WO2012030165A2 - P P A R δ 활성물질의 태자재프로그래밍용도 - Google Patents

P P A R δ 활성물질의 태자재프로그래밍용도 Download PDF

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    • C07D421/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention is the fetal of PPIS agonist
  • the PPAR6 activator is not only in normal mice and fetal reprogramming, but also in mice with congenital diabetes disease, by preventing / inhibiting the onset of diabetes, obesity through fetal reprogramming in humans and animals, It is effective in preventing metabolic diseases such as diabetes and treating premature babies. It is also effective in improving endurance and memory of humans and animals.
  • Skeletal muscle can be divided into muscles and muscles depending on contraction rate and metabolic characteristics (Schiaffino & Reggiani Physiol. Rev., 1996, 76, 371-423).
  • Type II muscles which are internal muscles, use glucose as an energy source and are present in many muscles that require fast movement, such as running short distances. In contrast, the close
  • PGC-l (Lin, J. et al, Nature., 2002, 418, 797-801), AMPK (Vihang A. Narkar et al, Cell, 2008, 134: 405-415), Sirtl and Adiponectin (Masato Iwabu et al, Nature, 2010, 464, 1313-1319), PPA 6 (Wang, YX. et al, PlosBioL, 2004, 2, e294) and the like.
  • ⁇ ⁇ is overexpressed or the selective removal of this gene has been found to be a very important regulator of the rooting of the muscle.
  • PPARS It is a ligand-dependent transcription factor that is expressed in abundance.
  • mice In muscle-specific PPAR0 transgenic mice, the production of tectonic fibers was markedly increased, resulting in an increase in running time and distance by 67% and 92%, respectively (Wang, YX). et al, Plos Bioi, 2004, 2.e294). On the other hand, mice that had been selectively removed from the PPAR6 gene reported 62% less running time and 66% less running distance than normal mice (Wang, YX. Et al., Plos Biol, 2004, 2). e294). Therefore, it can be seen that PPAR6 is an important gene for muscle production and regulation of muscle movement.
  • GW501516 is the most potent of PPAR0 actives reported in the literature to date (William R. Oliver, Jr. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2001, 98, 5306-5311). In the experiments using this material, results were different from those of the existing ⁇ ⁇ transgenic mice. In other words, the administration of GW501516 alone did not show any effects on muscle and endurance, and the combination of exercise and GW501516 alone promoted muscle growth and endurance (Vihang A. Narkar et al, Cell, 2008, 134, 405-415). Therefore, to date, there is no case that demonstrated the efficacy of improving the endurance with only ⁇ ⁇ active material (agonist).
  • Fetal programming refers to the environment exposed to fetal life during pregnancy.
  • the present invention confirmed the efficacy of ⁇ ⁇ using maternal treatment to pregnant mothers and lactating mothers.
  • calcium ions were detected only by the active substance of ⁇ ⁇ . Regulates increased tendon production.
  • the mice which had been programmed with PPAR0 actives, significantly improved their endurance despite the fact that they were no longer administered or exercised by PPARS actives. Obesity due to high fat intake and lack of exercise Diabetes and metabolic disease have been significantly prevented or suppressed, and a new effect of increasing memory is found.
  • db / db mice a model of congenital diabetes disease, are also used.
  • the active substance of PPARS alone proved to prevent / inhibit the onset of diabetes in the fetal postnatal body.
  • the present invention relates to the fetal material programming efficacy of PPAR0 active substance, which is used in the development of humans and animals to improve the activity of PPAR5 protein.
  • PPAR5 active substance is used without exercise to increase the muscle fibers of humans or animals.
  • PPAR5 active substance is used without exercise to increase the muscle fibers of humans or animals.
  • reprogramming the entire body's metabolism to prevent or inhibit the development of metabolic diseases, and to promote memory, as reported in the present invention (WO 2009/086526, WO2008 / 083330).
  • More advanced is that the fetal reprogramming efficacy of PPARS is identical to that of normal mice, even in mice born with diabetes.
  • the purpose of the present invention is an active ingredient as a peroxysome growth factor activator receptor
  • composition for mammalian fetal reprogramming comprising a 6 (peroxisome proliferator activated receptor ⁇ , PPAR6) agonist.
  • Another object of the present invention is to provide a PPARS activator to mammals other than humans.
  • Another object of this invention is to include human, including PPAR6 activator
  • Food additives for improving muscle endurance, preventing metabolic diseases, or enhancing memory of individuals produced by mammalian fetal material programming methods or To provide a functional beverage composition.
  • Another object of the present invention is to provide a feed composition for improving endurance, prevention of metabolic disease, or memory enhancement of an individual produced by a mammalian fetal material programming method, which includes a PPARS active agent as an additive.
  • Another object of the present invention is to provide an infant formula or baby formula for improving muscle endurance, preventing metabolic diseases, or enhancing memory of an individual produced by a mammalian method of programming materials, comprising a PPARS active agent as an additive. .
  • Another object of the present invention is to provide an endurance enhancer of an individual produced by a method of programming a fetal material of a human-containing mammal including a ⁇ active agent as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide humans with ⁇ active agents as active ingredients.
  • Another object of the present invention is to provide a novel PPAR5 active substance, its hydrate, its solvate, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt. Included as ingredients
  • arteriosclerosis or hyperlipidemia for treating and preventing hypercholesterolemia, for treating and preventing fatty liver, for treating and preventing diabetes, for treating and preventing obesity, for strengthening muscles, for treating and preventing muscle diseases, for promoting endurance And to provide pharmaceutical compositions for the promotion of memory, for the treatment and prevention of dementia or Parkinson's disease.
  • Another object of the present invention is to use the new PPAR & active substance as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a novel PPAR5 active substance as an active ingredient.
  • the present invention relates to the efficacy of the fetal material programming of PPARS active material during the development of mammals. It is related to the prevention and suppression of metabolic diseases such as hardened fatty liver and memory enhancing effect.
  • the present inventors used a method of administering a drug to a pregnant mother and a mother at the time of lactation.
  • the present invention is not limited to the two methods mentioned. This includes all PPARS fetal material programming methods via routes other than administration, e.g., in the form of mothers to increase the expression and activity of the PPAR5 in the fetus, in the form of formula and baby formula. It includes all methods of directly increasing the expression and activity of PPAR0 to the fetus.
  • the active substances used in the present invention [CMDD1111, 1112, 1226], as well as pregnant animal mothers and pregnant women injections containing PPAR5 active substances as active ingredients, This includes all doses, ointments for skin permeation, beverages containing PPAR0 active substances, and ⁇ ⁇ type material programming with food.
  • the roots have features that increase the protein involved in fatty acid oxidation, mitochondrial biosynthesis, slow myosin heavy chain, and slow contraction.
  • PP AR showed that the mouse increased expression of all the above gene groups, and it was also confirmed that the muscle formation was increased by the PPAR0 active substance in the results of muscle comparison and tissue staining. Taken together, it can be seen that fetal material programming with PPARS actives can promote latent formation.
  • the results of the fetal material programming by PPARS activator showed that the gene expression of RYR, ATP2A2, PLN, etc., which regulates the cytoplasmic concentration in the muscles of mice was significantly increased. This increase in intracellular caloric ions increased calcium production by activating calcium signals.
  • mice with increased muscle weight increased the exercise time by 2.9 times compared with control mice.
  • a microarray experiment using musculoskeletal tissue was performed to reveal the mechanism of action.
  • the greatest advantage of the present invention is that it can improve human anatomy, health and quality of life after growth through the programming of materials with PPARS active compounds. Mice preprogrammed by PPARS did not administer or exercise PPAR5 active compounds after adulthood, but had significantly increased latent incidence and endurance when adult, and obesity and diabetes due to high fat and lack of exercise. The development of such metabolic syndrome has been significantly suppressed.
  • Obesity is not only diabetes, but also a direct cause of metabolic diseases such as hyperlipidemia, arteriosclerosis and myocardial infarction. Therefore, the present invention can increase the fat metabolism ability through fetal reprogramming by ⁇ ⁇ active substance can bring a prophylactic effect against all metabolic syndrome as well as obesity.
  • the roots contain more mitochondria than the roots. Mitochondria have maternal inherited properties. Therefore, fetal by PPARS actives
  • Reprogramming mice with increased mitochondria may enjoy the formation of the next generation of mitochondria and prevent future development of endurance and metabolic syndrome without any PPAR5 activator.
  • the present invention Buffer as the active ingredient oxy provides proliferator activated factor receptor 5 (per OX isome proliferator activated receptor ⁇ , PPAR6) activator (agonist) composition, fetal reprogramming (fetal reprogramming) of a mammal comprising a.
  • the present invention also provides a fetal reprogramming method for mammals other than humans, comprising administering a PPARS activator to a mammal other than humans.
  • the present invention also provides food additives, functional food supplements or functional ingredients for improving endurance, preventing metabolic diseases, or enhancing memory of individuals produced by fetal fetal reprogramming methods of mammals comprising humans, including PPAR6 activators.
  • the present invention also provides a feed composition for improving endurance, preventing metabolic disease, or increasing memory of an individual produced by a fetal reprogramming method of a mammal, comprising a ⁇ activator as an additive.
  • the present invention is an additive
  • a milk powder or baby food composition comprising a PPAR6 activator for improving endurance, preventing metabolic diseases, or enhancing memory of an individual produced by a fetal reprogramming method of a mammal.
  • the present invention also provides an endurance enhancer of an individual produced by the fetal reprogramming method of a mammal, including a human, comprising a PPAR5 activator as an active ingredient.
  • the present invention also provides an endurance enhancer of an individual produced by the fetal reprogramming method of a mammal, except human, comprising a PPAR6 activator as an active ingredient.
  • Examples of the ⁇ ⁇ active substances in the present invention are as follows.
  • the invention is not limited to the materials exemplified below, but applies to all PPARS actives [Examples of PPAR0 actives: WO 2010/039789, WO 2010/028761, WO
  • A is oxygen (0), nitrogen (NH), sulfur (S) or selenium (Se); B is 0;
  • X is sulfur (or selenium (Se));
  • Y is carbon (CH) or nitrogen (N);
  • R 3 is hydrogen, an alkyl or halogen of ⁇ -;
  • R 4 and R 5 are independently of each other hydrogen, halogen or alkyl of dC 8 ;
  • R 6 is hydrogen, alkyl of dC 8 , alkenyl, alkali metal, alkali earth metal or organic acid of C 2 -C 7 ;
  • Rn and R 12 are independently of each other hydrogen, halogen, alkyl of dC 8 or alkoxy of-;
  • R 21 is hydrogen, halogen, C, -C 7 alkyl, heterocyclic group, alkoxy of CrC 7 , halogen o substituted C, C 5 alkyl or halogen substituted phenyl;
  • n and n are independently integers of 1-4;
  • p is an integer of 1-5;
  • q is an integer of 1-4;
  • r is an integer of 1-3;
  • s is an integer of 1-5;
  • R 2 , R 3 , R 4, R 5 , R 6 , R ′, R 12, and R 21 one or more halogen or alkylamine of C, -C 5 may be further substituted.
  • PPAR0 active materials are represented by the following Chemical Formula II.
  • X is sulfur (S) or selenium (Se);
  • Y is carbon (CH) or nitrogen (N);
  • R 3 is hydrogen, alkyl of Cr or halogen
  • R 4 and R 5 are independently of each other hydrogen or alkyl of C r ;
  • R 6 is hydrogen, alkyl of Cr, alkenyl of C 2- , alkali metal or alkaline earth metal; Ru is hydrogen, halogen, alkyl of Cr or alkoxy of dC 5 ;
  • R 2 silver hydrogen, halogen, C, -C 5 alkyl, heterocyclic group, -alkoxy, halogen substituted -C 5 alkyl or halogen substituted phenyl;
  • n is an integer of 1-4;
  • p is an integer of 1-5;
  • q is an integer of 1_4;
  • s is an integer of 1-5;
  • R 2 , R 3 , R 4 , 5 , R, R n and R 21 may be further substituted by one or more halogens or alkylamines of C rC 5 . It is represented by the formula [pi].
  • A is independently sulfur (S) or selenium (Se)
  • B is independently sulfur (S) or selenium (Se)
  • R 2 is selected from hydrogen, a CC 5 alkyl group bath
  • X is sulfur (S) or selenium (Se);
  • Y is carbon (CH) or nitrogen (N);
  • R 3 is hydrogen, C r C 5 alkyl or halogen
  • R 4 and R 5 are independently of each other hydrogen or C r C 5 and alkyl
  • [84] 3 ⁇ 4 is hydrogen, a -C 5 alkyl, C 2 -C 5 alkenyl uial, an alkali metal or alkaline earth metal; [85] R u is hydrogen, halogen, alkyl or dC dC 5 5 alkoxy of;
  • R 2 hydrogen, halogen, Ci-C 5 alkyl, heterocyclic group, C r C 5 alkoxy, halogen
  • m is an integer of 1-4;
  • P is an integer from 1-5;
  • q is an integer of 1-4;
  • s is an integer from 1-5;
  • R 2 , R 3 , R 4, R 5 , Re, Ru and R 21 may be further substituted with one or more halogens or alkylamines of C rC 5 .
  • PPARS active substances are represented by the following Chemical Formula IV.
  • R 2 hydrogen, halogen, C, -C 5 alkyl, heterocyclic group, C, -C 5 alkoxy, halogen 0
  • p is an integer of 1-5;
  • Q is an integer of 1-4;
  • s is an integer of 1-5;
  • the alkyl and alkoxy of R 'and R 21 may be one or more halogen or C, -C 5 Alkylamine may be substituted.
  • the new compound in the ⁇ active material is represented by the following formula (V).
  • X is sulfur (S) or selenium (Se);
  • P is an integer from 1-5;
  • q is an integer of 1-4;
  • alkyl and alkoxy of R u may be further substituted with one or more halogen or alkylamine of -C 5.
  • the new PPARS active material is more specifically represented by the following formula (VI).
  • a in formula VI is independently sulfur (S) or selenium (Se);
  • R 2 is selected from the following structures
  • [127] is hydrogen, -C 3 alkyl or halogen
  • p is an integer of 1-5;
  • Q is an integer from 1-4;
  • the alkyl of Ru may be further substituted with one or more halogens or alkylamines of C, -C 5 .
  • the novel substance among the PPAR6 active substances is more specifically the following compounds.
  • the present invention is for treating and preventing arteriosclerosis or hyperlipidemia, comprising the PPARS active substance represented by the formula (V) as an active ingredient, treatment of hypercholesterolemia and.
  • the present invention provides a functional food supplement, a functional beverage, a food additive, and a composition for animal feed comprising the novel PPAR6 active substance as an active ingredient.
  • the present invention also provides the novel PPAR6 activity.
  • functional cosmetic compositions for the prevention of obesity and improvement of obesity, prevention and improvement of fatty liver, muscle strengthening, prevention and improvement of muscle disease, or improvement of endurance including the substance as an active ingredient.
  • the amount of PPARS active substance used to achieve a therapeutic effect according to the present invention will, of course, depend on the specific compound, the method of administration, the subject to be treated and the disease to be treated, but is usually more favorable than the usual dosage of the drug.
  • the effective osmolarity of the ⁇ active substance is administered in the range of 1 to 100 mg / kg (weight) per day.
  • oral administration or topical administration may be performed depending on the formulation.
  • compositions according to the present invention all the various It can be manufactured in the form of, for example, crystalline, powdered, dry syrup, chewable crystalline, granules, chewing tablets, capsules, soft caps, pills, drinks, and sublingual tablets. Tablets according to the present invention may be administered to the patient in any form or mode of bioavailability in an effective amount, ie, by oral route,
  • the appropriate dosage form or mode may be readily selected, and if the composition according to the invention is a tablet, it may include one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the proportion and nature of these excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the selected tablet, the chosen route of administration, and standard pharmaceutical practice.
  • PPAR6 active substances are used during fetal development and early development.
  • PPAR0 active material state materials human and dongmulwa endurance Enhancement by programmatically, obesity ⁇ diabetes.
  • Atherosclerosis Liver such metabolic disease prevention / suppression, pharmaceutical composition for memory enhancement purposes, pregnant pharmaceutical composition for adjuvant, animals of, Can be used as animal endurance enhancers, milk and baby food compositions, and animal feed compositions.
  • Example 1 1-Schematic diagram of the experimental procedure of Example 1 [a. Concurrent administration and lactation period, b.
  • Pregnancy period c. Feeding period.
  • 6-1 is a photograph staining the skeleton of the fetus in order to check whether the skeletal occurrence abnormality in the experiment carried out according to the method of FIG.
  • muscle fiber type analysis results after growth of fetal materials programmed in the experiment performed according to the method of FIG.
  • A, B Observation of changes in muscle after ablation of the skin and forelimbs of the dorsal area.
  • C, D After excision of the hind limbs, metachromatic staining and
  • FIG. 8-A table listing the micro-array results of the experiments performed according to the method of FIG. 1.
  • FIG. 11 is a graph comparing the expression of genes important for the function of slow type muscle using real-time PCR in the experiments performed according to the method of FIG. 1 (*, P ⁇ 0.05; ***, P ⁇ 0.001).
  • FIG. 17 is a result of comparing the result of FIG. 16 to area value ⁇ / ⁇ ⁇ ⁇ ).
  • FIG. 24-Differences in endurance enhancing efficacy according to administration concentration and gender of CMDD1112 in fetal reprogramming experiments performed according to the method of FIG. 1 (***, P ⁇ 0.001, n 4).
  • the present inventors used a maternal treatment of ⁇ active substance in the gestational age of mothers to investigate the role of ⁇ ⁇ in fetal reprogramming during mammalian development.
  • ⁇ active substance for fetal reprogramming, pregnant female mice were orally administered with PPAR5 active substance at a concentration of 10 mg / kg daily, and a specific experimental method is defined in FIG. 1.
  • the concentrations of compounds in the blood of the mother and fetus were analyzed.
  • the maternal maximum blood concentration (C m was 38 ⁇ )
  • the time to reach the maximum blood concentration ( ⁇ ) was 1 hour
  • the half-life (t 1/2 ) was 9 hours.
  • the concentration of blood showed a tendency to increase with time, and the maximum blood plasma concentration was 8.9 ⁇ This concentration was sufficient to activate PPARS in the fetus. It was confirmed that the material passes through the placenta (FIG. 2).
  • the group of fetuses who received the vehicle weighed 1.33 ⁇ 0.11 grams, and CMDD1111
  • the weight of the administered fetus was 1.37 ⁇ 0.09 grams, and there was no difference in weight difference between the two groups (Fig. 3).
  • FIG. 4 even when adult, there was no difference in weight between the two groups (FIG. 5), and the malformation caused by the administration material could not be observed even in skeletal staining with Alumblen red S and Alician blue dyes (FIG. 6). .
  • CMDD1111 In order to confirm the increased production of the root muscles by the administration material (CMDD1111), the rear legs of the fetus were extracted, placed in the OCT, and frozen. The frozen muscle tissue was cut into 8 mm thickness using a cryotome. Later, the slides were fabricated and metachromatic staining was used.
