L'agente speciale dell'F.B.I. Don Eppes dà la caccia a un serial killer, ma brancola nel buio, l'unico indizio è la mappa con le zone in cui sono stati rinvenuti i cadaveri. Ma è proprio grazie a questa mappa che Charlie, il fratello di Don, giovane matematico di fama mondiale, imposta un'equazione (Rossmo's formula) con la quale riesce a determinare il quartiere in cui vive l'assassino.

Dopo una serie di rapine in alcune banche di Los Angeles Don chiede al fratello di aiutarlo a rintracciare i colpevoli o almeno a cercare di capire quale sarà la prossima banca che assalteranno. Charlie riesce ad elaborare un'equazione matematica e fornire lo schema con cui agisce la coppia di rapinatori di banche. Grazie al suo ragionamento l'FBI scopre quale sarà il prossimo obiettivo dei ladri, ma lo schema cambia e Don rischia la vita.

Alcune persone che apparentemente non hanno nulla in comune muoiono inspiegabilmente nello stesso giorno. Don teme che la causa sia un attentato bioterroristico e inizia ad indagare. Anche Charlie, intanto, attraverso una serie di calcoli matematici cerca di mettersi sulle tracce dei colpevoli e di capire i motivi di tante morti innocenti.

Uno studente che aveva chiesto l'aiuto di Charlie per la sua tesi si suicida gettandosi da un ponte. Il giovane matematico scopre che stava indagando sulla sicurezza di un grattacielo e inizia a sospettare di un omicidio. Nonostante opti per il suicidio Don riapre il caso scoprendo che il fratello aveva ragione.

Due malviventi rapiscono la figlia di un matematico, durante la sua festa di compleanno e chiedono come riscatto la formula matematica che consente di risolvere l'ipotesi di Riemann, a cui il professore sta lavorando da 15 anni e che consentirebbe l'accesso a qualsiasi dato di internet, compresi i più importanti segreti finanziari del mondo.

Una serie di incidenti ferroviari dovuti a un sabotaggio mettono in allarme l'FBI. Charlie e Amita cercano di decifrare un codice numerico lasciato dall'attentatore sul luogo dei disastri e scoprono che la dinamica degli incidenti è la stessa di un altro incidente ferroviario avvenuto anni prima al quale era sopravvissuto un solo uomo.

Dopo che sei negozi vengono rapinati in poche ore e due ragazzi vengono trovati uccisi, l'FBI si mette sulle tracce di una banda di falsari. Charlie, attraverso complessi ragionamenti matematici che si basano sui posti dove vengono introdotti i soldi contraffatti, cerca di capire dove si trovano i malviventi.

Un uomo viene ucciso nello stesso modo in cui era stata assassinata una donna un anno prima. Don, allora, si sente in colpa perché ha paura che l'uomo che ha mandato in galera e che sta scontando la pena per quel vecchio omicidio in realtà possa essere innocente. Decide quindi di riaprire il caso e chiede a Charlie di esaminare nuovamente tutte le prove.

Un cecchino terrorizza gli abitanti di Los Angeles che non si sentono più sicuri di girare per le strade della città. L'uomo, infatti, uccide senza criterio e senza movente molte persone innocenti che non hanno alcun collegamento tra loro. Dalle indagini, però, emerge che a sparare è più di una persona e, grazie a un'intuizione di Don, l'FBI risale al colpevole.

Un tir che trasporta scorie radioattive sparisce. L'FBI è allertata, ma si decide di non dire nulla alla popolazione per evitare il panico. I terroristi, però, minacciano anche di far esplodere una bomba, a meno che non ricevano 20 milioni di dollari entro le prossime 12 ore. Mentre Don cerca di ritrovare il tir, Charlie e Larry si impegnano a capire dove i terroristi abbiano intenzione di colpire.

Uno scienziato impegnato ad elaborare un ambizioso progetto governativo viene trovato morto nella sua villa. Gli agenti capiscono subito che il movente del delitto possa riguardare gli studi del professore anche perché scoprono che dal suo computer sono stati sottratti dei dati importanti riguardanti il progetto, ma scoprono anche che l'uomo era in lite con la moglie dalla quale stava divorziando in maniera piuttosto brusca.

La United States Air Force riceve diverse segnalazioni sull'avvistamento di un oggetto misterioso nei cieli di Los Angeles. Le autorità temono un imminente attacco terroristico, ma Charlie scopre che si tratta del prototipo di un nuovo velivolo che rivoluzionerà l'industria aerea. Quando, però, l'ingegnere che ha ideato l'apparecchio viene trovato morto l'FBI vuole vederci chiaro.

Un autobus che trasporta alcuni detenuti viene coinvolto in un incidente stradale e due pericolosi criminali ne approfittano per fuggire. Charlie, dopo aver studiato a lungo la dinamica dell'incidente capisce che non è avvenuto per caso, ma che è stato organizzato proprio per riuscire a far evadere uno spietato assassino. Don teme che l'evaso abbia intenzione di vendicarsi dell'uomo che ha testimoniato contro di lui e che l'ha mandato in carcere e si mette sulle sue tracce.