Vista l’assenza di Leonard (che sta lavorando in una barca sul Mare del Nord), Sheldon e Penny sono costretti a stare insieme scambiandosi segreti intimi, mentre Wolowitz aiuta Raj a superare la rottura con Lucy.

L’amicizia tra Leonard e Sheldon viene messa alla prova e la relazione di Wolowitz con sua madre minaccia la mascolinità del giovane.

Alla Cheesecake Factory i protagonisti parlano delle cene con delitto e decidono di organizzare una caccia al tesoro. Le coppie verranno “scoppiate” e le squadre saranno formate dalla sorte dopo aver estratto i nomi da un cappello, ecco gli accoppiamenti: Sheldon e Penny, Howard e Amy, Leonard e Bernadette. A organizzare la caccia al tesoro ci pensa Raj e il tesoro è una moneta. Penny e Sheldon iniziano dal loro appartamento, il negozio di fumetti, la lavanderie, il laboratorio di geologia e finiscono nell’appartamento 4A.

Dopo aver visto I predatori dell’arca perduta insieme, Amy fa notare un errore nella trama a Sheldon: un particolare che rovina il film al fisico e per vendicarsi tenta di trovare qualcosa che possa rovinare Amy. I due, poi, guardano La casa nella prateria insieme e Sheldon non fa che farle notare i copiosi errori con l’intento di rovinarle la visione.

Amy ha l'occasione di lavorare nella stessa università di Sheldon; Howard mette in guardia l'amico dagli svantaggi che comporta avere il proprio partner come compagno di lavoro. Sheldon ne discute con Amy e il conseguente litigio coinvolge anche Howard e Bernadette.

Sheldon fa una scoperta eccezionale, ma la sua eccitazione dura pochissimo perché scopre di aver commesso un errore. Dopo che Howard scrive una canzone per celebrare l'anniversario del primo incontro con Bernadette, Penny pensa a un gesto romantico per Leonard. Per mettere in atto il suo piano romantico, Penny chiede aiuto a Raj. Sheldon dà la colpa a Amy del suo errore e le chiede di baciarla, ma è solo un sogno!

Leonard tenta di calmare Sheldon prima che perda la testa a causa di un errore commesso in passato che torna alla luce. Sheldon però decide di fargli vedere cosa si prova dall’altra parte. Penny, invece, incontra la ex di Raj , Lucy (la guest star Kate Micucci). Penny la vede alla Cheese Factory e va su tutte le furie e le dice perché ha lasciato Raj. Il ragazzo se la prende con Penny e scopre, poi, che Lucie ha un altro ragazzo. Sheldon fa indossare un vecchio maglione a Leonard per punirlo per non aver restituito un film noleggiato sette anni prima con la sua tessera.

Sheldon protesta quando il gruppo lo trascina a festeggiare la festa del Ringraziamento a casa della signora Wolowitz. Nel frattempo, Pennye e Leonard devono fare i conti con un errore commesso dalla ragazza nel passato. Oltre alla signora Wolfowitz (la voce di Carol Ann Susi), a casa ci sarà anche il padre di Bernadette (Casey Sander).

Will Wheaton aiuta Sheldon a fare i conti con il suo nuovo status da star, Leonard smonta la teoria dimostrata da Sheldon. Leonard e Amy aiutano Sheldon a fare i conti con l’umiliazione che prova dopo aver fallito a contribuire alla storia della scienza. Raj , intanto, deve passare una settimana a casa di Howard e Bernardette. Raj finirà nei guai per qualche consiglio di troppo.

Mentre Sheldon è in Texas per le feste di Natale, perché la sorella Missy è appena diventata mamma, tutti quanti si ritrovano a casa di Leonard per addobbare l’albero di Natale e si rendono conto di quanto sono cambiate le loro vite grazie a Sheldon. Bernardette realizza che non avrebbe mai incontrato Howard se non fosse stato per lui, Howard e Raj pensano che sarebbero diventati grassi. Mentre Penny starebbe ancora insieme a Stuart. Amy divide un cupcake con Stuart è Leonard tenta di approcciare Penny al Cheesecake Factory.

Quando il debutto di Penny in NCIS è un flop, Leonard fa fatica ad aiutarla, con il risultato che Penny fa a Leonard una domanda importante relativa alla loro relazione. Nel frattempo, Sheldon tenta di imparare a essere divertente e Raj prova a lavorare sulle sue mosse prima di parlare alle ragazze.

Sheldon tenta ti rilassarsi visto che è in vacanza. Nel frattempo, dopo aver chiarito il malinteso creato dall'impulsiva proposta di matrimonio, Penny informa Leonard di essersi licenziata dal suo lavoro di cameriera per perseguire a tempo pieno la sua carriera da attrice. Bernadette chiede aiuto a Stuart per cambiare un fumetto di Howard. Josh Peck interpreta Jesse un rivale di Stuart.

Non essendo riuscito ad aggiudicarsi i biglietti per il comic-con e rifiutandosi di acquistarli dai bagarini, Sheldon decide di dare vita ad una propria convention.

Per festeggiare San Valentino, Amy organizza una cena con Sheldon su un treno d'epoca, ma non tutto andrà secondo i suoi desideri.

Leonard decide di acquistare un tavolo da pranzo ma Sheldon, ostile a qualsiasi cambiamento, si oppone. Nel frattempo la Nasa offre ad Howard di tornare nello spazio.

Bernadette convince Howard a migliorare i suoi rapporti con Sheldon così Howard lo invita alla Nasa ad assistere ad una conferenza a cui e' stato invitato.

Di ritorno dalla Nasa, Sheldon decide di fare una visita a sorpresa a sua madre, ma la trova in compagnia di un uomo. Nel frattempo Raj coinvolge gli amici in una delle sue "cene con delitto".

Mentre Sheldon non riesce a decidere se comprare la PS4 o l'XBOX ONE, Penny si rivolge a Wil Wheaton per un consiglio professionale.

In occasione di un'uscita a quattro, Howard scopre di aver già conosciuto Emily, la ragazza che Raj frequenta. Nel frattempo Sheldon è alla ricerca di un nuovo campo di studio.

Dopo aver ripristinato l'usanza del "giovedì del tutto può accadere", Sheldon e Penny scoprono che Amy e Bernadette hanno detto loro delle bugie per poter uscire da sole.

L'improvvisa scomparsa del professor Proton mette Sheldon in uno stato di tristezza e di confusione e proprio nel giorno dello Star Wars Day.

Raj entra in crisi perché incontra Emily al cinema con un altro ragazzo. Penny viene cacciata dal set, ma entrambi gli avvenimenti sono destinati a volgere positivamente.

In questo finale della settima stagione: L'università non vuole che abbandoni la teoria delle stringhe, Leonard progetta di andare a vivere con Penny. Il negozio di fumetti ha preso fuoco: è troppo per Sheldon, che opta per una soluzione radicale.