  • CMDD1111 myosin heavy chain
  • the present inventors performed gene expression analysis to identify the cause of increased latent production in mice programmed with PPARS activation.
  • the roots have more mitochondria than fatty acids, and fatty acids
  • mice with increased muscle weight by the present invention are myosin binding protein C3 (MYBPC3: 2.8 times), Troponin T2 (2.3 times), Troponin 1 (3.2 times), myosin heavy chain 6 (Myh6: 2.7 times). ), As well as the expression of slow type calcium regulatory proteins such as myosin light chain 7 (Myl7: 2.9-fold), ryanodine receptor 2, 3 (RYR2, 3: 2.8-fold, 2.0-fold), a regulator of cytoplasmic activity. , ATPase, Ca2 + transporting (SERCA: 1.4-fold) and phospholamban (PLN: 2.8-fold) increased.
  • mice A group of mice that were fetal reprogrammed with an active substance (CMDD1111)
  • CPT-la Carnitine palmitoyl transferase la
  • UCP3 Uncoupling protein 3
  • PGC- is not only a co-activator of fatty acid oxidation, but also mitochondrial biosynthesis.
  • cytosolic and calcium concentrations in skeletal muscle are essential for excitation-contraction coupling and are themselves important regulators of muscle plasticity.
  • the increased muscle was increased the expression of factors known to regulate the cytosolic.
  • RYR2 and RYR3 are genes that regulate calcium efflux in sarcoplasmic membranes, 2.2 and 3.6 times that of the control, respectively.
  • ATP2A2 is a sarcoplasmic reticulum from the cytoplasm to the sting
  • the expression of influx was increased by 2.2-fold, and the expression of phospholamban, a tectonic-specific gene, was regulated by 3.2-fold.
  • TNNI3 (5.8-fold), which is involved in contraction of muscles in combination with slow chest in slow muscles,
  • RYR3, ATP2A2, and PLN which are key genes for the control of cytosolic calcium, were significantly increased in fetal reprogrammed by PPAR6 activator (CMDD1111). okay.
  • mice from which the PPARS gene was removed were subjected to primary culture. After removing the hind legs of the fetus at 5 days of age, primary culture was performed in the same manner as developed by Rando et al. (Rando et al, J. Cell. Biol, 1994, 125, 1275-1287). After incubating myoblasts, the cells were transferred to 6 well plates, and the PPAR0 active material (CMDDl l l l) was treated at a concentration of 300 nM and differentiated into myotubes. 300 nM PPAR0 for 2 days in differentiated myotube
  • CMDD1111 After further processing the active material (CMDD1111), total RNA was extracted using TRIzol reagent (Gibco). The ugly RNA was synthesized into cDNA through reverse transcription and used as a template for real-time PCR analysis.
  • PPAR0 directly controls the expression of genes that regulate the concentration of the chestnut in the cytoplasm.
  • the active substance (CMDDl l l) was treated at 300 nM concentration with myotube.
  • mice with fetal material programmed through PPAR & activation appear to have increased the production of muscle roots due to the effect of increased calcium ions in the cytoplasm.
  • the roots have high fat resolution and are resistant to fatigue due to exercise.
  • Suitable for endurance-needed movements such as marathon runners, the present inventors performed an experiment with a treadmill to measure the endurance-enhancing effects of mice programmed with PPARS active materials.
  • mice were exercised for 5 minutes at a speed of 7 meters / min for 2 days.
  • mice received 2.9 times greater than the mice in the control group (235 ⁇ 26 versus 677 ⁇ ).
  • RER is the value of oxygen used for breathing and the amount of carbon dioxide released.
  • RER is 1.0 when the organism uses carbohydrates mainly for energy production and 0.7 when fat is used.
  • the mouse group programmed as a material is 102.2 ⁇ 2.8, which is lower than the control mouse.
  • mice used 44% more fat (6.6 mg / kgmin vs. 9.5 rag / kgmin) compared to the control mice fed the vehicle, whereas carbohydrates used 20% less (48 mg / kgmin vs. 38 rag / kgmin).
  • carbohydrates used 20% less (48 mg / kgmin vs. 38 rag / kgmin).
  • mice programmed with ⁇ by the present invention although only receiving PPAR5 active compounds during pregnancy and lactation, continued to increase fat metabolism even when they became adults. Therefore, the present inventors confirmed the effect of ⁇ on the development of metabolic syndrome of fetal reprogramming isoforms of 13 patients at 13 weeks of age. The body weight was measured once a week with the intake of%). As a result, as shown in Fig. 18, the weight gain of the fetal material programming mouse by ⁇ active compound (CMDD1111) was suppressed by 8% compared to the control group.
  • CMDD1111 ⁇ active compound
  • mice fed high-fat diets for 17 weeks to get diabetes [228] The researchers also found that mice fed high-fat diets for 17 weeks to get diabetes.
  • glucose tolerance test (GTT) was performed.
  • the test method was performed according to the method suggested by Kelly, and over-night fasting was performed to check the role of muscle. After injecting glucose (1 mg / kg) using intraperitoneal injection, blood glucose was administered for 2 hours. As a result, the mice in the administration group had a lower fasting blood glucose level as well as a lower peak blood glucose level and a shorter time for glucose clearance (Figure 19). Insulin resistance experiments were also performed (FIG. 20) . The animals that were programmed by fetuses were not only able to increase endurance due to increased muscle mass, but also prevented and suppressed the onset of obesity diabetes by high fat diet.
  • CMDD1111 (10 mg / kg / day) at 10 mg / kg / day during the pregnancy and lactation to demonstrate the efficacy of the invention.
  • the Morris water maze test was used to compare the memory of the control group and the control group. This method is a test method to check spatial learning and memory, which is mainly dependent on the hippocampus. to be. Experimental results showed that the average time required to find the platform was 26, 22 (male, female) seconds for the control group and 9, 6 (male, female) seconds for the control group. Therefore, the active substance of PPARS was the memory boosting effect during fetal programming. The effect was maintained until adulthood.
  • CMDD1226 After the oral administration of CMDD1226 at a concentration of 10 mg / kg / day during pregnancy and lactation, the endurance of 7-week-old fetuses was measured using a treadmill.
  • the fetal reprogramming results of the animal by the ⁇ ⁇ active substance
  • the fetal reprogramming method of ⁇ ⁇ developed through the present invention is genetic.
  • Glucose resistance test (GTT) * was performed using only homo male fetuses whose diabetes was induced by blood glucose analysis. As a result, glucose resistance was improved by fetal reprogramming of PPARS as shown in FIG. 26.
  • agonists that activate PPAR5 increase fetal palpation by improving fetal reprogramming of mammals, including humans, and improve endurance, obesity, diabetes, arteriosclerosis. Metabolic syndrome, such as fatty liver, can be prevented and memory can be improved.
  • the present invention has developed a new PPARS active material for fetal reprogramming of mammals, and demonstrated the in vitro and in vivo efficacy on this material.
  • X is sulfur (S) or selenium (Se);
  • R ' is hydrogen, halogen, dC 5 alkyl or dC 5 alkoxy
  • p is an integer from I- 5 ;
  • Q is an integer from 1-4;
  • the alkyl and the alkoxy of R are more preferably one or more halogen or d-alkylamine. May be substituted.
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • reaction is terminated with aqueous ammonium chloride solution, ethyl acetate and salt aqueous solution are used to extract the organic solvent and magnesium sulfate is used to remove moisture from the organic layer.
  • aqueous ammonium chloride solution ethyl acetate and salt aqueous solution are used to extract the organic solvent and magnesium sulfate is used to remove moisture from the organic layer.
  • magnesium sulfate is used to remove moisture from the organic layer.
  • the solvent was distilled under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a title compound.
  • ⁇ Yong ⁇ Y is 3 tQ ⁇ l i ⁇ ? 3 ⁇ 4t 1 ⁇ 4 ⁇ Yun ⁇ ' ⁇ ⁇ 3 ⁇ 44 ⁇ ⁇ ⁇ 1 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ Is
  • the assay was performed using CV-1 cells. Cell culture was performed at 37 ° C incubator containing 5% carbon dioxide at 10% FBS, DBS (delipidated) and 1%
  • CV-1 cells were seeded at 5,000 cell / well in 96 well plates and transfected after 24 hours.
  • PPARs plasmid DNA, reporter DNA, and ⁇ -galactosidase DNA were mixed with transfection reagent and treated in cells.
  • the development material was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and then treated with cells at various concentrations using media. After incubation for 24 hours, cells were lysed using lysis buffer and luciferase and ⁇ -galactosidase activities were measured using a luminometer and microplate reader. The measured luciferase value is
  • the values were corrected using ⁇ -galactosidase values, and the graphs were used to calculate EC 50 values.
  • a glucose tolerance test was performed to verify the effect of improving diabetes on the substance according to the present invention.
  • Glucose L5g / Kg
  • Glucose L5g / Kg
  • blood glucose change was measured for 2 hours.
  • the group treated with Compounds 5 and 9 (10mg / Kg / day) decreased blood glucose rapidly between 20-40 minutes compared to the control group, and after 100 minutes, glucose
  • High-density cholesterol lowers cholesterol levels of epidermal cells and relieves inflammation in the body, such as atherosclerosis and hyperlipidemia.
  • the PPARS active substance of the present invention may be orally used in mammals, including humans.
  • compositions comprising PPAR0 active substance as an active ingredient are not limited to special formulations, but are not limited to oral dosages, drops, tablets, powders, liquid suppositories, external preparations, antifoams, intravenous solutions, powders, granules, dragees, capsules, pills, It can be prepared as a suspension, liquid, ampoule, or syringe, and can be used for any other form of medicine.
  • the tablets were prepared in a conventional manner by mixing the following components.
  • a powder was prepared in a conventional manner by mixing the following components.
  • the contents of the soft capsules were prepared in a conventional manner by combining the following components.
  • the suspending agent was prepared by the conventional method by mixing the following components.
  • the total production volume is adjusted to 100 ml using purified water.
  • Polyethylene glycol e.g. PEG 400 or USP
  • Polyethylene glycol e.g. PEG 400 or USP 19.2 wt%
  • parabens e.g. methylparaben or propylparaben
  • Butylhydroxyanisole 0 wt% or 0.002 to 2.5 wt%
  • a beverage was prepared by mixing a suitable amount of purified water with the following ingredients to a total of 100 mL by a conventional method.
  • a compound of formula I (Example: compound 5, 9) was added to milk at 0.001-0.2 parts by weight, and various dairy products such as butter, ice cream, powdered milk and baby food were prepared using the milk.
  • a compound of formula (I) (Example: Nos. 5 and 9) is added to 0.001 to 0.2 parts by weight of vegetable juices such as tomatoes, carrots, and 1,000 fruit juices such as apples, grapes, oranges, and pineapples to produce health-promoting juices. It was.
  • 1 kg of animal feed was prepared in a conventional manner by mixing the following ingredients.
  • Antioxidants eg t-butylhydroquinone 0.02 g
  • Vitamins eg vitamin mix 10 g
  • PPAR6 active substance is used during fetal development and early development.
  • a pharmaceutical composition, maternal supplements, animal Dragon and drug composition for the metabolic disease prevention / suppression it is an object of memory enhancing, such as fatty liver It can be used as animal endurance enhancer, milk powder and baby food composition, animal feed composition.

Abstract

본발명은 ΡΡΑRδ활성물질 (agonist)의새로운용도에관한것으로,구체적으로는 PPARδ 활성물질의 태자 재프로그래밍 (fetal reprogramming)효능에대한것이다.본발명에 따르면,PPARδ 활성물질은 태자 발생 및 초기 발육 시기에 칼슘이온을 조절하여 지근 섬유를 증가시켜 근지구력을 향상시킴으로써 지질 및 당대사능력을 향상시키고 몸 전체의 대사를 재프로그래밍 (metabolic reprogramming)하여 성인 또는 성체에서 고지방 식이 및 운동부족에 의한 비만당뇨 등의 대사성 질환의 발병을 예방/억제하고, 기억력을 증가시킨다. 또한 PPARδ 활성물질을 이용한 태자 재프로그래밍은 당뇨 질환모델 마우스에서도 당뇨의 발병을 예방/억제시킨다. 따라서 PPARδ 활성물질은 태아 /태자 재프로그래밍에 의한 인간 및 동물의 지구력 증진, 비만.당뇨.동맥경화.지방간등의 대사성질환예방/억제, 기억력 증진을 목적으로 하는 의약 조성물, 임산부용 보조제, 식품 첨가제, 기능성 식품 보조제 또는 기능성 음료 조성물, 동물용 의약 조성물, 동물용 지구력 증진제, 분유 및 이유식 조성물, 동물사료 조성물 등으로 사용할수있다.

Description

명 세서
발명의 명칭 : P P A R 6 활성물질의 태자 재프로그래밍 용도 기술분야
[1] 본 발명은 피피에 이알 델타 (PPARS) 활성물질 (agonist)의 태자
재프로그래밍 (fetal reprogramming) 효능에 관한 것으로,보다 상세하게는 태자 발생 또는 초기 발육 시기에 칼슘이온을 조절하여 지근 섬유를 증가시켜 근 지구력을 향상시킴으로써 지질 및 당 대사능력을 향상시키고 몸 전체의 대사를 재프로그래밍 (metabolic reprogramming)하여 성 인 또는 성체에서 고지방 식 이 및 운동 부족에 의 한 비만당뇨 등의 대사성 질환의 발병을 예방 /억제하고,기 억 력을 증진시키는 PPARS 활성물질꾀 새로운 용도에 관한 것이다. 본 발명 에 의하면 PPAR6 활성물질은 정상 마우스에서와 태자 재프로그래밍 뿐만 아니라, 선천적으로 당뇨질환을 가지고 있는 마우스의 경우에서도 당뇨의 발병을 예방 /억제함으로써 인간 및 동물에서 태자 재프로그래망을 통한 비만,당뇨 등과 같은 대사성질환 예방 및 조숙아 치료에 효과적 이며 , 인간 및 동물의 지구력 및 기 억 증진에 효과적 이다.
배경기술
[2] 골격근 (Skeletal muscle)은 수축 속도와 대사 특성에 따라 지근과 속근으로 나눌 수 있다 (Schiaffino & Reggiani Physiol. Rev., 1996, 76, 371-423). 속근인 Type II muscle은 에너지원으로 포도당을 사용하며 , 단거 리 달리기와 같이 빠른 움직 임을 필요로 하는 근육에 많이 존재한다. 이와 달리 지근은 주요
에너지원으로 지방을 사용하며,지속된 운동을 하는 근육에 많이 존재한다. 지근은 속근에 비해 미토콘드리아를 많이 가지고 있기 때문에 속근에 비해 붉게 보이며,운동 시 젖산에 의 한 피로에 저항성을 가지고 있어서 지구력을 필요로 하는 운동에 적합하다 (Costill, DL. et al., J. Appl. Pysiol., 1976, 40, 149-154; Saltin B et al, Ann. N. Y. Acad. Sci., 1977, 301, 3-44). 또한 지근은 속근에 비해 지방산 산화 능력 및 인슐린 민감성 이 크기 때문에,고지방 (부피비율 35% 지방) 사료 섭취에도 비만 및 당뇨와 같은 대사성 질환의 발병 이 현저히 억제되 었다 (Wang, YX. et al., PlosBioL, 2004, 2, e294; Vihang A. Narkar et al, Cell, 2008, 134, 405-415).
[3] 속근의 지근화 (Fast-to-slow muscle fiber transformation)에 관여하는 유전자로는
Calcineurin(Serrano, AL. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2001 , 98, 13108-13113), calmodulin-dependentkinase(Wu, H. et al, Science., 2002, 296, 349-352),
PGC-l (Lin, J. et al, Nature., 2002, 418, 797-801), AMPK(Vihang A. Narkar et al, Cell, 2008, 134: 405-415), Sirtl 및 Adiponectin(Masato Iwabu et al, Nature, 2010, 464, 1313-1319), PPA 6(Wang, YX. et al, PlosBioL, 2004, 2, e294) 등이 알려져 있다. 그 중 ΡΡΑΙ δ는 과다발현이나 이 유전자의 선택적 인 제거 연구를 통해서 이 유전자가 속근의 지근화에 매우 중요한 조절자임 이 밝혀져 있다. PPARS는 지근에 많이 발현되는 리간드 (ligand) 의존적 전사인자이다. 근육 특이적 인 PPAR0 형 질전환마우스 (transgenic mice)의 경우 지근섬유의 생성 이 현저히 증가되 었으며,이로 인해 달리는 시간과 거 리가 각각 67%, 92%가 증가된다는 결과가 보고되어 있다 (Wang, YX. et al, PlosBioi, 2004, 2. e294). 반면, PPAR6 유전자가 선택적으로 제거된 마우스의 경우 정상 마우스에 비해 달리는 시간이 62% 감소하였으며 , 달린 거 리 역시 66% 감소한다는 것이 보고되 었다 (Wang, YX. et al .,PlosBiol, 2004, 2. e294). 따라서 , PPAR6가 지근 생성 및 운동능력 조절에 중요한 유전자임을 알 수 있다.
[4] 하지만 PPARS의 활성물질 (agonist)을 이용한 연구결과에서는 기존 연구에
의한 예측과 전혀 다른 결과가 보고되었다. GW501516은 현재까지 문헌에 보고된 PPAR0 활성물질 중 가장 효능이 우수한 물질이다 (William R. Oliver, Jr. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2001, 98, 5306-5311). 이 물질을 이용한 실험에서 기존 ΡΡΑΙ δ 형질전환 마우스를 이용한 결과와 다른 결과가 보고되 었다. 즉, 성 체에 GW501516의 단독 투여 만으로는 지근 및 지구력 향상 효과가 나타나지 않으며,운동과 GW501516 투여를 동시 에 조합했을 경우에 만 지근 생성 및 지구력 이 증진되었다 (Vihang A. Narkar et al, Cell, 2008, 134, 405-415). 따라서 현재까지 ΡΡΑΙ δ 활성물질 (agonist)만으로 지구력 향상 효능을 입증한 예가 없다.
[5] 태자 프로그래밍 (fetal programming)이 란,임신기 에 태자에 노출된 환경 이
태아와 성 인와 건강을 결정한다는 것으로,처음 영국 사우스 램튼과 킹스 컬리지에서 처음 논의된 학설아며;현재 발생 프로그래밍 (developmental programming), 태아 발생 프로그래밍 (fetal developmental programming)이라는 용어로 흔용 사용되고 있다. 좀 더 자세히 정의하자면,발생과정에 태자에 노출된 환경 이 태자의 기관 및 장기의 형성 에 영 향을 주게 되고,이 러한 변화가 삶의 전반에 걸쳐 영향을 미치는 것을 의미 한다 (Mc-Millen and Robinson, P/z ^oZ Rev., 2005, 85, 571-633; Plagemann, Horm Res., 2006, 65, 8389; Taylor and Poston, Exp Physiol, 2007, 92, 287298). 역학조사 결과에 의하면 태자 프로그래밍시기 에 적정 영 양분 보다 과잉공급을 받거나 흑은 적 게 공급을 받게 되면,성체가 되 었을 때 비만, 심 혈관 질환,당뇨,고혈압,동맥경화,암 둥과 같은 심각한 질환의 발병 이 증가한다는 것이 보고되어 있다. 따라서 현재 이를 예방하고자 다양한 연구가 진행되고 있으며,대표적 인 예로 타우린 (taurine) 등이 있다.
