Primo giorno da medico per Carter: il giovane si sente pieno di energie e pronto a tutto. È fresco dell'esperienza fatta in Pronto Soccorso e conosce già il suo responsabile, il dr. Peter Benton. Ci penserà proprio quest'ultimo a fargli passare la voglia di lavorare, assegnandogli due turni di notte consecutivi ed affidandogli tutta la gestione del Pronto Soccorso. Carter è deluso, poiché si aspettava di andare immediatamente nel reparto di Chirurgia: non si rende conto, invece, della fiducia che Benton gli accorda lasciandogli per una notte le redini di tutto. Arrivano i risultati del test HIV fatto da Jeanie e Peter alla fine della scorsa stagione: la donna è sieropositiva, il medico no. Mentre Benton tira un sospiro di sollievo e festeggia con la famiglia, Jeanie entra in crisi e decide di non dire nulla a Morgenstern e Greene, per paura di perdere il lavoro. In ospedale ritroviamo tutti i protagonisti della scorsa serie: il dr. Mark Greene, ormai divorziato da Jennifer, il dr. Doug Ross, come sempre alla ricerca di nuovi amori, la dr.ssa Susan Lewis, che comincia a riprendersi dall'assenza della nipotina, la dr.ssa Kerry Weaver, pragmatica ed inflessibile, l'infermiera Carol Hathaway, riassunta dopo le dimissioni, e gli assistenti Jerry, Lydia, Randi e Haleh.

Ansiosi di riprendere la loro vita dopo le recenti sventure, Greene e Susan si danno agli appuntamenti al buio, con esiti disastrosi: alla fine le rispettive fiamme scapperanno insieme, e i due capiscono di non essere tagliati per questo genere di cose. Anche Doug si dà alla pazza gioia: sia in ospedale che fuori, è sempre un'occasione buona per avvicinare delle donne. Carter, nel pieno della sua specializzazione, è perseguitato dalla vicina di casa: accanita fumatrice, non appena scoperto che lui è un medico non gli dà un attimo di tregua. Kerry Weaver prende il suo ruolo di referente molto sul serio e propone di rivoluzionare l'architettura dell'ospedale: ma a Chicago è periodo di tagli alla sanità e il County General è a rischio di chiusura. Mentre Carol cerca senza successo di vendere la casa, troppo grande per lei rimasta da sola, e perde addirittura la macchina, Jeanie comincia ad assumere i farmaci anti-AIDS. La povera donna è in crisi, divisa tra la paura per il futuro e l'angoscia per il fatto di poter continuare a lavorare: al County General, solo Benton è informato della sua malattia, e il medico non si mostra certamente gentile con lei. Né lo è con il povero Carter, che continua a cercare l'occasione di entrare in sala operatoria.

Susan ha deciso di andare in vacanza alle Hawaii e non sta più nella pelle al pensiero di una settimana di mare: parlando con l'amico Greene, le scappa detto un «Vuoi venire con me?». L'imbarazzo fra i due è palese: mentre Susan si chiede come il medico interpreterà la sua proposta, quest'ultimo impazzisce tentando di capire se sia una proposta galante ed esplicita. Greene tentenna, chiedendo consigli anche a Doug: ma nel momento in cui decide di andare, Susan ritira la sua proposta, e parte lasciando il medico solo e confuso. Intanto, buone notizie sul destino del County General: ad essere chiuso non sarà l'ospedale, ma il pronto soccorso South Side. Un riassorbimento di personale causa dei forti cambiamenti nell'équipe ospedaliera: il dr. Morgenstern viene trasferito, e viene sostituito da Donald Anspaugh, un uomo eccentrico e severo. Nuovi acquisti sono anche la tirocinante Maggie Doyle, che instaura subito un rapporto conflittuale con Carol (soprattutto quando il loro professore di chimica arriva all'ospedale e si scopre che le due hanno frequentato lo stesso college) e la dottoressa Abby Keaton, ritenuta una delle migliori chirurghe pediatriche. Benton decide di specializzarsi con lei, e rimane colpito dalla sua umanità e simpatia. Mentre il palazzo di Carter va a fuoco, distruggendo il suo appartamento e costringendolo a tornare con i genitori, Kerry Weaver rivela a Jeanie di avere esattamente compreso la sua situazione: sa che la donna è sieropositiva, ma non la caccerà, e la invita a continuare il lavoro come se nulla fosse successo.

