Verbindung der Formel I stellt ein ideales Arzneimittel zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, insbesondere von Hyperlipidämie dar. Die Verbindung der Formel I eignet sich ebenfalls zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels sowie zur Prävention und Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I1 die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,01 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,05 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 0,1-10 mg/kg/Tag. Oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände kann die Verbindung gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegt sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen
Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für oraleund perorale (z.B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine öl-in-Wasser- oder Wasser-in-öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allge- meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der
Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteter Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 12 genannt sind; alle
Abmagerungsmittel/Appetitzügler, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 1 gennant sind; alle Lipidsenker, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 58 genannt sind. Sie können mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den
Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 , offenbart. Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964 oder Levemir® (insulin detemir) oder solche, wie sie in WO2005005477 (Novo Nordisk) beschrieben sind, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), inhalierbare Insuline, wie z. B. Exubera ® oder orale Insuline, wie z. B. IN-105 (Nobex) oder Oral-lyn ™ (Generex Biotechnology), GLP-1 -Derivate und GLP-1 Agonisten wie z.B. Exenatide, Liraglutide oder diejenigen die in WO 98/08871 , WO2005027978, WO2006037811 , WO2006037810 von Novo Nordisk A/S, in WO 01/04156 von Zealand oder in WO 00/34331 von Beaufour-Ipsen offenbart wurden, Pramlintide Acetat (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), BIM-51077, PC-DAC:Exendin-4 (ein Exendin-4 Analogon, welches kovalent an rekombinantes menschliches Albumin gebunden ist), Agonisten wie sie z.B. bei D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 104 (2007) 943 beschrieben sind, solche wie sie in WO2006124529 beschrieben sind, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Antidiabetika umfassen auch Agonisten des Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP) Rezeptors wie sie z.B. in WO2006121860 beschrieben sind. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise
Sulfonylharnstoffe,
Biguanidine,
Meglitinide,
Oxadiazolidindione,
Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren,
Hemmstoffe der Glykogenphosphorylase,
Glukagon-Antagonisten,
Glukokinaseaktivatoren,
Inhibitoren der Fructose-1 ,6-bisphosphatase Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4),
Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT),
GLP-1 -Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. Pinacidil, Cromakalim, Diazoxid oder solche wie sie bei R.
D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518, bei J. B. Hansen et al, Current Medicinal
Chemistry 11, 2004, 1595-1615, bei T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004,
3202-3211 oder bei M. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653 beschrieben sind, oder diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo
Nordisk A/S offenbart wurden,
Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV),
Insulin-Sensitizer,
Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind,
Modulatoren der Glukoseaufnahme, des Glukosetransports und der
Glukoserückresorption,
Hemmstoffe der 11 ß-HSD1 ,
Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1 B (PTP1 B), Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLT1 , SGLT2), den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe,
Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern,
Verbindungen, die die Thermogenese erhöhen, PPAR- und RXR-Modulatoren und
Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin, L-659699 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbyl phosphat; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) oder mit Verbindungen, wie in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) oder WO2005044256 oder WO2005062824 (Merck & Co.) oder WO2005061451 und WO2005061452 (AstraZeneca AB) und WO2006017257 (Phenomix) oder WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG) oder wie in WO2004097655, WO2004000805, WO2004000804, WO2004000803, WO2002050068, WO2002050060, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861 , WO2006122186 , WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Vytorin™, einer festen Kombination von Ezetimibe mit Simvastatin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit einer festen Kombination von Ezetimibe mit Atorvastatin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Ezetimibe mit Fenofibrat verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Fenofibrat mit Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Synordia (R), einer festen Kombination von Fenofibrat mit Metformin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit ISIS-301012, einem Antisense-Oligonukleotid, welches in der Lage ist, das Apolipoprotein B Gen zu regulieren, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501 , Gl 262570, R-483, CS-011 (Rivoglitazon) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit Competact™, einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Tandemact™, einer festen Kombination von Pioglitazon mit Glimeprid, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit einem Angiotensin Il Agonisten, wie z.B. TAK-536, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR alpha Agonisten, wie z.B. GW9578, GW-590735, K-111 , LY-674, KRP-101 , DRF-10945, LY-518674 oder solchen wie sie in WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (Lobeglitazon Sulfat) oder wie in PCT/US 00/11833, PCT/US 00/11490,
DE10142734.4 oder in J. P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251 , 2005 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW-501516 oder wie sie in
WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172-WO2007039178 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Metaglidasen oder mit MBX-2044 oder anderen partiellen PPAR gamma Agonisten/Antagonisten verabreicht
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, AS-1552133 oder solchen wie in WO2005085226, WO2005121091 , WO2006010423 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. Torcetrapib oder JTT-705 oder solchen wie sie in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093,
WO2006073973, WO2006072362, WO2006097169, WO2007041494 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744, US
6,221 ,897 oder WO00/61568), wie z.B. HMR 1741 oder solchen wie in DE 10 2005 033099.1 und DE 10 2005 033100.9, WO2007009655-56 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171 , HMR1586, oder solchen wie in WO2005097738 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ABCA1 Expressionsverstäker, wie sie z.B. in WO2006072393 beschrieben, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem RNAi Therapeutikum, welches gegen PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9) gerichtet ist, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Omacor® (Omega-3-Fettsäuren; hochkonzentrierte Ethylester der Eicosapentaensäure und der Docosahexaensäure) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, ß-Caroten oder Selen verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit einem Vitamin, wie z. B. Vitamin B6 oder Vitamin B12 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Modulator, wie z.B. Ibrolipim (NO-1886), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, TAK-475 oder wie in WO2005077907, JP2007022943 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. Gemcabene (CM 027) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit einem Aqonisten des GPR109A (HM74A Rezeptor Agonisten; NAR- Agonisten (Nikotinsäurerezeptoragonisten)), wie z.B. Nicotinsäure oder „extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A oder solchen Verbindungen, wie sie in WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261 , WO2007017262, WO2007017265, WO2007015744, WO2007027532 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aqonisten des GPR116, wie sie z.B. in WO2006067531 , WO2006067532 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat oder Cetilistat (ATL-962), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem
Sulfonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Gliclazide oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer die Insulinsekretion verstärkende Substanz, wie z. B. KCP-265 (WO2003097064), oder solchen wie sie in WO2007026761 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Agonisten des glucose-abhängigen insulinotropischen Rezeptors (GDIR) wie z. B.
