Un asteroide in rotta di collisione con la Terra si rivela una misteriosa e gigantesca sfera luminosa contenente migliaia di persone di ogni razza, età e ceto sociale, date per scomparse in periodi diversi negli ultimi 60 anni circa. L’FBI decide di mettere subito in quarantena i ritornati, assegnando il comando delle indagini agli agenti Tom Baldwin e Diana Skouris. I due, coinvolti in prima persona nella vicenda per il loro legame con alcuni dei ritornati, scoprono che nessuno di loro è invecchiato, e che ognuno dispone ora di un inspiegabile dono. Poteri che alcuni usano per aiutare il mondo, mentre altri per far valere le proprie ragioni.
Tutti a Seattle sono entusiasti e curiosi per il passaggio di una cometa, ma successivi accertamenti dimostrano che il corpo celeste è diretto verso la Terra, pronto a distruggerla. I tentativi delle varie nazioni di fermare l'asteroide sono vani, ma la Terra è ugualmente salva perché la grossa sfera luminosa esplode da sola prima di toccare il suolo, rivelando al suo interno l’inspiegabile presenza di 4400 persone, le stesse scomparse negli ultimi 60 anni. Dopo il difficile riadattamento di queste ultime, soprattutto per via del fatto che nessuno di loro sembra essere invecchiato di un solo giorno, i ritornati iniziano ad accorgersi di aver acquisito dei poteri. Mentre Lily cerca di tornare alla vita di sempre, ma scopre che il marito ha sposato un'altra donna, l'avvocato Orson Bailey, intento a riottenere il suo vecchio posto di lavoro, scopre di poter generare delle scosse telluriche, e se ne serve per uccidere l'uomo che ora dirige il suo studio legale. Gli agenti della NTAC, Tom Baldwin e Diana Skouris, sono dunque chiamati a trovare Orson prima che questo possa fare del male a qualcun altro.
Diana inizia a considerare la possibilità di adottare la piccola Maia, una ragazzina silenziosa ma inquietante perché sembra in grado di prevedere il futuro. Nel frattempo, lei e Tom devono indagare sulle morti sospette avvenute in un parco di Seattle. Queste sembrano collegate a Carl Morrisey, uno dei 4400, che dopo il suo ritorno ha scoperto di avere una forza sovrumana, di cui si serve per eliminare i teppisti e gli aggressori che hanno portato il suo quartiere al totale degrado. Lily scopre di essere incinta, e dopo aver pensato all’idea del suo ex marito di iniziare una nuova vita, accetta di andare a vivere con Richard, uno dei 4400.
In seguito all'ostilità dimostrata dal resto della comunità nei confronti dei 4400, Jordan Collier decide di fondare un'organizzazione a tutela i tutti i ritornati, e Lily e Richard accettano volentieri di farne parte. Nel frattempo, Tom e Diana ritornano a indagare su un vecchio caso irrisolto quando un famigerato serial killer sembra essere tornato in azione. Più tardi i due scoprono che si tratta di uno dei 4400, scomparso come tutti gli altri negli anni prima, e ora tornato a compiere la sua feroce vendetta.
CuriositàL’attrice che interpreta Barbara Yates, Helen Shaver, è la regista che ha diretto l’episodio precedente. Nel primo episodio il ruolo era stato interpretato da un’altra attrice: Patti Allen.
Quando la giornalista d'assalto Barbara Yates rende note le generalità dei 4400, questi diventano il bersaglio di alcuni attentati, e spetta ancora una volta agli angenti Tom e Diana cercare di trovare i responsabili prima che qualcuno possa farsi del male. Nel frattempo, mentre Tom, sopraffatto dalla notizia che il figlio è uscito dal coma, cerca di capire quali sono le cause che ora lo stanno portando a comportarsi in modo strano, Lily inizia a nutrire qualche dubbio in merito alle reali intenzioni di Jordan Collier.
Lyttel, un nuovo uomo mandato dal governo al quartier generale della NTAC, fa rapire Kyle, il figlio di Tom, e quest’ultimo va su tutte le furie. Nel frattempo, Lily è sempre di più convinta che Jordan Collier stia controllando la sua vita e quella del suo bambino così, parlatone a Richard, i due decidono di fuggire lontani da lui. Tom riesce a eludere la sorveglianza e liberare il figlio, ma questo lo costringe a portarlo al luogo del ritrovamento dei 4400. Qui, in seguito a uno strano contatto stellare, il ragazzo fa un'importantissima confessione al padre.
CuriositàQuesto è l’ultimo episodio nel quale gli attori Kaj-Erik Eriksen (Danny), Brooke Nevin (Nikki) e Peter Coyote (Dennis) sono accreditati come regular. I tre torneranno in altri episodi, ma soltanto in qualità di guest star.
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