Sherlock Holmes è un detective privato inglese che si trova a New York per riabilitarsi dopo un abuso di droghe. Ad aiutarlo c'è la dottoressa Joan Watson che lo assiste nel suo lavoro di consulenza con il dipartimento di polizia.

Gregson chiede aiuto ad Holmes per trovare l’autore del delitto di un uomo ritrovato senza vita nel suo appartamento. Nonostante il detective Bell sia convinto della colpevolezza del vicino di casa, Holmes riesce a dimostrare che il colpevole è una donna.

Sherlock Holmes deve vedersela con un vecchio nemico, un criminale inglese di nome "M" che lo ha seguito fino a New York. Intanto Joan ha dei ripensamenti sulla sua decisione di lasciare Sherlock e lavorare con un altro cliente.

Sherlock è alla ricerca di Martin Ennis (Terry Kinney), un criminale imprevedibile, per arrestarlo prima che colpisca ancora. Durante l’inchiesta, Sherlock è costretto a lavorare a fianco di Kathryn Drummond (guest-star Kari Matchett), il profiler dell’FBI che ha scritto un libro su Ennis; nel frattempo, Watson affronta lo sfratto dal suo appartamento.

Sherlock e Watson riescono a ritrovare Irene Adler. La ragazza, ricoverata in ospedale, non ricorda niente. Sherlock abbandona il lavoro per aiutare Irene a guarire, ma, ancora una volta si ritrovano nel mirino l'enigmatico Moriarty.

Finale di stagione. Irene in realtà è Moriarty. Sherlock non si dà pace, vuole catturarla e, dopo aver scoperto il suo piano, cerca di fermar la in ogni modo.

Per aiutare un vecchio collega nei guai, Holmes decide di partire per Londra, dove scopre che suo fratello Mycroft ha preso possesso della sua vecchia casa e l'ha radicalmente cambiata.

Indagando sul rapimento di una bambina, Holmes riconosce uno dei complici di Moriarty. In cambio di informazioni al governo, Moriarty riesce a farsi coinvolgere nell'indagine. Nel frattempo, il detective Bell continua la sua lotta sulla via del recupero.

In questo finale della seconda stagione: Le tensioni personali tra Sherlock e Watson rischiano di compromettere il loro lavoro per aiutare il fratello di Sherlock, Mycroft, che sta per essere incastrato con l'accusa di tradimento ed omicidio.

Watson ora lavora per la Polizia di New York da sola. Le si presenta un caso apparentemente irrisolvibile: un duplice omicidio, in un ascensore in movimento, con dentro solo le due vittime.

Kitty riconosce nel nuovo capo di Joan la voce del suo aggressore. Gruner, che ha ascoltato i ragionamenti degli investigatori attraverso il telefono aziendale fornito alla sua dipendente, la licenzia non appena viene scoperto, al fine di far sembrare le accuse dei tre come una vendetta per la perdita del lavoro. Non potendo ricollegarlo alle vittime più recenti, Holmes e Watson cercano tra i casi irrisolti quelli più affini al modus operandi del serial killer.

Alla fine Kitty se ne va, dopo aver detto a Sherlock di volergli bene e averlo ringraziato per averla "salvata". Nel finale si scopre che a Londra, mesi prima, Kitty salvò a sua volta Sherlock da una ricaduta, impegnando il suo tempo e diventando la sua nuova pupilla.

Oscar, ex spacciatore di Sherlock, torna nuovamente nella vita del detective: rapisce Alfredo e, in cambio del suo rilascio, gli chiede di trovare sua sorella, scomparsa da due giorni. Alla ricerca partecipano anche Joan, il detective Bell e il capitano Gregson.

Sherlock affronta le conseguenze della sua ricaduta e, nel tentativo di aiutare Watson a non perdere il posto di lavoro, tenta di risolvere un vecchio caso di omicidio.

Quando Holmes e Watson scoprono l'autore dell'attentato alla vita di Morland, trovano una connessione scioccante con se stessi.

Le vite di Holmes e Watson sono minacciate da un'influente rete criminale mondiale collegata al tentativo di omicidio di Morland Holmes. Inoltre, le lamentele di Sherlock con suo padre minacciano la loro alleanza per assicurare alla giustizia il loro reciproco avversario.

Quando un bombardiere seriale diventa di nuovo attivo dopo essere stato dormiente per sei anni, Watson cerca aiuto da Shinwell Johnson, un ex paziente a cui ha salvato la vita quando era un chirurgo. Inoltre, Holmes sente che Watson è infelice e si chiede se è ancora soddisfatta dalla sua carriera da detective.

L'ex protetta di Holmes, Kitty Winter, torna a New York dopo un'assenza di tre anni per avvertirlo che un killer sta eliminando tutte le persone coinvolte in un caso su cui hanno lavorato insieme a Londra, e loro sono i prossimi obiettivi. Mentre Sherlock, Kitty, Joan e il NYPD uniscono le forze per trovare l'autore del reato, Watson scopre che Kitty ha un segreto che cambia la vita.

Joan e Kitty cercano di dimostrare che una serie di omicidi, derivanti da un vecchio caso Sherlock e Kitty risolto a Londra, è collegata a una cospirazione del governo internazionale con la Defense Intelligence Agency al centro. Inoltre, la relazione di Sherlock e Kitty è tesa dopo che ha condiviso notizie che cambiano la vita.

La quinta stagione termina con Holmes e Watson che inseguono un criminale sfuggente mentre scoppia una guerra tra bande a New York City. Mentre il NYPD lavora per contenere la violenza, i due indagano sull'omicidio che sembra aver acceso il conflitto in tutta la città e scoprono che un volto familiare sta tirando le fila.

Holmes e Watson affrontano la loro più grande sfida fino ad oggi quando un'indagine su un omicidio minaccia di distruggere la loro partnership.

Durante la battaglia di Holmes e Watson con il miliardario tecnologico Odin Reichenbach, gli investigatori ricevono notizie del loro vecchio nemico e dell'ex amore di Sherlock, Jamie Moriarty.