APD-668 verabreicht
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinide, Nateglinid oder Mitiglinide verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I mit einer Kombination von Mitiglinide mit einem Glitazon, z.B. Pioglitazon Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I mit einer Kombination von Mitiglinide mit einem alpha-Glukosidaseinhibitor verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]- phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, einem Sulfonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulfonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Hemmstoff der Glykogenphosphorylase, wie z.B. PSN-357 oder FR-258900 oder solchen wie in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31 , WO2005067932 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. A-770077 oder NNC-25-2504 oder wie in WO2004100875, WO2005065680 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Aktivatoren der Glukokinase, wie z. B. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN- 110, GKA-50 oder solchen wie sie z. B. in WO2004072031 , WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801 , WO2006016194, WO2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61 , WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365, WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345,
WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glukoneogenese, wie z. B. FR-225654, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Fructose-1 ,6-bisρhosphatase (FBPase) wie z.B. CS-917 (MB-06322) oder MB-07803 oder solchen wie sie in WO2006023515, WO2006104030, WO2007014619 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4), wie z. B. KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), wie sie z. B. in WO2004101528 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), wie z. B. Vildagliptin (LAF-237), Sitagliptin (MK-0431), Sitagliptin Phosphat, Saxagliptin ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200, GW-825964X, KRP- 104, DP-893, ABT-341 , ABT-279 oder ein anderes Salz davon oder solchen Verbindungen wie sie in WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169, WO200450658, WO2005058901 , WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, PCT/EP2005/007821 , PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2, DE 10 2005 012873.4, JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, WO2006078676, WO2006073167, WO2006068163, WO2006090915, WO2006104356, WO2006127530, WO2006111261 , WO2007015767, WO2007024993, WO2007029086 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Janumet™, einer festen Kombination von Sitagliptin Phosphat mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1 (11ß-HSD1), wie z. B. BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739 oder solche, wie sie z. B. in WO200190090- 94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO20041 12779, WO2004113310, WO2004103980, WO20041 12784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251 , WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351 , WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71 , WO2004089896, WO2005016877, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331 , WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481 , WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138695, WO2006133926, WO2007003521 , WO2007007688, US2007066584, WO2007047625, WO2007051811 , WO2007051810 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1 B (PTP1 B), wie sie z. B. in WO200119830-31 , WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, PCT/EP2005/005311 , PCT/EP2005/005321 , PCT/EP2005/007151 , DE 10 2004 060542.4, WO2007009911 , WO2007028145 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLT1 , SGLT2), wie z.B. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226 und Sergliflozin oder wie sie z. B. in WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161 , WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006108842, WO2007000445, WO2007014895 oder von A. L. Handion in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR40, wie sie z.B. in WO2007013689, WO2007033002 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR119b, wie sie z. B. in WO2004041274, beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR119, wie sie z. B. in WO2005061489 (PSN-632408), WO2004065380, WO2007003960-62 und WO2007003964 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR120 verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der hormon-sensitiven Lipase (HSL) und/oder Phospholipasen, wie z. B. in WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO20061 11321 , WO2007042178 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carböxylase (ACC) wie z. B. solchen wie in WO199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811 , WO2007013691 beschrieben, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren der Xanthin-Oxidoreductase (XOR) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK), wie z.B. solchen, wie in WO2004074288 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glykogen Synthase Kinase-3 beta (GSK-3 beta), wie z. B. in US2005222220, WO2005085230, PCT/EP2005/005346, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117 beschrieben.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Serum/Glucocorticoid regulierten Kinase (SGK), wie z. B. in WO2006072354 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten des RUP3 Rezeptors, wie z. B. in WO2007035355 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Protein Kinase C beta (PKC beta), wie z. B. Ruboxistaurin, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aktivator des Gens, welches für die Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) Proteinkinase kodiert, wie z. B. Chloroquin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Endothelin-A-Rezeptor Antagonisten, wie z. B. Avosentan (SPP-301), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der „l-kappaB kinase" (IKK Inhibitoren), wie sie z. B. in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022553, WO2005097129 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glucocorticoidrezeptors (GR)1 wie sie z. B. in WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558);