Nel pieno della notte, Doug arriva in ospedale portando con sé una donna svenuta e in preda alle convulsioni: ella aveva passato la notte con lui dopo che si erano conosciuti ad una festa la sera prima, ed era completamente ubriaca. Doug si rende conto, sgomento, di non sapere nemmeno il nome della donna: questa muore dopo un'ora di tentata rianimazione, ed il medico è sotto shock. L'autopsia rivela che ad esserle fatale era stato un mix di alcolici e cocaina: Greene immediatamente insiste perché l'amico faccia il test anti droga. Doug si ritiene offeso e litiga pesantemente con lui; ma quando arriva in ospedale la sorella della donna, rivelando la sua epilessia, il medico si sente male e riflette su quanto ha fatto nell'ultimo periodo. Per lui le donne sono sempre state esclusivamente un passatempo: Doug va a cercare consolazione dalla sua vecchia fiamma Carol, che per lui non ha nemmeno una parola di conforto. L'infermiera è sommersa dai debiti ed accetta di condividere l'appartamento nei fine settimana con la madre, che le pagherà una sorta di affitto. Carter attira l'attenzione di Abby Keaton riuscendo a calmare una paziente molto agitata: la dottoressa invece dice a Benton che è assolutamente incapace nei rapporti umani. Carol prende la sua rivincita sull'altezzosa Maggie Doyle quando la aiuta a fare una visita ginecologica a una paziente. Jeanie deve fare i conti con la sua nuova vita: in ospedale arriva, accompagnando un paziente, un uomo bellissimo, che è corteggiato da tutte le infermiere. Questo mostra ben presto particolari attenzioni per lei ed alla fine le chiede di uscire: la donna si sente morire ma rifiuta, non essendo ancora pronta a svelare a qualcuno la sua sieropositività.

Alla festa di Halloween tutto il policlinico si traveste! L'intero staff dei medici si prepara per una serata danzante, che Haleh allieterà con le sue notevoli doti canore. Mentre Doug pian piano si riprende dalla crisi, è Mark ad attraversare un brutto periodo: il dr. Greene, infatti, ha concentrato tutte le sue energie sul lavoro per non pensare al divorzio ed alla figlia lontana, e si arrabbia alquanto nel momento in cui viene sorpassato da Kerry Weaver. Quest'ultima entra nelle grazie di Anspaugh, che le promette una cattedra da docente. Per Benton continuano le avventure: proseguono, parallelamente, i difficili rapporti con i tirocinanti e con la dr.ssa Keaton, che cerca di migliorare il pessimo rapporto di Peter con i bambini. Mentre Doug e Carol hanno un avventuroso turno in ambulanza, Carter notifica i suoi primi decessi, e stringe un legame con una bambina a cui dovrà dire che ha perso il padre. Mentre Jeanie sta tentando faticosamente di recuperare il matrimonio con Al, in ospedale arriva un'anziana signora in fin di vita, accompagnata dal marito: si scoprirà poi che ella soffriva di depressione e che l'uomo l'aveva aiutata a morire. Il forte legame fra i due mette quindi in crisi Jeanie, che accusa Al di averla uccisa. Nel frattempo, Susan torna dalle vacanze: rivedere Greene presenta qualche sfumatura di imbarazzo, ma il rapporto tra i due è tornato alla normalità. In tutto questo, l'inquietante presenza di un fantasma si aggira per il quinto piano del County General.