발생기간 중 타우린을 섭취하면 당뇨 발병에 억제되는 것이 알려져 있고 (Cherif et al. Endocrinol, 1998, 159, 341-348), arginine의 경우 당뇨와 심혈관계
이상 (cardiovascular disorder)이 개선되는 것이 알려져 있다 (Wu et a/., J NMt/"., 2004, 134, 2169-2172). 또한 유산 억제를 위 해 산모가 많이 복용하고 있는 엽산 (folic acid)의 경우도 당뇨의 예방에 효과적 인 것으로 알려져 있다 (Lillycrop et al., JNutr., 2005, 135, 1382-1386). 매우 흥미롭게도 GLP-1의 활성물질로서 당뇨 치료효과를 가지고 있는 exedin-4를 쥐 (rat)의 발생기간에 투여한 결과 산화스트레스 (oxidative stress)가 감소하고,이 에 따라 태자의 당뇨가 예방될 수 있음이보고되었다 (Staffers DA et al, Diabetes.2003, 52, 734-740; Raab EL et al, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2009, 297, 1785-1794).
[6] 본발명자들은 PPARS활성물질 (agonist)의태자재프로그래밍효능을
입증하여본발명을완성하였다.본발명에서는임신기및수유기에어미에게 활성물질을투여하는방법 (maternal treatment)을사용하여 ΡΡΑΙ δ의효능을 확인하였다.그결과, ΡΡΑΙ δ의활성물질만으로도칼슘이온을조절하여지근 생성이증가하였다. PPAR0활성물질에의해태자재프로그래낑이된새끼 마우스는성쩨로성장후,더이상 PPARS활성물질을투여받거나운동을 시키지않았음에도불구하고지구력이크게향상되었다.또한고지방섭취및 운동부족에의한비만및당뇨와대사성질환의발병이현저히예방또는 억제되었으며,기억력을증진시키는새로운효능이압증되었다.더욱이정상 마우스뿐만아니라,선천적당뇨질환모델인 db/db마우스의경우에서도
PPARS의활성물질만으로태자의출생후성체에서당뇨발병이예방 /억제되는 것을입증하였다.
발명의상세한설명
기술적과제
[7] 본발명은 PPAR0활성물질의태자재프로그래밍효능에관한것으로,인간및 동물의발생과정에서화합물을이용하여 PPAR5단백질의활성을
증가시킴으로써지근섬유를증가시키고지구력을증가하여대사질환의발병을 원천적으로예방또는감소시키며,기억력을증진시키는것이다.본발명에서는 운동없이오직 PPAR5활성물질만을이용하여인간이나동물의지근섬유를 증가시켜지구력을크게향상시키고,몸전체의대사를재프로그래밍하여 대사성질환 (metabolic diseases)의발병을원천적으로예방또는억제시켰으며, 기억력을증진시킨것이기존발명 (WO 2009/086526, WO2008/083330)에서 보고된바와완전히차별되는것이다.더욱진보적인것은 PPARS의태자 재프로그래밍효능이선천적으로당뇨질환을가지고태어나는마우스의 경우에서도정상마우스와동일하게나타난다는것이다.
[8] 즉,본발명의목적은유효성분으로서퍼옥시좀증식인자활성화수용체
6(peroxisome proliferator activated receptor δ, PPAR6)활성게 (agonist)를포함하는, 포유동물의태자재프로그래밍 (fetal reprogramming)용조성물을제공하는 것이다.
[9] 본발명의다른목적은인간을제외한포유동물에게 PPARS활성제를
투여하는단계를포함하는,인간을제외한포유동물의태자재프로그래밍 방법을제공하는것이다.
[1이 본발명의다른목적은 PPAR6활성제를포함하는,인간을포함하는
포유동물의태자재프로그래밍방법에의해생산된개체의근지구력향상, 대사성질환예방,또는기억력증진용식품첨가제,기능성식품보조제또는 기능성음료조성물을제공하는것이다.
[11] 본발명의다른목적은첨가제로서 PPARS활성제를포함하는,포유동물의 태자재프로그래밍방법에의해생산된개체의근지구력향상,대사성질환 예방,또는기억력증진용사료조성물을제공하는것이다.
[12] 본발명의다른목적은첨가제로서 PPARS활성제를포함하는,포유동물의 태자재프로그래밍방법에의해생산된개체의근지구력향상,대사성질환 예방,또는기억력증진용분유또는이유식조성물을제공하는것이다.
[13] 본발명의다른목적은유효성분으로서 ΡΡΑΙδ활성제를포함하는,인간을 포함하는포유동물의태자재프로그래밍방법에의해생산된개체의지구력 증진제을제공하는것아다.
[14] 본발명의다른목적은유효성분으로서 ΡΡΑίΙδ활성제를포함하는,인간을
' 제외하는포유동물의태자재프로그래밍방법에의해생산된개체의지구력 증진제을제공하는것이다.
[15] 본발명의다른목적은신규한 PPAR5활성물질,그의수화물,그의용매화물, 그의입체이성체또는그의약학적으로허용되는염을제공하는것이고,또 다른목적은상기신규한 PPAR0활성물질을유효성분으로포함하는
동맥경화증또는고지혈증치료및예방용,고콜레스테를증치료및예방용, 지방간치료및예방용,당뇨병치료및예방용,비만치료및예방용, 근육강화용,근질환치료및예방용,지구력증진용,기억력증진용,치매또는 파킨슨병치료및예방용의약조성물을제공하는것이다.
[16] 본발명의다른목적은상기신규한 PPAR&활성물질을유효성분으로
포함하는기능성식품보조제,기능성음료,식품첨가물및동물용사료용 조성물을제공하는것이다.
[17] 본발명의다른목적은상기신규한 PPAR5활성물질을유효성분으로
포함하는비만예방및비만개선,지방간예방및개선,근육강화,근질환예방 및개선또는지구력증진을위한기능성화장품조성물을제공하는것이다. 과제해결수단
[18] 이하,본발명을상세히설명한다.
[19] 본발명은포유동물의발생시기동안 PPARS활상물질의태자재프로그래밍 효능에관한것으로,인간을포함한모든동물의발생시기에 PPAR6활성물질에 의한태자재프로그래밍을통하여근지구력증진,비만당뇨동맥경화지방간 등의대사성질환예방및억제,기억력증진효능에관한것이다.
[20] 본발명자들은임신한어미에약물을투여하는방법 (maternal treatment)및 수유시기에어미에투여하는방법을이용하였다.하지만본발명은언급된두 가지방법에한정되지않으며,본발명에서사용한투여방법이외의다른 경로를통한 PPARS태자재프로그래밍방법을모두포함한다.예를들면어미를 통해태자의 PPAR5발현과활성을증가시키는방법,분유와이유식등의형태로 태자에게직접 PPAR0의발현과활성을증가시키는방법을모두포함한다.또한 본발명에사용된활성물질 [CMDD1111, 1112, 1226]뿐만아니라 PPAR5 활성물질을유효성분으로하는임신한동물어미및임신부용주사제,복용제, 피부투과용연고제제, PPAR0활성물질을함유하는음료,식품을이용한 ΡΡΑΙ δ 태자재프로그래밍을모두포함한다.
[21] 기존연구결과에서는성체에게 PPAR5의활성물질을경구투여한후,
근섬유의변화를확인해보았으나,지근생성이증가하지않았다 (VihangA. Narkar et al, Cell, 2008, 134, 405-415).본발명에서는임신중에 PPARS의 활성물질을어미에만투여하거나또는수유시기에어미에투여하였음에도 불구하고,태어난태자의지근크게증가하였다.따라서 PPARS에의한태자 재프로그래밍결과는주로지근의증가로나타나며,가장중요한작용시기는 근육형성기 (myogenesis)임을알수있다.
[22] 지근은지방산산화,미토콘드리아생합성 , slow myosin heavy chain및 slow contraction에관련된단백질이증가되어있는특징을가진다. PP AR ]의해 태자재프로그래밍이이루어잔마우스는상기모든유전자군의발현이 증가되었다.또한근육의외형비교및조직염색결과에서도 PPAR0활성물질에 의해지근의형성이증가된것을확인할수있었다.위두실험을종합하여볼 때, PPARS활성물질에의한태자재프로그래밍은지근형성을촉진시킬수 있음을알수있다.
[23] 칼슴은속근의지근화를촉진시키는주요조절자로알려져있다.본
발명자들의연구결과에의하면, PPARS활성물질에의한태자재프로그래밍 결과,마우스의근육에서세포질칼슴농도를조절하는 RYR, ATP2A2, PLN등의 유전자발현이현저히증가되었고,이에따라세포질내칼슘이은의지속시간이 크게증가되었다.이러한세포내칼슴이온증가는칼슘신호를활성화시켜 지근의생성을증가시켰다.
[24] 본발명에서지근이증가한마우스는대조군쥐에비해 2.9배의운동시간이 증가하였다.작용기작을밝혀내기위하여골격근조직을이용한유전자 분석 (microarray)실험을수행하였다.그결과,투여군마우스집단쎄서
심장근육에많이발현된다고알려진 RYR2, ATP2A2, PLN, MYBPC3등의 유전자발현이현저히증가한것을확인하였다.위결과를종합해볼때, PPAR6 활성물질에의한태자재프로그래밍은마우스에서근기능개선뿐만아니라, 심장기능의개선도동시에가져왔다.
[25] 본발명의가장큰꾀미는 PPARS활성화합물에의한태자재프로그래밍을 통해성장후인간아나동물와건강과삶의질을향상시킬수있다는것이다. PPARS에의해태자재프로그래밍이된마우스는성체가된이후 PPAR5활성 화합물의투여하거나운동을시키지않았음에도불구하고,성체가되었을때 지근발생및지구력이현저히증가하였으며,고지방및운동부족에의한비만 및당뇨질환과같은대사성증후군의발병이현저히억제되었다. [26] 비만은 단지 당뇨뿐만 아니 라,고지 혈증, 동맥경화,심근경 색과 같은 대사성 질환의 직접적 인 발병 원인이다. 따라서 본 발명은 ΡΡΑΙ δ 활성물질에 의한 태자 재프로그래밍을 통해 지방 대사 능력 이 증가된 마우스는 비 단 비 만뿐만 아니 라, 모든 대사증후군 (metabolic syndrome)에 대한 예방 효과를 가져 올 수 있다.
[27] 지근은 속근에 비해 많은 미토콘드리아를 함유하고 있다. 미토콘드리아는 모계 유전되는 특성을 가지고 있다. 따라서 PPARS 활성물질에 의해 태자
재프로그래밍 아 아루어져 미토콘드리아가 증가된 마우스는 다음 세대의 미토콘드리아 형성에 영향을 즐 수 있으며, PPAR5 활성물질을 전혀 투여 받지 않은 후대의 지구력 증가 및 대사성 증후군 발병을 미연에 예방할 수 있다.
[28] 즉, 본 발명은. 유효성분으로서 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체 5(perOXisome proliferator activated receptor δ, PPAR6) 활성제 (agonist)를 포함하는, 포유동물의 태자 재프로그래밍 (fetal reprogramming)용 조성물을 제공한다. 또한,본 발명은 인간을 제외 한 포유동물에 게 PPARS 활성제를 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 포유동물의 태자 재프로그래밍 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 PPAR6 활성제를 포함하는,인간을 포함하는 포유동물의 태자 재프로그래밍 방법 에 의해 생산된 개체의 근 지구력 향상, 대사성 질환 예방,또는 기 억 력 증진용 식품 첨가제, 기능성 식품 보조제 또는 기능성 음료 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 첨가제로서 ΡΡΑΙΙδ 활성제를 포함하는, 포유동물의 태자 재프로그래밍 방법에 의 해 생산된 개체의 근 지구력 향상, 대사성 질환 예방, 또는 기 억 력 증잔용 사료 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 첨가제로서
PPAR6 활성 제를 포함하는,포유동물의 태자 재프로그래밍 방법 에 의해 생산된 개체의 근 지구력 향상,대사성 질환 예방, 또는 기 억 력 증진용 분유 또는 이유식 조성물을 제공한다. 또한,본 발명은 유효성분으로서 PPAR5 활성제를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 태자 재프로그래밍 방법 에 의해 생산된 개체의 지구력 증진제를 제공한다. 또한, 본 발명은 유효성분으로서 PPAR6 활성제를 포함하는, 인간을 제외하는 포유동물의 태자 재프로그래밍 방법에 의해 생산된 개체의 지구력 증진제를 제공한다.
[29] 본 발명 에서 말하는 ΡΡΑΙ δ 활성물질을 예시하면 아래와 같다, 하지만, 본
발명은 이하 예시된 물질에만 국한되지 않으며 , 모든 PPARS 활성물질에 적용된다 [PPAR0 활성물질 예시 : WO 2010/039789, WO 2010/028761, WO
2010/023572, WO 2010/009215, WO 2010/009212, WO 2010/009210, WO
2010/008299, WO 2009/155709, WO 2009/140342, WO 2009/136290, WO
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2009/097997, WO 2009/097995, WO 2009/091550, WO 2009/078981, WO
2009/039944, WO 2009/039943, WO 2009/039942, WO 2009/027785, WO
2009/024287, WO 2009/016216, WO 2009/006483, WO 2008/144925, WO
2008/135141, WO 2008/122014, WO 2008/115574, WO 2008/104557, WO
2008/089892, WO 2008/085316, WO 2008/079293, WO 2008/070150, WO 2008/060476, WO 2008/058631, WO 2008/058630, WO 2008/058629, WO
2008/058628, WO 2008/052658, WO 2008/017381, WO 2008/000484, WO
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2007/130075, WO 2007/121432, WO 2007/110216, WO 2007/110215, WO
2007/107869, WO 2007/105050, WO 2007/105049, WO 2007/089857, WO
2007/089667, WO 2007/087448, WO 2007/087204, WO 2007/059871, WO
2007/056496, WO 2007/056210, WO 2007/047432, WO 2007/033231, WO
2007/016538, WO 2006/137796, WO 2006/137795, WO 2006/124490, WO
2006/123185, WO 2006/123184, WO 2006/123183, WO 2006/123182, WO
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2006/078605, WO 2006/078575, WO 2006/076681, WO 2006/056854, WO
2006/055187, WO/2006/041197, WO 2006/040002, WO 2006/034128, WO
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2006/032023, WO 2006/031969, WO 2006/018174, WO 2006/017055, WO
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2005/105726, WO 2005/103022, WO 2005/097784, WO 2005/092317, WO
2005/092316, WO 2005/091857, WO 2005/077925, WO 2005/066136, WO
2005/065683, WO 2005/063762, WO 2005/063761, WO 2005/060958, WO
2005/041959, WO 2005/037763, WO 2005/037199, WO 2005/030694, WO
2005/007628, WO 2005/007111, WO 2004/101752, WO 2004/096137, WO
2004/093799, WO 2004/092117, WO 2004/073606, WO 2004/067482, WO
2004/066929, WO 2004/063184, WO 2004/063166, WO 2004/063165, WO
2004/063155, WO 2004/033438, WO 2004/033416, WO 2004/018421, WO
2004/007430, WO 2003/094845, WO 2003/074495, WO 2003/072100, WO
2003/048108, WO 2002/102813, WO 2002/092590, WO 2001/070754, WO
2001/070753, WO 1998/049555, WO 1998/27974, WO 1997/28149, WO 1997/28115 WO 1997/27857, WO 1997/27847, WO 1997/28137, WO 1996/001317 등]. 상기 PPARS 활성물질 중 일부는 하기 화학식 I으로 표시된다.
[화학식 I]
[상기 화학식 I에서 A는 산소 (0), 질소 (NH), 황 (S) 또는 셀레늄 (Se)이고; B는 0 이 며 ;
X는황 ( 또는샐레늄 (Se)이며;
Y는탄소 (CH)또는질소 (N)이며;
R3는수소, ^- 의알킬또는할로겐이고;
R4및 R5는서로독립적으로수소,할로겐또는 d-C8의알킬이며;
R6은수소, d-C8의알킬, C2-C7의알케닐,알칼리금속,알칼리토금속또는 유기산이고;
Rn및 R12는서로독립적으로수소,할로겐, d-C8의알킬또는 - 의 알콕시이며;
R21은수소,할로겐, C,-C7의알킬,헤테로고리기, CrC7의알콕시,할로겐 o 치환된 C,-C5의알킬또는할로겐이치환된페닐이며;
m및 n은서로독립적으로 1-4의정수이며;
p는 1-5의정수이고;
q는 1-4의정수이고;
r은 1-3의정수이고;
s는 1-5의정수이고; [51] 상기 R2, R3, R4, R5, R6, R„, R12 및 R21의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C,-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.]
[52]
[53] 상기 PPAR0 활성물질 중 일부는 하기 화학식 II로 표시된다.
[54] [화학식 II]
[61] X는 황 (S) 또는 셀레늄 (Se)이며 ;
[62] Y는 탄소 (CH) 또는 질소 (N)이 며;
[63] R3는 수소, Cr 의 알킬 또는 할로겐이고;
[64] R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 Cr 의 알킬이며 ;
[65] R6은 수소, Cr 의 알킬, C2- 의 알케닐,알칼리금속 또는 알칼리토금속이 고; Ru은수소,할로겐, Cr 의알킬또는 d-C5의알콕시이며;
R2,은수소,할로겐, C,-C5의알킬,헤테로고리기, - 의알콕시,할로겐이 치환된 -C5의알킬또는할로겐이치환된페닐이며;
m은 1-4의정수이며;
p는 1-5의정수이고;
q는 1_4의정수이고;
s는 1-5의정수이고;
상기 R2, R3, R4, 5, R,, Rn및 R21의알킬및알콕시는하나이상의할로겐또는 C rC5의알킬아민이더치환될수있다.] 상기 PPARS활성물질중일부는하기화학식 ΠΙ로표시된다.
[화학식 III]
[77] [상기화학식 ΠΓ에서 A는각각독립적으로황 (S)또는셀레늄 (Se)이고 B는
이며;
[78] R2은수소, C C5알킬기 조로부터선택되며;
[80] X는황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
[81] Y는탄소 (CH)또는질소 (N)이며;
[82] R3는수소, CrC5의알킬또는할로겐이고;
[83] R4및 R5는서로독립적으로수소또는 CrC5와알킬이며;
[84] ¾은수소, -C5의알킬, C2-C5의알케닐,알칼리금속또는알칼리토금속이고; [85] Ru은수소,할로겐, d-C5의알킬또는 d-C5의알콕시이며;
[86] R2,은수소,할로겐, Ci-C5의알킬,해테로고리기, CrC5의알콕시,할로겐이
치환된 c,-c5의알킬또는할로겐이치환된페닐이며;
[87] m은 1-4의정수이며;
[88] P는 1-5의정수이고;
[89] q는 1-4의정수이고;
[90] s는 1-5의정수이고;
[91] 상기 R2, R3, R4, R5, Re, Ru및 R21의알킬및알콕시는하나이상의할로겐또는 C rC5의알킬아민이더치환될수있다.]