NPY-Antagonisten wie z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2- ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A); NPY-5 Rezeptorantagonisten wie L-152804 oder wie sie z. B. in WO2006001318 beschrieben sind;
NPY-4-Rezeptorantagonisten wie sie z. B. in WO2007038942 beschrieben sind;
NPY-2-Rezeptorantagonisten wie sie z. B. in WO2007038943 beschrieben sind;
Peptid YY 3-36 (PYY3-36) oder analoge Verbindungen wie z. B. CJC-1682 (PYY3-36 konjugiert mit humanem Serum Albumin über Cys34) oder CJC-1643 (Derivat des
PYY3-36, welches sich in vivo an Serum Albumin konjugiert) oder solche, wie sie in
WO2005080424, WO2006095166 beschrieben sind; Derivate des Peptids Obestatin wie sie WO2006096847 beschrieben sind; CB1 R (Cannabinoid Rezeptor 1) Antagonisten (wie z.B. Rimonabant, SR147778, SLV- 319, AVE-1625, MK-0364 oder Salze davon oder solche Verbindungen wie sie in z. B. EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632, WO2001/64633, WO2001/64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111 , WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006047516, WO2006060461 , WO2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO2006087476, WO2006100208, WO2006106054, WO2006111849, WO2006113704, WO2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO2007018459, WO2007016460, WO2007020502, WO2007026215, WO2007028849, WO2007031720, WO2007031721 , WO2007036945, WO2007038045, WO2007039740, US20070015810, WO2007046548, WO2007047737 beschrieben sind); Cannabinoid Rezeptor 1 / Cannabinoid Rezeptor 2 (CB1/CB2) modulierende
Verbindungen wie sie z.B in WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737 beschrieben sind;
MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a- benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro- phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)) oder LB53280, LB53279, LB53278 oder THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 oder solche wie sie in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391 , WO2004112793,
WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636,
US20050130988, US20040167201 , WO2004005324, WO2004037797,
WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901 , WO200501921 , WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253,
WO2005047251 , WO20051 18573, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077,
WO2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO2007041061 ,
WO2007041052 beschrieben sind;
Orexin-Rezeptor Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1 ,5]naphthyridin- 4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A) oder solche, wie sie z. B. in WO200196302,
WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224 beschrieben sind);
Histamin H3 Rezeptor Agonisten (z. B. 3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1 , 4,6,7- tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208) oder solche, wie sie in WO200064884, WO2005082893, WO2006107661 , WO2007003804,
WO2007016496, WO2007020213 beschrieben sind);
Histamin H1 / Histamin H3 Modulatoren, wie z. B. Betahistin bzw. seinem
Dihydrochlorid;
CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4- yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585));
CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin);
Urocortin-Agonisten;
Agonisten des beta-3 Adrenoceptors wie z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl- phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451) oder Solabegron (GW-427353) oder N-5984 (KRP-204) oder solche, wie sie in JP2006111553, WO2002038543, WO2007048840-843 beschrieben sind;
MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten;
MCH (melanin-konzentrierendes Hormon) Rezeptor Antagonisten (wie z. B. NBI-845, A-761 , A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 , GW-803430 oder solche Verbindungen, wie sie in WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181 , WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279, WO2006118320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661 , WO2007029847, WO2007024004, WO2007039462, WO2007042660, WO2007042668, WO2007042669, US2007093508, US2007093509, WO2007048802, JP2007091649 beschrieben sind);
CCK-A Agonisten (wie z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl- ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz
(WO 99/15525) oder SR-146131 (WO 0244150) oder SSR-125180) oder solchen, wie sie in WO2005116034 beschrieben sind;
Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine); gemischte Serotonin-/Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Bupropion) oder feste Kombinationen von Bupropion mit Naitrexon; gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549);
5-HT-Rezeptor Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yi)-piperazin Oxalsäuresalz
(WO 01/09111); gemischte Dopamin/Norepinephrin/Acetylcholin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Tesofensine);
5-HT2C Rezeptor Agonisten (wie z.B. Lorcaserin Hydrochlorid (APD-356) oder BVT-
933 oder solche, wie sie in WO20007701O, WO200077001-02, WO2005019180,
WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006077025,
WO2006103511 beschrieben sind); 5-HT6 Rezeptor Modulatoren, wie z.B. E-6837 oder BVT-74316 oder solche wie sie z.B. in WO2005058858, WO2007054257 beschrieben sind;
Bombesin-Rezeptor Agonisten (BRS-3 Agonisten;
Galanin-Rezeptor Antagonisten;
Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon oder AOD-9604); Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino- ethylcarbamoyO-S^-dihydro-I H-isochinolin^-carbonsäuretertiärbutylester (WO
01/85695)); Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonisten (Ghrelin Antagonisten) wie z.
