Un cecchino terrorizza gli abitanti di Los Angeles che non si sentono più sicuri di girare per le strade della città. L'uomo, infatti, uccide senza criterio e senza movente molte persone innocenti che non hanno alcun collegamento tra loro. Dalle indagini, però, emerge che a sparare è più di una persona e, grazie a un'intuizione di Don, l'FBI risale al colpevole.

Don apprende che qualcuno sta avvelenando i medicinali di una ditta farmaceutica dopo che quattro persone quasi muoiono per l'alterazione.

Charlie deve aiutare Don a mettersi sulle tracce di Crystal Hoyle, una bellissima ex insegnante di storia che in compagnia di un suo studente e fidanzato, Buck, commette rapine e omicidi in diversi stati americani. Non è facile prenderli, perché sembrano agire in modo casuale. I ragionamenti di Charlie serviranno a capire le mosse di Crystal, ma con ritardo.

Il team di Don deve ritrovare Megan che è stata rapita da Crystal Hoyle. Quest'ultima chiede uno scambio di ostaggi: è disposta a lasciare libera Megan se ottiene in cambio il rilascio del suo amante adolescente Buck, in carcere per omicidio e rapina. Don si ritrova a varcare limiti che non pensava avrebbe mai attraversato, pur di ritrovare la collega.

Un aereo cade nei boschi vicino Los Angeles e sul luogo dell'impatto viene ucciso un ranger.

Charlie dopo aver vinto la causa del processo (si veda l'ultima puntata della quarta stagione) torna in libertà, ma non può più fare il consulente matematico per l'FBI. Solo Amita, Alan, e la procuratrice distrettuale, fidanzata con Don, vogliono che Charlie rientri a far parte dell'FBI. Per poterlo fare Charlie deve sottoporsi a dei interrogatori per ottenere il Nulla Osta. Nel frattempo avviene un duplice omicidio: vittime sono due scalatori innocenti che avevano trovato un diamante grezzo. Con l'aiuto di Larry e Amita si cercano i colpevoli. Alle indagini partecipa anche l'agente Ian Edgerton.

Charlie chiama il fratello e in maniera confusa gli comunica che Amita è stata rapita e gli fornisce dettagli sul furgone usato. La indagini scattano subito e la macchina con David e Colby riesce a seguire il furgone fino ad un parcheggio dove finisce contro un’auto esplodendo, David e Don sono costretti a bloccare Charlie che sconvolto corre verso l’auto convinto che Amita sia morta. In realtà la ragazza è stata trasferita in un’altra auto e portata in un luogo sicuro da un criminale che ha riunito attorno a sé alcune donne. L’uomo chiede ad Amita di entrare nel sito della principale società di carte di credito. Lei inizia facendo accreditare alcune somme sulla carta di credito di Charlie. Nel frattempo lui è all’FBI per collaborare con le indagini, me risulta evidente che la situazione non gli permette di pensare lucidamente. Grazia alla spese registrate da Amita sulla sua carta Charlie si collega computer che la ragazza sta usando e comprende il piano dell’uomo. Amita intanto è riuscita a convincere il suo rapitore di aver bisogno del portatile che si trova nel suo ufficio, l’uomo invia così due delle sue complici a recuperarlo, ma David e Colby riescono ad arrestarle. Don con un inganno riesce a far parlare la ragazza che indica loro il luogo dove si trovano i suoi complici, nel frattempo Charlie sta preparando un falso sito dove Amita potrà entrare per far finta di obbedire agli ordini dei sequestratori. Dopo un conflitto a fuoco, Don riesce a recuperare Amita.

L’Agente Ian Edgerton viene accusato dell’omicidio di un suo informatore durante le indagini riguardanti un traffico di eroina all’interno di una prigione. La sua posizione si aggrava ulteriormente quando prende in ostaggio un membro della squadra di Don.

Don e il resto della squadra indagano su una serie di crimini che sono stati commessi con la sua pistola che è andata smarrita.