[92]
[93] 상기 PPARS활성물질중일부는하기화학식 IV로표시된다.
[102] R2,은수소,할로겐, C,-C5의알킬,헤테로고리기, C,-C5의알콕시,할로겐 0
치환된 C,-C5의알킬또는할로겐이치환된페닐이며;
[103] p는 1-5의정수이고;
[104] q는 1-4의정수이고;
[105] s는 1-5의정수이고;
[106] 상기 R„및 R21의알킬및알콕시는하나이상의할로겐또는 C,-C5의 알킬아민아더치환될수있다.]
[107]
[108] 상기 ΡΡΑΙΙδ활성물질중신규화합물은하기화학식 V로표시된다.
[114] X는황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
[115] 11„은수소,할로겐, CrC5의알킬또는 CrC5의알콕시이며 ;
[116] P는 1-5의정수이고;
[117] q는 1-4의정수이고;
[118] 상기 Ru의알킬및알콕시는하나이상의할로겐또는 -C5의알킬아민이더 치환될수있다.]
[119]
[120] 상기 PPARS활성물질중신규물질은보다구체적으로하기화학식 VI로 표시된다.
[121] [화학식 VI]
[123] [상기화학식 VI에서 A는각각독립적으로황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
[124] R2은하기구조로부터선택되며;
[127] 은 수소, -C3의 알킬 또는 할로겐이며 ;
[128] p는 1-5의 정수이고;
[129] q는 1-4의 정수이고;
[130] 상기 Ru의 알킬은 하나 이상의 할로겐 또는 C,-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.]
[131] 상기 PPAR6 활성물질 중 신규물질은 보다 구체적으로는 하기 화합물들과 같다.
.9^900/ΐΐΟΖΗΜ/Χ3<Ι S9T0C0/Z10Z OAV
.9^900/ΐΐΟΖΗΜ/Χ3<Ι S9T0C0/Z10Z OAV [147]
[148] 또한,본발명은상기화학식 V로표시되는 PPARS활성물질을유효성분으로 포함하는동맥경화증또는고지혈증치료및예방용,고콜레스테를증치료및 . 예방용,지방간치료 '및예방용,당뇨병치료및예방용,비만치료및예방용, 근육강화용,근질환치료및예방용,지구력증진용,기억력증진용,치매또는 파킨슨병치료및예방용의약조성물을제공한다.또한,본발명은상기신규한 PPAR6활성물질을유효성분으로포함하는기능성식품보조제,기능성음료, 식품첨가물및동물용사료용조성물을제공한다.또한,본발명은상기신규한 PPAR6활성물질을유효성분으로포함하는비만예방및비만개선,지방간예방 및개선,근육강화,근질환예방및개선또는지구력증진을위한기능성화장품 조성물을제공한다.
[149] 본발명에따른치료학적효과를달성하는데사용되는 PPARS활성물질의 양은물론특정화합물,투여방법,치료할대상,및치료할질환에따라 달라지나,통상적인의약의투여량에의존하나,보다바람직하게는상기 ΡΡΑΙδ 활성물질의유효투압량은 1내지 100mg/kg (몸무게) /1일범위내에서투여된다. 그리고, 1일유효투입량범위내에서하루에한번또는하루에여러번나누어 투입한다.또한,제형에따라경구투여또는국소투여용모두가능하다.본 발명에따른약제학적조성물의경구투여경우기존의모든다양한형태로 제조가능하며예를들어정계,분말제,건조시럽,씹을수있는정계,과립제, 츄잉정,캡슐제,연질캡술제,환제,드링크제,설하정등의여러가지형태로 존재할수있다.본발명에따른정제는유효량으로생체이용성이있는임의의 형태또는방식,즉,경구경로로환자에게투여될수있으며,치료또는
예방하려는질병상태의특성,질병의단계,및그밖의관련사정에따라적합한 투여형태또는방식을용이하게선택할수있으며,본발명에따른조성물이 정제인경우하나이상의약제학적으로허용되는부형제를포함할수있으며 , 아러한부형제의비율및성질은선택된정제의용해도및화학적특성,선택된 투여경로및표준약제실무에의해결정돨수있다.
발명의효과
[150] 본발명에따르면, PPAR6활성물질은태자발생및초기발육시기에
칼슘아온을조절하여지근섬유를증가시켜근지구력을향상시킴으로써,지질 및당대사능력을향상시키고몸전체꾀대사를재프로그래밍 (metabolic reprogramming)하여성인또는성체에사고지방식이및운동부족에의한 비만ᅳ당뇨등의대사성질환의발병을예방 /억제하고,기억력을증가시킨다. 따라서 PPAR0활성물질은태자재프로그래밍에의한인간및동물와지구력 증진,비만당뇨.동맥경화.지방간등의대사성질환예방 /억제,기억력증진을 목적으로하는의약조성물,임산부용보조제,동물용의약조성물,동물용 지구력증진제,분유및이유식조성물,동물사료조성물둥으로사용할수있다. 도면의간단한설명
[151] 도 1 -실시예 1의실험과정모식도 [a.임신기간과수유기간동시투여, b.
임신기간투여, c.수유기간투예.
[152] 도 2-임신한어미에투여된 ΡΡΑΙ δ활성물질와태반통과여부를확인하기 위하여실시한약물동력학적실험결과ᅳ
[153] ' 도 3-도 1의방법에따라실시된실험에서 ΡΡΑΙ δ활성물질에의해태자
재프로그래밍된마우스태자의출생직후체중측정결과 (η = 8).
[154] 도 4-도 1의방법에따라실시된실험에서태자의체중변화를 2주간관찰한 결과 (η = 8).
[155] 도 5-도 1의방법에따라실시된실험에서태자가 6주까지자랐을때체중을 비교한결과 (η = 8).
[156] 도 6-도 1의방법에따라실시된실험에서골격발생이상유무를확인하기 위하여태자의골격을염색한사진.
[157] 도 7-도 1의방법에따라실시된실험에서태자재프로그래밍된태자의성장 후,근섬유 type분석결과. (A, B)등쪽부위의피부와앞다리를절제한후근육의 변화를관찰한결과. (C, D)뒷다리를절제한후, metachromatic염색및
면역염색법 (immunohistochemistry)을통해 Gastrocnemius근육에서지근섬유의 변화를관찰한결과.
[158] 도 8 -도 1의방법에따라실시된실험에서 micro-array결과를정리한표.
[159] 도 9 -도 1의방법에따라실시된실험에서 real-time PCR분석법을이용하여 근육에서지방산산화와 thermogenesis에중요한유전자의발현을비교한결과 (
**,P< 0.01;***,P < 0.001).
[160] 도 10 -도 1의방법에따라실시된실험에서 real-time PCR분석법을이용하여 지근의발생에중요한유전자의발현을비교한결과 (*, ^< 0.05;**,^ < 0.01;***, < 0.001).
[161] 도 11 -도1의방법에따라실시된실험에서 real-time PCR분석법을이용하여 slow type근육의기능에중요한유전자의발현을비교한그래프 (*, P < 0.05;***, P < 0.001).
[162] 도 12-도 1의방법에따라실시된태자재프로그래밍실험의결과가 ΡΡΑΙ δ 의존적인것임을입증하기위하여 PPAR6가결여된근세포의유전자발현을 real-time PCR이용해분석한결과임 (*, P < 0.05;**,P < 0.01;***, < 0.001)
[163] 도 13 -도 1의방법에따라실시된태자재프로그래밍실험에서 PPARS에의한 세포질 내 칼슘이온의 양적 변화를 확인하기 위해 공초점 현미 경 (confocal microscope)을 이용한 실험결과 (*, P < 0.05).
[164] 도 14 - 도 1의 방법 에 따라 실시된 태자 재프로그래밍 실험에서 PPARS에 의해 지근이 증가한 수컷 (male) 마우스의 지구력을 treadmill을 이§ "하여 측정한 결과임 (***, P < 0.001, n = 4-5).
[165] 도 15 - 도 1의 방법 에 따라 실시된 태자 재프로그래밍 실험 에서 ΡΡΑΙ δ에 의해 지근아증가한 암컷 (female) 마우스의 지구력을 treadmill을 이용하여 측정 한 결과임 (***, P < Ο.ΟΟΙ,η = 4-5)·
[166] 도 16 - 도 1의 방법 에 따라 실시된 실험에서 oximax를 이용하여 호흡교환율을 측정한 결과임 (**,户 < Ο.ΟΙ,η = 4).
[167] 도 17 - 도 16의 결과를 면적 값으로 환산하여 비교한 결과임^^ /^ ^^二 ).
[168] 도 18 - 도 1의 방법에 따라 실시된 태자 재프로그래밍 실험 에서 지방이 35%인 고지방사료를 섭취시 키면서 체중 증가 추이를 기록한 결과 (*, Ρ < 0.05,η = 5).
[169] 도 19 - 도 1의 방법에 따라 실시된 태자 재프로그래밍 실험에서 고지방 섭취 에 의해 당뇨가 유발된 생쥐의 포도당 저항성 테스트를 수행한 결과(**,户 < 0.01 =
6).
[170] 도 20 - 도 1의 방법 에 따라 실시된 태자 재프로그래밍 실험에서 고지방 섭취 에 의해 당뇨가 유발된 생쥐의 인술린 민감도 테스트를 수행한 결과 (***, Ρ < 0.001,η = 6).
[171] 도 21 - 도 1의 방법에 따라 실시된 태자 재프로그래밍 실험에서 CMDD1226 효능 입증 결과 (**, Ρ < 0.01 ,η=4).
[172] 도 22 - 도 1의 방법 에 따라 실시된 태자 재프로그래밍 실험에서 GW501516의 투여 시기 (1 : Vehicle treatment of pregnant mice during gestation and lactation period;
2: GW501516 treatment of pregnant mice during lactation; 3: GW501516 treatment of pregnant mice during gestation; 4: GW501516 treatment of pregnant mice during gestation and lactation period)에 따른 지구력 증가 효능 차이를 비교한 실험결과(
**, P < 0.01;***,P < 0.001,n=4).
[173] 도 23 - 도 1의 방법에 따라 실시된 태자 재프로그래밍 실험 에서 CMDD1112의 투여 농도와 성별 (male)에 따른 지구력 증강 효능의 차이 (***, P < 0.001,n=4).
[174] 도 24 - 도 1의 방법에 따라 실시된 태자 재프로그래밍 실험에서 CMDD1112의 투여 농도와 성별 (female)에 따른 지구력 증강 효능의 차이 (***, P < 0.001,n=4).
[175] 도 25 - 제 2형 당뇨모델을 이용한 실험과정 모식도.
[176] 도 26 - 도 25의 방법에 따라 실시된 실험에서 계 2형 당뇨모델 생쥐의 포도당 저 항성 테스트를 수행한 결과 (*, P < 0.05,n = 6 ~ 9).
발명의 실시를 위한 형태
[177] 이하, 본 발명을 실시 예에 의해 상세히 설명 한다.
[178] 단, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하는 것 일 뿐, 본 발명의 내용이 하기
CMDD1112
[183] <실시 예 1> PPAR0 활성물질을 이용한 마우스의 태자 재프로그래밍
[184] 본 발명자들은 포유동물 발생과정에서 ΡΡΑΙ δ의 태자 재프로그래밍에 대한 역할 규명을 위해 임신기 어미에 ΡΡΑΙΙδ 활성물질을 투여하는 법 (maternal treatment)을 이용하였다. 태자 재프로그래밍을 위해 임신한 암컷 마우스에 PPAR5 활성물질을 매일 10 mg/kg의 농도로 경구 투여하였으며 , 구체적 인 실험방법은 도 1에 정 라하였다.
[185] (l) PPARS 활성물질의 태반 통과 여부 확인
[186] 본 연구에 사용한 PPARS 활성물질인 CMDD1111의 태반 통과여부를 확인하기 위하여 약물동력학 (Pharmacokinetics) 실험을 수행하였다. 임신 후 16 일이 지난 마우스에 CMDD1111을 10 mg/kg 농도로 경구 투여 한후, 24 시간 동안
모체동물과 태자의 혈액에 분포하는 화합물의 농도를 분석하였다. 그 결과 모체의 최 대 혈증농도 (Cm 가 38 μΜ 이 었으며 , 최 대혈중농도에 도달하는 시간 (Τ )은 1 시간이 었고,반감기 (t1/2)는 9 시간이 었다. 태자의 경우는 모체와 달리 시간에 따라 혈중 농도가 증가하는 경향이 보였으며,최 대혈증농도는 8.9 μΜ 이 었다. 이 농도는 태자에서 PPARS를 충분히 활성화 시킬 수 있는 농도이므로, 본 실시 예에 사용된 화합물은 태반을 통과하는 물질임을 확인하였다 (도 2).
[187] (2) 임신한 어미 에 PPAR0 활성물질 투여 (Maternal treatment)를 통한 마우스
태자의 재프로그래밍
[188] 가임기 암컷 마우스와 수컷 마우스를 교배시 킨 후, 플러그 (plug) 확인을 통해 임신 유무를 확인하였다. 임신이 확인된 암컷 마우스에 게 6주 (임신기간 및 수유기간) 동안 CMDD1111을 매 일 1 회씩 10 mg/kg의 농도로 경구 투여하였다. 임신기간 동안 투여물질에 의 한 부작용은 관찰할 수 없었다. 임신 기간 증
Vehicle을 투여 한 태자 그룹의 무게는 1.33 ± 0.11 그램이었고, CMDD1111을 투여한태자의무게는 1.37±0.09그램으로,두그룹사이의무게차아는보이지 않았다 (도 3).또한 3주간태자의성장속도를비교한결과에서도투여물질에 의한성장저해나촉진은관찰되지않았으며 (도 4),성체가되었을때에도두 그룹사이에체중차이가나지않았고 (도 5), Alizaren red S와 Alician blue 염색약을이용한골격염색결과에서도투여물질에의한기형을관찰할수 없었다 (도 6).
[189]
[190] <실시예 2> PPAR0를활성화를통해태자재프로그래밍된마우스의지근섬유 증가효능입증
[191] 지근은산소전달단백질인미오글로빈을많이가지고있기때문에속근에 비해붉게보인다.태자의피부를제거하고근육을관찰한결과투여군의 마우스가더붉은근육을가지고있음을알수있었다 (도 7의 A및 B).
투여물질 (CMDD1111)에의한지근의생성이증가되었는지를확인하기위하여 태자의뒷다리를적출한후, OCT에넣고동결시켰다.동결한근육조직은 동결박편기 (cryotome)을이용하여 8 mm두께로절편한후,슬라이드로 제작하였고,이것을이용하여 metachromatic염색을수행하였다.지근은
Metachromatic염색을하면속근에비해짙은푸른색으로염색이된다.도 7의 C에서확인할수있는것처럼,투여물질 (CMDD1111)에의해 gastrocnemius 근육에서질은푸른색의근섬유의생성이증가된것을확인할수있다.근섬유의 구분은 myosin heavy chain (MHC)의 isoform항체를이용한면역염색으로도 구분이가능하다.본발명자들은투여물질 (CMDD1111)에의한지근근섬유의 증가를한번더확인하기위하여 slow type MHC를이용한면역염색을
수행하였다.그결과도 7의 D에서볼수있는것처럼,투여군의 gastrocnemius 근육에서 slow type MHC에반웅을보이는근섬유가증가한것을알수있었다. 이결과는 metachromatic염색결과와동일한형태를보이며,이두가지실험결과 투여물질 (CMDD1111)에의해지근의생성이증가한것을확인할수있었다.
[192]
[193] <실시예 3>칼슘이온조절을통한지근섬유증가효능입증
[194] 본발명자들은 PPARS활성화에의해태자재프로그래밍된마우스에서지근 생성증가원인을밝히기위해서유전자발현분석을수행하였다.
[195] (l)Microarray를이용한유전자발현분석
[196] 동물에서 ΡΡΑΙΙδ활성물질 (CMDD1111)에의해태자재프로그래밍된 3주령 마우스의 gastrocnemius근육을적출한후, Trizol시약 (Gibco)을이용하여 total RNA를추출하였다.분리한 RNA는정량및순도검증과정을거친후, Mouse 430 2.0(Affimatrix)칩을이용한유전자발현분석을위해사용하였다.
[197] 일반적으로지근은속근에비해많은미토콘드리아를가지고있고,지방산
산화가증가되어있으며 contraction속도가늦은특징을가지고있다.분석결과 위세가지조절에관련된유전자발현이모두증가하였음을확인하였다 (도 8). [198] 지방산 산화와 미토콘드리아 호흡을 위해 필수적 인 효소인 Pantothenate kinase 1(PANK1: 2.4배 ), carnitine palmitoyl transferase la(CPT-la: 1.4배 ), acyl CoA dehydrogenase(ACAD: 1.7배), acyl CoA synthetase(ACSL: 1.5배), cytochrome 8a(COX8A: 1.7배), ubiquinone(2.0배), 그리고 uncoupling protein 2, 3(UCP2, 3: 1.5배, 2.3배)의 발현이 증가하였다.
[199] 지근의 발생을 증가시 키는 것으로 알려진 ΡΡΑΙΙγ coactivator la (1.7배), Camllb (1.4배), CamIId (1.8배), Mef2a (1.4배) 발현이 증가하였으며,음성조절자 (negative regulator)로 알려진 HDAC4 (-1.5배)의 발현은 감소하였다.
[200] 지근은 속근에 비해 많은 칼슘을 가지고 있으며, slow subtype의 칼슘 조절
단백질을 가지고 있다/흥미롭게도 본 발명 에 의해 지근이 증가한 마우스는 myosin binding protein C3(MYBPC3: 2.8배), Troponin T2(2.3배), Troponin 1(3.2배), myosin heavy chain 6(Myh6: 2.7배), myosin light chain 7(Myl7: 2.9배)과 같은 slow type의 칼슘 조절 단백질의 발현뿐 만 아나라,세포질의 칼슴능도 조절자인 ryanodine receptor 2, 3(RYR2, 3: 2.8배 , 2.0배 ), ATPase, Ca2+ transporting(SERCA: 1.4배), phospholamban(PLN: 2.8배)의 발현이 증가되 었다.
[201] (2) Real-time PCR을 이용한 유전자 발현 분석
[202] Miroarray 분석 결과를 추가적으로 검증하기 위하여 real-time PCR을 이용한 유전자 발현 분석 실험을 수행하였다. 근육의 발생기간 중 PPARS
활성물질 (CMDD1111)을 투여로 태자 재프로그래밍 이 된 마우스 그룹은
Carnitine palmitoyl transferase la(CPT-la: 1.5배), Uncoupling protein 3(UCP3:
4.2배), Acyl CoA synthetase(ACSL: 1.4배), Acyl CoA dehydrogenase( AC AD 10: 2.0배),그리고 NDUFA12(1.3배)와 같이 지방산 산화와 thermogenesis에 핵심 조절자의 발현이 증가하였다. 또한 지근에서 많이 발현되며 근육에서 지 방산의 산화를 증가시 켜 당뇨를 개선시키는 것으로 알려진 adiponectin (ADIPOQ:
2.5배)의 발현이 현저히 증가하였다 (도 9).