B. A-778193 oder solchen, wie sie in WO2005030734 beschrieben sind;
TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884); entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren; Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena,
Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin);
Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569); Inhibitoren der Diacylglycerol O-Acyltransferasen (DGATs) wie z. B. BAY-74-4113 oder wie z. B. in US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491 , WO2005044250,
WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020,
WO2006064189, WO2006082952, WO2006120125, WO2006113919,
WO2006134317, WO2007016538 beschrieben; Inhibitoren der Fettsäuresynthase (FAS) wie z.B. C75 oder solchen, wie in
WO2004005277 beschrieben;
Inhibitoren der Stearoyl-CoA deltaθ Desaturase (SCD1) wie sie z.B. in
WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868,
WO20070501124 beschrieben sind; Oxyntomodulin;
Oleoyl-Estron
oder Agonisten oder partiellen Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors (thyroid hormone receptor agonists) wie z. B: KB-2115 oder solche, wie in WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421 , WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Varenicline Tartrate, ein partieller Agonist des alpha 4-beta 2 nikotinischen Acetylcholinrezeptors.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Trodusquemine. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Enzyms SIRT1.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001 ), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin. Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Diphenylazetidinonderivat, wie z.B. in US 6,992,067 oder US 7,205,290 beschrieben.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
JTT-501
Figure imgf000025_0003
LY-674 KRP-101
Figure imgf000025_0004
Figure imgf000026_0001
FR-225654
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
KB-2115 KCP-265
Figure imgf000029_0002
PSN-632408 SYR-322
Figure imgf000029_0003
DP-893 Varenicline Tartrat
Figure imgf000030_0001
Trodusquemine
Figure imgf000030_0002
Solabegron Lorcaserin Hydrochlorid
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0004
»«2— His GIu — GIy — Thr — P he —Thr
Figure imgf000031_0001
Leu — Tyr — Se r — S er — VaI — Asp — Se r
GIu — GIy — GIn — AIa AIa L ys — GIu Trp — AIa Me Phe
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0002
BIM-51077 TAK-536
Figure imgf000031_0004
E-6837 Tesofensine
Figure imgf000031_0005
BVT-74316 ABT-341
Figure imgf000031_0006
MK-0364 ABT-279
Figure imgf000032_0002
Sergliflozin
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0003
TAK-475 AS-1552133
Figure imgf000032_0004
x H2SO4
CKD-501 (Lobeglitazon Sulfat) Weiterhin sind folgende Wirkstoffe für Kombinationspräparate geeignet:
Alle Antiepileptika, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 15 genannt sind; alle Antihypertonika, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 17 genannt sind; alle Hypotonika, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 19 genannt sind; alle Antikoagulantia, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 20 genannt sind; alle Arteriosklerosemittel, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 25 genannt sind; alle Betarezeptoren-, Calciumkanalblocker und Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-
Systems, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 27 genannt sind; alle Diuretika und Durchblutungsfördernde Mittel, die in der Roten Liste 2006, Kapitel
36 und 37 genannt sind; alle Entwöhnungsmittel/Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, die in der
Roten Liste 2006, Kapitel 39 genannt sind; alle Koronarmittel und Magen-Darm-Mittel, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 55 und 60 genannt sind; alle Migränemittel, Neuropathiepräparate und Parkinsonmittel, die in der Roten Liste
2006, Kapitel 61 , 66 und 70 genannt sind.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und ihrer Salze gemäss Schema 1 und 2.
Schema 1
BnBr, K2CO3 LAH DMSOZAC2O
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0004
Figure imgf000034_0005
Figure imgf000034_0006
Figure imgf000034_0007
12 Das lntermediat 12 kann auch über folgenden Weg synthetisiert werden:
Schema 2
Tnphosgen
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0003
4-Benzyloxy-2-fluor-benzoesäure-benzylester 2
Figure imgf000035_0004
10.0 g (64 mmol) 2-Fluor-4-hydroxy-benzosäure 1 (Aldrich) werden in 150 ml DMF, 25 ml (200 mmol) Benzylbromid und 40 g (290 mmol) Kaliumcarbonat suspendiert. Die Reaktionslösung lässt man 18 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Zum Aufarbeiten wird 400 ml n-Heptan/Ethylacetat (4:1) zugegeben und 3 mal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Kieselgel filtriert, eingeengt und man erhält 22.5 g perbenzyliertes Rohprodukt 2.
4-Benzyloxy-2-fluor-benzylalkohol 3
Figure imgf000036_0001
22.5 g (max 64 mmol) Rohprodukt 2 werden in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst, mit weiteren 300 ml Diethylether verdünnt und auf 00C gekühlt. Es wird eine 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Diethylether (80 ml) bei 00C langsam zugetropft und anschließend 15 Minuten bei 0°C gerührt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zugabe von 10 ml Ethylacetat zerstört. Um einen gut filtrierbaren Niederschlag zu bekommen, werden nacheinander vorsichtig 4 ml Wasser, 4 ml 10 %- ige Natronlauge und 8 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird über Kieselgel filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und dann eingeengt. Man erhält 19.8 g Rohprodukt 3.
