Jack dice a Blair che, se vuole che l'hotel Empire torni a Chuck, dovrà passare la notte con lui; inizialmente restìa, vedendo la disperazione di Chuck la ragazza accetta, ma scopre che Jack e Chuck si erano messi d'accordo e lascia il ragazzo. Intanto, Serena organizza una festa a sorpresa per il compleanno di Nate: Jenny, decisa a conquistare il ragazzo, approfitta del gioco dell'Assassino per baciarlo, mentre Eric incontra un ragazzo, Elliot, e Vanya chiede a Dorota di sposarlo.

Spaventata dall'arrivo imminente dei genitori, ignari che sia incinta, Dorota decide di sposarsi il giorno seguente e Chuck si offre di organizzare il matrimonio per stare vicino a Blair e tentare una riconciliazione. Non sapendo dei loro problemi, Dorota chiede a Chuck e Blair di essere la coppia felice che, secondo la tradizione matrimoniale dell'est Europa, accompagna gli sposi alla cappella per portare loro fortuna. Alla cerimonia, però, Blair confessa a Dorota che lei e Chuck sono in crisi e informa il ragazzo che tra loro è finita per sempre, perché non è felice di quello che è diventata stando con lui. Nel frattempo, Elliot confessa ad Eric di essere bisessuale e che lui gli piace molto. Parallelamente, Carter torna in città e Serena lo vede di nascosto senza dirlo a Nate: il ragazzo, però, lo scopre e crede che lei lo stia tradendo; Serena gli confessa, allora, di non aver rinunciato a cercare suo padre e che Carter la sta aiutando. Dopo il matrimonio, Serena si allontana dalla festa per andare con Carter a Palm Beach, dove il ragazzo ha rintracciato il dottor van der Woodsen; scopre però che il ragazzo ha cercato di farla litigare con Nate e lo lascia a metà strada, chiedendo poi a Jenny d'informare Nate che lei non è più con Carter. Tuttavia, Jenny approfitta della situazione e tace la cosa a Nate, mentre Serena rimane sconvolta quando la porta della camera d'albergo del padre viene aperta da Lily, che teoricamente doveva trovarsi insieme a CeCe.

Serena, Lily e William van der Woodsen tornano a New York per dire a Rufus, che ha scoperto le bugie della moglie, che cosa sta realmente accadendo: Lily è andata da William perché ha il cancro e sta aspettando i risultati del controllo semestrale per sapere se è guarita. Nell'attesa William cerca di conoscere meglio Serena, dicendole che quattordici anni prima non li aveva abbandonati all'improvviso, ma era andato in Tibet per lavoro, con l'intenzione di far trasferire lì l'intera famiglia, facendo la spola tra il Tibet e New York; dopo poco tempo, però, Lily aveva chiesto il divorzio. Nonostante questo, Serena non sa ancora se dare fiducia o meno all'uomo perché non ha comunque mai cercato di contattare lei o Eric durante gli anni. Le analisi di Lily rivelano che ha ancora il cancro e, nonostante Rufus preferisca andare da un altro medico, Lily decide di affidarsi nuovamente a William, che aveva già intenzione di rimanere in città per stare vicino ai figli. Blair organizza un brunch al quale invita dieci degli scapoli più desiderati di Manhattan per far sapere a tutti che è di nuovo single, ma non si presenta nessuno. Resasi conto che la colpa è di Chuck, che l'ha sabotata, la ragazza capisce che, se vuole un nuovo fidanzato, deve cercarlo fuori dall'Upper East Side e da Manhattan: partecipa quindi a una festa a Brooklyn, dove conosce Cameron, uno studente della Columbia. Intanto Chuck si allea con Jenny per far lasciare Nate e Serena perché vuole indietro il suo amico: Jenny fa così intendere a Serena che Nate l'abbia tradita con lei durante la sua assenza e cerca contemporaneamente di sedurre il ragazzo. Proprio mentre tenta di baciarlo, però, arriva Serena e, quando vengono a galla tutte le bugie dette da Jenny, la coppia si riconcilia. Parallelamente, Dan viene rifiutato dalla Tisch e scopre che l'unico posto per uno studente esterno della NYU è stato dato a Vanessa, che aveva fatto domanda senza dirgli niente per fargli una sorpresa, ignorando che sarebbe stata ammessa una persona sola. Pur deluso, Dan accetta la cosa, ma confessa inavvertitamente a Willa, il cui padre fa parte della commissione della Tisch che ha valutato le richieste di ammissione, che lo scritto presentato da Vanessa era parzialmente basato su un racconto che lui aveva pubblicato sul The New Yorker. Visto che i lavori dovevano essere originali, Willa informa il ragazzo che lui è il secondo in graduatoria e, volendo conquistarlo, racconta tutto al padre, facendo in modo che la domanda di Vanessa venga rivista; nel frattempo, Dan scopre che il lavoro presentato da Vanessa era originale e cerca di fermare Willa: quest'ultima, però, lo ignora e, quando Dan respinge il suo tentativo di baciarlo, racconta tutto a Vanessa, che rimane molto delusa da Dan.