[203] PGC- 는 지방산 산화의 co-activator 뿐만 아니라,미토콘드리 아 생합성과
지근의 발생을 증가시키는 핵심 조절자로 밝혀진 유전자이다. 이 유전자의 발현이 PPARS 활성물질 (CMDD1111)에 의해서 1.6배 증가하였다. 또한 근육의 remodeling 과정에서 속근의 지근화를 증가시키는 것으로 알려진 CaMKIIb, d의 발현 역시 각각 4.5배, 3.2배 증가하였다. 반면 이미 loss of function study를 통해 지근 생성을 억 제시키는 것으로 알려진 HDAC4의 발현은 0.6배로 감소하였다 (도 10).
[204] 골격근에서 세포질와 칼슘 농도는 excitation-contraction coupling에 필수적 이며, 이 자체가 근육의 유연성 (plasticity)을 조절하는 중요 조절자이다. 본 발명에서 지근이 증가한 마우스는 근육세포의 cytosolic.칼슴을 조절하는 것으로 알려진 factor들의 발현이 증가하였다. RYR2 및 RYR3은 sarcoplasmic membrane에서 칼슘의 efflux를 조절하는 유전자로서 대조군에 비해 각각 2.2배, 3.6배
증가하였다. ATP2A2는 칼슴을 cytoplasm에서 sarcoplasmic reticulum으로 influx하는 유전자로서 2.2배 발현이 증가하였으며 , 이 유전자의 활성을 조절하며 지근 특이적 인 유전자인 phospholamban의 발현이 3.2배 증가하였다. 또한 slow muscle에서 칼슴과 결합하여 근육의 수축에 관여하는 TNNI3(5.8배),
MYH6(6.8배), 그리고 Myl7(4.8배)의 발현이 증가하였다 (도 11).
[205] (3) Primary cell culture 및 유전자 발현 분석
[206] Microarray 분석과 real-time PCR 분석을 통해 PPAR6 활성물질 (CMDD1111)에 의해 태자 재프로그래밍 이 된 마우스에서 세포질의 칼슘 농도 조절에 핵심 유전자인 RYR3, ATP2A2, PLN의 발현이 크게 증가되 었다는 것을 알았다.
하지만 이 세 유전자의 프로모터에 PPRE(PPARs response element)가 보고된 적 이 없다ᅳ 따라서 본 발명자들은 위 세 유전자의 발현이 PPARS 의존적으로
증가하는지를 확인하고자 PPARS 유전자가 제거된 마우스의 근육을 적출하여 primary culture를 실시하였다. 생후 5 일째인 태자의 뒷다리를 적출한 후, Rando 등에 의해 개발된 방법과 동일한 방법으로 primary culture를 수행하였다 (Rando et al, J. Cell. Biol, 1994, 125, 1275-1287). Myoblast 배양 후, 6 well plate로 옮겨 PPAR0 활성물질 (CMDDl l l l)을 300 nM의 농도로 처 리해 주면서 myotube로 분화시 켰다. 분화된 myotube에 2일 동안 300 nM의 PPAR0
활성물질 (CMDD1111)을 추가로 처 리해 준 다음, TRIzol 시 약 (Gibco)을 이용하여 total RNA를 추출하였다. 추 한 RNA는 역 전사 (reverse transcription) 과정을 거쳐 cDNA로 합성한 후, real-time PCR 분석을 위한 template로 이용하였다.
[207] Real time PCR 분석 결과, PPARS에 의해서 직접 적으로 조절된다고 알려진
PDK4와 CPT-1의 발현이 각각 2.2배, 1.5배 증가하였다. 하지만 PPAR5가 결여된 세포에서는 변화가 없었다. 이것은 PDK4와 CPT-1의 발현이 PPAR0에
의존적으로 조절된다는 것을 의미하는 것이다. 이 러 한 경향은 도 12에서 볼 수 있는 것처 럼 RYR(2.2배), PLN(1.7배), TNNI3(1.7배), ATP2A2(4.3배) 유전자에도 동일하게 나타났다. 따라서 PPAR0는 세포질에서 칼슴 농도를 조절하는 유전자의 발현을 직접적으로 제어 한다.
[208] (4) 심근 세포의 재생 효능 입증
[209] PPAR6 활성물질 (CMDD 1111 )에 의해 태자 재프로그래밍된 마우스 군에서
심장근육에 많이 발현된다고 알려진 RYR2, ATP2A2, PLN 등의 유전자 발현이 현저히 증가한 것을 확인하였다.
[210] (5) 세포질 내 칼슘 분석
[211] RYR, SERCA, PLN의 변화가 세포질의 칼슴농도에 미치는 영향을 확인하기 위하여 칼슘 특이 적 인 염색시료인 Flou4(Molecular probe)를 이용한 실험을 수행하였다. 실험방법은 다음과 같다. Primary culture를 통해 분리한 근육세포를 유리 슬라이드가 부착된 배 양용 플레이트에서 키운 후, PPAR6
활성물질 (CMDDl l l l)을 300 nM의 농도로 처 리해 주면서 myotube로
분화시 켰다. 분화된 근육세포에 Flou4(최종 농도: 5 μΜ) 염 색 시 약을 넣어준 후, 30분 동안 배양시켜 주었다. 세포질 내의 칼슴 변화를 측정하기 위하여 칼슘이 없는 Kreb용액을배양액으로이용하였고,칼슴채널을활성화시켜주기위해서 lOmM의카페인을처리해주었다.세포내칼슘이온의변화를공초점현미경을 이용하여측정하였다.측정결과 PPARS활성물질 (CMDD1111)을넣어준 근육세포에서세포질내칼슘의머무름시간이 43 %증가 (592 ± 60 versus 847土
77 sec)하였다 (도 13).이것은 sarcoplasmic membrane에서칼슴의
배출을 (efflux)를조절하는 RYR과칼슘의유입 (influx)를억제하는 PLN의발현이 ΡΡΑΙδ에의해서증가하였기때문이다.근육세포에서세포질내의칼슘이온 농도는힘을생성하거나피로를억제시키는등의효과를나타내며,특히근육의 remodeling과정에서는지근생성을촉진시킨다는사실이이미잘밝혀져있다. 따라서본발명에서 PPAR&활성화를통한태자재프로그래밍이된마우스는 세포질내증가된칼슘이온의영향으로지근의생성이증가한것으로보인다.
[212]
[213] <실시예 4> PPAR6활성화를통한태자재프로그래밍마우스의지구력증강
S.~o"입증
[214] 지근은지방분해능이크고,운동으로인한피로에저항성이있기때문에
마라톤과같이지구력을필요로하는운동에적합하다.본발명자들은 PPARS 활성물질에의해태자재프로그래밍된마우스의지구력증강효과를측정하기 위하여 treadmill을이용한실험을수행하였다.
[215] 실험에앞서마우스가운동기구에적응할수있는기간을주기위하여, 2일 동안 7 meter/min의속도로 5분간운동을시켰다.3일째본실험을
수행하였으며,실험방법은 10 meter/min의속도로 60분을달리게한후,그 후부터최대속도가 15 meter/min이될때까지 15분에한번씩 1 meter/min의 속도로증가시켰다.수컷의경우, PPAR0활성물질 (CMDD1111)투여군그룹의 마우스가대조군그룹의마우스에비해달린시간이 2.9배 (235 ± 26 versus 677土
78 min, P < 0.0001, n = 6)증가하였고,달린거리는 3.0배 (9927士 1168 versus 3303 土 394 m,P< 0.0001)증가하였다.암컷의경우달린시간은 2.0배 (376士 19 versus 761土 17 min, P< 0.0001, n = 4)증가하였고,달린거리역시 2.1배 (5419 ±291 versus 11194 ±261m,P< 0.0001)증가하여수컷과동일한경향의결과가 관찰되었다 (도 14, 15).
[216]
[217] <실시예 5>PPAI 활성화를통한태자재프로그래밍마우스의
호톱교환율 [respiratory exchange ratio (RER)]즉정
[218] RER은호흡에사용되는산소와배출되는이산화탄소의양을비교한값이다.
RER값은생물이에너지생산을위하여주로탄수화물을이용할때는 1.0의값을 가지며,지방을이용할경우는 0.7의값을갖는다.본발명에서태자
재프로그래밍마우스의지근의생성이증가하였다.이러한지근의증가가 실제적으로마우스의에너지대사에영향을주었는지에대한평가를하기 위하여 Oximax(Columbus)를이용한 RER실험을수행하였다.그결과 Vehicle을 투여한마우스의그룹에비해 PPARS활성물질 (CMDD1111)을투여한마우스의 그룹이더작은 RER값을갖는것으로보아탄수화물보다지방을더많이 사용하는것을알수있었다 (도 16). RER은시간에따른주기값을가지므로,이 두그룹의 RER차이를보다명확하게확인해보기위하여 AUL을이용하여 비교해보았다.대조군의평균 AUL값은 107.4土 L4이었고,반면
태자재프로그래밍된마우스그룹은 102.2 ± 2.8로대조군마우스에비해낮은
RER값을갖는다 (도 17).
[219] 본발명자들은아래식을이용하여두그룹사이에지방산화능력의차이를 확인해보았다.
[220] Carbohydrate oxidation = (4.51 RER -3.18)-V02
[221] Lipid oxidation = 1.67 (1-RER)-V02
[222]
[223] 계산결과태자프로그래밍시기에 ΡΡΑΙδ활성물질 (CMDD1111)을투여한
마우스그룹이 vehicle을투여한대조군마우스에비해평균 44%지방을더 사용하였으며 (6.6 mg/kgmin vs.9.5 rag/kgmin),반대로탄수화물은 20%적게 사용하는것을알수있었다 (48 mg/kgmin vs.38 rag/kgmin).따라서본발명에서 태자의프로그래밍기간동안 PPARS를활성화시켜준마우스는단순히지근이 증가한것뿐만아니라,이로인해지방대사가증가되어있음을알수있다.
[224]
[225] <실시예 6> PPAR6활성화를통해태자재프로그래밍된마우스의비만및당뇨 예방 /억제효능입증
[226] 본발명을통해 ΡΡΑΙδ에의해태자재프로그래밍이된마우스는단지임신과 수유기간동안에만 PPAR5활성화합물을투여받았음에도불구하고,성체가 되었을때에도지방대사능력의증가가지속되었다.지방대사는비만과당뇨의 발병과깊은연관성을가지고있다.따라서본발명자들은 ΡΡΑΙΙδ의태자 재프로그래밍이성체의대사증후군의발병에미치는영향을확인해보았다.13 주령의대조군과투여군마우스에총 84일간고지방사료 (지방함량 :35%)를 섭취시키면서일주일에한번씩체중을측정하였다.그결과,도 18에서볼수 있는것처럼 ΡΡΑΙδ활성화합물 (CMDD1111)에의한태자재프로그래밍 마우스의체중증가가대조군에비해 8%억제됨을알수있었다.
[227]
[228] 본연구자들은또한마우스에게 17주동안고지방사료를섭취시켜당뇨를
유발한후,포도당저항성테스트 (GTT: glucose tolerance test)를수행하였다.
실험방법은 Kelly에의해제안된방법에따라수행하였고,근육에서꾀역할을 확인하기위하여 over-night fasting을시켰다.복강주사를이용하여포도당 (1 ᅳ mg/kg)을투여한후, 2시간동안혈당의변화를측정하였다.그결과투여군의 마우스가대조군의마우스에비해공복혈당이낮았을뿐만아니라최고혈당 농도도낮았으며 ,포도당 clearance가나타나는시간도더짧았다 (도 19).동시에 인술린저항성실험도병행하였다 (도 20).위결과를종합하여볼때, PPARS에 . 의해태자재프로그래밍이된동물은지근증가로인한지구력증강효과뿐만 아니라,고지방식이에의한비만당뇨의발병이예방및억제됨을알수있었다.
[229]
[230] <실시예 7> PPAR0활성화를통한태자재프로그래밍마우스의기억력증진 효능입증
[231] 본발명에서 PPAR0활성물질에의한태자재프로그래밍마우스의기억력
증진효능를검증하기위하여동물실험을수행하였다,뇌의생성단계에서 발명물질의효능을입증하고자임신된쥐에임신기간및수유기간동안 PPAR5 활성물질인 CMDD1111을 10mg/kg/day농도로경구투여하였다.태자가
8주령의성체가되었을때,모라스수미로 (Morris water maze)테스트를수행하여 대조군과투여군의기억력을비교해보았다.이방법은공간학습및기억을 확인할수있는테스트방법으로뇌중에서주로해마의존적수행방법이다. 실험결과플랫폼을찾는데소요되는평균시간이대조군의경우 26,22(수,암)초 이었고,투여군은 9, 6(수,암)초이었다.따라서 PPARS의활성화물질은태자 프로그래밍시기에기억력증진효과가있음을입증하였고,이효과는성체까지 유지되었다.
[232] 표 1
[Table 1]
수미로테스트결과
[2331
[234] <실시예 8>구조가다른 ΡΡΑΙΙδ활성물질에대한태자프로그래밍효능검증 [235] 본발명을완성하기위하여 ,앞서언급한 CMDD1111과화학구조가다른
PPAR6활성물질에대한태자프로그래밍효능을확인해보았다.
[236] ' ( 1 ) PPAR0활성물질 CM 〕 1226을이용한태자재프로그래밍효능입증
[237] CMDD1226의태자재프로그래밍에의한지구력증진효능을입증하기위하여 임신한 C57BL/6마우스를이용한실험을진행하였다.임신마우스의
임신기간과수유기간동안에 CMDD1226을 10mg/kg/day의농도로매일경구 투여한후, 7주령의성체가된태자의지구력을트래드밀을사용하여
. 측정하였다.그결과태자재프로그래밍된그룹이대조군에비해달린시간이
1.9배증가하였고,달린거리는 2.0배증가하여, ΡΡΑΙΙδ활성물질에의한지구력 11 006467 증가 효능을 입증할 수 있었다 (도 21).
[238]
[239] (2) GW501516을 이용한 태자 프로그래밍 (효능 입증 및 최 적 투여시기 결정) [240] GW501516의 태자 재프로그래밍 효능을 확인하고,최 적 투여시기를 결정하기 위한 실험을 진행하였다. 실험방법은 도 1과 같으며,투여시기를 세 가지 (임신기, 수유기,임신기와 수유기)로 나누어 실험을 수행하였다. 실험결과 임신기 에만 PPAR6 활성물질을 투여 받은 그룹은 대조군에 비해 달린 시간과 거 리가 각각 2.6배, 3.2배 증가하였고,수유기만 PPARS 활성물질을 투여 받은 그룹은 2.4배와 3.0배가 증가하였다. 지구력의 증가가 가장 확연히 증가한 그룹은 임신기와 수유기 모두 PPAR5 활성물질을 투여 받은 그룹이 었으며,대조군에 비해 각각 5.1배, 6.6배 증가하였다 (도 22).
[241]
[242] (3) PPAR0 활성물질 CMDD1112을 이용한 태자 재프로그래밍 (효능 입증 및 최적 투여농도 결정)
[243] GW501516에 비해 PPAR5에 선택성 이 우수한 CMDD1112 물질의 태자
재프로그래밍 효능을 입증하고, PPARS 활성물질의 최적 투여농도를 결정하기 위하여 , 4가지 농도 (1, 2, 5, 10 mg/kg/day)를 이용한 실험을 수행하였다. 실험결과 1, 2 mg/kg/day 농도에서는 지구력 향상 효과가 나타나지 않았으며 , 5 mg/kg/day 이상에서만 지구력 (달린시간: 1.4배,달린거리 : 1.5배)이 증가하는 것을 - 확인하였다 (도 23,도 24).
[244]
[245] 본 발명 에서는, ΡΡΑΙ δ 활성물질에 의한 동물의 태자 재프로그래밍 결과,
지구력 향상 효능을 확인해 보기 위하여 구조가 서로 다른 3가지 물질에 대한 실험을 실시하였다. 실험결과 3가지 PPARS 활성물질 모두 지구력 향상 효능을 보이는 것으로 보아,모든 PPARS 활성화 물질은 지근 발생 증가,지구력 향상, 비만.당뇨.동맥경화ᅳ지방간 등과 같은 대사증후군 예방, 기 억 력 증진 효과를 가질 수 있다. GW501516을 이용한 실험결과,임신기와 수유기 모두 PPAR0 활성 화 물질을 투여한 경우, 우수한 효능을 확인할 수 있었다. 또한
CMDD1112를 이용한 실험 결과,태자 재프로그래밍 과정 증 5 mg/kg/day 이상의 농도에서만 효능이 관찰되 었다. 하지만, 모든 활성화 물질의 활성농도가 다르기 때문에 구조가 다른 물질의 경우 보다 낮은 활성농도를 가질 수 있다.
[246]
[247] <실시 예 9> 제 2형 당뇨 질환모델 생쥐에서 태자 재프로그래밍 에 의 한
당뇨질환 예방 /억제 효능 입증
[248] 본 발명을 통해 개발된 ΡΡΑΙ δ의 태자 재프로그래밍 방법은 유전적 인
결함으로 인해서 선천적으로 당뇨가 유발되는 db/db 마우스에서도 당뇨의 발병 이 예방 /억제됨을 확인하였다. 본 연구자들은 렙틴 리 셉터 (Leptin receptor)가 결핍된 마우스 (db/db)를 사용하여 ΡΡΑΙ δ의 태자 재프로그래밍 효능을 확인해 보았다. 헤테로 타입의 암컷과 수컷을 교배한 후,수유기간 동안에만 ΡΡΑΙ δ 활성물질 (CMDD111 1)을 암컷 마우스에 게 투여하였다. 유전자 분석과
혈당분석을 통해 당뇨가 유발된 호모 수컷 태자만을 이용하여 포도당 저항성 테스트 (GTT)* 수행하였다. 그 결과, 도 26에서 볼 수 있는 것처 럼 PPARS의 태자 재프로그래밍 에 의해서 포도당 저항성 이 개선되 었다.
[249]
[250] <실시 예 10> 태자 계프로그래밍을 위 한 신규 PPAR6 활성물질 개발
[251] 앞서 상술한 바와 같이 PPAR5을 활성화 시 키는 물질 (agonists)은 인간을 포함한 포유동물을 태자 재프로그래밍하여 태자의 지근 발생을 증가시키고,지구력을 향상시 키며,비만.당뇨.동맥경화.지방간 둥과 같은 대사증후군을 미 연에 예방하고, 기 억 력을 증진시 킬 수 있다.