4-Benzyloxy-2-fluor-benzaldehyd 4
Figure imgf000036_0002
19.8 g Rohprodukt 3 werden in 200 ml DMSO und 100 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen lassen. Diese Reaktionslösung wird dann mit 500 ml n-Heptan/Ethylacetat (2:1) verdünnt und 3 mal mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Kieselgel filtriert und eingeengt. Restliches Essigsäureanhydrid wird mit Toluol abgeraucht und der Rückstand in wenig n-Heptan/Ethylacetat (2:1) gelöst. 4,4 g Aldehyd 4 werden als Kristalle abgesaugt. Aus der Mutterlauge erhält man nach Flashchromatogaphie weitere 1 ,6 g Kristalle. Gesamtausbeute 6 g (41 % Ausbeute über 3 Stufen).AIdehyd 4 mit dem Molekulargewicht 230,24 (C14Hn FO2); MS (ESI+): 231 ,1 (M+H+).
(4-Benzyloxy-2-fluor-benzyliden)-(4-fluor-phenyl)-amin 6
Figure imgf000037_0001
6,0 g (26,1 mmol) Aldehyd 4 und 5 ml (57 mmol) p-Fluoranilin 5 (Fluka) werden mit 250 ml Toluol 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht, und man destilliert dabei rund 150 ml Toluol ab. Das restliche Toluol wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wird mit Flashchromatographie (n-Heptan/Ethylacetat 2:1 + 1% Triethylamin) gereinigt und man erhält 8,34 g (98 % Ausbeute) Imin 6 als kristallinen Feststoff (aus n-Heptan/Ethylacetat).
(S)-3-r(S)-2-r(4-Benzyloxy-2-fluor-phenyl)-(4-fluor-phenylamino)-methvn-5-(tert-butyl- dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pentanoyl1-4-phenyl-oxazolidin-2-on 8
Figure imgf000037_0002
5.0 g (44.6 mmol) Oxazolidinon 7 werden zusammen mit 9 ml Diisopropylethylamin in 120 ml Methylenchlorid gelöst und unter Argon auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung tropft man langsam 38 ml einer 1 M TiCU/Methylenchlorid-Lösung zu. Dann wird 5 Minuten auf 200C erwärmt und danach auf -300C abgekühlt. Bei -30°C wird eine Lösung von 8.3 g (25.7 mmol) Imin 6 in 100 ml Methylenchlorid zugetropft und 30 Minuten bei -300C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über 100 ml Kieselgel filtriert. Die wässrige Phase wird nochmals mit 80 ml n-Heptan/Ethylacetat (2:1) extrahiert und die organische Phase wird verwendet um das Kieselgel der ersten Filtration nachzuwaschen. Die organische Phase wird eingeengt und man erhält 36 g Rohprodukt 8.
4-(4-Benzyloxy-2-fluor-phenyl)-3-f(S)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor- phenyl)-propyll-1 -(4-fluor-phenyl)-azetidin-2-on 9
Figure imgf000038_0001
36 g Rohprodukt 8 werden in 500 ml Methyl-tert. Butylether (MTB-Ether) gelöst. Man tropft 40 ml Bis-trimethylsilylacetamid (BSA) zu und kühlt auf 00C ab. Nach Zugabe von 20 ml 1 M Tetrabuylammoniumfluorid (TBAF) in THF lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Die Reaktionslösung wird über Kieselgel filtriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Flashchromatographie (n- Heptan/Ethylacetat 4:1 bis 2:1) gereinigt und man erhält 12.3 g (74 % über 2 Stufen als Diastereomerengemisch) beta-Lactam 9. Die weiteren Reaktionen werden bis zum Sulfat 13 mit dem Diastereomerengemisch durchgeführt. Das kristalline Ammoniumsalz des Sulfats 13 kann dann durch Umkristallisation zum reinen Diastereomer getrennt werden.
3-f(S)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyll-4-(2-fluor-4-hvdroxy- phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-azetidin-2-on 10
Figure imgf000039_0001
12.3 g (19.0 mmol) Lactam 9 werden in 120 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2.5 g 10 % Pd auf Aktivkohle 18 Stunden bei 6 bar Wasserstoff hydriert. Die Palladiumaktivkohle wird über wenig Kieselgel abgetrennt und eingeengt. Man erhält 10.6 g Rohprodukt 10.
