La protagonista Elena Gilbert, umana per le prime tre serie, si trasforma in vampira, avendo del sangue di vampiro in corpo dopo un incidente con l’auto in cui resta coinvolto anche l’amico Matt, salvato dal vampiro Stefan. Elena muore da umana, ma riesce a risorgere come vampiro. La trasformazione è difficile perché la ragazza non accetta questa nuova situazione, ma è l’unica via per non morire del tutto. Saranno i fratelli Salvatore ad aiutarla in questo passaggio. Klaus è ancora vivo. Nella terza serie sembrava che il vampiro originario Klaus fosse stato definitivamente sconfitto, ma la strega Bonnie è stata costretta a fare diversamente. Inizialmente Klaus entra nel corpo di Tyler, poi riesce a riappropriarsi del suo aspetto normale. Resta da capire quali sono i suoi piani: rimarrà in città o se ne andrà per creare, suo sogno da sempre, una nuova stirpe a lui fedele?  Continuano anche le storie d’amore dei protagonisti. Elena è ancora intrappolata nel triangolo con Stefan e Damon, anche se all’inizio della serie sembra aver scelto Stefan. Caroline sta con Tyler, ma Klaus è innamorato di lei. Bonnie la strega, tirata in ballo ogni volta che qualcuno dei protagonisti ha bisogno di sistemare una situazione, all’inizio della serie utilizza la magia nera e attira su di sé le ire delle streghe defunte che sempre l’hanno aiutata. Riuscirà a combattere il male e a usare la magia solamente per scopi leciti? Nuovi cacciatori di vampiri e si scopre l’esistenza di una cura che permette ai vampiri di tornare umani che è conservata su un’isola con il vampiro originario Silas, essiccato con un incantesimo.