[252] 또한,본 발명 에서는 포유동물의 태자 재프로그래밍을 위 한 새로운 PPARS 활성물질을 개발하였으며,이 물질에 대한 in vitro 및 vivo 효능을 입증하였다.
[253] 2. PPAR6 활성화 물질 개발
[254] 본 발명 에서는 태자 재프로그래밍을 보다 효율적으로 달성하기 위하여 하기 화학식 V로 표시되는 신규 PPARS 활성물질을 개발하였다.
[260] X는 황 (S) 또는 샐레늄 (Se)이며 ;
[261] R„은 수소, 할로겐, d-C5의 알킬 또는 d-C5의 알콕시 이며 ;
[262] p는 I-5의 정수이고;
[263] q는 1-4의 정수이고;
[264] 상기 R„의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 d- 의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.]
[265]
[266] 이하,본 발명을 실시 예에 의해 상세히 설명한다.
[267] 단,하기 실시 예는 본 발명을 예시하는 것 일 뿐, 본 발명의 내용이 하기
기존 방법 (WO2006/091047)을 이용하여 얻어진 화합물 (
172 mg(2.0당량)을
디메틸포름아미드 20ml에 완전히 녹인다 . eri-부틸디 메틸실릴클로라이드 210mg(l.l당량)을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반 시 킨다. 반웅 완결 후 염화암모늄 수용액과 에 틸아세테 이트를 이용하여 추출하고,유기층에서 황산마그네슘으로 수분을 제거 한다. 실리카겔 컬럼을 이용한 정재 후 용매를 감압 증류하여 표제화합물을 얻었다.
[272]
[273] <실시 예 12> 화합물 2 제조
[275] 상기 실시 예 11에서 제조된 화합물 1 500mg(0.98 mmol)을 무수
테트라하아드로퓨란 20ml에 녹이고, 온도를 -78°C로 내린다. 여기 에 리륨 디 이소프로필 아미드 (LDA) 1.1 ml(1.8M,2.0당량) 천천히 부가한다. 그 후 반웅용액에 4-페닐벤질클로라이드 199 mg(0.98 mmol)을 넣고 반웅은도를 서서히 실온으로 을린다. 30 분간 더 반웅을 시킨 뒤 , 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시 키고 에 탈아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거 한다. 여과 후,용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[276] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (t, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.52-7.23 (m, 6H), 7.14 (t; 2H), 7.05 (t, 2H), 6.63 (t, IH), 4.54 (m, lH), 3.40 (m, IH), 3.14 (m, IH), 2.11 (s, 3H) 1.89 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)
[277]
[278] <실시 예 13> 화합물 3 제조
2 500mg(0.74 mmol)을 테트라하이드로퓨란 lOm 완전하 녹인다. 실온에서 테트라부틸암모늄플로라이드 (TBAF) 1.8ml(l M-테트라하이드로퓨란 용액, 2.5 당량)을 천천히 부가한다. 30 분간 반웅 후 염화암모늄 수용액과 에 틸아세테이트를 이용하여 추출하고 유기층을
황산마그네슘으로 수분을 제거 한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[281] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (t, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.54-7.31 (m, 6H), ΊΛΊ (t, 3H), 7.07 (t, IH), 6.61 (t, IH), 4.95 (s, IH), 4.54 (m, IH), 3.40 (m, IH), 3.13 (m, IH), 2.17 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)
[282]
[283] <실시 예 14> 화합물 4 제조
[285] 상기 실시 예 13에서 제조된 화합물 3 300mg(0.53 mmol)과 5% 물을 포함한
아세톤 ΙΟπιΙ, 탄산칼륨 185mg(0.53 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다.
브로모아세트산에 틸에스테르 71 ul(0.64 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에 탈아세테이트를 사용하여 추출하고,황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후,용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[286] 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (d, 2Η), 7.65 (d, 2H), 7.54-7.23 (m, 6H), 7.18 (t, 2H), 7.05 (t, 2H), 6.62 (t, IH), 4.60 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.12 (q, IH), 3.43 (d, IH), 3.14 (d, IH), 2.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)
[287]
[288] <실시 예 15> 화합물 5 제조
[290] 상기 실시 예 14에서 제조된 화합물 4 300 mg(0.46 mmol)을 THF 15 ml및 물 10 ml에 잘 섞은 후, 0°C에서 60분 더 교반 후,반웅이 종결되면 0.5M NaHS04 2.5ml를 가한 후 소금 수용액과 에 틸아세테 이트를 아용하여 추출한 뒤 여과 후, 용매를 감압 증류하고, LH-20 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다
[291] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.95(d, 2H), 7.66(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.46(d, 2H), 7.41(t, 2H), 7.39(t, 1H), 7.26(d, 3H), 7.05(d, 1H), 6.52(d, 1H), 4.56(m, 3H), 3.40(q, 1H), 3.12(q, 1H), 2.15(s, 3H), 1.79(s, 3H)
[292]
[293] <실시 예 16> 화합물 6 제조
[295] 상기 실시 예 11에서 제조된 화합물 1 500mg(0.98 mmol)을 무수
테트라하이드로퓨란 20ml에 녹이고,온도를 -78°C로 내린다. 여 기 에 리튬 디 이소프로필 아미드 (LDA) 1.1 ml(1.8M,2.0당량) 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 4-(4-폴루오르페닐) -벤질클로라이드 216 mg(0.98 mmol)을 넣고 반웅온도를 서서히 실온으로 올린다 . 30 분간 더 반응을 시킨 뒤,염화암모늄 수용액으로 반웅을 종결시키고 에 틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거 한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고,잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 - 표제화합물을 얻었다.
[296] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.96 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.38 (d, 2H) 7.13-7.06 (m, 6H), 6.64 (t, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H)
[297]
[298] <실시 예 17> 화합물 7 제조
[300] 상기 실시 예 16에서 제조된 화합물 6 500mg(0.72 mmol)을 테트라하이드로퓨란
10ml에 완전히 녹인다. 실온에서 테트라부틸암모늄플로라이드 (TBAF) 1.8 ml(l Αί-테트라하이드로퓨란 용액, 2.5 당량)을 천천히 부가한다. 30 분간 반응 후 염화암모늄 수용액과 에 틸아세테 이트를 이용하여 추출하고유기층을
황산마그네슴으로 수분올 제거 한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[301] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.17-7.05 (m, 6H), 6.63 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)
[302]
[303] <실시 예 18> 화합물 8 제조
[305] 상기 실시 예 17에서 제조된 화합물 7 300mg(0.52 mmol)과 5% 물을 포함한
아세톤 10ml, 탄산칼륨 179 mg(1.29 mmol, 2.5 당량)을 실은에서 잘 섞는다.
브로모아세트산에틸에스테르 69 ul(0.62 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반웅 종결 후,소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고,황산마그네슴으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정 제하여 표제화합물을 얻었다.
[306] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.17-7.05 (m, 6H), 6.63 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55 (q, 1H), 4,23 (q, 2H), 3.40 (q, 1H), 3.11 (q, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)
[307]
[308] <실시 예 19> 화합물 9 제조
[310] 상기 실시 예 18에서 제조 ¾ 화합물 8 300 mg(0.45 mmol)을 THF 15 ml및 물 10 ml에 잘 섞은 후, 0oC에서 60분 더 교반 후, 반웅이 종결되면 0.5M NaHS04 2.5ml* 가한 후 소금 수용액과 에 틸아세테이트를 이용하여 추출한 뒤 여과 후, 용매를 감압 증류하고, LH-20 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[311] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.76 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.31 (d, 2H) 7.04-6.88 (m, 6H), 6.35 (t, IH), 4.50 (t, 1H), 3.91 (S, 2H), 3.30 (q, lH), 3.01 (q, IH), 1.84 (S, 3H), 1.70 (S, 3H)
[312]
[315] 상기 실시 예 11에서 제조된 화합물 1 500mg(0.98 mmol)을 무수
테트라하이드로퓨란 20ml에 녹이고, 온도를 -78°C로 내린다. 여 기에 리륨 디 이소프로필 아미드 (LDA) 1.1 ml(1.8M,2.0당량) 천천히 부가한다. 그후 반웅용액에 4-(3,4,5-트라이플루오르페닐)벤질클로라이드 252 mg(0.98 mmol)을 넣고 반웅온도를 서서히 실온으로 올린다. 30 분간 더 반웅을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반웅을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거 한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고,잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[316] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.18-7.04 (m 6H), 6.63 (t, IH), 4.54 (m, IH), 3.41 (q, IH), 3.13 (q, IH), 2.11 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)
[317]
[318] <실시 예 21> 화합물 11 제조
[320] 상기 실시 예 20에서 제조된 화합물 10 500mg(0.69 mmol)을
테트라하이드로퓨란 10ml에 완전히 녹인다. 실온에서
테트라부틸암모늄플로라이드 (TBAF) 1.7 ml(l M-테트라하이드로퓨란 용액, 2.5 당량)을 천천하부가한다 · 30 분간 반웅 후 염화암모늄 수용액과
에 틸아세테이트를 이용하여 추출하고 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거 한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 컬럼
크로마토그래피로정제하여 표제화합물을 얻었다.
[321] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.18-7.04 (m 6H), 6.63 (t, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.41 (q, 1H), 3.13 (q, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)
[322]
[323] <실시 예 22> 화합물 12 제조
[325] 상기 실시 예 21에서 제조된 화합물 11 300mg(0.49 mmol)과 5% 물을 포함한
아세톤 10ml, 탄산칼륨 146 mg(1.29 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다.
브로모아세트산에 틸에스테르 65 ul(0.58 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에 틸아세테이트를 사용하여 추출하고,황산마그네슴으로 수분을 제거한다. 여과 후,용매를 감압 증류하고, 잔사를 실뫼카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 앋었다.
[326] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.17-7.06 (m, 6H), 6.55 (t, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.53 (q, 1H), 4.23 (q, 2H), 3.41 (q, 1H), 3.13 (q, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)
[327]
[328] <실시 예 23> 화합물 13 제조
[330] 상기실시예 22에서제조된화합물 12300 mg(0.43 mmol)을 THF 15 ml및물 10 ml에잘섞은후, 0oC에서 60분더교반후,반웅이종결되면 0.5M NaHS04 2.5ml를가한후소금수용액과에틸아세테이트를이용하여추출한뒤여과후, 용매를감압증류하고, LH-20컬럼크로마토그래피로정제하여표제화합물을 얻었다.
[331] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.17-7.06 (m:
6H), 6.55 (t, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.33 (q, 1H), 3.06 (q, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)
[332]
[333] <실시예 24〉화합물 14제조
[335] 상기실시예 11에서제조된화합물 1500mg(0.98 mmol)을무수
테트라하이드로퓨란 20ml에녹이고,온도를 -78°C로내린다.여기에리륨 디이소프로필아미드 (LDA) 1.1 ml(1.8M,2.0당량)천천히부가한다.그후 반응용액에 4-(4-트라이플루오르메틸)페닐벤질클로라이드 265 mg(0.98 mmol)을 넣고반응온도를서서히실온으로올린다.30분간더반웅을시킨뒤,
염화암모늄수용액으로반웅을종결시키고에틸아세테이트와소금수용액휼 사용하여유기용매를추출하고황산마그네슘으로유기층의수분을제거한다. 여과후,용매를감압증류하고,잔사를실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여표제화합물을얻었다.
[336]
[337] <실시예 25>화합물 15제조 ''
[339] 상기 실시 예 24에서 제조된 화합물 14 500mg(0.67 mmol)을
테트라하이드로퓨란 10ml에 완전히 녹인다. 실온에서
테트라부틸암모늄플로라이드 (TBAF) 1.68 ml(l M-테트라하이드로퓨란 용액, 2.5 당량)을 천천히 부가한다. 30 분간 반웅후 염화암모늄 수용액과
에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 유기층을 황산마그네슴으로 수분을 제거 한다. 여과 후 용매롤 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 컬럼
크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[340]
[341] <실시 예 26> 화합물 16 제조
(0.48 mmol)과 5% 물을 포함한 아세톤 10ml, 탄산칼륨 164 mg(1.19 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다.
브로모아세트산에틸에스테르 63 ul(0.57 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반웅 종결 후, 소금 수용액과 에 틸아세테 이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거 한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[344]
[345] <실시 예 27> 화합물 17 제조
상기 실시 예 26에서 제조된 화합물 16 300 mg(0.42 mmol)을 THF 15 ml및 물 10 ml에 잘 섞은 후, 0°C에서 60분 더 교반 후, 반웅이 종결되면 0.5M NaHS04 2.5ml를 가한 후 소금 수용액과 에 틸아세테이트를 이용하여 추출한 뒤 여과 후, 용매를 감압 증류하고, LH-20 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[348] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.77 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.38 (t, IH), 4.50 (t, IH), 4.07 (s, 2H), 3.33 (q, IH), 3.06 (q, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)
[349]
[350] <실시 예 28> 화합물 18 제조
[352] 상기 실시 예 ] 1에서 제조된 화합물 1 500mg(0.98 mmol)을 무수
테트라하이드로퓨란 20ml에 녹이고, 온도를 -78°C로 내린다. 며기에 리륨 디 이소프로필 아미드 (LDA) 1.1 ml(1.8M,2.0당량) 천천히 부가한다. 그 후 반웅용액에 5- (클로로메틸 )-2-(4- (트라이프루오르메틸)페닐)피 리 딘 266 mg(0.98 irnnol)을 넣고 반웅은도를 서서히 실온으로 올린다 . 30 분간 더 반웅을 시 킨 뒤 , 염화암모늄 수용액으로 반웅을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고,잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[353]
[354] <실시 예 29> 화합물】 9 제조
[356] 상기 실시 예 28에서 제조된 화합물 18 500mg(0.67 mmol)을
테트라하이드로퓨란 10ml에 완전히 녹인다. 실온에서
테트라부틸암모늄플로라이드 (TBAF) 1.68 ml(l M-테트라하이드로퓨란 용액, 2.5 당량)을 천천히 부가한디ᅳ. 30 분간 반웅 후 염화암모늄 수용액과
에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거 한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 컬럼
크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[357] [358] <실시 예 30> 화합물 20 제조
[360] 상기 실시 예 29에서 제조된 화합물 19 300mg(0.48 mmol)과 5% 물을 포함한 아세톤 10ml, 탄산칼륨 164 mg(l.19 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다. 브로모아세트산에 틸에스테르 63 ul(0.57 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반웅 종결 후, 소금 수용액과 에 틸아세테 이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슴으로 수분을 제거 한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다. ,
[361]
[362] <실시 예 31> 화합물 21 제조
[364] 상기 실시 예 30에서 제조된 화합물 20 300 mg(0.42 mmol)을 THF 15 ml및 물 10 ml에 잘 섞은 후, 0°C에서 60분 더 교반 후, 반웅이 종결되면 0.5M NaHSO4 2.5ml를 가한 후 소금 수용액과 에틸아세 이트를 이용하여 추출한 뒤 여과 후, 용매를 감압 증류하고, LH-20 컬럼 크로마토그래피로 정 제하여 표제화합물을 얻었다.
[365] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.61-7.47 (m 5H), 7.33 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.38 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.27 (q, 1H), 3.02 (q, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)
[366]
[367] <실시 예 32> 화합물 22 제조
[368]
[369] 상기 실시 예 11에서 제조된 화합물 1 500mg(0.98 mmol)을 무수
테트라하이드로퓨란 20ml에 녹이고,은도를 -78°C로 내린다. 여기에 리튬 디이소프로필 아미드 (LDA) 1.1 ml(1.8M,2.0당량) 천천히 부가한다. 그 후 반웅용액에 4-(3-트라이플루오르메틸)페닐벤질클로라이드 266 mg(0.98 mmol)을 넣고 반웅온도를 서서히 실온으로 을린다. 30 분간 더 반옹을 시킨 뒤 , 염화암모늄 수용액으로 반웅을 종결시키고 에 틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슴으로 유기층의 수분을 제거 한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로
정제하여 표제화합물을 얻었다.
[370]
[371] <실시 예 33> 화합물 23 제조
[373] 상기 실시 예 32에서 제조된 화합물 22 500mg(0.67 mmol)을
테트라하이드로푸란 10ml에 완전히 녹인다. 실온에서
테트라부틸암모늄플로라이드 (TBAF) 1.68 ml(l M-테트라하이드로퓨란 용액, 2.5 당량)을 천천히 부가한다. 30 분간 반응 후 염화암모늄 수용액과
에 틸아세테이트를 이용하여 추출하고 유기층올 황산마그네슘으로 수분을 제거 한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 컬럼
크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[374]
[375] <실시 예 34> 화합물 24 제조
[377] 상기 실시 예 33에서 제조된 화합물 23 300mg(0.48 mmol)과 5% 물올 포함한 아세톤 10ml, 탄산칼륨 164 mg(1.19 nmiol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다.
브로모아세트산에 틸에스테르 63 ul(0.57 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반웅 종결 후, 소금 수용액과 에 틸아세테이트를 사용하여 추출하고,황산마그네슴으로 수분을 제거 한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[378]
[379] 〈실시 예 35> 화합물 25 제조
[381] 상기 실시 예 34에서 제조된 화합물 ?4 300 mg(0.42 mmol)을 THF 15 ml및 물 10 ml에 잘 섞은 후, 0°C에서 60분 더 교반 후, 반웅이 종결되면 0.5M NaHS04 2.5ml를 가한 후 소금 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 뒤 여과 후, 용매를 감압 증류하고, LH-20 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[382] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.96 (d, 2H), 7.78 (s, IH), 7.68 (m, 3H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.20 (d, 3H), 7.07 (t, IH), 6.57 (t, IH), 4.70 (s, 2H), 4.57 (t, IH), 3.43 (q, IH), 3.15 (q, IH), 2.18 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)
[383]
[384] <실시 예 36> 화합물 26 제조
[386] 상기 실시 예 11에서 제조된 화합물 1 500mg(0.98 mmol)을 무수
테트라하이드로퓨란 20ml에 녹이고, 은도를 -78°C로 내린다. 여기에 리튬 디 이소프로필 아미드 (LDA) 1.1 ml(L8M,2.0당량) 천천히 부가한다. 그 후 반웅용액에 4-(3-클로로 -4-트라이플루오르메틸)페닐벤질클로라이드 250 mg(0.98 mmol)을 넣고 반응온도를 서서히 실온으로 올린다 . 30 분간 더 반웅을 시킨 뒤,염화암모늄 수용액으로 반웅을 종결시 키고 에 틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다ᅳ 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼
크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었디 ·.
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[408] 상기 실시 예 40에서 제조된 화합물 30 500mg(0.72 mmol)을
테트라하이드로푸란 10ml에 완전히 녹인다. 실온에서
테트라부틸암모늄플로라이드 (TBAF) 1.80 ml(l M-테트라하이드로퓨란 용액, 2.5 당량)을 천천히 부가한다. 30 분간 반웅 후 염화암모늄 수용액과
에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거 한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 컬럼
크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[409]
[410] <실시 예 42> 화합물 32 제조
(0.53 mmol)
과 5% 물을 포함한 아세톤 10ml, 탄산칼륨 182 mg(1.19 mmol, 2.5 당량)을 실은에서 잘 섞는다.