La Columbia organizza un galà di Medici Senza Frontiere in onore di William, suo ex studente; l'uomo, intanto, cerca di riallacciare i rapporti con Eric e informa la famiglia che, non appena avrà ottenuto l'autorizzazione dal consiglio condominiale, si trasferirà al piano di sotto. Rufus, geloso del rivale e convinto che voglia riprendersi Lily, chiede aiuto a Hollande e la domanda di William viene rifiutata. Lily, però, rimane molto delusa dal marito e, al galà, William le dichiara i propri sentimenti davanti a tutti. Serena, saputo da Hollande che qualche tempo prima Rufus ha frequentato spesso il suo appartamento, decide di appoggiare il padre e aiutarlo a riconquistare Lily. Intanto, Blair scopre di essere stata ammessa alla Columbia perché Chuck aveva fatto domanda per lei qualche tempo prima senza dirglielo; mentre il ragazzo è preoccupato per le condizioni di Lily, Jenny lo informa che le medicine prescritte a Lily da William sono strane. Dan e Vanessa, invece, decidono di evitare di parlare della Tisch, ma il ragazzo scopre che la fidanzata ha fatto domanda per uno stage della CNN per girare dei documentari ad Haiti per tre mesi. Vanessa inizialmente pensa di rifiutare, ma Dan la esorta a non lasciarsi sfuggire l'opportunità.

Jenny manda a Gossip Girl una foto di Serena e Dan che dormono nello stesso letto, facendo incrinare ancora di più i rapporti tra Serena e Nate. Blair, invece, cerca in ogni modo di evitare l'Empire State Building, ma, quando si decide a recarsi all'appuntamento con Chuck, a Dorota si rompono le acque e, per assisterla, la ragazza arriva in cima all'edificio in ritardo. Per cercare di porre rimedio alla situazione, va all'Empire dal ragazzo, dove la coppia torna insieme, ma Blair ignora che Chuck, credendo di averla persa per sempre, sia appena andato a letto con Jenny. Mentre Nate e Serena si lasciano, Jenny confessa a Eric e Dan l'accaduto, e il fratello prende a pugni Chuck proprio nel momento in cui sta per chiedere a Blair di sposarlo, facendo scoprire tutto alla ragazza. Blair lascia così Chuck per sempre e intima a Jenny di non farsi mai più vedere a New York, altrimenti la distruggerà. Una settimana dopo, Jenny lascia New York per andare a Hudson, dove finirà la scuola; Nate va a letto con molte ragazze contattate tramite il libro nero di Chuck; Serena e Blair partono per Parigi; Georgina torna in città comunicando a Dan di aspettare un figlio da lui; Chuck, a Praga, viene aggredito da un paio di malviventi che, quando il ragazzo cerca di opporsi al furto dell'anello di fidanzamento per Blair, gli sparano, lasciandolo a terra agonizzante.

