Al County General è di nuovo Natale. Mentre tutto l'ospedale si anima e si illumina, Anspaugh fa convocare il dr. Greene e la dr.ssa Weaver: è assolutamente necessario prendere una decisione sulla situazione di Jeanie, e dovranno essere proprio loro due a farlo. Mentre Mark è convinto di dover informare i pazienti della situazione, Kerry lascerebbe svolgere a Jeanie praticamente ogni mansione, prendendo solamente qualche precauzione in più. I due medici non riescono ad appianare le loro divergenze, e Jeanie rivela a tutto il pronto soccorso la sua sieropositività: nel frattempo, Doug si trova nuovamente a fronteggiare la tredicenne Charlie, da lui conosciuta durante l'esperienza in ambulanza. La ragazzina porta in ospedale un bambino, sostenendo di essere la sua baby sitter: il dr. Ross scopre che il piccolo ha un tumore, e Charlie fa di tutto per entrare nelle grazie del medico, arrivando addirittura a farsi ospitare la notte di Natale ma rubandogli per tutta risposta il portafoglio. La partenza di Abby è sempre più vicina, e Carter vuole trascorrere le ultime giornate con lei: il futuro medico trascura così l'amico e coinquilino, il tirocinante Dennis Gant, affidato come lui qualche anno prima alle grinfie di Benton, che sta attraversando un periodo difficile dopo la rottura con la sua ragazza. Quest'ultimo trascorre la notte di Natale con l'amante Carla. In pronto soccorso, infine, arriva un barbone in fin di vita, dopo l'azione di alcuni teppisti che lo hanno bruciato vivo; l'uomo muore per le ustioni riportate, e Greene ne eredita il cane, che decide di regalare alla figlia. Il medico, inoltre, compie un grande lavoro su se stesso, arrivando a farsi medicare da Jeanie e a dirle che deve continuare a lavorare al County General.

La routine al County General viene rotta da una sparatoria avvenuta in un fast food, che porta all'ospedale due feriti. Mentre le maggiori attenzioni vengono inizialmente riposte sul secondo arrivato, bianco, che poi si rivelerà essere uno spacciatore, sarà invece il primo, giovane promessa del basket di colore che passava per caso, ad essere più grave. Gli animi si scalderanno quando i medici verranno accusati dal fratello del paziente di razzismo per aver dato la precedenza alle cure dell'uomo bianco, culminando così con una grossa discussione col dr. Greene. Carol si occupa personalmente di una ragazza vittima di stupro dopo essere stata narcotizzata mentre Carter è alle prese con una donna tossicodipendente affetta da problemi cardiaci. Vittima di un tamponamento giunge in ospedale Carla, la ragazza di Benton: fortunatamente il feto sta bene. Carla rivela sia a Jeanie che alla dr.ssa Coburn il nome del padre, che a fine episodio si ritrova nella stanza in cui è ricoverata la donna, addormentata, a guardare l'ecografia fatta al bambino. Anche il dr. Greene riceve una visita inaspettata: l'ex moglie Jennifer gli lascia per qualche giorno la figlia Rachel, per andare ad assistere la madre colpita da ictus. Arriva in ospedale un altro giocatore di basket, collegato alla sparatoria precedente. Mentre quest'ultimo viene salvato da Carter, il primo muore sotto ai ferri ed è proprio il dr. Greene a doverlo dire agli amici e ai parenti della vittima.

Un autobus pieno di bambini ha un incidente: il pronto soccorso precipita nel caos. I medici fanno del loro meglio per salvare la vita a tutti i bimbi, ma purtroppo uno di loro rimane ucciso e a Doug tocca l'arduo compito di avvertire la madre. Dopo che la nonna di un piccolo paziente in ospedale per asma rifiuta le cure della dr.ssa Del Amico, pretendendo invece di vedere il dr. Ross, Anna e Doug hanno un acceso confronto. Quando Doug scopre che l'asma del bimbo non è dovuto a una reazione allergica, e che quindi gli antistaminici potevano peggiorare la situazione, affronta Anna, rea di essersene accorta e di non averlo avvertito, mettendo così in pericolo la vita di un piccolo paziente a causa delle loro divergenze personali. Mark si vede negare la possibilità di vedere la figlia da parte di Jennifer, che gli contesta di vivere in maniera troppo incivile. Carol discute con Mark a causa del trattamento medico per una donna tossicodipendente: la donna arriva lamentando forti dolori addominali e, pochi minuti dopo, partorisce improvvisamente sulla sedia a rotelle. Purtroppo il piccolo nasce morto e la donna accusa Carol di averle fatto cadere il bambino. Davanti al rifiuto di Mark, anch'esso presente, di difenderla davanti a un tribunale nel caso la donna le facesse causa, l'infermiera lo redarguisce sostenendo che, per la paziente, non era la prima volta al County General e che il dr. Greene non si era mai accorto del suo stato. John finalmente affronta Peter: dopo un litigio, finalmente i due appianano le loro divergenze. Altri contrasti sorgono al pronto soccorso, tra Jeanie e Kerry, a causa di un intervento in cui l'infermiera usa le mani invece che i ferri, rischiando di contagiare un paziente.

Halloween night finds the ER awash with allergic or otherwise incapacitated children. Kerry tolerates a visiting candidate for chief while she waits for the official vote. Romano operates on an 11-year-old girl and finds she's genetically male. Carter leaves Lucy in charge of a dorm party he's supposed to be overseeing, with unfortunate results. Mark learns that Jenn's moving to St. Louis--with Rachel. Mark and Carol treat a pregnant schizophrenic.

Mark ed Elizabeth sono a New York, Mark deve essere operato l'ultimo dell'anno. A Chicago un bruttissimo incidente ha coinvolto padre e figlio, Dan e Paul Harris; Malucci, in giro coi paramedici arriva sul posto. Il padre resiste ma il figlio sembra grave. Dopo varie piccole complicazioni il giovane migliora ed è invece il padre ad avere problemi cardiaci, a cui è stato imputato l'incidente.

Mark prosegue la sua preparazione all'operazione, finché arriva il momento. L'operazione sembra partire bene, ma poi sorge una complicazione; l'intervento, infine, riesce bene.

Greene's daughter comes to live with him and Corday. Carter and Abby become more intimate. Chen must prove her skills while saving a baby. Weaver terminates Malucci after witnessing him having sex in an ambulance.

As Dr. Greene's brain tumor begins affecting his coordination, he becomes concerned that his fate will be similar to the terminally ill patients he treats.

Dr. Greene's final days are spent in Hawaii with Rachel, teaching her to drive and surf. When he suffers a seizure, Elizabeth is called. Mark refuses to go home. He manages to make amends with his daughter before his eventual death.