브로모아세트산에 틸에스테르 70 ul(0.63 mmol, 1.2 당링:)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반웅 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테 이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거 한다. 여과 후,용매를 감맙 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[413] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.96 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 4H), 6.58 (t, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.42 (q, 1H), 3.14 (q, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.27 (t, 3H)
[414]
[415] <실시예 43> 화합물 33 제조 (0.46 mmol)을 THF 15 ml및 물 10 이 종결되 면 0.5M NaHS04
2.5ml를 가한 후 소금 수용액과 에 틸아세테이트를 이용하여 추출한 뒤 여과 후, 용매를 감압 증류하고, LH-2(V컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
[418] Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.96 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 4H), 6.58 (t, IH), 6.22 (s, I H), 4.70 (q, I H), 4.63 (s, 2H), 3.44 (q, IH), 3.25 (q, I H), 2.21 (s, 3H) 2.02 (s, 3H)
[419]
[420] <실시 예 44> 개발물질의 in vitro 활성 검증 (Transfection assay)
[421] CV-1세포를 이용하여 assay를 수행하였다. 세포배양은 5%의 이산화탄소가 포함된 37°C 배양기 에서 10% FBS, DBS(delipidated)와 1%
페니실린 /스트렙토마이신을 넣은 DMEM 배지를 이용하여 96 웰 플레이트에서 수행하였다. 실험은 세포 접종, 트랜스팩션,개발 물질 처 리,결과 확인의 4단계 나누어 수행하였다. CV-1세포를 96웰 플레이트에 5,000 cell/well로 접종하고, 24시간 후에 트랜스팩션 하였다 . PPARs 플라스미드 DNA와 reporter DNA, β-galactosidase DNA를 Transfection reagent와 혼합하여 세포에 처 리하였다. 개발 물질을 디메틸설폭시드 (DMSO)에 녹인 후, media를 이용하여 다양한 농도로 세포에 처 리하였다. 24시간 동안 인큐베이터에서 배양한 후, lysis buffer를 이용하여 세포를 용해하였고 , luminometer와 microplate reader를 이용하여 luciferase와 β-galactosidase 활성을 측정하였다. 측정된 luciferase 값은
β-galactosidase 값을 이용하여 보정하였으며 , 이 값을 이용하여 그래프를 그리고, EC50값을 구하였다.
[422] 표 2 [Table 2]
EC50데이터
[423] 상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이 , 본 발명에 따른 화합물은 PPARS에 매우 선택적 이며 , PPARS에 대하여 1 - 200 nM 사이의 활성을 가지고 있다.
[424]
[425] <실시 예 45> 개발물질의 ww? 활성 검증
[426] In tra 실험결과 우수한 PPARS 활성을 보이는 화합물 5, 9에 대한 in vivo 활성을 확인하고자 동물 실험을 수행하였다.
[427] (1) 비만 억제효능 검증
[428] 본 발명 에 따른 물질에 대한 in vivo 효과를 검정하기 위해서 mouse를 이용한 실험을 수행하였다. 8주령의 C57BL/6 마우스를 이용하였고,비만을 유도하기 위하여 35%의 지방이 함유된 사료를 사용하였다. 60일 동안 고지 방을
섭취시키면서 vehicle과 화합물 5, 화합물 9(10mg/Kg/day)를 경구 투여하였디-. 실험결과 화합물 5를 투여한 그룹은 vehicle을 투여한 대조군 그룹에 비 해 35% 비만 억제효과가 있었으며 , 화합물 9번을 투여한 그룹은 33%의 억제 효능이 있음을 입증하였다.
[429]
[430] (2) 당뇨개선효과 검증 '
[431] 본 발명 에 따른 물질에 대한 당뇨개선 효과를 검증하기 위하여 포도당 저항성 테스트 (GTT: glucose tolerance test)를 실시하였다. 70일 동안 약물을 경구 투여한 고지방 유도 당뇨 마우스에 포도당 (L5g/Kg)을 복강 투여한 후, 2시간 동안 혈당 변화를 측정하였다. 그 결과 화합물 5, 9(10mg/Kg/day)를 투여한 그룹은 대조군에 비 해 20-40분 사이에 혈당이 급속히 감소하였고, 100분 후에는 포도당
clearance가 완벽히 일어났다. 하지만 vehicle을 투여한 대조군 쥐의 그룹은 120분 후에도 정상혈당을 유지하지 못하였다. 이 러 한 결과로부터 개발물질인 화합물 5, 9의 당뇨개선 효과를 있음을 입증하였다.
[432]
[433] (3) 고지혈증
[434] 고밀도 콜레스테를 (HDL)은 체내에서 표피 세포의 콜레스테롤 수치를 낮추고, 염증반웅을 완화하는 등의 역 할을 하면서 동맥경화,고지혈증과 같은
지방대사질환을 치료하는데 중요한 역할을 하는 것이 알려져 있다. 본 발명의 개발물질인 화합물 5, 9의 고밀도 콜레스테롤 증가효과를 확인하기 위하여 10% 지방이 포함된 사료를 6주간 섭취시킨 마우스의 혈청을 분리하였다. 혈청 내의 고밀도 콜레스테롤 (HDL)의 농도를 분석한 결과 GW501516을 투여 한 그룹은 29%의 고농도 콜레스테롤이 증가하였으나,화합물 5, 9을 투여 한 그룸은 각각 68, 62%가 증가하였다.
[435]
[436] (4) 동맥경화 예방 및 치료 효능
[437] 본 발명의 개발물질인 화합물 5, 9의 동맥경화 예방 및 치료 효능을 검증하기 위하여 ApoE-/- 마우스를 이용한 zVi v vo 실험을 진행하였다. 동맥경화 질환 모델인 ApoE-/- 마우스에 게 고농도 콜레스테를 사료 (21%의 고지방, 1.25%의 고콜레스테를사료)를 14주 동안 섭취시켜 동맥경화를 유발한 후,마지막 4주 동안 화합물 5, 9을 투여하였다. 약물을 처리하는 방식을 택하였다. 마우스의 동맥을 적출하여 en face 방법으로 분석한 결과 동맥경화의 발병 이 화합물 5, 9에 의해 각각 23, 18%감소된 것을 확인하였다.
[438]
[439] (5) 근 지구력 증진 효능 입증
[440] 본 발명에 따른 물질에 대한 근 지구력 강화 및 근 기능 증진효과를 검증하기 위하여 동물실험을 수행하였다. 태자 재프로그래밍 효능을 확인하기 위해 화합물 5, 9를 10 mg/kg/day 농도로 경구 투여하였다. 피부 제거 후 근육을 관찰한 결과, 투여군이 대조군에 비해 더 붉은 것이 관찰 관찰되 었다. 이 러한 근섬유의 변화가 근 지구력 및 근 기능 개선효과에 미치는 영향을 확인하기 위하여
Treadmill을 이용한 실험을 수행하였다. 그 결과 아래 결과와 같이 개발 물질에 달린 시간과 달린 거리가 현저히 증가한 것을 확인하였고, 이로부터 개발물질의 지구력 증진 효능을 입증하였다.
[441] 표 3
[Table 3]
Treadmill을 이용한 지구력 테스트 결과
증가율 (투여군 /대 임신기간 수유기간 임신 + 수유기간 조군) 시 간 거 리 시 간 거 리 시 간 거 리 화합물 5 2.4배 2.5배 2.1배 2.2배 3.6배 3.9배 화합물 9 1.9배 1.9배 1.5 «11 L5배 2.8배 3.0배 [442]
[443] 또한 개발물질을 근 지구력 강화 및 근 기능 증진효과가 입증되 었다. 10주령의 C57BL/6 쥐 에 게 개발물질을 10 mg/kg/day 농도로 경구 투여하면서 운동 시 켰다. 운동은 30일 동안 하루에 한번, 30분씩 Treadmill을 이용하여 시 켰다. 운동 조건은 2 meter/min 속도로 5분, 5 meter/min 속도로 5분, 8 meter/min 속도로 5분, 20 meter/min 속도로 5분 동안 운동시 켰다. 실함 종료 시 점에서 Treadmill을 이용하여 근 지구력 강화 및 근 기능 증진효과를 테스트 하였다. 그 결과 대조군에 바해 처리군의 운동시간 (화합물 5: 1.7배, 화합물 9: 1.5배) 및 운동거 리 (화합물 5: 1.8배, 화합물 9: 1.5배)가 모두 증가하였다.
[444]
[445] (6) 기 억 력 증진 효능 입증
[446] 본 발명 에 따른 물질의기 억 력 증진 효능을 검증하기 위하여 동물실험을
수행하였다. 태자 재프로그래밍 기간 중 개발물질 화합물 5, 9를 10 mg/kg/day 농도로 어미 에 경구 투여하였다. Morris water maze 테스트를 이용하여 대조군과 투여군 사이의 뇌기능 차이를 확인해보았다. 그 결과 개발물질을 투여 한 그룹 (화합물 5: 8.2초, 화합물 9: 9.7초)의 기 억 력 이 대조군 그룹 (Vehicle: 28초)에 비해 현저히 증가하였다.
[447]
[448] <실시 예 46> PPAR6 활성물질을 유효성분하는 제제 제조
[449] 본 발명의 PPARS 활성물질은 인간을 포함하는 포유 동물에 경구적 또는
비경구적으로 투여할 수 있다. PPAR0 활성물질을 유효성분으로 하는 조성물은 특별한 제제로한정되지 않고, 경구 투여제, 점적 액제, 정제, 분제,액제 좌약, 외용제,첩포제, 정맥 주사액, 산제, 과립제,당의정,캡슐제, 알약,현탁제, 액제, 앰플,주사액 둥으로 조제할 수 있으며 , 그 이외 어떠한 형상의 의 약품에도 웅용할 수 있다.
[450] '
[451] 제조예 1: 정제 제조
[452] 하기 성분을 흔합하여 통상적 방법으로정제를 제조하였다.
[453] 화학식 I 화합물 (예시 : 5, 9번 화합물) 15 mg
[454] 유당 95 mg
[455] 히드록시프로필셀롤로오스 3 mg
[456] 칼슴 카르복시메칠샐를로오스 8 mg
[457] 스테아린산 마그네슘 0.5 mg
[458]
[459] 제조예 2: 산제 제조
[460] 하기 성분을 흔합하여 통상적 방법으로 산제를 제조하였디-.
[461] 화학식 I 화합물 (예시 : 5, 9번 화합물) 30 mg
[462] 유당 20 mg [463] 전분 15 mg
[464] 스테아린산마그네슘적량
[465]
[466] 제조예 3.캅셀제제조
[467] 하기성분을흔합하여통상적인방법으로경캅샐을제조하였다.
[468] 화학식 I화합물 (예시 :5, 9번화합물) 80 mg
[469] 유당 30mg
[470] 전분 25 mg
[471] 탈크 2mg
[472] 스테아린산마그네슘적량
[473]
[474] 제조예 4.연질캅셀제제조
[475] 하기성분을흔합하여통상적인방법으로연질캅셀의내용물을준비하였다.
1캅셀당젤라틴 132 mg,농글리세린 50 mg, 70%디솔비를액 6 mg및착향제로 에틸바닐린적량,코팅기제로카르나우바납을사용하여통상적인방법으로 연질캅셀을제조하였다.
[476] 화학식 I화합물 (예시: 5, 9번화합물) 80 mg
[477] 폴리에틸렌글리콜 400400 mg
[478] 농글리세린 50mg
[479] 정제수 35mg
[480]
[481] 제조예 5.현탁제제조
[482] 하기성분을혼합하여통상적인방법으로현탁제를쎄조하였디-.
[483] 화학식 I화합물 (예시 :5, 9번화합물) 50 mg
[484] · 이성화당 10 g
[485] 설탕: 25mg
[486] 칼슘카르복시메칠셀를로오스 50 mg
[487] 레몬향적량
[488] 정제수를이용하여총제조용량을 100 ml로맞춤.
[489]
[490] 제조예 6.주사제제조
[491] 하기성분을흔합하여통상적인방법으로 1앰플당 (2 ml)하기의성분함량으로 제조하였다.
[492] 화학식 I화합물 (예시: 5, 9번화합물) 20 mg
[493] 만니를 180 mg
[494] 주사용멸균증류수 2974 mg
[495] 거 12인산나트륨 26 mg 제조예 7. 연고제 제조
하기 성분을 혼합하여 통상적 인 방법으로 연고제 (예시 1 내지 3)를 제조하였다. [예시 1]
화학식 I 화합물 (예시: 5, 9번 화합물) 0.5 wt%
백색 페트를라텀 70 wt%
광유 5 wt%
폴리옥실스테아릴에 테르 5 wt%
폴리에틸렌글리콜 (예 : PEG 400 또는 USP) 19.2 wt% ' 부틸하이드록시 아니솔 0.3 wt%
[예시 2]
화학식 I 화합물 (예시: 5, 9번 화합물 ) 0.5 wt%
백색 페트를라팀 70 wt%
광유 5 wt%
폴리옥실스테아릴에테르 5 wt%
폴리 에틸렌글리콜 (예 : PEG 400 또는 USP) 19.2 wt%
부틸하이드록시아니솔 0.2 wt%
파라벤 (예: 메틸파라벤 또는 프로필파라벤) 0.1 wt%
[예시 3]
화학식 I 화합물 (예시 : 5, 9번 화합물) 0.01 내지 2 wt%
백색 페트롤라텀 30 내지 75 wt%
광유 2 내지 10 wt%
폴리옥실스테아릴에 테르 0.3 내지 10 wt%
폴리에틸렌글리콜 (예: PEG 400 또는 USP) 2 내자 45 wt%
부틸하이드록시아니솔 0 wt% 또는 0.002 내지 2.5 wt%
파라벤 (예 : 메틸파라벤 또는 프로필파라벤) 0 ^% 또는 0.01 내지 I.5 wt% 제조예 8. 크림 제 제조
하기 성분을 흔합하여 통상적 인 방법으로 외부 국소용 크림제 (예시 1내지 2)를 제조하였다.
[예시 1]
화학식 I 화합물 (예시: 5, 9번 화합물) 0.1 wt%
백색 페트롤라텀 40 wt%
광유 11 wt%
폴리옥실스테아릴에 테르 8.5 wt%
프로필렌글리콜 18 wt¾
부틸하이드록시아니솔 0.02 wt% [534] 정제수 적당량 (22.38 wt%)
[535]
[536] [예시 2]
[537] 화학식 I 화합물 (예시: 5, 9번 화합물) 0.01 내지 3 wt%
[538] 백색 페트롤라텀 30 내지 75 wt%
[539] 광유 2 내지 10 wt%
[540] 폴리옥실스테아릴에 테르 0.3 내지 10 wt%
[541] 프로필렌글리콜 0.3 내지 45 wt%
[542] 부틸하이드록시아니솔 0.002 내지 2.5 wt%
[543] 파라벤 (예 : 메틸파라벤 또는 프로필파라벤) 0.01 내지 3.5 wt%
[544] 정제수 적 당량 (2 내지 30 wt<¾)
[545]
[546] 제조예 9· 음료 제조
[547] 하기 성분에 정제수를 적 량 혼합하여 통상적 인 방법으로 총 100 mL이 되도록 음료를 제조하였다.
[548] 화학식 I 화합물 (예시: 5, 9번 화합물) 2 mg
[549] 구연산 9 g
[550] 백당 9 g
[551] 포도당 2.8 g
[552] DL-사과산 0.25 g
[553] 정제수 적 량
[554] '
[555] 제조예 9. 식품 제조
[556] 9-1. 조리용 양념 제조
[557] 화학식 I 화합물 (예시: 5, 9번 화합물)을 0.001~으2 중량부로 건강 증진용
조리용 양념을쎄조하였다.
[558]
[559] 9-2. 분식 식품 제조
[560] 화학식 I 화합물 (예시 : 5, 9번 화합물)을 0.001-0.2 중량부로 밀가루에
첨가하고, 이를 이용하여 빵, 케이크,쿠키,크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
[561]
[562] 9-3. 유제품 (dairy products) 제조
[563] 화학식 I 화합물 (예시: 5, 9번 화합물)을 0.001-0.2 중량부로 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 , 아이스크림 , 분유 및 이유식과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
[564]
[565] 9-4. 쥬스 제조 [566] 화학식 I화합물 (예시: 5, 9번화합물)을 0.001~0.2중량부로토마토,당근등의 채소나,사과,포도,오렌지,파인애플등의과일쥬스 1,000 에가하여건강 증진용쥬스를제조하였다.
[567]
[568] 제조예 10.동물사료제조 .
[569] 하기성분을혼합하여통상적인방법으로동물용사료 1 kg을제조하였다.
[570] 화학식 I화합물 (예시 :5, 9번화합물) 0.1 g
[571] 카제인 200 g
[572] 옥수수전분 (cornstarch) 400 g
[573] 디이에트로즈 (dyetrose) 130g
[574] 설탕 100 g
[575] 샐를로오스 50 g
[576] 대두유 (soybean oil) 70 g
[577] 항산화제 (예: t-butylhydroquinone)0.02g
[578] 무기물 (예: salt mix) 35 g
[579] 비타민 (예: vitamin mix) 10 g
[580] L-시스틴 (L-cystine)3g
[581] 콜린바이타트레이트 (choline bitartrate) 2 g
산업상이용가능성
[582] 본발명에따르면, PPAR6활성물질은태자발생및초기발육시기에
칼슘이온을조절하여지근섬유를증가시켜근지구력을향상시킴으로써,지질 및당대사능력을향상시키고몸전체의대사를재프로그래밍 (metabolic reprogramming)하여성인또는성체에서고지방식이및운동부족에의한 비만ᅳ당뇨등의대사성질환의발병을예방 /억제하고,기억력을증가시킨다. 따라서 ΡΡΑΙΙδ활성물질은태자재프로그래밍에의한인간및동물의지구력 증진,비만ᅳ당뇨동맥경화.지방간등의대사성질환예방 /억제,기억력증진을 목적으로하는의약조성물,임산부용보조제,동물용와약조성물,동물용 지구력증진제,분유및이유식조성물,동물사료조성물등으로사용할수있다.

Claims

청구범위
[청구항 1] 유효성분으로서퍼옥시좀증식인자활성화수용체 0(peroxisome proliferator activated receptor δ, PPAR6)활성제 (agonist)를 포함하는,포유동물의태자재프로그래밍 (fetal reprogramming)용 조성물.
[청구항 2] 제 1항에있어서,
태자재프로그래밍방법에의해출산또는생산돤개체의근 지구력향상,대사성질환예방,또는기억력증진을가져오는 것인,포유동물의태자재프로그래밍용조성물.
[청구항 3] 제 2항에있어서,
대사성질환이비만,당뇨,고지혈증,동맥경화또는지방간안, 포유동물의태자재프로그래밍용조성물.
[청구항 4] 제 1항에있어서,
자손또는새끼의출산율증대,병에대한저항성증진,또는수명 연장을가져오는,포유동물의태자재프로그래밍용조성물.