Piperazin-1-kohlensäure-4-r3-r(S)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)- propyli-1 -(4-fluor-phenyl)-4-oxo-azetidin-2-vπ-3-fluor-phenyl ester 11
Figure imgf000039_0002
5.4 g (9.6 mmol) Verbindung 10 werden in 50 ml Acetonitril gelöst. Man gibt nach einander 5 ml Triethylamin und 4 g (15.6 mmol) Di-Su-CO (Fluka) zu und lässt 90 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Dann tropft man die Reaktionslösung in eine Lösung von 4 g Piperazin in 50 ml Acetonitril und rührt 3 Stunde nach. Die heterogene Reaktionslösung wird direkt mit Flashchromatographie
(Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 100/7/1 , dann 30/5/1 , dann 30/10/3) gereinigt, und man erhält 1.6 g Produkt 11 als farblosen amorphen Feststoff und 3.35 g EdukMO. Piperazin-1-kohlensäure-3-fluor-4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-f(S)-3-(4-fluor-phenyl)-3- hvdroxy-propyπ-4-oxo-azetidin-2-yl}-phenyl ester 12
Figure imgf000040_0001
A) Nach Schema 1 :
1.6 g (2.5 mmol) Verbindung 11 löst man in 50 ml THF. Nach Zugabe von 15 ml 2 N wässriger HCl lässt man die homogene Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird danach durch Zugabe einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (30/10/30) basisch eingestellt und danach eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 30/5/1 suspendiert und mit Flashchromatographie (Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak 30/5/1 dann 30/10/3) gereinigt und man erhält 1.11 g Verbindung 12 als amoφhen Feststoff mit dem Molekulargewicht 539.56 (C29H28F3N3O4); MS (ESI+): 522.28 (M+H+-H2O).
B) Nach Schema 2:
Zu einer Lösung von 5.2 g (6.90 mmol) Lactam 21 in 60 ml Tetrahydrofuran werden bei 5O0C 10 ml 50%ige Schwefelsäure zugetropft. Die Lösung wird 2 Stunden bei 500C gerührt, auf 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 70 ml einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol/ konz. Ammoniak (3/3/1) basisch gestellt. Nach Filtration wird zur Trockene eingedampft und das Produkt durch Kieselgelchromatographie (Dichlormethan/Methanol/ konz. Ammoniak 100/7/1 , dann 30/5/1) gereinigt. Man erhält 2.52 g (68%) des Lactams 12 (diastereomerenrein; Piperazin-1-kohlensäure-3-fluor-4- {(2S,3R)-1-(4-fluor-phenyl)-3-[(S)-3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy -propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-phenyl ester) als viskoses öl. Piperazin-1 ,4-dicarbonsäure tert-butylester (3-fluor-4-formylphenyl)ester 18
Figure imgf000041_0001
Zu einer Lösung von 53.0 g (0.175 mol) Triphosgen in 500 ml Dichlormethan werden bei 5°C langsam 44 ml (0.55 mol) Pyridin zugetropft, gefolgt von einer Lösung von 93.1 g (0.5 mol) Piperazin-1 -carbonsäure tert-butylester 15 (Fluka) in 280 ml Dichlormethan. Die Lösung wird 1 Stunde bei 50C und 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt und anschliessend mit 285 ml 3N-Salzsäure versetzt. Nach Trennung der Phasen wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird bis auf ein Volumen von 500 ml eingeengt.
Zu der resultierenden, das hydrolyseempfindliche Säurechlorid 16 (A. R. Gangloff, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2357) enthaltenden Lösung werden 330 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und 69.0 g (0.5 mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Bei 4O0C wird eine Lösung von 61.0 g (0.435 mol) 2-Fluor-4-hydroxybenzaldehyd 17 (Apollo Scientific) in 180 ml N-Methyl-2-pyrrolidon zugetropft und die Suspension anschliessend 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei 1O0C werden dann 500 ml 2 N-Salzsäure zugetropft und das Gemisch mit 500 ml Ethylacetat und 350 ml Wasser versetzt. Nach Trennung der Phasen wird die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird bis auf ein Volumen von 200 ml eingeengt und bei 500C mit 500 ml n-Heptan versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert den ausgefallenen Feststoff. Nach Trocknung erhält man 142 g (81%) kristallinen Aldehyd 18 [Ci7H2IFN2O5, M = 352.37 g/mol]; MS (ESI+): 297.0 (M-tBu+2H). Piperazin-1 ,4-dicarbonsäure tert-butylester (3-fluor-4-{f(E)-4-fluorphenylimino1- methvDphenvDester 19
Figure imgf000042_0001
Eine Suspension von 53.7 g (0.152 mol) des Aldehyds 18 in 150 ml Ethanol wird mit 16.9 g (0.152 mol) p-Fluoranilin 5 (Fluka) versetzt und 3 Stunden refluxiert. Bei 65°C werden dann 50 ml Diisopropylether zugetropft und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 61 g (90%) kristallines Imin 19 [C23H25F2N3O4; 1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) = 8.7 (s, 1 H)1 8.1 (t, 1 H), 7.4-7.1 (m, 6H), 3.6 (bs, 2H), 3.4 (bs, 6H), 1.4 (s, 9H)].