Mentre il rettore Reuther chiede a Serena di ritirarsi dalla Columbia a causa del recente scandalo con Colin, Anne Archibald propone a Blair di diventare il nuovo volto della sua fondazione femminile, ma non deve avere rapporti con Chuck: anche quest'ultimo, per il bene dei suoi affari, dovrebbe troncare con Blair e ripristinare la sua immagine di edonista odiato da tutti. I due decidono, così, di tenere nascosta la loro relazione, ma Chuck, mentre fanno l'amore, dice a Blair che l'ama: la ragazza finge, però, di non aver sentito. Intanto, Jenny, Juliet e Vanessa ordiscono il loro piano per isolare Serena da Lily, Nate, Dan e Blair: prima Jenny fa intendere a Lily che Juliet sappia altri scandalosi segreti di Serena, portando la donna a pagare per evitare che le voci trapelino, poi ruba la sim del cellulare di Serena per tenere sotto controllo i suoi messaggi. Quando Nate e Dan decidono d'invitare Serena a uscire per sapere finalmente chi ha scelto, Jenny accetta entrambi gli inviti, lasciando i due ragazzi ad aspettare. Stanchi del comportamento di Serena, Dan e Nate le danno un ultimatum: dovrà scegliere uno di loro entro mezzanotte. Alla festa in maschera organizzata da Chuck, dal tema "Santi e peccatori", Jenny e Juliet si vestono come Serena, e Juliet bacia sia Dan sia Nate: quando la cosa esce fuori tramite Gossip Girl, i due ragazzi dicono addio a Serena definitivamente. Sempre alla festa, Chuck e Blair si dichiarano i sentimenti reciproci, decidendo di restare insieme; Jenny, però, fa cadere il sipario dietro il quale i due stavano parlando, rivelando la loro relazione. Ormai scoperti, Chuck e Blair si baciano davanti a tutti, ma, mentre Anne Archibald non vuole più avere a che fare con Blair, per Chuck questa relazione ha un effetto positivo sugli affari; tuttavia, non volendo vivere all'ombra del suo ragazzo, Blair lo lascia, litigando poi con Serena per aver esposto lei e Chuck e perché ha saputo che anche lei voleva essere il volto della fondazione della signora Archibald. Isolata da tutti, Serena viene drogata da Juliet, che la porta via dalla festa e manda un messaggio al rettore, nel quale Serena si ritira dall'università.

Blair ha un appuntamento con Louis, ma, visto che il principe è in incognito, decidono d'incontrarsi in un bar appartato; intanto, i Grimaldi, spacciandosi per una rivista, incaricano Dan di scrivere un articolo su Louis, ma, mentre lo segue, il ragazzo lo vede con Blair e decide di rifiutare. La famiglia reale, però, scopre comunque che Louis si vede con una semplice borghese e manda la guardia del corpo Lucien per riportare il principe a casa. Nel frattempo, Serena, venuta a sapere da Vanessa del bacio tra Dan e Blair, chiede aiuto a Charlie per scoprire se è vero; quest'ultima li vede incontrarsi in un negozio e conferma a Serena i suoi sospetti. In realtà, i due si sono incontrati per organizzare un piano per far rimanere Louis a New York e Blair convince Dan a baciarsi davanti a Lucien durante il Pink Party per fugare ogni dubbio su una possibile relazione tra lei e Louis. Il bacio tra Blair e Dan, però, viene filmato da Charlie e pubblicato da Gossip Girl, mentre Serena dice a Louis che Blair e Dan si sono visti di nascosto per mesi: il principe, deluso, se ne va dalla festa e, dopo aver spiegato tutto a Serena e averla accusata di essere un'egocentrica, Blair raggiunge Louis in macchina, dove gli confessa i suoi sentimenti. Nonostante la famiglia reale osteggi la loro relazione, la coppia decide di uscire allo scoperto baciandosi davanti ai fotografi. Intanto, Charlie chiede scusa a Dan, confessandogli che è stata Vanessa a dire a Serena del bacio: il ragazzo tronca così definitivamente la sua amicizia con l'amica d'infanzia. Nel frattempo, Raina chiede a un investigatore di trovare la madre, Avery Thorpe, senza sapere che è morta in un incendio e non se n'è andata di casa come suo padre le ha raccontato. La donna viene rintracciata in un fast food in New Jersey, ma si rivela essere la persona sbagliata.