[청구항 5] 제 1항에있어서,
포유동물이인간인,포유동물의태자재프로그래밍용조성물. [청구항 6] 제 1항에있어서,
포유동물이인간을제외한포유동물인,포유동물의태자 재프로그래밍용조성물.
[청구항 7] 제 1항에있어서,
임신기,수유기또는임신수유기의모체나,그와자손또는 새끼에게투여하기위한,포유동물의태자재프로그래밍용 조성물. ,
[청구항 8] 제 1항내지제 7항중어느한항에있어서,
PPA 6활성제가화학식 I으로나타내어지는것인,포유동물의 태자재프로그래밍용조성물.
[화학식 I]
R 2 (R3)m
R" ! 0-B
[상기화학식 I에서 A는산소 (0),질소 (NH),황 (S)또는
셀레늄 (Se)이고; B는 이며;
은하기구조로부터선택되며,
X는황 (S)또는샐레늄 (Se)이며;
Y는탄소 (CH)또는질소 (N)이며;
R3는수소, Cr 의알킬또는할로겐이고;
¾및 R5는서로독립적으로수소,할로겐또는 ^- 의알킬이며; ¾은수소, CrC8의알킬, C2-C7의알케닐,알칼리금속,
알칼리토금속또는유기산이고;
R„및 R12는서로독립적으로수소,할로겐, 「¾의알킬또는 -C
8의알콕시이며 ;
R2l은수소,할로겐, CrC7의알킬,헤테로고리기, CrC7의알콕시, 할로겐이치환된 의알킬또는할로겐이치환된페닐이며; m및 n은서로독립적으로 1-4의정수이며;
p는 1-5의정수이고;
q는 1-4의정수이고;
Γ은 1-3의정수이고;
s는 1-5의정수이고; 상기 R2, R3, R4, 5, R6, Rn, R 및 R21의알킬및알콕시는하나 이상의할로겐또는 C,-C5의알킬아민이더치환될수있다.]
[청구항 9] 제 8항에 있어서,
PPAR5활성제가화학식 II으로나타내어지는것인,포유동물의 태자재프로그래밍용조성물.
[상기화학식 I에서 A는황 (S)또는셀레늄 (Se)이고; B는
¾는수소, CrC5알킬기, 조로부터
X는황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
Y는탄소 (CH)또는질소 (N)이며; ¾는수소, CrC5의알킬또는할로겐이고;
¾및 R5는서로독립적으로수소또는 C,-C5의알킬이며;
R6은수소, C,-C5의알킬, C2-C5의알케닐,알칼리금속또는 알칼리토금속이고;
Rn은수소,할로겐, CrC5의알킬또는 CrC5의알콕시이며;
R2l은수소,할로겐, d-C5의알킬,헤테로고리기, d- 의알콕시, 할로겐이치환된 -C5의알킬또는할로겐이치환된페닐이며; m은 1-4의정수이며;
P는 1-5의정수이고;
q는 1-4의정수이고;
s는 1-5의정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, R6, R„및 R2I의알킬및알콕시는하나이상의 할로겐또는 C,-C5의알킬아민이더치환될수있다.]
[청구항 10] 제 8항에있어서,
PPAR0활성제가화학식 III으로나타내어지는것인,포유동물의 태자재프로그래밍용조성물.
[상기화학식 ΠΙ에서 A는각각독립적으로황 (S)또는
샐레늄 (Se)이고 B는 이며;
선택되며;
X는황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
Y는탄소 (CH)또는질소 (N)이며;
¾는수소, C,-C5의알킬또는할로겐이고;
R4및 R5는서로독립적으로수소또는 C,-C5의알킬이며;
116은수소, c,-c5의알킬, c2-c5의알케닐,알칼리금속또는 알칼리토금속이고;
Ru은수소,할로겐, CrC5의알킬또는 CrC5의알콕시이며;
R21은수소,할로겐, C,-C5의알킬,헤테로고리기, C,-C5의알콕시, 할로겐이치환된 CrC5의알킬또는할로겐이치환된쩨닐이며;
„!은1_4의정수이며;
P는 1-5의정수이고;
q는 1—4의정수이고;
s는 1-5의정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, 6, „및 의알킬및알콕시는하나이상의 할로겐또는 C,-C5의알킬아민이더치환될수있다.]
[청구항 11] 제 8항에있어서
PPAR0활성제가화학식 IV으로나타내어지는것인,포유동물의 태자재프로그래밍용조성물.
[상기화학식 IV에서 A는각각독립적으로황 (S)또는
셀레늄 (Se)이며;
R2은수소, CrC5알킬기 또는하기구조로부터
선택되며;
X는황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
Y는탄소 (CH)또는질소 (N)이며;
Ru은수소,할로겐, C,-C5의알킬또는 CrC5의알콕시이며;
R21은수소,할로겐, C,-C5의알킬,해테로고리기, - 의알콕시 , 할로겐이치환된 C,-C5의알킬또는할로겐이치환된페닐이며;
P는 1-5의정수이고;
q는 1-4의정수이고;
s는 1-5의정수이고;
상기 Rn및 R21의알킬및알콕시는하나이상의할로겐또는 ClC: 의알킬아민이더치환될수있다.]
[청구항 12] 제 8항에있어서,
PPAR0활성제가화학식 V로나타내어지는것인,포유동물의태자 재프로그래밍용조성물.
[상기화학식 V에서 A는각각독립적으로황 (S)또는
셀레늄 (Se)이며;
R2은하기구조로부터선택되며;
X는황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
Rn은수소,할로겐, d-C5의알킬또는 d-C5의알콕시이며; p는 1-5의정수이고;
q는 1-4의정수이고;
상기 Rn의알킬및알콕시는하나이상의할로겐또는 C,-C5의 · 알킬아민이더치환될수있다.]
[청구항 13] 제 8항에있어서,
PPAR0활성제가화학식 VI으로나타내어지는것인,포유동물의 태자재프로그래밍용조성물.
[상기화학식 VI에서 A는각각독립적으로황 (S)또는
셀레늄 (Se)이며;
X는황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
R„은수소, CrC3의알킬또는할로겐이며; p는 1-5의정수이고;
q는 1-4의정수이고;
상기 Ru의알킬은하나이상꾀할로겐또는 C,-C5의알킬아민이더 치환될수있다.]
[청구항 14] 제 8항에있어서,
PPAR0활성제가하기구조의화합물들로부터선택되는것인, 포유동물의태자재프로그래밍용조성물.
/.91'900/ll0ia¾/X3d £910ε0/ί10ί OAV
[청구항 15]
[상기화학식 V에서 A는각각독립적으로황 (S)또는 셀레늄 (Se)이며;
X는황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
R„은수소,할로겐, C,-C5의알킬또는 d-C5의알콕시이며; p는 1-5의정수이고;
q는 1-4의정수이고; 상기 Ru의알킬및알콕시는하나이상의할로겐또는 CrC5의 알킬아민이더치환될수있다.]
청구항 16] 제 15항에있어서,
화학식 VI으로나타내어지는유도체,그의수화물,그의용매화물 그의입체이성체또는그의약학적으로허용되는염.
[상기화학식 VI에서 A는각각독립적으로황 (S)또는
R„은수소, C,-C3의알킬또는할로겐이며;
p는 1-5의정수이고;
q는 1_4의정수이고;
상기 Rn의알킬은하나이상의할로겐또는 CrC5의알킬아민이더 치환될수있다.]
[청구항 17] 제 16항에있어서,
하기구조의화합물들로부터선택되는유도체,그의수화물,그의 용매화물,그의입체이성체또는그의약학적으로허용되는염.
§910£0/Z10I ΟΛΛ
I91"900/nOZM¾/X3d
.9^900/ΐΐΟΖΗΜ/Χ3<Ι
[청구항 18] 제 15항의화학식 V의유도체,그의수화물,그의용매화물,그의 입체이성체또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로 포함하는동맥경화증또는고지혈증치료및예방용,
고콜레스테를증치료및예방용,지방간치료및예방용,당뇨병 치료및예방용,비만치료및예방용,근육강화용,근질환치료및 예방용,지구력증진용,기억력증진용,치매또는파킨슨병치료및 예방용의약조성물.
[청구항 19] 제 15항의화학식 V의유도체,그의수화물,그의용매화물,그의 입체이성체또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로 포함하는기능성식품보조제,기능성음료,식품첨가물및동물용 사료용조성물.
[청구항 20] 제 15항의화학식 V의유도체,그의수화물,그의용매화물,그의 입체이성체또는그의약학적으로허용되는염을유효성분으로 포함하는비만예방및비만개선,지방간예방및개선,근육강화, 근질환예방및개선또는지구력증진을위한기능성화장품 조성물.
[청구항 21] 인간을제외한포유동물에게 PPAR0활성제를투여하는단계를 포함하는,인간을제외한포유동물의태자재프로그래밍방법. [청구항 22] 제 21항에있어서,
태자재프로그래밍방법에의해생산된개체의근지구력향상, 대사성질환예방,또는기억력증진을가져오는것인,인간을 제외한포유동물의태자재프로그래밍방법.
[청구항 23] 제 22항에있어서,
대사성질환이비만,당뇨,고지혈증,동맥경화또는지방간인, 인간을제외한포유동물의태자재프로그래밍방법.
청구항 24] 제 21항에있어서,
자손또는새끼의출산율증대,병에대한저항성증진,또는수명 연장을가져오는,인간을제외한포유동물의태자재프로그래밍 방법.
[청구항 25] 제 21항에있어서,
임신기,수유기또는임신수유기의모체나,그의새끼에게 PPAR6 활성제를투여하는것인,인간을제외한포유동물의태자 재프로그래밍방법.
[청구항 26] 제 21항내지제 25항중어느한항에있어서,
PPAR6활성제가화학식 I으로나타내어지는것인,인간을제외한 포유동물의태자재프로그래밍방법.
[상기화학식 I에서 A는산소 (ᄋ),질소 (NH),황 (S)또는
셀레늄 (Se)이고; B는 이며;
R,은하기구조로부터선택되며,
X는황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
Y는탄소 (CH)또는질소 (N)이며; R3는수소, d-C8의알킬또는할로겐이고;
R4및 R5는서로독립적으로수소,할로겐또는 ^8의알킬이며; R6은수소, C,-C8≤l알킬, C2-C7의알케닐,알칼리금속,
알칼리토금속또는유기산이고;
R,i및 R12는서로독립적으로수소,할로겐, -¾의알킬또는 CrC 8의알콕시이며;
R2I은수소,할로겐, C,-C7의알킬,헤테로고리기, CrC7의알콕시, 할로겐이치환된 C,-C5의알킬또는할로겐이치환된페닐이며; m및 n은서로독립적으로 1-4의정수이며;
p는 1-5의정수이고;
q는 1-4의정수이고;
r은 1-3의정수이고;
s는 1—5의정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, R6, Rn, R.2및 R21의알킬및알콕시는하나 이상의할로겐또는 C,-C5의알킬아민이더치환¾수있다.]
[청구항 27] 제 26항에있어서
PPAR6활성제가화학식 II으로나타내어지는것인,인간을제외한 포유동물의태자재프로그래밍방법.
[싱 -기화학식 I에서 A는황 (S)또는셀레늄 (Se)이고; B는
이며;
은하기구조로부터선택되며;
선택되며;
X는황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
Y는탄소 (CH)또는질소 (N)이며;
R3는수소, C,-C5의알킬또는할로겐이고;
¾및 R5는서로독립적으로수소또는 C,-C5의알킬이며;
¾은수소, C,-C5^알킬, C2-C5의알케닐,알칼리금속또는 알칼리토금속이고;
R„은수소,할로겐, CrC5의알킬또는 Cr 의알콕시이며;
R21은수소,할로겐, Cr 의알킬,해테로고리기, -C5의알콕시, 할로겐이치환된 d-C5의알킬또는할로겐이치환된페닐이며;
„!은 μ4의정수이며;
p는 1-5의정수이고;
q는 1_4의정수이고;
s는 1-5의정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, R6, R„및 R2I의알킬및알콕시는하나이상의 할로겐또는 Cr 의알킬아민이더치환될수있다.]
청구항 28] 제 26항에있어서,
PPAR6활성제가화학식 III으로나타내어지는것인
제외한포유동물의태자재프로그래밍방법.
[상기화학식 III에서 A는각각독립적으로황 (S)또는
셀레늄 (Se)이고 B는 이며; R2은수소, d-C5알킬기 , 조로부터
X는황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
Y는탄소 (CH)또는질소 (N)이며;
R3는수소, CrC5의알킬또는할로겐이고;
R4및 ¾는서로독립적으로수소또는 C,-C5의알킬이며;
R6은수소, CrC5의알킬, C2-C5≤l알케닐,알칼리금속또는
알칼리토금속이고;
R„은수소,할로겐, C,-C5의알킬또는 - 의알콕시이며;
R21은수소,할로겐, d-C5의알킬,해테로고리기, Cr 의알콕시, 할로겐이치환된 Ci-C5의알킬또는할로겐이치환된페닐이며; 퍄은 1-4의정수이며;
p는 1-5의정수이고;
q는 1-4의정수이고;
s는 1-5의정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, 6, Ru및 R21의알킬및알콕시는하나이상의 할로겐또는 C,-C5의알킬아민이더치환될수있다.]
[청구항 29] 제 26항에 있어서,
PPAR0활성제가화학식 IV으로나타내어지는것인
제외한포유동물의태자재프로그래밍방법.
[상기화학식 IV에서 A는각각독립적으로황 (S)또는
셀레늄 (Se)이며; R2은수소, C,-C5알킬기, 조로부터 선택되며;
X는황 (S)또는셀레늄 (Se^l며;
Y는탄소 (CH)또는질소 (N)이며;
Ru은수소,할로겐, - 의알킬또는 d-C5의알콕시이며;
R2,은수소,할로겐, Ci-C5의알킬,헤테로고리기, -C5의알콕시, 할로겐이치환된 C,-C5의알킬또는할로겐이치환된페닐이며; p는 1-5의정수이고;
q는 1-4의정수이고;
s는 1-5의정수이고;
상기 Ru및 R2I의알킬및알콕시는하나이상의할로겐또는 CrC: .의알킬아민이더치환될수있다.]
[청구항 30] 제 26항에있어서,
PPAR0활성제가화학식 V으로나타내어지는것인,인간을제외한 포유동물의태자재프로그래밍방법.
[상기화학식 V에서 A는각각독립적으로황 (S)또는
샐레늄 (Se)이며;
R2은하기구조로부터선택되며;
X는황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
Ru은수소,할로겐, C,-C5의알킬또는 CrC5의알콕시이며; P는 1-5의정수이고;
q는 1-4의정수이고;
상기 R 의알킬및알콕시는하나이상의할로겐또는 C,-C5의 알킬아민이더치환될수있다.]
[청구항 31] 제 26항에있어서,
PPAR0활성제가화학식 VI으로나타내어지는것인,인간을 제외한포유동물의태자재프로그래밍방법.
[상기화학식 VI에서 A는각각독립적으로황 (S)또는 셀레늄 (Se)이며;
X는황 (S)또는셀레늄 (Se)이며;
Ru은수소, d-C3의알킬또는할로겐이며; p는 1-5의정수이고;
q는 1-4의정수이고;
상기 Rn의알킬은하나이상의할로겐또는 C,-C5의알킬아민이더 치환될수있다.]
[청구항 32] 제 26항에있어서,
PPAR0활성제가하기화합물들로부터선택되는것인,인간을 제외한포유동물의태자재프로그래
^900/11 ora¾/x3d sno£o/iioi ΟΛ\
[청구항 33] PPAR0활성제를포함하는,인간을포함하는포유동물의태자
재프로그래밍방법에의해생산된개체의근지구력향상,대사성 . 질환예방,또는기억력증진용식품첨가제,기능성식품보조제 또는기능성음료조성물. .
[청구항 34] 제 33항에 있어서,
대사성질환이비만,당뇨,고지혈증,동맥경화또는지방간인, 포유동물의근지구력향상,대사성질환예방,또는기억력증진용 식품첨가제,기능성식품보조제또는기능성음료조성물.
[청구항 35] 제 33항에있어서,
임신기,수유기또는임신수유기의포유동물이나,그의자손또는 새끼에게투여하기위한,포유동물의근지구력향상,대사성질환 예방,또는기억력증진용식품첨가제,기능성식품보조제또는 기능성음료조성물.
[청구항 36] 첨가제로서 PPAR6활성제를포함하는,포유동물의태자
재프로그래밍방법에의해생산된개체의근지구력향상,대사성 질환예방,또는기억력증진용사료조성물. [청구항 37] 제 36항에있어서,
대사성질환이비만,당뇨,고지혈증,동맥경화또는지방간인, 포유동물의근지구력향상,대사성질환예방,또는기억력증진용 사료조성물.
[청구항 38] 제 36항에있어서,
임신기,수유기또는임신수유기의포유동물이나,그의새끼에게 투여하기위한,포유동물의근지구력향상,대사성질환예방, 또는기억력증진용사료조성물.
청구항 39] 첨가제로서 PPAR6활성제를포함하는,포유동물의태자
재프로그래밍방법에의해생산된개체의근지구력향상,대사성 질환예방,또는기억력증진용분유또는이유식조성물.
[청구항 40] 제 39항에있어서,
대사성질환이비만,당뇨,고지혈증,동맥경화또는지방간인, 포유동물의근지구력향싱-,대사성질환예방,또는기억력증진용 분유또는이유식조성물.
[청구 ^ l] 제 39항에 있어서,
포유동물이인간인,포유동물의태자재프로그래밍용분유또는 이유식조성물.
[청구항 42] 제 39항에있어서,
포유동물이인간을제외한포유동물인,포유동물의태자 재프로그래밍용분유또는이유식조성물.
[청구항 43] 유효성분으로서 PPAR0활성제를포함하는,인간을포함하는 포유동물의태자재프로그래밍방법에의해생산된개체의지구력 증진제.
[청구항 44] 유효성분으로서 PPARS활성제를포함하는,인간을제외하는 포유동물의태자재프로그래밍방법에의해생산된개체의지구력 증진제.
[청구항 45] PPAR0활성물질 (agonist)의태자재프로그래밍 (fetal
reprogramming)용도 ..
[청구항 46] PPAR6활성물질의사람을포함한포유동물의태자프로그래밍 조절에의한근지구력향상,비만,당뇨,고지혈증,동맥경화및 지방간을포함한대사성질환예방및기억력증진용도.
[청구항 47] 인간태아재프로그래밍을통해근지구력증진,비만,당뇨, 고지혈증,동맥경화및지방간을포함한대사성질환예방및치료 및기억력을증진시키는 PPAR6활성물질 (agonist)의용도.
[청구항 48] 동물태자재프로그래밍을통해비만,당뇨,고지혈증,동맥경화및 지방간을포함한대사성질환예방및치료및기억력을시키는 PPAR0활성물질 (agonist)의용도. 청구항 49] 동물의태자재프로그래밍을통하여근지구력을향상시키는
PPAR6활성물질 (agonist)의용도.
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