Piperazin-1 ,4-dicarbonsäure tert-butylester (4-f(1S.2R.5S)-5-(tert-butyldimethyl-silanyl- oxy)-5-(4-fluorphenyl)-1-(4-fluorphenylamino)-2-((S)-4-phenyloxazolidin-2-on-3- carbonyl)pentvn-3-fluorphenyl)ester 20
Figure imgf000042_0002
20
Eine Lösung von 13.7 g (29.1 mmol) Oxazolidinon 7 in 60 ml Dichlormethan wird bei 00C nacheinander mit 12 ml (69.6 mmol) Diisopropylethylamin und 32 ml (31.9 mmol) einer 1 M Titantetrachlorid/Dichlormethan-Lösung versetzt. Das Gemisch wird 45 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -30°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 14.2 g (31.9 mmol) Imin 19 in 35 ml Dichlormethan zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei -300C nach und tropft dann eine Lösung von 8 ml Essigsäure in 8 ml Dichlormethan zu. Das Reaktionsgemisch wird in 240 ml 1 N-Salzsäure gegossen. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird der Grossteil des Lösungsmittels abdestilliert, die verbleibende Lösung mit 170 ml Ethanol versetzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 14.1 g (53%) diastereomerenreines, kristallines Produkt 20 [C4SH59F3N4O8Si, M = 917.12 g/mol]; MS (ESI+): 918.4 (M+H).
Piperazin-1.4-dicarbonsäure tert-butylester (4-[(2S,3R)-3-r(S)-3-(tert-butyldimethyl- silanyloxy)-3-(4-fluorphenyl)propyl1-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo-azetidin-2-yll-3-fluor- phenvQester 21
Figure imgf000043_0001
Eine Lösung von 14.0 g (15.3 mmol) Produkt 20 in 100 mI Toluol wird bei Raumtemperatur mit 12 ml (45.9 mmol) Bistrimethylsilylacetamid versetzt, 30 min nachgerührt und dann auf O0C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0.76 ml (0.8 mmol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid/Tetrahydrofuran-Lösung zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit 40 ml 1 N- Salzsäure versetzt. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Diisopropylether/n-Heptan kristallisiert. Nach Trocknung erhält man 7.5 g (65%) diastereomerenreines, kristallines Lactam 21 [C4OH50F3N3O6Si, M = 753.94 g/mol]; MS (ESI+): 622.2 (M-OSiMe2tBu). 4-(3-Fluor-4-((2S.3R)-1-(4-fluor-phenyl)-3-r(S)-3-(4-fluor-phenyl)-3-hvdroxy-propyn-4- oxo-azetidin-2-yll-phenoxycarbonyl)-piperazin-1-sulfonsäure Ammonium Salz 13
Figure imgf000044_0001
1.04 g (1.9 mmol) Verbindung 12 werden in 20 ml Methanol gelöst und auf O0C abgekühlt. Nach Zugabe von 1 g (7.18 mmol) Trimethylaminschwefeltrioxid-Komplex rührt man 2 Stunden bei O0C. Die Reaktion wird mit 10 ml Methylenchlorid/Methanol/ konz. Ammoniak 30/10/3 versetzt und die Suspension über wenig Kieselgel filtriert und mit Methylenchlorid/Methanol/ konz. Ammoniak 30/10/3 nachgewaschen. Dann wird eingeengt und der Rückstand mit Flashchromatographie
(Methylenchlorid/Methanol/conz. Ammoniak 30/5/1 , dann 30/10/3, dann 30/15/5) gereinigt. Man erhält 1.2 g Schwefelsäureamid 13. Dieses wird in wenig Methanol gelöst (2 bis 3 ml) und dann mit 30 ml Acetonitil verdünnt. Dann wird am Rotationsverdammpfer vorsichtig eingeengt, bis die Kristallisation beginnt (rund 15 ml abdestillieren). Die Kristalle werden abgesaugt und mit Acetonitil gewaschen. Man erhält 777 mg kristallines Produkt 13 (Schmelzpunkt 133-1490C) mit dem Molekulargewicht 619.62 (C29H28F3N3O7S x NH3); MS (ESI+): 602.33 (M+H+-H2O) und 355 mg Mutterlauge. Das kristalline Produkt ist diastereomeren rein und die Mutterlauge ein Diastereomerengemisch. 4-(3-Fluor-4-((2S,3R)-1-(4-fluor-phenyl)-3-r(S)-3-(4-fluor-phenyl)-3-hvdroxy-propyn-4- oxo-azetidin-2-yl)-phenoxycarbonyl)-piperazin-1-sulfonsäure Natrium Salz 14
Figure imgf000045_0001
100 mg der Verbindung 13 werden in einem Gemisch von 3 ml Acetonitril und 3 ml Wasser gelöst und mit einem Überschuß Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol/Wasser aufgenommen und wieder eingeengt. Diese Prozedur wird einige Male wiederholt. Man erhält kristallines Natriumsalz 14 als Hydrat mit einem Schmelzpunkt von 1750C.
Alternativ kann das Natriumsalz wie auch das Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Zink-, L-Lysin-, L-Arginin-, Tris(hydroxymethyl)-Aminomethan-, und N-Methyl-D-Glucamin- SaIz mit Hilfe der lonenaustauschchromatographie gewonnen werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I (Ammoniumsalz) wurde mit der nachfolgend beschriebenen Methode auf ihre Wirkung geprüft:
NMRI- Mäuse (in Gruppen von n=4-6) werden unter Standarddiät (Altromin, Lage (Lippe)) in Stoffwechselkäfigen gehalten. Am Nachmittag vor Gabe der radioaktiven Tracer (14C-Cholesterol) werden die Tiere nüchtern gesetzt und auf Gitterroste adaptiert.