Greene e Susan si preparano per un turno con l'elicottero: la dottoressa, tuttavia, manifesta subito la paura di volare. Una macchina si è rovesciata ad un incrocio per la collisione con un camion: dentro c'è un'intera famiglia con Megan, una bambina di dieci giorni. Gli adulti e il fratello vengono soccorsi immediatamente, ma la bimba, che subito sembra stare bene, si rivela invece estremamente grave. Susan sconfigge la sua paura di volare portandola da sola al County General: ad operarla pensano Doug, la dr.ssa Keaton e Benton. Il team fa di tutto per salvare la piccola: Benton, nel tentativo di riportarla ad uno stato cosciente, ignora le disposizioni di Abby e provoca delle complicazioni. Quando il pediatra interviene, la situazione si appiana ma resta estremamente grave: Megan è salva, ma intubata e senza conoscenza. Carol, molto presa dallo studio per l'esame per entrare alla facoltà di Medicina, è alle prese con una nuova infermiera del reparto di Ortopedia, che non sapendo bene dove mettere le mani combina disastri. Jeanie invece deve mantenere sotto ghiaccio un paziente deceduto che vuole farsi conservare criogenicamente.

Il dr. Benton e la dr.ssa Keaton combattono disperatamente per la vita di Megan, la bambina di dieci giorni vittima di un incidente stradale. La piccola è intubata e vi sono pochissime possibilità di sopravvivenza, ma Benton continua ostinatamente la sua lotta. Allo stesso modo, Benton cerca di salvare un paziente già dato per morto, entrando in contrasto con Doug che gli suggerisce più volte di lasciar perdere: un tredicenne accoltellato arriva in pronto soccorso, e nonostante abbia già perso molto sangue Peter riesce a rianimarlo per ben tre volte. Ma il ragazzo è rimasto troppo tempo in ipossia, e al dr. Benton non rimane che decretarne la morte cerebrale di fronte alla madre disperata. Mentre Carol continua a studiare per l'esame di ammissione alla facoltà di medicina, Greene soffre per pene d'amore: il medico si è ormai reso conto di essersi innamorato di Susan, e la gelosia lo spinge a vedere un rapporto intimo fra la dr.ssa Lewis e il dr. Morgenstern. Quando affronta l'amica, Susan gli confessa la verità: non si sta vedendo con l'ex primario, ma sta progettando un trasferimento a Phoenix, per cominciare una nuova vita vicino alla piccola Suzy e a Chloe. Nel frattempo Carter e Abby, presi da uno slancio di passione, si baciano e coronano così il rapporto. Lo specializzando si batte inoltre per la salvezza di un paziente affetto da cancro alla gola: secondo John, l'uomo non è in condizioni di intendere e di volere e quindi non può prendere decisioni importanti sul suo futuro, tra cui se sottoporsi o meno all'operazione. Il richiamo di Carter viene ignorato, e il paziente muore per uno stroke cerebrale: quando il rivale glielo fa notare, i due si prendono a pugni. Il difficile rapporto fra Carol e la nuova inserviente culmina in un brutto incidente: a causa della negligenza di quest'ultima, uno sportivo perde il piede. L'inserviente se ne va, ma dichiara a Carol che la sua presenza in pronto soccorso è solamente frutto di una manovra per indurre i dipendenti al licenziamento, introducendoli in ambienti a loro completamente sconosciuti e facendo così perdere loro la pensione massima.

Al Boulet arriva al County General per delle analisi, e si ferma per qualche giorno. Viene visitato dal dr. Greene, che scopre la sua sieropositività: Mark si chiede quindi se anche l'ex moglie Jeanie possa essere affetta dalla stessa malattia. Il medico affronta l'infermiera, che nega tutto, sostenendo di avere già fatto il test e che questo è risultato negativo. Non convinto, Mark ne parla con Kerry Weaver, che è a conoscenza del problema di Jeanie: la donna, tuttavia, mantiene il segreto della collega e non rivela nulla al dottore. Greene cerca quindi, per vie non proprio legali, di visionare i risultati delle analisi di Jeanie: quando ci riesce, sconvolto, le proibisce il contatto con i pazienti, spedendola a lavorare al banco di accettazione. Mentre Jeanie si trova quindi, ancora una volta, a dover affrontare i problemi completamente sola, Carter e Abby continuano la loro relazione clandestina: lo specializzando svela al medico che la sua famiglia è molto ricca e possiede addirittura un'intera collina. Carol decide di unirsi al consiglio dell'ospedale, e continua a combattere la battaglia del pronto soccorso: l'infermiera ottiene che vengano soppressi i turni in reparti diversi da quello di appartenenza, ma le sue azioni innescano una serie di conseguenze che finiscono con l'essere malviste dalle colleghe. A rallegrare le giornate di Benton, arriva un'ottima notizia: Megan, la bimba di due anni, sta miracolosamente bene, si è svegliata ed è pronta a tornare a casa con i genitori dopo il tremendo incidente.

Al County General è di nuovo Natale. Mentre tutto l'ospedale si anima e si illumina, Anspaugh fa convocare il dr. Greene e la dr.ssa Weaver: è assolutamente necessario prendere una decisione sulla situazione di Jeanie, e dovranno essere proprio loro due a farlo. Mentre Mark è convinto di dover informare i pazienti della situazione, Kerry lascerebbe svolgere a Jeanie praticamente ogni mansione, prendendo solamente qualche precauzione in più. I due medici non riescono ad appianare le loro divergenze, e Jeanie rivela a tutto il pronto soccorso la sua sieropositività: nel frattempo, Doug si trova nuovamente a fronteggiare la tredicenne Charlie, da lui conosciuta durante l'esperienza in ambulanza. La ragazzina porta in ospedale un bambino, sostenendo di essere la sua baby sitter: il dr. Ross scopre che il piccolo ha un tumore, e Charlie fa di tutto per entrare nelle grazie del medico, arrivando addirittura a farsi ospitare la notte di Natale ma rubandogli per tutta risposta il portafoglio. La partenza di Abby è sempre più vicina, e Carter vuole trascorrere le ultime giornate con lei: il futuro medico trascura così l'amico e coinquilino, il tirocinante Dennis Gant, affidato come lui qualche anno prima alle grinfie di Benton, che sta attraversando un periodo difficile dopo la rottura con la sua ragazza. Quest'ultimo trascorre la notte di Natale con l'amante Carla. In pronto soccorso, infine, arriva un barbone in fin di vita, dopo l'azione di alcuni teppisti che lo hanno bruciato vivo; l'uomo muore per le ustioni riportate, e Greene ne eredita il cane, che decide di regalare alla figlia. Il medico, inoltre, compie un grande lavoro su se stesso, arrivando a farsi medicare da Jeanie e a dirle che deve continuare a lavorare al County General.

L'ospedale ha problemi economici e Carol, in quanto infermiera dirigente, deve decidere chi far licenziare fra le colleghe. La donna cerca di appianare le cose riducendo i turni straordinari al personale, ma l'iniziativa, nonostante salvi i posti di lavoro, non riceve un grande apprezzamento dai colleghi. Mentre a sorpresa Chuny e Greene iniziano un flirt che culminerà in una notte insieme, il dr. Benton cerca di farsi raccomandare dalla dr.ssa Keaton per proseguire la specializzazione in chirurgia pediatrica. Abby però non gli concede questo favore, spiegandogli che ha tutte le carte in regola per diventare un ottimo chirurgo, ma in un altro campo. Quando Benton prova ad avvicinare un altro chirurgo pediatrico, viene rimandato a parlare con la dr.ssa: quando Peter entra di scatto nel suo ufficio e la trova con Carter, la sorpresa è grande, ma la correttezza professionale di entrambi i medici li porta a non concludere comunque l'accordo. Benton deve così cambiare specializzazione, e apostrofa duramente e pubblicamente il povero Gant. Quest'ultimo si rivolge ad Anspaugh, che chiama a testimoniare Carter: dovendo scegliere fra l'amico e il suo responsabile, John prende le distanze. Mentre Abby parte, Doug e Carol trascorrono dei momenti assieme, ricordando il periodo della loro relazione. Greene ha a che fare con una paziente affetta da meningite che non vuole essere curata: il medico, ignorando addirittura l'ingiunzione di un avvocato, decide di procedere comunque con il trattamento. Nel finale, in pronto soccorso arriva un uomo in fin di vita che si è buttato sotto la metropolitana: il suo viso è ormai irriconoscibile, ma dallo squillo del cercapersone uno stupefatto Benton e un terrorizzato Carter lo riconoscono per Dennis Gant.