Zusätzlich werden die Tiere werden 24 Stunden vor der peroralen Applikation der Testmahlzeit (14C-Cholesterol in Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) mit 3H-TCA (Taurocholic acid) s.c. gelabelt (z.b. 1 μCi/Maus bis 5 μCi/Ratte)
Cholesterolabsorptionstest: 0,25 ml/Maus Intralipid ® 20 (Pharmacia- Upjohn) (Spikung mit 0,25 μCi 14C-Cholesterol in 0,1 mg Cholesterol) werden peroral mit der Schlundsonde verabreicht.
Testsubstanzen werden getrennt in 0,5 %/ (Methylcellulose (Sigma)/5% Solutol (BASF, Ludwigshafen ) oder geeignetem Vehikel angesetzt. Das Applikationsvolumen der Testsubstanz beträgt 0,5 ml /Maus. Die Testsubstanz wird unmittelbar vor der Testmahlzeit (Intralipid mit 14C-Cholesterol-label) (Cholesterolabsorptionstest) appliziert.
Die Lebern werden entnommen, homogenisiert und Aliquots im Oximaten (Model 307, Packard) verbrannt zur Bestimmung der aufgenommenn/resorbierten Menge an 14C- Cholesterol.
Auswertung:
Leberproben: Die aufgenommene Menge von 14C-Cholesterols in die Leber wird bezogen auf die applizierte Dosis. Die ED50 Werte werden interpoliert aus einer Dosiswirkungskurve als diejenige Dosis, die die Aufnahme von 14C- Cholesterol in die Leber halbiert (50%), bezogen auf eine Kontrollgruppe
Der folgende ED50 -Wert belegt die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I
Beispiel Nr. EDsn (Leber) fmg/Mausi
I (Ammoniumsalz) 0.01
Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindung der Formel I (Ammoniumsalz) eine sehr gute Cholesterin senkende Wirkung besitzt. Als Vergleichsverbindung wurde die strukturell ähnlichste Verbindung aus WO 2004/000804 ausgewählt, dabei handelt es sich um das dort offenbarte Beispiel LVIII.
Beispiel Nr. ED50 (Leber) fmg/Mausi
LVIII aus WO 2004/000804 0.1
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I ist somit 10-fach besser wirksam als die Vergleichsverbindung LVIII aus WO 2004/000804.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel I,
Figure imgf000048_0001
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Arzneimittel enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1.
3. Arzneimittel enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
4. Arzneimittel, gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen, die den Lipidstoffwechsel normalisieren, enthält.
5. Arzneimittel, gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, Antiadiposita, Anorektika, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren,
Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, PPAR delta Agonisten, partiellen PPAR gamma Agonisten/Antagonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, , polymere Gallensäureadsorber, LDL- Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Vitaminen, Lipoprotein-Lipase Modulatoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen Synthetase Inhibitoren, Lipoprotein(a) Antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Derivate des GLP-1 , GLP-1 , Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, α-Glukosidase-lnhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, Hemmstoffen der Glykogenphosphorylase, Glukagonrezeptorantagonisten, Glukokinaseaktivatoren, Inhibitoren der Glukoneogenese, Inhibitoren der Fruktose-1 ,6- bisphosphatase, Modulatoren des Glukosetransporters-4, Inhibitoren der Glutamin- Fruktose-6-Phosphat-Amidotransferase, Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV, Hemmstoffen der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1 , Inhibitoren der Protein- Tyrosin-Phosphatase-1 B, Modulatoren des natriumabhängigen Glukosetransporters 1 oder 2, Modulatoren des GPR40, Inhibitoren der hormon-sensitiven Lipase, Hemmstoffen der Acetyl-CoA-Carboxylase, Inhibitoren der
Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, Inhibitoren der Glykogen Synthase Kinase-3, CART-Modulatoren, NPY-Antagonisten, Peptid YY 3-36, Cannabinoid Rezeptor 1 Antagonisten, MCH Rezeptor Antagonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Antagonisten, Histamin H3-Agonisten, CRF-Antagonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin- Agonisten, ß3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Rezeptor-Agonisten, 5-HT2C Rezeptor Agonisten, 5-HT6 Rezeptor Antagonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, humanes Wachstumshormon, AOD-9604, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, Ghrelin Antagonisten, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptin, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren, RXR-Modulatoren, Inhibitoren der Diacylglycerol O-Acyltransferasen, Inhibitoren der Fettsäuresynthase, Oxyntomodulin, Oleoyl-Estron oder Agonisten des SchilddrüsenhormonrezeptorsTR-ß-Agonisten oder Amphetamine enthält.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Anwendung als Medikament zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
8. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie.
9. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung des Serumcholesterinspiegels.
10. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
11. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.
12. Verbindung der Formel 12
Figure imgf000050_0001
13. Verbindung der Formel 18
Figure imgf000051_0001
14. Verbindung der Formel 19
Figure imgf000051_0002
15. Verbindung der Formel 20
Figure imgf000051_0003
20 16. Verbindung der Formel 21
Figure imgf000051_0004
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